Корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови



Корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови
Корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови

 


Владельцы патента RU 2406500:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU)
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии и касается применения дигидрохлорида 3-(пиперидинометил)тиазоло [3,2-а] бензимидазола в качестве корректора гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови. Соединение обладает повышенной гемореологической активностью, превосходящей таковую пентоксифиллина, являясь при этом менее токсичным. 2 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и может быть использовано для создания новых корректоров гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови.

Из современных препаратов, которые назначаются для коррекции нарушений реологических свойств крови, наряду с антиагрегантами, биофлаваноидами и антагонистами кальция, применяют вазоактивный препарат - пентоксифиллин, угнетающий активность фосфодиэстеразы (приводящий к увеличению внутриклеточной концентрации цАМФ). Однако недостаточная эффективность и наличие нежелательных эффектов (диспепсические явления, кишечные кровотечения, кожные геморрагии, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз) ограничивают их применение (Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. М.: Медицина, 2003, 544 с.).

Прототипом и препаратом сравнения является пентоксифиллин (3,7-дигидро-3,7-диметил-1-(5-оксогексил)-1Н-пурин-2,6-дион, Aventis, Германия), который длительное время используется в клинике как корректор реологических нарушений (Hikiami Н., Goto Н., Sekiya N. [et al.] // Phytomedicine. - 2003. - Vol.10, №6-7. - P. 459-466).

Задача изобретения - расширение арсенала биологически активных веществ, обладающих гемореологическими свойствами при синдромах повышенной вязкости крови, превосходящих пентоксифиллин.

Технический результат - повышение способности корригировать гемореологические нарушения при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови.

Сущность изобретения: применение дигидрохлорида 3-(пиперидинометил)тиазоло[3,2-а]бензимидазола (соединение I) формулы:

в качестве корректора гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови (синтез соединения I описан: Дианов В.М., Сибиряк С.А., Садыков Р.Ф. и др. // Хим. - фарм. журн., - 1991, - №1, - С.40-42).

Пример 1. Острая токсичность заявляемого соединения.

Острую токсичность определяли на крысах при внутривенном введении. Гибель животных регистрировалась в течение двух недель. Расчет величины ЛД50 производили по методу Прозоровского (Прозоровский В.Б. и соавт.// Фармакол. и токсикол. 1978, - №4, - С.497-502). Результаты представлены в таблице 1.

Пример 2. Гемореологическая активность.

Гемореологическую активность заявляемого соединения изучали методом воспроизведения нарушений реологических свойств крови in vitro. Синдром повышенной вязкости крови моделировали с помощью гипертермии (Плотников М.Б., Колтунов А.А., Алиев О.И. // Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1996. - №9. - С.274-275), с использованием крови кроликов. Соединение I и пентоксифиллин в концентрациях 10, 50, 100, 500 мкмоль/л добавляли в пробы крови за 10 минут до начала инкубации. В контрольные образцы добавляли 10 мкл теплого (37°С) физиологического раствора. Вязкость проб крови измеряли в сантипуазах (сПз) до и после инкубации на вискозиметре АКР-2 (Ruscan Reaseach Ltd., Россия), принцип действия которого основан на методе ротационной вискозиметрии со свободно плавающим цилиндром-ротором (Добровольский Н.А., Лопухин Ю.М., Парфенов А.С. [и др.] // Реологические исследования в медицине: сб. науч. тр. - М.: НЦХ РАМН, 1998. - С.45-51). Влияние веществ на агрегацию эритроцитов оценивали по индексу агрегации, рассчитываемому как отношение вязкости крови при скорости сдвига 3 с-1 к вязкости крови 100 с-1 (Dintenfass L. // Aging-1989. - №1, - P.99-125). Расчет ингибирующего влияния соединения на агрегацию эритроцитов производили по формуле:

ИнАЭ=100-(В/А)·100%, где

ИнАЭ - индекс ингибирования агрегации эритроцитов,

А - индекс агрегации эритроцитов без изучаемого соединения,

В - индекс агрегации эритроцитов после инкубации суспензии с изучаемым соединением.

Заявляемое соединение в исследуемых концентрациях вызывало статистически значимое по сравнению с контролем снижение индекса ингибирования агрегации эритроцитов (табл.2). Как видно из таблицы, гемореологическая активность заявляемого вещества превышает таковую у пентоксифиллина. Наибольшая величина эффекта наблюдается в концентрации 100 мкмоль/л.

При определении величины эффективной концентрации (ЕС20), вызывающей снижение индекса агрегации эритроцитов на 20% (табл.2) (Духанин А.С., Губаева Ф.Р. // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - №4. - С.66-71) установлено, что заявляемое соединение превосходит пентоксифиллин по уровню гемореологической активности в 2,60 раза.

В качестве показателя условной широты терапевтического действия использовался условный терапевтический индекс (УТИ), который рассчитывался делением показателя острой токсичности LD50 на показатель эффективной концентрации ЕС20. УТИ соединения I равен 5,53, а для пентоксифиллина - 1,92. По величине УТИ заявляемое соединение превосходит пентоксифиллин в 2,88 раза.

Таким образом, представляемое химическое соединение I обладает гемореологической активностью, превосходящей пентоксифиллин по терапевтической широте и отличается меньшей величиной токсичности.

Корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови

Таблица 1
Острая токсичность заявляемого соединения и препарата сравнения
Показатель острой токсичности LD50, крысы, в/в
Соединение ммоль/кг мг/кг
I 0,420 184,9
Пентоксифиллин 0,379 166,9
Таблица 2
Корректор гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови
Гемореологические эффекты заявляемого соединения и препарата сравнения в опытах in vitro
Соединение Индекс ингибирования агрегации эритроцитов (%) при концентрации соединения ЕС20 мкмоль/л
10 50 100 500
I -6,45±2,25* -15,36±1,93** -23,84±3,28** - 76,02
Пентоксифиллин -6,00±1,54** -14,56±3,71** -18,59±3,66** -28,13±2,84*** 197,40
* - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,05);
** - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,01);
*** - данные достоверны по отношению к контролю (р<0,001).

Применение дигидрохлорида 3-(пиперидинометил)тиазоло[3,2-а]бензимидазола, формулы:

в качестве корректора гемореологических нарушений при заболеваниях, осложненных синдромом повышенной вязкости крови.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к фармацевтике и медицине. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для нормализации агрегационной активности тромбоцитов (ААТ) у больных артериальной гипертонией (АГ) с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

Изобретение относится к 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлориду формулы Технический результат - получено и описано новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве антиагрегационного и дезагрегационного средства.

Изобретение относится к антитромботическому соединению формулы (I) (олигосахарид-спейсер-А (I)), где олигосахарид является отрицательно заряженным пентасахаридным остатком формулы, приведенной ниже, где R5 - ОСН3 или OSO3 -, заряд компенсируется положительно заряженными противоионами, и где пентасахаридный остаток получен из пентасахарида, который имеет АТ-III опосредованную анти-Ха активность per se; спейсер - по существу фармакологически неактивный подвижно связанный остаток, имеющий цепь длиной от 10 до 50 атомов; А - остаток -CH[NH-SO2-R1][CO-NR2-CH(4-бензамидин)-CO-NR 3R4], где R1 - 4- метокси-2,3,6-триметилфенил; R2 - Н; NR3R4 является пиперидинильной группой или его фармацевтически приемлемая соль или производное, где аминогруппа амидинового остатка защищена гидроксилом или (1-6С)алкоксикарбонильной группой; где спейсер соединения формулы I содержит одну ковалентную связь с остатком биотина формулы -(CH2)4-NR-ВТ, где R - Н или (1-4С)алкил и ВТ - остаток Изобретение относится также к фармацевтической композиции на основе соединений формулы I для лечения или предупреждения тромбоза или других, связанных с тромбином заболеваний.

Изобретение относится к биологически активным пептидам, способным предотвращать острое повышение проницаемости сосудистого эндотелия. .
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается лечения больных с фибрилляцией или трепетанием предсердий и наличием тромбов в полости предсердий перед восстановление синусового ритма.

Изобретение относится к амидинам формулы (I) и их производным, способам их получения и включающим амидины формулы (I) фармацевтическим композициям. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к 2-гетарилзамещенным 1,3-трополонов общей формулы Ia, где R1 и R2 =C1-С6 алкил, R 3=водород, C1-С6 алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппу, C1-С6 алкил, окси C1-С6 алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила.

Изобретение относится к 3-пиперидиноэтилфенилкетонам общей формулы (I) в которой R обозначает недейтерированный, однократно или многократно дейтерированный или пердейтерированный алкил, содержащий до 3 атомов углерода; все радикалы R' являются водородом или все представляют дейтерий; радикалы R" независимо друг от друга являются дейтерием или водородом, причем по меньшей мере один из радикалов R, R' или R'' является дейтерием или содержит дейтерий, а также к их физиологически переносимым солям.

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням неврологии и психиатрии, и касается лечения постгерпетической невралгии у пожилых пациентов с органическими расстройствами личности.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается нового средства с выраженной избирательной активностью в отношении центральных мускариновых рецепторов ацетилхолина, принадлежащих к подтипу M1.
Наверх