Способ комбинированного лечения больных местнораспространенным операбельным раком пищевода


 


Владельцы патента RU 2419391:

Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт онкологии Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (НИИ онкологии СО РАМН) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении местнораспространенного операбельного рака пищевода. Способ включает радикальную операцию, полихимиотерапию и лучевую терапию. До операции проводят 2 курса полихимиотерапии, по схеме: цисплатин - 50 мг/м2 1,8 день, гемцитабин - 800 мг/м2 в/в капельно в течение получасовой инфузии - 2, 9 дни с интервалом между курсами продолжительностью 3 недели. Затем осуществляют оперативное вмешательство в радикальном объеме с двухзональной 2F лимфодиссекцией, причем во время операции проводят ИОЛТ в разовой дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования. В послеоперационном периоде дополнительно проводят курс ДГТ на шейные, надключичные зоны в СОД - 40 Гр. Использование изобретения позволяет повысить эффективность комбинированного лечения за счет предотвращения прогрессирования опухолевого процесса и отдаленного метастазирования и снижения количества послеоперационных осложнений.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии, и касается способов комбинированного лечения местнораспространенного операбельного рака пищевода.

По мнению многих авторов на настоящем этапе развития онкологии рассчитывать на достижение высоких результатов возможно лишь с применением комбинированного лечения с неоадъювантной, либо адъювантной химиолучевой терапией. Сегодня отдаленные результаты хирургического лечения не удовлетворяют клиницистов. 5-летняя выживаемость, по данным многих авторов, не превышает 4-25% [1, 2, 7]. Часто это связано с распространенностью опухолевого процесса у большинства пациентов к моменту лечения - III-IV стадия у 65-75% больных [2].

Рак пищевода характеризуется высоким потенциалом раннего лимфогенного метастазирования. По данным литературы, уже при прорастании подслизистого слоя (Т1) частота метастатического поражения лимфатических узлов составляет 40%, при поражении опухолью адвентиции - до 90%. Независимо от локализации опухоли в различных сегментах грудного отдела пищевода, метастатическое поражение лимфатических узлов с различной частотой возможно в трех анатомических зонах - живот, грудь и шея. Значительное развитие интраорганной и экстраорганной лимфатической системы с преобладанием продольного вектора лимфооттока над поперечным предопределяет отсутствие сегментарности лимфогенного метастазирования и возможность поражения любой группы лимфоколлекторов при локализации опухоли в различных отделах пищевода [2].

В 20% случаев выявлены «прыгающие метастазы» в регионарных и отдаленных лимфатических узлах. Прыгающие метастазы выявляются при поражении любого из трех отделов пищевода. Например, при раке верхнегрудного отдела пищевода и непораженных лимфатических узлах заднего средостения и кардиальной области были выявлены метастазы в лимфатических узлах по ходу левой желудочной и общей печеночной артерий. Таким образом, несмотря на краниальное направление вектора лимфооттока, все же не представляется возможным точно определить этапы и направление метастазирования при различной локализации поражения в пищеводе. При любой локализации опухоли лимфогенные метастазы могут обнаруживаться в различных зонах: в средостении, в забрюшинных и шейно-надключичных лимфоколлекторах.

Вышесказанное делает целесообразным внедрение в клиническую практику приемов лимфодиссекции - моноблочного удаления пораженного опухолью органокомплекса с лимфатическими узлами, лимфатическими сосудами и клетчаткой. В настоящее время стандартом в хирургическом лечении рака пищевода следует считать расширенные 2-зональные (2F) операции (согласно классификации Ide H. и соавт., 1998), когда в средостении выполняется лимфодиссекция до верхней апертуры, а в брюшной полости - диссекция D2 как при раке проксимального отдела желудка [1].

Известны способы комбинированного лечения рака пищевода, которые заключаются в радикальной операции в сочетании с пред- или послеоперационной химиолучевой терапией. Однако известные способы недостаточно эффективны, поскольку часто приводят к прогрессированию опухолевого процесса в виде отдаленного метастазирования и/или местного рецидивирования. Ситуация усугубляется высокой токсичностью этого метода лечения, который у большинства больных сопровождается рвотой, мукозитами, в т.ч. эзофагитом, что заставляет многих исследователей в качестве обязательного элемента лечения использовать гастростомию для поддержания энтерального питания и гидратации больных.

Известен способ хирургического лечения операбельного рака пищевода, включающий радикальную операцию в сочетании с трехзональной лимфодиссекцией, который применяется японскими хирургами с ранних 80-х годов. Обоснованием внедрению в клиническую практику подобных операций послужил тот факт, что почти у 40% больных плоскоклеточным раком пищевода после радикальных операций в дальнейшем выявляются метастазы в шейные лимфатические узлы. Однако отношение к трехзональным операциям сдержанное, в связи с высокой частотой пареза голосовых связок (до 70% в некоторых сообщениях), а также принимая во внимание высокий удельный вес аденокарциномы пищевода в этих странах.

Однако известный способ хирургического лечения не позволяет предотвратить прогрессирование опухолевого процесса за счет развития отдаленных метастазов, сопровождается высоким риском развития осложнений оперативного лечения и относительно высокой послеоперационной летальности, а также зачастую применение его ограничено общим состоянием больного.

Наиболее близким к предлагаемому способу (прототипом) является способ комбинированного лечения операбельного рака пищевода, включающий радикальную операцию в сочетании с предоперационным лечением: химиотерапией с использованием цисплатина и 5-фторурацила в комбинации с лучевой терапией в СОД - 20 Гр [2].

Данный способ комбинированного лечения сопровождается высоким риском развития осложнений проводимого химиолучевого лечения, требующих наложения гастростомы, развитием, как следствие, послеоперационных осложнений, и относительно высокой послеоперационной летальности.

Новая техническая задача - повышение эффективности комбинированного лечения больных операбельным раком пищевода, предотвращения прогрессирования опухолевого процесса и отдаленного метастазирования, а также снижение количества послеоперационных осложнений, за счет уменьшения явлений дисфагии и обеспечения полноценного питания больного в дооперационном периоде без наложения гастростомы.

Для решения поставленной задачи в способе комбинированного лечения местнораспространенного операбельного рака пищевода, включающем радикальную операцию, полихимотерапию и лучевую терапию, больным до операции назначают два курса системной полихимиотерапии (ПХТ) по следующей схеме: цисплатин - 50 мг/м2 1,8 день, гемцитабин - 800 мг/м2 в/в капельно в течение получасовой инфузии - 2, 9 дни с интервалом между курсами 3 недели, после чего проводят оперативное вмешательство в радикальном объеме с двухзональной 2F лимфодиссекцией, причем во время операции проводят ИОЛТ в разовой дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования, а в послеоперационном периоде проводят курс ДГТ на шейные, надключичные зоны в СОД - 40 Гр.

Новым в изобретении является то, что до операции проводят 2 курса полихимиотерапии по схеме: цисплатин - 50 мг/м2 1,8 день, гемцитабин - 800 мг/м2 в/в капельно в течение получасовой инфузии - 2, 9 дни с интервалом между курсами продолжительностью 3 недели, после чего проводят удаление опухоли, выполняют лимфодиссекцию и проводят сеанс ИОЛТ в разовой дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования. Объем лечения дополняют послеоперационным курсом ДГТ на шейные, надключичные зоны в СОД - 40 Гр.

Таким образом, изобретение соответствует критерию «новизна».

Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», так как оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию «промышленно применимо», так как оно успешно применено в клинической практике.

Способ осуществляют следующим образом: больному до операции проводят два или более курса внутривенной полихимиотерапии, включающей два препарата: цисплатин - 50 мг/м2 1, 8 день, гемцитабин - 800 мг/м2 в/в капельно в течение получасовой инфузии - 2, 9 дни с интервалом между курсами продолжительностью 3 недели, а после удаления опухоли и выполнения лимфодиссекции проводят сеанс ИОЛТ в разовой дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования. Объем лечения дополняют послеоперационным курсом ДГТ на шейные, надключичные зоны в СОД - 40 Гр.

До начала химиотерапевтического лечения больному обычно назначалась парэнтеральное питание, состав и объем которого зависел от выраженности дисфагии и степени метаболических расстройств, устанавливаемой по результатам анализов крови. Гастростомия больным не выполнялась.

Объективный эффект после проведения I курса химиотерапии выражался в уменьшении дисфагии и позволял перевести больного на энтеральное питание, что позволяло в полном объеме подготовить больного к оперативному лечении. Для оценки объективного эффекта после проведения полихимиотерапии использовались инструментальные методы обследования: рентгенография органов грудной полости в двух проэкциях - в прямой и боковой, спиральная компьютерная томография органов грудной полости с ангиографией для оценки распространенности опухоли и степени поражения регионарных лимфоузлов, эзофагогастроскопия.

Обоснование способа. Предложенная схема лечения позволяет в случае эффективности, во-первых, за счет предоперационной химиотерапии уменьшить протяженность опухолевой инфильтрации по органу и тем самым уменьшить объем удаляемых тканей; во-вторых, снизить биологическую активность опухолевых клеток, что предотвращает диссеминацию опухоли во время оперативного вмешательства, прогрессирование опухолевого процесса в виде отдаленных метастазов. Предложенное сочетание и порядок введения цитостатиков определены экспериментальным и клиническим путями:

Механизм действия цисплатина обусловлен связыванием препарата с ДНК клеток с образованием внутри - и межспиральных сшивок, которые изменяют структуру и подавляют синтез ДНК.

Гемцитабин, попадая в клетку, подвергается активации ферментом дезоксицитидинкиназой, превращаясь в два активных метаболита гемцитабина: трифосфат и дифосфат, которые воздействуют на ДНК и РНК.

Благодаря способности гемцитабина подавлять репликацию и восстановление ДНК, он подходит как противоопухолевый препарат для комбинации с другими видами лечения, также приводящими к повреждению ДНК, такими как лучевая терапия. Целесообразность разработки этой схемы подтверждается рядом экспериментальных данных: исследованиями "in vitro" было показано, что существует синергизм между цисплатином и гемцитабином и отсутствует перекрестная резистентность между этими препаратами. Кроме того, следует учитывать, что первоочередным механизмом резистентности клеток опухоли к препаратам платины является повышенная репаративная способность ДНК, гемцитабин препятствует этому процессу. Немаловажным является и то, что профиль негематологической токсичности обоих препаратов, включая нейротоксичность, не совпадает. Предложенные дозы препаратов являются наиболее эффективными для данной комбинации препаратов. Перерыв между курсами химиотерапии и перед операцией сроком 3 недели, соответственно, необходим для полного купирования возникающих побочных реакций со стороны системы кроветворения, мочевыделительной системы. Применение не менее двух курсов химиотерапии позволяет оценить эффективность данной комбинации препаратов в данном конкретном случае и на основании оценки объективного эффекта проведенных двух курсов химиотерапии определить дальнейшую тактику лечения [5].

Применение ИОЛТ во время радикальной операции позволяет стерилизовать оставшиеся очаги микрометастазов на путях лимфогенного метастазирования, что обеспечивает профилактику локорегионарных рецидивов, и избежать высокой токсичности, которая сопровождает лучевую терапию рака пищевода.

Конкретный пример выполнения способа

Пример 1

История болезни №04769. Больной М. 76 лет, находился в отделении с 20.11.08. по 15.04.09 с диагнозом: Рак абдоминального сегмента пищевода T4N0M0 ct III. Гистология №19923 - 25/08 от 9.10.08: плоскоклеточный неороговевающий рак низкой степени дифференцировки. Дисфагия III степени.

При ФГС от 24.11.08. (до начала курсов химиотерапии) вход в пищевод свободен.

На 32 см от резцов визуализируется проксимальный край блюдцеобразной опухоли. Далее аппарат провести не удалось CV - 150, диаметр опухолевого канала 6-7 мм. При биопсии ткань фрагментируется, кровоточит. Заключение - опухоль нижней трети пищевода блюдцеобразной формы роста. Стеноз II.

Рентгенологическое исследование пищевода от 01.12.08. Акт глотания не нарушен. Просвет ретрокардиального сегмента циркулярно сужен до 6 мм с неровным бугристым контуром на протяжении 4 см. Перистальтики нет. Желудок расположен вертикально. Эвакуация не нарушена.

КТ-исследование пищевода с болюсным внутривенным контрастированием от 27.11.08. В ретрокардиальном сегменте пищевода имеется циркулярная инфильтрация стенок на протяжении до 40 мм. Просвет пищевода на этом уровне сужен до щелевидного. Продвижение жидкого контраста без затруднений.

Признаков распространения опухолевой инфильтрации за пределы стенки пищевода не отмечено.

З-е: Рак нижней трети пищевода.

С 03.12.08 по 12.01.09 больному проведены 2 курса химиотерапии по схеме: цисплатин - 50 мг/м2 1, 8 день, гемцитабин - 800 мг/м2 в/в капельно в течение получасовой инфузии - 2, 9 дни с интервалом между курсами продолжительностью 3 недели. В процессе введения химиопрепаратов наблюдалась тошнота, анорексия, которые не требовали лечения, купировались самостоятельно после окончания ПХТ. Кроме того, после завершения системной химиотерапии клинически наблюдалось улучшение общего самочувствия больного, полное исчезновение болевого синдрома, уменьшение дисфагии.

КТ-исследование пищевода с болюсным внутривенным контрастированием от 13.02.09. К настоящему времени проходимость пищевода сохранена на всем протяжении. Участков локального сужения просвета и утолщения стенок не отмечено.

В области ранее определяемой инфильтрации толщина стенок в пределах нормы. Тесное прилегание пищевода с левым предсердием сохраняется.

З-е: Положительная динамика.

ФГС от 18.02.09. Вход в пищевод свободный, пищевод проходим. Проксимальный край опухоли на 32 см до 38 см от резцов. Кардия на 42 см. Желудок расправляется, слизистая розовая. В антральном отделе хронические эрозии. Луковица ДПК деформирована.

З-е: Опухоль н/з пищевода. Состояние после химиотерапии. Частичная регрессия процесса. Хронический эрозивный антральный гастрит.

Рентген пищевода от 10.02.09: В сравнении с 1.12.08 отмечается положительная динамика. Просвет пищевода стал 9 мм, контуры опухоли стали ровными, более четкими. З-е: Опухоль нижней трети пищевода. Частичная регрессия процесса.

19.02.09 г выполнена операция Льюиса с ИОЛТ в дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования.

Послеоперационный период протекал без осложнений. Швы сняты на 14 сутки. Выписан в удовлетворительном состоянии.

С 10.03 по 14.04.09 больному проведен послеоперационный курс ДГТ на шейные, надключичные зоны в СОД - 40 Гр.

По предлагаемому способу получили комбинированное лечение 6 больных раком пищевода III стадии, в возрасте 49-71 год. Всем больным проведены курсы предоперационной химиотерапии по предлагаемой схеме. Эффективность ПХТ составила: полная регрессия опухоли в 2-х случаях, частичная регрессия опухоли в 4-х случаях, стабилизация процесса у одного больного. Всем больным проведено по 2 курса химиотерапии, в последующем проведена радикальная операция с ИОЛТ в дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования. Также все больные перенесли курс послеоперационной лучевой терапии в СОД - 40 Гр на надключичные зоны.

Отмечены следующие осложнения: тошнота/рвота I-II степени, тромбоцитопения I степени, при проведении II курса химиотерапии, явления нефрологической токсичности I-III степени. Осложнения не требовали прерывания курса ПХТ, тошнота/рвота I-II степени купировались назначением антиэметиков, тромбоцитопения купировалась самостоятельно после окончания курсов химиотерапии. На втором этапе лечения выполнялась радикальная операция с ИОЛТ в дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования. Послеоперационные осложнения наблюдалась в 2 случаях, у 2-х больных на 5-е и 4-е сутки после операции Льюиса развилось нагноении послеоперационной торакотомной раны, которая впоследствии зажила вторичным натяжением. Все больные наблюдаются в течение 1 года без признаков рецидива заболевания, метастазов в лимфоузлы.

Таким образом, предложенный способ комбинированного лечения больных местнораспространенным операбельным раком пищевода обеспечивает улучшение отдаленных результатов лечения, за счет предотвращения прогрессирования опухолевого процесса путем отдаленного метастазирования, а также позволяет снизить количество осложнений в раннем послеоперационном периоде и послеоперационную летальность.

Источники информации

1. Стилиди И.С., Бохян В.Ю., Тер-Ованесов М.Д. «Результаты и перспективы хирургического лечения больных раком грудного отдела пищевода.» Практическая онкология Т 4, №2, стр.70-75, 2003.

2. Моисеенко В.М. «Возможности современного лекарственного лечения больных раком пищевода.» Практическая онкология Т.4, №2, стр.83-90, 2003.

3. Зырянов Б.Н., Афанасьев С.Г., Завьялов А.А., Тюкалов Ю.И. Десятилетний опыт интраоперационной лучевой терапии. Вопросы онкологии. - 1999. - Т.45. - #6. - С.680-684..

5. Новые противоопухолевые препараты в лечении рака. Сборник трудов Европейской школы по онкологии. Москва, 1999.

6. Лучевая терапия злокачественной опухоли, как самостоятельный способ лечения. Под. ред. Е.С.Киселевой М.: Медицина, 1996, с.193 и др

7. L.Saltz & D.Kelsen Combined-modality therapy in the treatment of local-regional esophageal cancer. Annals of Oncology 3: 793-799, 1992.

Способ комбинированного лечения больных местнораспространенным операбельным раком пищевода, включающий радикальную операцию, полихимиотерапию и лучевую терапию, отличающийся тем, что до операции проводят 2 курса полихимиотерапии, по схеме: цисплатин - 50 мг/м2 1, 8 день, гемцитабин - 800 мг/м2 в/в капельно в течение получасовой инфузии - 2, 9 дни с интервалом между курсами продолжительностью 3 нед, затем осуществляют оперативное вмешательство в радикальном объеме с двухзональной 2F лимфодиссекцией, причем во время операции проводят ИОЛТ в разовой дозе 10 Гр на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования, а в послеоперационном периоде дополнительно проводят курс ДГТ на шейные, надключичные зоны в СОД - 40 Гр.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, которые связываются с BIR доменами IAP, более конкретно с BIR2 и BIR3 доменами. .

Изобретение относится к конденсированному гетероциклическому производному, представленному формулой (I): где кольцо А представляет 5-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N или S; RA представляет низшую алкильную группу, необязательно замещенную гидроксильной группой, COW1, COOW1 или CONW2W3, в которых W1-W 3 независимо представляют атом водорода или низшую алкильную группу; m представляет целое число 0 или 2; кольцо В представляет бензольное кольцо или тиофеновое кольцо; RB представляет атом галогена, цианогруппу, низшую алкильную группу или OW 4, в которой W4 представляет атом водорода или низшую алкильную группу; n представляет целое число 0-2; Е 1 представляет атом кислорода; Е2 представляет атом кислорода; U представляет ординарную связь или низшую алкиленовую группу; Х представляет группу, представленную Y, -CO-Y, -SO 2-Y, -S-L-Y, -O-L-Y, -CO-L-Y, -SO-L-Y, -SO2-L-Y, -S-Z или -O-Z, в которой L представляет низшую алкиленовую группу, необязательно замещенную галогеном или гидроксигруппой; Y представляет группу, представленную Z или -NW7W8, где W7 и W8 независимо представляют атом водорода, низшую алкильную группу или Z, при условии, что W7 и W8 не являются одновременно атомами водорода, или W7 и W8 могут связываться вместе с соседним атомом азота с образованием циклической аминогруппы; Z представляет циклоалкильную группу, необязательно конденсированную с фенилом и необязательно замещенную фенильной группой, необязательно замещенной галогеном или алкокси группой; 6-8-членную гетероциклоалкильную группу, имеющую 1 гетероатом, выбранный из атома азота или кислорода, необязательно конденсированную с фенилом и необязательно замещенную фенилом; фенильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, алкильной группы, необязательно замещенной атомом галогена гидроксигруппой или алкоксигруппой, алкоксигруппы, необязательно замещенной атомом галогена, гидроксигруппой, алкоксигруппой, алкоксикарбонилокси группой или ацилокси группой, алкилтио группы, карбоксигруппы и алкоксикарбонильной группы; пиридил; или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы 2: и к его фармацевтически приемлемым солям и их смесям, где значения радикалов R, M, Q, Z, W, D описаны в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к энантиомерно чистому соединению, представленному следующей формулой (I) или его фармацевтически приемлемой соли; , где, R1 представляет собой фенил, который замещен 2 различными заместителями выбранными из: галогена, фторметила, дифторметила и трифторметила, при условии, что если один из заместителей на фенильной группе представляет собой галоген, другой заместитель не является галогеном; R2 и R3 каждый независимо выбран из: гидроксила и OR8; где R8 представляет собой замещенный или незамещенный C1-С10 -алкил, С1-С4-алканоил, замещенный или незамещенный ароил; R4 представляет собой С1 -С4-алкиленгидроксил; и R9 представляет собой водород или С1-С4-алкил, к его энантиомерно чистым интермедиатам, к способам получения энантиомерно чистого соединения (I) и его интермедиатов, и к фармацевтической композиции, включающей энантиомерно чистое соединение формулы (I).

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики развития опухолей. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I' или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующим действием в отношении киназ Тес или c-Met. .

Изобретение относится к медицинской технике и может быть использовано при выполнении лучевой терапии злокачественных опухолей. .

Изобретение относится к медицинской технике, а именно к устройствам для получения электронных пучков или пучков рентгеновских лучей для внутритканевой и интраоперационной лучевой терапии.

Изобретение относится к способу и устройству для направления оборудования для лучевой терапии, находящегося снаружи тела человека или тела животного. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении больных орофарингеальным раком. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения рака прямой кишки. .

Изобретение относится к области медицины, в частности к радионуклидной диагностике и лучевой терапии, и может найти применение при решении вопроса о выборе оптимального объема локорегиональной лучевой терапии.
Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно к терапии лучевой болезни у лабораторных животных, и касается восстановления миелоидной ткани у старых лабораторных животных после воздействия ионизирующего излучения.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении рака шейки матки. .

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для консервативного воздействия на злокачественные опухоли. .
Изобретение относится к медицине, онкологии и может быть использовано для лечения местнораспространенного рака прямой кишки. .
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении рака прямой кишки. .
Наверх