Модификация альбумина совиалем как способ повышения его стабильности для производства фармацевтического биопрепарата альбумина в комплексе с гентамицином или стимаденом



Модификация альбумина совиалем как способ повышения его стабильности для производства фармацевтического биопрепарата альбумина в комплексе с гентамицином или стимаденом

 


Владельцы патента RU 2414237:

Государственное учреждение "Институт высокомолекулярных соединений РАН" (RU)
Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Ижбиотех" (RU)
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Удмуртский государственный университет" (RU)

Изобретение относится к медицине и касается способа стабилизации альбумина для изготовления на его основе фармацевтических биопрепаратов с дополнительными антибиотическим (гентамицин) или иммуномодулирующим (стимаден) механизмами действия путем модификации белка совиалем. Изобретение обеспечивает повышенную стабильность сополимерно-модифицированных форм альбумина к физико(60°С, 10 часов)-химическим (гентамицин, стимаден) воздействиям с выраженным белок-денатурирующим эффектом. 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл.

 

Изобретение относится к биологической или медицинской промышленности, в частности к технологии производства препарата альбумина, в составе которого присутствует антибиотик гентамицин или иммуномодулятор стимаден.

В лечебной практике альбумин нашел широкое применение, в т.ч. при инфекционных заболеваниях. Клинически эффективными признаны схемы сочетанного использования альбумина в комплексе с антибиотиками (Sort Р., Navasa М., Arroyo V., et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N. Engl. J. Med. 1999; 341:403-409; Arroyo V. Review article: hepatorenal syndrome - how to assess response to treatment and nonpharmacological therapy. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004; 20 (Suppl. 3): 49-54). Предлагают также в качестве основы использовать биопрепарат альбумин, в который по необходимости вносится тот или иной антибиотик в зависимости от курса лечения (Временное наставление по применению препарата «Альбумин С» №13-4-03/0688; №001517-ОП; Временное наставление по применению препарата «Альбумин Н» №13-4-03/0691; №001518-ОП). Изложенный алгоритм изготовления альбуминового биопрепарата с дополнительным антибиотическим эффектом осуществляют непосредственно перед введением в неприспособленных для этой цели помещениях.

Технологический регламент производства альбумина включает обязательную стадию термообработки (инактивации инфекционных агентов) полуфабриката при 60°C в течение 10 часов (Русанов В.Н., Скобелев Л.И. «Фракционирование белков плазмы в производстве препаратов крови». - М.: Медицина, 1983, стр.10). Для сохранения свойств растворов физиологически активных белков, в т.ч. альбумина, при таком режиме термообработки используют сахара: 2% глюкозу (PDR. 1991. Physicians desk reference. 45th ed. Barnhart, Edward R., Publisher. Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ. p.636), 4,5% сахарозу («Иммуноглобулины». Сб. науч. тр. Под ред. В.В.Анастасиева. Н.Н.: Изд. Нижегородского мединститута, 1993, стр.70); 3% сахарозу (PDR. 1991. Physicians desk reference. 45th ed. Barnhart, Edward R., Publisher. Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ. p.1528).

Однако присутствие сахаров в составе препаратов альбумина из-за больших объемов и внутривенного способа введения ограничивает его применение, например, при диабете (М.К.Dea et al.: Albumin binding of acylated insulin (NN304) does not deter action to stimulate glucose uptake, Diabetes, 2002, vol.51, p.762-769; J.F.Day et al.: Nonenzymatically glucosylated albumin, The Journal of biological chemistry, 1979, vol. 254, p.595-597).

Наиболее близким техническим решением для производства фармацевтических биопрепаратов, которые по клиническим показаниям используются в большеобъемных дозах, являются биоорганические стабилизаторы, не вызывающие побочных осложнений у больных диабетом. Известны в качестве стабилизаторов белков при пастеризации плазмы: сорбит, тринатрийцитрат лизира, аргинин (патент RU 93004727 «Состав для стабилизации плазмы крови. Способ пастеризации плазмы и использование стабилизированной плазмы в терапии», опубл. 1996.10.20). В качестве стабилизаторов растворов альбумина используют в равных концентрациях ацетилтриптофанат натрия и каприлат натрия. Для 5%-ного раствора альбумина концентрации каждого из указанных стабилизаторов составляют 0,004 моль/л. В 25% растворе альбумина концентрации ацетилтриптофаната натрия и каприлата натрия увеличивают в 5 раз (PDR. 1991. Physicians desk reference. 45th ed. Barnhart, Edward R., Publisher. Medical Economics Company, Inc., Oradell, NJ. P.598-599). Bayer Corporation стабилизирует альбуминовый препарат 0,016 моль/л каприлатом натрия и 0,016 моль/л ацетилтриптофаном. Для стабилизации отечественных препаратов альбумина рекомендовано использовать 0,3% каприлат натрия (ФС 42-3543-98 «Раствор альбумина 5, 10 и 20%») или добавлять в препарат каприлат и N-ацетил-DL-триптофанат натрия в зависимости от концентрации альбумина по 80 мкмоль на 1 г белка (Русанов В.М., Левин И. «Лечебные препараты крови», ИД Медпрактика, Москва, 2004 г. 284 с).

Недостатком всех перечисленных выше стабилизаторов растворов белков является их неспособность обеспечить производство субстанции альбумина в комплексе с лекарственными средствами типа гентамицин или стимаден.

Фармацевтический вариант изготовления на основе биопрепаратов альбумина путем внесения гентамицина или стимадена неприемлем из-за нестабильности белкового раствора. Уже при кратковременном хранении в течение 24 часов наблюдают видимую опалесценцию, мелкодисперсную взвесь, вплоть до выпадения незначительного осадка. Добавки гентамицина или стимадена в полуфабрикаты альбумина, стабилизированные с помощью любых из указанных выше стабилизаторов, и их последующая термообработка вызывает выпадение белка в осадок, который становится малорастворимым. Последнее обстоятельство свидетельствует о денатурирующем действии гентамицина и стимадена на структуру и свойства альбумина в условиях инкубирования в течение 10 часов при 60°C.

Задача изобретения состоит в создании стабилизированной формы альбумина с целью производства на его основе препаратов комплексного действия с антибиотическим (гентамицин) или иммуномодулирующим (стимаден) эффектами.

Поставленная задача решается с помощью модификации альбумина совиалем - сополимером N-винилпирролидона с диэтилацеталем акролеина на основе реакции поликонденсации альдегидных групп совиаля и свободных ε-аминогрупп остатков лизина в составе альбумина (Е.Ф.Панарин, И.И.Гаврилова. Способ получения водорастворимых полимеров, содержащих альдегидные группы. Авт. свид. №560425. БИ №47, 1977 г.; Т.Б.Аникина, Е.Ф.Панарин, О.А.Миргородская, Б.В.Москвичев, И.И.Гаврилова, Г.В.Самсонов. Способ получения водорастворимых физиологически активных полимеров. Авт. свид. №522198. БИ №27, 1976 г.; Н.Н.Куценко, З.А.Кузина, Е.Ф.Панарин, И.И.Гаврилова. Изучение влияния катионных полимеров и поверхностноактивных веществ на устойчивость бактерий к канамицину. Антибиотики и медицинская биотехнология. 1986. №6. С.422-426; Т.Б.Тенникова, Е.Ф.Панарин, О.А.Миргородская, Г.В.Самсонов, Б.В.Москвичев. Иммобилизация протеолитического фермента террилитина на водорастворимой полимерной матрице. Хим.-фармацевт. журн. 1977. Т.11. №7. С.80-90). Реакционноспособные альдегидные группы индуцируют кислотным гидролизом акролеинового звена совиаля. Реакцию поликонденсации осуществляют в условиях депротонирования свободных ε-аминогрупп лизина.

Оптимальные конструкции альбумина получают при количественных соотношениях 3-5 моль совиаля на 1 моль альбумина. Если инкубационная среда содержит 3-4 моль совиаля на 1 моль альбумина, то продукт реакции подвергают термальной предобработке. При пятикратном мольном избытке совиаля предобработка не требуется. Далее вносят в раствор модифицированного альбумина гентамицин или стимаден и выполняют стадию термоинактивации при 60°C, 10 часов в соответствии с регламентными требованиями технологии производства альбуминовых биопрепаратов человека и животных.

Изложенный подход апробирован на образцах фармацевтических биопрепаратов человека и животных (ФС 42 0122-04 «Альбумин, раствор для инфузии 5, 10, 20%» или ФС 42-3543-98 «Раствор альбумина 5, 10 и 20%», ТУ 9382-004-436877-03 «Альбуминат», ТУ 9382-005-436877-03 «Альбумин С», ТУ 9382-006-436877-03 «Альбумин Н») или образцах их полуфабрикатов, полученных на стадии, предшествующей термообработке.

Известно, что сополимеры винилпирролидона с кротоновой кислотой используют для синтеза конъюгированных форм с антибиотиками (М.В.Соловский, Н.В.Никольская, В.М.Денисов Соли антибиотика гентамицина с карбоксилсодержащими сополимерами N-винилпирролидона, Химико-фармавцевтический журнал. Том 34, №11, 2000, с.21-24). Синтетические сополимеры на основе винилпирролидона применяются для экранирования антигенных детерминант ферментов бактериального происхождения с целью снижения их иммуногенности при парентеральном способе введения человеку (Б.В.Москвичев, М.С.Поляк. Иммобилизованные ферменты. М.: ЦДК. 112 с). Известны также конъюгированные формы антигенов, в которых искусственным полимерным цепям отводится иммуномодулирующая роль (В.А.Кабанов, Р.В.Петров, P.M.Хаитов. Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И.Менделеева, 1982, т.24, №4, стр.57-68). Однако использование модифицированных совиалем оптимальных конструкций альбумина для обеспечения надлежащего проведения регламентной стадии термоинактивации в присутствии фармакологических веществ с денатурирующим эффектом для производства комплексного лекарственного средства с дополнительным антибиотическим (гентамицин) или иммуномодулирующим (стимаден) эффектами на современном этапе развития уровня техники не известно. Помимо прямого стабилизирующего действия в присутствии биоорганических соединений с выраженным денатурирующим эффектом в техническом решении изобретения реализован и эффект повышенной термостабильности оптимальных сополимер-модифицированных конструкций.

Способ осуществляется следующим образом.

Раствор совиаля в соляной кислоте подвергают термообработке. После охлаждения активированный указанным выше образом совиаль вносят в раствор альбумина и проводят реакцию поликонденсации в течение 2 часов. При количественном соотношении 3-4 моль совиаля на 1 моль альбумина дополнительно проводят предварительную термообработку. В раствор модифицированного совиалем альбумина вносят гентамицин или стимаден, после чего следует регламентная стадия термообработки.

Примеры конкретного выполнения способа.

Готовят навеску совиаля из расчета 80-150 мг на 1 мл 0,01 моль/л соляной кислоты. Раствор совиаля в 0,01 моль/л соляной кислоте выдерживают в течение 2 часов на кипящей водяной бане. Затем охлаждают до температуры (22±2)°C. В полуфабрикаты или препараты альбумина при концентрации белка 50-100 мг/мл вносят раствор совиаля. Мольное соотношение должно быть в пределах 3-5 моль совиаля на 1 моль альбумина. Раствор совиаля к полуфабрикату или препарату альбумина добавляют постепенно в условиях постоянного перемешивания со скоростью 60-70 об/мин при одновременном доведении pH инкубационной среды до (9,5±0,1) с помощью 0,1 моль/л раствора гидроксида натрия. Инкубирование при pH (9,5±0,1) под контролем pH метра проводят в течение 2 часов при перемешивании (60-70 об/мин), добавляя при необходимости 0,1 моль/л раствор гидроксида натрия. Через 2 часа реакцию останавливают доведением pH инкубационной среды до (7,0±0,1) с помощью 0,1 моль/л соляной кислоты. При соотношениях 1 моль альбумина и 3-4 моль совиаля проводят предварительную стадию термообработки в режиме 60°C в течение 10 часов. При соотношении 1 моль альбумина и 5 моль совиаля термообработка не требуется.

После окончания стадии предварительной термообработки, необходимость которой зависит от степени модификации альбумина, к раствору полуфабриката добавляют гентамицин или стимаден. Их предельные возможные концентрации составляют 30 мг/мл гентамицина (для мольного соотношения 5/1), 20 мг/мл гентамицина (для мольного соотношения 3/1), 50 мг/мл стимадена. Имеются в виду максимальные концентрации фармакологических веществ, позволяющие осуществлять стадию технологического процесса - термообработку при 60°C в течение 10 часов без выпадения альбумина в осадок. Внесение антибиотика или иммуномодулятора осуществляют при перемешивании. Дополнительное перемешивание проводят еще 2 часа. Затем следует регламентная стадия термоинактивации альбумина в течение 10 часов при 60°C. Конечный препарат представляет собой раствор альбумина, модифицированного совиалем при мольных соотношения сополимер/белок 3/1-5/1 и антибиотика гентамицина (концентрация до 20-30 мг/мл) или иммуномодулятора стимадена (концентрация до 50 мг/мл). На чертеже приведены электрофореграммы образцов сополимерно-модифицированных форм альбумина в градиентном ПААГ (3-25%), полученных стандартным методом по Дэвису-Лэммли в нативных условиях (Laemmli U.K. Nature, 1970, 227, p.680; Гааль Э., Медьеши Г., Верецкеи Л. Электрофорез в разделении биологических макромолекул. М.: Мир, 1982, стр.226). Мольное соотношение совиаль/белок в треках: 1-1/1, 2-2/1, 3-3/1, 4-4/1, 5-5/1, 6-10/1, 7-15/1, 8-20/1, количество наносимого белка - 40 мкг на трек. В таблице 1 представлены данные по денситометрированию электрофореграмм нативного альбумина и его модифицированных конструкций. Денситометрирование гелей выполняли на приборе ImageScaner «Amersham Biosciences)) (Великобритания) в красном свете. Площадь всего трека принималась за 100%. Доля нативного альбумина рассчитывалась как отношение площади пика, соответствующего расположению нативного альбумина, к суммарной площади. Долю модифицированного альбумина определяли по разности, за вычетом доли нативного альбумина. В таблицах 2 и 3 приводятся данные по влиянию модификации на термостабильность препарата в присутствии гентамицина или стимадена в условиях, предусмотренных регламентными стадиями термообработки. Образцы (без предварительной термообработки) готовили внесением гентамицина до концентрации 8 мг/мл и далее осуществляли регламентную стадию пастеризации (60°C, 10 ч). Образцы с предварительной термообработкой выдерживали при 60°C в течение 10 часов, далее вносили гентамицин или стимаден и затем подвергали регламентной пастеризации. Вязкость образцов определяли на вискозиметре типа ВК-4. Из приведенных данных на чертеже и в таблице 1 следует, что при трехкратном мольном избытке совиаля практически весь альбумин находится в сополимерно-модифицированном состоянии. При этом модифицированные формы альбумина помимо более высокой стабильности в условиях белок-денатурирующих воздействий приобретают повышенную устойчивость к протеолитическим ферментам (таблица 4). Гидролиз проводился при мольном соотношении фермент/белок, равном 1/100. Условия обработки пепсином: 20 мин, при pH 2,9±0,05; трипсином: 60 мин, pH 8,15±0,05. Фракционный состав гидролизатов исследовался методом диск-электрофореза в градиентном (5-25%) ПААГ в диссоциирующих восстанавливающих условиях с последующим денситометрированием. В таблице 5 приводятся данные по изучению иммунохимических свойств нативного и модифицированного альбуминов. Прямым конкурентным методом в иммуноферментном анализе (ИФА) (с использованием адсорбционно иммобилизованных IgG кролика, специфичных к альбумину собаки и конъюгата альбумина собаки, меченого пероксидазой хрена) установлено снижение уровня антигенных детерминант в составе модифицированных форм альбумина. Процент иммунохимического сходства (α) нативного и модифицированного альбуминов рассчитывали как соотношение концентраций С0,5 для специфического (нативный альбумин) и модифицированного (3/1 и 5/1) альбуминов по формуле

, где

СH0,5 - концентрация нативного альбумина, приводящая к 50% ингибированию;

СM0,5 - концентрации модифицированных альбуминов (3/1 и 5/1), приводящие к 50% ингибированию.

Градуировочную зависимость для проведения ИФА готовили из особо чистой и конформационно нативной формы альбумина собаки в концентрациях от 0,1 мкг/мл до 100 мкг/мл (Теория и практика иммуноферментного анализа. / Под ред. Егорова A.M., Дзантиева Б.Б. - М.: Высшая школа, 1991. - 278 с; Tijssen Р. Practice and theory immunoassays. - Elsevier: Amsterdam New York Oxford, 1985. - 549 p.). В традиционных методах иммуноанализа использовали сыворотки крови кроликов, иммунизированных нативной и модифицированными формами альбумина. При определении титра антител в двойной иммунодиффузии (ДИД) в центральную лунку помещали антиген (альбумин) в концентрации 1 мг/мл и раститровывали иммуносыворотки с шагом (разведением) 2. Наличие перекрестных реакций определяли по методу двойной радиальной иммунодиффузии (Фримель X., Брок И. Основы иммунологии. - М., 1986; Антитела. Методы: Кн.1: Пер. с англ. / Под ред. Д.Кэтти. - М.: Мир, 1981, стр.201-207). Полученные результаты свидетельствуют, что экранирующий эффект модификации не вызывает образования новых антигенных детерминант, способных к индукции антител.

Таким образом, предложенный способ модификации альбумина позволяет в стандартном технологическом процессе производить на его основе фармацевтические биопрепараты с дополнительным антибиотическим или иммуномодулирующим механизмом действия. Важно также, что собственно сополимерно-модифицированные формы альбумина обладают повышенной стабильностью к физико- (60°C, 10-20 часов) химическим (гентамицин, стимаден) воздействиям, при этом более устойчивы к гидролизу протеазами и не содержат опосредованных модификацией антигенных детерминант, способных индуцировать антитела.

Таблица 1.
Влияние мольного соотношения совиаль/белок в инкубационной смеси на степень модификации альбумина (по данным электрофореза в нативных условиях)
Мольное соотношение
совиаль/белок
Доля нативного
альбумина, X±S, %
Доля модифицированного
альбумина, X±S, %
1/1 41,7±12,3 58,3±12,3
2/1 18,0±9,0 82,0±9,0
3/1 6,6±2,9 93,4±2,9
4/1 3,7±2,3 96,3±2,3
5/1 1,9±0,8 98,1±0,8
10/1 0 100
15/1 0 100
20/1 0 100
Примечание:
X - среднее значение, S - среднеквадратичное отклонение.
Таблица 2.
Влияние степени модификации на вязкость и термостабильность альбумина в присутствии гентамицина (8 мг/мл)
Соотношение совиаль/белок Относительная вязкость образцов после пастеризации, X±S Достоверность различий
Без предварительной термообработки С предварительной термообработкой
1/1 гель гель -
2/1 9,04±0,96 5,56±0,25 Р<0,05
3/1 5,55±1,19 2,53±0,03 Р<0,05
4/1 2,87±0,17 2,44±0,09 Р<0,05
5/1 3,0±0,3 2,63±0,15 Р>0,05
Примечание:
Х - среднее значение, S - среднеквадратичное отклонение.
Таблица 3.
Изменение вязкости альбумина после пастеризации в присутствии различных концентраций стимадена
Концентрация стимадена, мг/мл степень модификации, X±S
0 1 2 3 4 5
2 осадок - - - - -
5-10 - 2,1±0,2 - - - -
10 - гель 3,2±0,3 - - -
20 - - гель - - -
40-50 - - - 4,3±1,5 4,0±0,5 3,4±0,4
100 - - - гель гель гель
Примечание:
X - среднее значение, S - среднеквадратичное отклонение.
Таблица 4.
Фракционный состав гидролизатов образцов нативного и сополимерно-модифицированных форм альбумина
Соотношение совиаль/белок Пепсиновый гидролиз, % Трипсиновый гидролиз, % Совместный пепсиновый и трипсиновый гидролиз, %
Мr>66 kD Мr<66 kD Мr>66 kD Мr<66 kD Мr>66 kD Мr<66 kD
0 0 100 27,2±1,1 72,8±1,1 5,98±1,8 94,02±1,8
1/1 13,0±2,1 87,1±2,1 44±5,6 56±5,6 33,7±5,1 66,3±5,1
3/1 35,6±2,7 64,4±2,7 37,7±6,5 62,3±6,5 30,3±2,2 69,7±2,2
5/1 24,1±1,4 75,9±1,4 44,8±1,3 55,2±1,3 29,0±1,7 71,0±1,7
10/1 54,0±3,9 46,0±3,9 65,5±5,8 34,5±5,8 61,8±2,9 38,2±2,9
Примечание:
X - среднее значение, S - среднеквадратичное отклонение.
Таблица 5.
Уровень сходства иммуногенов по результатам их анализа в прямом конкурентном методе ИФА и качество иммуносывороток, индуцированных нативной и сополимерно модифицированными формами альбумина.
Форма иммуногена Процент сходства иммуногенов по результатам их анализа в ИФА (X±S) Качество иммуносывороток, индуцированных иммуногенами
По титру ДИД (X±S) По выявлению шпор в перекрестных реакциях на основе ДИД
Нативный альбумин 100 341±147 Не обнаружено
Модифицированная форма альбумина при мольном соотношении сополимер/белок -3/1 18,9±4,9 256±128 Не обнаружено
Модифицированная форма альбумина при мольном соотношении сополимер/белок -5/1 13,2±5,9 149±98 Не обнаружено
Примечание
X - среднее значение, S - среднеквадратичное отклонение

1. Способ стабилизации альбумина для изготовления фармацевтических биопрепаратов с дополнительным антибиотическим (гентамицин) или иммуномодулирующим (стимаден) механизмами действия, характеризующийся тем, что раствор совиаля в соляной кислоте подвергают термообработке, после охлаждения активированный указанным выше образом совиаль вносят в раствор альбумина из расчета 3-5 моль совиаля на 1 моль альбумина и проводят реакцию поликонденсации в течение двух часов, далее в раствор модифицированного совиалем альбумина вносят гентамицин или стимаден, после чего следует регламентная стадия термообработки.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что проводят предварительную стадию термообработки в режиме 60°С в течение 10 ч при соотношениях: 1 моль альбумина на 3-4 моль совиаля.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, представленным следующей общей формулой (1), или к их солям: где R10 представляет собой циклогексил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, или циклогексенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы А1, R30, R31 и R 32 представляют собой водород, R40 представляет собой С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы D1, n равно целому числу 0 или 1, X1 представляет собой азот, и R20, R21, R 22 и R23 независимо представляют собой водород, за исключением случая, когда R20, R21, R22 и R23 все представляют собой водород, С1-6 алкилтио, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1, C2-7 алкоксикарбонил, C 1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C1-6 алкил, замещенный заместителем, выбранным из группы К1, C1-6 алкокси, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы W1, 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или S, замещенную заместителем, выбранным из группы V1, пиридил, замещенный заместителем, выбранным из группы W1, фенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, C2-7 алкинил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 3-6-членный циклоалкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, 5-6-членный циклоалкенил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы W1, -NR1XR2X , -CO-R1X, -CO-NR1XR2X, -NR 1X-CO-R2X, -SO2-R3X или -O-SO2-R3X,где R 1X представляет собой водород или 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, R2X представляет собой 6-членную гетероциклическую группу, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, и R3X представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы F1; или R21 и R22 вместе образуют кольцо, выбранное из группы Z1, где группа А1 состоит из С1-6 алкила, группа D1 состоит из циклопропила и тетрагидропиранила, группа F1 состоит из галогена, группа W1 состоит из гидроксила, C2-7 алкоксиалкила, фенокси, С2-7 алкоксикарбонила, -NR6XR7X и -CO-NR6XR7X , где R6X и R7X независимо представляют собой водород или С1-6 алкил, группа V1 состоит из оксо (=O) и этилендиокси(-O-СН2СН2-O-), где этилендиокси допустим только в том случае, если образуется соединение двух колец с одним общим атомом вместе с замещенной 6-членной гетероциклической группой, группа К1 состоит из 6-членной гетероциклической группы, которая представляет собой неароматическое насыщенное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из атомов N или О, группа U1 состоит из карбоксила, C1-6 алкокси, фенила и -CO-NR8XR9X, где R 8X и R9X представляют собой водород, и группа Z1 состоит из и где R1Z представляет собой C1-6 алкил или бензил.
Изобретение относится к ветеринарии и представляет собой композицию, обладающую пролонгированным противовирусным, иммуномодулирующим и антибактериальным действием, содержащую комплекс человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b, сорбированного на двух полимерах - декстране и метилцеллюлозе, антибиотик и солевой буфер для стабилизации рН в районе 5,0-7,5, а также лекарственное средство пролонгированного действия для ветеринарии в виде стерильного раствора для инъекций, содержащее вышеуказанную композицию.

Изобретение относится к ветеринарии и представляет собой композицию для ветеринарии, обладающую пролонгированным противовирусным и иммуномодулирующим действием, содержащую комплекс человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b, сорбированного на двух полимерах - декстране и метилцеллюлозе, и солевой буфер для стабилизации рН в районе 5,0-7,5, а также лекарственное средство пролонгированного действия для ветеринарии в виде стерильного раствора для инъекций или стерильного лиофилизата для приготовления раствора для инъекций, содержащее вышеуказанную композицию.

Изобретение относится к пищевой и фармацевтической промышленности. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. .

Изобретение относится к медицине и биотехнологии и может быть использовано в качестве ранозаживляющего средства при лечении инфицированных, травматических и ожоговых повреждений кожного покрова.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано у пациентов с хирургическим сепсисом. .

Изобретение относится к области молекулярной фармакологии, в частности к пептиду, являющемуся частью последовательности интерлейкина-15 (IL-15), который может ингибировать биологическую активность указанной молекулы.

Изобретение относится к высокомолекулярным соединениям медицинского назначения. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средства, обладающего противовоспалительным и антибактериальным действием, представляющее собой сухой полиэкстракт, состоящий их сухих экстрактов следующего растительного сырья: ортосифона тычиночного (лист), толокнянки обыкновенной (листья), горца птичьего (трава), календулы лекарственной (цветки), солодки уральской (корень).

Изобретение относится к олигосахариду, пригодному для вакцины против менингита А, включающему первую маннозную единицу, имеющую спейсер в альфа-конфигурации в С-1, где указанный спейсер способен к конъюгации с белком, и соединенную со второй маннозной единицей посредством 1,6-связи, которая соединяет С-6 первой единицы с С-1 второй единицы, при этом 1,6-связь включает фосфонат.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической и пищевой промышленности, а именно к области создания жидких форм лекарственных препаратов и биологически активных добавок к пище, с широким спектром фармакологического действия, а именно общеукрепляющим, противовоспалительным, противомикробным, противовирусным, иммуномодулирующим и антиоксидантным действием.

Изобретение относится к новым антибактериальным соединениям формулы (I) Соединения формулы (I) где Q означает группу следующей структуры R1 означает водород, галоген, гидрокси, амино, меркапто, алкил, гетероалкил, алкилокси, гетероалкилокси, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил, гетероалкилциклоалкил, циклоалкилокси, алкилциклоалкилокси, гетероциклоалкилокси или гетероадкилциклоалкилокси, X1, X2, X3, X4, X 5 и X6 каждый независимо друг от друга означает атом азота или группу формулы CR2, R2 означает водород, галоген или гидрокси, амино, алкильную, алкенильную, алкинильную или гетероалкильную группу, R3 выбран из следующих групп R5 означает группу формулы -B-Y, где В означает алкилен, алкенилен, алкинилен, -NH- или гетероалкилен, a Y означает арил, гетероарил, аралкил, гетероаралкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, алкилциклоалкил или гетероалкилциклоалкил, или их фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат или фармацевтически приемлемую композицию, а также к фармацевтической композиции, обладающей антибактериальной активностью, на основе этих соединений и к их применению для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения бактериальных инфекций.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для профилактики и лечения нарушений нормальной микрофлоры. .
Изобретение относится к области сельского хозяйства, преимущественно к ветеринарии, и может быть использовано для профилактики мастита крупного рогатого скота. .

Изобретение относится к бактерицидным содержащим амидные группы макроциклам формулы (I), в которой R26 обозначает водород или метил, R7 обозначает группу формулы (II), (III), (IV) или (V), где R1 обозначает водород или гидроксигруппу и * указывает положение связывания с атомом углерода, R2 обозначает водород или метил, и способы их получения, их применение для приготовления лекарственных средств, обладающих бактерицидной активностью.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (Ib) в которой R1 представляет (1) -N(R 1A)SO2-R1B, (2) -SO2NR 1CR1D, (3) -COOR1E, (4) -OR1F , (5) -S(O)mR1G, (6) -CONR1H R1J, (7) -NR1KCOR1L, или (8) циано, где m представляет 0, 1 или 2; Х представляет собой связь или спейсер, содержащий 1-3 атома, в качестве основной цепи; R1A, R1B, R1C, R1D , R1E, R1F, R1G, R1H , R1J, R1K и R1L каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) С1-8алкильную группу, которая может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] карбокси группы, [3] С1-6алкокси группы, которая может быть замещена галогеном, и [4] моно- или дизамещенного аминозамещенного С1-8 алкильной группой или (3) тетрагидропиран, пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила, и где R1C и R1D или R1H и R1J вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пиперазин, пиперидин, азетидин, пирролидин или морфолин, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из гидрокси, галогена, С1-8алканоила и C1-10галогеналкила; кольцо А представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила, нитро, C1-6алкокси и галогена; кольцо В представляет собой бензольное кольцо, пиридиновое кольцо или пиразиновое кольцо, каждое из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-8алкила; R51 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (2) бензол, пиразол, пиридин, изоксазол, тиофен, бензотиазол, каждый из которых может иметь заместитель (заместители), выбранные из группы, состоящей из С1-4алкокила, C1-6алкокси, C1-6алкилтио, С1-6алкилсульфинила, C1-6алкилсульфоинила и галогена; R52 представляет собой атом водорода; R53 представляет собой (1) С1-8алкил, С2-8алкенил или С2-8алкинил, каждый из которых может иметь заместитель (заместители) бензола или (3) бензол, пиразол, пиридин, тиофен, бензодиоксан, циклогексан или тетрагидропиран, каждый из которых может иметь заместитель(заместители), выбранные из группы, состоящей из [1] гидрокси группы, [2] циано, [3] карбомоила, [4] аминокарбонила, замещенного одним или двумя заместителями выбранными из (а) гидрокси группы, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, (е) карбоксила и (f) C1-6алкоксикарбонила, [5] карбокси, [6] галогена, [7] C1-6алкокси, [8] С1-6алкилсульфонила, [9] амино, [10] C1-6ациламино, [11] алкил-сульфониламино, [12] циклического аминокарбонила и [13] С1-8углеводородная группа, замещенная 1 или 2 заместителями, выбранными из (а) гидрокси, (b) амино, (с) С1-4алкокси, (d) моно или дизамещенного амина, замещенного С1-8углеводородной группой, и (е) аминокарбонила, замещенного С1-8углеводородной группой; к его соли, его N-оксиду, его сольвату.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и касается определения тактики ведения при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом околоплодных оболочек (ПРПО).

Изобретение относится к области медицины, конкретно к производству материалов, содержащих наносеребро, и изделий на их основе бытового и медицинского назначения, и, в частности, к антибактериальным материалу и способу его получения, в том числе для производства лекарственных форм для лечения пациентов с широким спектром заболеваний различной этиологии, используемых для лечения пациентов с ожоговыми поражениями, герпесом, нейродермитом, псориазом, дерматитом, угревой сыпью, грибковыми поражениями и др.
Наверх