Лекарственные формы с улучшенными фармакокинетическими свойствами


 


Владельцы патента RU 2423970:

Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE)

Данное изобретение относится к новым лекарственным формам, содержащим варденафил в виде соли с кислотой или варденафил с кислотой и сахарные спирты, причем, по меньшей мере, 80% дозы варденафила из используемой формы вещества растворяются при 25°С в 10 мл физиологического раствора поваренной соли. Степень высвобождения из формы лекарственного средства в 900 мл физиологического раствора поваренной соли в течение первых 5 минут в аппарате USP для смешивания, с лопастями, при 50 оборотах в минуту, при 37°С составляет, по меньшей мере, 70%. 1 ил., 1 табл.

 

Данное изобретение относится к новым лекарственным формам варденафила, которые быстро растворяются во рту и которые приводят к повышению биодоступности и к равномерной кривой концентрации в плазме, а также к способу их изготовления.

Производные имидазотриазинона, такие как варденафил, а также их применение в качестве ингибитора cGMP фосфодиэстеразы, и их рабочий спектр известны (например, из WO 99/24433), и они продаются на рынке под наименованием Levitra®. Однако терапевтическое применение варденафила снижает его ценность из-за его незначительной биодоступности - около 14%, а также быстрого падения концентрации в плазме - в течение примерно 1 часа после применения варденафила. Незначительная биодоступность влечет за собой, в принципе, высокую изменчивость концентрации в плазме у разных индивидов, кроме того, должна быть повышена дозировка для достижения определенного воздействия. Быстрое падение концентрации в плазме в течение примерно 1 часа после орального употребления варденафила таит риск, что в дальнейшем результатом будет незначительное терапевтическое воздействие. Поэтому пациенты должны точно планировать время приема, чтобы воспользоваться преимуществом высокой концентрации в плазме.

На основании этого предпринимались попытки найти лекарственную форму варденафила, которая решила бы вышеназванную проблему. В американской заявке US 2003/0134861 А1 приводятся препаративные формы для трансмукозного применения ингибиторов фосфодиэстеразы, например, буккальных (защечных) лекарственных форм или таблеток под язык. Как показано в примерах 1-3, в случае варденафила после его применения на слизистой оболочке рта возникает очень неудовлетворительная концентрация в плазме с сильно изменяющейся, неполной и медленной абсорбцией биологически активного вещества.

Наряду с этим были описаны лекарственные формы с замедленным высвобождением ингибиторов cGMP фосфодиэстеразы (WO 00/24383). Подобные лекарственные формы могут решить проблему быстрого снижения концентрации в плазме. Однако лекарственные формы с замедленным высвобождением большие и для некоторой части пациентов трудны для глотания. Кроме того, они не решают проблему незначительной биодоступности варденафила.

Далее описаны растворимые во рту лекарственные формы ингибиторов cGMP фосфодиэстеразы. В американском патенте US 6,221,402 описывается лекарственная форма, кроме прочего, против импотенции, в которой сердцевина, содержащая биологически активное вещество, покрыта, в том числе, нерастворимым в слюне полимером. В американской заявке US 2002/0002172 описывается растворимая во рту лекарственная форма ингибитора cGMP фосфодиэстеразы силденафила, которая содержит биологически активное вещество в виде свободного основания, малорастворимого в воде. Подобные лекарственные формы, растворимые во рту, обладают преимуществом легкого приема пациентами, так как лекарственная форма растворяется уже во рту. Однако она не вызывает ни повышения биодоступности, ни долгого перерыва в концентрации в плазме. Так как растворимая лекарственная форма проглатывается пациентом в течение короткого времени, то растворение биологически активного вещества происходит, как при обычных таблетках для глотания, прежде всего в желудке. Отсюда в самом лучшем случае оно вызовет биодоступность, подобную такой, как после применения обычной таблетки для глотания.

Теперь неожиданно были обнаружены лекарственные формы варденафила, растворимые во рту, которые приводят к повышению биодоступности и к равномерной кривой концентрации в плазме. Формы согласно изобретению обладают по сравнению с обычными таблетками, глотаемыми с водой, явно повышенной биодоступностью. При этом достигаются повышенные концентрации в плазме, особенно в период времени, в который уже снова происходит снижение концентрации в плазме при обычных глотательных таблетках, т.е. примерно в пределах от 0 до 5 часов после достижения максимальной концентрации в плазме. В результате следует рассчитывать при той же дозе на улучшенную эффективность в это же время. Особенно неожиданным представляется повышение концентрации в плазме спустя несколько часов после применения особо быстрорастворимой и высвобождаемой лекарственной формы, так как ввиду ускорения растворения биологически активного вещества можно ожидать более быстрого увеличения и быстрого снижения концентрации варденафила в плазме.

Поэтому объектом изобретения является форма лекарственного средства, содержащая варденафил, отличающаяся тем, что растворимость введенной формы варденафила в большой массе водной жидкости достаточно высока, и скорость растворения растворимой во рту формы достаточно быстрая. Было обнаружено, что она обеспечивается, когда, по меньшей мере, 80% дозы варденафила из вводимой формы вещества, например, соли или смеси с кислотой, растворяется при 25°С в 10 мл физиологического раствора поваренной соли, и когда высвобождаемая доля из лекарственной формы в 900 мл физиологического раствора поваренной соли в течение первых 5 минут составляет, по крайней мере, 70% (37°С, аппарат USP с вращающимися лопастями, 50 оборотов/мин).

Следующим аспектом изобретения является применение оптимального способа приема лекарственной формы, приготовленной согласно изобретению. Обычно трансмукозные лекарственные формы приводятся по возможности в длительный и интенсивный контакт со слизистой оболочкой, например, путем прикладывания пленки, содержащей вещество, к слизистой оболочке рта. Когда это нежелательно или невозможно, глотают таблетки, как обычно, с некоторым количеством воды. Было обнаружено, что оба образа действия снижают ценность достигаемой биодоступности варденафила. В отличие от этого повышение биодоступности варденафила может быть достигнуто, когда пациент помещает в ротовую полость лекарственную форму согласно изобретению, разложение которой ожидается во рту, и затем проглатывает соответствующий раствор или суспензию. Поэтому лекарственные формы согласно изобретению упаковывают в основное упаковочное средство, например в пластмассовый флакон или в пузырек, и снабжают этикеткой или упаковочным листком, в котором описан вышеназванный способ применения.

В частности, для приготовления препаративных форм согласно изобретению варденафил содержится в форме его соли с кислотой. Соль может быть свободна от растворителя или содержать растворитель и находиться в различных полиморфных формах, например, это может быть варденафил гидрохлорид тригидрат, варденафил димесилат моногидрат или варденафил мономесилат. Однако возможны также соли варденафила с лимонной кислотой, винной кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, ледяной кислотой, адипиновой кислотой, глюконовой кислотой, глюкуроновой кислотой, глютаминовой кислотой, глутаровой кислотой, глицерофосфорной кислотой, молочной кислотой, малеиновой кислотой, яблочной кислотой, фосфорной кислотой, лактобионовой кислотой, малоновой кислотой, нафталинсульфоновой кислотой, нафталиндисульфоновой кислотой или толуолсульфоновой кислотой. Альтернативно возможно также, чтобы препаративные формы согласно изобретению содержались в лекарственной форме путем совместной обработки варденафила и кислоты. В этом случае в процессе растворения во рту образуется соответствующая соль. Для достижения скорости растворения согласно изобретению выгодно еще, когда соль варденафила содержится в лекарственной форме в молотом, аморфном или уже растворенном виде. Предпочтительно, чтобы варденафил или соль варденафила добавлялись в микронизированном виде, когда средняя величина частиц менее 20 мкм. Содержание варденафила или соли варденафила в быстрорастворимой во рту лекарственной форме предпочтительно лежит в пределах от 0,8% до 25% (из расчета на варденафил).

Соль варденафила добавляется в быстрорастворимую во рту лекарственную форму одним из известных способов. Под быстрорастворимой во рту лекарственной формой здесь понимается, что время растворения лекарственной формы (по методике Европейской фармакопеи) составляет меньше, чем 3 минуты, предпочтительно меньше, чем 1 минута. К тому же пригодна смесь вещества с сахарами, сахарными спиртами, смачивающими средствами или другими ускорителями разложения, а также с другими вспомогательными веществами, такими как поверхностно-активное вещество, лубрикант, средство регулирования текучести, вкусовые вещества, красители или наполнители и прессование на таблеточных машинах. При этом предпочтительно применение сахарных спиртов, таких как маннит или сорбит, особенно в концентрации (в расчете на готовую таблетку) от 40% до 99%. Альтернативно соль варденафила вместе со вспомогательными веществами, такими как сахара, сахарные спирты, полимеры или поверхностно-активные вещества, можно растворить или суспендировать в водном растворителе, дозировать раствор или суспензию в лунку блистерной (пузырчатой) упаковки и осуществить процесс сушки вымораживанием. Также альтернативно можно соль варденафила вместе со вспомогательными веществами, такими как пленкообразователи, смягчители, вкусовые и красящие вещества, растворить или суспендировать в органическом растворителе и обработать до пленки. Также возможно изготовление пленки без растворителей с плавкими пленочными препаративными формами. После изготовления пленки разрезают на куски, соответствующие целым дозам.

Сравнительный пример 1

Низкая и медленная абсорбция варденафил гидрохлорида из лекарственной формы при прикладывании к слизистой оболочке рта 30 мг варденафил гидрохлорида, 54 мг метилпарагидроксибензоата, 6 мг пропилпарагидроксибензоата и 9 г сахарозы растворяют примерно в 20 г воды. рH устанавливают 20%-ным раствором молочной кислоты на 3,9. После этого дополняют водой на общую вводимую массу 33,405 г. 10 испытуемых помещали каждый 11,97 г этого раствора (соответственно 10 мг варденафила) на 15 минут под язык. Для сравнения в контрольном способе давалась обычная таблетка для глотания с водой, которая состояла из следующих компонентов: 11,852 мг варденафила гидрохлоридатригидрата (соответственно 10 мг варденафила), 105,023 мг микрокристаллической целлюлозы, 6,25 мг поперечно-сшитого поливинилпирролидона, 0,625 мг коллоидной двуокиси кремния, 1,25 мг стеарата магния, 2,391 мг гипромеллозы, 0,797 мг Макрогола 400 (Macrogol 400), 0,653 мг двуокиси титана, 0,133 мг желтой окиси железа и 0,011 мг красной окиси железа. По сравнению с этой стандартной таблеткой, служащей эталоном, для раствора, прикладываемого под язык, относительная биодоступность оказалась только лишь 24,6%.

Сравнительный пример 2

Низкая и медленная абсорбция варденафила из лекарственной формы при прикладывании к слизистой оболочке рта

2 г варденафила, 0,1 г аскорбилпалмитата, 0,5 г α-токоферола и 7,8 г трометамола растворяли в 250 г Полисорбата 20, 400 г 1,2 пропиленгликоля, 250 г 96%-ного этанола, 35,8 г 1М соляной кислоты и 52,6 г воды. 5 мл этого раствора (соответственно 10 мг варденафила) давали 10 испытуемым на 15 минут под язык. В контрольном способе испытуемые получали как эталонные 10-мг таблетки варденафила, описанные в сравнительном примере 1, которые проглатывались с водой. Относительная биодоступность раствора, применяемого под язык, составляла 18,9%.

Сравнительный пример 3

Низкая и медленная абсорбция варденафил месилата из лекарственной формы при прикладывании к слизистой оболочке рта

10 испытуемых получили каждый по одной таблетке для помещения на 15 минут под язык, таблетка состояла из 2,39 мг варденафил мономесилата, 0,0986 мг метансульфоновой кислоты, 20 мг маннита, 2 мг кроскармеллозы натрия, 25,3 мг микрокристаллической целлюлозы, 1 мг стеарата магния и 0,25 мг высокодисперсной двуокиси кремния. Таблетка имела время растворения 4 минуты. В контрольном способе испытуемые получали как эталонные 10-мг таблетки варденафила, описанные в сравнительном примере 1, которые проглатывались с водой. Нормированная дозой относительная биодоступность таблетки, помещаемой под язык, составляла 43,9%.

Сравнительный пример 4

Недостаточно повышенная биодоступность в случае применения быстрорастворимой во рту таблетки, не соответствующей изобретению

11 испытуемых получили каждый по одной быстрорастворимой во рту таблетке, состоящей из 10,7 мг варденафил дигидрата (соответственно 10 мг варденафила), 0,484 мг желтой окиси железа, 0,066 мг красной окиси железа, 1,1 мг абрикосовой отдушки, 4,4 мг аспартама, 6,6 мг стеарата магния и 196,65 мг Фармабурста (Pharmaburst®) (торговое наименование смеси вспомогательных веществ фирмы SPI). Эта быстрорастворимая во рту таблетка не соответствует изобретению, так как в 10 мл физиологического раствора поваренной соли при 25°С растворяется только около 0,1 мг варденафил дигидрата (соответственно около 1% применяемой дозы), и поэтому не выполняется критерий растворимости введенной формы биологически активного вещества. По сравнению с эталонной таблеткой, приведенной в сравнительном примере 1, относительная биодоступность составляет 97,3%.

Сравнительный пример 5

Недостаточно повышенная биодоступность в случае применения быстрорастворимой во рту таблетки, не соответствующей изобретению

11 испытуемых получили каждый по одной быстрорастворимой во рту таблетке, состоящей из 10,7 мг варденафил дигидрата (соответственно 10 мг варденафила), 5 мг размельченной янтарной кислоты, 0,484 мг желтой окиси железа, 0,066 мг красной окиси железа, 1,1 мг абрикосовой отдушки, 4,4 мг аспартама, 6,6 мг стеарата магния и 191,65 мг Pharmaburst® (торговое наименование смеси вспомогательных веществ фирмы SPI). Эта быстрорастворимая во рту таблетка не соответствует изобретению, так как высвобождение биологически активного вещества в 900 мл физиологического раствора поваренной соли при 37°С и 50 об/мин в аппарате USP для смешивания с лопастями, составляет только 40% за 5 минут, и поэтому не выполняется критерий скорости растворения. По сравнению с эталонной таблеткой, приведенной в сравнительном примере 1, относительная биодоступность составляет 101,8%.

Пример 6

Доказательство повышенной биодоступности в случае быстрорастворимой во рту таблетки согласно изобретению

12 испытуемых получили каждый по одной быстрорастворимой во рту таблетке, состоящей из 11,85 мг варденафил гидрохлорид тригидрата, 0,55 мг желтой окиси железа, 0,075 мг красной окиси железа, 0,75 мг абрикосовой отдушки, 0,125 мг неогесперидин-дигидрохалькона, 2,50 мг аспартама, 0,625 мг высокодисперсной двуокиси кремния, 3,125 мг стеарата магния и 105,4 мг Pharmaburst®. Из введенного вещества растворилось при 25°С в 10 мл физиологического раствора поваренной соли около 10,4 мг (соответственно 8,8 мг варденафила) и таким образом 88% дозы. Высвобождение биологически активного вещества в 900 мл физиологического раствора поваренной соли при 37°С и 50 оборотов в минуту в аппарате USP для размешивания с лопастями составляет 73% за 5 минут. Таким образом, выполняется критерий скорости растворения и растворимости согласно изобретению. По сравнению с эталонной таблеткой, приведенной в сравнительном примере 1, относительная биодоступность составляет 141%. Соответствующие фармакокинетические параметры приведены в таблице 1, для сравнения представлена кривая изменения средней концентрации в плазме на чертеже.

Пример 7

Доказательство повышенной биодоступности в случае быстрорастворимой во рту таблетки согласно изобретению

11 испытуемых получили каждый по одной быстрорастворимой во рту таблетке, состоящей из 5,93 мг варденафил гидрохлорид тригидрата, 0,352 мг желтой окиси железа, 0,048 мг красной окиси железа, 0,48 мг абрикосовой отдушки, 0,08 мг неогесперидин-дигидрохалькона, 1,60 мг аспартама, 0,40 мг высокодисперсной двуокиси кремния, 2 мг стеарата магния и 69,11 мг Pharmaburst®. Введенное биологически активное вещество растворяли при 25°С в 10 мл физиологического раствора поваренной соли до 91%. Высвобождение вещества в 900 мл физиологического раствора поваренной соли при 37°С и 50 оборотов в минуту в аппарате USP для размешивания с лопастями, составляет 78% за 5 минут. Таким образом, выполняется критерий скорости растворения и растворимости согласно изобретению. Для сравнения в контрольном способе давалась обычная, проглатываемая с водой таблетка, которая состоит из следующих компонентов: 5,926 мг варденафил гидрохлорид тригидрата (соответственно 5 мг варденафила), 75,419 мг микрокристаллической целлюлозы, 4,35 мг поперечно сшитого поливинилпирролидона, 0,435 мг коллоидной двуокиси кремния, 0,87 мг стеарата магния, 1,664 мг гипромеллозы, 0,555 мг Макрагол 400, 0,455 мг двуокиси титана, 0,092 мг желтой окиси железа и 0,007 мг красной окиси железа. По сравнению с этой эталонной таблеткой относительная биодоступность составляет 149,6%.

Еще около 12 часов после приема таблетки согласно изобретению концентрации в плазме оставались выше, чем после приема стандартной таблетки.

Пример 8

Доказательство повышенной биодоступности в случае быстрорастворимой во рту таблетки согласно изобретению

В аппарате для смешивания смешивают следующие компоненты: 697 г микронизированного варденафил гидрохлорид тригидрата, 500 г смеси красящего вещества, состоящей из 4,4% желтой окиси железа, 0,6% красной окиси железа и 95% Pharmaburst®, 30 г абрикосовой отдушки, 5 г неогесперидин-дигидрохалькона, 100 г аспартама и 3518 г Pharmaburst®. Смесь порошков (Порошковая смесь) смешивается в смесителе свободного падения с 25 г высокодисперсной двуокиси кремния и просеивается через 0,5-мм сито. Эта смесь далее смешивается со 125 г стеарата магния в смесителе свободного падения в течение 5 минут. Готовая порошковая смесь прессуется на таблеточном прессе в круглые таблетки с массой 170 мг, диаметром 8 мм и пределом прочности около 35 Н. Для сравнения в контрольном методе давалась обычная таблетка, глотаемая с водой, которая состоит из следующих компонентов: 23,705 мг варденафил гидрохлорид тригидрата (соответственно 20 мг варденафила), 141,797 мг микрокристаллической целлюлозы, 8,85 мг поперечно-сшитого поливинилпирролидона, 0,885 мг коллоидной двуокиси кремния, 1,77 мг стеарата магния, с покрытием: 3,385 мг гипромеллозы, 1,128 мг Макрогол 400, 0,925 мг двуокиси титана, 0,188 мг желтой окиси железа и 0,015 мг красной окиси железа. По сравнению с этой эталонной таблеткой относительная биодоступность составляет 128,2%.

Пример 9

Было смешано и потом высушено и размельчено валиком: 18,96 кг варденафил гидрохлорид тригидрата, 76,54 кг микрокристаллической целлюлозы, 20 кг кросповидона и 80 кг силиката кальция. Затем крошка была смешана с: 1 кг высокодисперсной двуокисью кремния, 0,5 кг сукралозы, 1 кг порошкообразной апельсиновой отдушки и 2 кг просеянного стеарата магния. Готовая смесь была спрессована на прессе с круговым ходом в таблетки с диаметром 7 мм и массой 125 мг.

Пример 10

Были смешаны следующие компоненты: 21,4 кг варденафил дигидрата, 60 кг измельченной янтарной кислоты, 1,1 кг сукралозы и 342,1 кг Pharmaburst® В2, 13,2 кг просеянного стеарата магния и 2,2 кг порошкообразной апельсиновой отдушки. Смесь была спрессована в таблетки с диаметром 9 мм и массой 220 мг (соответствует дозе 10 мг варденафила).

10 мг варденафила и 30 мг янтарной кислоты растворялись при 25°С в 10 мл физиологического раствора поваренной соли полностью. Скорость растворения таблетки составляла 90% за 5 минут в аппарате USP с лопастями для смешивания с 900 мл физиологического раствора поваренной соли, 37°С и 50 оборотов в минуту.

Фармакокинетические параметры варденафила
А Таблетка, быстрорастворимая во рту, согласно изобретению Гео. Сред. Гео% СV (N=12) В Обычная таблетка, глотаемая с водой Гео. Сред. Гео% СV (N=12)
AUC [мг-час/л] 32,2 (32,0) 22,8 (38,2)
(площадь под кривой концентрация-время)
frel(A:B) [%] 140,9 (120,2-165,2)
Сmах [мг/л] 7,51 (43,9) 7,35 (39,5)
tmax [час] 0,875 (0,50-2,50) 0,75 (0,50-2,00)
t1/2 [час] 4,12 (22,1) 4,08 (24,0)
tmax (время достижения максимальной концентрации) - срединное (минимальное -максимальное)
frel - точечная оценка (доверительный интервал 90%)

1. Форма лекарственного средства, быстрораспадающая во рту, содержащая варденафил в виде соли с кислотой или варденафил с кислотой и сахарные спирты, причем по меньшей мере, 80% дозы варденафила из используемой формы вещества растворяются при 25°С в 10 мл физиологического раствора поваренной соли, а степень высвобождения из формы лекарственного средства в 900 мл физиологического раствора поваренной соли в течение первых 5 мин в аппарате USP
для смешивания, с лопастями, при 50 об/мин, при 37°С составляет, по меньшей мере, 70%.

2. Форма лекарственного средства по п.1, содержащая соль варденафила в молотом, аморфном или уже растворенном виде.

3. Форма лекарственного средства по п.1, содержащая варденафил гидрохлорид или варденафил гидрохлорид тригидрат.

4. Форма лекарственного средства по п.3, содержащая варденафил гидрохлорид или варденафил гидрохлорид тригидрат в микронизированном виде со средней величиной частиц менее 20 мкм.

5. Форма лекарственного средства по п.1, содержащая в качестве сахарного спирта маннит или сорбит.

6. Форма лекарственного средства по одному из пп.1-5, причем содержание сахарных спиртов составляет от 40 до 99%.

7. Форма лекарственного средства по п.1, содержащая от 0,8 до 25% варденафила или соли варденафила (в расчете на варденафил).

8. Форма лекарственного средства по одному из пп.1-5 и 7 в упаковке с указанием на упаковочном листке, этикетке или упаковочной картонной коробке, что форма лекарственного средства помещается в ротовую полость и после распада проглатывается.

9. Форма лекарственного средства по п.6 в упаковке с указанием на упаковочном листке, этикетке или упаковочной картонной коробке, что форма лекарственного средства помещается в ротовую полость и после распада проглатывается.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству витаминно-минеральных комплексов (ВМК) и пищевых добавок, используемых для профилактики и лечения витаминно-минеральной недостаточности.

Изобретение относится к фармацевтическим лекарственным формам, в особенности к лекарственным формам с модифицированным высвобождением, подходящим для перорального введения.

Изобретение относится к биоадгезивному носителю для слизистых оболочек с замедленным высвобождением активного компонента. .

Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к таблетке пролонгированного высвобождения, состоящей по меньшей мере из двух слоев, отличающейся тем, что по меньшей мере один слой быстро выделяет лекарственное средство 1S,9S(RS,3S)N-(2-этокси-5-оксо-тетрафуран-3-ил)-6,10-диоксо-9-(изохинолин-1-оил-амино)-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6-Н-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид и по меньшей мере один слой замедленно выделяет лекарственное средство 1S,9S(RS,3S)N-(2-этокси-5-оксо-тетрафуран-3-ил)-6,10-диоксо-9-(изохинолин-1-оил-амино)-1,2,3,4,7,8,9,10-октагидро-6-Н-пиридазино[1,2-а][1,2]диазепин-1-карбоксамид для лечения аутоиммунных заболеваний, диабета типа I и типа II, ревматоидного артрита, остеоартрита и/или псориаза.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим составам на основе клозапина, относящимся к группе атипичных нейролептиков для лечения различных форм шизофрении.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений.

Изобретение относится к новым оксадиазольным соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, где R1 и R2 имеют значения, указанные в описании, Y представляет собой прямую связь.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается средства для предупреждения и коррекции двигательных, экстрапирамидных нарушений, вызванных применением нейролептиков.

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (1), к его соли или гидрату, где в формуле (1) R 1 представляет собой метиленовую группу, R2 представляет собой фенильную группу, которая может содержать заместитель(и), или гетероциклическую группу, которая может содержать заместитель(и), цикл А представляет собой 6- или 7-членный цикл (где составляющие цикл атомы цикла А, отличные от атома серы в положении 6, являются атомами углерода), и R3 представляет собой атом водорода, или 1-3 одинаковых или разных заместителя, которыми замещен цикл А, где возможные заместители указаны в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I): к его соли или гидрату, где R1 представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода; причем алкильная группа необязательно замещена атомом галогена; R 2 представляет атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; R3 представляет алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода или циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода; причем алкильная группа необязательно замещена атомом галогена; R4 и R5 независимо представляют атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода, или алкенильную группу, содержащую 2-6 атомов углерода; причем алкильная группа необязательно замещена атомом галогена; и при условии, что R4 и R5 не являются одновременно атомами водорода; или заместители R4 и R5 вместе представляют (а) 3-6-членную циклическую структуру, включающую атом углерода, общий для R4 и R5, с образованием спироциклической структуры с пирролидиновым кольцом; или (b) экзометиленовую группу, связанную с пирролидиновым кольцом с помощью двойной связи; R6 и R7 независимо представляют атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода; R8 представляет галоген-замещенную алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или циклоалкильную группу, содержащую 3-6 атомов углерода; причем циклоалкильная группа может быть замещена атомом галогена; R9 представляет атом водорода; X1 представляет атом водорода или атом галогена; и А представляет атом азота или фрагмент, представленный формулой (II): ,где X2 представляет атом водорода, алкильную группу, содержащую 1-6 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую 1-6 атомов углерода; или X2 вместе с R8 представляет циклическую структуру, содержащую часть ядра, причем образованное таким образом кольцо необязательно содержит атом кислорода и является замещенным алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где Q представляет собой связь, CH-NR 3R4, NR5 или атом кислорода; Х представляет собой СН или атом азота; Y представляет собой связь, CH2 , атом кислорода или NR6; Z представляет собой СН или атом азота; R1, R2 представляют собой, независимо, водород, галоген; R3, R4 представляют собой, независимо, водород, (С1-С6)-алкил; R5 представляет собой водород, (С1-С 6)-алкил, (CO)R7, SO2-(С1 -С6)-алкил или бензил; R6 представляет собой водород, (С1-С6)-алкил; R7 представляет собой (С1-С6)-алкил, фенил, бензил, OR8 или NR9R10; R 8 представляет собой (С1-С6)-алкил; R9 представляет собой водород, (C1-С 6)-алкил; R10 представляет собой водород, (С 1-С6)-алкил; R11, R12 представляют собой, независимо, водород или (С1-С 6)-алкил; и к их фармацевтически приемлемым солям; при условии, что когда Х представляет собой атом азота, Y не может представлять собой атом кислорода или NR6; и за исключением соединений (Е)-N-гидрокси-3-(4-{(Е)-3-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]-3-оксопропенил}фенил)акриламида; (Е)-N-гидрокси-3-{4-[(Е)-3-(4-морфолин-4-илфенил)-3-оксопропенил]фенил}акриламида; (Е)-3-(3-фтор-4-[(Е)-3-(4-морфолин-4-илфенил)-3-оксопропенил]фенил}-N-гидроксиакриламида.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I обладающим антиамилоидогенным действием, способу их получения и применению в качестве активного компонента для получения фармацевтической композиции и лекарственного средства.
Наверх