Способ определения тактики лечения местно-распространенного и диссеминированного почечно-клеточного рака


 


Владельцы патента RU 2403056:

Федеральное государственное учреждение Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (ФГУ "РНЦХРТ Росмедтехнологий") (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении местно-распространенного и диссеминированного почечно-клеточного рака. Способ включает определение абсолютной концентрации клеток с фенотипами CD57+ в мм3 (Х5) и CD4+CD25+Treg в мм3 (Х4), а также уровни спонтанной продукции интерлейкина-6 в пг/мл (Х3), интерлейкина-8 в пг/мл (Х2) и интерферона-γ в пг/мл (XI). По полученным значениям рассчитывают дискриминантные функции и по наибольшему значению функции прогнозируют продолжительность жизни больного и назначают лечение в зависимости от прогнозируемой продолжительности жизни. Использование изобретения позволяет проводить адекватное лечение больных с разной продолжительностью жизни, оптимизировать режимы введения препаратов, улучшить отдаленные результаты лечения больных диссеминированным и местно-распространенным почечно-клеточным раком. 12 табл.

 

Изобретение относится к медицине, точнее к онкоурологии, и может найти применение при лечении злокачественных новообразований.

По статистическим данным различных авторов, в мире почечно-клеточный рак составляет 2-3% среди всех злокачественных новообразований взрослых. При этом заболеваемость и смертность неуклонно растет. Ежегодно диагностируется 208000 новых случаев почечно-клеточного рака и 102000 человек умирают от этого заболевания. За последние 65 лет интенсивность прироста составляет около 2% в год. В США, где наиболее широко распространены диагностические программы, опухоли почек находятся на втором месте среди всех злокачественных новообразований. В 2007 году там выявлено 51190 новых случаев почечно-клеточного рака, при этом 21 890 человек умерли. В России почечно-клеточный рак составляет 4% среди всех новообразований. Темп прироста при этом составляет более 50% в год. На момент диагностики у 30% пациентов выявляются диссеминированные формы заболевания, еще у 30-50% больных отдаленные образования появляются после оперативного вмешательства. В связи с этим, более чем половине больных требуется проведение системной лекарственной терапии.

В настоящее время для лечения больных диссеминированным почечно-клеточным раком используются различные варианты биотерапии, таргетная терапия и хирургическое лечение.

Химиотерапия для лечения диссеминированных форм почечно-клеточного рака в качестве самостоятельного метода не используется, так как опухоль не чувствительна к этому виду лечения. Лучевая терапия используется как вспомогательный паллиативный метод у больных с костными поражениями для уменьшения болевого синдрома.

Хирургическое лечение применяется при наличии единичных метастазов в легких и опухоли, распространяющейся в пределах почечной паренхимы. Возможно проведение санитарной нефрэктомии, так как известны случаи самопроизвольного регресса метастазов в легких при удалении первичного опухолевого очага. Некоторые авторы при аналогичных условиях рекомендуют проведение сочетанной операции, включающей нефрэктомию и клювовидную резекцию легкого (Mitchell H.Sokoloff, et al. CA Cancer J Clin. 1996; 46:284-302). При наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах или при размерах опухоли более 7 сантиметров в диаметре хирургический способ лечения также применим, однако в этом случае он обычно сочетается с предварительной эмболизацией почечной артерии или высокодозной иммунотерапией рекомбинантным интерлейкином-2. Один из вариантов малоинвазивного хирургического лечения больных диссеминированным почечно-клеточным раком - эмболизация почечной артерии, при которой происходит редукция кровотока в опухоли и, как следствие, активируются механизмы программированной клеточной гибели. Эмболизация используется, как правило, в сочетании с системной лекарственной терапией у больных с кровотечением при отсутствии технической возможности проведения нефрэктомии, или как первый этап лечения в качестве циторедуктивной процедуры (Disa Kalman. Scand. J. Urol. Nephrol. 33:162-170.1999).

У больных диссеминированным почечно-клеточным раком хирургический метод лечения используется в большинстве случаев как вспомогательный, в сочетании с системной биотерапией или таргетной терапией. Достоинством указанного метода является возможность наиболее полного удаления опухолевой массы. Существенными недостатками являются, во-первых, отсутствие, в ряде случаев, технической возможности проведения операции вследствие прорастания опухоли в окружающие ткани, во-вторых, возможность интенсификации процессов прогрессирования отдаленных метастазов вследствие операционного стресса.

Известна группа методов, используемых для лечения почечно-клеточного рака, объединенная под общим названием «биотерапия». В 1997 разработана следующая классификация методов биотерапии злокачественных опухолей: активная иммунотерапия (неспецифическая - цитокины; специфическая - вакцины); пассивная иммунотерапия (моноклональные антитела; адоптивная терапия: TIL (тумор - инфильтрирующие лимфоциты), LAK (лимфокин-активированные киллеры), DC (дендритные клетки).

Методы клеточной терапии в настоящее время представляют лишь исторический интерес. Связано это с низкой эффективностью и техническими сложностями, возникающими при культивации клеток. Исключение составляют лишь стволовые клетки. Интенсивно развиваются различные варианты вакцинотерапии и технологии, связанные с получением моноклональных антител, однако большинство препаратов из этой группы находятся на разных фазах клинических испытаний.

Для лечения диссеминированного почечно-клеточного рака используют IL-2,4,10,12 (интерлейкины-2, -4, -10, -12); TNF-α (фактор некроза опухолей - α); IFN-α и -γ (интерфероны -α и -γ). Большинство препаратов, созданных на основе этих цитокинов, находятся на разных фазах клинических испытаний. В широкую клиническую практику в настоящее время вошли препараты на основе IL-2 и IFN-α.

Цитокины могут использоваться для системной и локо-регионарной иммунотерапии. При проведении локорегионарной иммунотерапии в области контактов опухолевых и иммунокомпетентных клеток создаются высокие концентрации эффекторных молекул, что, с одной стороны, способствует активации тумор-инфильтрирующих лимфоцитов, а с другой - реализации не иммунологических механизмов. Для увеличения эффективности цитокинотерапии злокачественных опухолей целесообразно сочетать системное воздействие с циторедукцией.

В настоящее время применяются следующие варианты цитокинотерапии: монотерапия (rIL-2 - рекомбинантный интерлейкин - 2, rIFN-α - рекобинантный интерферон-α); комбинированная иммунотерапия; иммунохимиотерапия, иммунотерапия рекомбинантными вакцинами с использованием рекомбинантного интерлейкина-2 в качестве адъюванта; комбинация рекомбинантного интерлейкина-2 с противоопухолевыми моноклональными антителами; адъювантная и неоадъювантная иммунотерапия; цитокиновая генотерапия. В последнее время широкое развитие получила таргетная (целенаправленная) терапия, которая по своей сути тоже относится к биотерапии (Молчанов О.Е. СПб.: Изд-во С-Петерб. Ун-та, 2001: 88 с.).

В клинической практике чаще всего используются рекомбинантный интерлейкин-2, рекомбинантный интерферон - α, комбинированная иммунотерапия путем сочетания этих препаратов, а также системная иммунохимиотерапия, где сочетаются иммунопрепараты с химиопрепаратом из группы фторпиримидинов или таргетными препаратами.

В настоящее время разработано несколько групп рекомбинантных препаратов на основе интерлейкина-2: rIL-2, полученные с использованием штамма-продуцента E.Coli (Пролейкин®, Альдеслейкин®, Тецелейкин®, Биолейкин®) и rIL-2, полученные на основе штамма-продуцента Sacharomyces cerevisiae (Ронколейкин®, Альбулейкин®). Исследователи из США и Европы используют, чаще всего, Пролейкин®, Российские - отечественный препарат Ронколейкин®. Ронколейкин® по активности несколько уступает Пролейкину®(Ронколейкин - в 1 мг - 12000000 ME rIL-2, Пролейкин® - в 1 мг - 18000000 ME rIL-2), но обладает значительно меньшей токсичностью по сравнению с импортными аналогами.

При использовании интерлейкина-2 существует два основных режима: высокодозный и низкодозный. При высокодозной иммунотерапии препарат вводят в виде пятнадцатиминутных внутривенных инфузий в дозе 600-700 тысяч МЕ/кг (0.6-0.7 мг/кг) с 1 по 5 и с 15 по 18 дни месяца. Курс лечения повторяют обычно после двенадцатинедельного интервала. Достоинством указанного метода является сравнительно высокая эффективность по сравнению с любыми вариантами химиотерапии. Лечение эффективно примерно у 20-25% больных. Недостатком является высокая токсичность, проявляющаяся в виде лихорадки, ознобов, миалгий и поражений печени. При низкодозной иммунотерапии чаще всего используют дозы 60-80 тыс. МЕ/кг (0.06-0.08 мг/кг). При этом эффективность проводимого лечения не снижается: эффективность (частичный + полный ответ) составляет около 30%, а у более чем 40% больных - стабилизация, пятилетняя выживаемость варьирует от 9 до 20% (Таблица 2).

Таблица 2
Отдаленные результаты лечения больных с диссеминированным почечно-клеточным раком с использованием рекомбинантного интерлейкина-2
Число больных 5-летняя выживаемость
Bordin и соавт., 2000 (Bordin V. Urol. Int. 2000; 64:3-8). 92 9%
Fisher и соавт., 2000 (Fisher R.I. et al. Cancer J. Sci. Am. 2000; Feb, suppl. 1:55-57). 255 20%
Yang и соавт., 2003 (Yang J.C. et al. J.Clin. Oncol. 2003; 21:3127-3132). 89 20%
Atzpodien и соавт., 2004 (Atzpodien J. et al. J. Clin. Oncol. 2004; 22:1-7). 443 16%

Интерферон-α является вторым цитокином, который широко используется в лечении почечно-клеточного рака. Известно несколько препаратов, созданных на основе rIFN-α: Роферон А, Интрон А, Интераль, Реаферон, Альфарона. Интерферон-α - полипептид с плейотропным эффектом, обладающий противовирусной, иммуномодулирующей и антипролиферативной активностью. Препарат применяется подкожно, внутримышечно, внутривенно и местно. Оптимальные терапевтические дозы интерферона-α до сих пор не определены. Наиболее часто используются дозировки от 5 до 10 МЕ/м2 от трех до пяти дней подкожно в течение длительного времени. Частота регресса опухолей в режиме монотерапии составляет 5-12%, причем наиболее часто в эту группу входят пациенты с метастазами в легкие. По данным разных авторов пятилетняя выживаемость составляет 10-12% (Donskov F. Dan. Med. Bull. 2007; 54:249-265. Negrier S. et al. N. Engl. J. Med. 1998; 338:1272-1278).

Известен метод комбинированной иммунотерапии. При разработке схем лечения почечно-клеточного рака изучалась возможность комбинированного введения цитокинов - интерлейкина-2 и интерферона-α. Эффективность такой комбинации сопоставима с применением препаратов в монорежиме 12-15% (McDermott D.F. et al. J. Clin. Oncol. 2005; 23:133-141).

Известен метод иммунохимиотерапии. При лечении онкологических заболеваний цитотоксические агенты чаще всего используются в максимально переносимых дозах с целью эрадикации как можно большего количества опухолевых клеток. В настоящее время активно исследуется влияние субпороговых доз химиопрепаратов на процессы ангиогенеза и модификации иммунного ответа. Экспериментами, проведенными на животных, доказано отрицательное влияние на процессы ангиогенеза адриамицина и циклофосфамида. В качестве модификаторов иммунного ответа известно значительно большее число химиопрепаратов. Наиболее известными из них являются: циклофосфамид, 6-меркаптопурин, метотрексат, 5-фторурацил, винбластин, винкристин, доксорубицин, блеомицин, митомицин С, цисплатин и нитрозомочевина. В последнее время также широко изучается способность препаратов из относительно новой группы таксанов активировать макрофаги и дендритные клетки. Установлено, что препараты с иммуномодулирующим эффектом усиливают цитотоксическую активность CD8+ клеток, макрофагов, натуральных киллеров, а также увеличивают продукцию ими IL-1, PG Е2, TNF-α. TNF-α, как известно, является аутокринным регулятором функций макрофагов. Под действием модификаторов биологического ответа его концентрация резко повышается, что сопровождается усилением экспрессии генов других цитокинов, таких как IL-1, -12. Некоторые химиопрепараты, например, доксорубицин, способствуют также усилению экспрессии IL-2. В деталях, механизм действия препаратов с иммуномодулирующим действием до конца не ясен, однако совершенно очевидно, что на клеточном уровне основные эффекты проявляются в виде активации макрофагов и усилении цитотоксической активности CD8+ лимфоцитов. Введение химиопрепарата до применения рекомбинантного интерлейкина-2 может способствовать: 1) "подготовке" иммунной системы к последующей иммунотерапии, если химиопрепарат обладает иммуномодулирующими свойствами; 2) уменьшению объема опухолевой ткани, что облегчает дальнейшее проведение иммунотерапии. С другой стороны, введение инерлейкина-2 и/или интерферона-α до химиопрепаратов имеет следующие преимущества: 1) можно избежать даже малейшего иммуносупрессивного влияния химиопрепарата; 2) интерлейкин-2 и интерферон-α увеличивают проницаемость капилляров, тем самым улучшая доступ химиопрепарата к опухоли; 3) по некоторым данным, интерлейкин-2 снижает уровень экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости (MDR), что предотвращает быстрое наступление химиорезистентности (Молчанов О.Е. СПб.: Изд-во С-Петерб. Ун-та, 2001: 88 с.).

В клинической практике чаще всего используется комбинация интерлейкин-2 (rIL-2) + интерферон-α (rIFN-α) + фторпиримидин (5-фторурацил(5-FU), Кселода), реже винбласти и 13-цис-ретиноевая кислота. Широкое распространение получила трехкомпонентная схема, разработанная J. Atzpodien (Atzpodien J. et al. Eur. J. Cancer. 1993; 29A, Suppl.5:6-8). Согласно этой схеме, больному вводят rIL-2+rIFN-α+5-FU в течение 8 недель. На 1 и 4 неделях лечения вводят rIFN-α в дозе 5 млн МЕ/м2 в первый день и rIL-2 в дозе 10 млн МЕ/м2 дважды в сутки с третьего по пятый день недели. На 2 и 3 неделях вводят rIFN-α в дозе 5 млн МЕ/м2 и rIL-2 в дозе 5 млн МЕ/м2 в первый, третий и пятый дни. С 5 по 8 недели цикла вводят rIFN-α в дозе 10 млн МЕ/м2 три раза в неделю и 5-FU в дозе 1000 мг/м2 один раз в неделю. Эта схема долгие годы считалась золотым стандартом лечения диссеминированных форм почечно-клеточного рака. Частота клинических ответов при этом варианте лечения составляет 16-48%, медиана выживаемости - от 12 до 25 месяцев (Таблица 3).

Таблица 3
Непосредственные и отдаленные результаты лечения больных с диссеминированным почечно-клеточным раком с использованием трехкомпонентной схемы (rIL-2, rIFN, 5-FU)
Число больных Частота объективных ответов Медиана выживаемости, мес
Atzpodien и соавт., 1993 (Atzpodien J. et al. Eur. J. Cancer. 1993; 29A, Suppl.5:6-8). 35 48% -
van Herpen и соавт., 2000 (van Herpen CM. et al. Br. J. Cancer. 2000; 82:772-776). 51 12% 16,5
Atzpodien и соавт., 2004 (Atzpodien J. et al. J.Clin. Oncol. 2004; 22:7-8). 132 31% >25

С 90-х годов XX века стало интенсивно развиваться новое направление - таргетная (целенаправленная) терапия. Таргетные препараты блокируют важные этапы жизнедеятельности клетки, тем самым приостанавливая рост опухоли.

В настоящее время в клинических испытаниях находится порядка 80 препаратов, блокирующих различные молекулярные мишени опухолевой ткани. Многие из них в будущем планируется использовать в лечении больных диссеминированным почечно-клеточным раком. Однако в настоящее время доступными для широкого клинического использования являются: Сунитиниб (Сутент), Сорафениб (Нексавар), Бевацизумаб (Авастин), Неовастат (Неовастет, Neovastat, АЕ-941).

Сунитиниб (сутент) - мультикиназный ингибитор, блокирующий передачу сигнала от рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFRα, PDGFRβ), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), фактора стволовых клеток (с-KIT), FMS-подобной тирозин - киназы (Fit3), колониестимулирующего фактора (CSF-1R), нейротрофического фактора (RET). Сунитиниб проявляет свойства ингибитора ангиогенеза и противоопухолевого препарата (Motzer R.J. et al. N Engl J Med. 2007; 356:115-124).

Сорафениб (нексавар) - мультикиназный ингибитор, действующий на серин-треониновые Raf-киназы (c-raf, b-raf) и киназы рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), фактора роста тромбоцитов (PDGFRP), фактора стволовых клеток (c-KIT) и FMS-подобной тирозин-киназы (Fit3). Так же, как и Сунитиниб, Сорафениб является одновременно противоопухолевым препаратом и ингибитором ангиогенеза (Esccudier В. et. al. N Engl J Med. 2007; 356:125-134).

Бевацизумаб (авастин) - монокомпонентный ингибитор ангиогенеза не прямого действия. Представляет собой моноклоналное антитело к VEGF-A (Yang J.C. et al. N Engl J Med. 2003; 349:427-434).

Неовастат (Неовастет, Neovastat, АЕ-941) - многокомпонентный ингибитор прямого действия. Препарат естественного происхождения. Блокирует несколько этапов ангиогенеза, включая снижение интенсивности пролиферации эндотелиальных клеток, снижение экспрессии матриксных металлопротеиназ 2, 9, 14 типов, регулирующих ангиогенез, необратимое связывание VEGFR2, увеличение экспрессии тканевого активатора плазминогена (Escudier В. et al. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003; abstr. 844).

Все перечисленные препараты, за исключением Неовастата, показали свою эффективность в группе больных с благоприятным и относительно благоприятным прогнозом. Неовастат оказался эффективен у больных и с неблагоприятным прогнозом, а также у тех больных, у которых заболевание прогрессировало на фоне системной иммунотерапии (Batist G. et al. Ann. Oncol. 2002; 13:1259-1263).

Все вышеперечисленные способы лечения почечно-клеточного рака имеют право на осуществление при наличии указанных препаратов и средств для проведения лечения. Однако они дорогостоящие и мало доступны в Российской Федерации.

Наиболее близким к предлагаемому является метод определения тактики лечения почечно-клеточного рака, основанный на мониторинге иммунологических показателей, взятый за прототип (Пат. 2216325 РФ, 7А61К 31/505, 38/20, 38/21, А61Р 13/12, 35/00. Способ определения тактики лечения диссеминированного почечно-клеточного рака // О.Е.Молчанов, М.И.Карелин, М.Н.Смирнов (РФ). - №2002127546/14; Заявлено 15.10.2002; Опубл. 20.11.2003, Бюл. №32. - С.28).

Сущность предложенного авторами способа заключается в том, что больному проводят иммунологическое исследование крови на содержание интерлейкина-6, интерферона-γ, кислотолабильной фракции интерферона-α/β, а также клеток с фенотипами CD8+, CD25+ и CD95+, и если содержание интерлейкина-6 и/или кислотолабильной фракции интерферона-α/β в 1.5 раза и более выше нормы и/или содержание интерферона-γ в 3 раза и более выше нормы, больному проводят иммунохимиотерапию в составе: 5-фторурацил в дозе 0.7-0.8 г/м2 внутривенно капельно в течение 72 часов с 1 по 4 неделю лечения и Ронколейкина по 1 мг 3 раза в неделю на 1 и 4 неделе лечения и 0.5 мг 3 раза в неделю на 2 и 3 неделе, чередуя с интерфероном-α в дозе 6.0 млн МЕ/м2, если содержание интерлейкина-6 и кислотолабильной фракции интерферона-α/β не более чем в 1.5 выше нормы, содержание интерферона-γ не более чем в 3 раза выше нормы, содержание CD25+ в норме или выше, содержание CD8+ ниже и/или CD95+ выше нормы, больному в течение двух недель ежедневно внутривенно вводят Ронколейкин®, чередуя его количество по 0.5 мг и 1 мг на введение, если при этом содержание CD25+ ниже нормы, больному предварительно в течение 5 дней дополнительно вводят по 0.5 мг Ронколейкина® подкожно, если при этом CD8+ выше, CD95+ ниже нормы, при отсутствии признаков клинического прогрессирования заболевания, за больным устанавливается динамическое наблюдение. Такую тактику лечения осуществляют неоднократно в соответствии с иммунограммой, повторяя ее каждые три месяца.

Таким образом, определение тактики лечения в прототипе осуществлялось в зависимости от иммунологических показателей, и лечение больных проводилось с использованием схем, включающих Ронколейкин®, интерферон-α и химиопрепарат 5-фторурацил. Многолетнее наблюдение за больными (вплоть до их смерти) показало преимущество такого метода по сравнению с известными аналогами, в том числе использованными ранее в нашей клинической практике (способ-прототип был разработан с участием авторов настоящего изобретения). Такая тактика улучшала непосредственные результаты лечения больных и улучшала качество жизни. Однако наши дальнейшие исследования показали, что на эффективность разработанных методов существенное влияние оказывают Т-регуляторные клетки, и без их учета некорректно определять тактику лечения. Т-регуляторные клетки - субпопуляция иммунокомпетентных клеток с фенотипами: CD4+CD25+, CD4+CD25+FoxP3, CD4+CD25+CD127-. Общим признаком этих клеток является экспрессия маркера CD25+ - рецептора к интерлейкину-2. Этот рецептор представлен также на мембране Т-хелперов, однако функции этих клеток противоположны. Т-хелперы "запускают" иммунный ответ, Т-регуляторные клетки его подавляют. Поэтому использование маркера CD25+, который может свидетельствовать о наличии клеток со взаимоисключающими функциями, приводило, в ряде случаев, к некорректному прогнозу и, как следствие, к неправильному выбору тактики лечения.

Однако, в то время, когда был разработан способ-прототип, о роли Т-регуляторных клеток в иммунном ответе не было известно. Авторы эмпирически пришли к выводу о необходимости использования альтернирующего режима введения рекомбинантного интерлейкина-2, что в некоторой степени нивелировало их негативное влияние.

В прототипе тактика лечения строилась на основе анализа абсолютной концентрации цитокинов (интерлейкина-6, интерферона-α/β, интерферона-γ), а также клеток с фенотипами CD8+ (цитотоксические лимфоциты) и CD95+ (маркер готовности к апоптозу). Современные исследования показали, что с точки зрения оценки взаимоотношения опухоли и иммунной системы наиболее важной является оценка уровня спонтанной продукции цитокинов, а абсолютные концентрации их отражают лишь степень дисфункции иммунной системы онкологического больного.

В качестве компонента системной иммунохимиотерапии в прототипе использовался 5-фторурацил - один из препаратов группы фторпиримидинов. Известно, что в монорежиме этот препарат мало эффективен у больных почечно-клеточным раком, но совместное применение его с интерфероном-α приводит к тому, что повышается концентрация активных метаболитов 5-фторурацила, образующихся в печени, что существенно увеличивает эффективность лечения. Но реализуется этот эффект при длительном (72-110 часов) внутривенном введении, что технически сложно. Следует отметить, что в настоящее время разработаны другие, более эффективные препараты из этой группы.

Способ лечения по прототипу разработан на основе анализа непосредственных результатов лечения больных почечно-клеточным раком. На момент разработки метода не было данных по выживаемости. С современных позиций это не совсем корректно, так как в последние годы стало известно, что даже в случае прогрессирования заболевания на фоне цитокинотерапии продолжительность жизни больных все равно увеличивается по сравнению с контрольной группой. Поэтому прогнозирование продолжительности жизни является необходимым компонентом для определения тактики лечения.

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что в свете последних достижений медицинской науки тактика лечения по прототипу не соответствует современному уровню, являясь недостаточно эффективной, хотя, безусловно, имеет право на существование и может применяться в медицинской практике.

Технический результат настоящего изобретения состоит в оптимизации тактики лечения на основе предварительного определения продолжительности жизни больного.

Этот результат достигается тем, что в крови больного определяют абсолютные концентрации клеток с фенотипом CD57+в мм3 (Х5) и фенотипом CD4+CD25+Treg в мм3 (Х4), уровни спонтанной продукции интерлейкина-6 в пг/мл (Х3), интерлейкина-8 в пг/мл (Х2) и интерферона-α в пг/мл (X1), по полученным значениям прогнозируют продолжительность жизни больного, рассчитывая дискриминантные функции:

- F1=0,0003×X1+0,0089×Х2+0,0036×Х3+0,0125×Х4-0,0012×Х5-2,197;

- F2=0,0018×X1+0,0243×Х2+0,0096×Х3+0,0235×Х4-0,001×Х5-7,876;

- F3=0,0234×X1+0,0372×Х2+0,0227×Х3+0,0561×Х4-0,0067×Х5-24,608;

- F4=0,0611×Х1+0,0506×Х2+0,0415×Х3+0,0305×Х4-0,0091×Х5-63,225,

где F1 соответствует продолжительности жизни больного более 36 месяцев, F2 - от 22 до 36 месяцев, F3 - от 9 до 22 месяцев, F4 - менее 9 месяцев, причем прогноз оценивают по наибольшему значению функции, и если продолжительность жизни больного по прогнозу составляет менее 9 месяцев, ему в течение 8 недель вводят Ронколейкин®, Интераль и Неовастат, в течение 2-х недель - Кселоду и в течение 3-х недель - Циклофосфамид, при этом Ронколейкин® вводят по 2 мг внутривенно капельно в течение 4-х часов 3 раза в неделю, растворяя его в 400 мл физиологического раствора с добавлением 10 мл 10% раствора альбумина, Интераль - по 12 млн ME внутримышечно 3 раза в неделю, чередуя его с Ронколейкином, Неовастат - по 60 мл перорально ежедневно 4 раза в день, Кселоду - по 1000 мг/м перорально ежедневно 2 раза в день, начиная с 8 дня после первого введения Ронколейкина®, Циклофосфамид - по 200 мг внутримышечно 3 раза в неделю, начиная с 9 дня после первого введения Ронколейкина®, такое введение этих препаратов осуществляют курсами с интервалом 4-6 недель между ними до прогрессирования заболевания, после чего проводят симптоматическую терапию, если продолжительность жизни больного прогнозируют от 9 до 22 месяцев, ему вводят те же препараты в тех же количествах и режимах, осуществляя при этом пероральное введение Неовастата ежедневно по 30 мл 3 раза в день, при прогрессировании заболевания проводят лечение, аналогичное лечению больного с прогнозируемой продолжительностью жизни до 9 месяцев, если продолжительность жизни больного прогнозируют от 22 до 36 месяцев, ему в тех же количествах и режимах вводят Ронколейкин®, Интераль, Кселоду и Циклофосфамид, причем ведение этих препаратов осуществляют курсами с интервалом между ними 4-6 недель до прогрессирования заболевания, а при отсутствии признаков прогрессирования в течение 12 месяцев ему вновь вводят те же препараты и в тех же дозах, но с интервалом 4-8 месяцев до прогрессирования заболевания, и при прогрессировании проводят лечение, аналогичное лечению больного с прогнозируемой продолжительностью жизни от 9 до 22 месяцев, если продолжительность жизни больного прогнозируют более 36 месяцев, ему в тех же количествах и режимах вводят Ронколейкин®, Интераль, Кселоду и Циклофосфамид, осуществляя такое введение курсами, но не более 3-х в течение 12 месяцев с интервалом между ними 6-8 недель или до прогрессирования заболевания, а в случае отсутствия признаков прогрессирования заболевания в течение 12 месяцев больному вводят те же препараты и в тех же количествах курсами с интервалом между ними 4-8 месяцев, при отсутствии признаков прогрессирования в течение последующих 12 месяцев больному в течение 8 недель вводят Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4-х часов 3 раза в неделю, растворяя его в 400 мл физиологического раствора с добавлением 10,0 мл 10% раствора альбумина, повторяя такое введение Ронколейкин® с интервалом 4-8 месяцев до прогрессирования заболевания, после чего лечение осуществляют аналогично лечению больного с прогнозируемой продолжительностью жизни от 22 до 36 месяцев.

Известно, что продолжительность жизни больных с местно-распространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком варьирует от 6 до 65 месяцев в зависимости от сочетания прогностических факторов (Mekhail Т.М. et al. J Clin Oncol. 2005; 23:832-841. Donskov F., Hans von der Maase. J Clin Oncol. 2006; 24:1997-2005. Гранов A.M., Молчанов O.E. Вопр. онкол. 2008; 54: 401-409). У длительно живущих пациентов, в большинстве случаев, нет выраженных проявлений заболевания. Как правило, они трудоспособны и социально адаптированы. У больных с неблагоприятным прогнозом, где продолжительность жизни составляет не более 10 месяцев, на первый план выходят симптомы интоксикации, что существенно снижает качество жизни, трудоспособность и лишает возможности нормально адаптироваться в социальной среде. Поэтому очевидным является тот факт, что необходим дифференцированный подход к выбору тактики лечения для разных прогностических групп. В основу нашего метода положено предварительное прогнозирование продолжительности жизни больных почечно-клеточным раком, основанное на современных молекулярно-биологических данных, касающихся взаимодействия опухоли и иммунной системы.

Занимаясь профессионально в течение ряда лет лечением больных почечно-клеточным раком, мы изучали различные варианты иммунотерапии, а также фундаментальные и клинические аспекты взаимодействия опухоли и иммунной системы. С 1998 года и по настоящее время у всех больных диссеминированным и местно-распространенным почечно-клеточным раком проводилась оценка иммунного статуса. Иммунологические параметры оценивались в крови больных до начала лечения, перед и после очередного курса иммунотерапии.

У больных почечно-клеточным раком мы оценивали следующие группы параметров:

1. Количество лимфоцитов и их субпопуляций в периферической крови (Таблица 4).

2. Цитокиновая система (концентрация в сыворотке, спонтанная и индуцированная продукция, Таблица 5).

3. Компоненты гуморального звена иммунитета (иммуноглобулины, комплемент, циркулирующие иммунные комплексы, Таблица 6).

Таблица 4
Лимфоциты и их субпопуляции в периферической крови
Мембранные молекулы (фенотип) Субпопуляция лимфоцитов Норма. Относительное содержание (%) Норма. Абсолютное содержание (в мм3)
CD3+CD16- Зрелый Т-лимфоцит 52-76 950-1800
CD3+CD8+ Т-киллер 23-40 450-850
CD4+ Т-хелперы 31-46 570-1100
CD4+CD8+ Дубль-позитивные Т-клетки 0,1-0,5 5-18
CD3-CD16+ Натуральные киллеры 9-19 180-420
CD3-CD8+CD56+ Активированные натуральные киллеры 0,1-5 5-140
CD3+CD16+CD56+ TNK-Клетки (сочетают свойства Т-клеток и натуральных киллеров) 0,1-8 5-200
CD57+ ЕКК-клетки (естественные клетки-киллеры - субпопуляция натуральных киллеров) 0-50 10-400
CD19+ В-лимфоциты 6-18 150-450
CD25+ Клетки с рецепторами к интерлейкину-2 2-11 90-300
CD95+ Клетки с маркерами апоптоза 2-7 50-160
CD4+CD25+Treg Регуляторные клетки 0,3-10 4-250
Таблица 5
Параметры цитокиновой системы
Цитокин Спонтанная продукция Индуцированная продукция Концентрация в сыворотке
Интерлейкин-1β (IL-1, pg/ml) 0-50 1000-5000 0-50
Интерлейкин-2 (IL-2, U/ml) 0-5 10-100 0
Интерлейкин-4 (IL-4, pg/ml) 0-50 100-400 0-50
Интерлейкин-6 (IL-6, pg/ml) 0-50 1000-3000 0-50
Интерлейкин-8 (IL-8, pg/ml) 0-100 1000-5000 0-50
Интерлейкин-10 (IL-10, pg/ml) 0-50 100-400 0-50
Интерлейкин-12 (IL-12, pg/ml) 0-50 100-600 0-50
Интерферон-α (IFN-α, pg/ml) 0-50 100-500 0-50
Интерферон-γ (IFN-γ, pg/ml) 0-50 1000-5000 0-50
Фактор некроза опухолей-α (TNF-α, pg/ml) 0-50 500-1500 0-50
Таблица 6
Параметры гуморального звена иммунитета
Иммуноглобулины Компоненты комплемента Циркулирующие иммунные комплексы
Компонент N Компонент N Компонент N
IgM 0,5-1,9 мг/мл C1q 100-250 мкг/мл Высокомолекулярные 0-50 усл. ед.
IgG 8-16 мг/мл С3 700-1800 мкг/мл Среднемолекулярные 0-60 усл. ед.
IgA 1,4-4,2 мг/мл С3а 0,05-0,15 мкг/мл Низкомолекулярные 0-130 усл. ед.
IgE 20-100 МЕ/мл С4 200-500 мкг/мл
С5а 0,01-0,03 мкг/мл

Для оценки иммунологических параметров использовали лазерный проточный питометр Cytomics FC 500 (Beckman Coulter, USA), моноклональные антитела компаний DAKO, Pharmagen, «Протеиновый контур», «Цитокин», Гос НИИ ОЧБ.

Проанализировав динамику иммунологических параметров у больных с диссеминированным и местно-распространенным почечно-клеточным раком, пришли к следующим выводам:

1. Отражением молекулярно-биологических процессов канцерогенеза является динамика показателей цитокинового профиля. Для определения прогноза заболевания существенное значение имеет оценка спонтанной, индуцированной продукции, а также концентрации следующих цитокинов: IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-α, IFN-γ, TNF-α.

2. Для оценки прогрессирования заболевания или клинического эффекта наиболее существенной является оценка динамики регуляторных клеток (CD4+CD25+Treg), клеток с маркерами апоптоза (CD95+), а также различных субпопуляций натуральных киллеров (CD3-CD16+, CD3-CD8+CD56+, CD3+CD16+CD56+, CD57+).

При разработке предложенного способа использовали данные проведенного многофакторного анализа, в котором оценивалась взаимосвязь иммунологических параметров с продолжительностью жизни больного. В результате этого анализа было выявлено, что на выживаемость оказывают влияние уровни спонтанной продукции ряда цитокинов (интерлейкина-6, интерлейкина-8, интерферона-γ), а также абсолютные концентрации клеток с фенотипами CD4+CD25+(Treg, Т-регуляторные клетки) и CD57+ (естественные клетки - киллеры - субпопуляция натуральных киллеров). Полученные данные согласуются с результатами современных фундаментальных исследований в области иммунобиологии опухолей (Zou W. Nat. Re. Cancer. 2005; 5:263-274), согласно которым спонтанная продукция цитокинов представляет собой совокупность молекул, синтезируемых как иммунокомпетентными, так и опухолевыми клетками; Т-регуляторные клетки подавляют иммунный ответ, снижая эффективность любого варианта лекарственного лечения опухоли; натуральные киллеры, являясь компонентом врожденного иммунитета, играют ключевую роль в противоопухолевой защите. Таким образом, предложенная система прогнозирования продолжительности жизни строится на балансе факторов, способствующих прогрессии опухоли и противодействующих этому процессу.

Были проанализированы отдаленные результаты лечения больных местно-распространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком. В процессе исследования путем проведения различных вариантов многофакторного анализа было выделено несколько прогностических групп, характеризующихся сходными показателями продолжительности жизни и повышением риска смерти в определенные периоды времени от момента диссеминации и/или интенсивного местного роста опухоли:

- 1 группа. Предполагаемая продолжительность жизни - более 36 месяцев

- 2 группа. Предполагаемая продолжительность жизни - 22-36 месяца

- 3 группа. Предполагаемая продолжительность жизни - 9-22 месяца

- 4 группа. Предполагаемая продолжительность жизни - менее 9 месяцев

Компоненты, влияющие на выживаемость, выявленные в результате многомерного анализа (IL-6 (спонтанная продукция), IL-8 (спонтанная продукция), IFN-γ (спонтанная продукция), CD4+CD25+Treg - абсолютное значение в мм3 крови, CD57+абсолютное значение в мм3 крови, таблица 17), были использованы для проведения дискриминантного анализа с учетом прогностических групп, описанных выше. В результате проведенного дискриминантного анализа были получены дискриминантные функции, оценка которых составляет основу предлагаемого метода и позволяет отнести больного к одной из прогностических групп.

Исследование эффективности разовых и курсовых доз иммунопрепаратов позволило выявить, что наиболее эффективными являются средние дозы (Ронколейкин® - 2-4 мг в сутки, интерферон-α - 12-15 млн МЕ) и длительные курсы лечения (не менее 8 недель). Применение низких доз цитокинов и коротких курсов приводит к тому, что не полностью реализуется потенциал этого вида лечения, а высокие дозы этих препаратов снижают качество жизни больного, не повышая эффективности лечения.

В качестве одного из компонентов схемы попробовали применить Кселоду - современный препарат из группы фторпиримидинов, что привело к потенциации эффекта цитокинов и усилению противоопухолевого эффекта за счет активации непосредственно в раковой клетке. Кроме того, Кселода применяется перорально, что более удобно для больного.

В последнее годы в клиническую практику стали входить таргетные препараты - группа лекарственных средств, целенаправленно блокирующих различные этапы жизнедеятельности опухолевых клеток (Сунитиниб, Сорафениб) и/или образование микрокапеллярной сети в опухоли (Неовастат). Проведенные исследования эффективности и токсичности указанных препаратов позволило заключить, что использование Сунитиниба или Сорафениба в сочетании с цитокинами повышает токсичность схемы, не улучшая эффективности. Кроме того, попытка прерывистого использования их с целью коррекции нарушений в организме больного, вызванных лечением, приводило к интенсивному прогрессированию заболевания.

По данным литературы известно, что препарат Неовастат в монорежиме является эффективным средством лечения больных диссеминированным почечно-клеточным раком при использовании в режиме высоких доз (240 мл в сутки), а в режиме низких доз (60-90 мл в сутки) не эффективен (Batist G. et al. Ann. Oncol. 2002; 13:1259-1263). Однако отмечено, что совместное использование Неовастата с цитокинами повышает эффективность лечения как в режиме высоких доз, так и в режиме низких доз. По нашему мнению, это связано с тем, что при использовании высоких доз Неовастата реализуется его антиангиогенный эффект, который, как известно, в большей степени связан с блокированием матриксных металлопротеиназ (группа ферментов, разрушающих строму опухоли). Эти же металлопротеиназы разрушают цитокины, и, таким образом, их инактивация способствует повышению эффективности иммунотерапии. В режиме же низких доз, как показали проведенные исследования иммунного статуса, Неовастат снижает абсолютное количество Т-регуляторных клеток, тем самым также повышая эффективность иммунотерапии. Причем эффект Неовастата в отношении Т-регуляторных клеток существенно превосходит эффект Циклофосфамида, который стандартно используется в такой ситуации, а их совместное применение приводит к потенциации эффекта.

Для того чтобы оптимизировать тактику лечения больных местно-распространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком, проанализировали эффективность различных схем, используемых в нашем институте в течение многих лет. Нами были изучены следующие варианты лечения:

- Монотерапия рекомбинантным дрожжевым интерлейкином-2 (Ронколейкин®) в различных курсовых режимах при разовых дозах, составляющих 2-4 мг, причем отдельно изучалась эффективность режима с использованием постоянных доз и альтернирующего режима, при котором в течение курса лечения происходило чередование высоких и низких разовых доз. Препарат вводился в виде длительных внутривенных инфузий, подкожно и ингаляционно с использованием компрессионного небулайзера.

- Монотерапия препаратами рекомбинантного интерферона-α (Интераль, Интрон А, Альфарона) в различных дозировках (от 3 до 18 млн ME).

- Комбинация интерферона-α с 5-фторурацилом при системном длительном 72-часовом введении 5-фторурацила и при их совместном введении в почечную артерию (Пат. 2179859 С1. Способ лечения почечно-клеточного рака / A.M.Гранов, О.Е.Молчанов, М.И.Карелин, Ю.В.Суворова, М.И.Школьник (РФ); Заявлено 22.05.2001; Опубликовано 27.02.2002, Бюл. №6).

- Трехкомпонентная схема: 5-фторурацил в дозе 0,7-0,8 гр/м2 внутривенно капельно в течение 72 часов в первые 3 дня цикла на 1-4 неделях лечения; Ронколейкин® в дозе 1 мг внутривенно капельно в течение 4 часов, растворяя его в 400 мл 0,9% NaCl на 1 и 4 неделях лечения и в дозе 0,5 мг - на 2 и 3 неделях лечения; Интерферон-α (Интрон А, Реаферон, Интераль) в дозе 0,6 млн МЕ/м2 три раза в неделю, чередуя с Ронколейкином®.

- Четырехкомпонентная схема, включающая длительное внутривенное введение рекомбинантного дрожжевого интерлейкина-2 (Ронколейкин®) в дозе 2 мг или ингаляционное - в дозе 4 мг, рекомбинантный интерферон-α в дозе от 9 до 15 млн ME в зависимости от переносимости, Кселоду в дозе 1000 мг/м2 два раза в сутки и циклофосфамид в дозе 200 мг в сутки.

Четырехкомпонентная схема в сочетании с ингибиторами ангиогенеза (Неовастат в дозах 90 и 240 мл в сутки) и ингибиторами тирозин-киназ (Сутент в дозе 50 мг в сутки и Нексавар в дозе 180 мг в сутки).

Исходя из многолетнего прослеживания больных с местно-распространеным и диссеминированным почечно-клеточным раком пришли к выводу, что наиболее эффективными являются следующие схемы:

A. Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно - 3 раза в неделю в течение 8 недель, растворяя его в 400 мл 0,9% NaCl.

Интераль (Интерферон-α) по 12 млн МЕ внутримышечно через день, чередуя с Ронколейкином® - 8 недель.

Кселода - 1000 мг/м2 два раза в сутки - 14 суток, начиная с 8 дня после первого введения Ронколейкина®.

Циклофосфамид в дозе 200 мг в сутки 3 раза в неделю - 3 недели, начиная с 9 дня после первого введения Ронколейкина.

Неовастат - 240 мл в сутки - 8 недель.

B. Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно - 3 раза в неделю в течение 8 недель, растворяя его в 400 мл 0,9% NaCl.

Интераль (Интерферон-α) по 12 млн МЕ внутримышечно через день, чередуя с Ронколейкином®- 8 недель.

Кселода - 1000 мг/м2 два раза в сутки - 14 суток, начиная с 8 дня после первого введения Ронколейкина®.

Циклофосфамид в дозе 200 мг в сутки 3 раза в неделю - 3 недели, начиная с 9 дня после первого введения Ронколейкина®.

Неовастат - 90 мл в сутки - 8 недель.

C. Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно - 3 раза в неделю в течение 8 недель, растворяя его в 400 мл 0,9% NaCl.

Интераль (Интерферон-α) по 12 млн МЕ внутримышечно через день, чередуя с Ронколейкином® - 8 недель.

Кселода - 1000 мг/м2 два раза в сутки - 14 суток, начиная с 8 дня после первого введения Ронколейкина®.

Циклофосфамид в дозе 200 мг в сутки 3 раза в неделю - 3 недели, начиная с 9 дня после первого введения Ронколейкина®.

D. Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно - 3 раза в неделю в течение 8 недель, растворяя его в 400 мл 0,9% NaCl.

По эффективности и степени выраженности побочных эффектов: A>B>C>D.

По нашим наблюдениям, введение Кселоды целесообразно с 8 дня от начала курса лечения, так как на первой неделе в крови больного еще не создана терапевтическая концентрация интерферона, и добавление химиопрепарата в этот период приводило к неполной реализации его лечебного потенциала.

Введение циклофосфамида целесообразно с 9 дня от начала курса лечения, так как в крови на 1 неделе концентрация Т-регуляторных клеток еще невелика, а начиная со второй недели она резко повышается, причем в наибольшей степени этот эффект выражен через 12-24 часа после введения Ронколейкина®.

Тактика лечения для различных прогностических групп разрабатывалась с учетом эффективности схемы лечения, возможности сохранения качества жизни больного, а также возможности социальной и трудовой реабилитации больного.

У больных с прогнозируемой продолжительностью жизни более 36 месяцев основными критериями подбора схемы были низкая токсичность и максимальные интервалы между курсами лечения, так как в большинстве случаев они сохраняют трудоспособность.

Больные с ожидаемой продолжительностью жизни от 22 до 36 месяцев, как правило, социально адаптированы, но не могут выполнять обычную работу. Основной критерий разработки тактики для таких больных - низкая токсичность схемы при максимальных интервалах между курсами.

У больных с ожидаемой продолжительностью жизни от 9 до 22 месяцев, как правило, выражены проявления заболевания, трудоспособность утрачена. Основной критерий разработки тактики лечения - максимальная эффективность схемы с целью максимального продления жизни больного.

При прогнозируемой продолжительности жизни менее 9 месяцев основная задача лечения - продление жизни больного, в связи с чем необходимо использование максимально эффективной схемы, а в случае прогрессирования заболевания на фоне лечения целесообразно проводить симптоматическое лечение, чтобы не ухудшать качество жизни больного.

Сущность способа заключается в следующем.

Больному с гистологически подтвержденным диагнозом почечно-клеточного рака при поступлении в клинику проводят общеклиническое обследование, включающее компьютерные томограммы, УЗИ, изотопные и рентгенологические обследования, в результате чего устанавливают стадию заболевания. У больных с местно-распространенными и диссеминированными формами проводят иммунологическое обследование, определяя абсолютные концентрации клеток с фенотипом CD57+ в мм3 и с фенотипом CD4+CD25+Treg в мм3, а также уровень спонтанной продукции интерлейкина-6 (IL-6) в пг/мл (Х3), интерлейкина-8 (IL-8) в пг/мл и интерферона-γ (IFN-γ) в пг/мл.

Далее рассчитываются дискриминантные функции:

- Fl=0,0003×X1+0,0089×Х2+0,0036×Х3+0,0125×Х4-0,001×Х5×-2,197;

- F2=0,0018×X1+0,0243×Х2+0,0096×Х3+0,0235×Х4-0,001×Х5-7,876;

- F3=0,0234×X1+0,0372×Х2+0,0227×Х3+0,0561×Х4-0,0067×Х5-24,608;

- F4=0,0611×X1+0,0506×Х2+0,0415×Х3+0,0305×Х4-0,0091×Х5-63,225,

где

- X1 - уровень спонтанной продукции интерферона-γ

- Х2 - уровень спонтанной продукции интерлейкина-8

- Х3 - уровень спонтанной продукции интерлейкина-6

- Х4 - концентрация клеток с фенотипом CD4+CD25+Treg

- Х5 - концентрация клеток с фенотипом CD57+.

Затем сравнивают значения дискриминантных функций (Таблица 7).

Таблица 7
Значение функций Продолжительность жизни
F1>F2, F1>F3, F1>F4 Более 36 месяцев
F2>F1, F2>F3, F2>F4 22-36 месяцев
F3>F1, F3>F2, F3>F4 9-22 месяцев
F4>F1, F4>F2, F4>F3 Менее 9 месяцев

Больным с ожидаемой продолжительностью жизни менее 9 месяцев вводят препараты: Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно - 3 раза в неделю в течение 8 недель, растворяя его в 400 мл 0,9% NaCl; Интераль (Интерферон-α) по 12 млн ME внутримышечно через день, чередуя с Ронколейкином®, - 8 недель; Кселода - 1000 мг/м2 два раза в сутки - 14 суток, начиная с 8 дня после первого введения Ронколейкина®; Циклофосфамид в дозе 200 мг в сутки 3 раза в неделю - 3 недели, начиная с 9 дня после первого введения Ронколейкина®; Неовастат - 240 мл в сутки - 8 недель. Такие курсы лечения проводят до прогрессирования заболевания, в случае прогрессирования проводят симптоматическую терапию.

Больным с ожидаемой продолжительностью жизни от 9 до 22 месяцев вводят препараты: Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно - 3 раза в неделю в течение 8 недель, растворяя его в 400 мл 0,9% NaCl; Интераль (Интерферон-α) по 12 млн МЕ внутримышечно через день, чередуя с Ронколейкином®, - 8 недель; Кселода - 1000 мг/м2 два раза в сутки - 14 суток, начиная с 8 дня после первого введения Ронколейкина; Циклофосфамид в дозе 200 мг в сутки 3 раза в неделю - 3 недели, начиная с 9 дня после первого введения Ронколейкина; Неовастат - 90 мл в сутки - 8 недель. Такие курсы лечения проводят до прогрессирования заболевания, а в случае прогрессирования проводят такое же лечение, как в группе больных с прогнозируемой продолжительностью жизни менее 9 месяцев.

Больным с ожидаемой продолжительностью жизни от 22 до 36 месяцев вводят препараты: Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно - 3 раза в неделю в течение 8 недель, растворяя его в 400 мл 0,9% NaCl; Интераль (Интерферон-α) по 12 млн МЕ внутримышечно через день, чередуя с Ронколейкином®, - 8 недель; Кселода - 1000 мг/м2 два раза в сутки - 14 суток, начиная с 8 дня после первого введения Ронколейкина®; Циклофосфамид в дозе 200 мг в сутки 3 раза в неделю - 3 недели, начиная с 9 дня после первого введения Ронколейкина®. В течение первых двенадцати месяцев от момента начала лечения такие курсы проводят с интервалом 4-6 недель, в течение последующих двенадцати месяцев - с интервалом 4-8 месяцев до прогрессирования заболевания, а в случае прогрессирования проводят такое же лечение, как в группе больных с прогнозируемой продолжительностью жизни от 9 до 22 месяцев.

Больным с ожидаемой продолжительностью жизни более 36 месяцев вводят препараты: Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно - 3 раза в неделю в течение 8 недель, растворяя его в 400 мл 0,9% NaCl; Интераль (Интерферон-α) по 12 млн ME внутримышечно через день, чередуя с Ронколейкином®, - 8 недель; Кселода - 1000 мг/м2 два раза в сутки - 14 суток, начиная с 8 дня после первого введения Ронколейкина; Циклофосфамид в дозе 200 мг в сутки 3 раза в неделю - 3 недели, начиная с 9 дня после первого введения Ронколейкина®. В течение первых двенадцати месяцев от момента начала лечения такие курсы проводят с интервалом 4-6 недель, в течение последующих двенадцати месяцев - с интервалом 4-8 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования заболевания в течение 24 месяцев от момента начала лечения больным вводят Ронколейкин по 2 мг внутривенно капельно - 3 раза в неделю в течение 8 недель, растворяя его в 400 мл 0,9% NaCl, повторяя такие курсы с интервалом 4-8 месяцев при отсутствии признаков прогрессирования, а при прогрессировании проводят такое же лечение, как в группе больных с прогнозируемой продолжительностью жизни от 22 до 36 месяцев.

Контрольные компьютерно-томографическое и ультразвуковое исследования проводят через 2 недели после окончания очередного курса лечения и с интервалом 12 недель в дальнейшем. Остеосцинтиграфию проводят не чаще 1 раза в 24 недели. При проведении обследования оценивают динамику измеряемых и не измеряемых очагов с использованием стандартных критериев RECIST (Therasse P. et. al. J Natl Cancer Inst. 2000; 92: 205-216; Таблицы 8, 9, 10).

Измеряемые очаги. Поражения, у которых может быть измерен хотя бы один размер диаметром ≥20 мм при использовании рентгеновского и ≥10 мм при использовании спирального компьютерного томографа.

Неизмеряемые очаги. Все прочие поражения, включая небольшие очаги (<20 мм в диаметре при использовании рентгеновского и <10 мм при использовании спирального компьютерного томографа), а также костные поражения, асцит, плеврит.

Таблица 8
Критерии ответа измеряемых очагов
ОТВЕТ Оценка измеряемых очагов
Полный ответ (CR) Исчезновение очагов.
Частичный ответ (PR) Уменьшение суммы диаметров измеряемых очагов по крайней мере на 30%.
Прогрессирование заболевания (PD) Увеличение суммы максимальных диаметров измеряемых очагов по крайней мере на 20%.
Стабилизация заболевания (SD) Отсутствие существенной динамики размеров очагов, позволяющее квалифицировать как PR или PD.
Таблица 9
Критерии ответа неизмеряемых очагов
ОТВЕТ Оценка измеряемых очагов
Полный ответ (CR) Исчезновение очагов и нормализация уровня опухолевых маркеров
Прогрессирование заболевания (PD) Появление новых очагов и/или увеличение существующих
Стабилизация заболевания (SD) Персистирование одного или нескольких очагов и/или сохранение повышенного уровня опухолевых маркеров
Таблица 10
Суммарный ответ
Измеряемые очаги Неизмеряемые очаги Новые очаги Суммарный ответ
CR CR Нет CR
CR Неполный ответ/SD Нет PR
PR Нет PD Нет PR
SD Нет PD Нет SD
PD Любой Да/Нет PD
Любой PD Да/Нет PD
Любой Любой Да PD
CR - полный ответ, PR - частичный ответ, SD - стабилизация, PD - прогрессирование.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1.

Пациент К., 1948 г.р. Поступил на урологическое отделение Российского научного центра радиологии и хирургических технологий (РНЦРХТ) 18.02.2002 г. История болезни №672. Из анамнеза известно, что 12.02.1998 больной прооперирован в МСЧ №122 по поводу опухоли левой почки. Гистологически - светлоклеточный почечно-клеточный рак (0 - 2432 от 25.02.1998). После оперативного вмешательства находился под наблюдением МСЧ №122. 22.07.1999 по данным компьютерно-томографического исследования в зоне операции выявлен локальный рецидив. Сентябрь-октябрь 1999 года - повторная госпитализация в МСЧ №122. 23.09.1999 года - повторная операция - удаление локального рецидива. После оперативного вмешательства находился под наблюдением. 6.09.2000 по данным компьютерно-томографического исследования выявлен повторный локальный рецидив в зоне операции размерами 32×28×40 мм. Направлен в городской онкологический диспансер для проведения курса лучевой терапии. Октябрь-ноябрь 2000 года - курс лучевой терапии на область локального рецидива. СОД (суммарная очаговая доза) - 64 Гр. По данным компьютерно-томографического исследования органов малого таза от 19.12.2000 года - локальный рецидив в зоне операции размерами 22×20×18 мм. По сравнению с данными предыдущего исследования - уменьшение объема опухолевой массы. После курса лучевой терапии находился под наблюдением в городском онкологическом диспансере. 17.12.2001 по данным рентгенологического исследования в легких выявлено три очага размерами 12×15 мм, 10×12 мм и 14×18 мм. Обратился в поликлинику РНЦРХТ. Был госпитализирован для проведения курса системной иммунохимиотерапии.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения.

19.02.2002. УЗИ. В области ложа левой почки определялось образование 2×2,5 см, увеличенные парааортальные лимфатические узлы на уровне первого и второго поясничного позвонков до 2 см в диаметре. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Правая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена.

19.02.2002. Рентгенограмма легких. На обзорной рентгенограмме органов грудной клетки в левом легком определялось два округлых образования диаметром 1.0 см и 1.5 см, с четкими границами, не связанных с плеврой и средостением. В правом легком - образование около 2 см в диаметре. Увеличенных лимфатических узлов в корне и средостении не было. Синусы свободны.

20.02.2002. Остеосцинтиграфия - без патологии.

20.02.2002. Изотопная ренография - функция правой почки - в пределах нормы. Слева - афункциональная кривая.

22.02.2002. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки определялось патологическое образование размерами 20×20×25 мм. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. На уровне L1-L2 определялась цепочка увеличенных лимфатических узлов размерами 45×20 мм. В левом легком - два очага размерами 8×15×15 мм и 15×20×20 мм. В правом легком - очаг 18×15×20 мм.

В результате проведенного обследования установлен диагноз: диссеминированный почечно-клеточный рак левой почки TxN0M0. 12.02.1998 - левосторонняя нефрэктомия. Прогрессирование: повторный локальный рецидив от 19.12.2000, метастазы в легком от 17.12.2001, метастазы в парааортальные лимфатические узлы от 19.02.2002.

Тх - нет данных о размере первичного очага до операции, N0 - символ, обозначающий отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы на момент первичной диагностики, М0 - отсутствие отдаленных метастазов на момент первичной диагностики.

22.02.2002. Иммунограмма. IFN-γ (спонтанная продукция) - 20 pg/ml, IL-8 (спонтанная продукция) - 63 pg/ml, IL-6 (спонтанная продукция) - 50 pg/ml, CD4+CD25+Foxp3Treg - 31/мм3, CD57+-35/мм3.

Расчет дискриминантных функций:

- F1=0,0003×20+0,0089×63+0,0036×50+0,0125×31-0,0012×35-2,197=-1,1048.

- F2=0,0018×20+0,0243×63+0,0096×50+0,0235×31-0,001×35-7,876=-5,1356.

- F3=0,0234×20+0,0372×63+0,0227×50+0,0561×31-0,0067×35-24,608=-19,1568.

- F4=0,0611×20+0,0506×63+0,0415×50+0,0305×31-0,0091×35-63,225=-56,1132.

F1>F2, F1>F3, F1>F4 - ожидаемая продолжительность жизни составляет более 36 месяцев.

У больного выявлена диссеминированная форма почечно-клеточного рака. Ожидаемая продолжительность жизни - более 36 месяцев. Рост пациента - 176 см. Вес - 98 кг. Поверхность тела - 1,95 м2.

25.02.2002, 27.02.2002, 1.03.2002, 4.03.2002, 6.03.2002, 8.03.2002, 11.03.2002, 13.03.2002, 15.03.2002, 18.03.2002, 20.03.2002, 22.03.2002, 25.03.2002, 27.03.2002, 29.03.2002, 1.04.2002, 3.04.2002, 5.04.2002, 8.04.2002, 10.04.2002, 12.04.2002, 15.04.2002, 17.04.2002, 19.04.2002 вводился Ронколейкин® (ООО «БИОТЕХ», Россия) по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора NaCl с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции (3 раза в неделю, чередуя с Интералем в течение 8 недель).

26.02.2002, 28.02.2002, 2.03.2002, 5.03.2002, 7.03.2002, 9.03.2002, 12.03.2002, 14.03.2002, 16.03.2002, 19.03.2002, 21.03.2002, 23.03.2002, 26.03.2002, 28.03.2002, 30.03.2002, 2.04.2002, 4.04.2002, 6.04.2002, 9.04.2002, 11.04.2002, 13.04.2002, 16.04.2002, 18.04.2002, 20.04.2002 вводился Интераль (Гос НИИ ОЧБ, Россия) в дозе 12.0 млн МЕ внутримышечно согласно инструкции (3 раза в неделю, чередуя с Ронколейкином®, в течение 8 недель).

С 4.03.2002 по 18.03.2002 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода (Roche, Франция) в дозе 2000 мг (1000 мг/м) два раза в сутки (начиная с 8 дня после первого введения Ронколейкина®).

5.03.2002, 7.03.2002, 9.03.2002, 12.03.2002, 14.03.2002, 16.03.2002, 19.03.2002, 21.03.2002, 23.03.2002 внутримышечно, согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид (ЗАО Лэнс Фарма, Россия) в дозе 200 мг (3 раза в неделю, начиная с 9 дня после первого введения Ронколейкина®).

Курс системной иммунохимиотерапии перенес удовлетворительно. 22.04.2002. Выписан с рекомендациями:

1. Провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

2. Повторный курс системной иммунохимиотерапии - через 6-8 недель.

6.05.2002. УЗИ. В области ложа левой почки определялось образование 2×2 см, увеличенные парааортальные лимфатические узлы на уровне первого и второго поясничного позвонков до 2 см в диаметре. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Печень однородная. Желчные протоки не расширены. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Правая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Без существенной динамики по сравнению с данными от 19.02.2002.

6.05.2002. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки определялось патологическое образование размерами 20×20×20 мм. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. На уровне L1-L2 определялась цепочка увеличенных лимфатических узлов размерами 40×20 мм. В левом легком - два очага размерами 8×15×15 мм и 15×20×20 мм. В правом легком - очаг 18×15×20 мм. По сравнению с исследованием от 22.02.2002 - без динамики.

7.05.2002. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

30.05.2002. Повторно госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №1245.

3.06.2002, 5.06.2002, 7.06.2002, 10.06.2002, 12.06.2002, 14.06.2002, 17.06.2002, 19.06.2002, 21.06.2002, 24.06.2002, 26.06.2002, 28.06.2002, 1.07.2002, 3.07.2002, 5.07.2002, 8.07.2002, 10.07.2002, 12.07.2002, 15.07.2002, 17.07.2002, 19.07.2002, 22.07.2002, 24.07.2002, 26.07.2002 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора NaCl с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

4.06.2002, 6.06.2002, 8.06.2002, 11.06.2002, 13.06.2002, 15.06.2002, 18.06.2002, 20.06.2002, 22.06.2002, 25.06.2002, 27.06.2002, 29.06.2002, 2.07.2002, 4.07.2002, 6.07.2002, 9.07.2002, 11.07.2002, 13.07.2002, 16.07.2002, 18.07.2002, 20.07.2002, 23.07.2002, 25.07.2002, 27.07.2002 вводился Интераль в дозе 12.0 млн МЕ внутримышечно согласно инструкции.

С 10.06.2002 по 24.06.2002 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

11.06.2002, 13.06.2002, 15.06.2002, 18.06.2002, 20.06.2002, 22.06.2002, 25.06.2002, 27.06.2002, 29.06.2002 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

Курс системной иммунохимиотерапии перенес удовлетворительно.

29.07.2002. Выписан с рекомендациями:

1. Провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, остеосцинтиграфия, изотопная ренография, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

2. Повторный курс системной иммунохимиотерапии - через 6-8 недель.

12.08.2002. УЗИ. В области ложа левой почки - образование 2×2 см. Определяются увеличенные парааортальные лимфатические узлы на уровне первого и второго поясничного позвонков до 2 см в диаметре. Без динамики по сравнению с данными от 6.05.2002.

12.08.2002. Остеосцинтиграфия - без патологии.

13.08.2002. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 18×20×22 мм. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. На уровне L1-L2 - цепочка увеличенных лимфатических узлов размерами 45×20 мм. В левом легком - два очага размерами 8×15×15 мм и 15×15×15 мм. В правом легком - очаг 18×15×20 мм. По сравнению с данными от 6.05.2002 - уменьшение размеров патологических образований в ложе удаленной почки и в одном легком.

14.08.2002. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

6.09.2002. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №1682.

9.09.2002, 11.09.2002, 13.09.2002, 16.09.2002, 18.09.2002, 20.09.2002, 23.09.2002, 25.09.2002, 27.09.2002, 30.09.2002, 2.10.2002, 4.10.2002, 7.10.2002, 9.10.2002, 11.10.2002, 14.10.2002, 16.10.2002, 18.10.2002, 21.10.2002, 23.10.2002, 25.10.2002, 28.10.2002, 30.10.2002, 1.11.2002 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора NaCl с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

10.09.2002, 12.09.2002, 14.09.2002, 17.09.2002, 19.09.2002, 21.09.2002, 24.09.2002, 26.09.2002, 28.09.2002, 1.10.2002, 3.10.2002, 5.10.2002, 8.10.2002, 10.10.2002, 12.10.2002, 15.10.2002, 17.10.2002, 19.10.2002, 22.10.2002, 24.10.2002, 26.10.2002, 29.10.2002, 31.10.2002, 2.11.2002 вводился Интераль в дозе 12.0 млн ME внутримышечно согласно инструкции.

С 16.09.2002 по 30.09.2002 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

17.09.2002, 19.09.2002, 21.09.2002, 24.09.2002, 26.09.2002, 28.09.2002, 1.10.2002, 3.10.2002, 5.10.2002 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

Курс системной иммунохимиотерапии перенес удовлетворительно.

4.11.2002. Выписан с рекомендациями: провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

18.11.2002. УЗИ. В области ложа левой почки определялось образование 2×2 см, увеличенные парааортальные лимфатические узлы на уровне первого и второго поясничного позвонков до 1 см в диаметре. Без динамики по сравнению с данными от 12.08.2002.

19.11.2002. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 18×20×24 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком - очаг размерами 8×10×10 мм. В правом легком - очаг 18×15×20 мм. По сравнению с данными от 13.08.2002 - уменьшение в размерах конгломерата лимфатических узлов, исчезновение одного из очагов в легком, уменьшение второго.

20.11.2002. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирован частичный ответ на лечение.

Рекомендовано: контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, остеосцинтиграфия) - через 8 недель.

14.01.2003. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 20×20×25 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком - очаг размерами 10×10×10 мм. В правом легком - очаг 18×15×20 мм. По сравнению с данными от 19.11.2002 - без существенной динамики.

15.01.2003. УЗИ. В области ложа левой почки определялось образование 2×2 см, увеличенные парааортальные лимфатические узлы на уровне первого и второго поясничного позвонков до 1 см в диаметре. Без динамики по сравнению с данными от 18.11.2002.

15.01.2003. Остеосцинтиграфия - без патологии.

15.01.2003. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Заключение. В течение первого года от начала лечения у больного удалось достичь частичного ответа на лечение в виде уменьшения в размерах одного из очагов, стабилизации размеров второго, исчезновения третьего, исчезновения цепочки увеличенных лимфатических узлов, а также стабилизации размеров локального рецидива. Учитывая, что у больного в течение 12 месяцев после начала лечения не отмечено признаков прогрессирования заболевания, рекомендовано введение тех же препаратов и в тех же дозах, но с интервалом 4-8 месяцев.

19.02.2003. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №465.

24.02.2003, 26.02.2003, 28.02.2003, 3.03.2003, 5.03.2003, 7.03.2003, 10.03.2003, 12.03.2003, 14.03.2003, 17.03.2003, 19.03.2003, 21.03.2003, 24.03.2003, 26.03.2003, 28.03.2003, 31.03.2003, 2.04.2003, 4.04.2003, 7.04.2003, 9.04.2003, 11.04.2003, 14.04.2003, 16.04.2003, 18.04.2003 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

25.02.2003, 27.02.2003, 1.03.2003, 4.03.2003, 6.03.2003, 8.03.2003, 11.03.2003, 13.03.2003, 15.03.2003, 18.03.2003, 20.03.2003, 22.03.2003, 25.03.2003, 27.03.2003, 29.03.2003, 1.04.2003, 3.04.2003, 5.04.2003, 8.04.2003, 10.04.2003, 12.04.2003, 15.04.2003, 17.04.2003, 19.04.2003 вводился Интераль в дозе 12.0 млн ME внутримышечно согласно инструкции.

С 3.03.2003 по 17.03.2003 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

4.03.2003, 6.03.2003, 8.03.2003, 11.03.2003, 13.03.2003, 15.03.2003, 18.03.2003, 20.03.2003, 22.03.2003 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

Курс системной иммунохимиотерапии перенес удовлетворительно.

21.04.2003. Выписан с рекомендациями: провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

5.05.2003. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 20×20×25 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком определялся очаг размерами 10×10×10 мм. В правом легком - очаг 10×15×10 мм. По сравнению с данными от 14.01.2003 - уменьшение в размерах одного из очагов в легком.

6.05.2003. УЗИ. В области ложа левой почки - образование 2×2 см, увеличенные парааортальные лимфатические узлы на уровне первого и второго поясничного позвонков до 1 см в диаметре. Без динамики по сравнению с данными от 15.01.2003.

7.05.2003. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирован частичный ответ на лечение.

Рекомендовано: контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, остеосцинтиграфия) - через 12 недель.

24.07.2003. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 20×20×20 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком определялся очаг размерами 10×10×15 мм. В правом легком - очаг 10×15×10 мм. По сравнению с данными от 5.05.2003 - без существенной динамики.

28.07.2003. УЗИ. В области ложа левой почки - образование 2×2 см, увеличенные парааортальные лимфатические узлы на уровне первого и второго поясничного позвонков до 1 см в диаметре. Без динамики по сравнению с данными от 6.05.2003.

28.07.2003. Остеосцинтиграфия - без патологии.

29.07.2003. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Рекомендовано: контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза) - через 12 недель.

20.10.2003. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №1863.

21.10.2003. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 25×20×20 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком определялся очаг размерами 10×10×15 мм. В правом легком - очаг 10×15×10 мм. По сравнению с данными от 24.07.2003 - без динамики.

23.10.2003. УЗИ. В области ложа левой почки - образование 2×2 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Без динамики по сравнению с данными от 28.07.2003.

По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

27.10.2003, 29.10.2003, 31.10.2003, 3.11.2003, 5.11.2003, 7.11.2003, 10.11.2003, 12.11.2003, 14.11.2003, 17.11.2003, 19.11.2003, 21.11.2003, 24.11.2003, 26.11.2003, 28.11.2003, 1.12.2003, 3.12.2003, 5.12.2003, 8.12.2003, 10.12.2003, 12.12.2003, 15.12.2003, 17.12.2003, 19.12.2003 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

28.10.2003, 30.10.2003, 1.11.2003, 4.11.2003, 6.11.2003, 8.11.2003, 11.11.2003, 13.11.2003, 15.11.2003, 18.11.2003, 20.11.2003, 22.11.2003, 25.11.2003, 27.11.2003, 29.11.2003, 2.12.2003, 4.12.2003, 6.12.2003, 9.12.2003, 11.12.2003, 13.12.2003, 16.12.2003, 18.12.2003, 20.12.2003 вводился Интераль в дозе 12.0 млн МЕ внутримышечно согласно инструкции.

С 3.11.2003 по 17.11.2003 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

4.11.2003, 6.11.2003, 8.11.2003, 11.11.2003, 13.11.2003, 15.11.2003, 18.11.2003, 20.11.2003, 22.11.2003 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

Курс системной иммунохимиотерапии перенес удовлетворительно.

22.12.2003. Выписан с рекомендациями по проведению контрольного обследования (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, остеосцинтиграфия) - через 12 недель.

17.03.2004. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №763.

18.03.2004. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 25×20×20 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком - очаг размерами 10×10×15 мм. В правом легком - очаг 10×10×10 мм. По сравнению с данными от 21.10.2003 - без динамики.

19.03.2004. УЗИ. В области ложа левой почки определяется образование 2×2 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Без динамики по сравнению с данными от 23.10.2003.

19.03.2004. Остеосцинтиграфия - без патологии.

Заключение. В течение двух лет после начала лечения с использованием четырехкомпонентной схемы у больного констатирована стабилизация заболевания. Учитывая отсутствие признаков прогрессирования заболевания, больному рекомендовано проводить лечение с использованием рекомбинантного дрожжевого интерлейкина-2 (Ронколейкин®) с интервалом 4-8 месяцев.

22.03.2004, 24.03.2004, 26.03.2004, 29.03.2004, 31.03.2004, 2.04.2004, 5.04.2004, 7.04.2004, 9.04.2004, 12.04.2004, 14.04.2004, 16.04.2004, 19.04.2004, 21.04.2004, 23.04.2004, 26.04.2004, 28.04.2004, 30.04.2004, 3.05.2004, 5.05.2004, 7.05.2004, 10.05.2004, 12.05.2004, 14.05.2004 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

Курс системной иммунотерапии перенес удовлетворительно.

17.05.2004. Выписан с рекомендацией провести контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза) - через 12 недель.

5.08.2004. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки определялось патологическое образование размерами 25×25×20 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком определялся очаг размерами 10×15×15 мм. В правом легком очаг 10×10×15 мм. По сравнению с данными от 18.03.2004 - без динамики.

6.08.2004. УЗИ. В области ложа левой почки определялось образование 2×2 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Без динамики по сравнению с данными от 19.03.2004.

9.08.2004. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

25.10.2004. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №1348.

27.10.2004. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 25×25×20 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком определялся очаг размерами 10×15×15 мм. В правом легком - очаг 10×10×15 мм. По сравнению с данными от 5.08.2004 - без динамики.

29.10.2004. УЗИ. В области ложа левой почки определялось образование 2×2 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Без динамики по сравнению с данными от 6.08.2004.

29.10.2004. Остеосцинтиграфия - без патологии.

По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Рекомендовано проведение курса иммунотерапии с использованием рекомбинантного дрожжевого интерлейкина-2 (Ронколейкин®) в монорежиме.

1.11.2004, 3.11.2004, 5.11.2004, 8.11.2004, 10.11.2004, 12.11.2004, 15.11.2004, 17.11.2004, 19.11.2004, 22.11.2004, 24.11.2004, 26.11.2004, 29.11.2004, 1.12.2004, 3.12.2004, 6.12.2004, 8.12.2004, 10.12.2004, 13.12.2004, 15.12.2004, 17.12.2004, 20.12.2004, 22.12.2004, 24.12.2004 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

27.12.2004. Выписан с рекомендациями по проведению контрольного обследования (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза) через 12 недель.

16.03.2005. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №637.

17.03.2005. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 25×25×20 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком определяется очаг размерами 10×15×15 мм. В правом легком - очаг 10×10×15 мм. По сравнению с данными от 27.10.2004 - без динамики.

18.03.2005. УЗИ. В области ложа левой почки определяется образование 2×2 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Без динамики по сравнению с данными от 29.10.2004.

По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

21.03.2005, 23.03.2005, 25.03.2005, 28.03.2005, 30.03.2005, 1.04.2005, 4.04.2005, 6.04.2005, 8.04.2005, 11.04.2005, 13.04.2005, 15.04.2005, 18.04.2005, 20.04.2005, 22.04.2005, 25.04.2005, 27.04.2005, 29.04.2005, 2.05.2005, 4.05.2005, 6.05.2005, 9.05.2005, 11.05.2005, 13.05.2005 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

16.05.2005. Выписан с рекомендациями: провести контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, остеосцинтиграфия) - через 12 недель.

10.08.2005. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ.

8.08.2005. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 25×25×20 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком - очаг размерами 15×15×15 мм. В правом легком - очаг 10×10×15 мм. По сравнению с данными от 17.03.2005 - без существенной динамики.

9.08.2005. УЗИ. В области ложа левой почки - образование 2×2 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Без динамики по сравнению с данными от 18.03.2005.

9.08.2005. Остеосцинтиграфия - без патологии.

По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Рекомендовано контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза) через 12 недель.

24.10.2005. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни 1643.

26.10.2005. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 25×25×20 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком - очаг размерами 15×15×15 мм. В правом легком - очаг 10×10×15 мм. По сравнению с данными от 8.08.2005 - без динамики.

28.10.2005. УЗИ. В области ложа левой почки - образование 2×2 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Без динамики по сравнению с данными от 9.08.2005.

7.11.2005, 9.11.2005, 11.11.2005, 14.11.2005, 16.11.2005, 18.11.2005, 21.11.2005, 23.11.2005, 25.11.2005, 28.11.2005, 30.11.2005, 2.12.2005, 5.12.2005, 7.12.2005, 9.12.2005, 12.12.2005, 14.12.2005, 16.12.2005, 19.12.2005, 21.12.2005, 23.12.2005, 26.12.2005, 28.12.2005, 30.12.2005 Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

30.12.2005. Выписан с рекомендациями: провести контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, остеосцинтиграфия) - через 12 недель.

23.03.2006. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 40×35×25 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком - очаг размерами 15×15×15 мм. В правом легком - 2 очага: 10×10×15 мм и 5×10×10 мм. По сравнению с данными от 26.10.2005 -отрицательная динамика в виде увеличения размеров местного рецидива, появления второго очага в правом легком.

24.03.2006. УЗИ. В области ложа левой почки - образование 2,5×4 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Отрицательная динамика по сравнению с данными от 28.10.2005.

24.03.2006. Остеосцинтиграфия - без патологии.

27.03.2006. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатировано прогрессирование заболевания.

30.03.2006. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №712.

3.04.2006, 5.04.2006, 7.04.2006, 10.04.2006, 12.04.2006, 14.04.2006, 17.04.2006, 19.04.2006, 21.04.2006, 24.04.2006, 26.04.2006, 28.04.2006, 1.05.2006, 3.05.2006, 5.05.2006, 8.05.2006, 10.05.2006, 12.05.2006, 15.05.2006, 17.05.2006, 19.05.2006, 22.05.2006, 24.05.2006, 26.05.2006 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

4.04.2006, 6.04.2006, 8.04.2006, 11.04.2006, 13.04.2006, 15.04.2006, 18.04.2006, 20.04.2006, 22.04.2006, 25.04.2006, 27.04.2006, 29.04.2006, 2.05.2006, 4.05.2006, 6.05.2006, 9.05.2006, 11.05.2006, 13.05.2006, 16.05.2006, 18.05.2006, 20.05.2006, 23.05.2006, 25.05.2006, 27.05.2006 вводился Интераль в дозе 12.0 млн МЕ внутримышечно согласно инструкции.

С 10.04.2006 по 24.04.2006 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

11.04.2006,13.04.2006, 15.04.2006, 18.04.2006, 20.04.2006, 22.04.2006, 25.04.2006, 27.04.2006, 29.04.2006 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

Курс системной иммунохимиотерапии перенес удовлетворительно.

29.05.2006. Выписан с рекомендациями:

1. Провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

2. Повторный курс системной иммунохимиотерапии - через 4-6 недель.

12.06.2006. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 40×35×25 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком - очаг размерами 15×15×15 мм. В правом легком - 2 очага: 10×10×15 мм и 5×10×10 мм. По сравнению с данными от 23.03.2006 - без динамики.

13.06.2006. УЗИ. В области ложа левой почки - образование 2,5×4 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Без динамики по сравнению с данными по сравнению с данными от 24.03.2006.

14.06.2006. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

30.06.2006. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №1280.

3.07.2006, 5.07.2006, 7.07.2006, 10.07.2006, 12.07.2006, 14.07.2006, 17.07.2006, 19.07.2006, 21.07.2006, 24.07.2006, 26.07.2006, 28.07.2006, 31.07.2006, 2.08.2006, 4.08.2006, 7.08.2006, 9.08.2006, 11.08.2006, 14.08.2006, 16.08.2006, 18.08.2006, 21.08.2006, 23.08.2006, 25.08.2006 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

4.07.2006, 6.07.2006, 8.07.2006, 11.07.2006, 13.07.2006, 15.07.2006, 18.07.2006, 20.07.2006, 22.07.2006, 25.07.2006, 27.07.2006, 29.07.2006, 1.08.2006, 3.08.2006, 5.08.2006, 8.08.2006, 10.08.2006, 12.08.2006, 15.08.2006, 17.08.2006, 19.08.2006, 22.08.2006, 24.08.2006, 26.08.2006 вводился Интераль в дозе 12.0 млн ME внутримышечно согласно инструкции.

С 3.07.2006 по 17.07.2006 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

11.07.2006, 13.07.2006, 15.07.2006, 18.07.2006, 20.07.2006, 22.07.2006, 25.07.2006, 27.07.2006, 29.07.2006 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

Курс системной иммунохимиотерапии перенес удовлетворительно.

28.08.2006. Выписан с рекомендациями:

1. Провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, остеосцинтиграфия, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

2. Повторный курс системной иммунохимиотерапии - через 4-6 недель.

11.09.2006. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 40×35×25 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком - очаг размерами 20×20×15 мм. В правом легком - 2 очага: 10×10×15 мм и 10×15×15 мм. По сравнению с данными от 12.06.2006 -отрицательная динамика в виде увеличения очагов в легких.

12.09.2006. УЗИ. В области ложа левой почки определяется образование 2,5×4 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Без динамики по сравнению с данными по сравнению с данными от 13.06.2006.

12.09.2006. Остеосцинтиграфия. Отмечено накопление радиофармпрепарата в области L1-L2 (1-2 поясничные позвонки) 120%.

13.09.2006. Рентгенологическое исследование позвоночника. В теле 2 поясничного позвонка - остеолитический метастаз.

13.09.2006. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. У больного, по данным обследования, констатировано прогрессирование заболевания.

29.09.2006. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №1492.

2.10.2006, 4.10.2006, 6.10.2006, 9.10.2006, 11.10.2006, 13.10.2006, 16.10.2006, 18.10.2006, 20.10.2006, 23.10.2006, 25.10.2006, 27.10.2006, 30.10.2006, 1.11.2006, 3.11.2006, 6.11.2006, 8.11.2006, 10.11.2006, 13.11.2006, 15.11.2006, 17.11.2006, 20.11.2006, 22.11.2006, 24.11.2006 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

3.10.2006, 5.10.2006, 7.10.2006, 10.10.2006, 12.10.2006, 14.10.2006, 17.10.2006, 19.10.2006, 21.10.2006, 24.10.2006, 26.10.2006, 28.10.2006, 31.10.2006, 2.11.2006, 4.11.2006, 7.11.2006, 9.11.2006, 11.11.2006, 14.11.2006, 16.11.2006, 18.11.2006, 21.11.2006, 23.11.2006, 25.11.2006 вводился Интераль в дозе 12.0 млн ME внутримышечно согласно инструкции.

С 9.10.2006 по 23.10.2006 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

10.10.2006, 12.10.2006, 14.10.2006, 17.10.2006, 19.10.2006, 21.10.2006, 24.10.2006, 26.10.2006, 28.10.2006 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

С 2.10.2006 по 27.11.2006 ежедневно перорально больной принимал препарат Неовастат (Atrium Innovations, Канада) по 30 мл три раза в сутки.

27.11.2006. Выписан с рекомендациями:

1. Провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, рентгенологическое исследование поясничного отдела позвоночника).

2. Повторный курс системной иммунохимиотерапии в сочетании с Неовстатом - через 4-6 недель при отсутствии признаков прогрессирования заболевания.

11.12.2006. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 40×35×25 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком - очаг размерами 20×20×15 мм. В правом легком - 2 очага: 10×10×15 мм и 10×15×15 мм. По сравнению с данными от 11.09.2006 - без динамики.

12.12.2006. УЗИ. В области ложа левой почки - образование 2,5×4 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Без динамики по сравнению с данными по сравнению с данными от 12.09.2006.

13.12.2006. Рентгенологическое исследование позвоночника. В теле 2 поясничного позвонка - остеолитический метастаз. Без динамики по сравнению с исследованием от 13.09.2006.

13.12.2006. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. Больной пожаловался на слабость и боли в поясничной области, купирующиеся ненаркотическими анальгетиками. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

11.01.2007. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №68.

15.01.2007, 17.01.2007, 19.01.2007, 22.01.2007, 24.01.2007, 26.01.2007, 29.01.2007, 31.01.2007, 2.02.2007, 5.02.2007, 7.02.2007, 9.02.2007, 12.02.2007, 14.02.2007, 16.02.2007, 19.02.2007, 21.02.2007, 23.02.2007, 26.02.2007, 28.02.2007, 2.03.2007, 5.03.2007, 7.03.2007, 9.03.2007 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

16.01.2007, 18.01.2007, 20.01.2007, 23.01.2007, 25.01.2007, 27.01.2007, 30.01.2007, 1.02.2007, 3.02.2007, 6.02.2007, 8.02.2007, 10.02.2007, 13.02.2007, 15.02.2007, 17.02.2007, 20.02.2007, 22.02.2007, 24.02.2007, 27.02.2007, 1.03.2007, 3.03.2007, 6.03.2007, 8.03.2007, 10.03.2007 вводился Интераль в дозе 12.0 млн ME внутримышечно согласно инструкции.

С 22.01.2007 по 5.02.2007 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

23.01.2007, 25.01.2007, 27.01.2007, 30.01.2007, 1.02.2007, 3.02.2007, 6.02.2007, 8.02.2007, 10.02.2007 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

С 15.01.2007 по 12.03.2007 ежедневно перорально больной принимал препарат Неовастат по 30 мл три раза в сутки.

С целью купирования болевого синдрома больному был введен препарат Зомета в дозе 4,0 мг внутривенно струйно 16.01.2007.

Курс системной иммунохимиотерапии перенес относительно удовлетворительно. Периодически отмечались приступы тошноты и рвоты. Проводилась симптоматическая терапия.

12.03.2007. Выписан с рекомендациями:

1. Провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, остеосцинтиграфия, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, рентгенограмма костей в зоне поражения).

2. Повторный курс системной иммунохимиотерапии в сочетании с Неовастатом - через 4-6 недель при отсутствии признаков прогрессирования заболевания.

26.03.2007. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 40×35×25 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком - очаг размерами 20×20×15 мм. В правом легком - 2 очага: 10×10×15 мм и 10×15×15 мм. В обоих легких - множественные мелкие очаги округлой формы размерами до 1 см в диаметре, расположенные, в основном, субплеврально. По сравнению с данными от 11.12.2006 - отрицательная динамика в виде появления новых неизмеряемых очагов в легких.

27.03.2007. УЗИ. В области ложа левой почки - образование 2,5×4 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Без динамики по сравнению с данными по сравнению с данными от 12.12.2006.

27.03.2007. Остеосцинтиграфия. Отмечено накопление радиофармпрепарата в области L1-L2 (1-2 поясничные позвонки) 140% и в области Th IX-X (9-10 грудные позвонки) - 70%.

28.03.2007. Рентгенологическое исследование позвоночника. В телах 2 поясничного и 10 грудного позвонков - очаги деструкции.

28.03.2007. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. Жалобы на слабость и боли в поясничной области, купирующиеся ненаркотическими анальгетиками. У больного, по данным обследования, констатировано прогрессирование заболевания.

20.04.2007. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №652.

23.04.2007, 25.04.2007, 27.04.2007, 30.04.2007, 2.05.2007, 4.05.2007, 7.05.2007, 9.05.2007, 11.05.2007, 14.05.2007, 16.05.2007, 18.05.2007, 21.05.2007, 23.05.2007, 25.05.2007, 28.05.2007, 30.05.2007, 1.06.2007, 4.06.2007, 6.06.2007, 8.06.2007, 11.06.2007, 13.06.2007, 15.06.2007 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

24.04.2007, 26.04.2007, 28.04.2007, 1.05.2007, 3.05.2007, 5.05.2007, 8.05.2007, 10.05.2007, 12.05.2007, 15.05.2007, 17.05.2007, 19.05.2007, 22.05.2007, 24.05.2007, 26.05.2007, 29.05.2007, 31.05.2007, 2.06.2007, 5.06.2007, 7.06.2007, 9.06.2007, 12.06.2007, 14.06.2007, 16.06.2007 вводился Интераль в дозе 12.0 млн ME внутримышечно согласно инструкции.

С 23.04.2007 по 7.05.2007 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

1.05.2007, 3.05.2007, 5.05.2007, 8.05.2007, 10.05.2007, 12.05.2007, 15.05.2007, 17.05.2007, 19.05.2007 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

С 23.04.2007 по 18.06.2007 ежедневно перорально больной принимал препарат Неовастат по 60 мл четыре раза в сутки.

С целью купирования болевого синдрома больному был введен препарат Зомета в дозе 4,0 мг внутривенно струйно 23.04.2007.

Курс лечения перенес удовлетворительно.

18.06.2007. Выписан с рекомендациями:

1. Провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, рентгенограмма костей в зоне поражения).

2. Повторный курс системной иммунохимиотерапии в сочетании с Неовастатом - через 4-6 недель при отсутствии признаков прогрессирования заболевания.

2.07.2007. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 40×35×25 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком определяется очаг размерами 20×20×15 мм. В правом легком - 2 очага: 10×10×15 мм и 10×15×15 мм. В обоих легких - множественные мелкие очаги округлой формы размерами до 1 см в диаметре, расположенные, в основном, субплеврально. По сравнению с данными от 26.03.2007 - без динамики.

3.07.2007. УЗИ. В области ложа левой почки - образование 2,5×4 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Без динамики по сравнению с данными по сравнению с данными от 27.03.2007.

3.07.2007. Рентгенологическое исследование позвоночника. В телах 2 поясничного и 10 грудного позвонков - очаги деструкции.

4.07.2007. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

20.07.2007. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №652.

23.07.2007, 25.07.2007, 27.07.2007, 30.07.2007, 1.08.2007, 3.08.2007, 6.08.2007, 8.08.2007, 10.08.2007, 13.08.2007, 15.08.2007, 17.08.2007, 20.08.2007, 22.08.2007, 24.08.2007, 27.08.2007, 29.08.2007, 31.08.2007, 3.09.2007, 5.09.2007, 7.09.2007, 10.09.2007, 12.09.2007, 14.09.2007 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

24.07.2007, 26.07.2007, 28.07.2007, 31.07.2007, 2.08.2007, 4.08.2007, 7.08.2007, 9.08.2007, 11.08.2007, 14.08.2007, 16.08.2007, 18.08.2007, 21.08.2007, 23.08.2007, 25.08.2007, 28.08.2007, 30.08.2007, 1.09.2007, 4.09.2007, 6.09.2007, 8.09.2007, 11.09.2007, 13.09.2007, 15.09.2007 вводился Интераль в дозе 12.0 млн ME внутримышечно согласно инструкции.

С 23.07.2007 по 6.08.2007 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

31.07.2007, 2.08.2007, 4.08.2007, 7.08.2007, 9.08.2007, 11.08.2007, 14.08.2007, 16.08.2007, 18.08.2007 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

С 23.07.2007 по 17.09.2007 ежедневно перорально больной принимал препарат Неовастат по 60 мл четыре раза в сутки.

Курс системной иммунохимиотерапии перенес относительно удовлетворительно. Периодически отмечались приступы тошноты и рвоты. Проводилась симптоматическая терапия.

17.09.2007. Выписан с рекомендациями:

1. Провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, рентгенограмма костей в зоне поражения, остеосцинтиграфия).

2. Повторный курс системной иммунохимиотерапии в сочетании с Неовастатом - через 4-6 недель при отсутствии признаков прогрессирования заболевания.

1.10.2007. Компьютерно-томографическое исследование. В области ложа левой почки - патологическое образование размерами 45×40×35 мм. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Правая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. В левом легком - очаг размерами 25×30×20 мм. В правом легком - 2 очага: 10×10×15 мм и 10×15×15 мм. В обоих легких - множественные мелкие очаги округлой формы размерами до 1,5 см в диаметре, расположенные, в основном, субплеврально. По сравнению с данными от 2.07.2007 - число и размеры очагов увеличились.

2.10.2007. УЗИ. В области ложа левой почки - образование 5×4 см. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Отрицательная динамика по сравнению с данными по сравнению с данными от 3.07.2007.

2.10.2007. Остеосцинтиграфия. Отмечено накопление радиофармпрепарата в области L1-L2 (1-2 поясничные позвонки) 80%, в области Th IX-X (9-10 грудные позвонки) - 70%, в области левой подвздошной кости -130%.

2.10.2007. Рентгенологическое исследование позвоночника, малого таза. В телах 2 поясничного, 10 грудного позвонков, а также в крыле левой подвздошной кости - очаги деструкции.

2.10.2007. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. Предъявляет жалобы на слабость, утомляемость, лихорадку в вечернее время.

На фоне проводимого лечения у больного констатировано прогрессирование заболевания. Рекомендовано прервать курс специфической терапии и проводить симптоматическое лечение в амбулаторном режиме (анальгетики, антиэметики (противорвотные средства), жаропонижающие средства).

С 3.10.2007 по 15.01.2008 больному проводилась симптоматическое лечение в амбулаторном режиме под наблюдением районного онколога.

15.01.2008. Больной умер, прожив от момента диагностики диссеминированной формы почечно-клеточного рака 94 месяца. Динамика размеров метастатических очагов отражена в таблице 11.

Таким образом, на примере лечения данного больного продемонстрирована тактика лечения для всех прогностических групп. С 25.02.2002 (начало первого курса системной иммунохимиотерапии) по 23.03.2006 проводилось лечение, разработанное для группы с прогнозируемой продолжительностью жизни более 36 месяцев, с 3.04.2006 по 11.09.2006 проводилось лечение, разработанное для группы с прогнозируемой продолжительностью жизни от 22 до 36 месяцев, со 2.10.2006 по 28.03.2007 проводилось лечение, разработанное для группы с прогнозируемой продолжительностью жизни от 9 до 22 месяцев, с 23.04.2007 и до момента смерти (15.01.2008) проводилось лечение, разработанное для группы с прогнозируемой продолжительностью жизни до 9 месяцев.

Пример 2.

Больной С, 1952 г.р. Поступил на урологическое отделение Российского научного центра радиологии и хирургических технологий (РНЦРХТ) 15.09.2005 г. История болезни №1821.

Из анамнеза известно, что при обследовании в районной поликлинике по данным ультразвукового исследования от 31.08.2005 выявлено новообразование правой почки с прорастанием в печень, в связи с чем обратился в РНЦРХТ.

При обследовании в клинике выявлены следующие изменения.

16.09.2005. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 18×16 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Предстательная железа 45×26×26 мм, однородной плотности.

16.09.2005. Остеосцинтиграфия - без патологии.

16.09.2005. Изотопная ренография - функции обеих почек - в пределах нормы.

19.09.2005. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 180×160×120 мм, расположенное по латеральному краю, выходящее за контур органа, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений.

29.09.2005. Гистологическое исследование биоптата - почечно-клеточный рак. Светлоклеточный вариант. (Б-2173 от 29.09.2005).

В результате проведенного обследования установлен диагноз: местно-распространенный почечно-клеточный рак левой почки T4N0M0.

Т4 - символ, обозначающий прорастание опухоли в соседние органы, N0 - отсутствие метастазов в регионарные лимфатические узлы, М0 - символ, обозначающий отсутствие отдаленных метастазов.

29.09.2005. Иммунограмма. IFN-γ (спонтанная продукция) - 37 pg/ml, IL-8 (спонтанная продукция) - 212 pg/ml, IL-6 (спонтанная продукция) - 47 pg/ml, CD4+CD25+Treg - 38/мм3, CD57+ - 3/мм3.

Расчет дискриминантных функций:

- F1=0,0003×37+0,0089×212+0,0036×47+0,0125×38-0,0012×3-2,197=0,3415.

- F2=0,0018×37+0,0243×212+0,0096×47+0,0235×38-0,001×3-7,876=-1,3166.

- F3=0,0234×37+0,0372×212+0,0227×47+0,0561×38-0,0067×3-24,608=-12,6772.

- F4=0,0611×37+0,0506×212+0,0415×47+0,0305×38-0,0091×3-63,225=-47,1549.

F1>F2, F1>F3, F1>F4 - ожидаемая продолжительность жизни составляла более 36 месяцев.

У больного выявлена местно-распространенная форма почечно-клеточного рака. Ожидаемая продолжительность жизни - более 36 месяцев. Рост пациента - 179 см. Вес - 104 кг. Поверхность тела - 1,98 м.

3.10.2005, 5.10.2005, 7.10.2005, 10.10.2005, 12.10.2005, 14.10.2005, 17.10.2005, 19.10.2005, 21.10.2005, 24.10.2005, 26.10.2005, 28.10.2005, 31.10.2005, 2.11.2005, 4.11.2005, 7.11.2005, 9.11.2005, 11.11.2005, 14.11.2005, 16.11.2005, 18.11.2005, 21.11.2005, 23.11.2005, 25.11.2005 вводился Ронколейкин® (ООО «БИОТЕХ», Россия) по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора NaCl с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции (3 раза в неделю, чередуя с Интералем в течение 8 недель).

4.10.2005, 6.10.2005, 8.10.2005, 11.10.2005, 13.10.2005, 15.10.2005, 18.10.2005, 20.10.2005, 22.10.2005, 25.10.2005, 27.10.2005, 29.10.2005, 1.11.2005, 3.11.2005, 5.11.2005, 8.11.2005, 10.11.2005, 12.11.2005, 15.11.2005, 17.11.2005, 19.11.2005, 22.11.2005, 24.11.2005, 26.11.2005 вводился Интераль (Гос НИИ ОЧБ, Россия) в дозе 12.0 млн ME внутримышечно согласно инструкции (3 раза в неделю, чередуя с Ронколейкином® в течение 8 недель).

С 10.10.2005 по 24.10.2005 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода (Roche, Франция) в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки (начиная с 8 дня после первого введения Ронколейкина®).

11.10.2005, 13.10.2005, 15.10.2005, 18.10.2005, 20.10.2005, 22.10.2005, 25.10.2005, 27.10.2005, 29.10.2005 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид (ЗАО Лэнс Фарма, Россия) в дозе 200 мг (3 раза в неделю, начиная с 9 дня после первого введения Ронколейкина®).

Курс системной иммунохимиотерапии перенес удовлетворительно. 28.11.2005 выписан с рекомендациями:

1. Провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

2. Повторный курс системной иммунохимиотерапии - через 6-8 недель.

12.12.2005. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 18×16 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Предстательная железа 45×26×26 мм, однородной плотности. Без динамики по сравнению с данными от 16.09.2005.

12.12.2005. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 180×150×120 мм, расположенное по латеральному краю, выходящее за контур органа, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 19.09.2005.

13.12.2005. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

12.01.2006. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №48.

16.01.2006,18.01.2006, 20.01.2006, 23.01.2006, 25.01.2006, 27.01.2006, 30.01.2006, 1.02.2006, 3.02.2006, 6.02.2006, 8.02.2006, 10.02.2006, 13.02.2006, 15.02.2006, 17.02.2006, 20.02.2006, 22.02.2006, 24.02.2006, 27.02.2006, 1.03.2006, 3.03.2006, 6.03.2006, 8.03.2006, 10.03.2006 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора NaCl с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

17.01.2006, 19.01.2006, 21.01.2006, 24.01.2006, 26.01.2006, 28.01.2006, 31.01.2006, 2.02.2006, 4.02.2006, 7.02.2006, 9.02.2006, 11.02.2006, 14.02.2006, 16.02.2006, 18.02.2006, 21.02.2006, 23.02.2006, 25.02.2006, 28.02.2006, 2.03.2006, 4.03.2006, 6.03.2006, 8.03.2006, 10.03.2006 вводился Интераль в дозе 12.0 млн ME внутримышечно согласно инструкции.

С 23.01.2006 по 6.02.2006 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

24.01.2006, 26.01.2006, 28.01.2006, 31.01.2006, 2.02.2006, 4.02.2006, 7.02.2006, 9.02.2006, 11.02.2006 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

Курс системной иммунохимиотерапии перенес удовлетворительно.

13.03.2006. Выписан с рекомендациями:

1. Провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, остеосцинтиграфия).

2. Повторный курс системной иммунохимиотерапии - через 6-8 недель.

23.03.2006. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 10×9 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Положительная динамика по сравнению с данными от 12.12.2005.

23.03.2006. Остеосцинтиграфия - без патологии.

24.03.2006. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 110×100×90 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Положительная динамика по сравнению с данными от 12.12.2005.

27.03.2006. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована положительная динамика заболевания в виде уменьшения размера первичного очага более чем на 30%.

20.04.2006. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №784.

24.04.2006, 26.04.2006, 28.04.2006, 1.05.2006, 3.05.2006, 5.05.2006, 8.05.2006, 10.05.2006, 12.05.2006, 15.05.2006, 17.05.2006, 19.05.2006, 22.05.2006, 24.05.2006, 26.05.2006, 29.05.2006, 31.05.2006, 2.06.2006, 5.06.2006, 7.06.2006, 9.06.2006, 12.06.2006, 14.06.2006, 16.06.2006 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора NaCl с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

25.04.2006, 27.04.2006, 29.04.2006, 2.05.2006, 4.05.2006, 6.05.2006, 9.05.2006, 11.05.2006, 13.05.2006, 16.05.2006, 18.05.2006, 20.05.2006, 23.05.2006, 25.05.2006, 27.05.2006, 30.05.2006, 1.06.2006, 3.06.2006, 6.06.2006, 8.06.2006, 10.06.2006, 13.06.2006, 15.06.2006, 17.06.2006 вводился Интераль в дозе 12.0 млн МЕ внутримышечно согласно инструкции.

С 1.05.2006 по 15.05.2006 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

2.05.2006, 4.05.2006, 6.05.2006, 9.05.2006, 11.05.2006, 13.05.2006, 16.05.2006, 18.05.2006, 20.05.2006 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

Курс системной иммунохимиотерапии перенес удовлетворительно.

19.06.2006. Выписан с рекомендацией: провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

3.07.2006. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 10×9 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 23.03.2006.

4.07.2006. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 100×100×90 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 24.03.2006.

5.07.2006. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Рекомендовано: контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, остеосцинтиграфия) - через 8 недель.

28.08.2006. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 100×100×90 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 4.07.2006.

29.08.2006. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 10×9 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 3.07.2006.

29.08.2006. Остеосцинтиграфия - без патологии.

31.08.2006. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Заключение. В течение первого года от начала лечения у больного удалось достичь частичного ответа на лечение в виде уменьшения в размерах опухоли в почке. Учитывая, что в течение 12 месяцев после начала лечения не отмечено признаков прогрессирования заболевания, рекомендовано введение тех же препаратов и в тех же дозах, но с интервалом 4-8 месяцев.

25.09. 2006. Больной госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №1653.

2.10.2006, 4.10.2006, 6.10.2006, 9.10.2006, 11.06.2006, 13.10.2006, 16.10.2006, 18.10.2006, 20.10.2006, 23.10.2006, 25.10.2006, 27.10.2006, 30.10.2006, 1.11.2006, 3.11.2006, 6.11.2006, 8.11.2006, 10.11.2006, 13.11.2006, 15.11.2006, 17.11.2006, 20.11.2006, 22.11.2006, 24.11.2006 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора NaCl с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

3.10.2006, 5.10.2006, 7.10.2006, 10.10.2006, 12.06.2006, 14.10.2006, 17.10.2006, 19.10.2006, 21.10.2006, 24.10.2006, 26.10.2006, 28.10.2006, 31.10.2006, 2.11.2006, 4.11.2006, 7.11.2006, 9.11.2006, 11.11.2006, 14.11.2006, 16.11.2006, 18.11.2006, 21.11.2006, 23.11.2006, 25.11.2006 вводился Интераль в дозе 12.0 млн ME внутримышечно согласно инструкции.

С 9.10.2006 по 23.10.2006 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

10.10.2006, 12.06.2006, 14.10.2006, 17.10.2006, 19.10.2006, 21.10.2006, 24.10.2006, 26.10.2006, 28.10.2006 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

Курс системной иммунохимиотерапии перенес удовлетворительно.

27.11.2006. Выписан с рекомендациями по проведению контрольного обследования через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

11.12.2006. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 100×100×90 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 28.08.2006.

11.12.2006. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 10×9 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 29.08.2006.

14.12.2006. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Рекомендовано: контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, остеосцинтиграфия) - через 12 недель.

5.03.2007. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 115×100×95 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 11.12.2006.

6.03.2007. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 11×10 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 11.12.2006.

7.03.2007. Остеосцинтиграфия - без патологии.

12.03.2007. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Рекомендовано: контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза) - через 12 недель.

4.06.2007. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 110×100×95 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 5.03.2007.

5.06.2007. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 11×10 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 6.03.2007.

6.06.2007. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания. Рекомендовано проведение очередного курса системной иммунохимиотерапии.

8.06.2007. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №1212.

11.06.2007, 13.06.2007, 15.06.2007, 18.06.2007, 20.06.2007, 22.06.2007, 25.06.2007, 27.06.2007, 29.06.2007, 2.07.2007, 4.07.2007, 6.07.2007, 9.07.2007, 11.07.2007, 13.07.2007, 16.07.2007, 18.07.2007, 20.07.2007, 23.07.2007, 25.07.2007, 27.07.2007, 30.07.2007, 1.08.2007, 3.08.2007 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора NaCl с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

12.06.2007, 14.06.2007, 16.06.2007, 19.06.2007, 21.06.2007, 23.06.2007, 26.06.2007, 28.06.2007, 30.06.2007, 3.07.2007, 5.07.2007, 7.07.2007, 10.07.2007, 12.07.2007, 14.07.2007, 17.07.2007, 19.07.2007, 21.07.2007, 24.07.2007, 26.07.2007, 28.07.2007, 31.07.2007, 2.08.2007, 4.08.2007 вводился Интераль в дозе 12.0 млн МЕ внутримышечно согласно инструкции.

С 18.06.2007 по 2.07.2007 ежедневно перорально больной принимал препарат Кселода в дозе 2000 мг (1000 мг/м2) два раза в сутки.

19.06.2007, 21.06.2007, 23.06.2007, 26.06.2007, 28.06.2007, 30.06.2007, 3.07.2007, 5.07.2007, 7.07.2007 внутримышечно согласно инструкции вводился препарат Циклофосфамид в дозе 200 мг.

6.08.2007. Выписан с рекомендациями: провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

20.08.2007. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 110×100×100 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 4.06.2007.

20.08.2007. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 11×10 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 5.06.2007.

21.08.2007. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Рекомендовано: контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, остеосцинтиграфия) - через 12 недель.

8.11.2007. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №1721.

8.11.2007. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 112×100×100 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 20.08.2007.

9.11.2007. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 11×10 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 20.08.2007.

9.11.2007. Остеосцинтиграфия - без патологии.

Заключение. В течение второго года от начала лечения у больного не отмечено признаков прогрессирования заболевания. Рекомендовано введение Ронколейкина® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора NaCl с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина в течение 2 месяцев.

12.11.2007,14.11.2007, 16.11.2007, 19.11.2007, 21.11.2007, 23.11.2007, 26.11.2007, 28.11.2007, 30.11.2007, 3.12.2007, 5.12.2007, 7.12.2007, 10.12.2007, 12.12.2007, 14.12.2007, 17.12.2007, 19.12.2007, 21.12.2007, 24.12.2007, 26.12.2007, 28.12.2007, 31.12.2007, 2.01.2008, 4.01.2008 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора NaCl с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

17.01.2008. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 10×10 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 9.11.2007.

18.01.2008. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 112×100×100 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 8.11.2007.

21.01.2008. Выписан с рекомендациями:

1. Провести контрольное обследование через 12 недель (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

2. Повторный курс системной иммунотерапии - через 4-8 месяцев.

11.04.2008. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 10×10 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 17.01.2008.

14.04.2008. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 112×100×100 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 18.01.2008.

14.04.2008. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Рекомендовано: контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, остеосцинтиграфия) - через 12 недель.

3.07.2008. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 10×11 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 11.04.2008.

3.07.2008. Остеосцинтиграфия - без патологии.

4.07.2008. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 112×115×100 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 14.04.2008.

7.07.2008. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Рекомендовано: госпитализация в РНЦРХТ для очередного курса системной иммунотерапии.

10.07.2008. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №1218.

14.07.2008,16.07.2008,18.07.2008, 21.07.2008, 23.07.2008, 25.07.2008, 28.07.2008, 30.07.2008, 1.08.2008, 4.08.2008, 6.08.2008, 8.08.2008, 11.08.2008, 13.08.2008, 15.08.2008, 18.08.2008, 20.08.2008, 22.08.2008, 25.08.2008, 27.08.2008, 29.08.2008, 1.09.2008, 3.09.2009, 5.09.2009 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора NaCl с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

8.09.2008. Выписан с рекомендациями: провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

22.09.2008. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 10×11 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 4.07.2008.

23.09.2008. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 110×115×100 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 4.07.2008.

23.09.2008. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Рекомендовано: контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза, остеосцинтиграфия) - через 12 недель.

16.12.2008. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 11×11 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 22.09.2008.

16.12.2008. Остеосцинтиграфия - без патологии.

17.12.2008. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 110×115×100 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 23.09.2008.

18.12.2008. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Рекомендовано: контрольное обследование (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза) - через 12 недель.

10.03.2009. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 115×115×100 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 17.12.2008.

12.03.2009. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 11×11 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 16.12.2008.

13.03.2009. Больной на амбулаторном приеме в РНЦРХТ. По данным проведенного обследования у больного констатирована стабилизация заболевания.

Рекомендовано: госпитализация в РНЦРХТ для очередного курса системной иммунотерапии.

18.03.2009. Госпитализирован в РНЦРХТ. История болезни №408.

23.03.2009, 25.03.2009, 27.03.2009, 30.03.2009, 1.04.2009, 3.04.2009, 6.04.2009, 8.04.2009, 10.04.2009, 13.04.2009, 15.04.2009, 17.04.2009, 20.04.2009, 22.04.2009, 24.04.2009, 27.04.2009, 29.04.2009, 1.05.2009, 4.05.2009, 6.05.2008, 8.05.2009, 11.05.2009, 13.05.2009, 15.05.2009 вводился Ронколейкин® по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 часов в 400.0 мл 0.9% раствора NaCl с добавлением 10.0 мл 10% раствора альбумина согласно инструкции.

18.05.2009. Выписан с рекомендациями: провести контрольное обследование через 2 недели (ультразвуковое исследование малого таза, компьютерная томография легких, брюшной полости, малого таза).

1.06.2009. Компьютерно-томографическое исследование. В правой почке визуализировалось образование размерами 115×110×100 мм, расположенное по латеральному краю, прорастающее в печень. Левая почка - без патологии. Органы брюшной полости - без патологии. Нижняя полая вена не расширена. Легкие - без патологических изменений. Без существенной динамики по сравнению с данными от 10.03.2009.

1.06.09. Остеосцинтиграфия - без патологии.

3.06.2009. УЗИ. В правой почке в верхней трети визуализировалось образование 11×11 см, прорастающее в печень. Левая почка: паренхима не изменена, полостная система не расширена. Парааортальные лимфатические узлы не увеличены. Мочевой пузырь - без патологических изменений. Поджелудочная железа - без особенностей. Селезенка - без патологических изменений. Без динамики по сравнению с данными от 12.03.2009.

К настоящему времени больной жив и продолжает наблюдаться в РНЦРХТ. От момента диагностики местно-распространенного почечно-клеточного прошло 48 месяцев. Динамика размеров опухолевого очага отражена в таблице 12.

К настоящему времени предложенный способ прошел клиническую апробацию у 112 больных. Всем больным, согласно прогнозируемой продолжительности жизни, было назначено адекватное лечение. 36 больных к настоящему моменту умерли. В группе с прогнозируемой продолжительностью жизни более 36 месяцев (27 человек: 9 умерли, 18 живы) 100% умерших больных прожили более 36 месяцев. 18 человек продолжают лечение по разработанному методу, из них 12 к настоящему времени прожили более 36 месяцев. В группе с прогнозируемой продолжительностью жизни от 22 до 36 месяцев (46 человек: 14 умерли, 32 живы) 93% умерших больных (13 человек) прожили период времени, укладывающийся в прогнозируемый интервал. 32 больных продолжают лечение по разработанному методу. Продолжительность их жизни к настоящему моменту укладывается в прогнозируемый интервал. В группе с прогнозируемой продолжительностью жизни от 9 до 22 месяцев (26 человек: 7 умерли, 19 живы) 86% умерших больных (6 человек) прожили период времени, укладывающийся в прогнозируемый интервал. 19 больных продолжают лечение по разработанному методу.

Продолжительность жизни 18 больных (94,7%)к настоящему моменту укладывается в прогнозируемый интервал. Один больной прожил к настоящему моменту 24 месяца. В группе с прогнозируемой продолжительностью жизни до 9 месяцев (13 человек: 6 умерли, 7 живы) 100% умерших больных прожили период времени, укладывающийся в прогнозируемый интервал, 7 продолжают лечение по разработанному методу. Продолжительность их жизни к настоящему моменту укладывается в прогнозируемый интервал.

Способ по сравнению с известными аналогами имеет ряд существенных преимуществ:

1. Позволяет проводить адекватное лечение больным с разной прогнозируемой продолжительностью жизни.

2. Позволяет улучшить отдаленные результаты лечения и качество жизни больных с местно-распространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком.

3. Основан на использовании современных молекулярных прогностических факторов, вовлеченных в канцерогенез.

4. Позволяет оптимизировать режимы применения современных химиопрепаратов и таргетных препаратов.

Способ определения тактики лечения больных с местно-распространенным и диссеминированным почечно-клеточным раком разработан на базе урологического отделения ФГУ «РНЦРХТ РОСМЕДТЕХНОЛОГИИ» и к настоящему времени прошел клиническую апробацию у 112 пациентов с положительным результатом.

Таблица 12
Пример №2. Динамика размеров метастатических
Дата Опухоль правой почки, мм Увеличение/уменьшение суммы диаметров очага, % Общий ответ на лечение (критерии RECIST)
19.09.2005 180×160×120 - -
12.12.2005 180×150×120 -2,2 SD
24.03.2006 110×100×90 -33,3 PR
4.07.2006 110×100×90 0 SD
28.08.2006 110×100×90 0 SD
11.12.2006 110×100×90 0 SD
5.03.2007 115×100×95 +3,3 SD
4.06.2007 110×100×95 -1,6 SD
20.08.2007 110×100×100 +1,6 SD
8.11.2007 112×100×100 +0,6 SD
18.01.2008 112×100×100 0 SD
14.04.2008 112×110×100 0 SD
4.07.2008 112×115×100 +4,8 SD
23.09.2008 110×115×100 -0,6 SD
17.12.2008 110×115×100 0 SD
10.03.2009 115x115x100 +1,5 SD
1.06.2009 115×110×100 -1,5 SD
CR - полный ответ, PR - частичный ответ, SD - стабилизация, PD - прогрессирование.

Способ определения тактики лечения местно-распространенного и диссеминированного почечно-клеточного рака путем оценки клинической картины, отличающийся тем, что в крови больного определяют абсолютные концентрации клеток с фенотипом CD57+ в мм3 (Х5) и фенотипом CD4+CD25+Treg в мм3 (Х4), уровни спонтанной продукции интерлейкина-6 в пг/мл (Х3), интерлейкина-8 в пг/мл (Х2) и интерферона-γ в пг/мл (XI), по полученным значениям прогнозируют продолжительность жизни больного, рассчитывая дискриминантные функции:
F1=0,0003·XI+0,0089·X2+0,0036·X3+0,0125·X4-0,0012·X5-2,197;
F2=0,0018·XI+0,0243·X2+0,0096·X3+0,0235·X4-0,001·X5-7,876;
F3=0,0234·XI+0,0372·X2+0,0227·X3+0,0561·X4-0,0067·X5-24,608;
F4=0,0611·XI+0,0506·X2+0,0415·X3+0,0305·X4-0,0091·X5-63,225,
где F1 соответствует продолжительности жизни больного более 36 месяцев, F2 - от 22 до 36 месяцев, F3 - от 9 до 22 месяцев, F4 - менее 9 месяцев, причем прогноз оценивают по наибольшему значению функции и, если продолжительность жизни больного по прогнозу составляет менее 9 месяцев, ему в течение 8 недель вводят Ронколейкин, Интераль и Неовастат, в течение 2 недель - Кселоду и в течение 3 недель - Циклофосфамид, при этом Ронколейкин вводят по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 ч 3 раза в неделю, растворяя его в 400 мл 0,9% NaCl с добавлением 10 мл 10%-ного раствора альбумина, Интераль - по 12 млн ME внутримышечно 3 раза в неделю, чередуя его с Ронколейкином, Неовастат - по 60 мл перорально ежедневно 4 раза в день, Кселоду - по 1000 мг/м2 перорально ежедневно 2 раза в день, начиная с 8 дня после первого введения Ронколейкина, Циклофосфамид - по 200 мг внутримышечно 3 раза в неделю, начиная с 9 дня после первого введения Ронколейкина, такое введение этих препаратов осуществляют курсами с интервалом 4-6 недель между ними до прогрессирования заболевания, после чего проводят симптоматическую терапию, если продолжительность жизни больного прогнозируют от 9 до 22 месяцев, ему вводят Ронколейкин, Интераль, Кселоду и Циклофосфамид в тех же количествах и режимах, а Неовастат - по 30 мл 3 раза в день, при прогрессировании заболевания проводят лечение, аналогичное лечению больного с прогнозируемой продолжительностью жизни до 9 месяцев, если продолжительность жизни больного прогнозируют от 22 до 36 месяцев, ему в тех же количествах и режимах вводят Ронколейкин, Интераль, Кселоду и Циклофосфамид, причем введение этих препаратов осуществляют курсами с интервалом между ними 4-6 недель до прогрессирования заболевания, а при отсутствии признаков прогрессирования в течение 12 месяцев ему вновь вводят те же препараты и в тех же дозах, но с интервалом 4-8 месяцев до прогрессирования заболевания, и при прогрессировании проводят лечение, аналогичное лечению больного с прогнозируемой продолжительностью жизни от 9 до 22 месяцев, если продолжительность жизни больного прогнозируют более 36 месяцев, ему в тех же количествах и режимах вводят Ронколейкин, Интераль, Кселоду и Циклофосфамид, осуществляя такое введение курсами, но не более 3 в течение 12 месяцев с интервалом между ними 6-8 недель или до прогрессирования заболевания, а в случае отсутствия признаков прогрессирования заболевания в течение 12 месяцев, больному вводят те же препараты и в тех же количествах курсами с интервалом между ними 4-8 месяцев, при отсутствии признаков прогрессирования в течение последующих 12 месяцев, больному в течение 8 недель вводят Ронколейкин по 2 мг внутривенно капельно в течение 4 ч 3 раза в неделю, растворяя его в 400 мл 0,9%-ного NaCl с добавлением 10,0 мл 10%-ного раствора альбумина, повторяя такое введение Ронколейкина с интервалом 4-8 месяцев до прогрессирования заболевания, после чего лечение осуществляют аналогично лечению больного с прогнозируемой продолжительностью жизни от 22 до 36 месяцев.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для лечения местно-распространенного рака молочной железы. .

Изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. .

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими свойствами в отношении активности, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB4 , PDGFR и c-Kit, общей формулы 1 ,где R представляет 0-1 заместителя, выбранных, независимо, из галогена, (C1-С6)-алкила, (C1-C6)-алкокси; R7 и R 8, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный 5-членный гетероарильный цикл, замещенный группой -(Z1)mR1, где гетероарильный цикл содержит, по меньшей мере, один атом азота, и включает необязательно дополнительно один атом азота; R1 представляет собой пиридинил, который может быть замещен, где заместители выбирают, независимо, из гидрокси, циано, галогена, (С1-С 6)-алкила, (C1-С6)-алкокси, морфолинила, имидазолила, тетразолила, аминокарбонила и -NHR10, где R10 выбирают из водорода; (C1-С 6)-алкила; аллила, фенила или пиримидинила, которые могут быть замещены CN; тиазолила, пиридинила, сульфонила, замещенного (С1-С6)-алкилом, и ацила, который может быть замещен (С1-С6)-алкокси, имидазолилом, циклопропилом, (C1-C6)-алкилом, возможно замещенным NH2, NH(С1-С4)-алкилом, N((C1-C4)-алкил (С1-С4 -алкилом)), гидрокси, (С1-С6)-алкокси, морфолинилом, пирролидинилом; Z1 представляет собой -CR5R6-, где каждый из R5 и R6 выбирают из водорода; и m выбирают из 1; R 2 представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-ил или фенил, который может быть замещен (С1-С6)-алкилом, галоген(С1-С6)-алкилом, галогеном, фенилом, (С1-С6)-алкилсульфонилом или (C1 -С6)-алкокси, алкильная часть которого может быть замещена гидроксилом, галогеном, диоксанилом; и каждый из R 3 и R4 выбирают из водорода; при условии, что соединение формулы 1 не является 5-(фенилкарбамоиламино)-3-(2-(4-пиридил)этил)индолом, 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной и 1-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-3-(1-пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной, а также их фармацевтически приемлемыми солями.

Изобретение относится к новым индолин-сульфонамидам формулы (I) где R1 означает Н, галоген; R2 означает Н, Ar, Ar-C(O)-, Ar-CH 2, Ar-SO2-, Ar-O-C(O)-, , R''-C(O)-, где Ar является незамещенным фенилом или фенилом, замещенным одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, NO2, CN, алкокси, CH3 OC(O)-, или означает шестичленный гетероарил с одним атомом N в качестве гетероатома, или является его N-оксидным производным, или означает пятичленный гетероарил с одним атомом S или О в качестве гетероатома; R' и R'' независимо означают C1-С10алкил; R3 означает C 1-С10 алкил.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения глиомы головного мозга. .
Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для лечения Т-клеточных лимфом и саркомы Капоши. .
Изобретение относится к медицине, а именно к ортопедии, и может быть использовано для комплексной терапии у детей раннего возраста с цитомегаловирусом и патологией опорно-двигательного аппарата при плановых оперативных вмешательствах.
Изобретение относится к медицине, в частности к вирусологии, и может быть использовано при лечении хронического вирусного гепатита С генотипа 3а. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии, и может быть использовано при лечении хронического вирусного гепатита С 1-генотипа с умеренной активностью и репликативностью.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных с генерализованными (диссеминированными) формами почечно-клеточного рака.
Изобретение относится к медицине, а именно к вирусологии, и может быть использовано для профилактики заболевания, вызванного вирусом гриппа птиц А субтипа H5N1. .
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается применения конъюгата интерферона с водорастворимым полимером в комбинации с рибавирином и циклоспорином А для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения вызываемой HCV инфекции.
Изобретение относится к медицине, а именно к лечению инфекционных болезней, и может быть использовано при установлении неспецифического противоинфекционного действия иммуномодулирующего иммунобиологического препарата (ИИП).
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных распространенным и рецидивным раком кожи. .

Изобретение относится к медицине и биотехнологии. .
Наверх