Инъецируемые препаративные формы депо и способы обеспечения замедленного высвобождения композиций, состоящих из наночастиц



Инъецируемые препаративные формы депо и способы обеспечения замедленного высвобождения композиций, состоящих из наночастиц
Инъецируемые препаративные формы депо и способы обеспечения замедленного высвобождения композиций, состоящих из наночастиц

 


Владельцы патента RU 2407529:

ПФАЙЗЕР ПРОДАКТС ИНК. (US)

Описываются инъецируемые фармацевтические препаративные формы депо, содержащие свободное основание зипразидона или его фармацевтически приемлемую соль, фармацевтически приемлемый носитель и предпочтительно, по меньшей мере, два стабилизатора поверхности. Указанное соединение зипразидона представлено в виде наночастиц, имеющих средний размер частицы менее чем примерно 2000 нм. Изобретение обеспечивает поддержание эффективного среднего размера частиц соединения зипразидона и стабильность препаративной формы при стерилизации и хранении. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 20 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтически активным соединениям. В частности, настоящее изобретение относится к зипразидону, включая наночастицы зипразидона, особенно наночастицы, содержащие один или более стабилизаторов поверхности, и препаративные формы, включающие наночастицы зипразидона. Настоящее изобретение включает фармацевтическую препаративную форму, содержащую соединение, выбранное из группы, состоящей из зипразидона, имеющего максимальный средний размер частицы; носитель; и, необязательно, стабилизатор поверхности, например, по меньшей мере два стабилизатора поверхности. Также настоящее изобретение включает способы лечения психоза с помощью такой препаративной формы и способы изготовления такой препаративной формы.

Уровень техники

Зипразидон представляет собой известное соединение, имеющее следующую структуру:

Он описывается в патентах US №4831031 и №5312925. Зипразидон находит применение в качестве нейролептика и, таким образом, является пригодным, inter alia, в качестве антипсихотического средства. В современной практике зипразидон одобрен для приема дважды в день в форме капсулы, немедленно высвобождающей содержимое (IR), для неотложного и длительного лечения шизофрении и мании. Кроме того, зипразидон может назначаться в виде внутримышечной немедленно высвобождаемой (IR) инъекции для неотложного регулирования возбуждения у больных шизофренией.

Атипические антипсихотические средства, такие как зипразидон, связаны с более низкой степенью побочных эффектов, в частности экстрапирамидальных симптомов (EPS), чрезмерного или пролонгированного успокаивающего действия и случаев отсутствия реагирования, с большей эффективностью у пациентов, невосприимчивых к лечению. Считается, что эти полезные свойства имеют отношение к антагонизму с рецепторами и D2, и 5HT2A, что является характерной чертой атипических антипсихотических средств. Однако одной большой проблемой, связанной с продолжительным лечением шизофреников, является несоблюдение больным режима и схемы лечения. Действительно, обычно считается, что значительное число больных шизофренией не соблюдают режим и схему своего лечения или соблюдают их только отчасти. Неточное соблюдение режима и схемы лечения может вызвать рецидив психотического состояния, таким образом сводя на нет какие бы то ни было преимущества, достигнутые при первоначальном лечении.

В тех случаях, когда несоблюдение больным режима и схемы лечения составляет проблему, желательными являются длительно действующие лекарственные формы препарата. Такой формой является препаративная форма - депо, которая, inter alia, может быть введена посредством внутримышечной или подкожной инъекции. Депо-препарат специально разрабатывается, чтобы обеспечить медленное поглощение лекарственного средства из места введения, зачастую сохраняя терапевтические уровни лекарственного средства в организме больного в течение дней или недель. Таким образом, депо-препараты, включающие антипсихотические лекарственные средства, могут применяться для улучшения соблюдения режима дозировки и схемы лечения у шизофреников.

Патент US №6555544 (выдан 29 апреля, 2003) описывает депо-препарат 9-гидроксирисперидона.

Патент US №6232304 (выдан 15 мая, 2001) описывает соль зипразидона, растворенную с циклодекстринами, для немедленного высвобождения препарата при внутримышечной инъекции.

Патент US №6150366 (выдан 21 ноября, 2000) описывает фармацевтическую композицию, включающую кристаллический зипразидон и носитель.

Патент US №6267989 (выдан 31 июля, 2001) описывает нерастворимое в воде кристаллическое лекарственное средство, на которое адсорбируется модификатор поверхности в количестве, достаточном для поддержания заданного размера частицы.

Патент US №5145684 (выдан 8 сентября, 1992) описывает субстанции кристаллического лекарственного средства с низкой растворимостью, на которые адсорбируется модификатор поверхности в количестве, достаточном для поддержания заданного размера частицы.

Патент US №5510118 (выдан 23 апреля, 1996) описывает способ гомогенизации для получения субмикронных субстанций лекарственного средства без измельчающей среды.

Патент US №5707634 (выдан 13 января, 1998) описывает способ осаждения кристаллического твердого вещества из жидкости.

Патентная заявка US №60/585411 (подана 1 июля, 2004) описывает способ гомогенизации под высоким давлением для приготовления наночастиц.

WO 00/18374 (подана 1 октября, 1999) описывает композицию с регулируемым высвобождением, состоящую из наночастиц.

WO 00/09096 (подана 12 августа, 1999) описывает инъецируемую препаративную форму напроксена, состоящую из наночастиц.

Таким образом, по-прежнему существует потребность в новой лекарственной терапии для лечения людей, страдающих от психоза или склонных к нему, особенно в длительно действующей форме атипического антипсихотического средства, обеспечивающего подходящее лечение, которое минимизирует побочные эффекты, тогда как возрастает соблюдение пациентом режима и схемы лечения вследствие сокращения режима дозировки. Однако зипразидон плохо растворяется. В то время как антипсихотические средства в виде депо-препарата могут снижать риск рецидива и потому имеют возможность приводить к большей доле успешных попыток в лечении шизофрении, разработка препаративной формы в виде депо зипразидона при применении обычных технологий пролонгированного действия, способных высвобождать эффективные уровни зипразидона в плазме, была затруднительной. Дополнительными свойствами депо-препарата, которые увеличат соблюдение больным режима и схемы лечения, являются хорошая местная переносимость в месте инъекции и простота в применении. Хорошая местная переносимость означает минимальное раздражение и воспаление в месте инъекции; простота в применении касается размера иглы и времени, необходимого для введения дозы конкретной препаративной формы лекарственного средства.

Предполагается, что данное изобретение предоставляет приемлемую депо-препаративную форму зипразидона, который является эффективным и имеет подходящий объем инъекции. В добавление к улучшению соблюдения больным режима и схемы лечения и уменьшению риска рецидива депо-препаративная форма зипразидона из наночастиц может уменьшать общее воздействие зипразидона в сравнении с капсулами, принимаемыми через рот, при этом оказывая достаточное воздействие, чтобы обеспечить эффективность.

Сущность изобретения

В одном аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической препаративной форме, содержащей зипразидон или его фармацевтически приемлемую соль, пригодную для применения в качестве препаративной формы депо для введения посредством внутримышечной или подкожной инъекции. Зипразидон или соль зипразидона в данной препаративной форме имеет максимальный средний размер частицы. В одном варианте осуществления изобретение включает фармацевтическую препаративную форму, содержащую (1) фармацевтически приемлемое количество соединения, выбранного из зипразидона и фармацевтически приемлемой соли зипразидона, смесь которых имеет максимальный средний размер частицы, и (2) фармацевтически приемлемого носителя. В еще одном воплощении данная препаративная форма содержит (1) фармацевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы зипразидона и его фармацевтически приемлемой соли, которое имеет максимальный средний размер частицы; (2) фармацевтически приемлемый носитель и (3) по меньшей мере один стабилизатор поверхности. В другом варианте осуществления препаративная форма состоит по меньшей мере из двух стабилизаторов поверхности. Препаративные формы согласно данному изобретению могут, например, содержать от одного до десяти стабилизаторов поверхности, предпочтительно от двух до пяти стабилизаторов. В ином варианте осуществления данная препаративная форма состоит из двух стабилизаторов поверхности или трех стабилизаторов поверхности. В еще одном варианте осуществления в данную препаративную форму входят два стабилизатора поверхности и наполнитель.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способы приготовления такой препаративной формы.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение содержит применение такой композиции в качестве лекарственного средства при лечении психоза, шизофрении, шизоаффективных расстройств, психозов с нешизофреническими симптомами, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, например, с деменцией, поведенческих расстройств при задержке умственного развития и аутизме, синдроме Туретта, биполярном заболевании (например, при биполярной мании, биполярной депрессии или для стабилизации настроения при биполярном заболевании), депрессии и тревожности. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение содержит способы лечения психоза, шизофрении, шизоаффективных расстройств, психозов с нешизофреническими симптомами, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, например, при деменции, поведенческих расстройств при задержке умственного развития и аутизме, синдроме Туретта, при биполярном заболевании (например, при биполярной мании, биполярной депрессии или для стабилизации настроения при биполярном заболевании), депрессии и тревожности.

С другой стороны, настоящее изобретение затрагивает наночастицы зипразидона или наночастицы фармацевтически приемлемой соли зипразидона. В одном варианте осуществления наночастицы зипразидона или наночастицы фармацевтически приемлемой соли зипразидона содержат стабилизатор поверхности. В другом исполнении наночастицы зипразидона или наночастицы фармацевтически приемлемой соли зипразидона содержат по меньшей мере два стабилизатора поверхности.

Подробное описание изобретения

Это подробное описание вариантов осуществления предназначено для ознакомления других специалистов в данной области с настоящим изобретением, его составными частями и его практическим применением для того, чтобы другие специалисты в данной области могли адаптировать и применить данные изобретения в их многочисленных формах ввиду того, что они могут наилучшим образом удовлетворять требованиям при конкретном применении. Следовательно, настоящее изобретение не ограничено вариантами осуществления, описанными в этой спецификации, и может различно изменяться.

А. Аббревиатуры и их описания

Таблица А-1
Аббревиатуры
API Активный фармацевтический компонент
AUC Площадь под кривой
Cmax Максимальная концентрация соединения в сыворотке
СРВ Присадка, увеличивающая температуру помутнения
DLS Динамическое рассеяние света
D[4, 3] Значение среднего диаметра
EPS Экстрапирамидальные симптомы
F Биодоступность
FB Свободное основание
Form. Препаративная форма
Gy Грей - единица измерения дозы облучения
H Часы
HC1 Гидрохлорид (соль)
IM Внутримышечный
IR Немедленное высвобождение
Mes Мезилат (соль)
Ml Миллилитр
MW Молекулярная масса
Ng Нанограммы
Nm Нанометр
NMP N-метилпирролидон
PEG Полиэтиленгликоль
PK Фармакокинетика
PVA Поливиниловый спирт
PVP Поливинилпирролидон
PVP C15 Особый сорт PVP
PVP K30 Особый сорт PVP
RPM Число оборотов в минуту
RPS Уменьшенный размер частицы
SA/V Отношение площади поверхности к объему
SBECD Сульфобутиловый эфир S-циклодекстрина
SLS Лаурилсульфат натрия
t1/2 Полупериод стадии окончательного элиминирования
Tmax Время, соответствующее максимуму концентрации соединения в сыворотке
V/V Объем к объему
VDss Значение распределения в устойчивом состоянии
w/v Масса к объему
Z - Com. Соединение зипразидона

Термин «соединение» относится к форме терапевтического или диагностического вещества, которое является компонентом инъецируемой препаративной формы депо. Соединение может быть фармацевтическим, включая, без ограничения, биологические соединения, такие как белки, пептиды и нуклеиновые кислоты, или диагностическим, включая, без ограничения, контрастные вещества. В одном варианте осуществления соединение является кристаллическим. В другом варианте осуществления соединение является аморфным. В еще одном исполнении соединение - это смесь кристаллических и аморфных форм. В ином воплощении соединение является зипразидоном. В различных вариантах осуществления соединение отбирается из группы, состоящей из свободного основания зипразидона и фармацевтически приемлемой соли зипразидона. Зипразидон может быть кристаллическим, аморфным или смесью кристаллического и аморфного вещества. В другом исполнении соединение имеет низкую растворимость в воде. Зипразидон является лекарственным средством, плохо растворимым в воде, то есть имеет низкую растворимость в воде. В ином воплощении logP соединения составляет по меньшей мере 3 или более. В еще одном варианте осуществления соединение имеет высокую температуру плавления. Соединение с высокой температурой плавления - это соединение с температурой в точке плавления более чем 130°С.

Термин «стабилизатор поверхности», используемый здесь, если не оговорено иначе, относится к молекуле, которая (1) адсорбируется на поверхности соединения; (2) или же физически прилипает к поверхности соединения; или (3) остается в растворе с соединением, участвуя в поддержании эффективного размера частицы соединения. Стабилизатор поверхности не вступает в химическую реакцию (то есть не образует ковалентную связь) с субстанцией лекарственного средства (соединения). Также стабилизатор поверхности, необязательно, образует ковалентные сшивки с самим собой или с другими стабилизаторами поверхности в препаративной форме и/или в случае, когда адсорбируется на поверхностях соединения. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения стабилизатор поверхности на поверхности соединения в препаративной форме согласно настоящему изобретению является существенно свободным от ковалентных сшивок.

В одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности присутствует в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц соединения. Во втором воплощении один или более стабилизаторов поверхности присутствуют в количестве, достаточном для поддержания эффективного среднего размера частиц соединения. В еще одном варианте осуществления стабилизатор поверхности является поверхностно-активным веществом. В ином варианте осуществления стабилизатор поверхности является ингибитором кристаллизации.

Термин «поверхностно-активное вещество» относится к амфипатическим молекулам, которые состоят из неполярной гидрофобной части, представленной неразветвленной или разветвленной углеводородной или фторуглеродной цепью, содержащей в себе 8-18 атомов углерода, которая соединена с полярной или ионной частью (гидрофильной). Гидрофильная часть может быть неионной, ионной или цвиттерионной и сопровождаться противоположными ионами. Существует несколько классов поверхностно-активных веществ: анионные, катионные, амфотерные, неионные и полимерные. В случае с неионными и полимерными поверхностно-активными веществами единственное поверхностно-активное вещество может быть классифицировано должным образом как член обеих категорий. В иллюстративную группу поверхностно-активных веществ, которые могут верно классифицироваться таким способом, входят сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, именуемые как Pluronics® (Wyandotte), Synperonic PE® (ICI) и Poloxamers® (BASF). Полимеры, такие как НРМС и PVP, иногда классифицируются как полимерные поверхностно-активные вещества.

Классы поверхностно-активных веществ включают без ограничения карбоксилаты, сульфаты, сульфонаты, фосфаты, сульфосукцинаты, изетионаты, таураты, четвертичные соединения аммония, N-алкилбетаины, N-алкиламинопропионаты, спиртовые этоксилаты, алкилфенолэтоксилаты, этоксилаты жирных кислот, этоксилаты моноалканоламина, этоксилаты сложного эфира сорбитана, этоксилаты аминов жирного ряда, сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, сложные эфиры глицерина, гликолевые сложные эфиры, глюкозиды, сложные эфиры сахарозы, аминоксиды, сульфиниловые поверхностно-активные вещества, аллциловые эфиры полиоксиэтилена, алкиловые эфиры полиоксиэтилена, полигликолизированные глицериды, глицерилмоноалкилаты с короткой цепью, алкиларилполиэфир сульфонат, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, простые эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, полиоксиэтиленстеараты, сополимеры винилацетата и винилового спирта и нерегулярные сополимеры винилацетата и винилпирролидона.

Иллюстративные поверхностно-активные вещества включают без ограничения моноэфир додецилгексаоксиэтиленгликоля, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат, сорбитанмоностеарат, сорбитанмоноолеат, сорбитантристеарат, сорбитантриолеат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмонопальмитат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат, полиоксиэтилен (20) сорбитантристеарат, полиоксиэтилен (20) сорбитантриолеат, линолин, этоксилаты касторового масла, Pluronic® F108, Pluronic® F68, Pluronic® F127, бензалконийхлорид, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат, некристаллическая целлюлоза, силикат алюмината магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), tyloxapol®, поливинилпирролидон(PVP), 1,4-бис(2-этилгексил)сульфосукцинат натрия, лаурилсульфат натрия (SLS), полиоксиэтилен (35) касторовое масло, полиэтилен (60) гидрогенизированное касторовое масло, альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат, глицерил PEG 8 каприлат/капрат, PEG 32 глицериллаурат, додецилтриметиламмонийбромид, Aerosol ОТ®, Tetronic 908®, димиристоил-фосфатидилглицерол, диоктилсульфосукцинат (DOSS), Tetronic 1508®, Duponol Р®, Tritons X-200®, Crodestas F-110®, п-изононилфеноксиполиглицидный спирт, SA90HCO, деканоил-N-метилглюкамид, н-децил-β-D-глюкопиранозид, н-децил-β-D-мальтопиранозид, н-додецил-β-D-глюкопиранозид, н-додецил-β-D-мальтозид, гептаноил-N-метилглюкамид, н-гептил-β-N-глюкопиранозид, н-гептил-β-D-тиоглюкозид, н-гексил-β-D-глюкопиранозид, нонаноил-N-метилглюкамид, н-ноил-β-D-глюкопиранозид, октаноил-N-метилглюкамид, н-октил-β-D-глюкопиранозид, октил-β-D-тиоглюкопиранозид, декстрин, гуаровая камедь, крахмал, Plasdone® S630, Kollidone® VA 64, поливиниловый спирт, бегеналконийхлорид, бензетонийхлорид, цетилпиридинийхлорид, бегентримонийхлорид, лауралконийхлорид, цеталконийхлорид, цетримонийбромид, цетримонийхлорид, цетиламина гидрофторид, хлораллилметенамина хлорид (Quaternium®-15), дистеарилдимонийхлорид (Quaternium®-5), додецилдиметилэтилбензиламмонийхлорид (Quaternium®-14), Quaternium®-22, Quaternium®-26, Quaternium®-18 гекторит, диметиламиноэтилхлорида гидрохлорид, гидрохлорид цистеина, диэтаноламмоний РОЕ (10) олетилэфир фосфат, диэтаноламмоний РОЕ (3) олеилэфир фосфат, алконийхлорид из животного жира, диметилдиоктадециламмонийбентонит, стеаралконийхлорид, домифена бромид, денатонийбензоат, миристалконийхлорид, лауртримонийхлорид, этилендиамина дигидрохлорид, гуанидина гидрохлорид, пиридоксина гидрохлорид, иофетамина гидрохлорид, меглюмина гидрохлорид, метилбензетонийхлорид, 7 миртримонийбромид, олеилтримонийхлорид, поликватерниум-1, прокаина гидрохлорид, кокобетаин, стеаралконийбентонит, стеаралконийгектонит, стеарилтригидроксиэтилпропилендиамина дигидрофторид, тримонийхлорид из животного жира и гексадецилтриметиламмонийбромид.

Термин «сополимеры этиленоксида и пропиленоксида» относится к четырем типам неионных блок-сополимеров, одним из которых является Pluronic® F108, описанных непосредственно в таблице А-2 ниже:

Таблица А-2
Формула Элементы блок-сополимера
(ЕО)n(РО)m(ЕО)n Сополимер этиленоксида и пропиленоксида, полученный реакцией поли(оксипропиленгликоля) (дифункционального) с этиленоксидом
Сополимер этиленоксида и пропиленоксида, полученный реакцией поли(оксипропиленгликоля) (дифункционального) со смесью этиленоксида и пропиленоксида, дающей блок-сополимеры
(PO)n(EO)m(PO)n Сополимер этиленоксида и пропиленоксида, полученный реакцией поли(этиленгликоля) (дифункционального) с пропиленоксидом
Сополимер этиленоксида и пропиленоксида, полученный реакцией поли(этиленгликоля) (дифункционального) со смесью этиленоксида и пропиленоксида, дающей блок-сополимеры
m и n систематично варьируют в каждой формуле

Термин «Pluronic® F108» относится к Poloxamer 338 и является блок-сополимером полиоксиэтилена и полиоксипропилена, который, как правило, соответствует формуле НО[CH2CH2O]n[СН(СН3)CH2O]m[CH2CH2O]nH, в которой средние значения n, m и n равны соответственно 128, 54 и 128.

Использование торговых названий не подразумевает ограничения для изобретения подходящих категорий, которые производятся или продаются любым частным производителем, но призвано содействовать в определении вариантов осуществления данного изобретения.

Термин «ингибитор кристаллизации» относится к полимеру или другим субстанциям, которые могут существенно ингибировать преципитацию и/или кристаллизацию плохо растворимого в воде лекарственного средства. В одном варианте осуществления полимерное поверхностно-активное вещество является ингибитором кристаллизации. В другом воплощении ингибитор кристаллизации является целлюлозным или нецеллюлозным полимером и в значительной степени растворяется в воде. В ином варианте осуществления ингибитор кристаллизации является НРМС. В еще одном варианте осуществления ингибитор кристаллизации - это поливинилпирролидон (PVP).

Понятно, что некоторые полимеры являются более эффективными при ингибировании преципитации и/или кристаллизации выбранного плохо растворимого в воде лекарственного средства, чем остальные, и что не все полимеры ингибируют преципитацию и/или кристаллизацию плохо растворимого в воде лекарственного средства, как описано здесь. Пригоден ли конкретный полимер в качестве ингибитора кристаллизации для конкретного плохо растворимого в воде лекарственного средства в соответствии с настоящим изобретением, может быть легко определено любым рядовым специалистом в данной области, например, согласно тесту I, описанному в таблице А-3:

Таблица А-3
Способ проверки эффективности ингибиторов кристаллизации
Стадия 1 Подходящее количество лекарственного средства растворяется в растворителе (например, в этаноле, диметилсульфоксиде или, если лекарственное средство представляет собой кислоту или основание, в воде), чтобы получить концентрированный раствор лекарственного средства
Стадия 2 Объем воды или забуференного раствора с постоянным рН помещают в первый сосуд и оставляют при комнатной температуре
Стадия 3 Аликвоту концентрированного раствора лекарственного средства добавляют к содержимому первого сосуда, чтобы получить первый раствор пробы, имеющий желаемую концентрацию целевого лекарственного средства. Подобранная концентрация лекарственного средства должна быть такой, что дает существенную преципитацию и, следовательно, более высокую наблюдаемую абсорбцию (т.е. помутнение), чем насыщенный раствор, не имеющий такой преципитации
Стадия 4 Выбирают исследуемый полимер, и во втором сосуде растворяют данный полимер в воде или забуференном растворе с постоянным рН (идентичном по составу, рН и объему тому раствору, что использован на стадии 3) в количестве, достаточном, чтобы образовать 0,25-2% (вес./вес.) раствор полимера
Стадия 5 Для создания второго раствора пробы добавляют аликвоту концентрированного раствора лекарственного средства, подготовленного на стадии А, к раствору полимера во втором сосуде для образования раствора пробы, имеющего конечную концентрацию лекарственнного средства, равную таковой в первом растворе пробы
Стадия 6 Через 60 минут после приготовления обоих растворов пробы наблюдаемая абсорбция (т.е. помутнение) каждого раствора пробы измеряется с применением света, имеющего длину волны 650 нм
Стадия 7 Если помутнение второго раствора пробы меньше, чем помутнение первого раствора пробы, то исследуемый полимер считается «полимером, уменьшающим помутнение» и используется в качестве ингибитора кристаллизации для тестируемого лекарственного средства.

Специалист, выполняющий тест I, легко подберет подходящую концентрацию полимера для тестирования в пределах диапазона концентрации полимера, предусмотренной выше, посредством простого экспериментирования. В особенно предпочтительном варианте осуществления концентрация полимера выбирается таким образом, что при выполнении теста I наблюдаемая абсорбция второго раствора пробы составляет не более чем 50% от наблюдаемой абсорбции первого раствора пробы.

Большая часть стабилизаторов поверхности подробно описана в Handbook of Pharmaceutical Excipients, опубликованном совместно the American Pharmaceutical Association и The Pharmaceutical Society of Great Britain, Pharmaceutical Press в 2000 году. Стабилизаторы поверхности коммерчески доступны и/или могут быть приготовлены посредством методик, известных в данной области. Типичные поверхностно-активные вещества предоставлены в McCutcheon, Detergents and Emulsifiers, Allied Publishing Co., Нью-Джерси, 2004 и Van Os, Haak and Rupert, Physico-chemical Properties of Selected Anionic, Cationic and Nonionic Surfactants, Elsevier, Амстердам, 1993.

Термины «рКа» и «константа диссоциации» относятся к степени силы кислоты или основания. рКа позволяет определить заряд на молекуле при любом заданном рН.

Термины «logP» и «коэффициент распределения» относятся к измерению того, насколько хорошо субстанция распределяется между липидами (масло) и водой. Коэффициент распределения также является очень полезным параметром, который может использоваться в комбинации с рКа для предсказания распределения соединения в биологической системе. Факторы, такие как абсорбция, экскреция и проницаемость ЦНС могут быть связаны со значением Log P соединения и в определенных случаях со сделанными прогнозами.

Термины «низкая растворимость в воде» и «плохо растворимое в воде лекарственное средство» относятся к терапевтическим или диагностическим веществам с растворимостью в воде менее чем 10 мг/мл. В другом варианте осуществления растворимость в воде составляет менее чем 1 мг/мл.

Термин «размер частицы» относится к эффективному диаметру частиц соединения по наибольшему измерению. Полагают, что размер частицы представляет собой важный параметр, влияющий на клиническую эффективность терапевтических или диагностических веществ с низкой растворимостью в воде.

Термины «средний размер частицы» и «среднее значение размера частицы» относятся к размеру частицы соединения, который составляет, по меньшей мере, 50% или более из значений размера частиц соединения при измерении посредством динамического рассеяния. В типовом варианте осуществления средний размер частицы от 120 нм до 400 нм означает, что по меньшей мере 50% частиц соединения имеют размер частицы от примерно 120 нм до 400 нм при измерении стандартными методами, как показано в других воплощениях. В ином варианте осуществления по меньшей мере 70% частиц, по массе, имеет размер частицы менее, чем указанный размер. В другом варианте осуществления по меньшей мере 90% частиц имеет описанный размер частицы. В еще одном исполнении по меньшей мере 95% частиц имеет оговоренный размер частицы. В другом варианте осуществления по меньшей мере 99% частиц имеет определенный размер частицы. В прочих воплощениях могут применяться различные способы измерения, такие как лазерное рассеяние.

В. Препаративные формы

Настоящее изобретение содержит, как часть, новую инъецируемую препаративную форму депо зипразидона. Настоящее изобретение также включает способ лечения психоза, шизофрении, шизоаффективных заболеваний, психозов с нешизофреническими симптомами, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными заболеваниями, например, при деменции, поведенческих расстройств при задержке умственного развития и аутизме, синдроме Туретта, биполярном заболевании (например, при биполярной мании, биполярной депрессии или для стабилизации настроения при биполярном заболевании), депрессии и тревожности у пациентов, нуждающихся в этом. Настоящее изобретение также включает способ синтезирования используемых в препаративной форме наночастиц зипразидона, а также синтезирования самой препаративной формы.

В одном варианте осуществления данного изобретения инъецируемая препаративная форма депо включает а) фармацевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из зипразидона и его фармацевтически приемлемой соли, данное соединение в виде наночастиц, имеющих средний размер частицы менее чем примерно 2000 нм; b) фармацевтически приемлемый носитель; и с) по меньшей мере два стабилизатора поверхности, где по меньшей мере один из стабилизаторов поверхности адсорбируется на поверхности наночастиц и где совокупное количество стабилизаторов поверхности является эффективным для поддержания среднего размера частицы у наночастиц.

В другом варианте осуществления данное изобретение предоставляет инъецируемую препаративную форму депо, которая включает а) фармацевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из зипразидона и его фармацевтически приемлемой соли, данное соединение в виде наночастиц, имеющих средний размер частицы менее чем примерно 2000 нм; и b) фармацевтически пригодный носитель.

В ином варианте осуществления изобретение предоставляет инъецируемую препаративную форму депо, которая включает а) фармацевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из зипразидона и его фармацевтически приемлемой соли, данное соединение в виде наночастиц, имеющих средний размер частицы менее чем примерно 2000 нм; b) фармацевтически приемлемый носитель и с) стабилизатор поверхности в количестве, эффективном для поддержания среднего размера частицы у наночастиц.

В другом варианте осуществления по меньшей мере два стабилизатора поверхности адсорбируются на поверхности наночастиц.

В ином варианте осуществления по меньшей мере три стабилизатора поверхности адсорбируются на поверхности наночастиц.

Фармацевтически приемлемые соли составляют соли присоединения кислоты и соли присоединения основания, а также гемисоли.

Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, бесилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, хибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафталат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксианофоат.

Зипразидон также может существовать в несольватированных и сольватированных формах. Термин «сольват» применяется для описания молекулярного комплекса, включающего соединение согласно данному изобретению и одну или более фармацевтически пригодных молекул растворителя, например этанола. Термин «гидрат» используется, если указанным растворителем является вода.

Принятая в настоящее время система классификации для органических гидратов выделяет гидраты изолированных участков, канальные или координированные гидраты иона металла - см. Polymorphism in Pharmaceutical Solids, К.R.Morris (Ed. H.G.Brittain, Marcel Dekker, 1995). Гидраты изолированных участков - это гидраты, в которых молекулы воды отделены от непосредственного контакта друг с другом вследствие внедрения органических молекул. В канальных гидратах молекулы воды лежат в каналах кристаллической решетки, где они граничат с другими молекулами воды. В координированных гидратах иона металла молекулы воды связаны с ионом металла.

Если растворитель или вода тесно связаны, комплекс будет иметь четкую стехиометрию, не зависящую от влажности. Однако если растворитель или вода слабо связаны, как в канальных сольватах и гигроскопичных соединениях, содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях будет нормой нестехиометричность.

Фармацевтически приемлемые соли зипразидона могут быть приготовлены по одному или более из трех способов:

(i) посредством взаимодействия соединения формулы I с желаемой кислотой или основанием;

(ii) посредством удаления подвижной кислотной или основной защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы I или посредством раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например, лактона или лактама, используя желаемую кислоту или основание; или

(iii) посредством превращения одной соли зипразидона в другую при реакции с соответствующей кислотой или основанием или при помощи подходящей ионобменной колонки.

Все три реакции обычно проводятся в раствор. Получающуюся соль можно осадить и собрать посредством фильтрации, или она может быть восстановлена посредством выпаривания растворителя. Степень ионизации получающейся соли может варьировать от полностью ионизованной до почти неионизованной.

В еще одном варианте осуществления данное соединение является свободным основанием зипразидона.

В еще одном варианте осуществления соединение является мезилатом зипразидона. В другом варианте осуществления данное соединение представляет собой тригидрат мезилата зипразидона.

В еще одном варианте осуществления соединение - это гидрохлорид зипразидона.

В ином варианте осуществления соединение является кристаллическим. В еще одном варианте осуществления данное соединение - это свободное основание зипразидона в кристаллической форме. В еще одном варианте осуществления соединение существует в виде кристаллического мезилата зипразидона. В еще одном варианте осуществления соединение находится в виде кристаллического гидрохлорида зипразидона.

В еще одном варианте осуществления инъецируемой препаративной формы депо фармацевтически приемлемым носителем является вода.

В ином варианте осуществления инъецируемой препаративной формы депо наночастицы соединения имеют средний размер частицы менее чем примерно 1500 нм. В еще одном варианте осуществления наночастицы имеют средний размер частицы менее чем примерно 1000 нм. В другом варианте осуществления наночастицы имеют средний размер частицы менее чем примерно 500 нм. В еще одном варианте осуществления наночастицы имеют средний размер частицы менее чем примерно 350 нм.

В еще одном варианте осуществления инъецируемой препаративной формы депо наночастицы имеют средний размер частицы от примерно 120 нм до примерно 400 нм. В еще одном варианте осуществления наночастицы имеют средний размер частицы от примерно 220 нм до примерно 350 нм.

В ином варианте осуществления инъецируемой препаративной формы депо наночастицы имеют средний размер частицы примерно 250 нм. В еще одном варианте осуществления соединение представляет собой свободное основание зипразидона в кристаллической форме, и средний размер частицы составляет примерно 250 нм.

В еще одном варианте осуществления наночастицы имеют средний размер частицы примерно 120 нм. В еще одном варианте осуществления соединение является кристаллическим гидрохлоридом зипразидона, и средний размер частицы составляет примерно 120 нм.

В еще одном варианте осуществления наночастицы имеют средний размер частицы примерно 400 нм. В еще одном варианте осуществления соединение представляет собой кристаллический мезилат зипразидона и средний размер частицы составляет примерно 400 нм.

В прочих вариантах осуществления препаративных форм свободного основания зипразидона или солей зипразидона, описанных выше, присутствуют следующие субпрепаративные формы (упоминания в настоящем описании зипразидона, если не оговорено иначе, имеют отношение к свободному основанию зипразидона или к фармацевтически приемлемой соли зипразидона):

Таблица В-1
Параметр Препаративная форма 1-F Препаративная форма 1-Н Препаративная форма 1-М
Соединение Свободное основание зипразидона Гидрохлорид зипразидона Мезилат зипразидона
Носитель Вода Вода Вода
Кристаллическое соединение? Да Да Да

В другом варианте осуществления количество зипразидона по массе составляет меньше чем примерно 60% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления количество зипразидона по массе составляет менее чем примерно 40% по массе от общего объема препаративной формы.

В ином варианте осуществления количество зипразидона по массе составляет по меньшей мере примерно 15% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления количество зипразидона по массе составляет по меньшей мере примерно 20% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления количество зипразидона по массе составляет по меньшей мере примерно 40% по массе от общего объема препаративной формы.

В другом варианте осуществления количество зипразидона по массе составляет от примерно 15% по массе до примерно 60% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления количество по массе составляет от примерно 20% по массе до примерно 60% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления количество по массе составляет от примерно 15% по массе до примерно 40% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления количество по массе составляет от примерно 20% по массе до примерно 40% по массе от общего объема препаративной формы.

В другом варианте осуществления препаративной формы 1-F количество соединения по массе составляет примерно 21% по массе от общего объема препаративной формы. В ином варианте осуществления препаративной формы I-H количество соединения по массе составляет примерно 23% по массе от общего объема препаративной формы. В другом варианте осуществления препаративной формы 1-М количество соединения по массе составляет примерно 28% по массе от общего объема препаративной формы. В ином варианте осуществления препаративной формы 1-F количество соединения по массе составляет примерно 42% по массе от общего объема препаративной формы.

В другом варианте осуществления препаративной формы согласно этому изобретению первый стабилизатор поверхности представляет собой поверхностно-активное вещество. В ином варианте осуществления первый стабилизатор поверхности выбирают из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, амфотерных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и полимерных поверхностно-активных веществ.

В другом варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению первый стабилизатор поверхности является анионным поверхностно-активным веществом. В ином варианте осуществления первый стабилизатор поверхности представляет собой катионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является амфотерным поверхностно-активным веществом. В другом варианте осуществления первый стабилизатор поверхности представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В ином варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является полимерным поверхностно-активным веществом.

В другом варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению первый стабилизатор поверхности - это ингибитор кристаллизации.

В ином варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению второй стабилизатор поверхности выбирают из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, амфотерных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и полимерных поверхностно-активных веществ.

В еще одном варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению второй стабилизатор поверхности представляет собой анионное поверхностно-активное вещество. В другом воплощении второй стабилизатор поверхности является катионным поверхностно-активным веществом. В ином варианте осуществления второй стабилизатор поверхности является амфотерным поверхностно-активным веществом. В другом варианте осуществления второй стабилизатор поверхности - это неионное поверхностно-активное вещество. В ином варианте осуществления второй стабилизатор поверхности представляет собой полимерное поверхностно-активное вещество.

В еще одном варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению первый стабилизатор поверхности и второй стабилизатор поверхности выбирают независимо из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, амфотерных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и полимерных поверхностно-активных веществ.

В другом варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению первый стабилизатор поверхности и второй стабилизатор поверхности выбирают независимо из группы, состоящей из ингибиторов кристаллизации и поверхностно-активных веществ. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является ингибитором кристаллизации, и второй стабилизатор поверхности - это поверхностно-активное вещество.

В другом варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению первый стабилизатор поверхности представляет собой анионное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности представляет собой анионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является анионным поверхностно-активным веществом, и второй стабилизатор поверхности - это катионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности представляет собой анионное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности является амфотерным поверхностно-активным веществом. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности - это анионное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности - это неионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является анионным поверхностно-активным веществом, и второй стабилизатор поверхности - это полимерное поверхностно-активное вещество.

В другом варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению первый стабилизатор поверхности является катионным поверхностно-активным веществом, и второй стабилизатор поверхности представляет собой анионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности - это катионное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности - это катионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является катионным поверхностно-активным веществом, и второй стабилизатор поверхности представляет собой амфотерное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является катионным поверхностно-активным веществом, и второй стабилизатор поверхности представляет собой неионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности - это катионное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности - это полимерное поверхностно-активное вещество.

В ином варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению первый стабилизатор поверхности является амфотерным поверхностно-активным веществом, и второй стабилизатор поверхности представляет собой анионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности представляет собой амфотерное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности представляет собой катионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является амфотерным поверхностно-активным веществом, и второй стабилизатор поверхности - это амфотерное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности представляет собой амфотерное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности является неионным поверхностно-активным веществом. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности это амфотерное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности - это полимерное поверхностно-активное вещество.

В другом варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению первый стабилизатор поверхности является неионным поверхностно-активным веществом, и второй стабилизатор поверхности представляет собой анионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности представляет неионное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности является катионным поверхностно-активным веществом. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности - это неионное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности - это амфотерное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности является неионным поверхностно-активным веществом. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности это неионное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности - это полимерное поверхностно-активное вещество.

В еще одном варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению первый стабилизатор поверхности представляет собой полимерное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности - это анионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является полимерным поверхностно-активным веществом, и второй стабилизатор поверхности представляет собой катионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является полимерным поверхностно-активным веществом, и второй стабилизатор поверхности является амфотерным поверхностно-активным веществом. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности - это полимерное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности - это неионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности представляет собой полимерное поверхностно-активное вещество, и второй стабилизатор поверхности является полимерным поверхностно-активным веществом.

В ином варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению первый стабилизатор поверхности представляет собой ингибитор кристаллизации, и второй стабилизатор поверхности является анионным поверхностно-активным веществом. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности - это ингибитор кристаллизации, и второй стабилизатор поверхности - это катионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является ингибитором кристаллизации, и второй стабилизатор поверхности представляет собой амфотерное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является ингибитором кристаллизации, и второй стабилизатор поверхности -это неионное поверхностно-активное вещество. В еще одном варианте осуществления первый стабилизатор поверхности является ингибитором кристаллизации, и второй стабилизатор поверхности представляет собой полимерное поверхностно-активное вещество.

В другом варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению первый стабилизатор поверхности выбирают из группы, состоящей из Pluronic® F108 и Tween® 80, и второй стабилизатор поверхности выбирают из группы, состоящей из Pluronic® F108, Tween® 80 и SLS. В другом варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению первый стабилизатор поверхности - это PVP, и второй стабилизатор поверхности - это Pluronic® F108. В ином варианте осуществления первым стабилизатором поверхности является PVP, и второй стабилизатор поверхности - это Pluronic® F68. В другом варианте осуществления первый стабилизатор поверхности представляет собой PVP, и второй стабилизатор поверхности - это SLS. В ином варианте осуществления первый стабилизатор поверхности - это Pluronic® F108, и второй стабилизатор поверхности - это Tween® 80. В другом варианте осуществления первый стабилизатор поверхности представляет собой PVP, и второй стабилизатор поверхности - это Tween® 80.

В ином варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению количество первого стабилизатора поверхности по массе составляет от примерно 0,5% до примерно 3,0% по массе от общего объема препаративной формы. В другом варианте осуществления количество по массе первого стабилизатора поверхности составляет от примерно 0,5% до примерно 2,0% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению количество первого стабилизатора поверхности по массе составляет примерно 0,5% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению количество первого стабилизатора поверхности по массе составляет примерно 1,0% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном воплощении препаративной формы согласно настоящему изобретению количество первого стабилизатора поверхности по массе составляет примерно 2,0% по массе от общего объема препаративной формы.

В одном варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению количество второго стабилизатора поверхности по массе составляет от примерно 0,1% до примерно 3,0% по массе от общего объема препаративной формы. В другом исполнении препаративной формы согласно настоящему изобретению количество второго стабилизатора поверхности по массе составляет примерно 2,0% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению количество второго стабилизатора поверхности по массе составляет примерно 1,0% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению количество второго стабилизатора поверхности по массе составляет примерно 0,5% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению количество второго стабилизатора поверхности по массе составляет примерно 0,1% по массе от общего объема препаративной формы.

В одном варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению присутствует третий стабилизатор поверхности, где количество третьего стабилизатора поверхности по массе составляет от примерно 0,018% до примерно 1,0% по массе от общего объема препаративной формы. В ином варианте осуществления композиции согласно настоящему изобретению количество третьего стабилизатора поверхности по массе составляет примерно 0,018% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления количество третьего стабилизатора поверхности по массе составляет примерно 0,1% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления количество третьего стабилизатора поверхности по массе составляет примерно 0,02% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления количество третьего стабилизатора поверхности по массе составляет примерно 0,5% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления количество третьего стабилизатора поверхности по массе составляет примерно 1,0% по массе от общего объема препаративной формы.

В другом варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению третий стабилизатор поверхности представляет собой поверхностно-активное вещество. В ином варианте осуществления третий стабилизатор поверхности выбирают из группы, состоящей из Pluronic® F68, бензалконийхлорида, лецитина и SLS. В еще одном воплощении третий стабилизатор поверхности - это Pluronic® F68. В другом варианте осуществления третий стабилизатор поверхности представляет собой бензалконийхлорид. В ином варианте осуществления третий стабилизатор поверхности представляет собой лецитин. В другом варианте осуществления третий стабилизатор поверхности - это SLS.

В ином варианте осуществления настоящего изобретения общее количество стабилизатора поверхности в препаративной форме составляет по массе примерно 6% или менее, более предпочтительно - примерно 5% или менее.

В одном варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению присутствует наполнитель, где количество наполнителя по массе составляет от примерно 1,0% до примерно 10,0% по массе от общего объема препаративной формы. В другом воплощении препаративной формы согласно настоящему изобретению количество наполнителя по массе составляет примерно 1,0% по массе от общего объема препаративной формы. В ином варианте осуществления количество наполнителя по массе составляет примерно 5,0% по массе от общего объема препаративной формы. В еще одном варианте осуществления количество наполнителя по массе составляет примерно 10,0% по массе от общего объема препаративной формы.

В другом варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению присутствует наполнитель, данный наполнитель выбирают из группы, состоящей из трегалозы, маннита и PEG400. В ином варианте осуществления наполнитель является трегалозой. В другом варианте осуществления наполнитель представляет собой маннит. В ином варианте осуществления наполнитель - это PEG400.

В другом варианте осуществления препаративной формы согласно настоящему изобретению препаративная форма по существу состоит из соединения, носителя, первого стабилизатора поверхности и второго стабилизатора поверхности, как описано выше. В ином воплощении препаративная форма по существу состоит из соединения, носителя, первого стабилизатора поверхности, второго стабилизатора поверхности и третьего стабилизатора поверхности, как описано выше. В еще одном варианте осуществления препаративная форма по существу состоит из соединения, носителя, первого стабилизатора поверхности, второго стабилизатора поверхности и наполнителя, как описано выше. Резюме этих вариантов приведено в следующей таблице:

Таблица В-2
Параметр Препаративная форма 2 Препаративная форма 3 Препаративная форма 4
Первый стабилизатор поверхности Да Да Да
Второй стабилизатор поверхности Да Да Да
Третий стабилизатор поверхности Нет Да Нет
Наполнитель Нет Нет Да
Кристаллическое соединение? Да Да Да

В другом варианте осуществления препаративной формы 2 присутствуют следующие субпрепаративные формы:

Таблица В-3
Параметр Композиция 2-F Композиция 2-Н Композиция 2-М
Соединение Свободное основание зипразидона Гидрохлорид зипразидона Мезилат зипразидона
Носитель Вода Вода Вода

В ином варианте осуществления препаративной формы 3 присутствуют следующие субпрепаративные формы:

Таблица В-4
Параметр Препаративная форма 3-F Препаративная форма 3-Н Препаративная форма 3-М
Соединение Свободное основание зипразидона Гидрохлорид зипразидона Мезилат зипразидона
Носитель Вода Вода Вода

В другом варианте осуществления препаративной формы 4 присутствуют следующие субпрепаративные формы:

Таблица В-5
Параметр Препаративная форма 4-F Препаративная форма 4-Н Препаративная форма 4-М
Соединение Свободное основание зипразидона Гидрохлорид зипразидона Мезилат зипразидона
Носитель Вода Вода Вода

Дополнительные представляющие интерес препаративные формы показаны в следующей таблице:

Таблица В-6
Соединение (w/v) Первый стабилизатор поверхности (w/v) Второй стабилизатор поверхности (w/v) Третий стабилизатор поверхности (w/v)
Препаративная форма А 21% свободного основания зипразидона 1% Pluronic® F108 1% Tween® 80 Нет
Препаративная форма В 21% свободного основания зипразидона 1% Pluronic® F108 Нет Нет
Препаративная форма С 21% свободного основания зипразидона 1% PVP Нет Нет
Препаративная форма D 21% свободного основания зипразидона 2,5% Pluronic® F108 Нет Нет
Препаративная форма Е 23% гидрохлорида зипразидона 1% PVP (К30) 1% Pluronic® F108 Нет
Препаративная форма F 28% мезилата зипразидона 2% PVP (К30) 0.5% Pluronic® F108 Нет
Препаративная форма G 21% свободного основания зипразидона 1% Pluronic® F108 1% Tween® 80 0,5% лецитин
Препаративная форма Н 21% свободного основания зипразидона 2% Pluronic® F108 1% Tween® 80 Нет
Препаративная форма I 42% свободного основания зипразидона 2% Pluronic® F108 2% Tween® 80 0,5% лецитин
Препаративная форма J 40% свободного основания зипразидона 2% Pluronic® F108 2% Tween® 80 0,5%лецитин

С. Способы приготовления и лечения

Наночастицы соединения могут быть изготовлены при использовании нескольких различных способов, включая, например, измельчение, преципитацию и гомогенизацию под высоким давлением. Иллюстративные способы приготовления наночастиц соединения описаны в патенте US №5145684, полное содержание которого таким образом включено в ссылки. Оптимальный эффективный средний размер частицы согласно данному изобретению может быть получен посредством управления процессом уменьшения размера частицы, как, например, регулирование времени измельчения и количества добавляемого стабилизатора поверхности. Рост кристалла и объединение частиц также могут быть минимизированы посредством измельчения или преципитации смеси при более низких температурах и при хранении итоговой смеси при более низких температурах.

1. Водное измельчение

В одном варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ приготовления инъецируемой препаративной формы депо согласно данному изобретению. Измельчение соединения в водном растворе для получения дисперсии наночастиц включает диспергирование смеси в воде, которое следует за применением механических способов в присутствии измельчающей среды для уменьшения размера частицы данного соединения до желаемого эффективного среднего размера частицы, до оптимальных размеров, как предусмотрено здесь в других вариантах осуществления. Дополнительно соединение может быть эффективно уменьшено в размере в присутствии одного или более стабилизаторов поверхности. Альтернативно дополнительно соединение может быть связано со стабилизатором поверхности или стабилизаторами поверхности после истирания. Предпочтительно, чтобы соединение измельчалось в присутствии по меньшей мере одного стабилизатора поверхности, более предпочтительно - в присутствии по меньшей мере двух стабилизаторов; или чтобы соединение было связано по меньшей мере с одним, более предпочтительно по меньшей мере с двумя стабилизаторами поверхности, после истирания. Другие соединения, такие как наполнитель, могут добавляться к смеси соединения и стабилизатора поверхности во время процедуры уменьшения размера. Дисперсии могут производиться непрерывно или партиями. Получающаяся в результате дисперсия лекарственного средства из наночастиц может использоваться в твердых или жидких дозированных препаративных формах. В ином варианте осуществления дисперсия наночастиц может использоваться во внутримышечных препаративных формах депо, подходящих для инъекции.

Иллюстративные пригодные мельницы включают мельницы с низкой мощностью, такие как валковая мельница, мельница тонкого помола, вибрационная мельница и шаровая мельница, и мельницы с высокой мощностью, такие как мельницы Dyno, мельницы Netzsch, мельницы DC и мельницы Planetary. Средние мельницы включают песочные мельницы и шаровые мельницы. При среднем измельчении соединение помещается в резервуар вместе с дисперсионной средой (например, с водой) и по меньшей мере с двумя стабилизаторами поверхности. Смесь рециркулирует сквозь камеру, в которой находится среда и вращающийся вал/мешалка. Вращающийся вал перемешивает среду, что подвергает соединение сотрясанию и действию сил сдвига, таким образом уменьшая размер частицы.

2. Измельчающая среда

Измельчающая среда содержит частицы, которые в основном сферические по форме, как, например, шарики, состоящие из полимерной смолы. В другом варианте осуществления среда содержит ядро, имеющее покрытие из полимерной смолы, сцепленное с ним. Прочие примеры измельчающей среды включают по существу сферические частицы, содержащие стекло, оксид металла или керамику.

В общих чертах пригодные полимерные смолы химически и физически инертны, в основном не содержат металлов, растворителя и мономеров и лишены достаточной жесткости и рыхлости, что позволяет им избежать расщепления или дробления во время размалывания. Подходящие полимерные смолы включают без ограничения, сшитые полистиролы, такие как полистирол, сшитый с дивинилбензолом; сополимеры стирола; поликарбонаты; полиацетали, например, Delrin® (E.I. du Pont de Nemours and Co.); полимеры и сополимеры винилхлорида; полиуретаны; полиамиды;

поли(тетрафторэтилены), например, Teflon® (E.I. du Font de Nemours and Co.) и прочие фторсодержащие полимеры; полиэтилены с высокой плотностью; полипропилены; эфиры целлюлозы и сложные эфиры, такие как ацетат целлюлозы; полигидроксиметакрилат; полигидроксиэтилакрилат; и полимеры, содержащие силикон, такие как полисилоксаны. Полимер может быть биодеградируемым. Иллюстративные биодеградируемые полимеры включают поли(лактиды), поли(гликолидные) сополимеры лактидов и гликолидов, полиангидриды, поли(гидроксиэтилметацилат), поли(иминокарбонаты), сложные эфиры поли-(N-ацилгидроксипролина), сложные эфиры поли-(N-пальмитоилгидроксипролина), сополимеры этилен-винилацетата, поли(ортоэфиры), поли(капролактоны) и поли(фосфазены). При загрязнении биодеградируемых полимеров от среды они преимущественно могут метаболизировать in vivo в биологически приемлемые продукты, которые могут выводиться из тела.

Размер измельчающей среды предпочтительно находится в диапазоне от примерно 10 мкм до примерно 3 мм. Для мелкозернистого измельчения иллюстративная измельчающая среда имеет размер от примерно 20 мкм до примерно 2 мм. В другом варианте осуществления размер иллюстративной измельчающей среды составляет от примерно 30 мкм до примерно 1 мм. В ином варианте осуществления измельчающая среда по размеру составляет примерно 500 мкм. Полимерная смола может иметь плотность от примерно 0,8 до примерно 3,0 г/мл.

В одном иллюстративном способе измельчения частицы делают непрерывно. Такой способ включает бесперебойное внесение соединения в измельчающую камеру, соприкосновение соединения с измельчающей средой в камере для уменьшения размера частицы соединения и непрерывное удаление смеси наночастиц из измельчающей камеры.

Измельчающая среда отделяется от измельченного соединения из наночастиц при помощи стандартных способов разделения во вспомогательном процессе, включая, без ограничения, простую фильтрацию, просеивание через сетчатый фильтр или сито и т.п. Также могут применяться прочие способы разделения, такие как центрифугирование.

3. Осаждение

Еще один способ формирования желаемой дисперсии из наночастиц - это микропреципитация. Этот способ приготовления стабильных дисперсий лекарственных средств в присутствии необязательно одного или более стабилизаторов поверхности и необязательно одного или более коллоидных улучшающих стабильность поверхностно-активных веществ без каких-либо следов токсических растворителей или включений растворимых тяжелых металлов. Иллюстративный способ включает (1) растворение соединения в подходящем растворителе; (2) необязательно добавление препаративной формы со стадии (1) к раствору, содержащему один или более стабилизаторов поверхности для образования чистого раствора; и (3) осаждение препаративной формы со стадии (2) или стадии (1), используя соответствующий осадитель. Предпочтительно, чтобы препаративная форма осаждалась после добавления к раствору по меньшей мере одного, более предпочтительно по меньшей мере двух стабилизаторов поверхности. Данный способ может следовать за удалением любых образующихся солей, если таковые присутствуют, посредством диализа или диафильтрации и концентрации дисперсии посредством традиционных способов. Получающаяся в результате дисперсия лекарственного средства из наночастиц может применяться в твердых или жидких дозированных препаративных формах. В другом варианте осуществления дисперсия наночастиц может использоваться во внутримышечных препаративных формах депо, пригодных для инъекции.

4. Гомогенизация

Еще одним способом получения желаемой дисперсии наночастиц является гомогенизация. Как и при осаждении, в этом способе не используется измельчающая среда. Взамен соединение, стабилизатор поверхности и носитель - «смесь» (или, в альтернативном варианте осуществления, соединение и носитель со стабилизаторами поверхности, добавленные после уменьшения размера частицы) составляют технологический поток, двигающийся в технологическом участке, который в Microfluidizer® (Microfluidics Corp.) называется камерой взаимодействия. Смесь, подлежащая обработке, вводится в насос и затем вытесняется из него. Клапан заливки Microfluidizer® удаляет воздух из насоса. Когда насос наполнен смесью, клапан заливки закрыт и смесь продавливается через камеру взаимодействия. Конфигурация камеры взаимодействия создает мощные силы сдвига, соударения и кавитации, которые уменьшают размер частицы. Внутри камеры взаимодействия смесь под давлением разделяется на два потока и ускоряется до предельно высоких скоростей. Образующиеся потоки затем направляются навстречу друг другу и сталкиваются в зоне взаимодействия. Получающийся в итоге продукт имеет очень точный и одинаковый размер частицы.

5. Изготовление стерильного продукта

Разработка инъецируемых смесей нуждается в производстве стерильного продукта. Способ изготовления согласно настоящему изобретению подобен обычным известным производственным процессам для стерильных суспензий. Технологическая карта типового процесса производства стерильной суспензии изложена ниже:

Как указано посредством дополнительных шагов в круглых скобках, кое-что в технологии зависит от способа уменьшения размера частицы и/или способа стерилизации. Например, обработка среды не требуется для измельчающего способа, в котором не используется среда. Если заключительная стерилизация невыполнима вследствие химической и/или физической нестабильности, может применяться асептическая обработка. Заключительная стерилизация может осуществляться посредством стерилизации паром или посредством облучения продукта частицами с высокой энергией.

6. Способы лечения

Состояния

Состояния, при которых могут проводиться курсы лечения в соответствии с настоящим изобретением, включают психоз, шизофрению, шизоаффективные заболевания, психозы с нешизофреническими симптомами, поведенческие расстройства, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, например деменцией, поведенческие расстройства при задержке умственного развития и аутизме, синдроме Туретта, при биполярном заболевании (например, при биполярной мании, биполярной депрессии или для стабилизации настроения при биполярном заболевании), при депрессии и тревожности.

Назначение и дозирование

Обычно препаративная форма, описанная в этой спецификации, назначается в количестве, эффективном для лечения состояний, перечисленных здесь. Препаративные формы депо согласно настоящему изобретению вводятся посредством инъекции или подкожно, или внутримышечно и в дозировке, эффективной для намеченного лечения. Терапевтически эффективные дозы соединений, необходимые для предотвращения или задержки прогресса или для лечения медицинского состояния, легко устанавливаются кем-либо из простых специалистов в данной области, при использовании доклинических и клинических подходов, хорошо известных в медицинской сфере.

Эффективная доза для введения препаративной формы согласно настоящему изобретению может быть определена, как правило, врачом из рядовых специалистов в данной области. Эффективная доза может определяться, принимая во внимание показатели, известные специалистам в данной области, такие как рассматриваемый симптом, вес больного и желаемая длительность лечения (например, дни или недели). Процентное содержание лекарственного препарата, присутствующего в препаративной форме, также представляет собой показатель. Примером эффективной дозы для введения препаративной формы согласно настоящему изобретению является от примерно 0,1 мл до примерно 2,5 мл, вводимые однократно каждые 1, 2, 3 или 4 недели. Предпочтительно, чтобы доза для введения составляла примерно 2 мл или менее, например, от примерно 1 мл до примерно 2 мл. Предпочтительно, чтобы объем препарата был 2 мл и однократно каждые 1, 2, 3 или 4 недели.

7.Применение для изготовления лекарственного средства

В одном варианте осуществления настоящее изобретение включает способы изготовления препаративной формы (или «лекарственного средства»), состоящего из препаративных форм, реализованных в препаративных формах 1-4, и их субпрепаративных форм, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. В прочих вариантах осуществления по меньшей мере один, предпочтительно по меньшей мере два стабилизатора поверхности адсорбируются на поверхности наночастиц соединения в количестве, эффективном для поддержания размера наночастицы для применения в лечении состояний, включающих, без ограничения, психоз, шизофрению, шизоаффективные заболевания, психозы с нешизофреническими симптомами, поведенческие расстройства, связанные с нейродегенеративными заболеваниями, например с деменцией, поведенческие расстройства при задержке умственного развития и аутизме, синдроме Туретта, при биполярном заболевании (например, при биполярной мании, биполярной депрессии или для стабилизации настроения при биполярном заболевании), при депрессии и тревожности.

D. Рабочие примеры

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения могут быть подготовлены с использованием информации, представленной в этих рабочих примерах, либо отдельно, либо в комбинации со способами, как правило, известными в данной области. В этих рабочих примерах процентные соотношения, если даются для описания компонентов препаративной формы, представлены в единицах измерения вес на объем или w/v.

Пример 1

Изготовление препаративной формы А

Грубую суспензию готовили посредством размещения 8,86 г свободного основания зипразидона в измельчающей камере объемом 100 мл с 48,90 г измельчающей среды (полистироловые шарики размером 500 микрон).

К этому добавляли 4,2 мл каждого из 10% растворов Pluronic® F108 и Tween® 80. Сверх того в измельчающую камеру добавляли 27,8 мл воды для инъекции. Вышеупомянутую смесь перемешивали до получения однородной суспензии. Затем эту суспензию измельчали в течение 30 минут при 2100 об./мин в Nanomill-1 (производитель Elan Drug Delivery, Inc.) и поддерживали температуру во время измельчения, равную 4°С. Получающуюся суспензию фильтровали под вакуумом для выведения измельчающей среды и суспензию характеризовали посредством микроскопии и рассеяния света (Brookhaven). Для наблюдений под микроскопом помещали каплю разбавленной суспензии между покровным и предметным стеклом и наблюдали и при ярком, и при темном фоне. Для определения размера частицы посредством рассеяния света каплю суспензии добавляли в наполненную водой кювету для пробы и измеряли размер частицы. Сообщенные значения представляют собой эффективный диаметр в нм.

Вышеупомянутая суспензия после измельчения была свободно текущей, и в ней не были обнаружены какие бы то ни было большие кристаллы при микроскопировании при увеличении 400Х, и вследствие быстрого броуновского движения не было видно отдельных диспергированных частиц. Эффективный диаметр наносуспензии 21% свободного основания зипразидона составил 235 нм.

Пример 2

Изготовление препаративной формы В

Грубую суспензию готовили посредством размещения 8,84 г свободного основания зипразидона в измельчающей камере объемом 100 мл с 48,90 г измельчающей среды (полистироловые шарики размером 500 микрон).

К этому добавляли 4,2 мл 10% раствора Pluronic® F108. Сверх того в измельчающую камеру вносили 32 мл воды для инъекции. Вышеупомянутую смесь измельчали при тех же условиях, что в примере 1.

Когда измельчение останавливали через 30 минут, вышеупомянутая суспензия превращалась в пасту, и поэтому однородная неагрегированная свободно текущая наносуспензия не была получена. Поскольку пасту нельзя профильтровать для отделения измельчающей среды, не могло быть произведено дополнительное определение характеристик.

Пример 3

Изготовление препаративной формы С

Грубую суспензию готовили посредством размещения 8,82 г свободного основания зипразидона в измельчающей камере объемом 100 мл с 48,87 г измельчающей среды (полистироловые шарики размером 500 микрон).

К этому добавляли 4,2 мл 10% раствора PVP-K30. Сверх того в измельчающую камеру вносили 32 мл воды для инъекции. Вышеупомянутую смесь измельчали при тех же условиях, что в примере 1.

Когда измельчение останавливали через 30 минут, вышеупомянутая суспензия превращалась в пасту, и поэтому однородная неагрегированная свободно текущая наносуспензия не была получена. Поскольку пасту нельзя профильтровать для отделения измельчающей среды, не могло быть произведено дополнительное определение характеристик.

Пример 4

Изготовление препаративной формы D

Готовили грубую суспензию 21% свободного основания зипразидона в 2,5% водном растворе Pluronic® F108.

Эту суспензию разводили 1:1 (v/v) с водой, чтобы получить в результате 10,5% суспензию свободного основания зипразидона с 1,25% Pluronic® F108 в воде. Суспензию измельчали в измельчающей камере объемом 100 мл с измельчающей средой (полистироловые шарики размером 500 микрон) при 5500 об./мин.

Когда измельчение останавливали через 1 час, вышеупомянутая суспензия была свободно текущей после фильтрации, и под микроскопом в ней не обнаруживали каких бы то ни было больших кристаллов, и выявляли быстрое броуновское движение частиц. Эффективный диаметр 10,5% наносуспензии свободного основания зипразидона равнялся 181 нм.

Пример 5

Изготовление препаративной формы Е

Грубую суспензию готовили посредством размещения 9,69 г гидрохлорида зипразидона в измельчающей камере объемом 100 мл с 48,96 г измельчающей среды (полистироловые шарики размером 500 микрон).

К этому добавляли по 4,2 мл 10% каждого из растворов PVP и Pluronic® F108. Сверх того в измельчающую камеру добавляли 25,4 мл воды для инъекции. Вышеупомянутую смесь измельчали при тех же условиях в течение 3 часов, как в примере 1.

Когда измельчение останавливали через 3 часа, вышеупомянутая суспензия была свободно текущей после фильтрации, и не было продемонстрировано каких бы то ни было больших кристаллов при микроскопировании, и наблюдалось быстрое броуновское движение частиц. Эффективный диаметр 23% наносуспензии гидрохлорида зипразидона составил 117 нм.

Пример 6

Изготовление препаративной формы F

Грубую суспензию готовили посредством размещения 11,78 г мезилата зипразидона в измельчающей камере объемом 100 мл с 48,89 г измельчающей среды (полистироловые шарики размером 500 микрон).

К этому добавляли 8,4 мл 10% раствора PVP и 2,1 мл 10% раствора Pluronic® F108. Сверх того в измельчающую камеру добавляли 24,2 мл воды для инъекции. Вышеупомянутую смесь измельчали в течение 3 часов при тех же условиях, что в примере 1.

Когда измельчение останавливали через 3 часа, вышеупомянутая суспензия была свободно текущей после фильтрации, и не было выявлено каких бы то ни было больших кристаллов при микроскопировании, и наблюдалось быстрое броуновское движение частиц. Эффективный диаметр 28% наносуспензии мезилата зипразидона составил 406 нм.

Пример 7

Изготовление препаративной формы G

Грубую суспензию готовили посредством размещения 8,85 г свободного основания зипразидона в измельчающей камере объемом 100 мл с 48,89 г измельчающей среды (полистироловые шарики размером 500 микрон).

К этому добавляли по 4,2 мл каждого из 10% растворов Pluronic® F108, Tween® 80 и 4,2 мл 5% раствора лецитина. Сверх того в измельчающую камеру добавляли 23,8 мл воды для инъекции. Вышеупомянутую смесь перемешивали до получения однородной суспензии. Затем эту суспензию перемалывали в течение 30 минут при 2100 об./мин в Nanomill-1 (производитель Elan Drug Delivery, Inc.), и при измельчении поддерживали температуру 4°С. Получающуюся суспензию фильтровали под вакуумом для удаления измельчающей среды, и характеризовали суспензию посредством микроскопии и рассеяния света, как описано в примере 1.

Пример 8

Изготовление препаративной формы Н

Грубую суспензию готовили посредством размещения 8,87 г свободного основания зипразидона в измельчающей камере объемом 100 мл с 48,9 г измельчающей среды (полистироловые шарики размером 500 микрон).

К этому добавляли 4,2 мл 10% раствора Tween® 80 и 8,4 мл 10% раствора Pluronic® F108. Сверх того в измельчающую камеру добавляли 23,6 мл воды для инъекции. Вышеупомянутую смесь перемешивали до получения однородной суспензии. Затем эту суспензию перемалывали в течение 30 минут при 2100 об./мин в Nanomill-1 (производитель Elan Drug Delivery, Inc.) и при измельчении поддерживали температуру 4°С. Получающуюся суспензию фильтровали под вакуумом для удаления измельчающей среды и характеризовали суспензию посредством микроскопии и рассеяния света, как описано в примере 1.

Пример 9

Стабильность подтвержденной примерами препаративной формы, включающей наночастицы 21% свободного основания зипразидона

Был осуществлен контроль размера частицы препаративной формы А, расфасованной во флаконы, хранящиеся при 5°С. Для определения размера частицы посредством рассеяния света каплю суспензии добавляли в наполненную водой кювету для пробы и измеряли размер частицы. Сообщенные значения представляют собой эффективный диаметр в нм. Результаты внесены в D-1.

Таблица D-1
Эффективный диаметр частицы препаративной формы А, хранящейся при 5°С
Время (дни) Эффективный диаметр (нм)
0 233
5 230
50 233
60 238
92 234
130 245
220 246
339 248
700 256

Пример 10

Стабильность подтвержденной примерами препаративной формы,

включающей наночастицы 23% гидрохлорида зипразидона

Был осуществлен контроль размера частицы препаративной формы Е, расфасованной во флаконы, хранящиеся при 5°С. Для определения размера частицы посредством рассеяния света каплю суспензии добавляли в наполненную водой кювету для пробы, и измеряли размер частицы. Сообщенные значения представляют собой эффективный диаметр в нм. Результаты внесены в нижеследующую таблицу.

Таблица D-2
Эффективный диаметр частицы препаративной формы Е, хранящейся при 5°С
Время (дни) Эффективный диаметр (нм)
0 117
4 120
7 126
52 142
85 136
123 142

Пример 11

Стабильность подтвержденной примерами препаративной формы,

включающей наночастицы 28% мезилата зипразидона

Был осуществлен контроль размера частицы препаративной формы F, расфасованной во флаконы, хранящиеся при 5°С. Для определения размера частицы посредством рассеяния света каплю суспензии добавляли в наполненную водой кювету для пробы и измеряли размер частицы. Сообщенные значения представляют собой эффективный диаметр в нм. Результаты внесены в нижеследующую таблицу

Таблица D-3
Эффективный диаметр частицы препаративной формы F, хранящейся при 5°С
Время (дни) Эффективный диаметр (нм)
0 406
5 444
50 415
60 407
92 518
130 485
339 525
700 609

Пример 12

Стабильность препаративной формы G при стерилизации и хранении

Профильтрованную суспензию из примера 7 расфасовывали (по 3 мл) во флаконы из прозрачного стекла. Флаконы закупоривали резиновой пробкой и обжимали пробку алюминиевой крышкой. Заполненные флаконы стерилизовали в автоклаве в течение 15 мин при 121°С. После стерилизации характеризовали суспензию и измеряли размер частицы посредством рассеяния света. Заполненные флаконы хранили при 5°С и в различное время брали образцы для определения размера частицы и стабильности суспензии.

Нижеследующая таблица демонстрирует стабильность размера частицы препаративной формы G во время автоклавирования и при хранении стерильной препаративной формы.

Таблица D-4
Эффективный диаметр частицы препаративной формы G после автоклавирования и при хранении при 5°С
Время Эффективный диаметр (нм)
До стерилизации 235 нм
После стерилизации 267 нм
Время хранения (дни) после стерилиэации Эффективный диаметр (нм)
0 274
4 281
7 271
16 268
36 274

Пример 13

Стабильность препаративной формы Н при стерилизации и хранении

Профильтрованную суспензию из примера 8 расфасовывали (по 3 мл) во флаконы из прозрачного стекла. Флаконы закупоривали резиновой пробкой и обжимали пробку алюминиевой крышкой. Заполненные флаконы стерилизовали в автоклаве в течение 15 мин при 121°С. После стерилизации характеризовали суспензию и измеряли размер частицы посредством рассеяния света. Заполненные флаконы хранили при 5°С и в различное время брали образцы для определения размера частицы и стабильности суспензии. Нижеследующая таблица демонстрирует стабильность размера частицы препаративной формы Н во время автоклавирования и при хранении стерильной препаративной формы.

Таблица D-5
Эффективный диаметр частицы препаративной формы Н после автоклавирования и при хранении при 5°С
Время Эффективный диаметр (нм)
До стерилизации 234 нм
После стерилизации 311 нм
Время хранения (дни) после стерилизации Эффективный диаметр (нм)
0 319
3 331
6 325
15 313
35 319

Пример 14

Стабильность наносуспензий зипразидона: контроль размера частицы с применением динамического рассеяния света

Неожиданно было обнаружено, что недостаточно использовать единственный стабилизатор поверхности для того, чтобы после измельчения суспензия могла превратиться в однородную свободно текущую суспензию без больших кристаллов. Вместо этого, как показано в таблице D-6 и рабочих примерах 2 и 3, использование единственного стабилизатора поверхности приводило только к образованию нерастворимой пасты. Однако, когда присутствовало два или более стабилизаторов поверхности, образовывалась свободно текущая суспензия. При более тщательном рассмотрении данные демонстрируют, что меньший размер частицы (исходный эффективный диаметр) достигается, даже если общий объем двух поверхностно-активных веществ меньше, чем общий объем единственного поверхностно-активного вещества.

Возможно, не связываясь с теорией, что комбинация двух или более стабилизаторов поверхности обеспечивает усиленную поверхностную стабильность и улучшает способность кристалла поддерживать его размер на уровне наночастиц без агрегации. Добавление отличного, второго стабилизатора поверхности может привести к уменьшению общего количества стабилизаторов поверхности в процентном отношении вес/объем, что обеспечивается синергическим взаимодействием между стабилизаторами поверхности.

Таблица D-6
Наносуспензии зипразидона и размер частицы
z - Com. % PVP % F108 % Tween 80 Другие примеси Время измельчения Время (дни) Исходный эффективный диаметр (нм)
21% FB 1 30 мин 0 --
21% FB 1 1 30 мин 0 242
21% FB 1 1 30 мин 0 312
21% FB 1 0,5 30 мин 0 309
21% FB 1 1 10 мин 0 390
21% FB 1 1 20 мин 0 255
21% FB 1 1 30 мин 0 232
21% FB 1 1 45 мин 0 234
21% FB 1 1 30 мин 0 249
21% FB 1 1 60 мин 0 230
21% FB 1 1 60 мин 55 190
21% FB 1 1 60 мин 0 252
21% FB 1 1 60 мин 45 201
21% FB 1 1 60 мин 52 231
21% FB 1 1 60 мин 105 238
21% FB 1 1 60 мин 143 261
21% FB 1 1 60 мин 352 220
21% FB 1 1 30 мин 0 234
21% FB 1 90 мин 0 --
21% FB 1 30 мин 0 --
21% FB 1 1 30 мин 0 220
21% FB 2 1 30 мин 0 234
21% FB 1 1 30 мин 0 233
21% FB 1 1 30 мин 5 230
21% FB 1 1 30 мин 50 233
21% FB 1 1 30 мин 60 238
21% FB 1 1 30 мин 92 234
21% FB 1 1 30 мин 130 245
21% FB 1 1 30 мин 220 246
21% FB 1 1 30 мин 339 248
21% FB 1 1 30 мин 700 256
21% FB 1 1 30 мин 0 273
21% FB 1 1 30 мин 50 218
21% FB 1 1 30 мин 0 275
21% FB 1 1 30 мин 30 236
21% FB 1 1 0,018% SLS 30 мин 0 233
21% FB 1 1 0,02% бензалконий-хлорид 30 мин 0 237
21% FB 1 0,1% SLS 30 мин 0 163
21% FB 1 1 0,5% лецитин 30 мин 0 235
21% FB 1 1% F68 30 мин 0 655
21% FB 1 1 1% PEG400 30 мин 0 308
21% FB 1 1 10% трегалоза 30 мин 0 295
21% FB 1 1 10% трегалоза 30 мин 0 236
21% FB 1 1 10% трегалоза 30 мин 0 237
21% FB 1 1 5% маннит 30 мин 0 247
21% FB 1 0,5 5% маннит 30 мин 0 260
21% FB 1 1 5% маннит 30 мин 0 247
21% FB 1 1 5% маннит 30 мин 15 268
21% FB 1 1 5% маннит 30 мин 44 278
21% FB 1 1 5% маннит 30 мин 86 310
23% HCl 1 1 3 ч 0 122
23% HCl 1 1 3 ч 0 117
23% HCl 1 1 3 ч 4 120
23% HCl 1 1 3 ч 7 126
23% HCl 1 1 3 ч 52 142
23% HCl 1 1 3 ч 85 136
23% HCl 1 1 3 ч 123 142
23% HCl 1 1 3 ч 0 106
23% HCl 1 1 3 ч 17 113
23% HCl 1 1 3 ч 26 113
23% HCl 1 1 3 ч 48 122
23% HCl 1 1 3 ч 81 129
23% HCl 1 1 3 ч 119 120
23% HCl 1 1 3 ч 328 138
23% HCl 1 1 3 ч 700 160
23% HCl 1 1 3 ч 0 122
23% HCl 1 1 3 ч 0 122
23% HCl 1 1 3 ч 14 133
23% HCl 1 1 3 ч 45 161
23% HCl 1 1 3 ч 78 154
23% HCl 1 1 3 ч 116 144
23% HCl 1 1 3 ч 206 148
23% HCl 1 1 3 ч 325 157
23% HCl 1 1 3 ч 700 175
28% Mes 2 0,5 6 ч 0 376
28% Mes 2 0,5 4 ч 0 339
28% Mes 2 0,5 3 ч 0 406
28% Mes 2 0,5 3 ч 5 444
28% Mes 2 0,5 3 ч 50 415
28% Mes 2 0,5 3 ч 60 407
28% Mes 2 0,5 3 ч 92 518
28% Mes 2 0,5 3 ч 130 485
28% Mes 2 0.5 3 ч 339 525
28% Mes 2 0,5 3 ч 700 609
28% Mes 2 0,5 6 ч 0 376
28% Mes 2 0,5 6 ч 3 354
28% Mes 2 0,5 120 мин 0 481
28% Mes 2 0,5 120 мин 40 452
28% Mes 2 0.5 120 мин 47 509

В столбце 1 указаны соединения зипразидона, обозначенные соответственно: свободное основание зипразидона - FB, мезилат зипразидона - Mes или гидрохлорид зипразидона - HCl.

Пример 15

Изготовление препаративной формы I (42% свободного основания зипразидона)

Грубую суспензию готовили посредством размещения 21,92 г свободного основания зипразидона в измельчающей камере объемом 100 мл с 38,42 г измельчающей среды (полистироловые шарики размером 500 микрон).

К этому добавляли 10,44 мл 10% раствора Tween® 80, 10,44 мл 10% раствора Pluronic® F108 и 5,22 мл лецитина. Сверх того в измельчающую камеру добавляли 13,8 мл воды для инъекции. Вышеупомянутую смесь перемешивали до получения однородной суспензии. Затем эту суспензию перемалывали в течение 80 минут при 2100 об./мин в Nanomill-1 (производитель Elan Drug Delivery, Inc.) и при измельчении поддерживали температуру 4°С. Получающуюся суспензию фильтровали под вакуумом для выведения измельчающей среды и суспензию характеризовали посредством микроскопии и рассеяния света, как описано в примере 1.

Профильтрованную суспензию расфасовывали (по 2,5 мл) во флаконы из прозрачного стекла. Флаконы закупоривали резиновой пробкой и обжимали пробку алюминиевой крышкой. Заполненные флаконы стерилизовали в автоклаве в течение 15 мин при 121°С. После стерилизации характеризовали суспензию и измеряли размер частицы посредством рассеяния света. Нижеследующая таблица демонстрирует стабильность размера частицы препаративной формы 42% свободного основания зипразидона после измельчения и последующего автоклавирования.

Таблица D-7
Средний размер частицы 42% препаративной формы I после перемалывания и последующего автоклавирования
Средний размер частицы, D[4,3] (нм)
После перемалывания 262 нм
После стерилизации 384 нм

Пример 16

Стабильность, подтвержденная примерами препаративной формы J, содержащей 40% свободного основания зипразидона, при стерилизации и хранении

Препаративную форму J готовили, как описано в примере 15. Профильтрованную суспензию расфасовывали (по 3 мл) во флаконы из прозрачного стекла. Флаконы закупоривали резиновой пробкой и обжимали пробку алюминиевой крышкой. Заполненные флаконы стерилизовали в автоклаве в течение 15 мин при 121°С. После стерилизации характеризовали суспензию и измеряли размер частицы посредством дифракции света. Заполненные флаконы хранили при 5, 25 и 40°С и в различное время брали на исследование для определения размера частицы и стабильности суспензии. Нижеследующая таблица демонстрирует стабильность размера частицы препаративной формы J во время автоклавирования и при хранении стерильной препаративной формы.

Таблица D-8
Средний размер частицы препаративной формы J после автоклавирования и при хранении при 5, 25 и 40°С
После перемалывания 291
После стерилизации 279
Время хранения (дни) после стерилизации Температура (°С) Средний размер частицы, D[4,3] (нм)
7 5 279
21 5 275
42 5 280
84 5 273
7 25 277
21 25 274
42 25 276
84 25 270
7 40 276
21 40 273
42 40 275
84 40 271

Пример 17

Изготовление препаративной формы 21% свободного основания зипразидона посредством гомогенизации под высоким давлением и стабильность препаративной формы при хранении

Грубую суспензию готовили посредством размещения предварительно измельченного 17,71 г свободного основания зипразидона в бутыли объемом 250 мл с 8,4 мл 10% (w/v) Pluronic F108 и 8,4 мл 10% (w/v) Tween 80 и 55,6 мл воды. Суспензию помещали в охлаждающую баню, установленную на 5°С. Гомогенизатор высокого давления (производитель Avestin, Inc.) очищали и наполняли водой при полностью открытой установке. Суспензию прокачивали в течение трех минут при полной незамкнутости гомогенизатора, во время чего она спокойно текла. Затем понижавшееся сквозь зазор давление медленно увеличивали до 10000 фунт/дюйм2 и удерживали в течение 5 минут. Затем уменьшавшееся сквозь зазор давление увеличивали до 15000 фунт/дюйм2 и удерживали в течение 22 минут. В этой точке брали образец гомогенизированной суспензии из сосуда рециркуляции и продолжали гомогенизацию. Гомогенизацию останавливали через 68 минут, когда препаративную форму откачивали из гомогенизатора. Размер частицы в образцах итогового продукта измеряли посредством лазерной дифракции (Malvern Mastersizer). После гомогенизации средний размер частицы (D[4, 3]) препаративной формы 21% свободного основания зипразидона составил 356 нм. 2,7 мл вышеупомянутой препаративной формы и 0,3 мл 5% (w/v) водного лецитина заливали в 5 мл флаконы и вращали для перемешивания. Все флаконы закупоривали и обжимали, и автоклавировали в течение 15 минут при 121°С. Автоклавированные флаконы помещали в термостабильные печи и следили за размером частицы. Стабильность размера частицы препаративной формы отражена в нижеследующей таблице D-9.

Таблица D-9
Стабильность размера частицы автоклавированной наносуспензии 21% свободного основания зипразидона, изготовленной посредством гомогенизации под высоким давлением
Температура (°С) Время (дни) Средний размер частицы (нм)
D [4,3]
До стерилизации 0 356
После стерилизации 0 379
5 14 392
5 28 393
5 56 378
5 84 392
0 379
30 14 383
30 28 384
30 56 380
30 84 379

Пример 18

Изготовление лиофилизированной препаративной формы 21% свободного основания зипразидона

Способ лиофилизации

Наносуспензию 21% (w/v) свободного основания зипразидона готовили посредством способов, описанных в примерах 7 и 8. Порция 27% (w/v) трегалозы, 1% (w/v) F108, 1% (w/v) Tween 80 и 0,5% (w/v) лецитина в воде применялась в качестве разбавителя для приготовления образцов для сушки. Препаративную форму и разбавитель объединяли в соотношении 3 объема разбавителя к 1 объему 21% препаративной формы и мягко перемешивали. Эту получающуюся суспензию заливали в 5 мл и 10 мл стеклянные флаконы, заполняя объемом 0,5 мл, и закупоривали в положении для лиофилизации. Затем эти флаконы помещали в FTS LyoStar лиофилизационный блок и запускали следующую температурную программу:

1) Полки охлаждали при 0,2°С/мин (в течение 300 мин) до -40°С и удерживали эту температуру в течение 120 мин.

2) Полки нагревали при 1°С/мин (в течение 10 мин) до -30°С и 150 mTorr и удерживали в течение 2000 мин.

3) Полки нагревали при 1°С/мин (в течение 40 мин) до 10°С и 150 mTorr и удерживали в течение 720 мин.

4) Полки нагревали при 1°С/мин (в течение 20 мин) до 30°С и 150 mTorr и удерживали в течение 720 мин.

5) Полки охлаждали при 1°С/мин (в течение 15 мин) до 15°С и 150 mTorr и удерживали до тех пор, когда процесс могли закончить вручную.

Процесс лиофилизации останавливали вручную и флаконы закупоривали и обжимали. Затем их помещали в холодильник для хранения.

Сухой осадок во флаконах восстанавливали в том же объеме, как при исходном заполнении, либо в 0,5 мл воды, либо в 0,5 мл 1% (w/v) F108, 1% (w/v) Tween 80, 0,5% (w/v) лецитина в воде (растворитель препаративной формы). Эти флаконы вращали, вследствие чего осадок смачивался и легко восстанавливался в молочно-белую суспензию.

Для того чтобы определить, может ли этот лиофилизат восстановиться также и с более высокой концентрацией, осадок восстанавливали в 0,125 мл воды, что имело следствием концентрацию в 21%, эквивалентную исходному уровню лекарственного средства. Осадок смачивали и также без труда восстанавливали в суспензию. Затем в восстановленных суспензиях исследовали размер частицы посредством лазерной дифракции. Результаты по измерению размера частицы приведены в нижеследующей таблице D-10. Контролем служила охлажденная нелиофилизированная суспензия.

Таблица D-10
Оценка размеров частицы восстановленного лиофилизата свободного основания зипразидона
Растворитель для восстановления Объем растворителя, использованного для восстановления Разрушение ультразвуком для измерения размера частицы? Средний размер частицы (нм)
D [4,3]
Контроль - без растворителя Нет данных Нет 292
Вода 0,5 мл Нет 467
Вода 0,5 мл Да 382
Раствор стабилизатора 0,5 мл Нет 464
Раствор стабилизатора 0,5 мл Да 385
Вода 0,125 мл Нет 471
Вода 0,125 мл Да 358

Пример 19

Фармакокинетическое исследование на собаках, сравнивающее неизмельченные и тонкоизмельченные свободное основание зипразидона и его соли с наночастицами свободного основания зипразидона и соли

Проводились фармакокинетические исследования с разными размерами частиц свободного основания зипразидона и его солей в препаративных формах водных суспензий для определения влияния размера частицы на фармакокинетическую (РК) характеристику лекарственного средства in vivo. Препаративные формы свободного основания зипразидона и соли со средним эффективным диаметром менее чем 1000 нм продемонстрировали значительно более высокое воздействие (средние уровни депо и площадь под кривой), чем препаративные формы с размером частицы больше чем 5 мкм (больше площадь под кривой (AUC) и выше средние уровни депо). См. таблицу D-11, представленную в рабочих примерах 1-16.

Таблица D-11
Фармакокинетика зипразидона у собак после внутримышечного (IM) введения различных препаративных форм депо. Описанные значения представлены в следующем виде: среднее значение ± sd (среднее отклонение), количество собак n=4
Препаративная форма Эффективный диаметр или средний диаметр (нм) Доза активного зипразидона (мг) AUC0-inf (нг.ч/мл) Средние уровни депо(C1-3 wk) (нг/мл) Cmax (нг/мл)
42% свободного основания зипразидона с 2% Pluronic F108, 2% Tween 80 и 0,5% лецитином 384 840 117408±31097 243±86 495±98
21% свободного основания зипразидона с 2% PVP и 0,1% SLS 260 420 58300±6490 110±23 146±35
21% свободного основания зипразидона с 1% Pluronic F108 и 1% Tween 80 231 420 62600±9400 100±15 180±85
21% свободного основания зипразидона с 1% Pluronic F108, 1% Tween 80 и 0,5% лецитином 911 420 64400±7800 105±19 389±231
23% гидрохлорида зипразидона с 1% Pluronic F108 и 1% PVP 113 420 53800±11000 78±14 211±168
28% мезилата Зипразидона с 2% PVP и 0,5% Pluronic F108 406 420 48700±4400 74±14 116±39
21% тонкоизмельченного свободного основания зипразидона, 1,5% NaCMC, и водная суспензия 0,1% Tween 80 4660 420 40000±6700 47±8 71±14
28% тонкоизмельченного мезилата зипразидона, водная суспензия 0,1% Tween 80 3610 420 38900±1600 55±27 73±40
28% мезилата зипразидона - водная суспензия номинального размера 10660 420 31400±11000 43±30 60±38

Все приведенные документы включены в настоящее описание в виде ссылок. Когда вводятся элементы настоящего изобретения или его иллюстративный(ые) вариант(ы) осуществления, предполагается, что существует один или более элементов. Термины «включающий», «содержащий» и «имеющий» означают, что могут быть дополнительные элементы, отличные от перечисленных элементов. Хотя в этом изобретении описаны определенные воплощения, детали этих вариантов осуществления не должны толковаться как ограничения.

1. Инъецируемая фармацевтическая препаративная форма депо, содержащая
a) фармацевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из свободного основания зипразидона или его фармацевтически приемлемой соли, указанное соединение представлено в виде наночастиц, имеющих средний размер частицы менее, чем примерно 2000 нм;
b) фармацевтически приемлемый носитель и;
c) по меньшей мере два стабилизатора поверхности,
где по меньшей мере один из стабилизаторов поверхности адсорбируется на поверхности наночастиц и где объединенное количество стабилизаторов поверхности является эффективным для поддержания среднего размера частицы у наночастиц.

2. Препаративная форма по п.1, в которой по меньшей мере два стабилизатора поверхности адсорбируются на поверхности наночастиц.

3. Препаративная форма по любому из пп.1 или 2, в которой соединение является кристаллическим.

4. Препаративная форма по п.1, в которой наночастицы имеют средний размер частицы менее, чем примерно 1000 нм.

5. Препаративная форма по п.1, в которой количество соединения по массе составляет по меньшей мере примерно 15% по массе от общего объема препаративной формы.

6. Препаративная форма по п.5, в которой количество соединения по массе составляет от примерно 20% до примерно 60% по массе от общего объема препаративной формы.

7. Препаративная форма по п.1, в которой наночастицы имеют средний размер частицы менее, чем примерно 1000 нм, и в которой один из стабилизаторов поверхности выбирают из группы, состоящей из ингибиторов кристаллизации, анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, амфотерных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и полимерных поверхностно-активных веществ; и в которой другой стабилизатор поверхности выбирают из группы, состоящей из анионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ, амфотерных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ и полимерных поверхностно-активных веществ.

8. Препаративная форма по п.1, в которой наночастицы имеют средний размер частицы менее, чем примерно 1000 нм, и в которой один из стабилизаторов поверхности является первым поверхностно-активным веществом, и указанное первое поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона и Pluronic® F108; и другой стабилизатор поверхности является вторым поверхностно-активным веществом, и указанное второе поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеата, Pluronic® F108 и Pluronic® F68.

9. Препаративная форма по п.1, содержащая третий стабилизатор поверхности, в которой третий стабилизатор поверхности является третьим поверхностно-активным веществом, выбранным из группы, состоящей из лецитина и хлорида бензалкония.

10. Инъецируемая фармацевтическая препаративная форма депо, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения, выбранного из свободного основания зипразидона и его фармацевтически приемлемой соли, указанное соединение в виде наночастиц, имеющих средний размер частицы менее, чем примерно 2000 нм; и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Инъецируемая фармацевтическая препаративная форма депо по п.10, включающая по меньшей мере один стабилизатор поверхности.

12. Препаративная форма по п.10 или 11, в которой соединение является кристаллическим.

13. Препаративная форма по п.10, в которой наночастицы имеют средний размер частицы менее, чем примерно 1000 нм.

14. Препаративная форма по п.10, в которой количество соединения по массе составляет по меньшей мере примерно 15% по массе от общего объема препаративной формы.

15. Препаративная форма по п.14, в которой количество соединения по массе составляет от примерно 20% до примерно 60% по массе от общего объема препаративной формы.

16. Инъецируемая фармацевтическая препаративная форма депо, включающая
a) фармацевтически эффективное количество соединения, выбранное из группы, состоящей из свободного основания зипразидона, мезилата зипразидона и гидрохлорида зипразидона, данное соединение в виде наночастиц, имеющих средний размер частицы менее, чем примерно 1200 нм;
b) воду;
c) первый стабилизатор поверхности, адсорбированный на поверхности наночастиц; и
d) второй стабилизатор поверхности;
в которой количество соединения по массе составляет от примерно 20% до примерно 60% по массе от общего объема препаративной формы;
в которой количество первого стабилизатора поверхности по массе составляет от примерно 0,5% до примерно 2,0% по массе от общего объема препаративной формы;
в которой количество второго стабилизатора поверхности по массе составляет от примерно 0,1% до примерно 2,0% по массе от общего объема препаративной формы; и
в которой количество первого стабилизатора поверхности совместно с количеством второго стабилизатора поверхности является эффективным для поддержания среднего размера частицы наночастиц.

17. Наночастицы свободного основания зипразидона или фармацевтически приемлемой соли зипразидона, которые имеют средний размер частицы примерно 2000 нм или менее.

18. Наночастицы по п.17, содержащие по меньшей мере один стабилизатор поверхности, адсорбированный на их поверхностях.

19. Наночастицы по п.18, содержащие по меньшей мере два стабилизатора поверхности, адсорбированных на их поверхностях.

20. Наночастицы по пп.17, 18 или 19, имеющие средний размер частицы менее, чем примерно 1500 нм.

21. Наночастицы по п.20, имеющие средний размер частицы менее, чем примерно 1000 нм.

22. Наночастицы по п.20, имеющие средний размер частицы менее, чем примерно 500 нм.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к сельскому хозяйству, строительству, медицине. .

Изобретение относится к технологии микроэлектроники и направлено на уменьшение величины приведенного контактного сопротивления многослойных омических контактов Ge/Au/Ni/Ti/Au.

Изобретение относится к технологии эпитаксиального нанесения полупроводниковых материалов на подложку. .

Изобретение относится к нанотехнологии и производству наноструктур. .

Изобретение относится к измерительной технике, а именно к устройствам измерения с помощью сканирующего зондового микроскопа рельефа, линейных размеров и физических характеристик поверхности объектов в режимах сканирующего туннельного микроскопа и атомно-силового микроскопа.

Изобретение относится к нанотехнологиям и может использоваться для создания двух- и трехмерных самоорганизующихся периодических структур нанокристаллов, которые могут использоваться для получения оптических решеток, оптических фильтров, катализаторов и микроэлектронных структур.

Изобретение относится к плазмохимическому синтезу с применением плазмотрона трансформаторного типа для получения высококачественных нанопорошков широкого ряда веществ.

Изобретение относится к оборудованию для смешивания наночастиц с сыпучими материалами и может использоваться в металлургии или строительстве. .

Изобретение относится к средствам вычислительной техники и может быть использовано в оптических устройствах обработки информации при разработке и создании оптических вычислительных машин и приемо-передающих устройств.

Изобретение относится к измерительной технике и может быть использовано для измерения давления в условиях воздействия температур измеряемой среды, как в системах автоматического контроля, так и в цифровых приборах специального и универсального назначения.
Изобретение относится к получению композиционного материала на основе шунгита и гипса, который может быть использован в производстве экологически чистых строительных изделий - облицовочных плиток, стеновые блоков и панелей, для медицинских целей и в качестве средства для защиты от излучений.

Изобретение относится к медицине, онкологии, и может быть использовано для селективного разрушения опухолей. .

Изобретение относится к области оптического приборостроения, в частности к конструированию оптических элементов объективов и телескопов, где требуется высокое пропускание оптических элементов и их высокая износостойкость; к конструкции электро- и светоуправляемых жидкокристаллических пространственно-временных модуляторов света (ЖК-ПВМС), где необходима высокая лазерная прочность и высокий контраст при записи-считывании оптической информации, преобразовании сигнала из одного частотного диапазона в другой, при переключении потоков излучения без существенных потерь, при ограничении излучения; изобретение относится к конструкции линз, призм, оправ, световодов, голограммных элементов, нелинейных оптических фильтров, вращателей плоскости поляризации, др., где требуется высокая адгезия защитного или светопропускающего покрытия к поверхности подложки для предотвращения царапин, микроскопических щелей, других дефектов, существенно изменяющих процессы прохождения светового излучения через указанные оптические элементы и могущих вызвать изменение плоскости поляризации последних.
Наверх