Фармацевтическая композиция с активностью против ожирения, включающая премикс чистого орлистата, и способ ее изготовления

Фармацевтические пероральные композиции с активностью против ожирения, которые действуют периферически, включают премикс с низкой адгезией, изготовленный из чистого орлистата в качестве активного ингредиента и вспомогательных компонентов, которые придают премиксу стабильность. Фармацевтические композиции по изобретению в качестве вспомогательных компонентов, предпочтительно, включают микрокристаллическую целлюлозу, моногидрат лактозы, лаурилсульфат натрия, безводный коллоидный диоксид кремния, карбоксиметилкрахмал и стеарилфумарат натрия. Предложен также способ изготовления указанных композиций. Содержание орлистата в премиксе составляет менее 20% от общей массы композиции, предпочтительно, от 12 до 17%. Фармацевтические композиции можно изготавливать из премикса как в форме таблеток с бороздками, так и в форме порошка для изготовления суспензии. Изобретение обеспечивает возможность введения различных доз орлистата в соответствии с потребностями пациента. Композиции орлистата изготавливают с использованием простого и экономичного способа, без потерь из-за деградации активного соединения - орлистата. 4 н. и 15 з.п. ф-лы.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям с активностью против ожирения, которые действуют периферически и включают премикс, изготовленный из чистого орлистата в качестве активного ингредиента и других компонентов, которые придают премиксу стабильность и соответствующие физические свойства для простоты изготовления пероральных композиций с подходящей гибкостью дозировки; и необходимых загущающих, корригирующих и окрашивающих агентов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Приблизительно треть американцев в возрасте от 20 до 70 лет страдает ожирением, а приблизительно половина популяции американцев в указанной возрастной категории имеет избыточный вес. Ожирение также считается проблемой, приобретающей все возрастающее значение, в других промышленно развитых странах, а также в развивающихся странах, в которых большое количество людей потребляют высококалорийную пищу под влиянием Запада. Было установлено, что ожирение вносит свой вклад почти в 50% хронических заболеваний в западном сообществе и является ответственным приблизительно за 70% ожидаемых смертей в Соединенных Штатах.

Ожирение и расстройства, которые оно вызывает, создают серьезные проблемы, касающиеся здоровья, которые являются распространенными в Соединенных Штатах и во всем мире. Ожирение в абдоминальной области является наиболее важным известным фактором риска развития сахарного диабета 2-го типа, и представляет собой важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний. Ожирение является признанным фактором риска гипертензии, артериосклероза, застойной сердечной недостаточности, цереброваскулярных событий, холецистита, остеоартрита, синдрома апноэ во сне, репродуктивных расстройств, таких как синдром поликистозных яичников, рак молочной железы, предстательной железы и толстого кишечника, а также является признанным фактором риска или большей частоты осложнений общего наркоза. Также оно включает в себя серьезный риск сопутствующих заболеваний, обусловленных заболеваниями, описанными выше, и таких нарушений, как инфекции, варикозное расширение вен, Acantosis nigricans, экземы, непереносимость физических нагрузок, резистентность к инсулину, гипертензия, гиперхолестеринемия, камни желчного пузыря. ортопедические повреждения и тромбоэмболические заболевания. Ожирение также является фактором риска группы заболеваний, называемых «синдромом резистентности к инсулину» или «Х-синдромом».

Расходы на медицинские нужды, связанные с ожирением, являются значительными. Как результат указанных факторов, разработка композиций, способствующих сокращению массы тела, представляет значительный коммерческий интерес.

Некоторые подходы к сокращению массы тела включают агенты, подавляющие аппетит, диеты с пониженной калорийностью, программы физических нагрузок, хирургические процедуры и т.п. Был разработан ряд композиций для контроля массы тела; желательные характеристики указанных продуктов включают отсутствие нежелательных побочных эффектов, высокую эффективность, удобные режимы дозирования и низкую стоимость. Лекарственные средства, разработанные для лечения ожирения, могут иметь нежелательные побочные эффекты, доступны только при медицинском наблюдении и могут быть относительно дорогостоящими. Другие продукты, такие как продукты с высоким содержанием волокон, могут требовать использования неудобных больших доз, чтобы быть эффективными.

Один способ ингибирования переваривания и/или метаболизма жиров, содержащихся в пище, представляет собой введение невсасывающихся материалов, которые способны связываться с жирами или устранять их. Другой подход к ингибированию переваривания и/или метаболизма жиров, содержащихся в пище, представляет собой использование соединений, которые ингибируют активность определенных ферментов, которые необходимы для переваривания жиров. Полимеры, которые ингибируют действие панкреатической липазы, описаны в патенте США № 3923976.

Другие ингибиторы липаз включают липстатин и орлистат. Последний известен также как (-) тетрагидролипстатин или THL, и является производным натурального продукта, экскретируемого Streptomyces toxytricini. Было установлено, что указанный класс соединений обладает активностью как in vitro, так и in vivo против различных липаз, таких как язычная липаза, панкреатическая липаза, желудочная липаза и карбоксильный эфир липазы.

(-) Тетрагидролипстатин или орлистат (96829-58-2), определенный как ингибитор панкреатической липазы и агент против ожирения (Merck Index XIII Edition), упоминается в нескольких патентах, включая европейский патент ЕР 129748 (US 4598089/1986), выданный Hoffman La Roche, эквивалентный патенту Аргентины № AR 233709; американский патент US 6004996, эквивалентный патенту Аргентины AR 10704, и другие.

Терапевтический эффект орлистата осуществляется в полости желудка и в тонком кишечнике посредством образования ковалентной связи в активном сайте серина желудочной и панкреатической липаз, которая блокирует гидролиз легко всасывающихся жиров или свободных жирных кислот и моноглицеридов.

Было доказано, что всасывание орлистата является минимальным, и что эффект является локальных и несистемным.

Рекомендуются дозы 120 мг орлистата с каждым основным приемом пищи, включая завтрак.

Также рекомендуется сочетать его с диетой, которая поставляет менее 30% общего количества калорий с жирами, чтобы уменьшить неблагоприятные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

Наблюдающиеся неблагоприятные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта связаны со способностью (-) тетрагидролипстатина предотвращать всасывание жиров. Указанные эффекты, в частности, включают жирный стул и недержание кала, связанные с приемом жирной пищи.

Указанные вторичные эффекты часто приводят к тому, что пациент приостанавливает лечение. Особенно, когда фармацевтическую форму нельзя разделить на части, а врач не может предложить другие, более гибкие, альтернативные дозировки.

Со времени открытия орлистата существовала только одна пероральная фармацевтическая форма, т.е. капсулы, и одна коммерческая концентрация 120 мг, доступная для его терапевтического использования в медицине. В течение 2007 г. Департамент по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (США) разрешил первый фармацевтический продукт также в капсулах, которые содержат 60 мг орлистата, и это представляет собой важное достижение в обеспечении гибкости дозировки, в которой нуждается каждый пациент, в зависимости от ситуации и пищевых привычек. В 2009 г. орлистат 60 мг в капсулах также был разрешен как продукт ОТС.

Производство пероральных фармацевтических форм, которые включают орлистат в форме гранул, оказался непростым, и это подчеркивается в технической литературе. Существуют только капсулы, содержащие 120 или 60 мг орлистата. Указанное обстоятельство также может ограничивать гибкость дозировок, в которой могут нуждаться некоторые пациенты.

Технически, в литературе упоминаются некоторые свойства (-) тетрагидролипстатина, которые создают практические сложности при изготовлении других пероральных фармацевтических форм:

а) (-) Тетрагидролипстатин представляет собой вещество, которое имеет низкую температуру плавления: 43°С (Index Merck XIII Edition).

b) Он чувствителен к гидролизу и термической деструкции. Особенно во влажной окружающей среде и при температуре выше 35°С, и включая сухую окружающую среду (US 6004996).

c) Документ US 6004996 подчеркивает, что таблетки или капсулы не могут быть легко изготовлены с использованием обычного способа влажного гранулирования в силу проблем прилипания во время изготовления таблеток или во время инкапсулирования.

В результате технические решения были направлены, преимущественно, на изготовление капсул. Патент US 6004996 описывает изготовление гранул или шариков, содержащих орлистат, вместе с другими приемлемыми ингредиентами, для получения частиц размером от 0,25 до 2 мм, которые являются пригодными для изготовления капсул.

Описанные альтернативы дают возможность преодоления проблемы стабильности орлистата. Однако наблюдается следующее:

i) получение гранул с использованием способа, описанного в документе US 6004996, требует 7 операций и стадии сушки в псевдоожиженном слое (Aeromatic MP-I), с впуском воздуха при температуре, которая должна быть ниже 35°С.

ii) оно позволяет изготавливать фармацевтические композиции типа капсул с однократной дозой, с низкой гибкостью дозировок для пациента и врача, назначающего лечение.

iii) изготовление гранул включает промышленный способ, который предполагает использование различного специфического оборудования, которое отличается от оборудования, которое обычно используется для изготовления фармацевтических форм.

iv) поскольку изготовление гранул требует использования различных этапов и специфического оборудования, это выливается в чрезмерные затраты, помимо промышленного изготовления фармацевтической формы.

Другой подход к попыткам уменьшить недостатки в данной области описан в патенте US 6703369 (9-3-2004), выданном Hoffman La Roche (эквивалентном патенту Аргентины № AR 025609 А1 (4-12-2002)), в котором описана фармацевтическая композиция, которая включает в себя орлистат и по меньшей мере один эфир многоатомного спирта и жирной кислоты, который имеет температуру плавления выше 37°С, и в котором жирная кислота имеет двенадцать или более атомов.

Композиция включает по меньшей мере один эфир кислоты большого молекулярного веса и полиспирта, соответствующий группе трилаурина (PF 46-47°С), тримиристина (PF 56-57°С), трипальмитина (PF 68°С), тристеарина (PF 71-73°С), или моноглицерид, такой как монолаурин (PF 63°С), мономиристин (PF 69-70°С), монопальмитин (PF 63-68°С).

Благодаря природе упомянутых компонентов, изготовление заявленных композиций требует, когда это необходимо, операций следующего типа:

- нагревание до 57-63°С;

- затем охлаждение до комнатной температуры;

- нагревание до 39°С в течение периода времени до 4 часов;

- осуществление операций в инертной окружающей среде;

- холодный помол с использованием сухого льда или азота (при -80°С).

Иными словами, несколько стадий требуют высоких температур свыше 50°С. Однако, согласно литературе, содержание которой изложено теми же авторами указанного патента, орлистат подвергается гидролитической и термической деградации при температуре выше 35°С (патент US 6004996; Stadler Henri, Schneider Pierre, Gottfried Oesterhelt; “Tetrahydrolipstatin: Thermal and Hydrolytic Degradation”, Helvetica Chimica Acta; 73 (1990); с.1022-1035).

Таким образом, все еще существует потребность в изготовлении фармацевтической композиции для лечения ожирения, посредством которой будет возможно регулировать вводимую дозу орлистата и которую также изготавливают с использованием простого и экономичного способа, без потерь из-за деградации активного соединения, орлистата.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Главной целью настоящего изобретения является создание премикса чистого орлистата (не гранул) в качестве активного ингредиента и других компонентов, что делает возможным изготовление фармацевтической композиции, целью которой является регулирование вводимых доз орлистата. Фармацевтическая композиция может представлять собой таблетку, включающую общее количество орлистата 120 мг или 60 мг и имеющую одинарную или двойную бороздку, или порошок для изготовления пероральной суспензии, помещенный в пакетики или в пакетики из двух отделений. Обе фармацевтические композиции предлагают, альтернативно, возможность введения различных доз (-) тетрагидролипстатина, в соответствии с потребностями пациента и/или рекомендациями лечащего врача. Обе композиции (таблетки и порошок для изготовления пероральной суспензии) легко изготавливать из упомянутого премикса.

Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, обеспечивающей гибкость дозировок, что делает возможным легко адаптировать дозу для пациента, сводя к минимуму побочные эффекты, которые обычно связаны с использованием гранул орлистата в капсулах (метеоризм, стеаторея и т.п.). Негативные эффекты, которые во многих случаях вынуждают пациента прервать лечение. Указанная гибкость дозировок отсутствует при использовании капсул, которые включают в себя фиксированную дозу гранул орлистата.

Другой целью настоящего изобретения является создание простого способа для промышленного использования, который не требует никакого специфического оборудования или заводов предприятий, используемых для промышленного нанесения покрытий на практически нерастворимые активные ингредиенты. Способ делает возможным получение премикса с удовлетворительными фармако-техническими характеристиками для последующего изготовления таблеток и даже других фармацевтических форм для перорального введения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции в форме таблеток с бороздками или в форме пакетиков, содержащих порошок для изготовления суспензии, включающей в себя (-) тетрагидролипстатин или орлистат, которая позволяет врачу или пациенту использовать более гибкие дозировки в соответствии с конкретной ситуацией и пищевыми привычками каждого индивидуума, в противоположность коммерчески доступному фармацевтическому формату типа капсул, который предусматривает только введение всего содержащегося в них (-) тетрагидролипстатина, а не разделенных доз.

На экспериментальной основе было доказано, что возможно изготовление таблеток, в частности таблеток с бороздками, и пакетиков с порошком для изготовления суспензии, которые включают орлистат, как описано в соответствующих примерах, без необходимости использовать индустриальные операции до изготовления фармацевтической композиции, которые предполагают нанесение покрытия, гранулирование и/или экструдирование активного ингредиента (орлистата), содержащегося в указанных таблетках и пакетиках.

До настоящего времени коммерческие фармацевтические формы (капсулы) обязательно изготавливались с использованием обычных процессов гранулирования, нанесения покрытия или экструдирования активного ингредиента, который они содержат ((-) тетрагидролипстатина).

Обычно, как упоминается в технической литературе, включая патентную литературу, операции нанесения покрытия или гранулирования характеризуются следующими аспектами:

а) они осуществляются на активном ингредиенте. Они упоминаются в различных патентах (US 6004996);

b) они требуют специфического оборудования и промышленных предприятий;

с) они предусматривают различные промышленные этапы.

Впоследствии, начиная с орлистата с покрытием или гранул орлистата, для изготовления фармацевтического продукта для терапевтического применения (капсул) используется обычное, нормальное оборудование и предприятия, обычные для фармацевтической промышленности.

В то же время, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению изготавливают с использованием простого промышленного способа, который не требует никакого специфического оборудования и предприятий для промышленного нанесения покрытий на практически нерастворимые активные ингредиенты. Способ делает возможным получение премикса с удовлетворительными фармакотехническими характеристиками для последующего изготовления таблеток и даже других фармацевтических форм для перорального введения.

Также, способ изготовления премикса, который включает орлистат и другие компоненты, требует гораздо меньше времени и является более экономичным. Возможно изготовление, без различий, как таблеток, так и порошка для изготовления суспензии, из премикса по настоящему изобретению.

Фармацевтическая композиция, которая является целью настоящего изобретения, может содержать 60 ил 120 мг орлистата, и ее можно разделять на части.

Гибкость дозировок, обеспечиваемая фармацевтической композицией по настоящему изобретению, является новой и особенно полезной для врачей, поскольку она дает возможность легко регулировать дозу, в которой нуждается каждый пациент.

Постольку упоминаются интересы пациента, следует отметить экономическую выгоду, так как с использованием одной фармацевтической композиции типа таблетки с бороздками, содержащей множество доз, пациент может осуществлять изменения дозы, назначенные врачом, в которых пациент может нуждаться, чтобы минимизировать побочные эффекты, обычно связанные с использованием орлистата. Указанная гибкость не является очевидной при использовании капсул, содержащих однократную дозу, которые имеются в продаже.

Таким образом:

1) При использовании таблеток, включающих 120 мг орлистата, которые:

а) имеют одну бороздку: у пациента есть 2 варианта дозы: 120 и 60 мг;

b) имеют две бороздки: у пациента есть 3 варианта дозы: 120, 80 и 40 мг;

2) При использовании таблеток, включающих 60 мг орлистата, которые:

а) имеют одну бороздку: у пациента есть 2 варианта дозы: 60 и 30 мг;

b) имеют две бороздки: у пациента есть 3 варианта дозы: 60, 40 и 20 мг.

3) Пакетики, содержащие порошок для изготовления суспензии, включающие 60 или 120 мг орлистата, также позволяют разделение на части после изготовления суспензии в воде. Также указанные пакетики могут иметь отделения, что также позволяет увеличить гибкость дозировок; например, пакетики, имеющие отделения, которые содержат 120 мг орлистата, предусматривают 2 дозы, каждая по 60 мг; пакетики, имеющие отделения, которые содержат 60 мг орлистата, предусматривают 2 дозы, каждая по 30 мг; или одну дозу 60 мг.

Неожиданно было установлено на экспериментальной основе, что особый премикс с орлистатом в форме чистого активного ингредиента (не гранул) делает возможным простое изготовление фармацевтических композиций, содержащих одну или множество доз, для перорального введения в форме таблеток с бороздками, а также порошка для изготовления суспензии.

При использовании указанного премикса достаточно впоследствии добавить элементы, известные специалистам, для изготовления фармацевтической формы. Например: покрывающие и окрашивающие элементы для таблеток или суспензии, окрашивающие и корригирующие агенты для фармацевтического формата в виде порошка для изготовления пероральной суспензии.

Без ограничения, особый премикс, который является предпочтительной для настоящего изобретения, содержит следующее:

орлистат в форме чистого активного ингредиента;

разбавляющее вещество типа микрокристаллической целлюлозы;

вещество для улучшения текучести порошкообразной смеси типа моногидрата лактозы;

поверхностно-активное вещество типа лаурилсульфата натрия;

вещество, способствующее смешиванию компонентов премикса, типа безводного коллоидного диоксида кремния;

смазывающее вещество типа стеарилфумарата натрия;

вещество, облегчающее разделение на мелкие части и диспергирование компонентов конечной фармацевтической композиции в присутствии воды, типа карбоксиметилкрахмала;

компоненты, которые придают премиксу подходящие физические свойства для простоты изготовления фармацевтических композиций для перорального введения путем включения в них загущающих, корригирующих и окрашивающих агентов.

Предпочтительно, разбавляющее вещество типа микрокристаллической целлюлозы выбрано из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, порошкообразной целлюлозы, модифицированной целлюлозы, сетчатой карбоксиметилцеллюлозы, кальций-карбоксиметилцеллюлозы, кросповидона, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, совместно обработанной микрокристаллической целлюлозы.

Предпочтительно, вещество для улучшения текучести порошкообразной смеси типа моногидрата лактозы выбрано из группы, состоящей из лактозы, моногидрата лактозы, совместно обработанной лактозы.

Предпочтительно, поверхностно-активное вещество типа лаурилсульфата натрия выбрано из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, докузата натрия.

Предпочтительно, вещество, способствующее смешиванию компонентов премикса, типа безводного коллоидного диоксида кремния выбрано из группы, состоящей из безводного коллоидного диоксида кремния, гидрофобного коллоидного диоксида кремния.

Предпочтительно, вещество, облегчающее разделение на мелкие части и диспергирование компонентов конечной фармацевтической композиции в присутствии воды, типа карбоксиметилкрахмала выбрано из группы, состоящей из карбоксиметилкрахмала, крахмала и модифицированного крахмала.

Предпочтительно, смазывающее вещество типа стеарилфумарата натрия выбрано из группы, состоящей из стеарилфумарата натрия, стеарата магния, стеарата кальция, стеарата цинка, стеариновой кислоты.

Предпочтительно, помимо орлистата в форме чистого активного ингредиента, премикс также включает:

- приблизительно от 27 до 47% от массы всего премикса микрокристаллической целлюлозы;

- приблизительно от 30 до 50% от массы всего премикса моногидрата лактозы;

- приблизительно от 0,5 до 3% от массы всего премикса лаурилсульфата натрия;

- приблизительно от 0,5 до 3% от массы всего премикса безводного коллоидного диоксида кремния;

- приблизительно от 1 до 4% от массы всего премикса карбоксиметилкрахмала;

- приблизительно от 0,5 до 3% от массы всего премикса стеарилфумарата натрия.

Более предпочтительно, помимо орлистата в форме чистого активного ингредиента, премикс также включает в себя:

- приблизительно 37,5% от массы всего премикса микрокристаллической целлюлозы;

- приблизительно 40,75% от массы всего премикса моногидрата лактозы;

- приблизительно 1,5% от массы всего премикса лаурилсульфата натрия;

- приблизительно 1,25% от массы всего премикса безводного коллоидного диоксида кремния;

- приблизительно 2,5% от массы всего премикса карбоксиметилкрахмала;

- приблизительно 1,5% от массы всего премикса стеарилфумарата натрия.

Помимо премикса, фармацевтические композиции также включают загущающие, корригирующие и консервирующие агенты, подсластители, такие как сахарин-натрий, и необходимые окрашивающие агенты, такие как хинолиновый желтый и S зеленый, и покрывающие агенты.

Следующие эссенции можно использовать в качестве корригирующих агентов: мята, вишня или анис, ваниль, яблоко и лимон.

Каждый компонент в упомянутой выше смеси твердых агентов широко известен специалистам в области фармацевтической технологии по его характерным свойствам, такой как разбавитель, связующий агент, разрыхлитель, поверхностно-активный агент и т.п. Однако, в качестве единого целого, смесь является новой и обеспечиваются практические преимущества, поскольку она обеспечивает смесь чистого орлистата, которая обладает подходящими и удобными свойствами для изготовления заявленных пероральных фармацевтических композиций.

Изобретение относится также к способу изготовления композиций, включающих премикс орлистата. Изготовление премикса требует предварительного просеивания каждого компонента, предпочтительно, через сито меш 813 micra; микрокристаллической целлюлозы, лаурилсульфата натрия, чистого орлистата, лактозы, высушенной распылением, безводного коллоидного диоксида кремния и карбоксиметилкрахмала, и смешивания их в подходящем миксере, при относительной влажности окружающей среды ниже 40%, в течение от 30 до 60 минут. Просеивают стеарилфумарат через сито меш 813 micra и добавляют его в миксер вместе с остальными компонентами. Смешивают в течение минимум 5 минут для получения премикса, физическое поведение которого практически не имеет ничего общего с характеристической растекаемостью чистого орлистата. Предпочтительно, премикс изготавливают сухим, при уровне относительной влажности окружающей среды менее 40% и при температуре ниже 35°С.

В конечном итоге, премикс можно хранить в герметичном контейнере вплоть до изготовления впоследствии соответствующей фармацевтической композиции.

С использованием композиции премикса можно изготавливать таблетки и порошок для изготовления пероральной суспензии.

В случае таблеток, массу премикса, включающего чистый орлистат, прессуют с использованием подходящего компрессора, чтобы получить таблетки, и впоследствии на таблетки наносят покрытие с использованием покрывающей суспензии желательного цвета.

В случае порошка для изготовления пероральной суспензии корригирующие и подслащающие агенты, предварительно просеянные, добавляют к премиксу и изготавливают дозы в пакетиках.

Было установлено также, что предпочтительными являются следующие условия:

1) содержание чистого орлистата предпочтительно составляет менее 20% от общей массы премикса и, наиболее предпочтительно, от 12 до 17%;

2) операции предпочтительно осуществляют при температуре максимум 35°С, наиболее предпочтительно, ниже 30°С;

3) смесь компонентов предпочтительно изготавливают в сухой окружающей среде. Поскольку присутствие воды впоследствии требует сушки, это влияет на стабильность активного ингредиента и физические характеристики премикса.

Способ изготовление композиций по настоящему изобретению имеет следующие преимущества по сравнению с другими известными способами:

1) в нем используется орлистат в форме чистого активного ингредиента;

2) он преодолевает технические недостатки, связанные с низкой температурой плавления и адгезивностью орлистата, при изготовлении пероральных композиций;

3) он является более экономичным по сравнению с альтернативными способами, которые требуют предварительного превращения активного ингредиента в гранулы или нанесения на него покрытия, и включает в себя меньше этапов и является более дешевым;

4) на промышленном уровне он не требует специального оборудования на предприятиях для гранулирования, экструдирования или покрывания орлистата;

5) фармацевтические композиции изготавливают с использованием простого оборудования и предприятий, которые уже существуют в фармацевтической промышленности;

6) все операции осуществляются при температурах ниже температуры плавления орлистата, что позволяет избежать его гидролиза и возможной термической деструкции;

7) для пациента композиция, изготовленная из премикса, которая включает в себя орлистат, предлагает более гибкие дозировки, чем капсулы, включающие в себя гранулы орлистата, содержащие одну однократную дозу.

Суммируя, следует сказать, что с использованием упомянутого выше премикса можно изготавливать фармацевтические композиции для перорального введения, с удобной гибкостью дозировок, в технологически простом формате, таком как порошок для изготовления пероральной суспензии, содержащий однократную дозу или множество доз, или таблетки с бороздками, включающие в себя 60 или 120 мг чистого орлистата. Указанные композиции удовлетворяют необходимым требованиям к однородности и стабильности содержимого. Изготовление капсул с использованием премикса, которая включает в себя орлистат, также возможно; но, поскольку указанные капсулы не обеспечивают гибкость дозировок для пациента, они представляют меньший интерес.

Следующие примеры, не предназначенные для ограничения, иллюстрируют практическое осуществления настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1: Изготовление ПРЕМИКСА для изготовления фармацевтических композиций, включающих 60 мг орлистата на дозированную единицу

Стадии:

А) Просеивают следующие компоненты на конической мельнице Quadro Comill Mod 197 S Conical Sieve Mill, с использованием меш 813 micra:

Микрокристаллическая целлюлоза 375,00 г
Лаурилсульфат натрия 15,00 г
Орлистат 150,00 г
Моногидрат лактозы 407,50 г
Безводный коллоидный диоксид кремния 12,50 г
Карбоксиметилкрахмал 25,00 г

Помещают во вращающуюся просеивающую машину Erweka AMD с типом мотора 5V1M, с вспомогательным оборудованием типа FGS и эквивалентным коническим миксером.

В) Смешивают в течение 30 минут.

С) Просеивают в идентичных условиях и добавляют в конический миксер:

Стеарилфумарат натрия (PRUV) 15,00 г

D) Смешивают в течение 5 минут.

Е) Хранят смесь в герметичном контейнере.

- Упомянутое выше количество орлистата (если необходимо) должно быть скорректировано в соответствии с количеством активного ингредиента, указанным в заголовке.

- Получают 1 кг премикса.

- Премикс в массе (1 кг), полученный описанным способом, можно использовать для изготовления таблеток с бороздками в оболочке или порошка для изготовления пероральной суспензии.

- Можно изготовить приблизительно 2500 дозированных единиц, каждая из которых включает 60 мг орлистата.

ПРИМЕР 2: Изготовление таблеток с бороздками в оболочке, включающих 60 мг орлистата

Стадии:

А) Прямое прессование

Массу смеси орлистата и остальных компонентов, приготовленную в примере 1), прессовали на ротационном компрессоре Riva Piccola Model B-2, оборудованном 6 плунжерами штампами и Autoset HI TECH или подобными приспособлениями, до теоретической массы 400 мг.

- Получали таблетки со следующими характеристиками:

а) Масса:

- Средняя масса: 400 мг (390-410 мг)

- Измерительное оборудование: весы Mettler Toledo AB 204-S с принтером LC P45

b) Твердость: 15-25 Sc

Измерительное оборудование: дюрометр ERWEKA Type TBH 30 MD

с) Хрупкость: менее 0,5%

Измерительное оборудование: оборудование для измерения хрупкости фармацевтических препаратов

d) Дезинтеграция: менее 10 минут в воде при 37°С

Измерительное оборудование: оборудование для измерения дезинтеграции фармацевтических препаратов AVIC

- Хранение просеянных таблеток в подходящих контейнерах

В) Нанесение покрытия:

1) Изготовление цветной покрывающей суспензии

Следующее помещали в контейнер подходящего объема из нержавеющей стали, оборудованный механической мешалкой Heidolph type RZR 1 или подобным оборудованием:

Очищенная вода 330,00 г

Начинали перемешивание на скорости, которая гарантирует образование воронки.

Добавляли следующее и непрерывно перемешивали внутри воронки на скорости, которая минимизирует плавание порошка на поверхности и гарантирует диспергирование:

Моногидрат лактозы 18,00 г
Гипромеллоза 18,00 г
Триацетин 4,50 г
Диоксид титана 4,50 г

Поддерживали энергичное перемешивание в течение 5 минут.

Уменьшали скорость перемешивания до исчезновения воронки.

Поддерживали перемешивание до завершения диспергирования.

Суспензию следует использовать в течение 24 часов с момента изготовления.

2) Нанесение покрытие на ядра

Затем наносили покрытие на ядра с использованием системы поддона для нанесения покрытия Rama Cota model NR 18 или с использованием подобного оборудования, с использованием пистолетов Binks 460.

Наносили цветную покрывающую суспензию на таблетки.

В течение операции температура ядер не должна превышать 35°С.

Хранить таблетки в подходящих контейнерах с полиэтиленовыми мешками.

С) Кондиционирование:

Помещали таблетки в блистерные упаковки следующего типа:

PVC 250 micra/PVDC 60 г/м2 - алюминий.

Получали приблизительно 2500 дозированных единиц, каждая из которых включала в себя 60 мг орлистата.

ПРИМЕР 3: изготовление порошка для изготовления пероральной суспензии в пакетиках, содержащих однократную дозу 60 мг орлистата на дозированную единицу

Стадии:

1) Изготавливали премикс орлистата в массе, как описано в примере 1, которая включает в себя следующие компоненты:

Микрокристаллическая целлюлоза 37,00 г
Лаурилсульфат натрия 15,00 г
Орлистат 150,00 г
Моногидрат лактозы 407,50 г
Безводный коллоидный диоксид кремния 12,50 г
Карбоксиметилкрахмал 25,00 г
Стеарилфумарат натрия 15,00 г

2) Просеивали по отдельности на конической мельнице Quadro Comill Mod 197 S Conical Sieve Mill, с использованием меш 813 micra:

Сахарин-натрий 125,00 г
Альгинат натрия 625,00 г
Яблочная эссенция 75,00 г
Эссенция лайма 81,75 г
Хинолиновый желтый 2,50 г
S зеленый 0,125 г
Гранулированный маннит 6840,625 г

Помещали обе порошкообразные смеси с этапов 1 и 2 во вращающуюся просеивающую машину Erweka AMD с типом мотора 5V1M, с вспомогательным оборудованием типа FGS и коническим миксером или подобным оборудованием.

3) Смешивали в течение 20 минут.

4) Разделение на дозы и упаковка в пакетики, содержащие однократную дозу:

Во влажной среде при подходящей температуре помещали дозы в пакетики типа Rovema на дозировочной машине с использованием следующего материала:

Фольга 83 г/м2+Ре 40 мк chrystal (тройная фольга)

Затем осуществляли упаковку в соответствии со следующим описанием:

- Теоретическая масса наполнения 3500 г
- Максимально переносимая индивидуальная масса 3675 г
- Минимально переносимая индивидуальная масса 3325 г

Получали приблизительно 2500 пакетиков для изготовления пероральной суспензии, каждый из которых включал в себя однократную дозу 60 мг орлистата.

ПРИМЕР 4: Изготовление ПРЕМИКСА для изготовления фармацевтической формы, включающей 120 мг орлистата на дозированную единицу

- Изготавливали премикс, как описано в примере 1.

- Количество орлистата корректировали в соответствии с количеством, указанным в заголовке.

- Получали 1 кг премикса.

- Премикс можно использовать для изготовления таблеток с бороздками в оболочке или порошка для изготовления пероральной суспензии.

- Получали приблизительно 1250 дозированных единиц, каждая из которых включала в себя 120 мг орлистата.

ПРИМЕР 5: Изготовление таблеток с бороздками в оболочке, включающих 120 мг орлистата

Стадии:

1) Прямое прессование

Премикс орлистата и остальных компонентов, приготовленный в примерах 4 и 1, прессовали на ротационном компрессоре Riva Piccola Model B-2, оборудованном 6 плунжерами штампами и Autoset HI TECH или подобными приспособлениями, до теоретической массы 800 мг.

Получали таблетки с бороздками, имеющими следующие характеристики:

а) Масса:

- Средняя масса: 800 мг (780-820 мг)

Измерительное оборудование: весы Mettler Toledo AB 204-S с принтером LC P45

b) Твердость: 22-28 Sc

Измерительное оборудование: дюрометр ERWEKA Type TBH 30 MD

с) Хрупкость: менее 0,5%

Измерительное оборудование: оборудование для измерения хрупкости фармацевтических препаратов

d) Дезинтеграция: менее 10 минут в воде при 37°С

Измерительное оборудование: оборудование для измерения дезинтеграции фармацевтических препаратов AVIC

Просеянные таблетки хранили в подходящих контейнерах с полиэтиленовым мешком.

2) Изготовление цветной покрывающей суспензии

Следующее помещали в контейнер подходящего объема из нержавеющей стали, оборудованный механической мешалкой Heidolph type RZR 1 или подобным оборудованием:

Очищенная вода 330,00 г

Добавляли следующее при непрерывном перемешивании на скорости, которая гарантирует образование воронки так, чтобы минимизировать плавание порошка на поверхности и гарантировать диспергирование:

Моногидрат лактозы 18,00 г
Гипромеллоза 18,00 г
Триацетин 4,50 г
Диоксид титана 4,50 г

Поддерживали энергичное перемешивание в течение 5 минут. Затем уменьшали скорость перемешивания и продолжали его до завершения диспергирования. Покрывающую суспензию использовали в течение 24 часов с момента изготовления.

3) Нанесение покрытия на полученные таблетки

Нанесение покрытия осуществляли с использованием системы поддона для нанесения покрытия (Rama Cota model NR 18), с использованием пистолетов Binks 460. Изготавливали таблетки, на которые необходимо было нанести покрытие, и хранили их при температуре ниже 35°С.

4) Полученные таблетки в оболочке упаковывали в блистеры, изготовленные из фольги micra PVC 250/PVDC 60 г/м2 - алюминий.

Получали приблизительно 1250 таблеток с бороздками со средней массой 800 мг, каждая из которых включала в себя 120 мг орлистата.

ОЦЕНКА ПРОФИЛЯ РАСТВОРЕНИЯ

Профили растворения определяли при сравнении полученных таблеток с бороздками, содержавших 120 мг орлистата (Е-007) и серии капсул, использовавшихся в качестве стандарта (капсулы Ксеникал, серия М1255, срок выполнения 08/2008). Измерения осуществляли в соответствии с руководством, озаглавленным «Способы растворения для лекарственных продуктов», FDA.

Материалы и методы:

Аппарат: 2 (лопасти, USP; 75 об./мин
Среды Буфер с рН=6,0; 900 мл
Время отбора образцов: 10, 20, 30, 45 и 60 минут
Объем образцов: 10 мл (с оставшейся средой)
Количественное определение: ВЭЖХ

Результаты:

Орлистат 120 мг CoR E-007

CV% Время (минуты) % растворения
10 61 2,3
20 77 2,0
30 84 1,9
45 90 1,6
60 93 1,3

Ксеникал капсулы L-M1255

CV% Время (минуты) % растворения
10 48 7,1
20 72 2,8
30 82 1,9
45 90 1,8
60 94 1,9

ПРИМЕР 6: Изготовление порошка для изготовления пероральной суспензии в пакетиках, содержащих однократную дозу 120 мг орлистата на дозированную единицу

Стадии:

1) Изготавливали 8,750 кг смеси орлистата и остальных компонентов, как описано в примере 3, которая включает в себя 150 г орлистата.

2) Разделение на дозы и упаковка в пакетики, содержащие однократную дозу: при контролируемой температуре и влажности следующий материал помещали в пакетики (Rovema) на дозировочной машине:

Фольга 86 г/м2+Ре 40 мк chrystal (тройная фольга)

Получали всего 1250 пакетиков, каждый из которых включал в себя однократную дозу 120 мг орлистата.

ПРИМЕР 7: Изготовление порошка для изготовления пероральной суспензии в пакетиках с двумя отделениями

Пакетики изготавливали так же, как описано в примерах 3 и 6, каждый из который включал в себя всего 60 и 120 мг орлистата.

В обоих случаях полученную порошкообразную смесь разделяли на части и упаковывали в пакетики с двумя отделениями, изготовленными из того же материала, что и остальных примерах. Полученные пакетики с двумя отделениями дают возможность выбора дозы 60 или 30 мг или 120 или 60 мг орлистата.

ПРИМЕР 8:

Способ, описанный в примерах 3 и 6, в котором корригирующие агенты, упомянутые в каждом случае, заменены, и каждый пакетик с однократной дозой включает в себя 39,92 мг сукралозы, 50 мг клубничной эссенции, 37,5 мг эссенции мяты перечной и 15 мг маскирующего корригента.

ПРИМЕР 9:

Способ, описанный в примерах 3 и 6, в котором корригирующие агенты, упомянутые в каждом случае, заменены, и каждый пакетик с однократной дозой включает в себя 93,0 мг шоколадной эссенции, 199 мг сливочной эссенции и 307,8 мг какао.

ПРИМЕР 10: Изготовление порошка для изготовления пероральной суспензии в виде множества доз

35 г порошкообразной смеси, полученной, как описано в примере 6, и содержавшей эквивалентное количество 600 мг орлистата, упаковывали в полипропиленовую бутыль емкостью 300 мл. При дальнейшем разведении водой в количестве 250 мл и хранении при низкой температуре оказалось, что она обладает подходящей фармацевтической стабильностью и удобной гибкостью дозировок. В каждых 12,5 мл содержался эквивалент 30 мг орлистата.

АНАЛИЗЫ

Было выполнено исследование с участием 55 пациентов обоих полов, которые ранее получали лечение гранулами орлистата в капсулах, в среднем, в течение 8 месяцев. Затем пациенты получали лечение таблетками чистого орлистата в дозах 120 и 240 мг в день. Результаты показали, что 63% пациентов переносили лечение так же, как и лечение капсулами орлистата, но 37% лучше переносили таблетки орлистата. Также 63% пациентов предпочитали таблетки капсулам.

Принципы, предпочтительные типы и modus operandi настоящего изобретения представлены в настоящем описании. Однако не следует считать, что прилагаемая формула изобретения ограничивается конкретными описанными форматами, поскольку они рассматриваются как иллюстративные, а не ограничивающие. Специалисты могут осуществлять вариации и изменения, не отступая от идеи настоящего изобретения.

1. Фармацевтическая композиция с активностью против ожирения, которая действует периферически, отличающаяся тем, что она включает премикс с низкой адгезией, изготовленный из:
орлистата в форме чистого активного ингредиента;
разбавляющего вещества, выбранного из группы, включающей микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, модифицированную целлюлозу, сетчатую карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, кросповидон, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и совместно обработанную микрокристаллическую целлюлозу;
вещества для улучшения текучести порошкообразной смеси, выбранного из группы, включающей лактозу, моногидрат лактозы и совместно обработанную лактозу;
поверхностно-активного вещества, выбранного из группы, включающей лаурилсульфат натрия и докузат натрия;
вещества, способствующего смешиванию компонентов премикса, выбранного из группы, включающей безводный коллоидный диоксид кремния и гидрофобный коллоидный диоксид кремния;
смазывающего вещества, выбранного из группы, включающей стеарилфумарат натрия, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка и стеариновую кислоту; и
вещества, облегчающего разделение на мелкие части и диспергирование компонентов конечной фармацевтической композиции в присутствии воды, выбранного из группы, включающей карбоксиметилкрахмал, крахмал и модифицированный крахмал; и необязательно загущающих, корригирующих и окрашивающих агентов.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она обеспечивает гибкость дозировок в форме таблеток с бороздками или порошка для изготовления суспензии.

3. Фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она включает:
орлистат в форме чистого активного ингредиента;
микрокристаллическую целлюлозу;
моногидрат лактозы;
лаурилсульфат натрия;
безводный коллоидный диоксид кремния;
карбоксиметилкрахмал и
стеарилфумарат натрия.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что в дополнение к орлистату в форме чистого активного ингредиента премикс также включает:
- приблизительно от 27 до 47% микрокристаллической целлюлозы от общей массы премикса;
- приблизительно от 30 до 50% моногидрата лактозы от общей массы премикса;
- приблизительно от 0,5 до 3% лаурилсульфата натрия от общей массы премикса;
- приблизительно от 0,5 до 3% безводного коллоидного диоксида кремния от общей массы премикса;
- приблизительно от 1 до 4% карбоксиметилкрахмала от общей массы премикса;
- приблизительно от 0,5 до 3% стеарилфумарата натрия от общей массы премикса.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что в дополнение к орлистату в форме чистого активного ингредиента премикс также включает:
- приблизительно 37,5% микрокристаллической целлюлозы от общей массы премикса;
- приблизительно 40,75% моногидрата лактозы от общей массы премикса;
- приблизительно 1,5% лаурилсульфата натрия от общей массы премикса;
- приблизительно 1,25% безводного коллоидного диоксида кремния от общей массы премикса;
- приблизительно 2,5% карбоксиметилкрахмала от общей массы премикса; и
- приблизительно 1,5% стеарилфумарата натрия от общей массы премикса.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что в дополнение к премиксу она включает загущающий и суспендирующий агент, выбранный из альгината натрия, ксантановой камеди, гуммиарабика, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гуаровой камеди, метилцеллюлозы, корригирующие агенты, выбранные из сахарина, цикламата, ацесульфама калия, сукралозы, агента, устраняющего горечь, тауматина, сорбита, лактита, яблочной эссенции, эссенции лайма, лимонной эссенции, лимонной кислоты, шоколадной и сливочной эссенции; и окрашивающие агенты, выбранные из хинолинового желтого, зеленых красителей, бриллиантового синего и аллюра красного.

7. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что содержание орлистата в премиксе составляет менее 20% от общей массы, предпочтительно от 12 до 17%.

8. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она имеет форму таблеток с бороздкой, включающих 120 мг орлистата.

9. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она имеет форму таблеток с бороздкой, включающих 60 мг орлистата.

10. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она имеет форму таблеток с двумя бороздками, включающих 120 мг орлистата.

11. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она имеет форму таблеток с двумя бороздками, включающих 60 мг орлистата.

12. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она имеет форму порошка для изготовления суспензии непосредственно перед употреблением путем диспергирования в воде, и где композиция включает 60 мг орлистата на дозированную единицу.

13. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что она имеет форму порошка для изготовления суспензии непосредственно перед употреблением путем диспергирования в воде, и в котором композиция включает 120 мг орлистата на дозированную единицу.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12 или 13, отличающаяся тем, что композиция порошка для изготовления суспензии упакована в пакетики из алюминия с двумя отделениями и обеспечивает более высокую гибкость дозировок.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая множество доз, по п.6, отличающаяся тем, что она представлена в форме порошка для изготовления суспензии путем диспергирования в воде, включающего в себя множество дозированных единиц, содержащих 60 мг орлистата.

16. Способ изготовления предварительной композиции (премикса), пригодной для композиции по п.5, отличающийся тем, что он включает:
просеивание через сито 813 микрон и помещение в подходящий миксер: микрокристаллической целлюлозы, лаурилсульфата натрия, орлистата, лактозы, полученной распылительной сушкой, безводного коллоидного диоксида кремния и карбоксиметилкрахмала,
смешивание в течение минимум 30 мин,
просеивание через сито 813 микрон стеарилфумарата натрия и помещение в миксер с остальными компонентами,
смешивание в течение минимум 5 мин,
для получения премикса.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что премикс изготавливают сухим при уровне относительной влажности окружающей среды менее 40% и при температуре ниже 35°С.

18. Способ изготовления таблеток с бороздками, отличающийся тем, что премикс, полученный способом по п.16 или 17, подвергают прямому прессованию, а затем на полученные таблетки наносят покрытие.

19. Способ изготовления композиции в форме порошка для перорального введения, отличающийся тем, что корригирующие, загущающие, окрашивающие агенты и эссенции добавляют к премиксу, полученному способом по п.16 или 17; его разделяют на части и упаковывают при уровне относительной влажности окружающей среды менее 40% и при температуре ниже 35°С.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области синтеза биологически активных аналогов стероидных эстрогенов. .

Изобретение относится к соединения формулы I, где R1 представляет собой Н; R6, R7, R8, R9, R10 независимо друг от друга представляют собой Н, F, Cl, Br, CF3 , ОСН3, OCF3, OCHF2, SCH 3, SCF3, фенил, (С1-С6 )-алкил, O-(С1-С6)-алкил или NR3R4, причем алкил и фенил однократно или неоднократно могут быть замещены R2, и причем любые два остатка R6, R7, R8, R9, R10 в соседних положениях фенильного цикла вместе могут образовывать остаток -СН=СН-СН=СН-; m равно 0, 1, 2 или 3; X представляет собой -(СН 2)2-: R2 представляет собой F, Cl, Br, CN, ОСН 3, OCF3, СН3, CF3, (С 1-С6)-алкил или O-(С1-С6 )-алкил, причем алкил однократно или неоднократно может быть замещен ОН, F, Cl, Br или CN; R3, R4 независимо друг от друга представляют собой Н или (С1-С6)-алкил; и к их физиологически приемлемым солям, при условии, что исключается соединение 3-(2-о-толиламино-бензооксазол-6-ил)-пропионовая кислота.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и кардиологии, и может быть использовано для снижения спонтанной агрегации эритроцитов при дислипидемии. .

Изобретение относится к сложному эфиру, представленному формулой [2], где R1' представляет собой 1) C 1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или 2) -CO-C 1-С6 алкокси; R2' представляет собой 1) водород или 2) C1-С6 алкил, R 3', R4' и R5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) галоген, 3) C1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, 4) C1-С6 алкокси, 5) -COR 13', где R13' представляет собой (а) гидрокси, (b) C1-С6 алкил, (с) C1 -С6 алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C1-С6 алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR11' CO-C1-C6 алкила, где R11' представляет собой водород, (4) -CONR8'R 9', где R8' и R9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, C1 -С6 алкил, (5) -CO-C1-С6 алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкокси и -CO-C1-С6 алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тиенила и которые, все, могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C1-С6 алкильными группами, или (d) -OR19', где R 19' представляет собой группу или группу или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C1-С6 алкилом, 6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным С1-С6 алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR8' R9' (R8' и R9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -СО-аралкилокси, или 7) нитрил; R6' и R7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) C 1-С6 алкил или 2) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R6', R7' и смежный атом азота взяты вместе, и необязательно включающие кислород в качестве гетероатома; Y1, Y2, Y3 являются одинаковыми или разными и представляют собой 1) все атомы углерода или 2) один из Y1, Y2, Y3 представляют собой атом азота, а другие являются атомами углерода; Y4 представляют собой атом углерода или азота; -Х'- представляет собой 1) -(CH2)1, где 1 представляет собой целое число от 1 до 3, 2) -СН2-NR18'-СН2-, где R18' представляет собой C1-С6 алкил, или 3) или к его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине и касается лекарственного средства для регуляции содержания полиненасыщенных жирных кислот.

Изобретение относится к медицине, фармакологии и биологии и касается применения трекрезана в качестве активатора кислой липазы. .

Изобретение относится к терапии, в которой используется способность модифицированных агентов электронного переноса снижать уровни циркуляции в крови одного или более из следующих липидов: холестерин с липопротеином низкой плотности, триглицериды и общий холестерин.

Изобретение относится к соединениям нижеследующей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям: [где: X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей , или атом азота (за исключением случая, когда все элементы X, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей ); А означает -(C(R3)(R4))m1 -: В означает -О-; D означает -С(О)-; m1 означает 0; Q означает метиновую группу или атом азота; R означает группу следующей формулы (II) где R6 означает низшую алкильную группу; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; и где группа заместителей включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксильная группа (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой), аминогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, арильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, группой -SO 2CH3), арилоксигруппа (данная группа может быть замещена атомом галогена), гетероарильная группа, где «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемых из атома кислорода и атома азота (данная группа может быть замещена алкоксильной группой, алкильной группой).

Изобретение относится к новым полипептидам семейства панкреатических полипептидов ("PPF") и способам их применения для снижения массы тела, уровней триглицеридов и увеличения -окисления жирных кислот при сохранении мышечной массы тела.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где X является карбоновой кислотой, карбоксилатом, карбоксильным ангидридом, диглицеридом, триглицеридом, фосфолипидом, или карбоксамидом, или к их любой фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к медицине, а именно педиатрии, эндокринологии. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственным средствам на основе антител, и может быть использовано для эффективного лечения и профилактики ожирения.

Изобретение относится к соединениям формулы ,гдеХ представляет собой S;R1 и R2, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-членный карбоцикл, замещенный заместителями, вплоть до двух, выбранными из алкила и CF3;R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-8-алкила; R3a представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода; R4a представляет собой атом водорода; R5 представляет собой атом водорода; R5a представляет собой атом водорода; R6 представляет собой атом водорода; R6a представляет собой атом водорода; R7 представляет собой атом водорода; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к сложному эфиру, представленному формулой [2], где R1' представляет собой 1) C 1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, или 2) -CO-C 1-С6 алкокси; R2' представляет собой 1) водород или 2) C1-С6 алкил, R 3', R4' и R5' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) водород, 2) галоген, 3) C1-С6 алкил, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более галогенами, 4) C1-С6 алкокси, 5) -COR 13', где R13' представляет собой (а) гидрокси, (b) C1-С6 алкил, (с) C1 -С6 алкокси, который является необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из (1) гидрокси, (2) C1-С6 алкокси, который является необязательно замещенным фенилом, (3) -NR11' CO-C1-C6 алкила, где R11' представляет собой водород, (4) -CONR8'R 9', где R8' и R9' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, C1 -С6 алкил, (5) -CO-C1-С6 алкокси, необязательно замещенного фенилом, (6) фенила, необязательно замещенного одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкокси и -CO-C1-С6 алкокси, и (7) гетероцикла, выбранного из пиридила, тиенила и которые, все, могут быть замещенными одинаковыми или разными одной или более C1-С6 алкильными группами, или (d) -OR19', где R 19' представляет собой группу или группу или пиперидил, который является необязательно замещенным -CO-C1-С6 алкилом, 6) гетероцикл, выбранный из оксадиазолила и тетразолила, причем указанный гетероцикл является необязательно замещенным С1-С6 алкилом, необязательно замещенным одинаковыми или разными одним или более заместителями, выбранными из -CONR8' R9' (R8' и R9' имеют такие же значения, как определенные выше) и -СО-аралкилокси, или 7) нитрил; R6' и R7' являются одинаковыми или разными и представляют собой, каждый, 1) C 1-С6 алкил или 2) азотсодержащий 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл, содержащий моноцикл, образованный тогда, когда R6', R7' и смежный атом азота взяты вместе, и необязательно включающие кислород в качестве гетероатома; Y1, Y2, Y3 являются одинаковыми или разными и представляют собой 1) все атомы углерода или 2) один из Y1, Y2, Y3 представляют собой атом азота, а другие являются атомами углерода; Y4 представляют собой атом углерода или азота; -Х'- представляет собой 1) -(CH2)1, где 1 представляет собой целое число от 1 до 3, 2) -СН2-NR18'-СН2-, где R18' представляет собой C1-С6 алкил, или 3) или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям нижеследующей формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям: [где: X, Y, Z и W, каждый, независимо означает метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей , или атом азота (за исключением случая, когда все элементы X, Y, Z и W означают метиновую группу, необязательно содержащую заместители, выбираемые из группы заместителей ); А означает -(C(R3)(R4))m1 -: В означает -О-; D означает -С(О)-; m1 означает 0; Q означает метиновую группу или атом азота; R означает группу следующей формулы (II) где R6 означает низшую алкильную группу; R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членную азотсодержащую алифатическую гетероциклическую группу; и где группа заместителей включает следующие заместители: атом галогена, гидроксильная группа, низшая алкильная группа, алкоксильная группа (данная группа может быть замещена циклоалкильной группой), аминогруппа, моно- или дизамещенная низшая алкиламиногруппа, арильная группа (данная группа может быть замещена атомом галогена, группой -SO 2CH3), арилоксигруппа (данная группа может быть замещена атомом галогена), гетероарильная группа, где «гетероарильная группа» означает 5- или 6-членную моноциклическую насыщенную или ненасыщенную группу, содержащую 1-2 гетероатома, выбираемых из атома кислорода и атома азота (данная группа может быть замещена алкоксильной группой, алкильной группой).

Изобретение относится к новым полипептидам семейства панкреатических полипептидов ("PPF") и способам их применения для снижения массы тела, уровней триглицеридов и увеличения -окисления жирных кислот при сохранении мышечной массы тела.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения таблетированной лекарственной формы клозапина (8-Хлор-11-(4-метилпиперазин-1-ил)-5Н-дибензо[b,e][1,4]диазепина).

Фармацевтическая композиция с активностью против ожирения, включающая премикс чистого орлистата, и способ ее изготовления

Наверх