Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов



Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов
Гетероциклические арилсульфоны, пригодные для лечения расстройств, которые отвечают на модулирование 5ht6 рецепторов

 


Владельцы патента RU 2451012:

ЭББОТТ ГМБХ УНД КО.КГ (DE)

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

где n равно 0, 1, 2; G означает СН2, CHR3; R1 означает Н, C16-алкил, С36-алкенил, -CH2Ph; R2, R3, R4 независимо друг от друга означают Н, СН3, -CH2F, -CHF2, CF3; А означает 1,4-Ph, 1,3-Ph, который необязательно замещен 1-4 заместителями, выбранными из галогена, C14-алкила, С14-алкокси, фторированного С14-алкила и фторированного С14-алкокси; Е означает NR5, где R5 означает Н, C13-алкил; Ar означает радикал формулы A, F и G

где Ra означает галоген, C16-алкил, фторированный C16-алкил, C16-алкокси, фторированный C16-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR6R7, где R6 и R7 образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой 5-членное насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C16-алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевых членов один N и один О; Rb и Rc независимо друг от друга означают Н, галоген, СН3, ОСН3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 или OCH2CF3; Rd означает как Ra или означает 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C16-алкила и C16-алкилтио; Re означает Н или определен как Ra; Rf определен как Ra; k равно 0, 1, 2, 3; j равно 0, 1, 2, 3, 4; при условии, что Ra не означает F, CH2F, CHF2, CF3, OCF3, если А означает 1,4-Ph, Ar означает радикал формулы (А) и Rb и Rc означают Н, галоген; за исключением соединений, где R1 означает пропил, G означает СН2, n равно 1, А означает 1,4-Ph, E означает NH, Ar означает радикал формулы (F) и Rd означает галоген, C16-алкил, C26-алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо; и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Соединения проявляют моделирующую активность в отношении 5НТ6 рецептора, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 2 табл., 107 пр.

 

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям. Эти соединения обладают ценными терапевтическими свойствами и пригодны, в частности, для лечения заболеваний, которые отвечают на модулирование серотонинового рецептора 5HT6.

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5HT), моноаминовый нейротрансмиттер и местный гормон, образуется путем гидроксилирования и декарбоксилирования триптофана. Наибольшая концентрация образуется в энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта, остальное количество преимущественно находится в тромбоцитах и в центральной нервной системе (ЦНС). 5НТ задействован в большом количестве физиологических и патофизиологических процессов. На периферии он вызывает сокращение ряда гладких мышц и вызывает эндотелийзависимую вазодилатацию. В ЦНС, как предполагают, он вовлечен в широкий диапазон функций, включая контроль аппетита, настроения, тревожности, галлюцинаций, сна, рвоты и болевой чувствительности.

Нейроны, которые секретируют 5НТ, обозначаются как серотонинергические. Функция 5НТ опосредуется через его взаимодействие со специфическими (серотонинергическими) нейронами. До настоящего времени было идентифицировано семь типов рецепторов 5НТ: 5HT1 (с подтипами 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E и 5HT1F), 5HT2 (с подтипами 5HT2A, 5HT2B и 5HT1C), 5HT3, 5HT4, 5HT5 (с подтипами 5HT1A и 5HT1B), 5HT6 и 5HT7. Большинство из этих рецепторов сопряжено с G-белками, которые воздействуют на активность либо аденилатциклазы, либо фосфолипазы Cγ. Человеческие 5HT6 рецепторы позитивно сопряжены с аденилатциклазой. Они распространены по лимбической, стриарной и кортикальной областям головного мозга и демонстрируют высокое сродство к антипсихотическим средствам.

Модулирование 5HT6 рецепторов подходящими веществами, как ожидается, корректирует некоторые расстройства, включая когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности связанное с болезнью Альцгеймера возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинномозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.

Другим нейротрансмиттером, задействованным в ЦНС, является допамин. Расстройства допаминергической трансмиттерной системы приводят к заболеваниям центральной нервной системы, которые включают, например, шизофрению, депрессию и болезнь Паркинсона. Эти заболевания и другие лечатся лекарственными средствами, которые взаимодействуют с допаминовыми рецепторами.

Допаминовые рецепторы подразделяются на два семейства. С одной стороны, существует группа D2, включающая D2, D3 и D4 рецепторы, и, с другой стороны, группа D1, включающая D1 и D5 рецепторы. В то время как D1 и D2 рецепторы широко распространены, D3 рецепторы экспрессируются региоселективно. Таким образом, эти рецепторы предпочтительно обнаруживаются в лимбической системе и проецируемых областях мезолимбической допаминовой системы, особенно в прилегающем ядре, но также и в других областях, таких как олива. За счет своей сравнительно региоселективной экспрессии рецепторы D3 рассматриваются в качестве мишени, имеющей немногие побочные эффекты, и предполагается, что в то время как избирательный D3 лиганд имеет свойства известных антипсихотических средств, он не будет иметь их неврологических побочных эффектов, опосредованных допаминовым рецептором D2 (P.Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P.Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)).

Соединения, обладающие сродством к допаминовому D3 рецептору, были описаны в уровне техники в различных источниках, например в WO 95/04713, WO 96/23760, WO 97/45503, WO 99/58499 и в неопубликованной международной патентной заявке PCT/EP 2005/011106.

Соединения, обладающие сродством к 5HT6 рецептору, также были описаны в прототипах, например в WO 2005/037830, WO 2005/026125, WO 00/05225 и WO 98/27081. Тем не менее, их сродство и избирательность по отношению к 5HT6 рецептору или их фармакологический профиль не является удовлетворительным.

Задачей настоящего изобретения является создание соединений, которые обладают высоким сродством и избирательностью в отношении 5HT6 рецепторов и, необязательно, высоким сродством и избирательностью (в частности, относительно D2) по отношению к допаминовому рецептору D3, тем самым позволяя лечить расстройства, связанные с или восприимчивые к 5HT6 рецепторам. Соединения, обладающие сродством к обоим рецепторам, как ожидается, будут пригодны для лечения расстройств, связанных с или восприимчивых к обоим, 5HT6 рецептору и D3 рецептору, тем самым позволяя лечить более одного проявления соответствующего расстройства.

Эти соединения также будут обладать хорошим фармакологическим профилем, например хорошим соотношением концентраций в головном мозге и в плазме, хорошей биодоступностью, хорошей метаболической стабильностью или сниженным ингибированием митохондриального дыхания.

Сущность изобретения

Изобретение основывается на задаче обеспечения соединениями, которые действуют в качестве 5HT6 рецепторных лигандов. Поставленная задача неожиданно достигается посредством соединений формулы I

где

n имеет значение 0, 1 или 2;

G представляет собой CH2 или CHR3;

R1 представляет собой Н, C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный C3-C6-циклоалкилом, C1-C6-гидроксиалкил, фторированный C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, C3-C6-алкенил, фторированный C3-C6-алкенил, формил, ацетил, пропионил или бензил;

R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой H, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;

A представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, фторированного C1-C4-алкила и фторированного C1-C4-алкокси;

E представляет собой NR5 или CH2, где R5 представляет собой Н или C1-C3-алкил;

Ar представляет собой радикал формулы A, B, C, D, E, F или G

где

Ra представляет собой галоген, гидроксил, C1-C6-алкил, фторированный C1-C6-алкил, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, фторированный C2-C6-алкенил, C3-C6-циклоалкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-гидроксиалкокси, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкокси, фторированный C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, фторированный C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилсульфинил, фторированный C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, фторированный C1-C6-алкилсульфонил, фенилсульфонил, пиридилсульфонил, бензилокси, фенокси, фенил, где фенильный и пиридильный радикал в пяти последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, CN, нитро, C1-C6-алкилкарбонила, фторированного C1-C6-алкилкарбонила, C1-C6-алкилкарбониламино, фторированного C1-C6-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-алкилена, O-NR6R7, где R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил или C1-C4-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, R9-CO-NR6-C1-C6-алкилен, где R6 определен выше и R9 представляет собой C1-C4-алкил или фенил, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, CH2-пиридил, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR8, где R8 представляет собой Н, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил, C1-C4-алкилкарбонил или фторированный C1-C4-алкилкарбонил, SO, SO2 и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C1-C6-алкила, фторированного C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, фторированного C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, фторированного C1-C6-алкилтио, NR6R7-C1-C6-алкилена, где R6 и R7 определены выше, карбоксила и C1-C4-алкилоксикарбонила;

Rb и Rc независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 или OCH2CF3;

Rd определен как Ra;

Re представляет собой Н или определен как Ra;

Rf определен как Ra;

k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и

j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

при условии, что Ra не является F, CH2F, CHF2, CF3 или OCF3, если A представляет собой 1,4-фенилен, Ar представляет собой радикал формулы (A) и Rb и Rc представляют собой Н или галоген;

за исключением соединений, где R1 представляет собой пропил, G представляет собой CH2, n имеет значение 1, A представляет собой 1,4-фенилен, E представляет собой NH, Ar представляет собой радикал формулы (F) и Rd представляет собой галоген, C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо;

и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к соединениям общей формулы I и к их физиологически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

В конкретном воплощении соединений формулы I Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), где заместители имеют следующие значения:

Ra представляет собой галоген, C1-C6-алкил, фторированный C1-C6-алкил, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, фторированный C2-C6-алкенил, C3-C6-циклоалкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-гидроксиалкокси, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкокси, фторированный C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, фторированный C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилсульфинил, фторированный C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, фторированный C1-C6-алкилсульфонил, фенилсульфонил, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, CN, нитро, C1-C6-алкилкарбонила, фторированного C1-C6-алкилкарбонила, C1-C6-алкилкарбониламино, фторированного C1-C6-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-алкилена, O-NR6R7, где R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил или C1-C4-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR8, где R8 представляет собой Н, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил, C1-C4-алкилкарбонил или фторированный C1-C4-алкилкарбонил, SO, SO2 и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C1-C6-алкила, фторированного C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси; и

Rb и Rc независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CF3 или OCF3;

при условии, что Ra не является F, CH2F, CHF2, CF3 или OCF3, если A представляет собой 1,4-фенилен и Rb и Rc представляют собой Н или галоген;

и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая содержит, по меньшей мере, одно соединение формулы I и/или, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль формулы I, причем вместе с соответствующими физиологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными субстанциями.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения расстройств, которые отвечают на воздействие антагонистов 5HT6 рецепторов или агонистов 5HT6, указанный способ включает введение эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы I

где

n имеет значение 0, 1 или 2;

G представляет собой CH2 или CHR3;

R1 представляет собой Н, C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный C3-C6-циклоалкилом, C1-C6-гидроксиалкил, фторированный C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, C3-C6-алкенил, фторированный C3-C6-алкенил, формил, ацетил, пропионил или бензил;

R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой H, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;

A представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, фторированного C1-C4-алкила и фторированного C1-C4-алкокси;

E представляет собой NR5 или CH2, где R5 представляет собой Н или C1-C3-алкил;

Ar представляет собой радикал формулы A, B, C, D, E, F или G

где

Ra представляет собой галоген, гидрокси, C1-C6-алкил, фторированный C1-C6-алкил, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, фторированный C2-C6-алкенил, C3-C6-циклоалкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-гидроксиалкокси, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкокси, фторированный C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, фторированный C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилсульфинил, фторированный C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, фторированный C1-C6-алкилсульфонил, фенилсульфонил, пиридилсульфонил, бензилокси, фенокси, фенил, где фенильный и пиридильный радикал в пяти последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, CN, нитро, C1-C6-алкилкарбонила, фторированного C1-C6-алкилкарбонила, C1-C6-алкилкарбониламино, фторированного C1-C6-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-алкилена, O-NR6R7, где R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил или C1-C4-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, R9-CO-NR6-C1-C6-алкилен, где R6 определен выше и R9 представляет собой C1-C4-алкил или фенил, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, CH2-пиридил, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR8, где R8 представляет собой Н, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил, C1-C4-алкилкарбонил или фторированный C1-C4-алкилкарбонил, SO, SO2 и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C1-C6-алкила, фторированного C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, фторированного C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, фторированного C1-C6-алкилтио, NR6R7-C1-C6-алкилена, где R6 и R7 определены выше, карбоксила и C1-C4-алкилоксикарбонила;

Rb и Rc независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 или OCH2CF3;

Rd определен как Ra;

Re представляет собой Н или определен как Ra;

Rf определен как Ra;

k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и

j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;

и/или, по меньшей мере, одну физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль формулы I субъекту, нуждающемуся в нем.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению соединения, как определено для указанного выше способа и/или его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли, для получения фармацевтической композиции для лечения медицинского расстройства, восприимчивого к лечению с помощью лиганда 5HT6 рецептора.

В конкретном воплощении соединение, применяемое в соответствии с изобретением или в способе по изобретению, определено выше, однако с приведенными выше условиями.

В конкретном воплощении применения и способе по изобретению в соединениях формулы I Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), где заместители имеют следующие значения:

R1 представляет собой Н, C1-C6-алкил, C1-C6-алкил, замещенный C3-C6-циклоалкилом, C1-C6-гидроксиалкил, фторированный C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, C3-C6-алкенил, фторированный C3-C6-алкенил, формил, ацетил или пропионил;

Ra представляет собой галоген, C1-C6-алкил, фторированный C1-C6-алкил, C1-C6-гидроксиалкил, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил, C2-C6-алкенил, фторированный C2-C6-алкенил, C3-C6-циклоалкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-гидроксиалкокси, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкокси, фторированный C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, фторированный C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилсульфинил, фторированный C1-C6-алкилсульфинил, C1-C6-алкилсульфонил, фторированный C1-C6-алкилсульфонил, фенилсульфонил, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, CN, нитро, C1-C6-алкилкарбонила, фторированного C1-C6-алкилкарбонила, C1-C6-алкилкарбониламино, фторированного C1-C6-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-алкилена, O-NR6R7, где R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил или C1-C4-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR8, где R8 представляет собой Н, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил, C1-C4-алкилкарбонил или фторированный C1-C4-алкилкарбонил, SO, SO2 и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C1-C6-алкила, фторированного C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси; и

Rb и Rc независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH3, OCH3, CHF2, OCHF2, CF3 или OCF3;

при условии, что Ra не является F, CH2F, CHF2, CF3 или OCF3, если A представляет собой 1,4-фенилен и Rb и Rc представляют собой Н или галоген.

Подробное описание изобретения

Последующие приведенные замечания касательно предпочтительных аспектов изобретения, например предпочтительных значений переменных соединения I, предпочтительных соединений I и предпочтительных воплощений способа или применения согласно этому изобретению, применимы в каждом случае к ним самим или их комбинациям.

Заболевания, чувствительные к воздействию антагонистов или агонистов 5HT6 рецепторов, включают, в частности, расстройства и заболевания центральной нервной системы, в частности когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности связанное с болезнью Альцгеймера возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярное расстройство, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинномозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.

В соответствии с изобретением, по меньшей мере, одно соединение общей формулы I, имеющее значения, первоначально упомянутые, применяется для лечения упомянутых выше симптомов. Соединения формулы I данной структуры могут существовать в различных пространственных расположениях, например, если они обладают одним или более центрами асимметрии, полизамещенными кольцами или двойными связями или как различные таутомеры, также возможно использовать энантиомерные смеси, в виде конкретных рацематов, диастереомерных смесей и таутомерных смесей, тем не менее предпочтительны соответствующие особенно чистые энантиомеры, диастереомеры и таутомеры соединений формулы I и/или их солей.

В особенности, атом углерода кольца, содержащего азот, несущего группу A, может иметь (S)- или (R)-конфигурацию. Тем не менее, (S)-конфигурация является предпочтительной.

Более того, радикал A может быть в цис- или трансположении к любому из заместителей R2, R3 или R4 (если, по меньшей мере, один из них не представляет собой водород). Тем не менее, трансположение является предпочтительным.

Аналогично возможно применять физиологически приемлемые соли соединений формулы I, в особенности кислотно-аддитивные соли с физиологически приемлемыми кислотами. Примерами пригодных физиологически приемлемых органических и неорганических кислот являются соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, C1-C4-алкилсульфоновые кислоты, такие как метансульфоновая кислота, ароматические сульфоновые кислоты, такие как бензолсульфоновая кислота и толуолсульфоновая кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, адипиновая и бензойная кислота. Другие пригодные для использования кислоты описаны в Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhäuser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966.

Органические остатки, упомянутые в указанных выше определениях, представляют собой переменные, аналогичные термину «галоген» - общие термины для индивидуальных определений индивидуальных членов группы. Префикс Cn-Cm обозначает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.

Термин «галоген» означает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод, в особенности фтор, хлор или бром.

C1-C4 алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкильной группы являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, 2-бутил, изо-бутил или трет-бутил. C1-C2 алкил представляет собой метил или этил, C1-C3 алкил представляет собой, кроме того, н-пропил или изопропил.

C1-C6 алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6 атомов углерода. Примеры включают C1-C4 алкил как упомянутую выше и также пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил и 1-этил-2-метилпропил.

Фторированный C1-C6 алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C1-C4 алкил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C1-C3 алкил), где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомом фтора, например, так как во фторметиле, дифторметиле, трифторметиле, (R)-1-фторэтиле, (S)-1-фторэтиле, 2-фторэтиле, 1,1-дифторэтиле, 2,2-дифторэтиле, 2,2,2-трифторэтиле, 1,1,2,2-тетрафторэтиле, (R)-1-фторпропиле, (S)-1-фторпропиле, 2-фторпропиле, 3-фторпропиле, 1,1-дифторпропиле, 2,2-дифторпропиле, 3,3-дифторпропиле, 3,3,3-трифторпропиле, (R)-2-фтор-1-метилэтиле, (S)-2-фтор-1-метилэтиле, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтиле, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтиле, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтиле, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтиле, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтиле, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтиле, 2-фтор-1-(фторметил)этиле, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтиле, 1-(трифторметил)-2,2,2-трифторэтиле, 1-(трифторметил)-1,2,2,2-тетрафторэтиле, (R)-1-фторбутиле, (S)-1-фторбутиле, 2-фторбутиле, 3-фторбутиле, 4-фторбутиле, 1,1-дифторбутиле, 2,2-дифторбутиле, 3,3-дифторбутиле, 4,4-дифторбутиле, 4,4,4-трифторбутиле и им подобные.

Разветвленный C3-C6 алкил представляет собой алкил, имеющий 3-6 атомов углерода, по меньшей мере, один из которых является вторичным или третичным атомом углерода. Примерами являются изопропил, трет-бутил, 2-бутил, изобутил, 2-пентил, 2-гексил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1-метил-1-этилпропил.

Фторированный разветвленный C3-C6 алкил представляет собой алкил, имеющий 3-6 атомов углерода, по меньшей мере, один является вторичным или третичным атомом углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомом фтора.

C1-C6 алкокси представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C1-C4 алкокси), которая связана с оставшейся молекулой через атом кислорода. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, изо-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси и 1-этил-2-метилпропокси.

Фторированный C1-C6 алкокси представляет собой алкоксигруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C1-C4 алкокси), где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, (R)-1-фторэтокси, (S)-1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, (R)-1-фторпропокси, (S)-1-фторпропокси, (R)-2-фторпропокси, (S)-2-фторпропокси, 3-фторпропокси, 1,1-дифторпропокси, 2,2-дифторпропокси, 3,3-дифторпропокси, 3,3,3-трифторпропокси, (R)-2-фтор-1-метилэтокси, (S)-2-фтор-1-метилэтокси, (R)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (S)-1,2-дифтор-1-метилэтокси, (R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, (S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси, 2-фтор-1-(фторметил)этокси, 1-(дифторметил)-2,2-дифторэтокси, (R)-1-фторбутокси, (S)-1-фторбутокси, 2-фторбутокси, 3-фторбутокси, 4-фторбутокси, 1,1-дифторбутокси, 2,2-дифторбутокси, 3,3-дифторбутокси, 4,4-дифторбутокси, 4,4,4-трифторбутокси и им подобные.

C1-C6 гидроксиалкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C1-C4 гидроксиалкил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= C1-C3 гидроксиалкил), где один из атомов водорода замещен гидроксигруппой, например, так как в 2-гидроксиэтиле или 3-гидроксипропиле.

C1-C6-алкокси-C1-C6-алкил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, в особенности от 1 до 3 атомов углерода, где один из атомов водорода замещен C1-C6-алкоксигруппой, например, так как в метоксиметиле, 2-метоксиэтиле, этоксиметиле, 3-метоксипропиле, 3-этоксипропиле и им подобные.

C1-C6-алкокси-C1-C6-алкокси представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, в особенности от 1 до 3 атомов углерода, где один из атомов водорода замещен C1-C6-алкоксигруппой, например, так как в 2-метоксиэтокси, этоксиметокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси и им подобные.

C1-C6-алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C1-C4 алкилкарбонил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C1-C3 алкилкарбонил), где один из атомов водорода замещен карбонильной группой (CO), например, так как в ацетиле и пропиониле.

Фторированный C1-C6-алкилкарбонил представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C1-C4 алкилкарбонил), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C1-C3 алкилкарбонил), где один из атомов водорода замещен карбонильной группой (CO) и где, по меньшей мере, один из оставшихся атомов водорода, например, 1, 2, 3 или 4 атома водорода замещены атомом фтора, например, так как в трифторацетиле и 3,3,3-трифторпропиониле.

C1-C6-алкилкарбониламино представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= C1-C4 алкилкарбониламино), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= C1-C4 алкилкарбониламино), где один из атомов водорода замещен карбониламиногруппой (CO-NH-), например, так как в ацетамидо (ацетиламино) (CH3CONH-) и пропионамидо (CH3CH2CONH-).

Фторированный C1-C6-алкилкарбониламино представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода (= фторированный C1-C4 алкилкарбониламино), в особенности от 1 до 3 атомов углерода (= фторированный C1-C4 алкилкарбониламино), где один из атомов водорода замещен карбониламиногруппой (CO-NH-) и где, по меньшей мере, один из оставшихся атомов водорода, например, 1, 2, 3 или 4 атома водорода замещены атомом фтора, например, так как в трифторацетиламино и 3,3,3-трифторпропиониламино.

C1-C6 алкилтио (также определенный как C1-C6-алкилсульфанил) (или C1-C6-алкилсульфинил или C1-C6-алкилсульфонил, соответственно) относится к алкильным группам с прямой или разветвленной цепью, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, например от 1 до 4 атомов углерода, которые связаны с оставшейся молекулой через атом серы (или S(O)O в случае алкилсульфинила или S(O)2O в случае алкилсульфонила, соответственно), по любой связи в алкильной группе. Примеры для C1-C4-алкилтио включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио и н-бутилтио. Примеры для C1-C4-алкилсульфинила включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил и н-бутилсульфинил. Примеры для C1-C4-алкилсульфонила включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил и н-бутилсульфонил.

Фторированный C1-C6 алкилтио (также определенный как фторированный C1-C6-алкилсульфанил) представляет собой алкилтиогруппу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора. Фторированный C1-C6 алкилсульфинил представляет собой алкилсульфинильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора. Фторированный C1-C6 алкилсульфонил представляет собой алкилсульфонильную группу с прямой или разветвленной цепью, имеющую от 1 до 6, в особенности от 1 до 4 атомов углерода, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора.

C3-C6 циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, имеющий от 3 до 6 атомов С, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильный радикал может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3 или 4 C1-C4 алкильных радикалов, предпочтительно метильный радикал. Один алкильный радикал предпочтительно расположен в 1-положении циклоалкильного радикала, например, так как в 1-метилциклопропиле или 1-метилциклобутиле.

Фторированный C3-C6 циклоалкил представляет собой циклоалифатический радикал, имеющий от 3 до 6 атомов С, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в 1-фторциклопропиле, 2-фторциклопропиле, (S)- и (R)-2,2-дифторциклопропиле, 1,2-дифторциклопропиле, 2,3-дифторциклопропиле, пентафторциклопропиле, 1-фторциклобутиле, 2-фторциклобутиле, 3-фторциклобутиле, 2,2-дифторциклобутиле, 3,3-дифторциклобутиле, 1,2-дифторциклобутиле, 1,3-дифторциклобутиле, 2,3-дифторциклобутиле, 2,4-дифторциклобутиле или 1,2,2-трифторциклобутиле.

C2-C6-алкенил представляет собой отдельный ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, например винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил) и им подобные. C3-C6-алкенил представляет собой, в особенности, аллил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, металлил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил или 2-этилпроп-2-ен-1-ил.

Фторированный C2-C6-алкенил представляет собой отдельный ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3, 4, 5 или 6 атомов С, где, по меньшей мере, один, например, 1, 2, 3, 4 или все атомы водорода замещены атомами фтора, например, так как в 1-фторвиниле, 2-фторвиниле, 2,2-фторвиниле, 3,3,3-фторпропениле, 1,1-дифтор-2-пропениле, 1-фтор-2-пропениле и им подобные.

C1-C6-алкилен представляет собой углеводородную мостиковую группу, имеющую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, подобную метилену, этилену, 1,2- и 1,3-пропилену, 1,4-бутилену и им подобные.

Примеры имеющих 5 или 6 членов гетероароматических радикалов включают 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, 3- или 4-пиридазинил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2- или 3-пирролил, 2-, 3- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 3- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 2- или 5-[1,3,4]оксадиазолил, 4- или 5-[1,2,3]оксадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]оксадиазолил, 2- или 5-[1,3,4]тиадиазолил, 2- или 5-[1,3,4]тиадиазолил, 4- или 5-[1,2,3]тиадиазолил, 3- или 5-[1,2,4]тиадиазолил, 1H-, 2H- или 3H-1,2,3-триазол-4-ил, 2H-триазол-3-ил, 1H-, 2H- или 4H-1,2,4-триазолил и 1H- или 2H-тетразолил, которые могут быть незамещенным или которые могут нести 1, 2 или 3 упомянутых выше радикалов Ra.

Примеры фенильного кольца, конденсированного с насыщенным или ненасыщенным имеющим 5 или 6 членов карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, включают инденил, инданил, нафтил, 1,2- или 2,3-дигидронафтил, тетралин, бензофуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксатиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазинил, дигидробензоксазинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хроменил, хроманил и им подобные, которые могут быть незамещенными и или которые могут нести 1, 2 или 3 упомянутых выше радикалов Ra. Указанная конденсированная система может быть связана с остатком молекулы (более точно с сульфонильной группой) через атомы углерода фенильного остатка или через атомы (C- или N-атомы) кольца, конденсированного с фенилом.

Примеры для насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец (как радикалов Ra) включают насыщенные или ненасыщенные ароматические или неароматические гетероциклические кольца. Примеры, таким образом, включают, помимо определенных выше, 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, азиридил, диазиридинил, оксиранил, азетидинил, азетинил, ди- и тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, оксопирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксо-оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил и им подобные.

Если R6 и R7 образуют вместе с N 4-, 5- или 6-членное кольцо, то примеры для указанного типа радикала включают, помимо определенных выше, 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, содержащих, по меньшей мере, один атом N в качестве члена кольца, азетидинил, азетинил, пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и им подобные.

В соединениях формулы I n предпочтительно имеет значение 0 или 1; то есть содержащее азот кольцо представляет собой азетидинильную группу или пирролидинильную группу; и, в особенности, n имеет значение 1, что означает, что в особенно предпочтительном воплощении содержащее азот кольцо представляет собой пирролидинильное кольцо.

Предпочтительно, радикал R1 выбран из H, C1-C4-алкила, C1-C4-алкила, который замещен C3-C6-циклоалкилом или гидрокси, фторированного C1-C4-алкила, C2-C4-алкенила и бензила. Более предпочтительно является выбранным из H, пропила, циклопропилметилена, фторированного этила, например 2-фторэтила, фторированного пропила, например 3-фторпропила, гидроксипропила, например 3-гидроксипропила, пропионила, аллила и бензила. Более предпочтительно, R1 выбран из H, пропила, этила, метила, циклопропилметилена, 2-фторэтила, 3-фторпропила, 3-гидроксипропила, аллила и бензила. Даже более предпочтительно, R1 выбран из H, пропила, циклопропилметилена, 2-фторэтила, 3-фторпропила, 3-гидроксипропила, аллила или бензила. В особенно предпочтительном воплощении, R1 представляет собой Н, н-пропил или аллил, в особенности H или н-пропил, в особенности H.

Предпочтительно, R2, R3 и R4 представляют собой Н, CH3 или CH2F и более предпочтительно H.

Если группа A является замещенной, предпочтительные заместители выбраны из галогена, в особенности фтора, метила, дифторметила, трифторметила, метокси, дифторметокси и трифторметокси. Более предпочтительные заместители выбраны из галогена, в особенности фтора и метокси. Конкретно, заместитель представляет собой метокси. Примеры включают 2-фтор-1,4-фенилен, 3-фтор-1,4-фенилен, 2-фтор-1,3-фенилен, 4-фтор-1,3-фенилен, 2-метокси-1,4-фенилен, 3-метокси-1,4-фенилен, 2-метокси-1,3-фенилен и 3-метокси-1,3-фенилен. В конкретном воплощении, А представляет собой незамещенный 1,4-фенилен или незамещенный 1,3-фенилен. Более конкретно, А представляет собой 1,3-пиридилен, в особенности незамещенный 1,3-пиридилен.

Группа E предпочтительно представляет собой NR5, более предпочтительно NH или NCH3, в особенности NH.

В одном из предпочтительных воплощений изобретения Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E). Особенно предпочтительным является радикал (A). Среди пиридильных радикалов (B)-(E) предпочтительными являются радикалы (C) и (E).

В этих Ar радикалах (A)-(E) Ra предпочтительно выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, фторированного C1-C6-алкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C3-C6-циклоалкила, фторированного C3-C6-циклоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкокси, фторированного C1-C6-алкокси, фторированного C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилсульфонила, фенилсульфонила, бензилокси, фенокси, CN, нитро, ацетила, трифторацетила, ацетамидо, карбокси, NH-C(O)-NH2, NR6R7, NR6R7-C1-C6-алкилена, O-NR6R7, где R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил или C1-C4-алкокси, и насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR8, где R8 определен выше и предпочтительно представляет собой H или C1-C4-алкил, такой как метил, SO, SO2 и CO, и где 3-7-членное гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C1-C6-алкила, фторированного C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси.

Предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-пирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-оксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 2-фторпиперидин-1-ила, 2,2-дифторпиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, 5-пропилтиофен-2-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.

Более предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из содержащих азот колец, таких как азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

Даже более предпочтительно, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из содержащих азот колец, которые связаны с фенильным или пиридильным кольцом группы Ar через их атом азота, такое как азетидин-1-ил, 2-метилазетидин-1-ил, 3-метоксиазетидин-1-ил, 3-гидроксиазетидин-1-ил, 3-фторазетидин-1-ил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, тетразол-1-ил и тетразол-2-ил.

В альтернативном даже более предпочтительном воплощении, насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо выбрано из 5- или 6-членных, предпочтительно 5-членного, азотсодержащих гетероароматических колец, связанных через атом углерода, таких как пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

Гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещенным одним заместителем, который предпочтительно выбран из галогена, C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и фторированного C1-C4-алкокси, в особенности из галогена, в особенности фтора, C1-C4-алкила, в особенности метила и фторированного C1-C4-алкила, в особенности фторированного метила.

В предпочтительном воплощении Ra выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, C1-C6-гидроксиалкила, фторированного C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, фторированного C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкокси, C2-C4-алкенила, фторированного C2-C4-алкенила, NR6R7, ONR6R7, C1-C6-алкилен-NR6R7, где R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C4-алкил или C1-C4-алкокси, уреидо (NHCONH2), C3-C6-циклоалкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, ацетил, карбоксил, гидрокси, циано, нитро, бензокси, метилсульфанил, фторметилсульфанил, дифторметилсульфанил, трифторметилсульфанил, метилсульфонил и одно из упомянутых выше насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец, в частности азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-пирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксо-оксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 2-фторпиперидин-1-ил, 2,2-дифторпиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

В более предпочтительном воплощении Ra выбран из группы, состоящей из галогена, C1-C6-алкила, фторированного C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, OCF3, OCHF2, OCH2F, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 1,1,2,2,2-пентафторэтокси, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкила, фторированного C3-C6-циклоалкила, уреидо, ацетила, ацетиламино, карбоксила, гидрокси, циано, нитро, бензокси, трифторметилсульфанила, метилсульфонила, азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-пирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксо-оксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 2-фторпиперидин-1-ила, 2,2-дифторпиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ил, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.

В альтернативном предпочтительном воплощении Ra имеет формулу Ra'

где

Y представляет собой N, CH или CF,

Ra1 и Ra2 независимо друг от друга выбраны из C1-C2-алкила, в особенности метила, фторированного C1-C2-алкила, в особенности фторметила, дифторметила или трифторметила, при условии, что для Y, имеющего значение CH или CF, один из радикалов Ra1 или Ra2 может также быть водородом или фтором, или

Ra1 и Ra2 образуют радикал (CH2)m, где 1 или 2 атома водорода могут быть замещены фтором и где m имеет значение 2, 3 или 4, в особенности CH2-CH2, CHF-CH2, CF2-CH2, CH2-CH2-CH2, CHF-CH2-CH2, CF2-CH2-CH2, CH2-CHF-CH2, CH2-CF2-CH2.

В случае, когда Ra1 и Ra2 отличаются друг от друга, радикал упомянутой выше формулы Ra' может иметь или (R)-, или (S)-конфигурацию по отношению к Y-остатку.

Примеры для предпочтительных радикалов формулы Ra' включают изопропил, (R)-1-фторэтил, (S)-1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, (R)-1-фторпропил, (S)-1-фторпропил, 2-фторпропил, 3-фторпропил, 1,1-дифторпропил, 2,2-дифторпропил, 3,3-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, циклопропил, циклобутил, 1-фторциклопропил, (S)- и (R)-2,2-дифторциклопропил и 2-фторциклопропил.

Среди радикалов формулы Ra' предпочтительными являются те, которые содержат 1, 2, 3 или 4, в особенности 1, 2 или 3, атома фтора.

Rb и Rc независимо друг от друга представляют собой H, галоген, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 или OCH2CF3. Если оба Rb и Rc отличны от H, предпочтительным является то, что один из Rb и Rc выбран из галогена и другой выбран из галогена, CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 и OCH2CF3, в особенности из CH3, OCH3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F и OCH2CH2F.

Предпочтительные примеры для Ar, где Ar представляет собой радикал формулы (A), (B), (C), (D) или (E), в особенности являются следующими: 3-метилфенил, 3-этилфенил, 3-пропилфенил, 3-изопропилфенил, 3-втор-бутилфенил, 3-изобутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 3-(1,1-диметилпропил)фенил, 3-винилфенил, 3-изопропенилфенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 3-йодфенил, 3-(фторметил)фенил, 3-(дифторметил)фенил, 3-(трифторметил)фенил, 3,5-бис(трифторметил)фенил, 3-(1-фторэтил)фенил, 3-((S)-1-фторэтил)фенил, 3-((R)-1-фторэтил)фенил, 3-(2-фторэтил)фенил, 3-(1,1-дифторэтил)фенил, 3-(2,2-дифторэтил)фенил, 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил, 3-(3-фторпропил)фенил, 3-(2-фторпропил)фенил, 3-((S)-2-фторпропил)фенил, 3-((R)-2-фторпропил)фенил, 3-(3,3-дифторпропил)фенил, 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил, 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил, 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил, 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил, 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 3-(фторметокси)фенил, 3-(дифторметокси)фенил, 3-(трифторметокси)фенил, 3-(2-фторэтокси)фенил, 3-(2,2-дифторэтокси)фенил, 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил, 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил, 3-циклопропилфенил, 3-циклобутилфенил, 3-циклопентилфенил, 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил, 3,4-дифторфенил, 3,5-дихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 4-бром-3-фторфенил, 3-бром-2-фторфенил, 2-бром-3-фторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-бром-2,5-дифторфенил, 4-бром-2,5-дифторфенил, 5-бром-2,4-дифторфенил, 3-бром-2,4-дифторфенил, 4-хлор-3-(трифторметил)фенил, 2-хлор-5-(трифторметил)фенил, 2-фтор-5-(трифторметил)фенил, 4-фтор-3-(трифторметил)фенил, 3-фтор-5-(трифторметил)фенил, 4-бром-3-(трифторметил)фенил, 3-бром-5-(трифторметил)фенил, 2-бром-5-(трифторметил)фенил, 5-бром-2-метоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 3-бром-4-(трифторметокси)фенил, 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил, 2-фтор-3-изопропилфенил, 4-фтор-3-изопропилфенил, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-ацетиламинофенил, 3-карбоксифенил, 3-цианофенил, 3-нитрофенил, 3-гидроксифенил, 3-(O-бензил)фенил, 3-(2-метоксиэтокси)фенил, 3-(CH2-N(CH3)2)фенил, 3-(NH-CO-NH2)фенил, 3-(метилсульфанил)фенил, 3-(фторметилсульфанил)фенил, 3-(дифторметилсульфанил)фенил, 3-(трифторметилсульфанил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил, 3-(метоксиамино)фенил, 3-(этоксиамино)фенил, 3-(N-метиламиноокси)фенил, 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил, 3-цианофенил, 2,5-диметилфенил, 2,5-ди-(трифторметил)фенил, 3,5-ди-(трифторметил)фенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2-метокси-5-(трифторметил)фенил, 3-(азетидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-(пирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил, 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил, 3-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(пиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил, 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил, 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(пиррол-1-ил)фенил, 3-(пиррол-2-ил)фенил, 3-(пиррол-3-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил, 3-(фуран-2-ил)фенил, 3-(фуран-3-ил)фенил, 3-(тиофен-2-ил)фенил, 3-(тиофен-3-ил)фенил, 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(пиразол-3-ил)фенил, 3-(пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил, 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил, 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил, 3-(имидазол-1-ил)фенил, 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(оксазол-5-ил)фенил, 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-3-ил)фенил, 3-(изоксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-5-ил)фенил, 3-(тиазол-2-ил)фенил, 3-(тиазол-4-ил)фенил, 3-(тиазол-5-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил, 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил, 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(тетразол-1-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-фуразан-3-ил-фенил, 3-(пирид-2-ил)фенил, 3-(пирид-3-ил)фенил, 3-(пирид-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-2-ил)фенил, 3-(пиримидин-4-ил)фенил, 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-5-ил)фенил, 5-бромпиридин-3-ил, 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил)пиридин-3-ил, 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил и 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил.

В альтернативном предпочтительном воплощении Ar представляет собой группу формул (F) или (G), (F) является особено предпочтительной.

В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (F), Rd предпочтительно выбран из галогена, гидроксила, C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила, C1-C4-алкилсульфонила, фторированного C1-C4-алкилсульфонила, фенилсульфонила, пиридилсульфонила, фенила, где фенильный и пиридильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, R9-CO-NR6-C1-C2-алкилена, CH2-пиридила, где пиридильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, и насыщенного, частично ненасыщенного или ароматического 5- или 6-членного гетероциклического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR8, где R8 представляет собой Н, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил, C1-C4-алкилкарбонил или фторированный C1-C4-алкилкарбонил, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C1-C6-алкила, фторированного C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, фторированного C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, фторированного C1-C6-алкилтио, NR6R7-C1-C6-алкилена, карбоксила и C1-C4-алкилоксикарбонила, где R6, R7 и R9 определены выше.

Более предпочтительно, Rd выбран из галогена, C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила, C1-C4-алкилсульфонила, фторированного C1-C4-алкилсульфонила, фенилсульфонила, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота или одну группу NR8, где R8 представляет собой Н или C1-C4-алкил, и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, C1-C6-алкила, фторированного C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, фторированного C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио и фторированного C1-C6-алкилтио.

Даже более предпочтительно, Rd выбран из галогена, C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила, фенилсульфонила, где фенильный радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, и 5- или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота или одну группу NR8, где R8 представляет собой Н или C1-C4-алкил, и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, C1-C6-алкила, фторированного C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, фторированного C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио и фторированного C1-C6-алкилтио.

5-членный гетероароматический радикал может быть связан через кольцевой атом углерода или кольцевой атом азота.

5- или 6-членный гетероароматический радикал предпочтительно выбран из оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, пиридила и пиримидила. В случае, когда гетероароматический радикал является замещенным, он предпочтительно несет один заместитель, который предпочтительно выбран из галогена, C1-C6-алкила, фторированного C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, фторированного C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио и фторированного C1-C6-алкилтио и более предпочтительно из F, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3, OCH2F, OCHF2, OCF3, SCH3, SCH2F, SCHF2 и SCF3.

k предпочтительно имеет значение 0, 1 или 2, более предпочтительно 0 или 1, в особенности 1.

Тиенильный радикал (F) может быть связан с сульфонильной группой SO2 через его 2- или 3-положение, 2-положение (= атом С смежный с атомом S кольца (S=1-положение)) является предпочтительным. Если тиенильный радикал несет один радикал Rd, указанный радикал предпочтительно присоединен по 4- или 5-положению, более предпочтительно по 5-положению (относительно 2- или 3-положения атома кольца, связанного с сульфонильной группой). Если тиенильный радикал несет два радикала Rd, указанные радикалы предпочтительно присоединены по 4- или 5-положению.

В особенности предпочтительные Ar радикалы формулы (F) выбраны из тиен-2-ила, тиен-3-ила, 3-хлортиен-2-ила, 4-хлортиен-2-ила, 5-хлортиен-2-ила, 3-бромтиен-2-ила, 4-бромтиен-2-ила, 5-бромтиен-2-ила, 4,5-дихлортиен-2-ила, 4,5-дибромтиен-2-ила, 4-бром-5-хлортиен-2-ила, 3-бром-5-хлортиен-2-ила, 5-метилтиен-2-ила, 5-этилтиен-2-ила, 5-пропилтиен-2-ила, 5-трифторметилтиен-2-ила, 5-фенилтиен-2-ила, 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ила, 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ила, 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ила, 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ила, 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ила, 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ила, 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ила, 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ила, 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ила, 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ила, 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ила, 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ила, 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ила, 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ила, 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ила, 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ила, 2-хлортиен-3-ила, 4-хлортиен-3-ила, 5-хлортиен-3-ила, 2-бромтиен-3-ила, 4-бромтиен-3-ила, 5-бромтиен-3-ила, 2,5-дихлортиен-3-ила, 2,5-дибромтиен-3-ила, 2,4,5-трихлортиен-3-ила, 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ила, 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ила, 2,5-диметилтиен-3-ила, 4-гидрокситиен-3-ила, 2-фенилтиен-3-ила, 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ила и 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ила.

В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (G), Re предпочтительно выбран из H, галогена, C1-C4-алкила и фторированного C1-C4-алкила, более предпочтительно из галогена, C1-C4-алкила и фторированного C1-C4-алкила и более предпочтительно из C1-C4-алкила, в особенности CH3.

Rf предпочтительно выбран из галогена, C1-C4-алкила и фторированного C1-C4-алкила, более предпочтительно из галогена, в особенности хлора.

j предпочтительно имеет значение 0 или 1, в особенности 1. В случае, когда j имеет значение 1, Rf предпочтительно присоединен по 4- или в особенности по 5-положению (относительно 3-положения Re).

В соединениях формулы I, где Ar представляет собой радикал (G), n, как правило, имеет значение 0.

В особенности предпочтительные Ar радикалы формулы (G) выбраны из бензо[b]тиофен-2-ила, бензо[b]тиофен-3-ила, 3-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила, 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила и 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ила.

В одном из предпочтительных воплощений А представляет собой 1,3-фенилен. В указанном случае радикалы R1, R2, R3, R4, E и Ar с его переменными Ra, Rb, Rc Rd, Re и Rf имеют указанные выше общие или предпочтительные значения.

В альтернативном предпочтительном воплощении A представляет собой 1,4-фенилен. В указанном случае радикалы R1, R2, R3, R4, E и Ar с его переменными Ra, Rb, Rc, Rd, Re и Rf имеют указанные выше общие или предпочтительные значения. Тем не менее, Ra в указанном случае предпочтительно выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, фторированного C2-C6-алкенила, C3-C6-циклоалкила, фторированного C3-C6-циклоалкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-гидроксиалкокси, C1-C6-алкокси-C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, фторированного C1-C6-алкилтио, C1-C6-алкилсульфинила, фторированного C1-C6-алкилсульфинила, C1-C6-алкилсульфонила, фторированного C1-C6-алкилсульфонила, фенилсульфонила, бензилокси, фенокси, где фенильный радикал в трех последних упомянутых радикалах может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-C4-алкила, фторированного C1-C4-алкила и галогена, CN, нитро, C1-C6-алкилкарбонила, фторированного C1-C6-алкилкарбонила, C1-C6-алкилкарбониламино, фторированного C1-C6-алкилкарбониламино, карбокси, NH-C(O)-NR6R7, NR6R7, NR6R7-C1-C6-алкилена, O-NR6R7, где R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил или C1-C4-алкокси, или могут образовывать вместе с N 4-, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 3-7-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из N, O и S, и/или 1, 2 или 3 содержащие гетероатом группы, выбранные из NR8, где R8 определен выше, SO, SO2 и CO, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, C1-C6-алкила, фторированного C1-C6-алкила и C1-C6-алкокси. Более предпочтительно, Ra в указанном случае выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C1-C6-гидроксиалкила, C1-C4-алкокси, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкокси, C2-C4-алкенила, фторированного C2-C4-алкенила, NR6R7, ONR6R7, C1-C6-алкилен-NR6R7, где R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой H, C1-C4-алкил или C1-C4-алкокси, уреидо (NHCONH2), C3-C6-циклоалкил, фторированный C3-C6-циклоалкил, ацетил, карбоксил, гидрокси, циано, нитро, бензокси, метилсульфанил, фторметилсульфанил, дифторметилсульфанил, трифторметилсульфанил, метилсульфонил и одно из упомянутых выше насыщенных или ненасыщенных 3-7-членных гетероциклических колец, в частности азетидин-1-ил, 2-метилазетидинил, 3-метоксиазетидинил, 3-гидроксиазетидинил, 3-фторазетидинил, 2,2-дифторазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, 2- и 3-фторпирролидин-1-ил, 2,2-дифторпирролидин-1-ил, 3,3-дифторпирролидин-1-ил, 2- и 3-метилпирролидин-1-ил, 1-метилпирролидин-2-ил, 2,2-диметилпирролидин-1-ил, 3,3-диметилпирролидин-1-ил, 2-оксопирролидин-1-ил, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ил, 2-оксооксазолидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 2-метилпиперидин-1-ил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил, пиррол-1-ил, пиррол-2-ил, пиррол-3-ил, 1-метилпиррол-2-ил, 1-метилпиррол-3-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, 1-метилпиразол-4-ил, 4-фторпиразол-1-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, 1-метилимидазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил, изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил, изоксазол-5-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2-метилтиазол-4-ил, 2-метилтиазол-5-ил, [1,2,3]триазол-1-ил, [1,2,4]триазол-1-ил, [1,2,3]триазол-2-ил, [1,2,4]триазол-3-ил, [1,2,4]триазол-4-ил, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ил, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, [1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,4]-оксадиазол-5-ил, [1,2,3]-оксадиазол-5-ил, [1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил, [1,2,3]тиадиазол-4-ил, тетразол-1-ил, тетразол-5-ил, 2-метилтетразол-5-ил, 1-метилтетразол-5-ил, фуразан-3-ил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиримидин-5-ил и 2-метилпиримидин-4-ил.

Даже более предпочтительно, Ra в указанном случае выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, C1-C4-алкокси, C2-C4-алкенила, C3-C6-циклоалкила, фторированного C3-C6-циклоалкила, уреидо, ацетила, ацетиламино, карбоксила, гидрокси, циано, нитро, бензокси, трифторметилсульфанила, метилсульфонила, азетидин-1-ила, 2-метилазетидинила, 3-метоксиазетидинила, 3-гидроксиазетидинила, 3-фторазетидинила, 2,2-дифторазетидин-1-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, 2- и 3-фторпирролидин-1-ила, 2,2-дифторпирролидин-1-ила, 3,3-дифторпирролидин-1-ила, 2- и 3-метилпирролидин-1-ила, 1-метилпирролидин-2-ила, 2,2-диметилпирролидин-1-ила, 3,3-диметилпирролидин-1-ила, 2-оксопирролидин-1-ила, 2- и 3-трифторметилпирролидин-1-ила, 2-оксооксазолидин-1-ила, пиперидин-1-ила, 2-метилпиперидин-1-ила, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенила, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, 1-оксотиоморфолин-4-ила, 1,1-диоксотиоморфолин-4-ила, пиррол-1-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, 1-метилпиррол-2-ила, 1-метилпиррол-3-ила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, 1-метилпиразол-4-ила, 4-фторпиразол-1-ила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, 1-метилимидазол-2-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, 2-метилтиазол-4-ила, 2-метилтиазол-5-ила, [1,2,3]триазол-1-ила, [1,2,4]триазол-1-ила, [1,2,3]триазол-2-ила, [1,2,4]триазол-3-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, 4-метил-[1,2,4]триазол-3-ила, 2-метил-[1,2,3]триазол-4-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, [1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,4]-оксадиазол-5-ила, [1,2,3]-оксадиазол-5-ила, [1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ила, 5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ила, [1,2,3]тиадиазол-4-ила, тетразол-1-ила, тетразол-5-ила, 2-метилтетразол-5-ила, 1-метилтетразол-5-ила, фуразан-3-ила, пирид-2-ила, пирид-3-ила, пирид-4-ила, 4-метилпиридин-2-ила, 6-метилпиридин-2-ила, 5-бромпиридин-2-ила, пиримидин-2-ила, пиримидин-4-ила, пиримидин-5-ила и 2-метилпиримидин-4-ила.

В указанном случае, то есть, если A представляет собой 1,4-фенилен, предпочтительными примерами для Ar, в частности, являются следующие: 3-метилфенил, 3-этилфенил, 3-пропилфенил, 3-изопропилфенил, 3-втор-бутилфенил, 3-изобутилфенил, 3-трет-бутилфенил, 3-(1,1-диметилпропил)фенил, 3-винилфенил, 3-изопропенилфенил, 3-метоксифенил, 3-этоксифенил, 3-пропоксифенил, 3-изопропоксифенил, 3-бутоксифенил, 3-циклопропилфенил, 3-циклобутилфенил, 3-циклопентилфенил, 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил, 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил, 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил, 3-(цианофенил), 2,5-диметилфенил, 2,5-ди(трифторметил)фенил, 3,5-ди(трифторметил)фенил, 2,5-диметоксифенил, 2-метокси-5-метилфенил, 2-метокси-5-(трифторметил)фенил, 3-ацетилфенил, 3-ацетиламинофенил, 3-карбоксифенил, 3-цианофенил, 3-нитрофенил, 3-гидроксифенил, 3-(O-бензил)фенил, 3-(2-метоксиэтокси)фенил, 3-(CH2-N(CH3)2)фенил, 3-(NH-CO-NH2)фенил, 3-(метилсульфанил)фенил, 3-(фторметилсульфанил)фенил, 3-(дифторметилсульфанил)фенил, 3-(трифторметилсульфанил)фенил, 3-(метилсульфонил)фенил, 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил, 3-(метоксиамино)фенил, 3-(этоксиамино)фенил, 3-(N-метиламиноокси)фенил, 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил, 3-(азетидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)фенил, 3-(пирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил, 3-(пирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил, 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил, 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил, 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил, 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил, 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил, 3-(2-оксооксазолидин-3-ил)фенил, 3-(пиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил, 3-(пиперазин-1-ил)фенил, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)фенил, 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил, 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил, 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил, 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил, 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил, 3-(пиррол-1-ил)фенил, 3-(пиррол-2-ил)фенил, 3-(пиррол-3-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил, 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил, 3-(фуран-2-ил)фенил, 3-(фуран-3-ил)фенил, 3-(тиофен-2-ил)фенил, 3-(тиофен-3-ил)фенил, 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил, 3-(пиразол-1-ил)фенил, 3-(пиразол-3-ил)фенил, 3-(пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил, 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил, 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил, 3-(имидазол-1-ил)фенил, 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-2-ил)фенил, 3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(оксазол-5-ил)фенил, 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-3-ил)фенил, 3-(изоксазол-4-ил)фенил, 3-(изоксазол-5-ил)фенил, 3-(тиазол-2-ил)фенил, 3-(тиазол-4-ил)фенил, 3-(тиазол-5-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил, 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил, 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил, 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил, 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил, 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил, 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил, 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил, 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил, 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(тетразол-1-ил)фенил, 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил, 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил, 3-фуразан-3-ил-фенил, 3-(пирид-2-ил)фенил, 3-(пирид-3-ил)фенил, 3-(пирид-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-2-ил)фенил, 3-(пиримидин-4-ил)фенил, 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил, 3-(пиримидин-5-ил)фенил, 5-бромпиридин-3-ил, 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил, 4-метилпиридин-2-ил, 6-метилпиридин-2-ил, 4-(трифторметил)пиридин-2-ил, 6-(трифторметил)пиридин-2-ил, 5-(трифторметил)пиридин-3-ил, 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил, 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил и 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил.

В особенности предпочтительными соединениями формулы I являются те, которые имеют формулы I.а, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s и I.t, где R1 и Ar имеют определенные выше значения. Предпочтительными значениями R1 и Ar являются те, которые определены выше.

Примеры предпочтительных соединений, которые представлены формулами I.q, I.r, I.s и I.t, перечислены в нижеследующих таблицах с 1 по:

Таблица 1

Соединения формулы I.q, в которых R4 представляет собой метил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 2

Соединения формулы I.q, в которых R4 представляет собой фторметил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 3

Соединения формулы I.q, в которых R4 представляет собой дифторметил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 4

Соединения формулы I.q, в которых R4 представляет собой трифторметил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 5

Соединения формулы I.r, в которых R4 представляет собой метил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 6

Соединения формулы I.r, в которых R4 представляет собой фторметил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 7

Соединения формулы I.r, в которых R4 представляет собой дифторметил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 8

Соединения формулы I.r, в которых R4 представляет собой трифторметил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 9

Соединения формулы I.s, в которых R3 представляет собой метил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 10

Соединения формулы I.s, в которых R3 представляет собой фторметил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 11

Соединения формулы I.s, в которых R3 представляет собой дифторметил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 12

Соединения формулы I.r, в которых R3 представляет собой трифторметил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 13

Соединения формулы I.t, в которых R3 представляет собой метил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 14

Соединения формулы I.t, в которых R3 представляет собой фторметил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 15

Соединения формулы I.t, в которых R3 представляет собой дифторметил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Таблица 16

Соединения формулы I.t, в которых R3 представляет собой трифторметил и комбинация из R1 и Ar для соединения соответствует в каждом случае одной строке в таблице A

Примеры предпочтительных соединений, которые представлены формулами I.а, I.b, I.c, I.d, I.e, I.f, I.g, I.h, I.i, I.k, I.l, I.m, I.n, I.o, I.p, I.q, I.r, I.s и I.t представляют собой индивидуальные соединения, перечисленные выше, где переменные Ar и R1 имеют значения, данные в одной строке в таблице A.

Таблица A
R1 Ar
1 пропил 3-метилфенил
2 пропил 3-этилфенил
3 пропил 3-пропилфенил
4 пропил 3-изопропилфенил
5 пропил 3-втор-бутилфенил
6 пропил 3-трет-бутилфенил
7 пропил 3-изобутилфенил
8 пропил 3-(1,1-диметилпропил)фенил
9 пропил 3-винилфенил
10 пропил 3-изопропенилфенил
11 пропил 3-фторфенил
12 пропил 3-хлорфенил
13 пропил 3-бромфенил
14 пропил 3-йодфенил
15 пропил 3-(фторметил)фенил
16 пропил 3-(дифторметил)фенил
17 пропил 3-(трифторметил)фенил
18 пропил 3,5-бис(трифторметил)фенил
19 пропил 3-(1-фторэтил)фенил
20 пропил 3-((S)-1-фторэтил)фенил
21 пропил 3-((R)-1-фторэтил)фенил
22 пропил 3-(2-фторэтил)фенил
23 пропил 3-(1,1-дифторэтил)фенил
24 пропил 3-(2,2-дифторэтил)фенил
25 пропил 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
26 пропил 3-(3-фторпропил)фенил
27 пропил 3-(2-фторпропил)фенил
28 пропил 3-((S)-2-фторпропил)фенил
29 пропил 3-((R)-2-фторпропил)фенил
30 пропил 3-(3,3-дифторпропил)фенил
31 пропил 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
32 пропил 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
33 пропил 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
34 пропил 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
35 пропил 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
36 пропил 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
37 пропил 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
38 пропил 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
39 пропил 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
40 пропил 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
41 пропил 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
42 пропил 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
43 пропил 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
44 пропил 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
45 пропил 3-метоксифенил
46 пропил 3-этоксифенил
47 пропил 3-пропоксифенил
48 пропил 3-изопропоксифенил
49 пропил 3-бутоксифенил
50 пропил 3-(фторметокси)фенил
51 пропил 3-(дифторметокси)фенил
52 пропил 3-(трифторметокси)фенил
53 пропил 3-(2-фторэтокси)фенил
54 пропил 3-(2,2-дифторэтокси)фенил
55 пропил 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
56 пропил 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
57 пропил 3-циклопропилфенил
58 пропил 3-циклобутилфенил
59 пропил 3-циклопентилфенил
60 пропил 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
61 пропил 3,4-дифторфенил
62 пропил 3-бром-2-фторфенил
63 пропил 2-бром-3-фторфенил
64 пропил 3-бром-2,5-дифторфенил
65 пропил 5-бром-2,4-дифторфенил
66 пропил 3-бром-2,4-дифторфенил
67 пропил 4-хлор-3-(трифторметил)фенил
68 пропил 2-хлор-5-(трифторметил)фенил
69 пропил 2-фтор-5-(трифторметил)фенил
70 пропил 4-фтор-3-(трифторметил)фенил
71 пропил 3-фтор-5-(трифторметил)фенил
72 пропил 4-бром-3-(трифторметил)фенил
73 пропил 3-бром-5-(трифторметил)фенил
74 пропил 2-бром-5-(трифторметил)фенил
75 пропил 5-бром-2-метоксифенил
76 пропил 3-бром-4-метоксифенил
77 пропил 2-фтор-3-изопропилфенил
78 пропил 4-фтор-3-изопропилфенил
79 пропил 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
80 пропил 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
81 пропил 3-ацетилфенил
82 пропил 3-ацетиламинофенил
83 пропил 3-карбоксифенил
84 пропил 3-цианофенил
85 пропил 3-нитрофенил
86 пропил 3-гидроксифенил
87 пропил 3-(O-бензил)фенил
88 пропил 3-(2-метоксиэтокси)фенил
89 пропил 3-(CH2-N(CH3)2)фенил
90 пропил 3-(NH-CO-NH2)фенил
91 пропил 3-(метилсульфанил)фенил
92 пропил 3-(фторметилсульфанил)фенил
93 пропил 3-(дифторметилсульфанил)фенил
94 пропил 3-(трифторметилсульфанил)фенил
95 пропил 3-(метилсульфонил)фенил
96 пропил 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
97 пропил 3-(метоксиамино)фенил
98 пропил 3-(этоксиамино)фенил
99 пропил 3-(N-метиламиноокси)фенил
100 пропил 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
101 пропил 3-(азетидин-1-ил)фенил
102 пропил 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
103 пропил 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
104 пропил 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
105 пропил 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
106 пропил 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
107 пропил 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
108 пропил 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
109 пропил 3-(пирролидин-1-ил)фенил
110 пропил 3-(пирролидин-2-ил)фенил
111 пропил 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
112 пропил 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
113 пропил 3-(пирролидин-3-ил)фенил
114 пропил 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
115 пропил 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
116 пропил 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
117 пропил 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
118 пропил 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
119 пропил 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
120 пропил 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
121 пропил 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
122 пропил 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
123 пропил 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
124 пропил 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
125 пропил 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
126 пропил 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
127 пропил 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
128 пропил 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
129 пропил 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
130 пропил 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
131 пропил 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
132 пропил 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
133 пропил 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
134 пропил 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
135 пропил 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
136 пропил 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
137 пропил 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
138 пропил 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
139 пропил 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
140 пропил 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
141 пропил 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
142 пропил 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
143 пропил 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
144 пропил 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
145 пропил 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
146 пропил 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
147 пропил 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
148 пропил 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
149 пропил 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
150 пропил 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
151 пропил 3-(пиперидин-1-ил)фенил
152 пропил 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
153 пропил 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
154 пропил 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
155 пропил 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
156 пропил 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
157 пропил 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
158 пропил 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
159 пропил 3-(пиперазин-1-ил)фенил
160 пропил 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
161 пропил 3-(морфолин-4-ил)фенил
162 пропил 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
163 пропил 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
164 пропил 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
165 пропил 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
166 пропил 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
167 пропил 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
168 пропил 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
169 пропил 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
170 пропил 3-(пиррол-1-ил)фенил
171 пропил 3-(пиррол-2-ил)фенил
172 пропил 3-(пиррол-3-ил)фенил
173 пропил 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
174 пропил 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
175 пропил 3-(фуран-2-ил)фенил
176 пропил 3-(фуран-3-ил)фенил
177 пропил 3-(тиофен-2-ил)фенил
178 пропил 3-(тиофен-3-ил)фенил
179 пропил 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
180 пропил 3-(пиразол-1-ил)фенил
181 пропил 3-(пиразол-3-ил)фенил
182 пропил 3-(пиразол-4-ил)фенил
183 пропил 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
184 пропил 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
185 пропил 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
186 пропил 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
187 пропил 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
188 пропил 3-(имидазол-1-ил)фенил
189 пропил 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
190 пропил 3-(оксазол-2-ил)фенил
191 пропил 3-(оксазол-4-ил)фенил
192 пропил 3-(оксазол-5-ил)фенил
193 пропил 3-(изоксазол-3-ил)фенил
194 пропил 3-(изоксазол-4-ил)фенил
195 пропил 3-(изоксазол-5-ил)фенил
196 пропил 3-(тиазол-2-ил)фенил
197 пропил 3-(тиазол-4-ил)фенил
198 пропил 3-(тиазол-5-ил)фенил
199 пропил 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
200 пропил 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
201 пропил 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
202 пропил 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
203 пропил 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
204 пропил 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
205 пропил 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
206 пропил 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
207 пропил 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
208 пропил 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
209 пропил 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
210 пропил 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
211 пропил 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
212 пропил 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
213 пропил 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
214 пропил 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
215 пропил 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
216 пропил 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
217 пропил 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
218 пропил 3-(тетразол-1-ил)фенил
219 пропил 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
220 пропил 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
221 пропил 3-фуразан-3-илфенил
222 пропил 3-(пирид-2-ил)фенил
223 пропил 3-(пирид-3-ил)фенил
224 пропил 3-(пирид-4-ил)фенил
225 пропил 3-(пиримидин-2-ил)фенил
226 пропил 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
227 пропил 3-(пиримидин-4-ил)фенил
228 пропил 3-(пиримидин-5-ил)фенил
229 пропил 5-бромпиридин-3-ил
230 пропил 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
231 пропил 4-метилпиридин-2-ил
232 пропил 6-метилпиридин-2-ил
233 пропил 4-(трифторметил)пиридин-2-ил
234 пропил 6-(трифторметил)пиридин-2-ил
235 пропил 5-(трифторметил)пиридин-3-ил
236 пропил 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
237 пропил 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
238 пропил 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
239 пропил 2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
240 пропил 2-феноксипиридин-5-ил
241 пропил 2,3-дихлорфенил
242 пропил 2,5-дихлорфенил
243 пропил 3,5-дихлорфенил
244 пропил 3-хлор-4-фторфенил
245 пропил 4-бром-2,5-дихлорфенил
246 пропил 3-бром-4-(трифторметокси)фенил
247 пропил 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
248 пропил 2,5-диметилфенил
249 пропил 2,5-ди-(трифторметил)фенил
250 пропил 3,5-ди-(трифторметил)фенил
251 пропил 2,5-диметоксифенил
252 пропил 2-метокси-5-метилфенил
253 пропил 2-метокси-5-(трифторметил)фенил
254 пропил 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
255 пропил тиен-2-ил
256 пропил тиен-3-ил
257 пропил 3-хлортиен-2-ил
258 пропил 4-хлортиен-2-ил
259 пропил 5-хлортиен-2-ил
260 пропил 3-бромтиен-2-ил
261 пропил 4-бромтиен-2-ил
262 пропил 5-бромтиен-2-ил
263 пропил 4,5-дихлортиен-2-ил
264 пропил 4,5-дибромтиен-2-ил
265 пропил 4-бром-5-хлортиен-2-ил
266 пропил 3-бром-5-хлортиен-2-ил
267 пропил 5-метилтиен-2-ил
268 пропил 5-этилтиен-2-ил
269 пропил 5-пропилтиен-2-ил
270 пропил 5-(трифторметил)тиен-2-ил
271 пропил 5-фенилтиен-2-ил
272 пропил 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
273 пропил 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
274 пропил 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
275 пропил 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
276 пропил 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
277 пропил 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
278 пропил 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
279 пропил 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
280 пропил 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
281 пропил 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
282 пропил 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
283 пропил 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
284 пропил 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
285 пропил 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
286 пропил 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
287 пропил 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
288 пропил 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
289 пропил 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
290 пропил 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
291 пропил 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
292 пропил 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
293 пропил 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
294 пропил 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
295 пропил 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
296 пропил 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
297 пропил 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
298 пропил 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
299 пропил 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
300 пропил 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
301 пропил 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
302 пропил 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
303 пропил 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
304 пропил 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
305 пропил 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
306 пропил 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
307 пропил 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
308 пропил 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
309 пропил 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
310 пропил 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
311 пропил 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
312 пропил 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
313 пропил 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
314 пропил 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
315 пропил 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
316 пропил 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
317 пропил 2-хлортиен-3-ил
318 пропил 4-хлортиен-3-ил
319 пропил 5-хлортиен-3-ил
320 пропил 2-бромтиен-3-ил
321 пропил 4-бромтиен-3-ил
322 пропил 5-бромтиен-3-ил
323 пропил 2,5-дихлортиен-3-ил
324 пропил 2,5-дибромтиен-3-ил
325 пропил 2,4,5-трихлортиен-3-ил
326 пропил 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
327 пропил 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
328 пропил 2,5-диметилтиен-3-ил
329 пропил 4-гидрокситиен-3-ил
330 пропил 2-фенилтиен-3-ил
331 пропил 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
332 пропил 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
333 пропил бензо[b]тиофен-2-ил
334 пропил бензо[b]тиофен-3-ил
335 пропил 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
336 пропил 5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
337 пропил 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
338 пропил 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
339 пропил 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
340 этил 3-метилфенил
341 этил 3-этилфенил
342 этил 3-пропилфенил
343 этил 3-изопропилфенил
344 этил 3-втор-бутилфенил
345 этил 3-трет-бутилфенил
346 этил 3-изобутилфенил
347 этил 3-(1,1-диметилпропил)фенил
348 этил 3-винилфенил
349 этил 3-изопропенилфенил
350 этил 3-фторфенил
351 этил 3-хлорфенил
352 этил 3-бромфенил
353 этил 3-йодфенил
354 этил 3-(фторметил)фенил
355 этил 3-(дифторметил)фенил
356 этил 3-(трифторметил)фенил
356 этил 3,5-бис(трифторметил)фенил
358 этил 3-(1-фторэтил)фенил
359 этил 3-((S)-1-фторэтил)фенил
360 этил 3-((R)-1-фторэтил)фенил
361 этил 3-(2-фторэтил)фенил
362 этил 3-(1,1-дифторэтил)фенил
363 этил 3-(2,2-дифторэтил)фенил
364 этил 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
365 этил 3-(3-фторпропил)фенил
366 этил 3-(2-фторпропил)фенил
367 этил 3-((S)-2-фторпропил)фенил
368 этил 3-((R)-2-фторпропил)фенил
369 этил 3-(3,3-дифторпропил)фенил
370 этил 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
371 этил 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
372 этил 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
373 этил 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
374 этил 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
375 этил 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
376 этил 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
377 этил 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
378 этил 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
379 этил 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
380 этил 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
381 этил 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
382 этил 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
383 этил 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
384 этил 3-метоксифенил
385 этил 3-этоксифенил
386 этил 3-пропоксифенил
387 этил 3-изопропоксифенил
388 этил 3-бутоксифенил
389 этил 3-(фторметокси)фенил
390 этил 3-(дифторметокси)фенил
391 этил 3-(трифторметокси)фенил
392 этил 3-(2-фторэтокси)фенил
393 этил 3-(2,2-дифторэтокси)фенил
394 этил 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
395 этил 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
396 этил 3-циклопропилфенил
397 этил 3-циклобутилфенил
398 этил 3-циклопентилфенил
399 этил 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
400 этил 3,4-дифторфенил
401 этил 3-бром-2-фторфенил
402 этил 2-бром-3-фторфенил
403 этил 3-бром-2,5-дифторфенил
404 этил 5-бром-2,4-дифторфенил
405 этил 3-бром-2,4-дифторфенил
406 этил 4-хлор-3-(трифторметил)фенил
407 этил 2-хлор-5-(трифторметил)фенил
408 этил 2-фтор-5-(трифторметил)фенил
409 этил 4-фтор-3-(трифторметил)фенил
410 этил 3-фтор-5-(трифторметил)фенил
411 этил 4-бром-3-(трифторметил)фенил
412 этил 3-бром-5-(трифторметил)фенил
413 этил 2-бром-5-(трифторметил)фенил
414 этил 5-бром-2-метоксифенил
415 этил 3-бром-4-метоксифенил
416 этил 2-фтор-3-изопропилфенил
417 этил 4-фтор-3-изопропилфенил
418 этил 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
419 этил 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
420 этил 3-ацетилфенил
421 этил 3-ацетиламинофенил
422 этил 3-карбоксифенил
423 этил 3-цианофенил
424 этил 3-нитрофенил
425 этил 3-гидроксифенил
426 этил 3-(O-бензил)фенил
427 этил 3-(2-метоксиэтокси)фенил
428 этил 3-(CH2-N(CH3)2)фенил
429 этил 3-(NH-CO-NH2)фенил
430 этил 3-(метилсульфанил)фенил
431 этил 3-(фторметилсульфанил)фенил
432 этил 3-(дифторметилсульфанил)фенил
433 этил 3-(трифторметилсульфанил)фенил
434 этил 3-(метилсульфонил)фенил
435 этил 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
436 этил 3-(метоксиамино)фенил
437 этил 3-(этоксиамино)фенил
438 этил 3-(N-метиламиноокси)фенил
439 этил 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
440 этил 3-(азетидин-1-ил)фенил
441 этил 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
442 этил 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
443 этил 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
444 этил 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
445 этил 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
446 этил 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
447 этил 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
448 этил 3-(пирролидин-1-ил)фенил
449 этил 3-(пирролидин-2-ил)фенил
450 этил 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
451 этил 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
452 этил 3-(пирролидин-3-ил)фенил
453 этил 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
454 этил 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
455 этил 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
456 этил 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
457 этил 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
458 этил 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
459 этил 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
460 этил 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
461 этил 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
462 этил 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
463 этил 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
464 этил 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
465 этил 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
466 этил 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
467 этил 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
468 этил 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
469 этил 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
470 этил 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
471 этил 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
472 этил 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
473 этил 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
474 этил 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
475 этил 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
476 этил 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
477 этил 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
478 этил 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
479 этил 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
480 этил 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
481 этил 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
482 этил 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
483 этил 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
484 этил 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
485 этил 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
486 этил 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
487 этил 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
488 этил 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
489 этил 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
490 этил 3-(пиперидин-1-ил)фенил
491 этил 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
492 этил 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
493 этил 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
494 этил 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
495 этил 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
496 этил 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
497 этил 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
498 этил 3-(пиперазин-1-ил)фенил
499 этил 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
500 этил 3-(морфолин-4-ил)фенил
501 этил 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
502 этил 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
503 этил 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
504 этил 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
505 этил 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
506 этил 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
507 этил 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
508 этил 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
509 этил 3-(пиррол-1-ил)фенил
510 этил 3-(пиррол-2-ил)фенил
511 этил 3-(пиррол-3-ил)фенил
512 этил 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
513 этил 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
514 этил 3-(фуран-2-ил)фенил
515 этил 3-(фуран-3-ил)фенил
516 этил 3-(тиофен-2-ил)фенил
517 этил 3-(тиофен-3-ил)фенил
518 этил 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
519 этил 3-(пиразол-1-ил)фенил
520 этил 3-(пиразол-3-ил)фенил
521 этил 3-(пиразол-4-ил)фенил
522 этил 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
523 этил 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
524 этил 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
525 этил 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
526 этил 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
527 этил 3-(имидазол-1-ил)фенил
528 этил 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
529 этил 3-(оксазол-2-ил)фенил
530 этил 3-(оксазол-4-ил)фенил
531 этил 3-(оксазол-5-ил)фенил
532 этил 3-(изоксазол-3-ил)фенил
533 этил 3-(изоксазол-4-ил)фенил
534 этил 3-(изоксазол-5-ил)фенил
535 этил 3-(тиазол-2-ил)фенил
536 этил 3-(тиазол-4-ил)фенил
537 этил 3-(тиазол-5-ил)фенил
538 этил 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
539 этил 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
540 этил 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
541 этил 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
542 этил 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
543 этил 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
544 этил 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
545 этил 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
546 этил 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
547 этил 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
548 этил 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
549 этил 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
550 этил 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
551 этил 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
552 этил 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
553 этил 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
554 этил 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
555 этил 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
556 этил 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
557 этил 3-(тетразол-1-ил)фенил
558 этил 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
559 этил 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
560 этил 3-фуразан-3-илфенил
561 этил 3-(пирид-2-ил)фенил
562 этил 3-(пирид-3-ил)фенил
563 этил 3-(пирид-4-ил)фенил
564 этил 3-(пиримидин-2-ил)фенил
565 этил 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
566 этил 3-(пиримидин-4-ил)фенил
567 этил 3-(пиримидин-5-ил)фенил
568 этил 5-бромпиридин-3-ил
569 этил 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
570 этил 4-метилпиридин-2-ил
571 этил 6-метилпиридин-2-ил
572 этил 4-(трифторметил)пиридин-2-ил
573 этил 6-(трифторметил)пиридин-2-ил
574 этил 5-(трифторметил)пиридин-3-ил
575 этил 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
576 этил 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
577 этил 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
578 этил 2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
579 этил 2-феноксипиридин-5-ил
580 этил 2,3-дихлорфенил
581 этил 2,5-дихлорфенил
582 этил 3,5-дихлорфенил
583 этил 3-хлор-4-фторфенил
584 этил 4-бром-2,5-дихлорфенил
585 этил 3-бром-4-(трифторметокси)фенил
586 этил 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
587 этил 2,5-диметилфенил
588 этил 2,5-ди-(трифторметил)фенил
589 этил 3,5-ди-(трифторметил)фенил
590 этил 2,5-диметоксифенил
591 этил 2-метокси-5-метилфенил
592 этил 2-метокси-5-(трифторметил)фенил
593 этил 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
594 этил тиен-2-ил
595 этил тиен-3-ил
596 этил 3-хлортиен-2-ил
597 этил 4-хлортиен-2-ил
598 этил 5-хлортиен-2-ил
599 этил 3-бромтиен-2-ил
600 этил 4-бромтиен-2-ил
601 этил 5-бромтиен-2-ил
602 этил 4,5-дихлортиен-2-ил
603 этил 4,5-дибромтиен-2-ил
604 этил 4-бром-5-хлортиен-2-ил
605 этил 3-бром-5-хлортиен-2-ил
606 этил 5-метилтиен-2-ил
607 этил 5-этилтиен-2-ил
608 этил 5-пропилтиен-2-ил
609 этил 5-трифторметилтиен-2-ил
610 этил 5-фенилтиен-2-ил
611 этил 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
612 этил 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
613 этил 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
614 этил 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
615 этил 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
616 этил 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
617 этил 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
618 этил 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
619 этил 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
620 этил 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
621 этил 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
622 этил 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
623 этил 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
624 этил 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
625 этил 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
626 этил 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
627 этил 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
628 этил 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
629 этил 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
630 этил 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
631 этил 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
632 этил 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
633 этил 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
634 этил 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
635 этил 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
636 этил 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
637 этил 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
638 этил 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
639 этил 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
640 этил 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
641 этил 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
642 этил 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
643 этил 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
644 этил 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
645 этил 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
646 этил 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
647 этил 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
648 этил 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
649 этил 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
650 этил 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
651 этил 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
652 этил 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
653 этил 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
654 этил 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
655 этил 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
656 этил 2-хлортиен-3-ил
657 этил 4-хлортиен-3-ил
658 этил 5-хлортиен-3-ил
659 этил 2-бромтиен-3-ил
660 этил 4-бромтиен-3-ил
661 этил 5-бромтиен-3-ил
662 этил 2,5-дихлортиен-3-ил
663 этил 2,5-дибромтиен-3-ил
664 этил 2,4,5-трихлортиен-3-ил
665 этил 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
666 этил 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
667 этил 2,5-диметилтиен-3-ил
668 этил 4-гидрокситиен-3-ил
669 этил 2-фенилтиен-3-ил
670 этил 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
671 этил 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
672 этил бензо[b]тиофен-2-ил
673 этил бензо[b]тиофен-3-ил
674 этил 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
675 этил 5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
676 этил 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
677 этил 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
678 этил 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
679 метил 3-метилфенил
680 метил 3-этилфенил
681 метил 3-пропилфенил
682 метил 3-изопропилфенил
683 метил 3-втор-бутилфенил
684 метил 3-трет-бутилфенил
685 метил 3-изобутилфенил
686 метил 3-(1,1-диметилпропил)фенил
687 метил 3-винилфенил
688 метил 3-изопропенилфенил
689 метил 3-фторфенил
690 метил 3-хлорфенил
691 метил 3-бромфенил
692 метил 3-йодфенил
693 метил 3-(фторметил)фенил
694 метил 3-(дифторметил)фенил
695 метил 3-(трифторметил)фенил
696 метил 3,5-бис(трифторметил)фенил
697 метил 3-(1-фторэтил)фенил
698 метил 3-((S)-1-фторэтил)фенил
699 метил 3-((R)-1-фторэтил)фенил
700 метил 3-(2-фторэтил)фенил
701 метил 3-(1,1-дифторэтил)фенил
702 метил 3-(2,2-дифторэтил)фенил
703 метил 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
704 метил 3-(3-фторпропил)фенил
705 метил 3-(2-фторпропил)фенил
706 метил 3-((S)-2-фторпропил)фенил
707 метил 3-((R)-2-фторпропил)фенил
708 метил 3-(3,3-дифторпропил)фенил
709 метил 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
710 метил 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
711 метил 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
712 метил 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
713 метил 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
714 метил 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
715 метил 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
716 метил 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
717 метил 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
718 метил 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
719 метил 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
720 метил 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
721 метил 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
722 метил 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
723 метил 3-метоксифенил
724 метил 3-этоксифенил
725 метил 3-пропоксифенил
726 метил 3-изопропоксифенил
727 метил 3-бутоксифенил
728 метил 3-(фторметокси)фенил
729 метил 3-(дифторметокси)фенил
730 метил 3-(трифторметокси)фенил
731 метил 3-(2-фторэтокси)фенил
732 метил 3-(2,2-дифторэтокси)фенил
733 метил 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
734 метил 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
735 метил 3-циклопропилфенил
736 метил 3-циклобутилфенил
737 метил 3-циклопентилфенил
738 метил 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
739 метил 3,4-дифторфенил
740 метил 3-бром-2-фторфенил
741 метил 2-бром-3-фторфенил
742 метил 3-бром-2,5-дифторфенил
743 метил 5-бром-2,4-дифторфенил
744 метил 3-бром-2,4-дифторфенил
745 метил 4-хлор-3-(трифторметил)фенил
746 метил 2-хлор-5-(трифторметил)фенил
747 метил 2-фтор-5-(трифторметил)фенил
748 метил 4-фтор-3-(трифторметил)фенил
749 метил 3-фтор-5-(трифторметил)фенил
750 метил 4-бром-3-(трифторметил)фенил
751 метил 3-бром-5-(трифторметил)фенил
752 метил 2-бром-5-(трифторметил)фенил
753 метил 5-бром-2-метоксифенил
754 метил 3-бром-4-метоксифенил
755 метил 2-фтор-3-изопропилфенил
756 метил 4-фтор-3-изопропилфенил
757 метил 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
758 метил 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
759 метил 3-ацетилфенил
760 метил 3-ацетиламинофенил
761 метил 3-карбоксифенил
762 метил 3-цианофенил
763 метил 3-нитрофенил
764 метил 3-гидроксифенил
765 метил 3-(O-бензил)фенил
766 метил 3-(2-метоксиэтокси)фенил
767 метил 3-(CH2-N(CH3)2)фенил
768 метил 3-(NH-CO-NH2)фенил
769 метил 3-(метилсульфанил)фенил
770 метил 3-(фторметилсульфанил)фенил
771 метил 3-(дифторметилсульфанил)фенил
772 метил 3-(трифторметилсульфанил)фенил
773 метил 3-(метилсульфонил)фенил
774 метил 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
775 метил 3-(метоксиамино)фенил
776 метил 3-(этоксиамино)фенил
777 метил 3-(N-метиламиноокси)фенил
778 метил 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
779 метил 3-(азетидин-1-ил)фенил
780 метил 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
781 метил 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
782 метил 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
783 метил 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
784 метил 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
785 метил 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
786 метил 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
787 метил 3-(пирролидин-1-ил)фенил
788 метил 3-(пирролидин-2-ил)фенил
789 метил 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
790 метил 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
791 метил 3-(пирролидин-3-ил)фенил
792 метил 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
793 метил 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
794 метил 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
795 метил 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
796 метил 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
797 метил 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
798 метил 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
799 метил 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
800 метил 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
801 метил 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
802 метил 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
803 метил 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
804 метил 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
805 метил 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
806 метил 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
807 метил 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
808 метил 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
809 метил 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
810 метил 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
811 метил 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
812 метил 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
813 метил 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
814 метил 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
815 метил 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
816 метил 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
817 метил 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
818 метил 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
819 метил 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
820 метил 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
821 метил 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
822 метил 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
823 метил 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
824 метил 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
825 метил 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
826 метил 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
827 метил 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
828 метил 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
829 метил 3-(пиперидин-1-ил)фенил
830 метил 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
831 метил 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
832 метил 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
833 метил 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
834 метил 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
835 метил 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
836 метил 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
837 метил 3-(пиперазин-1-ил)фенил
838 метил 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
839 метил 3-(морфолин-4-ил)фенил
840 метил 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
841 метил 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
842 метил 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
843 метил 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
844 метил 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
845 метил 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
846 метил 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
847 метил 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
848 метил 3-(пиррол-1-ил)фенил
849 метил 3-(пиррол-2-ил)фенил
850 метил 3-(пиррол-3-ил)фенил
851 метил 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
852 метил 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
853 метил 3-(фуран-2-ил)фенил
854 метил 3-(фуран-3-ил)фенил
855 метил 3-(тиофен-2-ил)фенил
856 метил 3-(тиофен-3-ил)фенил
857 метил 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
858 метил 3-(пиразол-1-ил)фенил
859 метил 3-(пиразол-3-ил)фенил
860 метил 3-(пиразол-4-ил)фенил
861 метил 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
862 метил 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
863 метил 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
864 метил 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
865 метил 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
866 метил 3-(имидазол-1-ил)фенил
867 метил 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
868 метил 3-(оксазол-2-ил)фенил
869 метил 3-(оксазол-4-ил)фенил
870 метил 3-(оксазол-5-ил)фенил
871 метил 3-(изоксазол-3-ил)фенил
872 метил 3-(изоксазол-4-ил)фенил
873 метил 3-(изоксазол-5-ил)фенил
874 метил 3-(тиазол-2-ил)фенил
875 метил 3-(тиазол-4-ил)фенил
876 метил 3-(тиазол-5-ил)фенил
877 метил 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
878 метил 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
879 метил 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
880 метил 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
881 метил 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
882 метил 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
883 метил 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
884 метил 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
885 метил 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
886 метил 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
887 метил 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
888 метил 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
889 метил 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
890 метил 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
891 метил 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
892 метил 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
893 метил 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
894 метил 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
895 метил 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
896 метил 3-(тетразол-1-ил)фенил
897 метил 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
898 метил 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
899 метил 3-фуразан-3-илфенил
900 метил 3-(пирид-2-ил)фенил
901 метил 3-(пирид-3-ил)фенил
902 метил 3-(пирид-4-ил)фенил
903 метил 3-(пиримидин-2-ил)фенил
904 метил 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
905 метил 3-(пиримидин-4-ил)фенил
906 метил 3-(пиримидин-5-ил)фенил
907 метил 5-бромпиридин-3-ил
908 метил 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
909 метил 4-метилпиридин-2-ил
910 метил 6-метилпиридин-2-ил
911 метил 4-(трифторметил)пиридин-2-ил
912 метил 6-(трифторметил)пиридин-2-ил
913 метил 5-(трифторметил)пиридин-3-ил
914 метил 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
915 метил 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
916 метил 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
917 метил 2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
918 метил 2-феноксипиридин-5-ил
919 метил 2,3-дихлорфенил
920 метил 2,5-дихлорфенил
921 метил 3,5-дихлорфенил
922 метил 3-хлор-4-фторфенил
923 метил 4-бром-2,5-дихлорфенил
924 метил 3-бром-4-(трифторметокси)фенил
925 метил 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
926 метил 2,5-диметилфенил
927 метил 2,5-ди-(трифторметил)фенил
928 метил 3,5-ди-(трифторметил)фенил
929 метил 2,5-диметоксифенил
930 метил 2-метокси-5-метилфенил
931 метил 2-метокси-5-(трифторметил)фенил
932 метил 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
933 метил тиен-2-ил
934 метил тиен-3-ил
935 метил 3-хлортиен-2-ил
936 метил 4-хлортиен-2-ил
937 метил 5-хлортиен-2-ил
938 метил 3-бромтиен-2-ил
939 метил 4-бромтиен-2-ил
940 метил 5-бромтиен-2-ил
941 метил 4,5-дихлортиен-2-ил
942 метил 4,5-дибромтиен-2-ил
943 метил 4-бром-5-хлортиен-2-ил
944 метил 3-бром-5-хлортиен-2-ил
945 метил 5-метилтиен-2-ил
946 метил 5-этилтиен-2-ил
947 метил 5-пропилтиен-2-ил
948 метил 5-трифторметилтиен-2-ил
949 метил 5-фенилтиен-2-ил
950 метил 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
951 метил 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
952 метил 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
953 метил 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
954 метил 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
955 метил 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
956 метил 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
957 метил 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
958 метил 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
959 метил 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
960 метил 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
961 метил 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
962 метил 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
963 метил 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
964 метил 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
965 метил 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
966 метил 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
967 метил 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
968 метил 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
969 метил 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
970 метил 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
971 метил 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
972 метил 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
973 метил 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
974 метил 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
975 метил 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
976 метил 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
977 метил 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
978 метил 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
979 метил 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
980 метил 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
981 метил 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
982 метил 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
983 метил 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
984 метил 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
985 метил 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
986 метил 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
987 метил 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
988 метил 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
989 метил 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
990 метил 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
991 метил 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
992 метил 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
993 метил 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
994 метил 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
995 метил 2-хлортиен-3-ил
996 метил 4-хлортиен-3-ил
997 метил 5-хлортиен-3-ил
998 метил 2-бромтиен-3-ил
999 метил 4-бромтиен-3-ил
1000 метил 5-бромтиен-3-ил
1001 метил 2,5-дихлортиен-3-ил
1002 метил 2,5-дибромтиен-3-ил
1003 метил 2,4,5-трихлортиен-3-ил
1004 метил 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
1005 метил 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
1006 метил 2,5-диметилтиен-3-ил
1007 метил 4-гидрокситиен-3-ил
1008 метил 2-фенилтиен-3-ил
1009 метил 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1010 метил 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1011 метил бензо[b]тиофен-2-ил
1012 метил бензо[b]тиофен-3-ил
1013 метил 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1014 метил 5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1015 метил 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1016 метил 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1017 метил 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1018 H 3-метилфенил
1019 H 3-этилфенил
1020 H 3-пропилфенил
1021 H 3-изопропилфенил
1022 H 3-втор-бутилфенил
1023 H 3-трет-бутилфенил
1024 H 3-изобутилфенил
1025 H 3-(1,1-диметилпропил)фенил
1026 H 3-винилфенил
1027 H 3-изопропенилфенил
1028 H 3-фторфенил
1029 H 3-хлорфенил
1030 H 3-бромфенил
1031 H 3-йодфенил
1032 H 3-(фторметил)фенил
1033 H 3-(дифторметил)фенил
1034 H 3-(трифторметил)фенил
1035 H 3,5-бис(трифторметил)фенил
1036 H 3-(1-фторэтил)фенил
1037 H 3-((S)-1-фторэтил)фенил
1038 H 3-((R)-1-фторэтил)фенил
1039 H 3-(2-фторэтил)фенил
1040 H 3-(1,1-дифторэтил)фенил
1041 H 3-(2,2-дифторэтил)фенил
1042 H 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
1043 H 3-(3-фторпропил)фенил
1044 H 3-(2-фторпропил)фенил
1045 H 3-((S)-2-фторпропил)фенил
1046 H 3-((R)-2-фторпропил)фенил
1047 H 3-(3,3-дифторпропил)фенил
1048 H 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
1049 H 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
1050 H 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
1051 H 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1052 H 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1053 H 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1054 H 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1055 H 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1056 H 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1057 H 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1058 H 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1059 H 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
1060 H 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
1061 H 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
1062 H 3-метоксифенил
1063 H 3-этоксифенил
1064 H 3-пропоксифенил
1065 H 3-изопропоксифенил
1066 H 3-бутоксифенил
1067 H 3-(фторметокси)фенил
1068 H 3-(дифторметокси)фенил
1069 H 3-(трифторметокси)фенил
1070 H 3-(2-фторэтокси)фенил
1071 H 3-(2,2-дифторэтокси)фенил
1072 H 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
1073 H 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
1074 H 3-циклопропилфенил
1075 H 3-циклобутилфенил
1076 H 3-циклопентилфенил
1077 H 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
1078 H 3,4-дифторфенил
1079 H 3-бром-2-фторфенил
1080 H 2-бром-3-фторфенил
1081 H 3-бром-2,5-дифторфенил
1082 H 5-бром-2,4-дифторфенил
1083 H 3-бром-2,4-дифторфенил
1084 H 4-хлор-3-(трифторметил)фенил
1085 H 2-хлор-5-(трифторметил)фенил
1086 H 2-фтор-5-(трифторметил)фенил
1087 H 4-фтор-3-(трифторметил)фенил
1088 H 3-фтор-5-(трифторметил)фенил
1089 H 4-бром-3-(трифторметил)фенил
1090 H 3-бром-5-(трифторметил)фенил
1091 H 2-бром-5-(трифторметил)фенил
1092 H 5-бром-2-метоксифенил
1093 H 3-бром-4-метоксифенил
1094 H 2-фтор-3-изопропилфенил
1095 H 4-фтор-3-изопропилфенил
1096 H 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
1097 H 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
1098 H 3-ацетилфенил
1099 H 3-ацетиламинофенил
1100 H 3-карбоксифенил
1101 H 3-цианофенил
1102 H 3-нитрофенил
1103 H 3-гидроксифенил
1104 H 3-(O-бензил)фенил
1105 H 3-(2-метоксиэтокси)фенил
1106 H 3-(CH2-N(CH3)2)фенил
1107 H 3-(NH-CO-NH2)фенил
1108 H 3-(метилсульфанил)фенил
1109 H 3-(фторметилсульфанил)фенил
1110 H 3-(дифторметилсульфанил)фенил
1111 H 3-(трифторметилсульфанил)фенил
1112 H 3-(метилсульфонил)фенил
1113 H 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
1114 H 3-(метоксиамино)фенил
1115 H 3-(этоксиамино)фенил
1116 H 3-(N-метиламиноокси)фенил
1117 H 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
1118 H 3-(азетидин-1-ил)фенил
1119 H 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
1120 H 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1121 H 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1122 H 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
1123 H 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
1124 H 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
1125 H 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
1126 H 3-(пирролидин-1-ил)фенил
1127 H 3-(пирролидин-2-ил)фенил
1128 H 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
1129 H 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
1130 H 3-(пирролидин-3-ил)фенил
1131 H 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
1132 H 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
1133 H 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
1134 H 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
1135 H 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
1136 H 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1137 H 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1138 H 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1139 H 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1140 H 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1141 H 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1142 H 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1143 H 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1144 H 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1145 H 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1146 H 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1147 H 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1148 H 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1149 H 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1150 H 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1151 H 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1152 H 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1153 H 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1154 H 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1155 H 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1156 H 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1157 H 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1158 H 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1159 H 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1160 H 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1161 H 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1162 H 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1163 H 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1164 H 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1165 H 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1166 H 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
1167 H 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
1168 H 3-(пиперидин-1-ил)фенил
1169 H 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1170 H 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1171 H 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1172 H 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1173 H 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1174 H 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1175 H 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
1176 H 3-(пиперазин-1-ил)фенил
1177 H 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
1178 H 3-(морфолин-4-ил)фенил
1179 H 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
1180 H 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
1181 H 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
1182 H 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1183 H 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1184 H 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
1185 H 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
1186 H 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
1187 H 3-(пиррол-1-ил)фенил
1188 H 3-(пиррол-2-ил)фенил
1189 H 3-(пиррол-3-ил)фенил
1190 H 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
1191 H 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
1192 H 3-(фуран-2-ил)фенил
1193 H 3-(фуран-3-ил)фенил
1194 H 3-(тиофен-2-ил)фенил
1195 H 3-(тиофен-3-ил)фенил
1196 H 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
1197 H 3-(пиразол-1-ил)фенил
1198 H 3-(пиразол-3-ил)фенил
1199 H 3-(пиразол-4-ил)фенил
1200 H 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
1201 H 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1202 H 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1203 H 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
1204 H 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
1205 H 3-(имидазол-1-ил)фенил
1206 H 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
1207 H 3-(оксазол-2-ил)фенил
1208 H 3-(оксазол-4-ил)фенил
1209 H 3-(оксазол-5-ил)фенил
1210 H 3-(изоксазол-3-ил)фенил
1211 H 3-(изоксазол-4-ил)фенил
1212 H 3-(изоксазол-5-ил)фенил
1213 H 3-(тиазол-2-ил)фенил
1214 H 3-(тиазол-4-ил)фенил
1215 H 3-(тиазол-5-ил)фенил
1216 H 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
1217 H 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
1218 H 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
1219 H 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
1220 H 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
1221 H 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1222 H 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
1223 H 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1224 H 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1225 H 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1226 H 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1227 H 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1228 H 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1229 H 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1230 H 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
1231 H 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
1232 H 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
1233 H 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
1234 H 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
1235 H 3-(тетразол-1-ил)фенил
1236 H 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
1237 H 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
1238 H 3-фуразан-3-илфенил
1239 H 3-(пирид-2-ил)фенил
1240 H 3-(пирид-3-ил)фенил
1241 H 3-(пирид-4-ил)фенил
1242 H 3-(пиримидин-2-ил)фенил
1243 H 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
1244 H 3-(пиримидин-4-ил)фенил
1245 H 3-(пиримидин-5-ил)фенил
1246 H 5-бромпиридин-3-ил
1247 H 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
1248 H 4-метилпиридин-2-ил
1249 H 6-метилпиридин-2-ил
1250 H 4-(трифторметил)пиридин-2-ил
1251 H 6-(трифторметил)пиридин-2-ил
1252 H 5-(трифторметил)пиридин-3-ил
1253 H 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
1254 H 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1255 H 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1256 H 2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
1257 H 2-феноксипиридин-5-ил
1258 H 2,3-дихлорфенил
1259 H 2,5-дихлорфенил
1260 H 3,5-дихлорфенил
1261 H 3-хлор-4-фторфенил
1262 H 4-бром-2,5-дихлорфенил
1263 H 3-бром-4-(трифторметокси)фенил
1264 H 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
1265 H 2,5-диметилфенил
1266 H 2,5-ди-(трифторметил)фенил
1267 H 3,5-ди-(трифторметил)фенил
1268 H 2,5-диметоксифенил
1269 H 2-метокси-5-метилфенил
1270 H 2-метокси-5-(трифторметил)фенил
1271 H 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
1272 H тиен-2-ил
1273 H тиен-3-ил
1274 H 3-хлортиен-2-ил
1275 H 4-хлортиен-2-ил
1276 H 5-хлортиен-2-ил
1277 H 3-бромтиен-2-ил
1278 H 4-бромтиен-2-ил
1279 H 5-бромтиен-2-ил
1280 H 4,5-дихлортиен-2-ил
1281 H 4,5-дибромтиен-2-ил
1282 H 4-бром-5-хлортиен-2-ил
1283 H 3-бром-5-хлортиен-2-ил
1284 H 5-метилтиен-2-ил
1285 H 5-этилтиен-2-ил
1286 H 5-пропилтиен-2-ил
1287 H 5-трифторметилтиен-2-ил
1288 H 5-фенилтиен-2-ил
1289 H 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
1290 H 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1291 H 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1292 H 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1293 H 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1294 H 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
1295 H 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
1296 H 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
1297 H 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
1298 H 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1299 H 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
1300 H 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1301 H 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
1302 H 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1303 H 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1304 H 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1305 H 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1306 H 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1307 H 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1308 H 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1309 H 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1310 H 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
1311 H 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
1312 H 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
1313 H 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1314 H 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1315 H 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1316 H 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
1317 H 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
1318 H 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1319 H 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
1320 H 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
1321 H 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
1322 H 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
1323 H 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
1324 H 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
1325 H 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
1326 H 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
1327 H 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
1328 H 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
1329 H 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
1330 H 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
1331 H 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
1332 H 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
1333 H 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
1334 H 2-хлортиен-3-ил
1335 H 4-хлортиен-3-ил
1336 H 5-хлортиен-3-ил
1337 H 2-бромтиен-3-ил
1338 H 4-бромтиен-3-ил
1339 H 5-бромтиен-3-ил
1340 H 2,5-дихлортиен-3-ил
1341 H 2,5-дибромтиен-3-ил
1342 H 2,4,5-трихлортиен-3-ил
1343 H 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
1344 H 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
1345 H 2,5-диметилтиен-3-ил
1346 H 4-гидрокситиен-3-ил
1347 H 2-фенилтиен-3-ил
1348 H 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1349 H 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1350 H бензо[b]тиофен-2-ил
1351 H бензо[b]тиофен-3-ил
1352 H 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1353 H 5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1354 H 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1355 H 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1356 H 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1357 3-фторпропил 3-метилфенил
1358 3-фторпропил 3-этилфенил
1359 3-фторпропил 3-пропилфенил
1360 3-фторпропил 3-изопропилфенил
1361 3-фторпропил 3-втор-бутилфенил
1362 3-фторпропил 3-трет-бутилфенил
1363 3-фторпропил 3-изобутилфенил
1364 3-фторпропил 3-(1,1-диметилпропил)фенил
1365 3-фторпропил 3-винилфенил
1366 3-фторпропил 3-изопропенилфенил
1367 3-фторпропил 3-фторфенил
1368 3-фторпропил 3-хлорфенил
1369 3-фторпропил 3-бромфенил
1370 3-фторпропил 3-йодфенил
1371 3-фторпропил 3-(фторметил)фенил
1372 3-фторпропил 3-(дифторметил)фенил
1373 3-фторпропил 3-(трифторметил)фенил
1374 3-фторпропил 3,5-бис(трифторметил)фенил
1375 3-фторпропил 3-(1-фторэтил)фенил
1376 3-фторпропил 3-((S)-1-фторэтил)фенил
1377 3-фторпропил 3-((R)-1-фторэтил)фенил
1378 3-фторпропил 3-(2-фторэтил)фенил
1379 3-фторпропил 3-(1,1-дифторэтил)фенил
1380 3-фторпропил 3-(2,2-дифторэтил)фенил
1381 3-фторпропил 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
1382 3-фторпропил 3-(3-фторпропил)фенил
1383 3-фторпропил 3-(2-фторпропил)фенил
1384 3-фторпропил 3-((S)-2-фторпропил)фенил
1385 3-фторпропил 3-((R)-2-фторпропил)фенил
1386 3-фторпропил 3-(3,3-дифторпропил)фенил
1387 3-фторпропил 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
1388 3-фторпропил 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
1389 3-фторпропил 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
1390 3-фторпропил 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1391 3-фторпропил 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1392 3-фторпропил 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1393 3-фторпропил 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1394 3-фторпропил 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1395 3-фторпропил 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1396 3-фторпропил 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1397 3-фторпропил 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1398 3-фторпропил 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
1399 3-фторпропил 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
1400 3-фторпропил 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
1401 3-фторпропил 3-метоксифенил
1402 3-фторпропил 3-этоксифенил
1403 3-фторпропил 3-пропоксифенил
1404 3-фторпропил 3-изопропоксифенил
1405 3-фторпропил 3-бутоксифенил
1406 3-фторпропил 3-(фторметокси)фенил
1407 3-фторпропил 3-(дифторметокси)фенил
1408 3-фторпропил 3-(трифторметокси)фенил
1409 3-фторпропил 3-(2-фторэтокси)фенил
1410 3-фторпропил 3-(2,2-дифторэтокси)фенил
1411 3-фторпропил 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
1412 3-фторпропил 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
1413 3-фторпропил 3-циклопропилфенил
1414 3-фторпропил 3-циклобутилфенил
1415 3-фторпропил 3-циклопентилфенил
1416 3-фторпропил 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
1417 3-фторпропил 3,4-дифторфенил
1418 3-фторпропил 3-бром-2-фторфенил
1419 3-фторпропил 2-бром-3-фторфенил
1420 3-фторпропил 3-бром-2,5-дифторфенил
1421 3-фторпропил 5-бром-2,4-дифторфенил
1422 3-фторпропил 3-бром-2,4-дифторфенил
1423 3-фторпропил 4-хлор-3-(трифторметил)фенил
1424 3-фторпропил 2-хлор-5-(трифторметил)фенил
1425 3-фторпропил 2-фтор-5-(трифторметил)фенил
1426 3-фторпропил 4-фтор-3-(трифторметил)фенил
1427 3-фторпропил 3-фтор-5-(трифторметил)фенил
1428 3-фторпропил 4-бром-3-(трифторметил)фенил
1429 3-фторпропил 3-бром-5-(трифторметил)фенил
1430 3-фторпропил 2-бром-5-(трифторметил)фенил
1431 3-фторпропил 5-бром-2-метоксифенил
1432 3-фторпропил 3-бром-4-метоксифенил
1433 3-фторпропил 2-фтор-3-изопропилфенил
1434 3-фторпропил 4-фтор-3-изопропилфенил
1435 3-фторпропил 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
1436 3-фторпропил 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
1437 3-фторпропил 3-ацетилфенил
1438 3-фторпропил 3-ацетиламинофенил
1439 3-фторпропил 3-карбоксифенил
1440 3-фторпропил 3-цианофенил
1441 3-фторпропил 3-нитрофенил
1442 3-фторпропил 3-гидроксифенил
1443 3-фторпропил 3-(O-бензил)фенил
1444 3-фторпропил 3-(2-метоксиэтокси)фенил
1445 3-фторпропил 3-(CH2-N(CH3)2)фенил
1446 3-фторпропил 3-(NH-CO-NH2)фенил
1447 3-фторпропил 3-(метилсульфанил)фенил
1448 3-фторпропил 3-(фторметилсульфанил)фенил
1449 3-фторпропил 3-(дифторметилсульфанил)фенил
1450 3-фторпропил 3-(трифторметилсульфанил)фенил
1451 3-фторпропил 3-(метилсульфонил)фенил
1452 3-фторпропил 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
1453 3-фторпропил 3-(метоксиамино)фенил
1454 3-фторпропил 3-(этоксиамино)фенил
1455 3-фторпропил 3-(N-метиламиноокси)фенил
1456 3-фторпропил 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
1457 3-фторпропил 3-(азетидин-1-ил)фенил
1458 3-фторпропил 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
1459 3-фторпропил 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1460 3-фторпропил 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1461 3-фторпропил 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
1462 3-фторпропил 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
1463 3-фторпропил 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
1464 3-фторпропил 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
1465 3-фторпропил 3-(пирролидин-1-ил)фенил
1466 3-фторпропил 3-(пирролидин-2-ил)фенил
1467 3-фторпропил 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
1468 3-фторпропил 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
1469 3-фторпропил 3-(пирролидин-3-ил)фенил
1470 3-фторпропил 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
1471 3-фторпропил 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
1472 3-фторпропил 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
1473 3-фторпропил 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
1474 3-фторпропил 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
1475 3-фторпропил 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1476 3-фторпропил 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1477 3-фторпропил 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1478 3-фторпропил 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1479 3-фторпропил 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1480 3-фторпропил 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1481 3-фторпропил 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1482 3-фторпропил 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1483 3-фторпропил 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1484 3-фторпропил 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1485 3-фторпропил 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1486 3-фторпропил 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1487 3-фторпропил 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1488 3-фторпропил 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1489 3-фторпропил 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1490 3-фторпропил 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1491 3-фторпропил 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1492 3-фторпропил 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1493 3-фторпропил 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1494 3-фторпропил 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1495 3-фторпропил 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1496 3-фторпропил 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1497 3-фторпропил 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1498 3-фторпропил 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1499 3-фторпропил 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1500 3-фторпропил 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1501 3-фторпропил 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1502 3-фторпропил 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1503 3-фторпропил 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1504 3-фторпропил 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1505 3-фторпропил 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
1506 3-фторпропил 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
1507 3-фторпропил 3-(пиперидин-1-ил)фенил
1508 3-фторпропил 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1509 3-фторпропил 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1510 3-фторпропил 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1511 3-фторпропил 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1512 3-фторпропил 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1513 3-фторпропил 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1514 3-фторпропил 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
1515 3-фторпропил 3-(пиперазин-1-ил)фенил
1516 3-фторпропил 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
1517 3-фторпропил 3-(морфолин-4-ил)фенил
1518 3-фторпропил 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
1519 3-фторпропил 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
1520 3-фторпропил 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
1521 3-фторпропил 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1522 3-фторпропил 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1523 3-фторпропил 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
1524 3-фторпропил 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
1525 3-фторпропил 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
1526 3-фторпропил 3-(пиррол-1-ил)фенил
1527 3-фторпропил 3-(пиррол-2-ил)фенил
1528 3-фторпропил 3-(пиррол-3-ил)фенил
1529 3-фторпропил 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
1530 3-фторпропил 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
1531 3-фторпропил 3-(фуран-2-ил)фенил
1532 3-фторпропил 3-(фуран-3-ил)фенил
1533 3-фторпропил 3-(тиофен-2-ил)фенил
1534 3-фторпропил 3-(тиофен-3-ил)фенил
1535 3-фторпропил 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
1536 3-фторпропил 3-(пиразол-1-ил)фенил
1537 3-фторпропил 3-(пиразол-3-ил)фенил
1538 3-фторпропил 3-(пиразол-4-ил)фенил
1539 3-фторпропил 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
1540 3-фторпропил 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1541 3-фторпропил 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1542 3-фторпропил 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
1543 3-фторпропил 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
1544 3-фторпропил 3-(имидазол-1-ил)фенил
1545 3-фторпропил 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
1546 3-фторпропил 3-(оксазол-2-ил)фенил
1547 3-фторпропил 3-(оксазол-4-ил)фенил
1548 3-фторпропил 3-(оксазол-5-ил)фенил
1549 3-фторпропил 3-(изоксазол-3-ил)фенил
1550 3-фторпропил 3-(изоксазол-4-ил)фенил
1551 3-фторпропил 3-(изоксазол-5-ил)фенил
1552 3-фторпропил 3-(тиазол-2-ил)фенил
1553 3-фторпропил 3-(тиазол-4-ил)фенил
1554 3-фторпропил 3-(тиазол-5-ил)фенил
1555 3-фторпропил 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
1556 3-фторпропил 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
1557 3-фторпропил 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
1558 3-фторпропил 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
1559 3-фторпропил 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
1560 3-фторпропил 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1561 3-фторпропил 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
1562 3-фторпропил 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1563 3-фторпропил 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1564 3-фторпропил 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1565 3-фторпропил 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1566 3-фторпропил 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1567 3-фторпропил 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1568 3-фторпропил 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1569 3-фторпропил 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
1570 3-фторпропил 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
1571 3-фторпропил 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
1572 3-фторпропил 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
1573 3-фторпропил 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
1574 3-фторпропил 3-(тетразол-1-ил)фенил
1575 3-фторпропил 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
1576 3-фторпропил 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
1577 3-фторпропил 3-фуразан-3-илфенил
1578 3-фторпропил 3-(пирид-2-ил)фенил
1579 3-фторпропил 3-(пирид-3-ил)фенил
1580 3-фторпропил 3-(пирид-4-ил)фенил
1581 3-фторпропил 3-(пиримидин-2-ил)фенил
1582 3-фторпропил 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
1583 3-фторпропил 3-(пиримидин-4-ил)фенил
1584 3-фторпропил 3-(пиримидин-5-ил)фенил
1585 3-фторпропил 5-бромпиридин-3-ил
1586 3-фторпропил 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
1587 3-фторпропил 4-метилпиридин-2-ил
1588 3-фторпропил 6-метилпиридин-2-ил
1589 3-фторпропил 4-(трифторметил)пиридин-2-ил
1590 3-фторпропил 6-(трифторметил)пиридин-2-ил
1591 3-фторпропил 5-(трифторметил)пиридин-3-ил
1592 3-фторпропил 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
1593 3-фторпропил 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1594 3-фторпропил 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1595 3-фторпропил 2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
1596 3-фторпропил 2-феноксипиридин-5-ил
1597 3-фторпропил 2,3-дихлорфенил
1598 3-фторпропил 2,5-дихлорфенил
1599 3-фторпропил 3,5-дихлорфенил
1600 3-фторпропил 3-хлор-4-фторфенил
1601 3-фторпропил 4-бром-2,5-дихлорфенил
1602 3-фторпропил 3-бром-4-(трифторметокси)фенил
1603 3-фторпропил 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
1604 3-фторпропил 2,5-диметилфенил
1605 3-фторпропил 2,5-ди-(трифторметил)фенил
1606 3-фторпропил 3,5-ди-(трифторметил)фенил
1607 3-фторпропил 2,5-диметоксифенил
1608 3-фторпропил 2-метокси-5-метилфенил
1609 3-фторпропил 2-метокси-5-(трифторметил)фенил
1610 3-фторпропил 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
1611 3-фторпропил тиен-2-ил
1612 3-фторпропил тиен-3-ил
1613 3-фторпропил 3-хлортиен-2-ил
1614 3-фторпропил 4-хлортиен-2-ил
1615 3-фторпропил 5-хлортиен-2-ил
1616 3-фторпропил 3-бромтиен-2-ил
1617 3-фторпропил 4-бромтиен-2-ил
1618 3-фторпропил 5-бромтиен-2-ил
1619 3-фторпропил 4,5-дихлортиен-2-ил
1620 3-фторпропил 4,5-дибромтиен-2-ил
1621 3-фторпропил 4-бром-5-хлортиен-2-ил
1622 3-фторпропил 3-бром-5-хлортиен-2-ил
1623 3-фторпропил 5-метилтиен-2-ил
1624 3-фторпропил 5-этилтиен-2-ил
1625 3-фторпропил 5-пропилтиен-2-ил
1626 3-фторпропил 5-трифторметилтиен-2-ил
1627 3-фторпропил 5-фенилтиен-2-ил
1628 3-фторпропил 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
1629 3-фторпропил 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1630 3-фторпропил 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1631 3-фторпропил 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1632 3-фторпропил 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1633 3-фторпропил 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
1634 3-фторпропил 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
1635 3-фторпропил 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
1636 3-фторпропил 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
1637 3-фторпропил 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1638 3-фторпропил 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
1639 3-фторпропил 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1640 3-фторпропил 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
1641 3-фторпропил 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1642 3-фторпропил 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1643 3-фторпропил 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1644 3-фторпропил 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1645 3-фторпропил 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1646 3-фторпропил 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1647 3-фторпропил 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1648 3-фторпропил 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1649 3-фторпропил 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
1650 3-фторпропил 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
1651 3-фторпропил 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
1652 3-фторпропил 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1653 3-фторпропил 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1654 3-фторпропил 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1655 3-фторпропил 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
1656 3-фторпропил 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
1657 3-фторпропил 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1658 3-фторпропил 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
1659 3-фторпропил 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
1660 3-фторпропил 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
1661 3-фторпропил 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
1662 3-фторпропил 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
1663 3-фторпропил 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
1664 3-фторпропил 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
1665 3-фторпропил 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
1666 3-фторпропил 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
1667 3-фторпропил 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
1668 3-фторпропил 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
1669 3-фторпропил 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
1670 3-фторпропил 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
1671 3-фторпропил 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
1672 3-фторпропил 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
1673 3-фторпропил 2-хлортиен-3-ил
1674 3-фторпропил 4-хлортиен-3-ил
1675 3-фторпропил 5-хлортиен-3-ил
1676 3-фторпропил 2-бромтиен-3-ил
1677 3-фторпропил 4-бромтиен-3-ил
1678 3-фторпропил 5-бромтиен-3-ил
1679 3-фторпропил 2,5-дихлортиен-3-ил
1680 3-фторпропил 2,5-дибромтиен-3-ил
1681 3-фторпропил 2,4,5-трихлортиен-3-ил
1682 3-фторпропил 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
1683 3-фторпропил 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
1684 3-фторпропил 2,5-диметилтиен-3-ил
1685 3-фторпропил 4-гидрокситиен-3-ил
1686 3-фторпропил 2-фенилтиен-3-ил
1687 3-фторпропил 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1688 3-фторпропил 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
1689 3-фторпропил бензо[b]тиофен-2-ил
1690 3-фторпропил бензо[b]тиофен-3-ил
1691 3-фторпропил 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1692 3-фторпропил 5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1693 3-фторпропил 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1694 3-фторпропил 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1695 3-фторпропил 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
1696 2-фторэтил 3-метилфенил
1697 2-фторэтил 3-этилфенил
1698 2-фторэтил 3-пропилфенил
1699 2-фторэтил 3-изопропилфенил
1700 2-фторэтил 3-втор-бутилфенил
1701 2-фторэтил 3-трет-бутилфенил
1702 2-фторэтил 3-изобутилфенил
1703 2-фторэтил 3-(1,1-диметилпропил)фенил
1704 2-фторэтил 3-винилфенил
1705 2-фторэтил 3-изопропенилфенил
1706 2-фторэтил 3-фторфенил
1707 2-фторэтил 3-хлорфенил
1708 2-фторэтил 3-бромфенил
1709 2-фторэтил 3-йодфенил
1710 2-фторэтил 3-(фторметил)фенил
1711 2-фторэтил 3-(дифторметил)фенил
1712 2-фторэтил 3-(трифторметил)фенил
1713 2-фторэтил 3,5-бис(трифторметил)фенил
1714 2-фторэтил 3-(1-фторэтил)фенил
1715 2-фторэтил 3-((S)-1-фторэтил)фенил
1716 2-фторэтил 3-((R)-1-фторэтил)фенил
1717 2-фторэтил 3-(2-фторэтил)фенил
1718 2-фторэтил 3-(1,1-дифторэтил)фенил
1719 2-фторэтил 3-(2,2-дифторэтил)фенил
1720 2-фторэтил 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
1721 2-фторэтил 3-(3-фторпропил)фенил
1722 2-фторэтил 3-(2-фторпропил)фенил
1723 2-фторэтил 3-((S)-2-фторпропил)фенил
1724 2-фторэтил 3-((R)-2-фторпропил)фенил
1725 2-фторэтил 3-(3,3-дифторпропил)фенил
1726 2-фторэтил 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
1727 2-фторэтил 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
1728 2-фторэтил 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
1729 2-фторэтил 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1730 2-фторэтил 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
1731 2-фторэтил 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1732 2-фторэтил 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1733 2-фторэтил 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
1734 2-фторэтил 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1735 2-фторэтил 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1736 2-фторэтил 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
1737 2-фторэтил 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
1738 2-фторэтил 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
1739 2-фторэтил 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
1740 2-фторэтил 3-метоксифенил
1741 2-фторэтил 3-этоксифенил
1742 2-фторэтил 3-пропоксифенил
1743 2-фторэтил 3-изопропоксифенил
1744 2-фторэтил 3-бутоксифенил
1745 2-фторэтил 3-(фторметокси)фенил
1746 2-фторэтил 3-(дифторметокси)фенил
1747 2-фторэтил 3-(трифторметокси)фенил
1748 2-фторэтил 3-(2-фторэтокси)фенил
1749 2-фторэтил 3-(2,2-дифторэтокси)фенил
1750 2-фторэтил 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
1751 2-фторэтил 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
1752 2-фторэтил 3-циклопропилфенил
1753 2-фторэтил 3-циклобутилфенил
1754 2-фторэтил 3-циклопентилфенил
1755 2-фторэтил 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
1756 2-фторэтил 3,4-дифторфенил
1757 2-фторэтил 3-бром-2-фторфенил
1758 2-фторэтил 2-бром-3-фторфенил
1759 2-фторэтил 3-бром-2,5-дифторфенил
1760 2-фторэтил 5-бром-2,4-дифторфенил
1761 2-фторэтил 3-бром-2,4-дифторфенил
1762 2-фторэтил 4-хлор-3-(трифторметил)фенил
1763 2-фторэтил 2-хлор-5-(трифторметил)фенил
1764 2-фторэтил 2-фтор-5-(трифторметил)фенил
1765 2-фторэтил 4-фтор-3-(трифторметил)фенил
1766 2-фторэтил 3-фтор-5-(трифторметил)фенил
1767 2-фторэтил 4-бром-3-(трифторметил)фенил
1768 2-фторэтил 3-бром-5-(трифторметил)фенил
1769 2-фторэтил 2-бром-5-(трифторметил)фенил
1770 2-фторэтил 5-бром-2-метоксифенил
1771 2-фторэтил 3-бром-4-метоксифенил
1772 2-фторэтил 2-фтор-3-изопропилфенил
1773 2-фторэтил 4-фтор-3-изопропилфенил
1774 2-фторэтил 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
1775 2-фторэтил 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
1776 2-фторэтил 3-ацетилфенил
1777 2-фторэтил 3-ацетиламинофенил
1778 2-фторэтил 3-карбоксифенил
1779 2-фторэтил 3-цианофенил
1780 2-фторэтил 3-нитрофенил
1781 2-фторэтил 3-гидроксифенил
1782 2-фторэтил 3-(O-бензил)фенил
1783 2-фторэтил 3-(2-метоксиэтокси)фенил
1784 2-фторэтил 3-(CH2-N(CH3)2)фенил
1785 2-фторэтил 3-(NH-CO-NH2)фенил
1786 2-фторэтил 3-(метилсульфанил)фенил
1787 2-фторэтил 3-(фторметилсульфанил)фенил
1788 2-фторэтил 3-(дифторметилсульфанил)фенил
1789 2-фторэтил 3-(трифторметилсульфанил)фенил
1790 2-фторэтил 3-(метилсульфонил)фенил
1791 2-фторэтил 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
1792 2-фторэтил 3-(метоксиамино)фенил
1793 2-фторэтил 3-(этоксиамино)фенил
1794 2-фторэтил 3-(N-метиламиноокси)фенил
1795 2-фторэтил 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
1796 2-фторэтил 3-(азетидин-1-ил)фенил
1797 2-фторэтил 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
1798 2-фторэтил 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1799 2-фторэтил 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
1800 2-фторэтил 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
1801 2-фторэтил 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
1802 2-фторэтил 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
1803 2-фторэтил 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
1804 2-фторэтил 3-(пирролидин-1-ил)фенил
1805 2-фторэтил 3-(пирролидин-2-ил)фенил
1806 2-фторэтил 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
1807 2-фторэтил 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
1808 2-фторэтил 3-(пирролидин-3-ил)фенил
1809 2-фторэтил 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
1810 2-фторэтил 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
1811 2-фторэтил 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
1812 2-фторэтил 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
1813 2-фторэтил 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
1814 2-фторэтил 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1815 2-фторэтил 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
1816 2-фторэтил 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1817 2-фторэтил 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1818 2-фторэтил 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
1819 2-фторэтил 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1820 2-фторэтил 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1821 2-фторэтил 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
1822 2-фторэтил 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1823 2-фторэтил 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
1824 2-фторэтил 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1825 2-фторэтил 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1826 2-фторэтил 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
1827 2-фторэтил 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1828 2-фторэтил 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1829 2-фторэтил 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
1830 2-фторэтил 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1831 2-фторэтил 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1832 2-фторэтил 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
1833 2-фторэтил 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1834 2-фторэтил 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1835 2-фторэтил 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
1836 2-фторэтил 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1837 2-фторэтил 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
1838 2-фторэтил 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1839 2-фторэтил 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1840 2-фторэтил 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1841 2-фторэтил 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1842 2-фторэтил 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1843 2-фторэтил 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
1844 2-фторэтил 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
1845 2-фторэтил 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
1846 2-фторэтил 3-(пиперидин-1-ил)фенил
1847 2-фторэтил 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1848 2-фторэтил 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1849 2-фторэтил 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
1850 2-фторэтил 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1851 2-фторэтил 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1852 2-фторэтил 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
1853 2-фторэтил 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
1854 2-фторэтил 3-(пиперазин-1-ил)фенил
1855 2-фторэтил 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
1856 2-фторэтил 3-(морфолин-4-ил)фенил
1857 2-фторэтил 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
1858 2-фторэтил 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
1859 2-фторэтил 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
1960 2-фторэтил 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1861 2-фторэтил 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
1862 2-фторэтил 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
1863 2-фторэтил 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
1864 2-фторэтил 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
1865 2-фторэтил 3-(пиррол-1-ил)фенил
1866 2-фторэтил 3-(пиррол-2-ил)фенил
1867 2-фторэтил 3-(пиррол-3-ил)фенил
1868 2-фторэтил 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
1869 2-фторэтил 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
1870 2-фторэтил 3-(фуран-2-ил)фенил
1871 2-фторэтил 3-(фуран-3-ил)фенил
1872 2-фторэтил 3-(тиофен-2-ил)фенил
1873 2-фторэтил 3-(тиофен-3-ил)фенил
1874 2-фторэтил 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
1875 2-фторэтил 3-(пиразол-1-ил)фенил
1876 2-фторэтил 3-(пиразол-3-ил)фенил
1877 2-фторэтил 3-(пиразол-4-ил)фенил
1878 2-фторэтил 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
1879 2-фторэтил 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1880 2-фторэтил 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
1881 2-фторэтил 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
1882 2-фторэтил 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
1883 2-фторэтил 3-(имидазол-1-ил)фенил
1884 2-фторэтил 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
1885 2-фторэтил 3-(оксазол-2-ил)фенил
1886 2-фторэтил 3-(оксазол-4-ил)фенил
1887 2-фторэтил 3-(оксазол-5-ил)фенил
1888 2-фторэтил 3-(изоксазол-3-ил)фенил
1889 2-фторэтил 3-(изоксазол-4-ил)фенил
1890 2-фторэтил 3-(изоксазол-5-ил)фенил
1891 2-фторэтил 3-(тиазол-2-ил)фенил
1892 2-фторэтил 3-(тиазол-4-ил)фенил
1893 2-фторэтил 3-(тиазол-5-ил)фенил
1894 2-фторэтил 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
1895 2-фторэтил 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
1896 2-фторэтил 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
1897 2-фторэтил 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
1898 2-фторэтил 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
1899 2-фторэтил 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1900 2-фторэтил 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
1901 2-фторэтил 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1902 2-фторэтил 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
1903 2-фторэтил 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
1904 2-фторэтил 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1905 2-фторэтил 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
1906 2-фторэтил 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1907 2-фторэтил 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
1908 2-фторэтил 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
1909 2-фторэтил 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
1910 2-фторэтил 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
1911 2-фторэтил 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
1912 2-фторэтил 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
1913 2-фторэтил 3-(тетразол-1-ил)фенил
1914 2-фторэтил 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
1915 2-фторэтил 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
1916 2-фторэтил 3-фуразан-3-илфенил
1917 2-фторэтил 3-(пирид-2-ил)фенил
1918 2-фторэтил 3-(пирид-3-ил)фенил
1919 2-фторэтил 3-(пирид-4-ил)фенил
1920 2-фторэтил 3-(пиримидин-2-ил)фенил
1921 2-фторэтил 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
1922 2-фторэтил 3-(пиримидин-4-ил)фенил
1923 2-фторэтил 3-(пиримидин-5-ил)фенил
1924 2-фторэтил 5-бромпиридин-3-ил
1925 2-фторэтил 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
1926 2-фторэтил 4-метилпиридин-2-ил
1927 2-фторэтил 6-метилпиридин-2-ил
1928 2-фторэтил 4-(трифторметил)пиридин-2-ил
1929 2-фторэтил 6-(трифторметил)пиридин-2-ил
1930 2-фторэтил 5-(трифторметил)пиридин-3-ил
1931 2-фторэтил 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
1932 2-фторэтил 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1933 2-фторэтил 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
1934 2-фторэтил 2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
1935 2-фторэтил 2-феноксипиридин-5-ил
1936 2-фторэтил 2,3-дихлорфенил
1937 2-фторэтил 2,5-дихлорфенил
1938 2-фторэтил 3,5-дихлорфенил
1939 2-фторэтил 3-хлор-4-фторфенил
1940 2-фторэтил 4-бром-2,5-дихлорфенил
1941 2-фторэтил 3-бром-4-(трифторметокси)фенил
1942 2-фторэтил 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
1943 2-фторэтил 2,5-диметилфенил
1944 2-фторэтил 2,5-ди-(трифторметил)фенил
1945 2-фторэтил 3,5-ди-(трифторметил)фенил
1946 2-фторэтил 2,5-диметоксифенил
1947 2-фторэтил 2-метокси-5-метилфенил
1948 2-фторэтил 2-метокси-5-(трифторметил)фенил
1949 2-фторэтил 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
1950 2-фторэтил тиен-2-ил
1951 2-фторэтил тиен-3-ил
1952 2-фторэтил 3-хлортиен-2-ил
1953 2-фторэтил 4-хлортиен-2-ил
1954 2-фторэтил 5-хлортиен-2-ил
1955 2-фторэтил 3-бромтиен-2-ил
1956 2-фторэтил 4-бромтиен-2-ил
1957 2-фторэтил 5-бромтиен-2-ил
1958 2-фторэтил 4,5-дихлортиен-2-ил
1959 2-фторэтил 4,5-дибромтиен-2-ил
1960 2-фторэтил 4-бром-5-хлортиен-2-ил
1961 2-фторэтил 3-бром-5-хлортиен-2-ил
1962 2-фторэтил 5-метилтиен-2-ил
1963 2-фторэтил 5-этилтиен-2-ил
1964 2-фторэтил 5-пропилтиен-2-ил
1965 2-фторэтил 5-трифторметилтиен-2-ил
1966 2-фторэтил 5-фенилтиен-2-ил
1967 2-фторэтил 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
1968 2-фторэтил 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1969 2-фторэтил 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
1970 2-фторэтил 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1971 2-фторэтил 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
1972 2-фторэтил 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
1973 2-фторэтил 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
1974 2-фторэтил 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
1975 2-фторэтил 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
1976 2-фторэтил 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1977 2-фторэтил 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
1978 2-фторэтил 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1979 2-фторэтил 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
1980 2-фторэтил 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1981 2-фторэтил 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
1982 2-фторэтил 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1983 2-фторэтил 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
1984 2-фторэтил 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1985 2-фторэтил 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1986 2-фторэтил 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1987 2-фторэтил 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
1988 2-фторэтил 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
1989 2-фторэтил 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
1990 2-фторэтил 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
1991 2-фторэтил 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
1992 2-фторэтил 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
1993 2-фторэтил 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1994 2-фторэтил 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
1995 2-фторэтил 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
1996 2-фторэтил 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
1997 2-фторэтил 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
1998 2-фторэтил 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
1999 2-фторэтил 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
2000 2-фторэтил 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
2001 2-фторэтил 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
2002 2-фторэтил 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2003 2-фторэтил 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2004 2-фторэтил 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
2005 2-фторэтил 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2006 2-фторэтил 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
2007 2-фторэтил 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2008 2-фторэтил 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
2009 2-фторэтил 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
2010 2-фторэтил 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
2011 2-фторэтил 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
2012 2-фторэтил 2-хлортиен-3-ил
2013 2-фторэтил 4-хлортиен-3-ил
2014 2-фторэтил 5-хлортиен-3-ил
2015 2-фторэтил 2-бромтиен-3-ил
2016 2-фторэтил 4-бромтиен-3-ил
2017 2-фторэтил 5-бромтиен-3-ил
2018 2-фторэтил 2,5-дихлортиен-3-ил
2019 2-фторэтил 2,5-дибромтиен-3-ил
2020 2-фторэтил 2,4,5-трихлортиен-3-ил
2021 2-фторэтил 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
2022 2-фторэтил 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
2023 2-фторэтил 2,5-диметилтиен-3-ил
2024 2-фторэтил 4-гидрокситиен-3-ил
2025 2-фторэтил 2-фенилтиен-3-ил
2026 2-фторэтил 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2027 2-фторэтил 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2028 2-фторэтил бензо[b]тиофен-2-ил
2029 2-фторэтил бензо[b]тиофен-3-ил
2030 2-фторэтил 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2031 2-фторэтил 5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2032 2-фторэтил 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2033 2-фторэтил 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2034 2-фторэтил 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2035 циклопропилметил 3-метилфенил
2036 циклопропилметил 3-этилфенил
2037 циклопропилметил 3-пропилфенил
2038 циклопропилметил 3-изопропилфенил
2039 циклопропилметил 3-втор-бутилфенил
2040 циклопропилметил 3-трет-бутилфенил
2041 циклопропилметил 3-изобутилфенил
2042 циклопропилметил 3-(1,1-диметилпропил)фенил
2043 циклопропилметил 3-винилфенил
2044 циклопропилметил 3-изопропенилфенил
2045 циклопропилметил 3-фторфенил
2046 циклопропилметил 3-хлорфенил
2047 циклопропилметил 3-бромфенил
2048 циклопропилметил 3-йодфенил
2049 циклопропилметил 3-(фторметил)фенил
2050 циклопропилметил 3-(дифторметил)фенил
2051 циклопропилметил 3-(трифторметил)фенил
2052 циклопропилметил 3,5-бис(трифторметил)фенил
2053 циклопропилметил 3-(1-фторэтил)фенил
2054 циклопропилметил 3-((S)-1-фторэтил)фенил
2055 циклопропилметил 3-((R)-1-фторэтил)фенил
2056 циклопропилметил 3-(2-фторэтил)фенил
2057 циклопропилметил 3-(1,1-дифторэтил)фенил
2058 циклопропилметил 3-(2,2-дифторэтил)фенил
2059 циклопропилметил 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
2060 циклопропилметил 3-(3-фторпропил)фенил
2061 циклопропилметил 3-(2-фторпропил)фенил
2062 циклопропилметил 3-((S)-2-фторпропил)фенил
2063 циклопропилметил 3-((R)-2-фторпропил)фенил
2064 циклопропилметил 3-(3,3-дифторпропил)фенил
2065 циклопропилметил 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
2066 циклопропилметил 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
2067 циклопропилметил 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
2068 циклопропилметил 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2069 циклопропилметил 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2070 циклопропилметил 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2071 циклопропилметил 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2072 циклопропилметил 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2073 циклопропилметил 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2074 циклопропилметил 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2075 циклопропилметил 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2076 циклопропилметил 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
2077 циклопропилметил 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
2078 циклопропилметил 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
2079 циклопропилметил 3-метоксифенил
2080 циклопропилметил 3-этоксифенил
2081 циклопропилметил 3-пропоксифенил
2082 циклопропилметил 3-изопропоксифенил
2083 циклопропилметил 3-бутоксифенил
2084 циклопропилметил 3-(фторметокси)фенил
2085 циклопропилметил 3-(дифторметокси)фенил
2086 циклопропилметил 3-(трифторметокси)фенил
2087 циклопропилметил 3-(2-фторэтокси)фенил
2088 циклопропилметил 3-(2,2-дифторэтокси)фенил
2089 циклопропилметил 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
2090 циклопропилметил 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
2091 циклопропилметил 3-циклопропилфенил
2092 циклопропилметил 3-циклобутилфенил
2093 циклопропилметил 3-циклопентилфенил
2094 циклопропилметил 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
2095 циклопропилметил 3,4-дифторфенил
2096 циклопропилметил 3-бром-2-фторфенил
2097 циклопропилметил 2-бром-3-фторфенил
2098 циклопропилметил 3-бром-2,5-дифторфенил
2099 циклопропилметил 5-бром-2,4-дифторфенил
2100 циклопропилметил 3-бром-2,4-дифторфенил
2101 циклопропилметил 4-хлор-3-(трифторметил)фенил
2102 циклопропилметил 2-хлор-5-(трифторметил)фенил
2103 циклопропилметил 2-фтор-5-(трифторметил)фенил
2104 циклопропилметил 4-фтор-3-(трифторметил)фенил
2105 циклопропилметил 3-фтор-5-(трифторметил)фенил
2106 циклопропилметил 4-бром-3-(трифторметил)фенил
2107 циклопропилметил 3-бром-5-(трифторметил)фенил
2108 циклопропилметил 2-бром-5-(трифторметил)фенил
2109 циклопропилметил 5-бром-2-метоксифенил
2110 циклопропилметил 3-бром-4-метоксифенил
2111 циклопропилметил 2-фтор-3-изопропилфенил
2112 циклопропилметил 4-фтор-3-изопропилфенил
2113 циклопропилметил 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
2114 циклопропилметил 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
2115 циклопропилметил 3-ацетилфенил
2116 циклопропилметил 3-ацетиламинофенил
2117 циклопропилметил 3-карбоксифенил
2118 циклопропилметил 3-цианофенил
2119 циклопропилметил 3-нитрофенил
2120 циклопропилметил 3-гидроксифенил
2121 циклопропилметил 3-(O-бензил)фенил
2122 циклопропилметил 3-(2-метоксиэтокси)фенил
2123 циклопропилметил 3-(CH2-N(CH3)2)фенил
2124 циклопропилметил 3-(NH-CO-NH2)фенил
2125 циклопропилметил 3-(метилсульфанил)фенил
2126 циклопропилметил 3-(фторметилсульфанил)фенил
2127 циклопропилметил 3-(дифторметилсульфанил)фенил
2128 циклопропилметил 3-(трифторметилсульфанил)фенил
2129 циклопропилметил 3-(метилсульфонил)фенил
2130 циклопропилметил 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
2131 циклопропилметил 3-(метоксиамино)фенил
2132 циклопропилметил 3-(этоксиамино)фенил
2133 циклопропилметил 3-(N-метиламиноокси)фенил
2134 циклопропилметил 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
2135 циклопропилметил 3-(азетидин-1-ил)фенил
2136 циклопропилметил 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
2137 циклопропилметил 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2138 циклопропилметил 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2139 циклопропилметил 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
2140 циклопропилметил 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
2141 циклопропилметил 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
2142 циклопропилметил 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
2143 циклопропилметил 3-(пирролидин-1-ил)фенил
2144 циклопропилметил 3-(пирролидин-2-ил)фенил
2145 циклопропилметил 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
2146 циклопропилметил 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
2147 циклопропилметил 3-(пирролидин-3-ил)фенил
2148 циклопропилметил 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
2149 циклопропилметил 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
2150 циклопропилметил 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
2151 циклопропилметил 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
2152 циклопропилметил 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
2153 циклопропилметил 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2154 циклопропилметил 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2155 циклопропилметил 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2156 циклопропилметил 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2157 циклопропилметил 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2158 циклопропилметил 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2159 циклопропилметил 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2160 циклопропилметил 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2161 циклопропилметил 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2162 циклопропилметил 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2163 циклопропилметил 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2164 циклопропилметил 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2165 циклопропилметил 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2166 циклопропилметил 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2167 циклопропилметил 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2168 циклопропилметил 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2169 циклопропилметил 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2170 циклопропилметил 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2171 циклопропилметил 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2172 циклопропилметил 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2173 циклопропилметил 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2174 циклопропилметил 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2175 циклопропилметил 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2176 циклопропилметил 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2177 циклопропилметил 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2178 циклопропилметил 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2179 циклопропилметил 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2180 циклопропилметил 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2181 циклопропилметил 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2182 циклопропилметил 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2183 циклопропилметил 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
2184 циклопропилметил 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
2185 циклопропилметил 3-(пиперидин-1-ил)фенил
2186 циклопропилметил 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2187 циклопропилметил 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2188 циклопропилметил 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2189 циклопропилметил 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2190 циклопропилметил 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2191 циклопропилметил 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2192 циклопропилметил 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
2193 циклопропилметил 3-(пиперазин-1-ил)фенил
2194 циклопропилметил 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
2195 циклопропилметил 3-(морфолин-4-ил)фенил
2196 циклопропилметил 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
2197 циклопропилметил 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
2198 циклопропилметил 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
2199 циклопропилметил 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2200 циклопропилметил 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2201 циклопропилметил 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
2202 циклопропилметил 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
2203 циклопропилметил 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
2204 циклопропилметил 3-(пиррол-1-ил)фенил
2205 циклопропилметил 3-(пиррол-2-ил)фенил
2206 циклопропилметил 3-(пиррол-3-ил)фенил
2207 циклопропилметил 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
2208 циклопропилметил 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
2209 циклопропилметил 3-(фуран-2-ил)фенил
2210 циклопропилметил 3-(фуран-3-ил)фенил
2211 циклопропилметил 3-(тиофен-2-ил)фенил
2212 циклопропилметил 3-(тиофен-3-ил)фенил
2213 циклопропилметил 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
2214 циклопропилметил 3-(пиразол-1-ил)фенил
2215 циклопропилметил 3-(пиразол-3-ил)фенил
2216 циклопропилметил 3-(пиразол-4-ил)фенил
2217 циклопропилметил 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
2218 циклопропилметил 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2219 циклопропилметил 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2220 циклопропилметил 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
2221 циклопропилметил 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
2222 циклопропилметил 3-(имидазол-1-ил)фенил
2223 циклопропилметил 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
2224 циклопропилметил 3-(оксазол-2-ил)фенил
2225 циклопропилметил 3-(оксазол-4-ил)фенил
2226 циклопропилметил 3-(оксазол-5-ил)фенил
2227 циклопропилметил 3-(изоксазол-3-ил)фенил
2228 циклопропилметил 3-(изоксазол-4-ил)фенил
2229 циклопропилметил 3-(изоксазол-5-ил)фенил
2230 циклопропилметил 3-(тиазол-2-ил)фенил
2231 циклопропилметил 3-(тиазол-4-ил)фенил
2232 циклопропилметил 3-(тиазол-5-ил)фенил
2233 циклопропилметил 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
2234 циклопропилметил 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
2235 циклопропилметил 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
2236 циклопропилметил 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
2237 циклопропилметил 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
2238 циклопропилметил 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2239 циклопропилметил 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
2240 циклопропилметил 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2241 циклопропилметил 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2242 циклопропилметил 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2243 циклопропилметил 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2244 циклопропилметил 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2245 циклопропилметил 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2246 циклопропилметил 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2247 циклопропилметил 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
2248 циклопропилметил 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
2249 циклопропилметил 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
2250 циклопропилметил 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
2251 циклопропилметил 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
2252 циклопропилметил 3-(тетразол-1-ил)фенил
2253 циклопропилметил 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
2254 циклопропилметил 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
2255 циклопропилметил 3-фуразан-3-илфенил
2256 циклопропилметил 3-(пирид-2-ил)фенил
2257 циклопропилметил 3-(пирид-3-ил)фенил
2258 циклопропилметил 3-(пирид-4-ил)фенил
2259 циклопропилметил 3-(пиримидин-2-ил)фенил
2260 циклопропилметил 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
2261 циклопропилметил 3-(пиримидин-4-ил)фенил
2262 циклопропилметил 3-(пиримидин-5-ил)фенил
2263 циклопропилметил 5-бромпиридин-3-ил
2264 циклопропилметил 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
2265 циклопропилметил 4-метилпиридин-2-ил
2266 циклопропилметил 6-метилпиридин-2-ил
2267 циклопропилметил 4-(трифторметил)пиридин-2-ил
2268 циклопропилметил 6-(трифторметил)пиридин-2-ил
2269 циклопропилметил 5-(трифторметил)иридин-3-ил
2270 циклопропилметил 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
2271 циклопропилметил 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2272 циклопропилметил 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2273 циклопропилметил 2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
2274 циклопропилметил 2-феноксипиридин-5-ил
2275 циклопропилметил 2,3-дихлорфенил
2276 циклопропилметил 2,5-дихлорфенил
2277 циклопропилметил 3,5-дихлорфенил
2278 циклопропилметил 3-хлор-4-фторфенил
2279 циклопропилметил 4-бром-2,5-дихлорфенил
2280 циклопропилметил 3-бром-4-(трифторметокси)фенил
2281 циклопропилметил 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
2282 циклопропилметил 2,5-диметилфенил
2283 циклопропилметил 2,5-ди-(трифторметил)фенил
2284 циклопропилметил 3,5-ди-(трифторметил)фенил
2285 циклопропилметил 2,5-диметоксифенил
2286 циклопропилметил 2-метокси-5-метилфенил
2287 циклопропилметил 2-метокси-5-(трифторметил)фенил
2288 циклопропилметил 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
2289 циклопропилметил тиен-2-ил
2290 циклопропилметил тиен-3-ил
2291 циклопропилметил 3-хлортиен-2-ил
2292 циклопропилметил 4-хлортиен-2-ил
2293 циклопропилметил 5-хлортиен-2-ил
2294 циклопропилметил 3-бромтиен-2-ил
2295 циклопропилметил 4-бромтиен-2-ил
2296 циклопропилметил 5-бромтиен-2-ил
2297 циклопропилметил 4,5-дихлортиен-2-ил
2298 циклопропилметил 4,5-дибромтиен-2-ил
2299 циклопропилметил 4-бром-5-хлортиен-2-ил
2300 циклопропилметил 3-бром-5-хлортиен-2-ил
2301 циклопропилметил 5-метилтиен-2-ил
2302 циклопропилметил 5-этилтиен-2-ил
2303 циклопропилметил 5-пропилтиен-2-ил
2304 циклопропилметил 5-трифторметилтиен-2-ил
2305 циклопропилметил 5-фенилтиен-2-ил
2306 циклопропилметил 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
2307 циклопропилметил 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2308 циклопропилметил 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2309 циклопропилметил 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2310 циклопропилметил 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2311 циклопропилметил 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
2312 циклопропилметил 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
2313 циклопропилметил 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
2314 циклопропилметил 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
2315 циклопропилметил 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2316 циклопропилметил 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
2317 циклопропилметил 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2318 циклопропилметил 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
2319 циклопропилметил 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2320 циклопропилметил 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2321 циклопропилметил 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2322 циклопропилметил 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2323 циклопропилметил 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
2324 циклопропилметил 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
2325 циклопропилметил 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
2326 циклопропилметил 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
2327 циклопропилметил 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
2328 циклопропилметил 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
2329 циклопропилметил 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
2330 циклопропилметил 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
2331 циклопропилметил 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
2332 циклопропилметил 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
2333 циклопропилметил 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
2334 циклопропилметил 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
2335 циклопропилметил 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
2336 циклопропилметил 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
2337 циклопропилметил 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
2338 циклопропилметил 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
2339 циклопропилметил 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
2340 циклопропилметил 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
2341 циклопропилметил 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2342 циклопропилметил 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2343 циклопропилметил 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
2344 циклопропилметил 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2345 циклопропилметил 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
2346 циклопропилметил 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2347 циклопропилметил 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
2348 циклопропилметил 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
2349 циклопропилметил 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
2350 циклопропилметил 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
2351 циклопропилметил 2-хлортиен-3-ил
2352 циклопропилметил 4-хлортиен-3-ил
2353 циклопропилметил 5-хлортиен-3-ил
2354 циклопропилметил 2-бромтиен-3-ил
2355 циклопропилметил 4-бромтиен-3-ил
2356 циклопропилметил 5-бромтиен-3-ил
2357 циклопропилметил 2,5-дихлортиен-3-ил
2358 циклопропилметил 2,5-дибромтиен-3-ил
2359 циклопропилметил 2,4,5-трихлортиен-3-ил
2360 циклопропилметил 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
2361 циклопропилметил 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
2362 циклопропилметил 2,5-диметилтиен-3-ил
2363 циклопропилметил 4-гидрокситиен-3-ил
2364 циклопропилметил 2-фенилтиен-3-ил
2365 циклопропилметил 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2366 циклопропилметил 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2367 циклопропилметил бензо[b]тиофен-2-ил
2368 циклопропилметил бензо[b]тиофен-3-ил
2369 циклопропилметил 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2370 циклопропилметил 5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2371 циклопропилметил 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2372 циклопропилметил 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2373 циклопропилметил 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2374 аллил 3-метилфенил
2375 аллил 3-этилфенил
2376 аллил 3-пропилфенил
2377 аллил 3-изопропилфенил
2378 аллил 3-втор-бутилфенил
2379 аллил 3-трет-бутилфенил
2380 аллил 3-изобутилфенил
2381 аллил 3-(1,1-диметилпропил)фенил
2382 аллил 3-винилфенил
2383 аллил 3-изопропенилфенил
2384 аллил 3-фторфенил
2385 аллил 3-хлорфенил
2386 аллил 3-бромфенил
2387 аллил 3-йодфенил
2388 аллил 3-(фторметил)фенил
2389 аллил 3-(дифторметил)фенил
2390 аллил 3-(трифторметил)фенил
2391 аллил 3,5-бис(трифторметил)фенил
2392 аллил 3-(1-фторэтил)фенил
2393 аллил 3-((S)-1-фторэтил)фенил
2394 аллил 3-((R)-1-фторэтил)фенил
2395 аллил 3-(2-фторэтил)фенил
2396 аллил 3-(1,1-дифторэтил)фенил
2397 аллил 3-(2,2-дифторэтил)фенил
2398 аллил 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
2399 аллил 3-(3-фторпропил)фенил
2400 аллил 3-(2-фторпропил)фенил
2401 аллил 3-((S)-2-фторпропил)фенил
2402 аллил 3-((R)-2-фторпропил)фенил
2403 аллил 3-(3,3-дифторпропил)фенил
2404 аллил 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
2405 аллил 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
2406 аллил 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
2407 аллил 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2408 аллил 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2409 аллил 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2410 аллил 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2411 аллил 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2412 аллил 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2413 аллил 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2414 аллил 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2415 аллил 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
2416 аллил 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
2417 аллил 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
2418 аллил 3-метоксифенил
2419 аллил 3-этоксифенил
2420 аллил 3-пропоксифенил
2421 аллил 3-изопропоксифенил
2422 аллил 3-бутоксифенил
2423 аллил 3-(фторметокси)фенил
2424 аллил 3-(дифторметокси)фенил
2425 аллил 3-(трифторметокси)фенил
2426 аллил 3-(2-фторэтокси)фенил
2427 аллил 3-(2,2-дифторэтокси)фенил
2428 аллил 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
2429 аллил 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
2430 аллил 3-циклопропилфенил
2431 аллил 3-циклобутилфенил
2432 аллил 3-циклопентилфенил
2433 аллил 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
2434 аллил 3,4-дифторфенил
2435 аллил 3-бром-2-фторфенил
2436 аллил 2-бром-3-фторфенил
2437 аллил 3-бром-2,5-дифторфенил
2438 аллил 5-бром-2,4-дифторфенил
2439 аллил 3-бром-2,4-дифторфенил
2440 аллил 4-хлор-3-(трифторметил)фенил
2441 аллил 2-хлор-5-(трифторметил)фенил
2442 аллил 2-фтор-5-(трифторметил)фенил
2443 аллил 4-фтор-3-(трифторметил)фенил
2444 аллил 3-фтор-5-(трифторметил)фенил
2445 аллил 4-бром-3-(трифторметил)фенил
2446 аллил 3-бром-5-(трифторметил)фенил
2447 аллил 2-бром-5-(трифторметил)фенил
2448 аллил 5-бром-2-метоксифенил
2449 аллил 3-бром-4-метоксифенил
2450 аллил 2-фтор-3-изопропилфенил
2451 аллил 4-фтор-3-изопропилфенил
2452 аллил 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
2453 аллил 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
2454 аллил 3-ацетилфенил
2455 аллил 3-ацетиламинофенил
2456 аллил 3-карбоксифенил
2457 аллил 3-цианофенил
2458 аллил 3-нитрофенил
2459 аллил 3-гидроксифенил
2460 аллил 3-(O-бензил)фенил
2461 аллил 3-(2-метоксиэтокси)фенил
2462 аллил 3-(CH2-N(CH3)2)фенил
2463 аллил 3-(NH-CO-NH2)фенил
2464 аллил 3-(метилсульфанил)фенил
2465 аллил 3-(фторметилсульфанил)фенил
2466 аллил 3-(дифторметилсульфанил)фенил
2467 аллил 3-(трифторметилсульфанил)фенил
2468 аллил 3-(метилсульфонил)фенил
2469 аллил 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
2470 аллил 3-(метоксиамино)фенил
2471 аллил 3-(этоксиамино)фенил
2472 аллил 3-(N-метиламиноокси)фенил
2473 аллил 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
2474 аллил 3-(азетидин-1-ил)фенил
2475 аллил 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
2476 аллил 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2477 аллил 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2478 аллил 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
2479 аллил 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
2480 аллил 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
2481 аллил 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
2482 аллил 3-(пирролидин-1-ил)фенил
2483 аллил 3-(пирролидин-2-ил)фенил
2484 аллил 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
2485 аллил 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
2486 аллил 3-(пирролидин-3-ил)фенил
2487 аллил 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
2488 аллил 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
2489 аллил 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
2490 аллил 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
2491 аллил 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
2492 аллил 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2493 аллил 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2494 аллил 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2495 аллил 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2496 аллил 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2497 аллил 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2498 аллил 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2499 аллил 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2500 аллил 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2501 аллил 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2502 аллил 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2503 аллил 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2504 аллил 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2505 аллил 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2506 аллил 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2507 аллил 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2508 аллил 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2509 аллил 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2510 аллил 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2511 аллил 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2512 аллил 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2513 аллил 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2514 аллил 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2515 аллил 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2516 аллил 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2517 аллил 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2518 аллил 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2519 аллил 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2520 аллил 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2521 аллил 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2522 аллил 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
2523 аллил 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
2524 аллил 3-(пиперидин-1-ил)фенил
2525 аллил 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2526 аллил 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2527 аллил 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2528 аллил 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2529 аллил 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2530 аллил 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2531 аллил 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
2532 аллил 3-(пиперазин-1-ил)фенил
2533 аллил 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
2534 аллил 3-(морфолин-4-ил)фенил
2535 аллил 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
2536 аллил 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
2537 аллил 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
2538 аллил 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2539 аллил 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2540 аллил 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
2541 аллил 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
2542 аллил 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
2543 аллил 3-(пиррол-1-ил)фенил
2544 аллил 3-(пиррол-2-ил)фенил
2545 аллил 3-(пиррол-3-ил)фенил
2546 аллил 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
2547 аллил 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
2548 аллил 3-(фуран-2-ил)фенил
2549 аллил 3-(фуран-3-ил)фенил
2550 аллил 3-(тиофен-2-ил)фенил
2551 аллил 3-(тиофен-3-ил)фенил
2552 аллил 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
2553 аллил 3-(пиразол-1-ил)фенил
2554 аллил 3-(пиразол-3-ил)фенил
2555 аллил 3-(пиразол-4-ил)фенил
2556 аллил 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
2557 аллил 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2558 аллил 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2559 аллил 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
2560 аллил 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
2561 аллил 3-(имидазол-1-ил)фенил
2562 аллил 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
2563 аллил 3-(оксазол-2-ил)фенил
2564 аллил 3-(оксазол-4-ил)фенил
2565 аллил 3-(оксазол-5-ил)фенил
2566 аллил 3-(изоксазол-3-ил)фенил
2567 аллил 3-(изоксазол-4-ил)фенил
2568 аллил 3-(изоксазол-5-ил)фенил
2569 аллил 3-(тиазол-2-ил)фенил
2570 аллил 3-(тиазол-4-ил)фенил
2571 аллил 3-(тиазол-5-ил)фенил
2572 аллил 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
2573 аллил 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
2574 аллил 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
2575 аллил 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
2576 аллил 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
2577 аллил 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2578 аллил 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
2579 аллил 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2580 аллил 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2581 аллил 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2582 аллил 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2583 аллил 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2584 аллил 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2585 аллил 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2586 аллил 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
2587 аллил 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
2588 аллил 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
2589 аллил 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
2590 аллил 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
2591 аллил 3-(тетразол-1-ил)фенил
2592 аллил 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
2593 аллил 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
2594 аллил 3-фуразан-3-илфенил
2595 аллил 3-(пирид-2-ил)фенил
2596 аллил 3-(пирид-3-ил)фенил
2597 аллил 3-(пирид-4-ил)фенил
2598 аллил 3-(пиримидин-2-ил)фенил
2599 аллил 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
2600 аллил 3-(пиримидин-4-ил)фенил
2601 аллил 3-(пиримидин-5-ил)фенил
2602 аллил 5-бромпиридин-3-ил
2603 аллил 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
2604 аллил 4-метилпиридин-2-ил
2605 аллил 6-метилпиридин-2-ил
2606 аллил 4-(трифторметил)пиридин-2-ил
2607 аллил 6-(трифторметил)пиридин-2-ил
2608 аллил 5-(трифторметил)пиридин-3-ил
2609 аллил 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
2610 аллил 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2611 аллил 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2612 аллил 2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
2613 аллил 2-феноксипиридин-5-ил
2614 аллил 2,3-дихлорфенил
2615 аллил 2,5-дихлорфенил
2616 аллил 3,5-дихлорфенил
2617 аллил 3-хлор-4-фторфенил
2618 аллил 4-бром-2,5-дихлорфенил
2619 аллил 3-бром-4-(трифторметокси)фенил
2620 аллил 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
2621 аллил 2,5-диметилфенил
2622 аллил 2,5-ди-(трифторметил)фенил
2623 аллил 3,5-ди-(трифторметил)фенил
2624 аллил 2,5-диметоксифенил
2625 аллил 2-метокси-5-метилфенил
2626 аллил 2-метокси-5-(трифторметил)фенил
2627 аллил 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
2628 аллил тиен-2-ил
2629 аллил тиен-3-ил
2630 аллил 3-хлортиен-2-ил
2631 аллил 4-хлортиен-2-ил
2632 аллил 5-хлортиен-2-ил
2633 аллил 3-бромтиен-2-ил
2634 аллил 4-бромтиен-2-ил
2635 аллил 5-бромтиен-2-ил
2636 аллил 4,5-дихлортиен-2-ил
2637 аллил 4,5-дибромтиен-2-ил
2638 аллил 4-бром-5-хлортиен-2-ил
2639 аллил 3-бром-5-хлортиен-2-ил
2640 аллил 5-метилтиен-2-ил
2641 аллил 5-этилтиен-2-ил
2642 аллил 5-пропилтиен-2-ил
2643 аллил 5-трифторметилтиен-2-ил
2644 аллил 5-фенилтиен-2-ил
2645 аллил 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
2646 аллил 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2647 аллил 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2648 аллил 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2649 аллил 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2650 аллил 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
2651 аллил 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
2652 аллил 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
2653 аллил 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
2654 аллил 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2655 аллил 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
2656 аллил 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2657 аллил 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
2658 аллил 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2659 аллил 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2660 аллил 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2661 аллил 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2662 аллил 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
2663 аллил 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
2664 аллил 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
2665 аллил 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
2666 аллил 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
2667 аллил 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
2668 аллил 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
2669 аллил 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
2670 аллил 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
2671 аллил 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
2672 аллил 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
2673 аллил 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
2674 аллил 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
2675 аллил 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
2676 аллил 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
2677 аллил 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
2678 аллил 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
2679 аллил 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
2680 аллил 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2681 аллил 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
2682 аллил 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
2683 аллил 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2684 аллил 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
2685 аллил 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
2686 аллил 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
2687 аллил 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
2688 аллил 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
2689 аллил 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
2690 аллил 2-хлортиен-3-ил
2691 аллил 4-хлортиен-3-ил
2692 аллил 5-хлортиен-3-ил
2693 аллил 2-бромтиен-3-ил
2694 аллил 4-бромтиен-3-ил
2695 аллил 5-бромтиен-3-ил
2696 аллил 2,5-дихлортиен-3-ил
2697 аллил 2,5-дибромтиен-3-ил
2698 аллил 2,4,5-трихлортиен-3-ил
2699 аллил 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
2700 аллил 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
2701 аллил 2,5-диметилтиен-3-ил
2702 аллил 4-гидрокситиен-3-ил
2703 аллил 2-фенилтиен-3-ил
2704 аллил 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2705 аллил 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
2706 аллил бензо[b]тиофен-2-ил
2707 аллил бензо[b]тиофен-3-ил
2708 аллил 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2709 аллил 5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2710 аллил 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2711 аллил 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2712 аллил 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
2713 бензил 3-метилфенил
2714 бензил 3-этилфенил
2715 бензил 3-пропилфенил
2716 бензил 3-изопропилфенил
2717 бензил 3-втор-бутилфенил
2718 бензил 3-трет-бутилфенил
2719 бензил 3-изобутилфенил
2720 бензил 3-(1,1-диметилпропил)фенил
2721 бензил 3-винилфенил
2722 бензил 3-изопропенилфенил
2723 бензил 3-фторфенил
2724 бензил 3-хлорфенил
2725 бензил 3-бромфенил
2726 бензил 3-йодфенил
2727 бензил 3-(фторметил)фенил
2728 бензил 3-(дифторметил)фенил
2729 бензил 3-(трифторметил)фенил
2730 бензил 3,5-бис(трифторметил)фенил
2731 бензил 3-(1-фторэтил)фенил
2732 бензил 3-((S)-1-фторэтил)фенил
2733 бензил 3-((R)-1-фторэтил)фенил
2734 бензил 3-(2-фторэтил)фенил
2735 бензил 3-(1,1-дифторэтил)фенил
2736 бензил 3-(2,2-дифторэтил)фенил
2737 бензил 3-(2,2,2-трифторэтил)фенил
2738 бензил 3-(3-фторпропил)фенил
2739 бензил 3-(2-фторпропил)фенил
2740 бензил 3-((S)-2-фторпропил)фенил
2741 бензил 3-((R)-2-фторпропил)фенил
2742 бензил 3-(3,3-дифторпропил)фенил
2743 бензил 3-(3,3,3-трифторпропил)фенил
2744 бензил 3-(1-фтор-1-метилэтил)фенил
2745 бензил 3-(2-фтор-1-метилэтил)фенил
2746 бензил 3-((S)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2747 бензил 3-((R)-2-фтор-1-метилэтил)фенил
2748 бензил 3-(2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2749 бензил 3-((S)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2750 бензил 3-((R)-2,2-дифтор-1-метилэтил)фенил
2751 бензил 3-(2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2752 бензил 3-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2753 бензил 3-((R)-2,2,2-трифтор-1-метилэтил)фенил
2754 бензил 3-(2-фтор-1-фторметилэтил)фенил
2755 бензил 3-(1-дифторметил-2,2-дифторэтил)фенил
2756 бензил 3-(1,1-диметил-2-фторэтил)фенил
2757 бензил 3-метоксифенил
2758 бензил 3-этоксифенил
2759 бензил 3-пропоксифенил
2760 бензил 3-изопропоксифенил
2761 бензил 3-бутоксифенил
2762 бензил 3-(фторметокси)фенил
2763 бензил 3-(дифторметокси)фенил
2764 бензил 3-(трифторметокси)фенил
2765 бензил 3-(2-фторэтокси)фенил
2766 бензил 3-(2,2-дифторэтокси)фенил
2767 бензил 3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил
2768 бензил 3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил
2769 бензил 3-циклопропилфенил
2770 бензил 3-циклобутилфенил
2771 бензил 3-циклопентилфенил
2772 бензил 3-(2,2-дифторциклопропил)фенил
2773 бензил 3,4-дифторфенил
2774 бензил 3-бром-2-фторфенил
2775 бензил 2-бром-3-фторфенил
2776 бензил 3-бром-2,5-дифторфенил
2777 бензил 5-бром-2,4-дифторфенил
2778 бензил 3-бром-2,4-дифторфенил
2779 бензил 4-хлор-3-(трифторметил)фенил
2780 бензил 2-хлор-5-(трифторметил)фенил
2781 бензил 2-фтор-5-(трифторметил)фенил
2782 бензил 4-фтор-3-(трифторметил)фенил
2783 бензил 3-фтор-5-(трифторметил)фенил
2784 бензил 4-бром-3-(трифторметил)фенил
2785 бензил 3-бром-5-(трифторметил)фенил
2786 бензил 2-бром-5-(трифторметил)фенил
2787 бензил 5-бром-2-метоксифенил
2788 бензил 3-бром-4-метоксифенил
2789 бензил 2-фтор-3-изопропилфенил
2790 бензил 4-фтор-3-изопропилфенил
2791 бензил 3-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил
2792 бензил 3-(2-гидрокси-2-метилпропил)фенил
2793 бензил 3-ацетилфенил
2794 бензил 3-ацетиламинофенил
2795 бензил 3-карбоксифенил
2796 бензил 3-цианофенил
2797 бензил 3-нитрофенил
2798 бензил 3-гидроксифенил
2799 бензил 3-(O-бензил)фенил
2800 бензил 3-(2-метоксиэтокси)фенил
2801 бензил 3-(CH2-N(CH3)2)фенил
2802 бензил 3-(NH-CO-NH2)фенил
2803 бензил 3-(метилсульфанил)фенил
2804 бензил 3-(фторметилсульфанил)фенил
2805 бензил 3-(дифторметилсульфанил)фенил
2806 бензил 3-(трифторметилсульфанил)фенил
2807 бензил 3-(метилсульфонил)фенил
2808 бензил 3-(N-метокси-N-метиламино)фенил
2809 бензил 3-(метоксиамино)фенил
2810 бензил 3-(этоксиамино)фенил
2811 бензил 3-(N-метиламиноокси)фенил
2812 бензил 3-(N,N-диметиламиноокси)фенил
2813 бензил 3-(азетидин-1-ил)фенил
2814 бензил 3-(2-метилазетидин-1-ил)фенил
2815 бензил 3-((S)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2816 бензил 3-((R)-2-метилазетидин-1-ил)фенил
2817 бензил 3-(3-фторазетидин-1-ил)фенил
2818 бензил 3-(2,2-дифторазетидин-1-ил)фенил
2819 бензил 3-(3-метоксиазетидин-1-ил)фенил
2820 бензил 3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил
2821 бензил 3-(пирролидин-1-ил)фенил
2822 бензил 3-(пирролидин-2-ил)фенил
2823 бензил 3-((S)-пирролидин-2-ил)фенил
2824 бензил 3-((R)-пирролидин-2-ил)фенил
2825 бензил 3-(пирролидин-3-ил)фенил
2826 бензил 3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил
2827 бензил 3-((R)-пирролидин-3-ил)фенил
2828 бензил 3-(пирролидин-1-ил)-5-(трифторметил)фенил
2829 бензил 5-(пирролидин-1-ил)-2-метоксифенил
2830 бензил 3-(пирролидин-1-ил)-4-метоксифенил
2831 бензил 5-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2832 бензил 3-(пирролидин-1-ил)-2,4-дифторфенил
2833 бензил 3-(2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2834 бензил 3-((S)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2835 бензил 3-((R)-2-фторпирролидин-1-ил)фенил
2836 бензил 3-(3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2837 бензил 3-((S)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2838 бензил 3-((R)-3-фторпирролидин-1-ил)фенил
2839 бензил 3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2840 бензил 3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)фенил
2841 бензил 3-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2842 бензил 3-((S)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2843 бензил 3-((R)-2-метилпирролидин-1-ил)фенил
2844 бензил 3-(3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2845 бензил 3-((S)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2846 бензил 3-((R)-3-метилпирролидин-1-ил)фенил
2847 бензил 3-(1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2848 бензил 3-((S)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2849 бензил 3-((R)-1-метилпирролидин-2-ил)фенил
2850 бензил 3-(1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2851 бензил 3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2852 бензил 3-((R)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил
2853 бензил 3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2854 бензил 3-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)фенил
2855 бензил 3-(2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2856 бензил 3-((S)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2857 бензил 3-((R)-2-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2858 бензил 3-(3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2859 бензил 3-((S)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2860 бензил 3-((R)-3-трифторметилпирролидин-1-ил)фенил
2861 бензил 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил
2862 бензил 3-(2-оксо-оксазолидин-3-ил)фенил
2863 бензил 3-(пиперидин-1-ил)фенил
2864 бензил 3-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2865 бензил 3-((S)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2866 бензил 3-((R)-2-метилпиперидин-1-ил)фенил
2867 бензил 3-(2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2868 бензил 3-((S)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2869 бензил 3-((R)-2-фторпиперидин-1-ил)фенил
2870 бензил 3-(2,2-дифторпиперидин-1-ил)фенил
2871 бензил 3-(пиперазин-1-ил)фенил
2872 бензил 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил
2873 бензил 3-(морфолин-4-ил)фенил
2874 бензил 3-(морфолин-4-ил)-5-(трифторметил)фенил
2875 бензил 5-(морфолин-4-ил)-2-метоксифенил
2876 бензил 3-(морфолин-4-ил)-4-метоксифенил
2877 бензил 5-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2878 бензил 3-(морфолин-4-ил)-2,4-дифторфенил
2879 бензил 3-(тиоморфолин-4-ил)фенил
2880 бензил 3-(1-оксотиоморфолин-4-ил)фенил
2881 бензил 3-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)фенил
2882 бензил 3-(пиррол-1-ил)фенил
2883 бензил 3-(пиррол-2-ил)фенил
2884 бензил 3-(пиррол-3-ил)фенил
2885 бензил 3-(1-метилпиррол-2-ил)фенил
2886 бензил 3-(1-метилпиррол-3-ил)фенил
2887 бензил 3-(фуран-2-ил)фенил
2888 бензил 3-(фуран-3-ил)фенил
2889 бензил 3-(тиофен-2-ил)фенил
2890 бензил 3-(тиофен-3-ил)фенил
2891 бензил 3-(5-пропилтиен-2-ил)фенил
2892 бензил 3-(пиразол-1-ил)фенил
2893 бензил 3-(пиразол-3-ил)фенил
2894 бензил 3-(пиразол-4-ил)фенил
2895 бензил 3-(4-фторпиразол-1-ил)фенил
2896 бензил 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2897 бензил 3-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)фенил
2898 бензил 3-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)фенил
2899 бензил 3-(1H-имидазол-2-ил)фенил
2900 бензил 3-(имидазол-1-ил)фенил
2901 бензил 3-(1-метилимидазол-2-ил)фенил
2902 бензил 3-(оксазол-2-ил)фенил
2903 бензил 3-(оксазол-4-ил)фенил
2904 бензил 3-(оксазол-5-ил)фенил
2905 бензил 3-(изоксазол-3-ил)фенил
2906 бензил 3-(изоксазол-4-ил)фенил
2907 бензил 3-(изоксазол-5-ил)фенил
2908 бензил 3-(тиазол-2-ил)фенил
2909 бензил 3-(тиазол-4-ил)фенил
2910 бензил 3-(тиазол-5-ил)фенил
2911 бензил 3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил
2912 бензил 3-(2-метилтиазол-5-ил)фенил
2913 бензил 3-([1,2,3]-триазол-1-ил)фенил
2914 бензил 3-([1,2,4]-триазол-1-ил)фенил
2915 бензил 3-([1,2,3]-триазол-2-ил)фенил
2916 бензил 3-(4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2917 бензил 3-([1,2,4]-триазол-4-ил)фенил
2918 бензил 3-(2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2919 бензил 3-(4-метил-4H-[1,2,4]-триазол-3-ил)фенил
2920 бензил 3-(2-метил-2H-[1,2,3]-триазол-4-ил)фенил
2921 бензил 3-([1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2922 бензил 3-(5-метил-[1,3,4]-оксадиазол-2-ил)фенил
2923 бензил 3-([1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2924 бензил 3-(5-метил-[1,2,4]-оксадиазол-3-ил)фенил
2925 бензил 3-([1,2,4]-оксадиазол-5-ил)фенил
2926 бензил 3-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)фенил
2927 бензил 3-([1,2,3]-оксадиазол-5-ил)фенил
2928 бензил 3-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)фенил
2929 бензил 3-(1H-тетразол-5-ил)фенил
2930 бензил 3-(тетразол-1-ил)фенил
2931 бензил 3-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)фенил
2932 бензил 3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил
2933 бензил 3-фуразан-3-илфенил
2934 бензил 3-(пирид-2-ил)фенил
2935 бензил 3-(пирид-3-ил)фенил
2936 бензил 3-(пирид-4-ил)фенил
2937 бензил 3-(пиримидин-2-ил)фенил
2938 бензил 3-(2-метилпиримидин-4-ил)фенил
2939 бензил 3-(пиримидин-4-ил)фенил
2940 бензил 3-(пиримидин-5-ил)фенил
2941 бензил 5-бромпиридин-3-ил
2942 бензил 3-бром-2-хлорпиридин-5-ил
2943 бензил 4-метилпиридин-2-ил
2944 бензил 6-метилпиридин-2-ил
2945 бензил 4-(трифторметил)пиридин-2-ил
2946 бензил 6-(трифторметил)пиридин-2-ил
2947 бензил 5-(трифторметил)пиридин-3-ил
2948 бензил 5-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил
2949 бензил 3-(пирролидин-1-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2950 бензил 3-(морфолин-4-ил)-2-хлорпиридин-5-ил
2951 бензил 2-(морфолин-4-ил)пиридин-5-ил
2952 бензил 2-феноксипиридин-5-ил
2953 бензил 2,3-дихлорфенил
2954 бензил 2,5-дихлорфенил
2955 бензил 3,5-дихлорфенил
2956 бензил 3-хлор-4-фторфенил
2957 бензил 4-бром-2,5-дихлорфенил
2958 бензил 3-бром-4-(трифторметокси)фенил
2959 бензил 3,5-дибром-4-(2-фторэтокси)фенил
2960 бензил 2,5-диметилфенил
2961 бензил 2,5-ди-(трифторметил)фенил
2962 бензил 3,5-ди-(трифторметил)фенил
2963 бензил 2,5-диметоксифенил
2964 бензил 2-метокси-5-метилфенил
2965 бензил 2-метокси-5-(трифторметил)фенил
2966 бензил 4-фтор-3-(оксазол-4-ил)фенил
2967 бензил тиен-2-ил
2968 бензил тиен-3-ил
2969 бензил 3-хлортиен-2-ил
2970 бензил 4-хлортиен-2-ил
2971 бензил 5-хлортиен-2-ил
2972 бензил 3-бромтиен-2-ил
2973 бензил 4-бромтиен-2-ил
2974 бензил 5-бромтиен-2-ил
2975 бензил 4,5-дихлортиен-2-ил
2976 бензил 4,5-дибромтиен-2-ил
2977 бензил 4-бром-5-хлортиен-2-ил
2978 бензил 3-бром-5-хлортиен-2-ил
2979 бензил 5-метилтиен-2-ил
2980 бензил 5-этилтиен-2-ил
2981 бензил 5-пропилтиен-2-ил
2982 бензил 5-трифторметилтиен-2-ил
2983 бензил 5-фенилтиен-2-ил
2984 бензил 5-(пирид-2-ил)тиен-2-ил
2985 бензил 5-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2986 бензил 4-(фенилсульфонил)тиен-2-ил
2987 бензил 5-(пирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2988 бензил 5-(3-хлор-5-трифторпирид-2-илсульфонил)тиен-2-ил
2989 бензил 5-(бензоиламинометил)тиен-2-ил
2990 бензил 5-((4-хлорбензоил)аминометил)тиен-2-ил
2991 бензил 5-(ацетиламинометил)тиен-2-ил
2992 бензил 5-(пиразол-1-ил)тиен-2-ил
2993 бензил 5-(пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2994 бензил 5-(пиразол-4-ил)тиен-2-ил
2995 бензил 5-(пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2996 бензил 5-(4-фторпиразол-1-ил)тиен-2-ил
2997 бензил 5-(1-метил-5-трифторметил-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
2998 бензил 5-(1-метил-3-трифторметил-(1H)-пиразол-5-ил)тиен-2-ил
2999 бензил 5-(4-карбокси-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
3000 бензил 5-(4-аминометил-1-метил-5-метилтио-(1H)-пиразол-3-ил)тиен-2-ил
3001 бензил 5-(изоксазол-3-ил)тиен-2-ил
3002 бензил 5-(изоксазол-4-ил)тиен-2-ил
3003 бензил 5-(изоксазол-5-ил)тиен-2-ил
3004 бензил 5-(5-трифторметилизоксазол-3-ил)тиен-2-ил
3005 бензил 5-(оксазол-2-ил)тиен-2-ил
3006 бензил 5-(оксазол-4-ил)тиен-2-ил
3007 бензил 5-(оксазол-5-ил)тиен-2-ил
3008 бензил 5-(2-метилоксазол-4-ил)тиен-2-ил
3009 бензил 5-(2-метилоксазол-5-ил)тиен-2-ил
3010 бензил 5-(изотиазол-3-ил)тиен-2-ил
3011 бензил 5-(изотиазол-4-ил)тиен-2-ил
3012 бензил 5-(изотиазол-5-ил)тиен-2-ил
3013 бензил 5-(5-трифторметилизотиазол-3-ил)тиен-2-ил
3014 бензил 5-(тиазол-2-ил)тиен-2-ил
3015 бензил 5-(тиазол-4-ил)тиен-2-ил
3016 бензил 5-(тиазол-5-ил)тиен-2-ил
3017 бензил 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиен-2-ил
3018 бензил 5-(2-метилтиазол-5-ил)тиен-2-ил
3019 бензил 5-([1,2,3]-оксадиазол-4-ил)тиен-2-ил
3020 бензил 5-([1,2,3]-тиадиазол-4-ил)тиен-2-ил
3021 бензил 5-(пиримидин-2-ил)тиен-2-ил
3022 бензил 5-(пиримидин-4-ил)тиен-2-ил
3023 бензил 5-(пиримидин-5-ил)тиен-2-ил
3024 бензил 5-(2-метилтиопиримидин-4-ил)тиен-2-ил
3025 бензил 5-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-ил
3026 бензил 3-([1,3]-диоксолан-2-ил)тиен-2-илтиен-2-ил
3027 бензил 5-((3-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)тиен-2-ил
3028 бензил 5-[3-хлор-5-(трифторметил)пирид-2-илсульфонил]тиен-2-ил
3029 бензил 2-хлортиен-3-ил
3030 бензил 4-хлортиен-3-ил
3031 бензил 5-хлортиен-3-ил
3032 бензил 2-бромтиен-3-ил
3033 бензил 4-бромтиен-3-ил
3034 бензил 5-бромтиен-3-ил
3035 бензил 2,5-дихлортиен-3-ил
3036 бензил 2,5-дибромтиен-3-ил
3037 бензил 2,4,5-трихлортиен-3-ил
3038 бензил 4-бром-2,5-дихлортиен-3-ил
3039 бензил 2-хлор-5-метилсульфонилтиен-3-ил
3040 бензил 2,5-диметилтиен-3-ил
3041 бензил 4-гидрокситиен-3-ил
3042 бензил 2-фенилтиен-3-ил
3043 бензил 4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
3044 бензил 2-метоксикарбонил-4-фенил-5-(трифторметил)тиен-3-ил
3045 бензил бензо[b]тиофен-2-ил
3046 бензил бензо[b]тиофен-3-ил
3047 бензил 3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
3048 бензил 5-метилбензо[b]тиофен-2-ил
3049 бензил 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
3050 бензил 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил
3051 бензил 5-бром-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил

Соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть синтезированы, как описано в синтетических путях A, B и C, представленных ниже.

Схема 1

На схеме 1 A, Ar, G, n, R2 и R4 определены выше. R' представляет собой или R1 или предшественник R1.

Путь A

В случае направления синтеза через путь A, аминосоединение (II-1) взаимодействует с подходящим производным сульфоновой кислоты, что дает сульфонамид (I-1) (E=NH). Подходящей производной сульфоновой кислоты является, например, сульфонилхлорид Ar-SO2Cl. Реакцию сульфонирования предпочтительно проводят в присутствии основания в соответствии со стандартными методиками. В реакции, представленной на указанной выше схеме 1, сульфонирование проводят в реакционных условиях, которые являются обычными для получения арилсульфонамидных соединений или арилсульфоновых сложных эфиров, соответственно, и которые описаны, например, у J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1985, page 444ff и в уровне техники, приведенном там, European J. Org. Chem. 2002 (13), pp.2094-2108, Tetrahedron 2001, 57 (27), pp.5885-5895, Bioorganic и Medicinal Chemistry Letters, 2000, 10(8), pp.835-838 и Synthesis 2000 (1), pp.103-108. Реакцию обычно проводят в инертном растворителе, например в эфире, таком как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил трет-бутиловый эфир или тетрагидрофуран, в углеводороде, таком как дихлорметан, в алифатическом или циклоалифатическом углеводороде, таком как пентан, гексан или циклогексан, или в ароматическом углеводороде, таком как толуол, ксилол, кумол и им подобные, или в смеси упомянутых выше растворителей. Реакцию с Cl-SO2-Ar обычно проводят в присутствии вспомогательного основания. Подходящими основаниями являются неорганические основания, такие как карбонат натрия или карбонат калия, или гидрокарбонат натрия или гидрокарбонат калия и органические основания, например триалкиламины, такие как триэтиламин, или пиридиновые соединения, такие как пиридин, лутидин и им подобные. Последние соединения могут в то же самое время служить как растворители. Вспомогательное основание обычно применяют в, по меньшей мере, эквимолярных количествах исходя из аминового соединения (II-1).

До реакции сульфонирования радикал NH2 может быть превращен в NR5' группу, в которой R5' имеет значения, отличные от водорода, которые являются специфическими для R5 (не показано на схеме 1).

Если в полученном сульфонамиде (I'-1) R' не представляет собой желаемый радикал R1, но является его предшественником, соединение может быть модифицировано, как описано ниже, чтобы получить желаемый заместитель R1. Предшественник представляет собой радикал, который может быть легко удален и заменен желаемой группой R1 или который может быть модифицирован, что дает R1. Предшественник может также быть N-защитной группой.

Если R' представляет собой аллил, аллильная группа может быть отщеплена, чтобы получить соединение, где R' представляет собой водород. Отщепление аллильной группы достигается, например, путем взаимодействия соединения (I'-1) [R'=аллил] с аллилзахватывающим агентом, таким как меркаптобензойная кислота или 1,3-диметилбарбитуровая кислота, в присутствии каталитического количества палладиевых(0) соединений или палладиевых соединений, которые в состоянии образовывать палладиевое(0) соединение в реакционных условиях, например дихлорид палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), преимущественно в комбинации с фосфиновыми лигандами, например триарилфосфинами, такими как трифенилфосфин, триалкилфосфинами, такими как трибутилфосфин, и циклоалкилфосфинами, такими как трициклогексилфосфин, и, в особенности, с фосфинхелатными лигандами, такими как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил или 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан, используя способы, известные из уровня техники (в отношении отщепления N-аллила в присутствии меркаптобензойной кислоты, см. WO 94/24088; в отношении отщепления в присутствии 1,3-диметилбарбитуровой кислоты, см. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (28), pp.6801-6808 и J. Org. Chem. 2002, 67(11), pp.3718-3723). Альтернативно, отщепление N-аллила может также быть эффективным при взаимодействии в присутствии родиевых соединений, таких как трис(трифенилфосфин)хлорродия(I), используя способы, известные из уровня техники (см. J. Chem. Soc., Perkin Transaction I: Organic and Bio-Organic Chemistry 1999 (21), pp.3089-3104 и Tetrahedron Asymmetry 1997, 8(20), pp.3387-3391).

Если R' представляет собой бензил, указанный заместитель может также быть отщеплен, чтобы получить соединение (I'-1), где R' представляет собой Н. Условия реакции для отщепления известны среднему специалисту. Как правило, бензильную группу удаляют с помощью реакции гидрогенизации в присутствии подходящего Pd катализатора, такого как Pd на угле или гидроксид палладия.

R' может также быть защитной группой. Защитная группа может быть удалена, чтобы получить на выходе соединение (I'-1), где R' представляет собой Н. Подходящие защитные группы известны среднему специалисту и, например, выбраны из трет-бутоксикарбонила (boc), бензилоксикарбонила (Cbz), 9-флуоренилметоксикарбонила (Fmoc), трифенилметила (Trt) и нитробензолсульфенила (Nps). Предпочтительной защитной группой является boc. Защитные группы могут быть удалены известными способами, такими как обработка защищенного амина кислотой, например галогеновой кислотой, такой как HCl или HBr, или трифторуксусной кислотой, или путем гидрогенизации, необязательно в присутствии Pd катализатора.

Полученное соединение, где R' представляет собой Н, может затем взаимодействовать известным способом, в смысле алкилирования, с соединением R1-X. В указанном соединении R1 представляет собой C1-C4-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C4-галогеналкил, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкил или C3-C6-циклоалкил-C1-C4-алкил и X представляет собой нуклеофильно замещаемую уходящую группу, например галогеновую, трифторацетатную, алкилсульфонатную, арилсульфонатную, алкилсульфатную и им подобные. Условия реакции, которые являются обязательными для алкилирования, в достаточной мере раскрыты, например, в Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(7), pp.2443-2446 и также 2002, 12(5), pp.1917-1919.

Алкилирование может также быть достигнуто, в смысле восстановительного аминирования, путем взаимодействия соединения (I'-1), где R'=H, с подходящим кетоном или альдегидом в присутствии агента восстановления, например в присутствии боргидрида, такого как боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид натрия. Средний специалист знаком с условиями реакции, которые являются обязательными для восстановительного аминирования, например, из Bioorganic and Medicinal Chemistry Lett. 2002, 12(5), pp.795-798 и 12(7), pp.1269-1273.

В случае, если R' представляет собой водород, полученный сульфонамид (I'-1) может в дальнейшем взаимодействовать с ацилгалогенидом, чтобы получить соединение формулы I, где R1 представляет собой C1-C3-алкилкарбонил. Карбонильная группа в этих соединениях может быть восстановлена дибораном, чтобы получить соединения общей формулы I, где R1 представляет собой C2-C4-алкил. Карбонильная группа может также подвергнута взаимодействию с фторирующим агентом, чтобы получить соединение формулы I, где R1 представляет собой 1,1-дифторалкил. Ацилирование и восстановление могут быть осуществлены обычными способами, которые рассмотрены у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed. J. Wiley & Sons, New York, 1985, p.370 и 373 (acylation) and p.1099 f. и в приведенном уровне техники в указанной публикации (в отношении ацилирования, см. также Synth. Commun. 1986, 16, p.267, и в отношении восстановления, см. также J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, p.1525).

Путь B

В случае направления синтеза через путь B бромзамещенное соединение (II-2) взаимодействует с подходящим сульфонамидом ArSO2NHR5, что дает сульфонамид (I'-1). Реакцию в целом проводят в условиях активации, например в условиях микроволнового облучения. Pd, в особенности Pd(0) или Cu катализаторы могут также быть использованы для связывания (см., например, Org. Lett. 2000, 2, 1101; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043; Org. Lett. 2003, 5, 4373; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385). Примерами подходящих Pd(0) катализаторов являются тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и Pd2(dba)3 (трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0)), которые обычно используют в присутствии три(замещенного)фосфина, например триарилфосфина, такого как трифенилфосфин, тритолилфосфина или ксантфоса, три(цикло)алкилфосфина, такого как трис-н-бутилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин или трис(циклогексилфосфин). Указанное направление является в особенности полезным в случаях, когда соответствующий сульфонилхлорид не пригоден.

Альтернативно, бромистый заместитель может быть заменен аминозаместителем, например, путем взаимодействия с бензофенонимином или с бис(триметилсилил)амидом лития в присутствии соединения палладия(0), такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) в присутствии три(замещенного)фосфина, например триарилфосфина, такого как трифенилфосфин или тритолилфосфин, три(цикло)алкилфосфина, такого как трис-н-бутилфосфин, трис(трет-бутил)фосфин или трис(циклогексилфосфин), предпочтительно в присутствии основания, такого как гидрид натрия, в соответствии со способом, описанным в, например, J. Org. Chem., 68 (2993), pp.8274-8276 или J. Org. Chem. 2000, 65, 2612. Полученное аминосоединение может затем быть подвергнуто реакции сульфонирования через путь A.

Путь C

В случае направления синтеза через путь C соединение (II-3) взаимодействует с меркаптосоединением HS-Ar в присутствии основания, такого как гидрид натрия или алкоксид натрия, или с солью щелочного металла, таким образом получая на выходе тиоэфирное соединение. Тиоэфирный остаток затем окисляют до сульфонового остатка, например, оксоном, чтобы получить на выходе сульфон (I'-2).

Заместитель Ar может варьироваться или путем использования разных сульфонилхлоридов, или путем модифицирования заместителей группы Ar после образования сульфонамида (I'-1) или сульфона (I'-2) известными способами. Например, бромный заместитель Ar группы может быть заменен N-связанной пирролидинильной группой в соответствии с методикой, описанной в Tetrahedron Asym. 1999, 10, 1831. Указанное Pd-опосредованное связывание в целом применимо ко всем содержащим азот гетероциклам, таким как азетидинил, пиразолидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и им подобные. Реакция также применима к гетероциклическим соединениям, содержащим один или большее число заместителей, таких как галоген, алкил или фторированный алкил. Бромный заместитель Ar группы может, кроме того, быть заменен изопропенильной группой в соответствии с методикой конденсации по Штилле (Stille), где бромное соединение взаимодействует с алкенилтрибутилоловом в присутствии подходящего Pd катализатора связывания, например тетракистрифенилфосфин палладия(0) (см., например, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 и Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Изопропенильная группа может затем быть превращена в изопропильную группу с помощью известных способов гидрогенизации.

Соединения формулы (II) (II-1, II-2 и II-3) могут быть синтезированы, как показано ниже.

1. Синтез соединений формулы (II-1)

Схема 2

На схеме 2, A, G, n и R' определены выше.

Превращение кислоты (III) в ее метиловый эфир (IV) выполняют с помощью обычных способов, например, как описано в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 348ff. Например, кислоту превращают в соответствующий хлорангидрид, например, путем взаимодействия ее с SOCl2. Хлорангидрид затем превращают в сложный эфир с помощью реакции с метанолом.

Восстановление на стадии (ii) соответственно проводят в обычных условиях для превращения эфиров карбоновых кислот в спирты. Подходящие условия реакции и агенты восстановления описаны, например, у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 1093ff. Типичными агентами восстановления являются гидриды металлов и гидридные комплексы. Примеры подходящих гидридов металлов включают BH3, 9-BBN, AlH3 и AlH(i-Bu)2 (DIBAL-H), соответственно, в присутствии комплексообразующих растворителей, таких как тетрагидрофуран и диэтиловый эфир. Гидридными комплексами являются, например, NaBH4, LiAlH4 и LiAlH(OR)3, где R представляет собой C1-C4-алкил, такой как метил, этил, изобутил или трет-бутил. Предпочтительным агентом восстановления является LiAlH4. Восстановление соответственно проводят в комплексных растворителях, таких как простые эфиры с открытой цепью и циклические простые эфиры, например тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир и метилбутиловый эфир. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

На стадии мезилирования (iii) спиртовую функциональность превращают в более подходящую уходящую группу. Мезилирование выполняют в обычных условиях, например, путем взаимодействия спирта с метансульфонилхлоридом в присутствии основания. Подходящими основаниями являются, среди других, алкиламины, такие как диэтиламин, триэтиламин и этилдиизопропиламин. На указанной стадии другие функциональности, представляющие собой пригодные уходящие группы, такие как трифторацетат, другие алкилсульфонаты, арилсульфонаты, например тозилаты, алкилсульфонаты и подобный тозилат, могут быть введены вместо метансульфонильной группы.

На стадии циклизации (iv) соединение (VI) или подходящее его производное взаимодействует с первичным амином NH2R'. В случае если первичный амин представляет собой жидкость, он может также быть использован как растворитель, делая ненужным дополнительный растворитель. Если амин является вязким или твердым веществом, реакцию преимущественно проводят в подходящем растворителе.

Реакцию на стадии (v) проводят в реакционных условиях, которые являются обычными для реакции нитрования на ароматическом радикале и которые описаны, например, у Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 468ff, Tetrahedron 1999, 55(33), pp.10243-10252, J. Med. Chem. 1997, 40(22), pp.3679-3686 и Synthetic Communications, 1993, 23(5), pp.591-599. Например, соединение (VII) взаимодействует с концентрированной азотной кислотой или нитратом, таким как нитрат калия или натрия, в присутствии концентрированной серной кислоты. Полученный продукт (VIII) может находиться в виде разных региоизомеров (например, орто, мета или пара), если А представляет собой фенил или шестичленный гетероарил. В случае, когда A представляет собой фенил или шестичленный гетероарил, пара-нитросоединение в целом преобладает. Тем не менее, некоторое количество орто-продукта может также быть получено, тогда как мета-продукт не образуется совсем или только в ничтожных количествах. Путем разделения орто- и пара-продуктов, соединения формулы I, где А представляет собой 1,4-связанный фенил, являются доступными через реакционный путь, показанный на схеме 2.

На стадии (vi), нитрогруппу в соединении формулы (VIII) восстанавливают до NH2 группы. Впоследствии NH2 группа может быть превращена в -NR5' группу, в которой R5' имеет значения, отличные от водорода, которые определены для R5. Условия реакции, которые являются обязательными для стадии (vi), соответствуют обычным условиям для восстановления ароматических нитрогрупп, которые широко описаны в уровне техники (см., например, J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., J. Wiley & Sons, New-York, 1985, p.1183 и приведенный уровень техники в указанной ссылке). Восстановление достигается, например, путем взаимодействия нитросоединения VII с металлом, таким как железо, цинк или олово, в кислотных условиях реакции, то есть используя образующийся водород или используя гидридный комплекс, такой как литий алюминий гидрид или боргидрид натрия, предпочтительно в присутствии соединений переходного металла никеля или кобальта, такого как NiCl2(P(фенил)3)2 или CoCl2 (см. Ono et al. Chem. Ind. (London), 1983 p.480) или используя NaBH2S3 (см. Lalancette et al. Can. J. Chem. 49, 1971, p.2990), с имеющейся воможностью к осуществлению указанных восстановлений, в зависимости от данного реагента, в субстанции или в растворителе или разбавителе. Альтернативно, восстановление может быть проведено в присутствии водорода в присутствии катализатора переходного металла, например, используя водород в присутствии катализаторов на основе платины, палладия, никеля, рутения или родия. Катализаторы могут содержать переходный металл в атомарной форме или в форме комплексного соединения из соли или оксида переходного металла с возможностью модификации активности, чтобы использовать обычные солиганды, например органические фосфиновые соединения, такие как трифенилфосфин, трициклогексилфосфин или три-н-бутилфосфины или фосфиты. Катализатор обычно применяют в количествах от 0,001 до 1 моль на моль нитросоединения в расчете на металл в катализаторе. В предпочтительном варианте восстановление является эффективным при использовании хлорида олова(II) по аналогии со способами, описанными в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(15), pp.1917-1919 и J. Med. Chem. 2002, 45(21), pp.4679-4688. Реакцию соединения формулы VII с хлоридом олова(II) предпочтительно проводят в инертном органическом растворителе, предпочтительно спирте, таком как метанол, этанол, изопропанол или бутанол.

Для соединений, где n имеет значение 1 и А представляет собой фенилен (то есть формула (I) представляет собой N-(пирролидин-3-ил)фенилсульфонамид), исходное соединение (III) является, например, коммерчески доступной (S) или (R) фенилянтарной кислотой или ее рацемической смесью. Исходя из энантиомерно чистого (S)- или (R)-соединения (III) может быть получен чистый (S)- или (R):

а) (S) изомер

На стадии (i), коммерчески доступную (S)-фенилянтарную кислоту (II-S) превращают в метиловый эфир (III); его восстанавливают до спирта (IV), который взаимодействует с метилсульфонилхлоридом. Циклизация с первичным амином дает фенилпирролидин (VI). Фенильную группу вначале нитруют, затем нитрогруппу восстанавливают до аминогруппы, которая взаимодействует с сульфонилхлоридом, что дает желаемый сульфониламид (I'-S).

b) (R)-изомер

(R)-изомер может быть получен аналогичным способом исходя из коммерчески доступной (R)-фенилянтарной кислоты (III-R):

c) Изомерные смеси

Изомерные смеси соединений формул I'-S и I'-R могут быть получены исходя из рацемического соединения формулы III или из смеси соединений формул III-S и III-R.

Среднему специалисту понятно, что синтез, описанный на схеме 2, также пригоден для получения соединений формулы (II) и, следовательно, для соединений формулы (I), где R2, R3 и R4 отличны от H, например, исходя из соответствующим образом замещенного соединения формулы (III). Аналогичный подход к синтезу энантиомерно чистого соединения формулы (I), которое может быть синтезировано исходя из соответствующего энантиомера (III).

2. Синтез соединений формулы (II-2)

Соединения формулы (II-2) могут быть синтезированы путем выполнения на стадии (v) схемы 2 реакции галогенирования вместо реакции нитрования. Реакции галогенирования арильных и гетероарильных групп являются широко распространенными стандартными способами и, например, рассмотрены в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition page 476 ff.

3. Синтез соединений формулы (II-3)

Синтез указанных соединений также соответствует стандартным реакционным способам и может быть выполнен путем моногалогенирования метильной группы метилзамещенного арила или гетероарильного соединения.

4. Синтез энантиомерно чистого соединения формулы I

В дополнение к способу, описанному в п.1, энантиомерно чистые соединения формулы (I) могут также быть получены путем применения стандартных методик разделения их до подходящих предшественников. Например, соединение формулы VIII (см. схему 2 выше) или соединения формулы (II-2) или (II-3) (см. схему 1 выше), где R' представляет собой подходящую защитную группу, такую как бензил, могут взаимодействовать с винной кислотой или ее производным (например, диэтилтартратом, дипропилтартратом, диизопропилтартратом и т.д.), что дает две диастереомерные соли. Они могут быть разделены обычным способом, например путем экстрагирования или хроматографическими способами или предпочтительно путем фракционной кристаллизации. Таким образом, разделенные диастереомерные соли затем превращают в энантиомерно чистые соединения формул VIII, II-2 или II-3 путем взаимодействия солей с подходящим основанием, что дает S- или R-энантиомерные соединения формул VIII, II-2 или II-3. Подходящими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия и гидроксид натрия, гидроксиды щелочноземельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, карбонаты щелочноземельных металлов, такие как карбонат магния и карбонат кальция, оксиды щелочных металлов, такие как оксид натрия и оксид калия и оксиды щелочноземельных металлов, такие как оксид магния и оксид кальция; органические основания, такие как алкоголяты, например метилат натрия, этилат натрия или трет-бутилат натрия, амины, такие как диметиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, дипропиламин, трипропиламин, диизопропиламин, диизопропилэтиламин и им подобные, и содержащие азот основные гетероциклические соединения, такие как пиридин, пиколин и лутидин.

5. Специфические синтезы

5.1. Синтез соединений, где n имеет значение 1 (пирролидинилсульфоновые производные)

5.1.1

Схема 3

На схеме 3 A и R3 определены выше.

Пирролидиновое кольцо является также доступным с помощью [3+2] биполярного циклоприсоединения нестабильного азометинового илида к 1-алкениларилу или гетероарильному производному (IX) (например, винилбензол, R3=H). Указанная методика в целом описана в J. Org. Chem. 1987, 52, 235. Предшественник илида, амин N(CH2Rb)(CH2SiMe3)(CH2OCH3) (X), является коммерчески доступным или может быть синтезирован из NH2(CH2Rb), Me3SiCH2Cl и HCHO в присутствии метанола.

1-Алкенил-(гетеро)ароматическое соединение (IX) может быть синтезировано, например, путем конденсации по Штилле галогенобензола, например, бромбензола с соответствующим алкенилтрибутилоловом, таким как винил или изобутенилтрибутилолово, в присутствии подходящего Pd катализатора конденсации, например тетракистрифенилфосфин палладия(0) (см., например, Tetrahedron, 2003, 59(34), 6545 и Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665). Выбирая специальный изомер по Штилле (например, цис- или транс-изобутенилтрибутилолово), соответствующий цис- или транс-алкилфенилпирролидин может быть получен селективно.

Альтернативно, 1-алкенил-(гетеро)ароматическое соединение (IX) может быть синтезировано с помощью реакции по Виттигу (Wittig) арилальдегида с реагентом Виттига, таким как PPh3=CHR (R представляет собой Н или C1-C3-алкил). Условия для реакции по Виттигу хорошо известны среднему специалисту и, например, рассмотрены в Jerry March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 3rd edition, page 845 ff.

Преимущественно 1-(гетеро)алкенилароматическое соединение (IX), кроме того, содержит нитрогруппу или другой галогеновый заместитель (X=NO2 или галоген). В указанном случае последующие реакционные стадии могут быть проведены, как описано, через путь A или B. Если X=H, кольцо A может быть вначале подвергнуто нитрованию, как описано на схеме 2, стадия (v), и затем подвергнуто реакции по схеме 2, стадия (vi), и по схеме 1, путь A; или кольцо A может быть галогенировано и затем подвергнуто методикам пути B.

Группа CH2Rb предшественника амина преимущественно соответствует или желаемой группе R1 конечного соединения I, или является альтернативно отщепляемой группой, такой как бензил, которая может быть удалена, что дает N-незамещенный пирролидин. Последний может впоследствии быть функционализирован, как описано выше (см. путь A).

Синтез гетероарилпирролидинов, например, описан в Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 2762-66; J. Heterocyclic Chemistry, 1996, 1995-2005; J. Heterocyclic Chemistry, 2001, 38, 1039-1044; Tetrahedron Letters, 1992, 33, 44, 6607-10; Heterocycles, 1998, 48, 12, 2535-2541 для A является пиридиленом. Синтез винилзамещенного тиофена и тиазола, например, описан в Bioorg. Med. Chem. 1999, 7(5), 665.

5.1.2

Схема 4

Фенилпирролидины могут также быть получены с помощью [3+2] биполярного циклоприсоединения нестабильного азометинового илида к 1-алкинилбензолу (XII) (см., например, Tetrahedron 1996, 52, 59). Полученный пирролин (XIII) или конечный продукт (I') затем гидрируют до соответствующего пирролидина (XI). Если гидрогенизацию проводят в хиральных условиях, например, путем использования хиральных катализаторов, могут быть получены энантиомерно чистые фенилпирролидиновые соединения. Хиральные катализаторы гидрогенизации хорошо известны среднему специалисту.

Последующие превращения в желаемый сульфонамид могут быть проведены, как описано через путь A или B.

5.1.3

Альтернативно, гетероарилпирролидинильные соединения могут быть получены из гетероарильных галогенидов, которые подвергают Pd-опосредованному перекрестному связыванию с цинкорганическим пирролидиновым соединением. Указанный способ описан в дальнейшем в деталях ниже через путь F. В указанной альтернативе также гетероарильный галогенид преимущественно содержит нитрогруппу. В указанном случае превращение в желаемые сульфонамиды может быть проведено, как описано через путь A. Альтернативно, гетероарильный галогенид содержит атом галоген. В указанном случае превращение в желаемые сульфонамиды может быть достигнуто, как описано через путь B.

5.1.4

Соединения формулы I, где n имеет значение 1, G представляет собой CH2, А представляет собой 1,3-связанный арилен или гетероарилен и E представляет собой NH, могут быть получены аналогичным путем по сравнению с получением 1,4-связанного соединения из 3-аминоарила или гетероарилпирролидина, который взаимодействует с подходящим сульфонилхлоридом. Преимущественно, N-атом пирролидинового кольца защищают с помощью основанной на уретане защитной группы, подобной карбометокси (-COOCH3), бензилоксикарбонилу (cbz) и трет-бутилоксикарбонилу (boc). Указанная группа может быть замещена на желаемый заместитель R1 путем обработки соединения кислотой, такой как соляная кислота, таким образом удаляя кислотную группу и затем вводя желаемый заместитель, как описано через путь A.

3-аминоарил или гетероарилпирролидин может быть получен с помощью реакции по Хеку (Heck), где защищенный пирролин взаимодействует с 1-йод-3-нитробензолом или соответствующим пиридином (2-йод-4-нитропиридин или 3-йод-5-нитропиридин) в типичных условиях реакции по Хеку. Каталитическая гидрогенизация пирролиновой двойной связи и восстановление нитрогруппы в соответствии с методикой, описанной на схеме 2, дает на выходе желаемый продукт.

N-защищенный пирролин может быть получен путем взаимодействия коммерчески доступного пирролина с желаемой защитной группой, например с хлорметилфумаратом, бензилхлоридом, Cbz-ангидридом или Boc-ангидридом.

Пирролин может быть синтезирован по реакции обмена N-защищенного диаллиламина в присутствии катализатора обмена, например катализатора Груббса (Grubbs).

5.2. Синтез N-(азетидин-3-ил)сульфонамидов

Соединения формулы I, где n имеет значение 0 (азетидиновые соединения), могут быть синтезированы следующим образом.

Схема 5

На схеме 5 Ar и R1 определены выше. X и Y независимо друг от друга представляют собой CH или N.

Исходя из 1-бензгидрилазетидин-3-ола опосредованное Pd снятие защиты с амина (Tetrahedron 2002, 58, 9865-9870), образование карбамата и последующее галогенирование обеспечивают получение промежуточного соединения, которое подвергают вводу Zn (Tetrahedron 1987, 43, 2203-2212; J. Org. Chem. 1988, 53, 2390-2392). Таким образом полученные цинкорганические остатки могут взаимодействовать с подходящим 2-галоген-нитрокольцом (Synlett 1998, 4, 379-380; J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12527-12530), что дает нитроарилазетидиновое ядро. Если использовать 2-галоген-галогеновое кольцо, имеется также возможность осуществить прямое связывание между арилазетидингалогенидом и подходящими сульфонамидами (Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 6043-6048; Org. Lett. 2003, 5, 4373-4376; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 3385-3386). Амин может быть регенерирован путем отщепления карбамата (например, с помощью трифторуксусной кислоты в случае Boc карбамата) и впоследствии превращен в амид с помощью реакции с подходящим ацилхлоридом. Нитрогруппа может быть восстановлена до амина через хлорангидрид олова или каталитической гидрогенизацией (например, Pd-C) и затем превращена в желаемый сульфонамид с помощью реакции с подходящим сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин. Окончательное восстановление амида через гидроборирование дает конечные соединения.

Несомненно, реакцию также применяют к соединениям, где (гетеро)ароматическое кольцо, связанное с азетидиновой группой, представляет собой имеющий 5-членный гетероциклический радикал, например, тиенил.

5.3. Синтез N-(пиперидин-3-ил)сульфонамидов

Кроме того, описанный выше синтез (пути A, B и C), соединений формулы I, где n имеет значение 2 и E представляет собой NR5(пиперидин-3-илсульфонамиды), может быть осуществлен исходя из коммерчески доступных 3-арил или 3-гетероарилпиперидинов. Эти исходные соединения могут затем быть превращены в аминозамещенное или галогенированное производное и затем быть подвергнуты синтезу по пути A или B.

Среднему специалисту легко будет понятно, что соединения формулы I могут также быть получены из структурных аналогов соединений посредством взаимопревращений функциональной группы. В особенности N-связанные радикалы Ra могут быть введены в соединения формулы I путем взаимодействия соответствующего галогенового соединения, то есть соединения формулы I, которое вместо Ra содержит атом галогена, в особенности атом брома или йода, с первичным или вторичным амином в присутствии основания, предпочтительно также в присутствии палладиевого катализатора согласно реакции Вухвард-Хартвига (Buchwald-Hartwig).

Если иное не указано, описанные выше реакции в целом проводят в растворителе в интервалах температур между комнатной температурой и температурой кипения используемого растворителя. Альтернативно, энергия активации, которая требуется для реакции, может быть введена в реакционную смесь, используя микроволное излучение, то есть то, что, оказалось, имело значение, в частности, в случае реакций, катализируемых переходными металлами (в отношении реакции, используя микроволное излучение, см. Tetrahedron 2001, 57, p.9199 ff. p.9225 ff., и также в общем способе, "Microwaves in Organic Synthesis", André Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002.

Сульфонилхлориды Cl-SO2-Ar являются или коммерчески доступными или могут быть получены в соответствии со стандартными синтетическими способами. Сульфонилхлориды, содержащие фторированный радикал Ra, могут быть получены с помощью разных путей синтеза, например, путем взаимодействия подходящего гидрокси или оксопредшественника (например, соединения Cl-SO2-Ar, несущего гидрокси или оксозамещенный радикал) с реагентами фторирования, подобными DAST трифторид(диэтиламиносеры), морфолин-DAST, деоксофтор трифторид(бис(2-метоксиэтил)аминосеры), реагент Ишикавы (Ishikawa) (N,N-диэтил-(1,1,2,3,3,3-гексафторпропил)амин; Journal of Fluorine Chemistry, 1989, 43, 371-377). Более традиционно, гидроксигруппу ароматического соединения, которая содержит гидроксизамещенной радикал, но не хлорсульфонильную группу, превращают в уходящую группу, которую затем заменяют ионом фторида (J. Org. Chem., 1994, 59, 2898-22901; Tetrahedron Letters, 1998, 7305-6; J. Org. Chem., 1998, 63, 9587-9589, Synthesis, 1987, 920-21)). Последующее прямое хлорсульфонилирование хлорсульфоновой кислотой (Heterocycles, 2001, 55, 9, 1789-1803; J. Org. Chem., 2000, 65, 1399-1406) или 2-стадийным синтезом по получению вначале производных сульфоновой кислоты, которые затем превращают в сульфонилхлориды с помощью например, хлорсульфоновой кислоты, пентахлоридом фосфора (Eur. J. Med. Chem., 2002, 36, 809-828) и им подобным, дает на выходе желаемый сульфонилхлорид (Tetrahedron Letters, 1991, 33, 50, 7787-7788)). Сульфонилхлориды могут также быть получены путем диазотирования подходящего предшественника амина Ar-NH2 нитритом натрия в кислотных условиях и реакцией с диоксидом серы в уксусной кислоте (схема (iii); J. Org. Chem., 1960, 25, 1824-26); путем окисления подходящих гетероарилтиолов HS-Ar или гетероарилбензилтиоэфиров C6H5-CH2-S-Ar хлором (Synthesis, 1998, 36-38; J. Am. Chem. Soc., 1950, 74, 4890-92) непосредственно с соответствующими сульфонилхлоридами. Дальнейшее известно среднему специалисту или может быть получено обычными способами.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I получают обычным способом путем смешивания свободного основания с соответствующей кислотой, если требуется, в растворе органического растворителя, например низшего спирта, такого как метанол, этанол или пропанол, эфира, такого как метил трет-бутиловый эфир или диизопропиловый эфир, кетона, такого как ацетон или метилэтилкетон или сложный эфир, такой как этилацетат.

Соединения по изобретению формулы I обладают неожиданно высоким сродством к 5HT6 рецепторам. Соединения формулы I, в которых A является 1,3-фениленом, 2,4-пиридиленом или 3,5-пиридиленом и, в частности, 1,3-фениленом, являются, кроме того, высокоселективными лигандами допаминовых 5HT6 рецепторов, которые за счет их низкого сродства к другим рецепторам, таким как D1 рецепторы, D5 рецепторы, D4 рецепторы, α1-адренергические и/или α2-адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы и, в особенности, допаминовые D2 рецепторы, вызывают меньше побочных эффектов, чем другие, менее избирательные лиганды 5HT6. Соединения формулы I, в которых А является 1,4-фениленом, демонстрируют высокое сродство к 5HT6 рецепторам и, необязательно, также к допаминовым D3 рецепторам. Из-за их низкого сродства к другим рецепторам, таким как D1 рецепторы, D5 рецепторы, D4 рецепторы, α1-адренергические и/или α2-адренергические рецепторы, мускариновые рецепторы, гистаминовые рецепторы, опиатные рецепторы и, в особенности, допаминовые D2 рецепторы, вызывают меньше побочных эффектов, чем другие, менее избирательные соединения, такие как классические нейролептики, которые являются антагонистами D2 рецепторов.

Соединение изобретения может быть агонистом допаминовых 5HT6 рецепторов, включая частичную агонистическую активность, или антагонистом допаминовых 5HT6 рецепторов, включая обратную агонистическую активность.

Высокое сродство соединений согласно данному изобретению к 5HT6 рецепторам отражается в очень низких константах связывания рецептора in vitro (Ki(5HT6) значения), которые, как правило, менее чем 50 нМ (нмоль/л), предпочтительно менее чем 10 нМ и, в особенности, менее чем 5 нМ. Вытеснение 3H-LSD может, например, быть использовано в исследованиях связывания рецептора для определения сродства связывания с 5-HT6 рецепторами и [125I]-йодосульприд для определения сродства связывания с допаминовыми D3 рецепторами.

Избирательность D3/D2 соединений согласно данному изобретению, которые также имеют высокое сродство к допаминовым D3 рецепторам, т.е. отношение Ki(D2)/Ki(D3) констант связывания рецептора, является, как правило, по меньшей мере, 25, предпочтительно, по меньшей мере, 50, еще лучше, по меньшей мере, 100. Вытеснение [3H]SCH23390 или [125I]спиперона может быть использовано, например, для проведения исследований связывания рецепторов D1, D2 и D4.

За счет их профиля связывания эти соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, которые восприимчивы к лигандам 5HT6 рецепторов и, необязательно, к лигандам допаминовых D3 рецепторов (или которые чувствительны к лечению лигандами 5HT6 рецепторами, и необязательно, лигандами допаминовых D3 рецепторов), т.е. они являются эффективными в лечении таких медицинских расстройств или заболеваний, при которых оказание воздействия на (модулирование) 5HT6 рецепторы и необязательно на (модулирование) допаминовые D3 рецепторы, приводит к улучшению клинической картины или к излечению заболевания. Примерами этих заболеваний являются расстройства или заболевания центральной нервной системы.

Под расстройствами или заболеваниями центральной нервной системы понимают существенные расстройства, которые поражают спинной мозг и, в особенности, головной мозг. В понимании данного изобретения термин «расстройство» обозначает нарушения и/или аномалии, которые, как правило, рассматриваются в качестве патологических состояний или функционирования и которые могут проявляться в виде частных признаков, симптомов и/или нарушений. В то время как лечение согласно данному изобретению может быть направлено на конкретные расстройства, т.е. аномалии или патологические состояния, также возможно для нескольких аномалий, которые могут иметь причинно-следственные связи друг с другом, быть собранными в систему, т.е. синдромы, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением.

Расстройства, которые могут лечиться в соответствии с настоящим изобретением, являются, в частности, расстройствами, восприимчивыми к модулированию 5HT6 рецепторов. Они включают когнитивные дисфункции, такие как дефицит памяти, познавательной способности и обучения, в частности, связанное с болезнью Альцгеймера, возрастное когнитивное снижение и легкое когнитивное нарушение, синдром дефицита внимания/гиперактивности, расстройства личности, такие как шизофрения, в частности когнитивные дефициты, связанные с шизофренией, аффективные расстройства, такие как депрессия, тревожность и обсессивно-компульсивные расстройства, двигательные или моторные расстройства, такие как болезнь Паркинсона и эпилепсия, мигрень, расстройства сна (включая нарушение циркадного ритма), расстройства питания, такие как анорексия и булимия, некоторые желудочно-кишечные расстройства, такие как синдром раздраженной кишки, заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как удар, спинно-мозговая травма, травма головы или повреждения головы, такие как гидроцефалия, лекарственная зависимость и ожирение.

Аддиктивные заболевания включают психические расстройства и нарушения поведения, которые вызваны злоупотреблением психотропными веществами, такими как медикаменты или наркотики, и также другие аддиктивные заболевания, такие как пристрастие к играм (неклассифицированные импульсивные расстройства контроля). Примерами вызывающих зависимость веществ являются опиоиды (например, морфин, героин и кодеин), кокаин; никотин; алкоголь; вещества, которые взаимодействуют с комплексом ГАМК/хлорный канал, седативные средства, снотворные средства и транквилизаторы, например бензодиазепины; ЛСД; каннабиноиды; психомоторные стимуляторы, такие как 3,4-метилендиокси-N-метиламфетамин (экстази); амфетамин и амфетаминоподобные вещества, такие как метилфенидат и другие стимуляторы, включая кофеин. Вызывающими зависимость веществами, которые особенно подлежат рассмотрению, являются опиоиды, кокаин, амфетамин или амфетаминоподобные вещества, никотин и алкоголь.

Касательно лечения аддиктивных заболеваний, особое предпочтение отдается тем соединениям согласно данному изобретению по формуле I, которые сами не обладают каким-либо психотропным действием. Это также можно наблюдать в тесте с использованием крыс, которые после введения соединений, которые могут применяться согласно данному изобретению, уменьшают самостоятельное введение психотропных веществ, например кокаина.

Соединения формулы I, обладающие высоким сродством к 5HT6 рецепторам, так же как и к допаминовым D3 рецепторам, могут успешно применяться в лечении расстройств, предпочтительно расстройств ЦНС, чувствительных и к допаминергическим и серотонинергическим воздействиям. В то время как 5HT6 рецепторы больше связаны с когнитивными функциями, допаминовые D3 рецепторы связаны с продуктивными симптомами, такими как мания, галлюцинация, спутанное мышление, спутанная речь, спутанное, ажитированное или кататоническое поведение, и с негативными симптомами, такими как потеря чувствительности, нарушение речи, потеря мотивации, апатия, дефицит внимания и уход от общества. Таким образом, соединения формулы I, обладающие высоким сродством к 5HT6 рецепторам, так же как и к допаминовым D3 рецепторам, могут успешно применяться в лечении расстройств, таких как болезнь Альцгеймера и, в особенности, шизофрения, которая характеризуется нарушениями когнитивных функций, так же как и продуктивными и негативными симптомами.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения соединения согласно данному изобретению пригодны для лечения расстройств, причины которых могут, по меньшей мере, частично объясняться аномальной активностью 5HT6 рецепторов.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения лечение направлено, в частности, на те расстройства, на которые можно повлиять посредством подходящего медикаментозного лечения посредством связывания предпочтительно экзогенно введенных связывающих агентов (лигандов) с 5HT6 рецепторами.

Заболевания, которые могут лечиться соединениями согласно этому изобретению, часто характеризуются прогрессирующим развитием, т.е. вышеописанные состояния меняются со временем; как правило, тяжесть возрастает и патологические состояния могут объединяться друг с другом или другие патологические состояния могут развиваться в дополнение к тем, которые уже существуют.

Соединения согласно данному изобретению могут применяться для лечения большого количества признаков, симптомов и/или дисфункций, которые связаны с расстройствами центральной нервной системы и, в частности, вышеперечисленными состояниями. Эти признаки, симптомы и/или дисфункции включают, например, нарушенное отношение к реальности, недостаток понимания и способности соблюдать обычные социальные нормы или потребности, возникающие в жизни, изменения темперамента, изменения в личных побуждениях, таких как голод, сон, жажда и т.д., и в настроении, расстройства способности наблюдать и обобщать, изменения личности, в частности эмоциональная лабильность, галлюцинации, расстройства эго, растерянность, амбивалентность, аутизм, деперсонализация и ложные ощущения, бредовые идеи, речь нараспев, отсутствие совместных рефлекторных движений, семенящая походка, согнутое положение туловища и конечностей, тремор, скудность мимики, монотонная речь, депрессии, апатия, затрудненная спонтанность и решительность, обедненная способность к ассоциациям, тревожность, нервная ажиатация, заикание, социофобия, панические расстройства, симптомы отмены в сочетании с зависимостью, маниакальные синдромы, состояния возбуждения и замешательства, дисфория, дискинетические синдромы и тики, например, хорея Гентингтона и синдром Жилль де ла Туретта, синдром головокружения, например периферическое позиционное, ротационное и осциляторное головокружение, меланхолия, истерия, ипохондрия и т.п.

В понимании изобретения лечение также включает превентивное воздействие (профилактику), в частности профилактику рецидива или фазовую профилактику, так же как и лечение острых или хронических признаков, симптомов и/или дисфункций. Лечение может быть ориентировано симптоматически, например, в виде подавления симптомов. Оно может проводиться в течение короткого периода, быть ориентировано на средние сроки или может быть долгосрочным лечением, например, в контексте поддерживающей терапии.

Соединения по настоящему изобретению предпочтительно пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы, более предпочтительно для лечения когнитивных дисфункций и, в особенности, для лечения когнитивных дисфункций, связанных с шизофренией или болезнью Альцгеймера.

В контексте лечения применение согласно данному изобретению желательных соединений включает способ. В этом способе эффективное количество одного или более соединений, как правило, приготовленных в соответствии с фармацевтической и ветеринарной практикой, вводится субъекту, которому проводится лечение, предпочтительно млекопитающему, в особенности человеку, домашнему скоту или домашнему животному. Показано ли такое лечение и в какой форме оно должно проводиться, зависит от конкретного случая и является предметом медицинской оценки (диагностики), которая учитывает признаки, симптомы и/или дисфункции, которые присутствуют, риски развития конкретных признаков, симптомов и/или дисфункций и другие факторы.

Как правило, лечение осуществляется посредством однократного или повторяющегося ежедневного введения, где индивидууму, проходящему лечение, проводится соответствующее совместное или попеременное введение с другими активными соединениями или препаратами, содержащими активное соединение, так чтобы суточная доза составляла предпочтительно от около 0,1 до 1000 мг/кг массы тела в случае перорального введения или от около 0,1 до 100 мг/кг массы тела в случае парентерального введения.

Это изобретение также относится к получению фармацевтических композиций для лечения индивидуума, предпочтительно млекопитающего, в особенности человека, домашнего скота или домашнего животного. Так, лиганды обычно вводятся в виде фармацевтических композиций, которые содержат фармацевтически приемлемый наполнитель вместе с, по меньшей мере, одним соединением согласно этому изобретению и, где необходимо, другими активными соединениями. Эти композиции могут, например, быть введены перорально, ректально, чрезкожно, подкожно, внутривенно, внутримышечно или интраназально.

Примерами подходящих фармацевтических препаратов являются твердые лекарственные формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, в частности таблетки с пленочным покрытием, пластинки, пакетики, облатки, покрытые сахаром таблетки, капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории или вагинальные лекарственные формы, полутвердые лекарственные формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри, и также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, в частности эмульсии «масло-в-воде», суспензии, например лосьоны, препараты для инъекций и препараты для инфузии, и глазные капли и ушные капли. Имплантируемые высвобождающие препарат устройства также могут применяться для введения ингибиторов согласно данному изобретению. Кроме того, также возможно применять липосомы и микросферы.

При производстве композиций соединения согласно данному изобретению при необходимости смешивают или разбавляют одним или более наполнителями. Наполнители могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими веществами, которые служат в качестве наполнителей, носителей или среды для активного соединения.

Подходящие наполнители перечислены в специальной медицинской литературе. Кроме того, препараты могут содержать фармацевтически подходящие носители или традиционные вспомогательные вещества, такие как смазки; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты; антиоксиданты; средства от раздражения; хелатирующие агенты; дополнительные оболочки; стабилизаторы эмульсий; пленкообразующие средства; гельобразующие средства; маскирующие запах агенты; корректоры вкуса; камедь; гидроколлоиды; растворители; средства, повышающие растворимость; нейтрализующие агенты; ускорители диффузии; пигменты; соединения четвертичного аммония; пережиривающие агенты; сырье для мазей, кремов и масел; производные силикона; дезинтеграторы; стабилизаторы; стерилизаторы; основы суппозиториев; вспомогательные вещества для таблеток, такие как связывающие вещества, наполнители, смазки, дезинтегранты или оболочки; пропелленты; подсушивающие агенты; придающие непрозрачность вещества; загустители; воски; пластификаторы и светлые минеральные масла. Приготовление, таким образом, основано на знаниях специалистов, как это описано, например, в Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Также было обнаружено, что расстройства, восприимчивые и к допаминергическим и к серотонинергическим воздействиям, могут также лечиться комбинированным применением лиганда допаминовых D3 рецепторов и лигандом 5HT6 рецепторов. Эта комбинация неожиданно не продемонстрировала побочных эффектов.

Соответственно, дальнейший аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей, по меньшей мере, одно соединение, имеющее сродство к допаминовым D3 рецепторам и, по меньшей мере, одно соединение, имеющее сродство к 5HT6 рецепторам, и необязательно, по меньшей мере, один физиологически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

Данное изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, имеющего сродство к допаминовым D3 рецепторам, вместе, по меньшей мере, с одним соединением, имеющим сродство к 5HT6 рецепторам или фармацевтической композиции, как описано выше для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания центральной нервной системы.

Соединения для применения согласно данному изобретению или в вышеприведенной композиции, обладающие сродством к допаминовым D3 рецепторам, предпочтительно не имеют вовсе или имеют несущественную активность в отношении 5HT6 рецепторов и, наоборот. Предпочтительно, соединения, имеющие сродство к допаминовым D3 рецепторам, обладают константой связывания Ki с допаминовыми D3 рецепторами на уровне почти 150 нМ и соединение, имеющее сродство к 5HT6 рецепторам, имеет константу связывания Ki к 5HT6 рецепторам на уровне почти 150 нМ. Более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовым D3 рецепторам, обладает избирательностью к D3 допаминовым рецепторам по сравнению с 5HT6 рецепторами Ki(5HT6)/Ki(D3), по меньшей мере, 10; более предпочтительно, по меньшей мере, 25; и в особенности, по меньшей мере, 50; и соединение, имеющее сродство к 5HT6 допаминовым рецепторам, обладает селективностью к 5HT6 рецепторам по сравнению с допаминовыми D3 рецепторами Ki(D3)/Ki(5HT6), по меньшей мере, 10, более предпочтительно, по меньшей мере, 25, и в особенности, по меньшей мере, 50.

Соединения, обладающие сродством к допаминовым D3 рецепторам, хорошо известны и описаны, например, в следующих публикациях: WO 2006/058753, WO 2006/040176, WO 2006/040177, WO 2006/040178, WO 2006/040179, WO 2006/0040180, WO 2006/008592, WO 2006/015842, WO 2005/058328, WO 2004/89905, WO 2004/108706, WO 2004/080981, WO 2004/069830, WO 01/72306, WO 00/67847, WO 00/42038, WO 99/09015, WO 99/02503, WO 97/25324, WO 96/002519, содержание которых включено в данное описание во всей полноте посредством ссылки.

Предпочтительные соединения, имеющие сродство к допаминовым D3 рецепторам, являются антагонистами допаминовых D3 рецепторов.

Соединения, обладающие сродством к 5HT6 рецепторам, хорошо известны и описаны, например, в следующих публикациях: WO 2006/081322, WO 2005/040124, WO 2003/080580, WO 2002/032863, WO 00/05225, WO 98/27081 и S.-H. Zhao et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2007, содержание которых включено в данное описание во всей полноте посредством ссылки.

Предпочтительные соединения, имеющие сродство к допаминовым 5HT6 рецепторам, являются антагонистами допаминовых 5HT6 рецепторов.

Неожиданно комбинация соединений, обладающих сродством к допаминовым D3 рецепторам и, по меньшей мере, одного соединения, обладающего сродством к 5HT6 рецепторам, не имеет каких-либо побочных эффектов. Это может быть доказано посредством исследования (микродиализного исследования), описанного в примерах. В частности, сродство связывания с одним или другим рецептором не снижается.

Кроме того, было обнаружено, что лечение расстройств, которые восприимчивы и к допаминергическим, и серотонинергическим воздействиям, может также проводиться путем применения соединений, которые обладают сродством и к допаминовым D3 рецепторам, и к 5HT6 рецепторам.

Таким образом, изобретение, кроме того, относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, которое имеет сродство к обоим как допаминовому D3 рецептору, так и к 5HT6 рецептору для получения лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы, за исключением соединений формулы

где Ar является замещенным или незамещенным арилом или гетероарильным кольцом;

А представляет собой 3-7-членное замещенное или незамещенное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо;

Hc является замещенным или незамещенным содержащим азот гетероциклическим или гетероарильным кольцом;

Q представляет собой C-K или N, где K представляет собой Н, низший алкил, галоген или циано;

Z представляет собой O, S или NR, где R представляет собой Н или низший алкил;

J представляет собой цепь, имеющую от 0 до 8 звеньев, выбранных из незамещенного или замещенного метилена; NR8, O и S, где R8 представляет собой Н или незамещенный или замещенный низший алкил, циклоалкил, гетероциклил, аралкил, гетероаралкил, арил или гетероарил.

Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность комбинированного допамина D3/5HT6.

Изобретение также относится к применению, по меньшей мере, одного соединения, которое представляет собой антагонист допаминового D3 рецептора и также имеет сродство к 5HT6 рецептору для получения лекарственного средства для лечения расстройства центральной нервной системы.

Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность 5HT6 рецептора. Предпочтительно, соединение имеет антагонистическую активность комбинированного допамина D3/5HT6.

Соединения, имеющие эти “смешанные” сродства, являются, например, соединениями, описанными в WO 2006/040182.

Среди соединений формулы I, описанных в WO 2006/040182, предпочтительными являются данные соединения, где

- R1 представляет собой Н, n имеет значение 1, А представляет собой необязательно замещенный 1,4-фенилен, E представляет собой NH и Ar представляет собой фенил, содержащий в 4-положении (относительно 1-положения SO2 группы) заместитель Ra и необязательно 1 или 2 дополнительных заместителя Ra, где заместитель Ra, связанный по 4-положению, предпочтительно представляет собой радикал Ra' и, в особенности, выбран из изопропила или фторированного изопропила, такого как 1-метил-2-фтор-1-этил, 1-метил-2,2-дифтор-1-этил или 1-метил-2,2,2-трифтор-1-этил; или

- R1 не представляет собой H и, в особенности, представляет собой н-пропил, n имеет значение 0, А представляет собой необязательно замещенный 1,4-фенилен и Ar представляет собой фенил, содержащий по 4-положению (относительно 1-положения SO2 группы) заместитель Ra и необязательно 1 или 2 дополнительных заместителя Ra; или

- R1 не представляет собой H и, в особенности, представляет собой н-пропил, n имеет значение 1, А представляет собой необязательно замещенный 1,2-фенилен и Ar представляет собой фенил, содержащий, по меньшей мере, один заместитель Ra.

Более предпочтительными соединениями являются те, которые описаны в настоящем описании как соединения формулы I, предпочтение отдается тем соединениям, которые описаны в настоящем описании как предпочтительные.

В особенности, в соединениях по изобретению, имеющих смешанную активность, R1 не является H. Предпочтительно, R1 выбран из C1-C4-алкила, в частности метила, этила или в особенности пропила, фторированного C1-C4-алкила, в особенности 3-фторпропила или 2-фторпропила, C3-C4-алкенила, в особенности аллила, циклопропилметила или бензила. В особенности предпочтительно R1 представляет собой пропил.

G предпочтительно представляет собой CH2 и n имеет значение предпочтительно 1.

А представляет собой предпочтительно 1,4-фенилен, в особенности незамещенный 1,4-фенилен.

E предпочтительно представляет собой NH.

Ar предпочтительно представляет собой группу (A) или (F).

Ra представляет собой предпочтительно галоген, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил, C1-C4-алкокси, фторированный C1-C4-алкокси или имеющее 5- или 6-членное ненасыщенное или насыщенное гетероциклическое кольцо. Rb и Rc предпочтительно выбраны из H, галогена и C1-C4-галогеналкокси.

Rd предпочтительно представляет собой галоген, C1-C4-алкил, фторированный C1-C4-алкил или имеющее 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, которое является незамещенным или содержит один заместитель, выбранный из C1-C4-алкила и фторированного C1-C4-алкила. Предпочтительные 6-членные гетероарильные кольца содержат один или два атома азота (в особенности предпочтительным является пиридил и пиримидил) и, в особенности, один атом азота. Предпочтительные 5-членные гетероарильные кольца содержат один атом азота и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, O и S.

k предпочтительно имеет значение 0 или в особенности 1.

Соединение, имеющее “смешанное” сродство к обоим, как допаминовому D3 рецептору, так и к 5HT6 рецептору, предпочтительно имеет константу связывания Ki к допаминовому D3 рецептору вплоть до 150 нМ и к 5HT6 рецептору вплоть до 150 нМ. Более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовому D3 рецептору и 5HT6 рецептору, имеет константу связывания Ki к допаминовому D3 рецептору вплоть до 100 нМ и к 5HT6 рецептору вплоть до 100 нМ. Даже более предпочтительно, соединение, имеющее сродство к допаминовому D3 рецептору и 5HT6 рецептору, имеет константу связывания Ki к допаминовому D3 рецептору вплоть до 50 нМ и к 5HT6 рецептору вплоть до 50 нМ.

Нарушения, имеющие как допаминергическое, так и серотонинергическое воздействие, являются нарушениями, которые отвечают на модуляцию допаминового D3 рецептора и 5HT6 рецептора. Нарушения, и допаминергическое и серотонинергическое воздействие, находятся в специфических познавательных дисфункциях и специфично познавательных дисфункциях, связанных с болезнью Альцгеймера и шизофренией.

Следующие примеры служат для объяснения изобретения без его ограничения.

Соединения характеризуют или через протонный ЯМР-спектр в d6-диметилсульфоксиде или d-хлороформе, если иное не установлено, на 400 МГц или 500 МГц ЯМР приборе (Bruker AVANCE) или с помощью масс-спектрометрии, в целом регистрируют через HPLC-MS в быстром градиенте на C18-материале (способ электроспрейной ионизации (ESI)) или температуру плавления.

Спектральные свойства ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к химическим сдвигам (δ), выраженным в частях на миллион (ppm, ч./млн). Относительная область сдвигов в 1H ЯМР спектре соответствует числу атомов водорода для особенно функционального типа в молекуле. Природа сдвига в отношении мультиплетности обозначена как синглет (с), уширенный синглет (ушир.с), дуплет (д), уширенный дуплет (ушир.д), триплет (т), уширенный триплет (ушир.т), квартет (кв), квинтет (квинт) и мультиплет (м).

Примеры получения:

I. Получение промежуточных соединений

а. Получение сульфонилхлоридов

а.1 3-Бром-4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид

2,0 г 1-бром-2-(трифторметокси)бензола (8,3 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана. При температуре 0-5°C добавляют по каплям 1,06 г хлорсульфоновой кислоты (9,13 ммоль), растворенной в 3 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляют дополнительное количество 5,5 экв хлорсульфоновой кислоты в дихлорметане, чтобы довести реакцию до завершения. Последующая стандартная обработка и хроматография на силикагеле в смеси н-гептан-дихлорметан (6:4) в качестве элюента дает 2,19 г указанного в заголовке соединения.

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,3 (д, 1H), 8,05 (дд, 1H), 7,5 (дд, 1H).

b. Получение 3-(3-аминофенил)пирролидинов

b.1 1-(Метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидин

b.1.1. 1-(Метоксикарбонил)пирролин

В колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой и термопарой, загружают 500 г порошкообразного карбоната калия, 2,5 л дихлорметана и начинают перемешивание. Полученную суспензию охлаждают до температуры 0°C. Медленно загружают 300 г диаллиламина. Происходит незначительная экзотермическая реакция. Затем в делительную воронку загружают 292,95 г метилхлорформиата в 500 мл CH2Cl2 и раствор медленно добавляют к амину в течение периода более часа. Температуру реакции поддерживают ниже 10°C. Затем реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение ночи. После фильтрования реакционной смеси через плотный слой целита фильтровальную лепешку промывают дихлорметаном. Раствор дихлорметана промывают водой и сушат над MgSO4. Концентрирование в вакууме дает на выходе продукт в виде масла желтого цвета. Дальнейшую очистку выполняют путем вакуумной отгонки. При давлении приблизительно 10-12 мм рт.ст. три фракции собирают в интервалах температур 50-61°C, 61-85°C и 85-90°C. Вторую и третью фракции идентифицируют с помощью ЯМР на наличие желаемого N-защищенного диаллиламина.

Полученный N-карбометоксидиаллиламин (400 г) растворяют в 1,5 л дихлорметана, раствор продувают азотом в течение 10 минут путем барботирования азота через перемешиваемый раствор. В колбу объемом 5 л, оборудованную механической мешалкой и делительной воронкой, загружают катализатор Граббса (Grubb's) (бис(трициклогексилфосфин)стиролрутенийдихлорид (3 г, 3,9 ммоль) при постоянном продувании. Добавляют дихлорметан и полученный темного цвета раствор перемешивают при комнатной температуре, барботируя азот в течение 10 минут. К раствору катализатора добавляют раствор N-карбометоксидиаллиламина в течение 2 часов. После завершения добавления раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 дней. Затем реакционную смесь концентрируют до получения масла, которое затем очищают путем вакуумной отгонки. Желаемый продукт получают в виде прозрачной бесцветной жидкости, кипящей при температуре приблизительно 90°C (10 мм рт.ст.). Значение ЯМР согласуется с ожидаемой структурой.

1H-ЯМР (CDCl3): δ [ч./млн] 5,8-5,75 (м, 2Н), 4,1 (м, 2Н), 4,13 (м, 2Н), 3,72 (с, 3H).

b.1.2. 1-(Метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидин

3-горлую колбу продувают азотом в течение 10 минут. В колбу загружают ацетат палладия и три-o-толилфосфин в слабом токе азота. Безводный диметилформамид предварительно продувают азотом путем барботирования через него азота в течение несколько минут и затем загружают Pd(OAc)2 катализатор и фосфин, продолжая продувать через колбу азот. Последовательно в колбу загружают также диизипропилэтиламин, пирролин, полученный в примере b.1.1, 1-йод-3-нитробензол и карбонат серебра(II). Реакционную смесь перемешивают и нагревают в атмосфере азота до температуры 100°C в течение 6 часов. Приблизительно через 9 часов реакция завершается (тсх анализ). После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры в течение ночи ее гасят 10% раствором карбоната натрия и трижды экстрагируют MTBE (метил трет-бутиловый эфир). Комбинированные органические фазы сушат над MgSO4 и концентрируют. Избыток олефина удаляют путем вакуумной отгонки. Остаток темного цвета растворяют в MTBE, загружают на колонку с силикагелем и хроматографируют смесью MTBE:гептан, градиент от 1:9 до 2:8.

Затем 2,05 г элюированного пирролинового продукта суспендируют порциями в 95 мл метанола и гидрируют, используя 0,14 г катализатора Вилькинсона (RhCl(PPh3)3; 2% моль) при комнатной температуре и 40 пси (1 пси = 0,069 бар) давлении водорода, чтобы получить на выходе 1-(метоксикарбонил)-3-(3-нитрофенил)пирролидин.

Продукт затем подвергают кислотной обработке (HCl в метаноле, TFA), чтобы получить на выходе указанное в заголовке соединение.

CI-MC: 221,2 [M+H]+

c. Получение энантиомерно чистых предшественников

c.1 (S)- и (R)-1-Бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидин

3-нитростирол взаимодействует с 2,5 мольными эквивалентами бензил метоксиметилтриметилсилилметил амина в дихлорметане в присутствии трифторуксусной кислоты.

К 54 г гидрохлорида рацемического 1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина (48 свободного основания), растворенного в этаноле, добавляют 1 мольный эквивалент L-винной кислоты. Выпавший в осадок татрат выделяют и перекристаллизовывают четырежды из метанола. Таким образом, очищенную соль выделяют, растворяют и превращают в свободный пирролидин. Получают 24,9 г (S)-1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина, имеющего >99%ee.

Комбинированные фильтраты указанного выше процесса разделения концентрируют, нейтрализуют и подвергают указанной выше обработке, при этом используя D-винную кислоту вместо L-формы. Получают 17,5 г (R)-1-бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидина, имеющего >99%ee.

II. Получение соединений формулы I

Пример 1

3-Трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид и его гидрохлорид

1.1. Диметиловый эфир (S)-2-фенилянтарной кислоты

5 г (S)-2-фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. При температуре 4°C добавляют по каплям 4,7 мл тионилхлорида (64,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов, растворители упаривают при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают один раз насыщенным водным раствором NaHCO3, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 5,8 г желаемого продукта.

ESI-MC: 223,1 [M+H]+

1.2. (S)-2-Фенилбутан-1,4-диол

2,54 г литийалюминийгидрида (66,95 ммоль) суспендируют при охлаждении льдом в 25 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляют 5,8 г диметилового эфира (S)-2-фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль), растворенного в 25 мл тетрагидрофурана при температуре 5-10°C. Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям 15 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1). Значение рН суспензии доводят до 3-4 с помощью концентрированной соляной кислоты, фильтруют и фильтр промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают досуха, переносят в диэтиловый эфир, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 4,2 г диола.

ESI-MC: 189,1 [M+Na]+

1H-ЯМР (CDCl3): δ [ч./млн] 7,25-7,4 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 3H), 4,2-4,35 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,1-2,3 (м, 3H).

1.3. (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутиловый эфир метансульфоновой кислоты

4,19 г (S)-2-фенилбутан-1,4-диола (25,21 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана. Добавляют 10,53 мл триэтиламина (75,6 ммоль) и, при охлаждении льдом, 5 мл метансульфонилхлорида (64,34 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют 40 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 8,37 г продукта.

1.4. (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидин

2,0 г (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутилового эфира метансульфоновой кислоты (5,51 ммоль) растворяют в 5 мл н-пропиламина (60,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре, добавляют диэтиловый эфир, органическую фазу промывают дважды водой. Водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,09 г продукта.

ESI-MC: 190,1 [M+H]+

1.5. (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидин

0,3 г (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидина (1,48 ммоль) растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты в атмосфере аргона и охлаждении льдом. Добавляют небольшими порциями 165,16 мг нитрата калия (1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при охлаждении льдом, в течение 15 часов при комнатной температуре и выливают на размельченный лед. Водный раствор подщелачивают с помощью 25% раствора гидроксида натрия, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,326 г масло коричневатого цвета. Вторая реакция дает на выходе другие 0,919 г желаемого продукта.

ESI-MC: 235,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3): δ [ч./млн] 8,15 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 3,4-3,5 (м, 1H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,3-2,6 (м, 4H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 3H), 0,95 (м, 3H).

1.6. (S)-3-(4-Аминофенил)-1-пропилпирролидин

0,907 г (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидина (3,59 ммоль) растворяют в 20 мл метанола, добавляют 7,0 г дихлорида олова (31,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Метанол упаривают, добавляют 60 мл 1 N гидроксида натрия и дихлорметана и фазы разделяют после экстенсивного перемешивания. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,744 г сырого аминосоединения.

ESI-MC: 205,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ [ч./млн] 6,9 (д, 2Н), 6,45 (д, 2Н), 4,7 (ушир.с, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 3H), 2,1 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).

1.7. 3-Трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид и его гидрохлорид

0,4 г (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина (1,96 ммоль) и 0,455 г коммерчески доступного 3-трифторметоксифенилсульфонилхлорида (1,86 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,82 мл триэтиламина (5,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/метанол (2,5-3%) в виде элюента, получая на выходе 0,225 г очищенного продукта.

ESI-MC: 429,15 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,7 (д, 1H), 7,55 (с, 1H), 7,5 (т, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 5,3 (ушир.с, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,5 (м, 1H), 2,45 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Указанный продукт растворяют в 15 мл диэтилового эфира и 1 мл дихлорметана, добавляют 0,61 мл 1 N HCl в диэтиловом эфире и после образования осадка суспензию упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,235 г осадка белого цвета.

Пример 2

4-Бром-3-фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,289 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 4-бром-3-фторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 441,0/443,0 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3): δ [ч./млн] 7,65 (м, 1H), 7,5 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,35-2,5 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (м, 3H).

Пример 3

4-Бром-3,6-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,131 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 4-бром-3,6-дифторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 459,0/461,0 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3): δ [ч./млн] 7,55 (м, 1H), 7,4 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 4,7 (очень шир.с, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 3H), 2,25 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).

Пример 4

3-Трифторметил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,11 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 427,2 [M+H]+

Пример 5

Гидрохлорид 3,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

ESI-MC: 381,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 11,25 (ушир.д, 1H), 10,55 (м, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,65 (м, 2Н), 7,3 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,1 (м, 2Н), 3,2-3,8 (м, 5H), 2,9-3,15 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 6

N-(3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

6.1. Метиловый эфир 3-[3-(3-Трифторметоксибензолсульфониламино)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты

Указанное соединение получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида путем взаимодействия 1-(метоксикарбонил)-3-(3-аминофенил)пирролидина, полученного, как описано в примере b.1, с коммерчески доступным 3-трифторметоксибензолсульфонилхлоридом.

ESI-MC: 445,1 [M+H]+

6.2. N-(3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

Метиловый эфир 3-[3-(3-трифторметоксибензолсульфониламино)фенил]пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,105 г; 0,24 ммоль) растворяют в 2,5 мл этанола и добавляют 0,9 мл концентрированной HCl. Реакционную смесь нагревают в системе микроволнового облучения (CEM) при температуре 90-150°C в течение нескольких часов, пока не вступит в реакцию исходный продукт. Смесь затем концентрируют в вакууме и кислотную водную фазу экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Значение рН водной фазы доводят до 9 с помощью 1 N водного раствора NaOH, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель упаривают досуха, чтобы получить на выходе 45 мг продукта.

ESI-MC: 387,15 [M+H]+.

Пример 7

N-((S)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

7.1. (S)-1-Бензил-3-(3-аминофенил)пирролидин

(S)-1-Бензил-3-(3-нитрофенил)пирролидин (1 г, 3,54 ммоль) растворяют в метаноле, добавляют 4,5 г дихлорида олова(II) (19,94 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов при температуре кипения с обратным холодильником. Когда исходный продукт вступит в реакцию, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью 1 N водного раствора NaOH/этилацетат и фильтруют через целит. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 0,75 г масла желтоватого цвета.

7.2. N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

(S)-1-Бензил-3-(3-аминофенил)пирролидин (0,4 г, 1,59 ммоль) и коммерчески доступный 3-трифторметоксибензолсульфонилхлорид (0,39 г, 1,5 ммоль) растворяют в 30 мл тетрагидрофурана. Добавляют 0,66 мл триэтиламина (3,75 ммоль) и смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью вода/диэтиловый эфир. После доведения рН водной фазы до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH, водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя полуавтоматическую хроматографическую систему Isco Companion, чтобы получить на выходе 0,512 г желаемого соединения.

ESI-MC: 477,1 [M+H]+

7.3. N-((S)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид (0,5 г, 1,05 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте и добавляют 10% Pd на угле в атмосфере азота. Реакционную смесь затем гидрируют в течение 5 часов при температуре 70°C. Затем катализатор удаляют фильтрованием через целит. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH. Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом и один раз дихлорметаном, после чего комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Оставшееся белого цвета твердое вещество растирают в порошок с 10 мл диэтилового эфира и осадок фильтруют и сушат, чтобы получить на выходе 0,18 г указанного в заголовке соединения.

ESI-MC: 387,0 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО): δ [ч./млн] 7,75 (д, 1H), 7,6 (м, 2Н), 7,5 (д, 1H), 7,0 (т, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,0-3,2 (м, 3H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).

Пример 8

N-[4-Метокси-3-(1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

8.1. 1-[3-(2-Метоксифенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он

Коммерчески доступный 3-(2-метоксифенил)пирролидин (1,64 г, 9,25 ммоль) растворяют в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют 1,873 г триэтиламина (18,51 ммоль) и после охлаждения до температуры 0-5°C добавляют по каплям 1,325 г ангидрида пропионовой кислоты (10,18 ммоль), растворенного в некотором количестве тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 30 минут исходный продукт вступает в реакцию, после чего добавляют 2 мл 7 N аммиака в метаноле. После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, промывают один раз насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают еще раз, чтобы получить на выходе 2,2 г желаемого продукта.

ESI-MC: 234,1 [M+H]+

8.2. 1-[3-(2-Метокси-5-нитрофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он

1-[3-(2-Метоксифенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,7 г; 3 ммоль) растворяют в 10 мл нитрометана. В интервале температур от -5°C до -10°C добавляют смесь 0,290 г азотной кислоты, 0,5 г воды и 5,52 г серной кислоты в пределах 25 минут и реакционную смесь перемешивают в течение еще часа при пониженной температуре и 16 часов при комнатной температуре. Добавляют лед, значение рН реакционной смеси доводят до щелочного с помощью 50% водного раствора NaOH и водную фазу экстрагируют дважды диэтиловым эфиром. Органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,85 г желаемого продукта в виде смеси изомеров и небольшого количества динитропроизводного, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ESI-MC: 279,1 [M+H]+

8.3. 1-[3-(2-Метокси-5-аминофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он

1-[3-(2-Метокси-5-нитрофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,85 г; 3,05 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. Добавляют 3,65 г дихлорида олова (16,18 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при кипении с обратным холодильником. Когда исходный продукт вступает в реакцию, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают смесью 1 N водного раствора NaOH/этилацетат и фильтруют. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 0,44 г сырого продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ESI-MC: 249,1 [M+H]+

8.4. N-[4-Метокси-3-(1-пропионилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

1-[3-(2-Метокси-5-аминофенил)пирролидин-1-ил]пропан-1-он (0,44 г, 1,77 ммоль) и коммерчески доступный 3-трифторметоксибензолсульфонилхлорид (0,23 г, 0,89 ммоль) взаимодействуют, как описано выше, чтобы получить на выходе, после очистки с помощью хроматографии на силикагеле, используя прибор ISCO Companion, 0,198 г желаемого соединения.

ESI-MC: 473,1 [M+H]+

8.5. N-[4-Метокси-3-(1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид

N-[4-Метокси-3-(1-пропионилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметоксибензолсульфонамид (0,19 г, 0,4 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и добавляют по каплям 2 мл 1 M борантетрагидрофуранового комплекса в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 минут, добавляют 2 мл 2 N водного раствора соляной кислоты и смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником еще раз в течение 3 часов. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре растворитель упаривают, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью 1 N водного раствора NaOH. Водный слой экстрагируют дважды диэтиловым эфиром, комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают. Сырой продукт хроматографируют на chromabond колонке, используя 0-5% смесь дихлорметан/метанол в виде элюента, чтобы получить на выходе 0,077 мг указанного в заголовке соединения.

ESI-MC: 459,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3): δ [ч./млн] 7,65 (д, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,35 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,7 (д, 1H), 6,5 (ушир.с, 1H), 3,8 (с, 3H), 3,6 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,3-2,5 (несколько м, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 9

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты

Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, трет-бутил-3-(3-аминофенил)азетидин-1-карбоксилат (100 мг, 0,40 ммоль) связывают с 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонилхлоридом (118 мг, 0,42 ммоль), что дает трет-бутил-3-(3-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (140 мг, 71%).

ESI-MC: 437,0 [M+H]+

трет-Бутил-3-(3-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (140 мг, 0,28 ммоль) перемешивают в муравьиной кислоте (3 мл) при температуре 0°C в течение 3 часов. Раствор концентрируют, растворяют в воде, добавляют концентрированную HCl и раствор концентрируют лиофилизацией, что дает указанное в заголовке соединение (113 мг, 93%) в виде пены белого цвета.

ESI-MC: 393,0 [M+H]+.

Соединения по примерам с 10 по 32 получают, следуя аналогичной методики.

Пример 10

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-(2-метилтиазол-4-ил)бензолсульфонамид

ESI-MC: 386,1 [M+H]+

Пример 11

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 357,1 [M+H]+

Пример 12

(3-Азетидин-3-илфенил)амид тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 294,9 [M+H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,82 (м, 2Н), 3,92 (м, 1H), 4,04 (м, 2Н), 6,87 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,00 (т, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,68 (д, 1H).

Пример 13

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 425,0 [M+H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,93 (м, 3H), 4,15 (м, 2Н), 6,71 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 7,04 (т, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,20 (с, 1H).

Пример 14

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-2,5-диметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 349,0 [M+H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,78 (м, 2Н), 3,70 (м, 3H), 3,91 (м, 3H), 6,94 (т, 2Н), 7,02 (с, 1H), 7,09 (м, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,23 (д, 1H).

Пример 15

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-фторбензолсульфонамид

ESI-MC: 306,9 [M+H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,81 (м, 2Н), 3,91 (м, 1H), 4,04 (м, 2Н), 6,87 (д, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,12 (т, 1H), 7,36 (т, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,49 (м, 1H), 7,56 (м, 1H).

Пример 16

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 362,9 [M+H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,93 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,71 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,85 (с, 1H), 7,06 (т, 1H), 7,10 (с, 1H).

Пример 17

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-хлорбензолсульфонамид

ESI-MC: 322,9 [M+H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,86 (м, 2Н), 3,94 (м, 1H), 4,07 (м, 2Н), 6,87 (т, 2Н), 6,94 (с, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,72 (м, 2Н).

Пример 18

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3,5-дихлорбензолсульфонамид

ESI-MC: 356,9 [M+H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,90 (м, 3H), 4,11 (м, 2Н), 6,66 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,82 (с, 1H), 7,03 (т, 1H), 7,62 (м, 2Н).

Пример 19

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-метилбензолсульфонамид

ESI-MC: 303,0 [M+H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 2,31 (с, 3H), 3,78 (м, 2Н), 3,93 (м, 3H), 6,93 (д, 1H), 6,96 (д, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,17 (т, 1H), 7,38 (м, 2Н), 7,54 (м, 1H), 7,57 (с, 1H).

Пример 20

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-5-бром-2-метоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 399,0 [M+H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,78 (м, 2Н), 3,85 (с, 3H), 3,91 (м, 3H), 6,95 (д, 1H), 6,97 (д, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 21

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-бензолсульфонилтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 435,0 [M+H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,91 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,66 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 22

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-2-метокси-5-метилбензолсульфонамид

ESI-MC: 333,0 [M+H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 1,78 (м, 3H), 2,20 (с, 3H), 3,81 (м, 3H), 4,14 (м, 2Н), 6,75 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,81 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 7,18 (т, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,80 (с, 1H).

Пример 23

(3-Азетидин-3-илфенил)амид 5-(2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 417,1 [M-H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 3,85 (с, 3H), 3,91 (м, 3H), 4,10 (м, 2Н), 6,70 (д, 1H), 6,89 (м, 2Н), 7,04 (д, 1H), 7,36 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,83 (с, 1H), 8,58 (м, 1H).

Пример 24

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-цианобензолсульфонамид

ESI-MC: 313,9 [M+H]+

Пример 25

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-метоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 319,0 [M+H]+

Пример 26

(4-Азетидин-3-илфенил)амид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 393,3 [M+H]+

Пример 27

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-4-фтор-3-оксазол-4-илбензолсульфонамид

ESI-MC: 374,1 [M+H]+

Пример 28

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-4-фтор-3-оксазол-5-илбензолсульфонамид

ESI-MC: 374,1 [M+H]+

Пример 29

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-дифторметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 355,1 [M+H]+

Пример 30

N-(4-Азетидин-3-илфенил)-3-дифторметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 355,1 [M+H]+

Пример 31

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 357,1 [M+H]+

Пример 32

N-(3-Азетидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамид

ESI-MC: 373,1 [M+H]+

Пример 33

(4-Азетидин-3-илфенил)метиламид 5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфоновой кислоты

трет-Бутил-3-(4-(5-хлор-3-метилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (216 мг, 0,44 ммоль) перемешивают в ТГФ (5 мл) и добавляют NaH (25 мг, 0,53 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут добавляют метилиодид (0,028 мл, 0,44 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 116 часов. Раствор концентрируют в вакууме, растворяют в воде (pH 11) и экстрагируют EtOAc. Органические экстракты сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют, что дает трет-бутил-3-(4-(5-хлор-N,3-диметилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (=исходное соединение, метилированное по амидо-N) (185 мг, 83%).

ESI-MC: 508,1 [M+H]+

трет-Бутил-3-(4-(5-хлор-N,3-диметилбензо[b]тиофен-2-сульфонамидо)фенил)азетидин-1-карбоксилат (185 мг, 0,36 ммоль) перемешивают в муравьиной кислоте (3 мл) при температуре 0°C в течение 3,5 часов. Раствор концентрируют, растворяют в воде, добавляют концентрированную HCl и раствор концентрируют лиофилизацией, что дает указанное в заголовке соединение (144 мг, 87%) в виде пены белого цвета.

ESI-MC: 408,1 [M+H]+

Пример 34

3-((S)-2,2-Дифтор-1-метилэтил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидин связывают с (S)-3-(1,1-дифторпропан-2-ил)бензол-1-сульфонилхлоридом, что дает указанное в заголовке соединение.

ESI-MC: 424,1 [M+H]+

Соединения по примерам с 35 по 58 получают, следуя аналогичной методики.

Пример 35

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-5-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 418,1 [M+H]+

Пример 36

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 418,1 [M+H]+

Пример 37

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-оксазол-5-ил-тиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 418,1 [M+H]+

Пример 38

3-((S)-2-Метилпирролидин-1-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 428,1 [M+H]+

Пример 39

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид тиофен-2-сульфоновой кислоты

Следуя методике, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 1.7, 4-(1-пропилазетидин-3-ил)анилин связывают с тиофен-2-сульфонилхлоридом, что дает указанное в заголовке соединение.

ESI-MC: 337,0 [M+H]+

1H ЯМР (400 МГц, ДМСО): δ (ч./млн) 0,88 (т, 3H), 1,45 (м, 2Н), 3,11 (м, 2Н), 3,97 (м, 3H), 4,22 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 7,29 (м, 2Н), 7,54 (м, 1H), 7,84 (м, 1H).

Пример 40

2,5-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H]+

Пример 41

N-[4-(1-Пропилазетидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H]+

Пример 42

N-[4-(1-Пропилазетидин-3-ил)фенил]-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид

ESI-MC: 467,1 [M+H]+

Пример 43

2,5-Диметил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 359,1 [M+H]+

Пример 44

3-Хлор-4-фтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 383,0 [M+H]+

Пример 45

3-Фтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-ESI-MC: 349,0 [M+H]+ 349,1

Пример 46

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 2,5-дихлортиофен-3-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 404,9 [M+H]+

Пример 47

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 370,9 [M+H]+

Пример 48

3-Хлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 365,1 [M+H]+

Пример 49

3,5-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H]+

Пример 50

3-Метил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 345,1 [M+H]+

Пример 51

2,3-Дихлор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 400,8 [M+H]+

Пример 52

3-Бром-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 410,9 [M+H]+

Пример 53

[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]амид 5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

ESI-MC: 404.0 [M+H]+

Пример 54

3,4-Дифтор-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 367,0 [M+H]+

Пример 55

3-Циано-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 356,3 [M+H]+

Пример 56

4-Фтор-3-оксазол-4-ил-N-[4-(1-пропилазетидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 416,1 [M+H]+

Пример 57

4-Фтор-3-оксазол-4-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 430,1 [M+H]+

Пример 58

4-Фтор-3-оксазол-5-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

ESI-MC: 430,1 [M+H]+

Пример 59

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты

59.1. Диметиловый эфир (S)-2-фенилянтарной кислоты

5 г (S)-2-Фенилянтарной кислоты (25,75 ммоль) растворяют в 50 мл метанола. При температуре 4°C добавляют по каплям 4,7 мл тионилхлорида (64,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2-х часов, растворители упаривают при пониженном давлении. Оставшийся остаток растворяют в диэтиловом эфире, промывают один раз насыщенным водным раствором NaHCO3, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 5,8 г желаемого продукта.

ESI-MC: 223,1 [M+H]+

59.2. (S)-2-Фенилбутан-1,4-диол

2,54 г литийалюминийгидрида (66,95 ммоль) суспендируют при охлаждении льдом в 25 мл тетрагидрофурана. Медленно добавляют 5,8 г (S)-2-фенилянтарной кислоты диметилового эфира (25,75 ммоль), растворенного в 25 мл тетрагидрофурана при температуре 5-10°C. Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют по каплям 15 мл смеси тетрагидрофуран/вода (1:1). Значение рН суспензии доводят до 3-4 с помощью концентрированной соляной кислоты, фильтруют и фильтр промывают дихлорметаном. Фильтрат упаривают досуха, переносят в диэтиловый эфир, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, повторно экстрагируют диэтиловым эфиром и комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 4,2 г диола.

ESI-MC: 189,1 [M+Na]+

1H-ЯМР (CDCl3): δ [ч./млн] 7,25-7,4 (м, 2Н), 7,15-7,3 (м, 3H), 4,2-4,35 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,1-2,3 (м, 3H).

59.3. (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутиловый эфир метансульфоновой кислоты

4,19 г (S)-2-Фенилбутан-1,4-диола (25,21 ммоль) растворяют в 50 мл дихлорметана. Добавляют 10,53 мл триэтиламина (75,6 ммоль) и, при охлаждении льдом, 5 мл метансульфонилхлорида (64,34 ммоль). Перемешивание продолжают в течение 15 минут и затем добавляют 40 мл воды. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Комбинированные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 8,37 г продукта.

59.4. (S)-3-Фенил-1-пропилпирролидин

2,0 г (S)-4-метансульфонилокси-3-фенилбутилового эфира метансульфоновой кислоты (5,51 ммоль) растворяют в 5 мл н-пропиламина (60,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре, добавляют диэтиловый эфир, органическую фазу промывают дважды водой. Водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,09 г продукта.

ESI-MC: 190,1 [M+H]+

59.5. (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидин

0,3 г (S)-3-фенил-1-пропилпирролидина (1,48 ммоль) растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты в атмосфере аргона и охлаждении льдом. Добавляют небольшими порциями 165,16 мг нитрата калия (1,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 минут при охлаждении льдом, в течение 15 часов при комнатной температуре и выливают на размельченный лед. Водный раствор подщелачивают с помощью 25% раствора гидроксида натрия, экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, водную фазу повторно экстрагируют один раз диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,326 г масла коричневатого цвета. Вторая реакция дает на выходе дополнительные 0,919 г желаемого продукта.

ESI-MC: 235,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3): δ [ч./млн] 8,15 (д, 2Н), 7,45 (д, 2Н), 3,4-3,5 (м, 1H), 2,9-3,0 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 2,3-2,6 (м, 4H), 1,8-1,9 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 3H), 0,95 (м, 3H).

59.6. (S)-3-(4-Аминофенил)-1-пропилпирролидин

0,907 г (S)-3-(4-Нитрофенил)-1-пропилпирролидина (3,59 ммоль) растворяют в 20 мл метанола, добавляют 7,0 г дихлорида олова (31,02 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение часа. Метанол упаривают, добавляют 60 мл 1 N гидроксида натрия и дихлорметан и фазы разделяют после экстенсивного перемешивания. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 0,744 г сырого аминосоединения.

ESI-MC: 205,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ [ч./млн] 6,9 (д, 2Н), 6,45 (д, 2Н), 4,7 (ушир.с, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,55 (м, 1H), 2,25-2,45 (м, 3H), 2,1 (м, 1H), 1,65 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,85 (м, 3H).

59.7. Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты

400 мг гидрохлорида (S)-3-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина (1,66 ммоль) и 435 мг (0,33 ммоль) 5-бромтиофен-2-сульфонилхлорида (1,66 ммоль) растворяют в 15 мл тетрагидрофурана. Добавляют 1,2 мл триэтиламина (8,3 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают водой и рН доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия. Водный слой экстрагируют трижды диэтиловым эфиром, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилдихлорметан/метанол (0-6%) в виде элюента, получая на выходе 45 мг очищенного продукта. Указанный продукт растворяют в 10 мл диэтилового эфира и добавляют 0,055 мл 1 N HCl в диэтиловом эфире и после образования осадка суспензию упаривают при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 50 мг осадка белого цвета.

ESI-MC: 431,0 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО): δ [ч./млн] 11,2 и 11,0 (2с, ушир., 1H), 10,65 (м, 1H), 7,2-7,4 (несколько м, 4H), 7,1 (м, 2Н), 3,0-3,8 (несколько м, 7H), 2,3 (м, 1H), 1,85-2,0 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (м, 3H).

Пример 60

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пропилтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя 5-пропилтиофен-2-сульфонилхлорид, который, в свою очередь, получают из коммерчески доступного 2-пропилтиофена через реакцию с хлорсульфоновой кислотой.

ESI-MC: 393,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,3 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 6,65 (д, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,75 (м, 3H), 2,5 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,5-1,7 (м, 4H), 0,9 (м, 6H).

Пример 61

Гидрохлорид 3-бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-4-трифторметоксибензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-4-трифторметоксибензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 507,05/509,05 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 11,1-11,4 (ушир., 1H), 10,6 (ушир., 1H), 8,15 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,8 (несколько м, 4H), 2,95-3,15 (несколько м, 3H), 2,8 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 62

[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-хлортиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 385,0 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,25 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 6,8 (д, 1H), 5,1 (ушир.с, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (несколько м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 63

Гидрохлорид N-(3-пиперидин-3-илфенил)-3-трифторметоксибензолсульфонамида

ESI-MC: 401,0 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,55 (ушир., 1H), 9,35 (ушир., 1H), 9,2 (ушир., 1H), 7,8 (д, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,65 (м, 2Н), 7,2 (т, 1H), 7,0 (м, 3H), 3,25 (м, 1H), 3,2 (м, 1H), 2,8-3,0 (м, 3H), 1,7-1,9 (м, 3H), 1,5-1,65 (м, 1H).

Пример 64

Гидрохлорид 3-циано-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-цианобензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 370,4 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,8 (ушир., 2Н), 8,2 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,0-3,8 (несколько м, 7H), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 65

N-[3-((S)-1-Бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 461,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,0 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,75 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,2-7,4 (несколько м, 6H), 7,15 (м, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,9 (д, 1H), 3,65 (с, 2Н), 3,25 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,75 (м, 2Н), 2,45 (м, 1H), 2,25 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 66

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 428,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,8-11,2 (ушир., 1H), 10,6 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,0 (д, 1H), 7,9 (т, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,3 (д, 1H), 7,15 (м, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,6 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,0-3,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 1H), 2,0 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 67

N-[3-((S)-Пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

Раствор N-[3-((S)-1-бензилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (620 мг, 1,34 ммоль) (пример 65) в метаноле (30 мл) гидрируют, используя реактор гидрогенизации ThalesNano H-Cube®, применяя каталитический картридж с 10% палладия-на-угле. После концентрирования раствора при пониженном давлении сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью этилацетат/метанол (1:1; 0:1) в виде элюента, получая на выходе 328 мг очищенного продукта.

ESI-MC: 371,0 [M+H]+

1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,9 (м, 2Н), 7,7 (м, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 6,7-6,85 (м, 3H), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).

Пример 68

Гидрохлорид [4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения гидрохлорида [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты (пример 59), используя коммерчески доступный 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфонилхлорид и 4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фениламин.

ESI-MC: 426,1 [M+H]+

Пример 69

Гидрохлорид ((S)-4-пирролидин-3-илфенил)амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

36 мг Pd2(dba)3 (0,04 ммоль) и 24 мг 1,4-бис-(дифенилфосфино)бутана (0,06 ммоль) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 20 минут добавляют [4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиридин-2-илтиофен-2-сульфоновой кислоты (235 мг, 0,55 ммоль) (пример 68) и 2-меркаптобензойную кислоту (160 мг, 1,04 ммоль), каждый в виде раствора в 3 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при комнатной температуре. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют 0,5 N HCl. рН водной фазы доводят до щелочного значения с помощью раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют трижды дихлорметаном. Органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (Chromabond-C18) со смесью H2O/ацетонитрил (95:5; 0:100; 95:5)/0,1% уксусной кислоты в виде элюента. К раствору таким образом полученного масла в 2-пропаноле добавляют HCl в диэтиловом эфире. Образованное твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакуумной печи, чтобы получить 8 мг указанного в заголовке соединения.

ESI-MC: 386,0 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,5 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (м, 1H), 7,1 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,4 (м, 1H), 3,2-3,3 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,7-1,85 (м, 1H).

Пример 70

3-Бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бромбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 423,0/425,0 [M+H]+

Пример 71

N-[4-((S)-1-Пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-пирролидин-1-илбензолсульфонамид

0,4 г 3-Бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (0,94 ммоль), 0,156 мл пирролидина (1,89 ммоль), 160 мг трет-бутилата натрия ((1,66 ммоль) и 540 мг сульфата натрия растворяют в 15 мл тетрагидрофурана и нагревают до температуры 50°C. Добавляют 120 мг 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (0,19 ммоль) и 85 мг три(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,09 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов при температуре кипения с обратным холодильником. После обработки частично вступивший в реакцию исходный продукт взаимодействует еще раз в тех же самых условиях реакции до полного завершения реакции. Растворители упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают дихлорметаном и водой, органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле со смесью дихлорметан/метанол (0-20%) в виде элюента, используя полуавтоматический прибор ISCO Companion, получая на выходе 0,309 г очищенного продукта.

ESI-MC: 414,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (м, 3H), 6,8 (с, 1H), 6,65 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,2 (м, 4H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,6 (м, 1H), 2,3-2,5 (несколько м, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,0 (м, 4H), 1,75 (м, 1H), 1,5 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 72

Гидрохлорид 3-(2-метилпирролидин-1-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

0,023 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 71.

ESI-MC: 428,2/443,0 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6): δ [ч./млн] 10,8-11,2 (ушир., 1H), 10,2 (м, 1H), 7,2-7,35 (несколько м, 3H), 7,1 (м, 2Н), 6,95 (д, 1H), 6,8 (с, 1H), 6,7 (д, 1H), 2,9-3,9 (несколько м, 8H), 2,3 (м, 1H), 1,8-2,1 (несколько м, 4H), 1,6-1,75 (несколько м, 3H), 1,0 (д, 3H), 0,9 (т, 3H).

Пример 73

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-пиразол-1-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

0,2 г [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амида 5-бромтиофен-2-сульфоновой кислоты (0,47 ммоль), 0,038 г пиразола (0,56 ммоль), 0,005 г Cu2O (0,03 ммоль), 0,015 г салицилальдоксима (0,11 ммоль) и 0,3 г карбоната цезия (0,93 ммоль) растворяют в 3 мл ацетонитрила и нагревают в системе микроволнового облучения (СЕМ) при температуре 120°C в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают дихлорметаном и водой и органические слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу упаривают при пониженном давлении и сырой продукт очищают с помощью препаративной HPLC, получая на выходе 0,02 г очищенного продукта.

ESI-MC: 417,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,65-11,0 (ушир., 1H), 10,55 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,5 (с, 1H), 7,35 (д, 2Н), 7,3 (м, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,6 (с, 1H), 2,9-3,85 (несколько м, 7H), 2,3-2,4 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 74

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 4,5-дихлортиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 4,5-дихлортиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 419/421 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,9-11,2 (ушир., 1H), 10,8 (с, 1H), 7,7 (с, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,2-3,7 (несколько м, 3H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,9-2,1 (м, 1H), 1,6-1,8 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 75

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-[1,2,3]тиадиазол-4-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-[1,2,3]тиадиазол-4-илтиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 435,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,55-10,85 (ушир., 1H), 10,6 (с, 1H), 9,7 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,3-7,4 (м, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 3,2-3,8 (несколько м, 4H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 76

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-трифторметилтиофен-2-сульфоновой кислоты

5-Трифторметилтиофен-2-сульфонилхлорид получают из коммерчески доступного 2-трифторметилтиофена через реакцию с хлорсульфоновой кислотой в дихлорметане и последующей хроматографией на колонке с силикагелем (1H-ЯМР сульфонилхлорида (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,9 (1H, д), 7,5 (1H, д)).

ESI-MC: 419,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,8-11,1 (ушир., 2Н), 7,8 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,25-7,4 (ушир.м, 2Н), 7,1-7,2 (д, 2Н), 3,2-3,9 (несколько м, 4H), 2,9-3,2 (м, 3H), 2,35 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,8 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 77

Гидрохлорид N-[3-((S)-1-метилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

Продукт получают после восстановительного аминирования N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (из примера 67) с помощью формальдегида и триацетоксиборгидрида натрия в дихлорметане в присутствии уксусной кислоты.

ESI-MC: 385,0 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,5-11,0 (ушир., 2Н), 7,9-8,1 (м, 3H), 7,8 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,1 (м, 1H), 7,1 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 3,0-3,8 (м, 5H), 2,85 (с, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 1H).

Пример 78

[4-((S)-1-Пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-(2-метилтиазол-4-ил)тиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 448,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 9,7-11,0 (ушир., 1H), 8,0 (с, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,2 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,25 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 2,7 (с, 3H), 2,6-2,7 (м, 2Н), 2,3-2,5 (м, 3H), 2,1-2,2 (м, 1H), 1,6-1,7 (м, 1H), 1,4-1,5 (м, 2Н), 0,8-0,9 (т, 3H).

Пример 79

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-2-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube™.

ESI-MC: 389,1 [M+H]+

Пример 80

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube™.

ESI-MC: 389,0 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,8 (с, 1H), 7,7-7,8 (м, 2Н), 6,95 (т, 1H), 6,8 (с, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,6 (д, 1H), 5,8 (очень широкий, 2Н), 3,45 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,1-3,25 (м, 2Н), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 81

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-4-фтор-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube™.

ESI-MC: 389,0 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,05 (м, 1H), 8,0 (м, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,0 (м, 2Н), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 5,8 (очень широкий, 2Н), 3,4 (м, 1H), 3,2 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 1,75 (м, 1H).

Пример 82

N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-2-метокси-5-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube™.

ESI-MC: 401,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,0 (с, 1H), 7,9 (м, 1H), 7,35 (д, 1H), 7,1 (м, 1H), 7,0 (м, 1H), 6,85-6,95 (м, 2Н), 3,9 (с, 3H), 3,0-3,4 (несколько м, 4H), 2,65 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,6 (м, 1H).

Пример 83

3,5-Дибром-4-(2-фторэтокси)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Соответствующий сульфонилхлорид получают из коммерчески доступного 2,6-дибромфенола через реакцию с 1-бром-2-фторэтаном и карбонатом цезия и последующего образования сульфонилхлорида через реакцию с хлорсульфоновой кислотой (1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 3,5-дибром-4(2-фторэтокси)фенилсульфонилхлорида: δ [ч./млн] 8,2 (с, 2Н), 4,9 (м, 1H), 4,8 (м, 1H), 4,45 (м, 1H), 4,4 (м, 1H)).

ESI-MC: 565,0 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,85 (с, 2Н), 7,2 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 4,85 (м, 1H), 4,7 (м, 1H), 4,35 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,45-2,6 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 84

Гидрохлорид 3-дифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-дифторметоксибензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 411,5 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,2-11,1 (очень широкий, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,5 (с, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,25 (м, 2Н), 7,1 (м, 2Н), 3,1-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 85

5-Бром-2,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 459,0/461,0 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 8,1 (т, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,35 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 86

Гидрохлорид 3-бром-2,4-дифтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-2,4-дифторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 459,4/461,4 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 7,9 (кв., 1H), 7,45 (т, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,8 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 87

Гидрохлорид N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3,5-бис-трифторметилбензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3,5-бис-трифторметоксибензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 481,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,8 (очень широкий), 8,5 (с, 1H), 8,25 (с, 2Н), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,7 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 88

Гидрохлорид 3-бром-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамида

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 3-бром-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,7 (очень широкий), 8,3 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,15-3,7 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,85-2,05 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 89

Гидрохлорид N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-2,5-бис-трифторметилбензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 2,5-бис-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 481,1 [M+H]+

1H-ЯМР (DMSO-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,5-11,0 (очень широкий), 8,35 (с, 1H), 8,25 (с, 2Н), 7,3 (ушир., 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,8 (м, 4H), 2,9-3,1 (м, 3H), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,8-2,05 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 90

Гидрохлорид [4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]амид 5-метилтиофен-2-сульфоновой кислоты

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 5-метилтиофен-2-сульфонилхлорид.

ESI-MC: 365,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 11,1-11,2 (очень широкий), 10,85-11,0 (очень широкий), 10,4 (м, 1H), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,1 (д, 2Н), 6,8 (с, 1H), 3,2-3,8 (м, 4H), 2,95-3,2 (м, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,25-2,4 (м, 1H), 1,85-2,1 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 91

2-Метокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамид

Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения соединения по примеру 59, используя коммерчески доступный 2-метокси-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 443,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,9 (очень широкий), 10,25 (очень широкий), 7,95 (м, 2Н), 7,4 (д, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,95 (с, 3H), 2,9-3,8 (несколько м, 7H), 2,25-2,35 (м, 1H), 1,8-2,0 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 92

N-((R)-3-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию в H-cube™.

ESI-MC: 371,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,0 (м, 2Н), 7,85 (д, 1H), 7,7 (м, 1H), 7,0 (т, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,8 (д, 1H), 6,7 (д, 1H), 3,35 (м, 1H), 3,0-3,2 (м, 3H), 2,75 (м, 1H), 2,05-2,2 (м, 1H), 1,6-1,75 (м, 1H).

Пример 93

3-(2-Метилтиазол-4-ил)-N-((S)-3-пирролидин-3-илфенил)бензолсульфонамид

Продукт получают, как описано для синтеза N-[3-((S)-пирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 67). Снятие защиты с N-бензильного производного достигается через гидрогенизацию аммонийформиатом и 10% Pd/C.

ESI-MC: 400,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,1 (д, 1H), 8,0 (с, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,1 (т, 1H), 7,0 (с, 1H), 6,8-6,9 (м, 2), 3,2 (м, 1H), 2,85-3,1 (м, 3H), 2,7 (с, 3H), 2,55 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 1H), 1,5-1,65 (м, 1H).

Пример 94

Гидрохлорид N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

Продукт получают через следующие промежуточные соединения:

94.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2S,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

4,48 г коммерчески доступную (2S,4S)-Boc-4-фенилпирролидин-2-карбоновую кислоту (15,37 ммоль) растворяют в 50 мл диметилформамида. Добавляют 2,59 г карбоната калия (18,76 ммоль) и 2,66 г метилиодида (18,76 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Стандартная обработка этилацетатом дает на выходе 5,3 г продукта.

ESI-MC: 206,1 (-Boc), 250,1 (-tBu) [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 5H), 4,4-4,55 (м, 1H), 3,9-4,1 (м, 1H), 3,75 (с, 3H), 3,55 (м, 1H), 3,4 (м, 1H), 2,35 (м, 2Н), 1,45 (м, 9H).

94.2. трет-Бутиловый эфир (2S,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

4,2 г 1-трет- Бутиловый эфир 2-метилового эфира (2S,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (13,75 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана медленно добавляют к суспензии 0,27 г литийалюминийгидрида в 50 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжают в течение 5 часов при температуре 0-5°C и в течение 14 часов при комнатной температуре. Для обработки к реакционной смеси медленно добавляют смесь тетрагидрофуран/вода (1:1) при температуре 0°C. Затем растворитель упаривают при пониженном давлении, добавляют воду и pH доводят приблизительно до значения 5 с помощью 20% водного раствора лимонной кислоты. Водную фазу экстрагируют четырежды этилацетатом, органические слои комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 3,85 г продукта.

ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,4 (м, 5H), 4,15 (м, 1H), 3,65-3,8 (м, 3H), 3,35-3,5 (м, 2Н), 3,1 (ушир., 1H), 2,15 (м, 1H), 2,05 (м, 1H), 1,5 (с, 9H).

94.3. трет-Бутиловый эфир (2S,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

К 2,5 г трет-бутилового эфира (2S,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (9,01 ммоль) в 70 мл дихлорметана добавляют 1,92 г триэтиламина (18,02 ммоль) и 1,03 г метансульфонилхлорида (9,01 ммоль), растворенного в 5 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре и получают на выходе 3,4 г продукта после стандартной обработки.

ESI-MC: 300,1 (-tBu) [M+H]+

94.4. трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

3,4 г трет-бутилового эфира (2S,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (9,56 ммоль) растворяют в 50 мл тетрагидрофурана. После добавления 15,1 мл литийдиметиламиноборгидрида (14,34 ммоль; 1 M в тетрагидрофуране) добавляют 1,93 мл триэтилборана (1M в тетрагидрофуране) и реакционную смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 минут. Стандартная обработка дает 2,7 г сырого продукта, который очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя ISCO Companion прибор, получая на выходе 1,69 г очищенного продукта.

ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 5H), 3,9-4,0 (м, 1H), 3,7 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 2,3 (д, 3H), 2,15 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 1,4 (с, 9H).

94.5. (2R,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидин

1,68 г трет-Бутилового эфира (2R,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (6,42 ммоль) растворяют в 40 мл дихлорметана и добавляют по каплям 19,2 мл (38,56 ммоль) 2 N HCl в диэтиловом эфире. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, растворители упаривают, остаток растворяют в воде, значение pH доводят до pH 9 с помощью водного раствора гидроксида натрия и водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом. Органические фазы комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,05 г продукта.

ESI-MC: 162,2 [M+H]+

94.6. (2R,4S)-2-метил-4-фенил-1-пропилпирролидин

1,05 г (2R,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидина (6,51 ммоль) растворяют в 30 мл дихлорметана, 0,58 г уксусной кислоты, 0,56 г пропионового альдегида (9,76 ммоль) и медленно добавляют порциями 2,07 г триацетоксиборгидрида натрия (9,76 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 минут растворитель упаривают, добавляют воду и значение pH доводят до 6. Водную фазу экстрагируют трижды этилацетатом, органические фазы комбинируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить на выходе 1,48 г продукта.

ESI-MC: 204,1 [M+H]+

Нитрование с последующим восстановлением нитрогруппы с помощью дихлорида олова и связывания анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,088 г гидрохлорида N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида.

ESI-MC: 427,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,65 (ушир., 1H), 10,5 (1H), 7,95-8,1 (м, 3H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,5 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 2,2 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 1,4 (д, 3H), 0,9 (т, 3H).

Пример 95

N-[4-(транс-4-Фторметил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

Продукт получают через следующие промежуточные соединения:

95.1. трет-Бутиловый эфир транс-3-фторметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

1,5 г трет-бутилового эфира транс-3-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты (5,41 ммоль) растворяют в 20 мл дихлорметана и добавляют 1,31 г диэтиламиносульфуртрифторида (DAST, 8,1 ммоль) в 2 мл дихлорметана при температуре 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре, затем добавляют дихлорметан и воду, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха, чтобы получить на выходе 1,7 г масла светло-желтоватого цвета. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь н-гептан/этилацетат (6:4) в виде элюента, чтобы получить на выходе 1,08 г продукта.

ESI-MC: 224,1 (-Boc) [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,4 (м, 5H), 4,45 (м, 0,5H), 4,35 (м, 1H), 4,25 (м, 0,5H), 3,9 (м, 1H), 3,8 (м, 1H), 3,3-3,5 (м, 2Н), 3,2 (м, 1H), 2,5-2,7 (м, 1H), 1,45 (с, 9H).

95.2 транс-3-Фторметил-4-фенилпирролидин

ESI-MC: 180,1 [M+H]+

95.3 транс-3-Фторметил-4-фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 222,1 [M+H]+

95.4 транс-3-Фторметил-4-(4-нитрофенил)-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 267,1 [M+H]+

95.5 транс-3-Фторметил-4-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 237,1 [M+H]+

Связывание транс-3-фторметил-4-(4-аминофенил)-1-пропилпирролидина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом, используя способы, ранее описанные для других примеров, дает на выходе 0,155 г N-[4-(транс-4-фторметил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида.

ESI-MC: 445,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,6 (ушир., 1H), 8,0-8,1 (м, 2Н), 7,95 (с, 1H), 7,8 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 4,4 (м, 1H), 4,3 (м, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,2 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 2Н), 2,75 (м, 2Н), 2,55 (м, 1H), 1,5-1,6 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 96

Гидрохлорид 3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида

0,047 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)бензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 427,0 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,2 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,35 (м, 1H), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,6 (с, 3H), 2,55 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 97

3-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид трифторацетат

0,0065 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-фторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 363,1 [M+H]+

Пример 98

3-Хлор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,118 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида, используя коммерчески доступный 3-хлорбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 379,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,75 (с, 1H), 7,6 (д, 1H), 7,5 (д, 1H), 7,35 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,55 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 99

3-(2-Метилтиазол-4-ил)-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,113 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-(2-метилтиазол-4-ил)бензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 442,0 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,4 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,7 (д, 1H), 7,4 (м, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,2-3,5 (ушир.м, 2Н), 2,9-3,0 (м, 3H), 2,7 (с, 3H), 2,35 (м, 1H), 2,0-2,1 (м, 1H), 1,75-1,9 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 100

N-[4-((S)-1-Аллилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

0,01 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 411,1 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,95 (с, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,6 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 6,95 (д, 2Н), 5,9 (м, 1H), 5,2 (д, 1H), 5,1 (д, 1H), 3,3 (м, 1H), 3,1-3,2 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,8 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,45 (м, 1H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H).

Пример 101

N-((S)-4-Пирролидин-3-илфенил)-3-трифторметилбензолсульфонамид

0,071 г трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,08 ммоль) и 0,033 г 1,3-бис-(дифенилфосфино)бутана (0,08 ммоль) растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и перемешивают в течение 30 минут. К полученному раствору добавляют 0,32 г N-[4-((S)-1-аллилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (0,78 ммоль), растворенного в 5 мл тетрагидрофурана, а затем 0,129 г 2-меркаптобензойной кислоты (0,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 часов, растворитель упаривают и добавляют дихлорметан и 1 N водный раствор соляной кислоты. Значение рН водной фазы доводят до основного, экстрагируют дихлорметаном и комбинированные органические слои промывают водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя ISCO Companion прибор, чтобы получить на выходе 0,01 г продукта.

ESI-MC: 371,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 8,0 (д, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,8 (д, 1H), 7,7 (т, 1H), 6,95 (д, 2Н), 6,85 (д, 2Н), 3,3 (м, 1H), 3,05-3,2 (м, 2Н), 3,0 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,1 (м, 1H), 1,7 (м, 1H).

Пример 102

4-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамид

0,253 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-трифторметил-4-фторбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 431,2 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,5 (ушир., 1H), 8,1 (м, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,2-3,6 (м, 5H), 3,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,9 (м, 1H), 1,65 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 103

Гидрохлорид 3-фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамида

0,080 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 3-фтор-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 431,4 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,55 (ушир.), 8,1 (д, 1H), 7,9 (д, 1H), 7,8 (с, 1H), 7,3 (д, 2Н), 7,1 (д, 2Н), 3,2-3,6 (м, 5H), 3,1 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,95 (м, 1H), 1,7 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 104

2-Фтор-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-5-трифторметилбензолсульфонамид

0,103 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения 3-трифторметокси-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамида (пример 1), используя коммерчески доступный 2-фтор-5-трифторметилбензолсульфонилхлорид.

ESI-MC: 431,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,7 (очень широкий, 1H), 8,1 (м, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,7 (т, 1H), 7,25 (д, 2Н), 7,05 (д, 2Н), 3,1-3,6 (м, 5H), 2,9-3,0 (м, 2Н), 2,3 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,6 (м, 2Н), 0,9 (т, 3H).

Пример 105

3-Морфолин-4-ил-N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]бензолсульфонамид

0,033 г желаемого продукта получают, следуя методике синтеза, аналогичной той, которая описана для получения N-[4-((S)-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-пирролидин-1-илбензолсульфонамида (пример 71), используя морфолин в качестве амина.

ESI-MC: 430,5 [M+H]+

1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ [ч./млн] 7,2-7,35 (м, 2Н), 7,1-7,2 (м, 3H), 6,95-7,05 (м, 3H), 3,8 (т, 4H), 3,3 (м, 1H), 3,1 (т, 4H), 3,05 (м, 1H), 2,85 (м, 1H), 2,7 (м, 1H), 2,4-2,6 (м, 3H), 2,3 (м, 1H), 1,8 (м, 1H), 1,55 (м, 2Н), 0,95 (т, 3H).

Пример 106

Гидрохлорид N-[4-(цис-2-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

0,015 г продукта получают, как описано для синтеза N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 94) из коммерчески доступной Boc-цис-3-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты:

106.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир цис-3-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

ESI-MC: 206,1 (-Boc), 250,1 (-tBu) [M+H]+

106.2. трет-Бутиловый эфир цис-2-гидроксиметил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H]+

106.3. трет-Бутиловый эфир цис-2-метансульфонилоксиметил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 256,2 (-Boc), 299,9 (-tBu) [M+H]+

106.4. трет-Бутиловый эфир цис-2-метил-3-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H]+

106.5. цис-2-Метил-3-фенилпирролидин

ESI-MC: 162,1 [M+H]+

106.6. цис-2-Метил-3-фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 204,1 [M+H]+

106.7. цис-2-Метил-3-(4-нитро)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 249,1 [M+H]+

106.8. цис-2-Метил-3-(4-амино)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 219,1 [M+H]+

Связывание анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,015 г конечного продукта.

ESI-MC: 427,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,3 (очень шир.), 8,0 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,75 (т, 1H), 7,15 (д, 2Н), 7,0 (д, 2Н), 3,8 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 3,3-3,6 (м, 2Н), 3,1 (м, 1H), 2,9 (м, 1H), 2,2 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 0,85 (т, 3H), 0,7 (д, 3H).

Пример 107

Гидрохлорид N-[4-((3S,5S)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида

0,053 г продукта получают, как описано для синтеза N-[4-((3S,5R)-5-метил-1-пропилпирролидин-3-ил)фенил]-3-трифторметилбензолсульфонамида (пример 94) из коммерчески доступной (2R,4S)-Boc-4-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты:

107.1. 1-трет-Бутиловый эфир 2-метиловый эфир (2R,4S)-4-фенилпирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты

ESI-MC: 206,0 (-Boc), 250,0 (-tBu) [M+H]+

107.2. трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-2-гидроксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 222,1 (-tBu) [M+H]+

107.3. трет-Бутиловый эфир (2R,4S)-2-метансульфонилоксиметил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 256,1 (-Boc), 300,1 (-tBu) [M+H]+

107.4. трет-Бутиловый эфир (2S,4S)-2-метил-4-фенилпирролидин-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 206,1 (-tBu) [M+H]+

107.5. (2S,4S)-2-Метил-4-фенилпирролидин

ESI-MC: 162,1 [M+H]+

107.6. (2R,4S)-2-Метил-4-фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 204,1 [M+H]+

107.7. (2S,4S)-2-Метил-4-(4-нитро)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 249,1 [M+H]+

107.8. (2S,4S)-Метил-4-(4-амино)фенил-1-пропилпирролидин

ESI-MC: 219,1 [M+H]+

Связывание анилина с 3-трифторметилфенилсульфонилхлоридом выполняют, как уже описано для соединений по другим примерам, чтобы получить на выходе 0,053 г конечного продукта.

ESI-MC: 427,1 [M+H]+

1H-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): δ [ч./млн] 10,6 (очень шир.), 8,05 (м, 1H), 8,0 (м, 2Н), 7,8 (м, 1H), 7,3 (м, 2Н), 7,05 (м, 2Н), 3,3-3,6 (м, 4H), 3,2 (ушир., 1H), 2,9 (ушир., 1H), 2,4 (ушир., 1H), 1,75 (ушир., 2Н), 1,65 (ушир., 1H), 1,4 (ушир., 3H), 0,9 (ушир., 3H).

III. Примеры галеновых лекарственных форм

A) Таблетки

Таблетки нижеприведенного состава прессуют с помощью таблеточного пресса по традиционной методике:

40 мг вещества из примера 8

120 мг кукурузного крахмала

13,5 мг желатина

45 мг лактозы

2,25 мг Aerosil® (химически чистая кремниевая кислота в субмикроскопически мелкодисперсном виде)

6,75 мг картофельного крахмала (в виде 6% пасты)

B) Покрытые сахаром таблетки

20 мг вещества из примера 8

60 мг ядро композиции

70 мг осахаривающей композиции

Ядро композиции состоит из 9 частей кукурузного крахмала, 3 частей лактозы и 1 части 60:40 винилпирролидон/винилацетат сополимера. Осахаривающая композиция состоит из 5 частей тростникового сахара, 2 частей кукурузного крахмала, 2 частей карбоната кальция и 1 части талька. Покрытые сахаром таблетки, которые были приготовлены этим способом, затем покрывают устойчивой к желудочному соку оболочкой.

IV. Биологические исследования

Исследования связывания рецептора

Тестируемое вещество было растворено в метанол/Chremophor® (BASF-AG) или в диметилсульфоксиде и затем разбавлено водой до желаемой концентрации.

Человеческий 5HT6 рецептор

Характеристика соединений настоящего изобретения по отношению к человеческому 5-HT6 рецептору в исследовании связывания и функциональном исследовании аденилилциклазы.

Соединения доводят в растворе до концентрации 10-2 M или 10-3 M в ДМСО. Дальнейшие разбавления были проведены в буфере инкубации.

Исследования связывания

Методика исследования связывания основана на способе Monsma et al. (1993) Mol. Pharmacol. 43: 320-327. Реакцию связывания проводили в общем объеме 0,250 мл в течение 60 мин при 37°C. Мембраны из клеток HEK-293, стабильно экспрессирующие человеческие 5-HT6 рецепторы, инкубируют 2 нМ 3H-LSD в присутствии или в отсутствие различных концентраций тестируемого соединения в течение 60 мин при 37°C. Неспецифическое связывание определяют с помощью 100 мкМ серотонина (5-HT). Исследования проводят дважды. Связанный и свободный радиолиганд отделяют фильтрацией и связанную радиоактивность определяют с помощью сцинтилляционного счетчика.

Оценка

Специфическое связывание лиганда с рецепторами было определено как разница между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определенным в присутствии избытка немеченого 5-HT. Результаты выражают в виде процента контрольного специфического связывания, полученного в присутствии соединения. Значения IC50 (концентрация, вызывающая половину от максимального ингибирования контрольного специфического связывания) и коэффициенты Хилла (nH) определяют с помощью нелинейного регрессионного анализа конкурирующих кривых с использованием уравнения Хилла апроксимации кривой.

Константы ингибирования (Ki) подсчитывают по уравнению Cheng Prusoff (Ki=IC50/(1+(L/KD)), где L = концентрация радиолиганда в исследовании, а KD = сродство радиолиганда к рецептору).

Функциональное исследование аденилилциклазы

Мембраны человеческих клеток линии Hela, стабильно экспрессирующих человеческие 5-HT6 рецепторы, инкубируют в течение 20 мин при 37°C в HBSS, 1 мМ MgCl2, 1 мМ CaCl2, 100 мМ IBMX, pH 7,4 в присутствии и в отсутствие тестируемых соединений. Для агонистического действия соединения инкубируют сами по себе. Для антагонистических эффектов ингибирование повышения цАМФ, вызванного 0,3 мкМ серотонина (5-HT), было определено.

Оценка: накопление цАМФ определяли с помощью количественного анализа EIA.

Допаминовый D3 рецептор

Исследуемая смесь (0,250 мл) состоит из мембран, полученных из ~106 клеток HEK-293, имевших стабильно экспрессированные человеческие допаминовые D3 рецепторы, 0,1 нМ [125I]-йодосульприда и инкубационного буфера (для общего связывания) или, кроме того, тестируемое вещество (кривая ингибирования) или 1 мкМ спиперона (неспецифическое связывание). Каждое исследование смеси проводят трижды.

Инкубационный буфер содержал 50 мМ трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2 и 0,1% бычьего сывороточного альбумина, 10 мкМ хинолона и 0,1% аскорбиновой кислоты (каждый день получаемой свежей). Буфер доводили до pH 7,4 добавлением HCl.

Допаминовый D2L рецептор

Смесь исследования (1 мл) состояла из мембран, полученных из ~106 клеток HEK-293, имеющих стабильно экспрессируемые человеческие допаминовые D2L рецепторы (длинная изоформа) и 0,01 нМ [125I]йодспиперона и инкубационного буфера (общее связывание) или, в дополнение, тестируемое вещество (кривая ингибирования) или 1 мкМ галогенперидол (неспецифическое связывание). Каждое исследование смеси проводят трижды.

Инкубационный буфер содержал 50 мМ трис, 120 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2 мМ CaCl2, 2 мМ MgCl2 и 0,1% бычьего сывороточного альбумина. Буфер доводили до pH 7,4 добавлением HCl.

Измерения и анализ

После инкубирования при 25°C в течение 60 минут смеси, которые исследуют, фильтровали через стекловолоконный фильтр Whatman GF/B в условиях вакуума с помощью клеточного комбайна. Фильтры переносили во флаконы сцинтилляции с помощью системы переноса фильтров. После добавления 4 мл Ultima Gold® (Packard) образцы встряхивали в течение 1 часа и затем измеряли радиоактивность в счетчике Beta-Counter (Packard, Tricarb 2000 или 2200CA). Значения cpm затем преобразовывали в dpm, используя стандартные ряды для пересчета и программу, поставляемую с прибором.

Кривые ингибирования анализировали с помощью повторного нелинейного регрессионного анализа с использованием Statistical Analysis System (SAS), схожей с программой “LIGAND”, описанной Munson и Rodbard.

Результаты исследований связывания рецептора выражали в виде констант связывания рецептора Ki(5HT6), Ki(D3) и Ki(D2), соответственно, как это описано ранее и приведено в таблице 6.

В этих тестах соединения по изобретению демонстрируют очень хорошее сродство к 5HT6 рецептору (<50 нМ, или <10 нМ, часто <5 нМ). Некоторые из этих соединений, в частности, имеющие как 1,4-фенилен, как группу А, также демонстрируют очень хорошее сродство к D3 рецептору (<50 нМ, или <10 нМ, часто <5 нМ) и связываются избирательно с D3 рецептором, по сравнению со сродством к D2 рецептору.

Результаты тестов связывания приведены в таблице 6.

Таблица 6
Пример Ki(5HT6)* [нМ] Ki(D3)* [нМ] Ki(D2)/Ki(D3)
1 ++
3 ++ +++ +++
4 +++ ++ +
6 +++
7 +++
8 ++
9 +++
10 +++
11 +++
12 ++
13 ++
14 +++
15 +++
16 +++
17 ++++
18 +++
19 +++
20 ++++
21 +
22 +++
23 ++
24 +
25 +++
26 +++
31 +++
32 +++
34 ++
40 +
42 +
43 ++
44 +
45 ++
46 +
47 ++
48 ++
49 ++
50 +
51 +
52 ++
54 +
59 +++ +++ +++
60 ++ ++++ +
61 ++ +++ ++
62 +++ +++ ++++
63 ++
64 +
65 ++
66 ++ ++++ +++
67 +++
69 ++ ++ +++
70 +++ +++ ++
71 +++ ++ +
73 ++ +++ ++
74 +++ ++ ++
75 ++ ++ +
76 +++ +++ +++
77 +++
78 +++ ++++
86 ++ +++ ++
90 +++ +++ ++++
91 ++
94 ++
95 +++ ++ +
97 +++ ++ ++
98 +++ ++ +
99 +++ + +
100 +++ ++ +++
101 ++
102 ++ ++ ++
103 ++ + ++
104 ++
*Константы связывания рецептора, полученные согласно исследованиям, приведенным в данном описании ранее.

Пояснение

Ki(D3)* и Ki(5HT6)* Ki(D2)*/Ki(D3)*
+ между 50 и 150 нМ между 10 и 50
++ между 10 и 50 нМ между 50 и 100
+++ между 1 и 10 нМ между 100 и 150
++++ <1 нМ >150

Исследование тестирования совместимости лигандов допаминовых D3 и 5HT6 рецепторов

Микродиализные исследования

Усиление холинергической функции, по широко распространенному мнению, улучшает когнитивные функции, увеличение коркового содержания внеклеточного ацетилхолина (ACh) может рассматриваться как биохимический маркер потенциальных прокогнитивных эффектов.

Таким образом, были произведены микродиализные исследования у свободно перемещающихся крыс. Были изучены эффекты лигандов 5-HT6 рецепторов, селективных D3 лигандов или их комбинации на высвобождение ацетилхолина в медиальной предлобной коре и в гиппокампе: одна направляющая канюля была имплантирована в медиальную предлобную кору (AP=2,5; ML=0,6; DV=-0,2), вторая - в гиппокамп (AP=-5,5; ML=4,5; DV=-4,5). Через 5-7 дней после операции 2 микродиализных зонда (CMA/12, длина мембраны 3 мм) были медленно опущены до конечного положения. В день эксперимента тестируемое соединение или его носитель (2 мл/кг) вводили интраперитонеально. Микродиализатные фракции (шесть 20-минутных фракций перед и шесть фракций после введения соединения) были проанализированы на наличие ацетилхолина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии в комбинации с электрохимическим определением (описание методов см. в Fox et al., J. Phamacol. Exp. Ther. 2005, 313, 176-190 и детальное описание ниже).

Лиганды 5-HT6 рецепторов и селективные лиганды D3 рецепторов увеличивали дозозависимым образом внеклеточные уровни ACh в медиальной предлобной коре и в гиппокампе. Комбинирование лигандов 5-HT6 рецепторов и лигандов D3 рецепторов приводило, по меньшей мере, к аддитивному эффекту обоих вышеперечисленных агентов в медиальной предлобной коре и в гиппокампе, предполагая, что их комбинация может обеспечить терапевтическую пользу при расстройствах ЦНС, которые характеризуются нарушением когнитивных функций, включая деменцию и шизофрению.

Более того, лиганды смешанных D3/5-HT6 рецепторов также увеличивают микродиализатные уровни ACh в медиальной предлобной коре и в гиппокампе. Основываясь на сравнении доз, соединения, комбинирующие D3/5-HT6 внутри молекулы, являются более мощными в увеличении корковой холинергической функции по сравнению с «чистыми» антагонистами D3 рецепторов.

Микродиализные эксперименты

Операция

Для профилактики боли перед операцией вводили Rimadyl® (3 мг/кг, интраперитонеально). Самцов крысы линии Sprague-Dawley (массой 290-320 г) обезболивали пентобарбиталом (60 мг/кг, интраперитонеально, Narcoren®, Rhone-Merieux GmbH, France) и помещали в стереотаксическую рамку KOPF и имплантировали две микродиализные направляющие канюли (CMA/12, Axel Semrau GmbH, Germany) в выбранные области головного мозга того же животного: одну направляющую канюлю имплантировали в медиальную предлобную кору (AP=2,5; ML=0,6; DV=-0,2), а вторую - в гиппокамп (AP=-5,5; ML=4,5; DV=-4.5). Направляющую канюлю прикрепляли зубным цементом (Technovit powder, Product №5071, Technovit polymerization starter fluid, Product №2060, Kulzer GmbH, Germany) и 4 якорными шурупами к черепу. Крысам давали восстановиться после операции в течение 5-7 дней. За день до эксперимента каждое животное переносили в систему, допускающую свободное перемещение (CMA/120 Axel Semrau GmbH, Germany, состоящее из пластикового резервуара, проволочного крепления, противовеса, вертлюжного соединения, соединяющего вход/выход зонда с перфузионным насосом). Затем микродиализный зонд CMA/12 (длина мембраны 3 мм) медленно опускали до конечного положения. Зонд перфузировали раствором Рингера (147 мМ NaCl, 4,0 мМ KCl и 2,4 мМ CaCl2, содержащим 1 мкМ неостигмина), в течение примерно одного часа (CMA/102 микродиализный насос, Axel Semrau GmbH, Germany; 1,5 мкл/мин). Зонд перфузировали снова через 24 часа, по меньшей мере, за 1 час до сбора каждые 20 минут микродиализатных фракций. Шесть фракций перед и шесть фракций после интраперитонеального введения тестируемого соединения или носителя были анализированы на уровни микродиализатного ацетилхолина посредством ВЭЖХ с электрохимическим определением.

Исследование уровней микродиализатного ацетилхолина

10 мкл каждой микродиализатной фракции инъецировали в колонку обратной фазы (MF-8908 Acetylcholine SepStik Kit; микроколонка, размер частиц 10 мкм, 530×1,0 мм, сопряженная с иммобилизованным ферментным реактором 50×1,0 мм, размер частиц 10 мкм, содержащий ацетилхолинэстеразу и холиноксидазу; BAS, U.S.A.) с помощью охлажденного автоматического пробоотборника (HTC PAL сдвоенная инжекторная пробоотборная система, Axel Semrau, Germany). Подвижная фаза состояла из 50 ммоль/л Na2HPO4 (pH 8,5) и 5 мл/л Kathon. Скорость потока была 0,14 мл/мин (Rheos Flux pump, Axel Semrau GmbH, Germany), и время обработки образца было менее 15 минут. Ацетилхолин и холин измеряли посредством электрохимического детектора (LC-4C, BAS, U.S.A.) с платиновым рабочим электродом, установленным на + 500 мВ по сравнению с Ag/AgCl эталонным электродом. Систему калибровали стандартными растворами (ацетилхолин, холин), содержащими 1 пмоль/10 мкл инъекции. Ацетилхолин идентифицировали по его периоду удержания и пиковой высоте с методом внешнего стандарта, используя программное обеспечение для хроматографии (Chrom Perfect®, version 4.4.22, Justice Laboratory Software, U.S.A.).

Данные микродиализа (область под кривой 0-120 мин) оценивали на достоверность с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA), затем с помощью post hoc теста с двуточечным сравнением по Dunnett с использованием программы GraphPad Prism v 4.0.

1. Соединение формулы (I)

где
n имеет значение 0, 1 или 2;
G представляет собой СН2 или CHR3;
R1 представляет собой Н, C16-алкил, C36-алкенил или бензил;
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н, метил, фторметил, дифторметил или трифторметил;
А представляет собой 1,4-фенилен или 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, выбранными из галогена, C14-алкила, C14-алкокси, фторированного C14-алкила и фторированного C14-алкокси;
Е представляет собой NR5, где R5 представляет собой Н или C13-алкил;
Ar представляет собой радикал формулы A, F и G

где
Ra представляет собой галоген, C16-алкил, фторированный C16-алкил, C16-алкокси, фторированный C16-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR6R7, где R6 и R7 образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой 5-членное насыщенное или ненасыщенное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C16-алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевых членов один атом азота и один атом кислорода;
Rb и Rc независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, СН3, ОСН3, CH2F, OCH2F, CHF2, OCHF2, CF3, OCF3, CH2CH2F, OCH2CH2F, CH2CHF2, OCH2CHF2, CH2CF3 или OCH2CF3;
Rd определен как Ra или представляет собой 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C16-алкила и C16-алкилтио;
Re представляет собой Н или определен как Ra;
Rf определен как Ra;
k имеет значение 0, 1, 2 или 3; и
j имеет значение 0, 1, 2, 3 или 4;
при условии, что Ra не является F, CH2F, CHF2, CF3 или OCF3, если А представляет собой 1,4-фенилен, Ar представляет собой радикал формулы (А) и Rb и Rc представляют собой Н или галоген;
за исключением соединений, где R1 представляет собой пропил, G представляет собой СН2, n имеет значение 1, А представляет собой 1,4-фенилен, Е представляет собой NH, Ar представляет собой радикал формулы (F) и Rd представляет собой галоген, C16-алкил, C26-алкенил или 5-членное гетероароматическое кольцо;
и его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где Ar представляет собой радикал формулы А.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, где
R1 представляет собой Н, C16-алкил или C36-алкенил;
Ar представляет собой радикал формулы А;
Ra представляет собой галоген, C16-алкил, фторированный C16-алкил, C16-алкокси, фторированный C16-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR6R7, где R6 и R7 образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C16-алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевого члена один атом азота и один атом кислорода; и
Rb и Rc независимо друг от друга представляют собой Н, галоген, СН3, ОСН3, CHF2, OCHF2, CF3 или OCF3;
при условии, что Ra не является F, CH2F, CHF2, CF3 или OCF3, если А представляет собой 1,4-фенилен и Rb и Rc представляют собой Н или галоген;
и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

4. Соединение по п.1, где Ar представляет собой радикал формулы (F) или формулы (G).

5. Соединение по п.4, где Rd выбран из галогена, С14-алкила, фторированного C14-алкила, фенилсульфонила и 5 или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C16-алкила и C16-алкилтио.

6. Соединение по п.5, где Rd выбран из галогена, С14-алкила, фторированного C14-алкила, фенилсульфонила и 5 или 6-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца 1 атом азота, и необязательно один или два дополнительных гетероатомов, выбранных из N, О и S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1 заместитель, выбранный из C16-алкила и C16-алкилтио.

7. Соединение по п.4, где Re представляет собой Н, галоген, C14-алкил или фторированный C14-алкил, Rf представляет собой C14-алкил или фторированный C14-алкил и j имеет значение 0 или 1.

8. Соединение по п.1, где n имеет значение 0 или 1.

9. Соединение по п.1, где R1 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил, аллил или бензил.

10. Соединение по п.9, где R1 представляет собой водород, н-пропил или аллил.

11. Соединение по п.1, где R2, R3 и R4 представляют собой Н.

12. Соединение по п.1, где Е представляет собой NH.

13. Соединение по любому из пп.1-3 и 8-12, где Ra выбран из радикалов формулы Ra'

где
Y представляет собой N, СН или CF,
где в случае, когда Y представляет собой СН или CF, Ra1 и Ra2 независимо друг от друга выбраны из C12-алкила, фторированного C12-алкила и C12-алкокси, или один из радикалов Ra1 или Ra2 может также быть водородом или фтором или
где в случае, когда Y представляет собой N, Ra1 и Ra2 вместе образуют радикал (CH2)m, где 1 из атомов водорода может быть заменен C1-C2-алкилом, где один СН2 остаток может быть заменен О, и где m имеет значение 4 или 5.

14. Соединение по п.1, где радикал Ra выбран из галогена, C16-алкила, фторированного C16-алкила, C16-алкокси, фторированного C16-алкокси, CN или насыщенного или ненасыщенного 5-членного гетероциклического кольца, включающего в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C16-алкила, и 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевого члена один атом азота и один атом кислорода.

15. Соединение по п.1, где абсолютная конфигурация на атоме углерода, имеющего группу А, представляет собой (S).

16. Соединение по п.1, где А представляет собой 1,3-фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C14-алкила, C14-алкокси, фторированного C14-алкила и фторированного C14-алкокси.

17. Соединение по п.1, где А представляет собой 1,4-фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, C14-алкила, C14-алкокси, фторированного C14-алкила и фторированного C14-алкокси.

18. Соединение по п.17, где Ra представляет собой C16-алкил, C16-алкокси, фенилсульфонил, CN, -NR6R7, где R6 и R7 образуют вместе с атомом N 5- или 6-членное насыщенное кольцо, или представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-членное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве членов кольца 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, и где гетероциклическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена и C16-алкила, или представляет собой 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее в качестве кольцевого члена один атом азота и один атом кислорода.

19. Соединение по п.1, где насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо Ra выбрано из пирролидинила, морфолинила, пирролила, фуранила, тиенила, пиразолила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, триазолила, оксадиазолила, фуразанила и тиадиазолила, где в случае 5-членных колец гетероциклический радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и С14-алкила.

20. Соединение по п.19, где насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо Ra выбрано из пирролидинила, морфолинила, фуранила, тиенила, пиразолила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила и тиадиазолила, где в случае 5-членных колец гетероциклический радикал может быть незамещенным или может нести от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена и С14-алкила.

21. Соединение по любому из пп.19 или 20, где насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо содержит в качестве члена кольца, по меньшей мере, один атом азота.

22. Соединение по пп.1-3 и 8-21, где Ra выбран из галогена, С14-алкила, фторированного C14-алкила, CN, 5-членного гетероароматического кольца, включающего в качестве членов кольца один атом азота и необязательно один или два дополнительных гетероатома, выбранных из N, О, S, и где гетероароматическое кольцо может нести 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена или C14-алкила, и 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, связанного через атом азота, где в случае 6-членного кольца он содержит кроме этого атома азота один дополнительный гетероатом, выбранный из О, где 5-членный гетероциклический радикал может иметь 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из C14-алкила.

23. Фармацевтическая композиция для модулирования активности 5НТ6 рецепторов, содержащая, по меньшей мере, одно соединение по любому из предыдущих пунктов, необязательно вместе с, по меньшей мере, одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

24. Способ модулирования активности 5НТ6 рецепторов, где указанный способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества, по меньшей мере, одного соединения формулы (I), определенного по любому из пп.1-22, и/или, по меньшей мере, одной его физиологически приемлемой кислотно-аддитивной соли.

25. Применение соединения формулы (I), как определено в любом из пп.1-22, и/или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей для получения фармацевтической композиции для модулирования активности 5НТ6 рецепторов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), X представляет собой NH, n обозначает число, равное 0-3, Y представляет собой прямую связь, -(СН2)p O-, -(CH2)q- или -(CH2) qSO2-, p обозначает число, равное 0-2, q обозначает число, равное 1-3, R1 представляет собой водород, -(CR4R5) p-A-R6 или -(CR4R5)q-R6, R2 представляет собой галоген, С1-С3-алкил или трифторметил, или представляет собой 5~6-членный гетероарил или гетероциклил, каждый из которых имеет 1-3 гетероатома, выбранных из N и О, или представляет собой необязательно замещенный С1 -С3-алкилсульфонилом 6~12-членный арил, R3 представляет собой R7-X-B-X -, В представляет собой прямую связь или представляет собой 5~6-членный гетероциклил или гетероарил, каждый из которых необязательно содержит оксо, необязательно конденсирован и имеет 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S.

Изобретение относится к 2-пиперидино-5-(тиенил-2)-6Н-1,3,4-тиадиазинам, гидробромидам (общей формулы I) и 2-пиперидино-5-(тиенил-3)-6Н-1,3,4-тиадиазинам, гидробромидам (общей формулы II), которые обладают антиагрегантным действием.

Изобретение относится к новому очищенному соединению РМ 181104 формулы (I) (с молекулярной массой 1514 и молекулярной формулой C69H66N18O13 S5), его фармацевтически приемлемым солям, способам получения, ферментацией микроорганизма, принадлежащего видам Kocuria (ZMA В-1 / МТСС 5269), фармацевтическим композициям и его применению для приготовления лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.

Изобретение относится к соединению формулы (I), или его таутомеру (Iа), или энантиомеру, или его физиологически приемлемой соли, где R1 представляет собой о-бром, R2 представляет собой п-фтор, R3 представляет собой C1-C4 алкил, R6 представляет собой тиазолил-2-ил, Х представляет собой метилен и Z представляет собой морфолинил.

Изобретение относится к соединениям формулы I: или к их фармацевтически приемлемым солям, в которых Q представляет собой двухвалентный или трехвалентный радикал, выбранный из С6-10арила и гетероарила; где указанный арил или гетероарил в Q необязательно замещен вплоть до 3 раз радикалами, независимо выбранными из галогена, С 1-6алкила, С1-6алкила замещенного галогеном, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкоксигруппы замещенной галогеном, -C(O)R20 и -C(O)OR20; где R 20 выбран из водорода и С1-6алкила; и где необязательно атом углерода, соседний с W2, может быть связан через CR31 или О с атомом углерода Q, с образованием 5-членного кольца, конденсированного с кольцами А и Q; где R31 выбран из водорода и С1-6алкила; W1 и W2 независимо выбраны из СR21 и N; где R21 выбран из водорода и -C(O)OR25; где R25 представляет собой водород; кольцо А может содержать вплоть до 2 кольцевых атомов углерода, замененных группой, выбранной из -С(O)-, -C(S)- и -C(=NOR30)-, и может быть частично ненасыщенным, содержащим до 2 двойных связей; где R30 представляет собой водород; L выбран из С1-6алкилена, С2-6алкенилена, -OC(O)(CH2)n -, -NR26(CH2)n- и -O(СН 2)n-; где R26 выбран из водорода и С1-6алкила; где n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; q выбран из 0 и 1; t1, t2,t3 и t 4 каждый независимо выбран из 0, 1 и 2; R1 выбран из -X1S(O)0-2X2R6a , -X1S(O)0-2Х2OR6a , -X1S(O)0-2X2C(O)R6a , -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a , -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a и -X1S(O)0-2NR6aR6b ; где X1 выбран из связи, О, NR7a и С 1-4алкилена; где R7a выбран из водорода и С 1-6алкила; Х2 выбран из связи и С1-4 алкилена; R6a выбран из водорода, цианогруппы, галогена, C1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10 арила, гетероарила, гетероциклоалкила и С3-8циклоалкила; где указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в R6a необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидроксигруппы, галогена, С1-6алкила, С1-6алкила замещенного цианогруппой, C1-6 алкоксигруппы и С6-10арил-C1-4алкоксигруппы; и R6b выбран из водорода и С1-6алкила; R3 выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, С 1-6алкила, С1-6алкила замещенного галогеном, C1-6алкила замещенного гидроксигруппой, С1-6 алкоксигруппы, С1-6алкоксигруппы замещенной галогеном, -С(O)R23 и -С(O)OR23; где R23 выбран из водорода и C1-6алкила; R4 выбран из R8 и -C(O)OR8; где R8 выбран из С1-6алкила, гетероарила, С3-8циклоалкила и гетероциклоалкила; где указанный гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в R8 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С 3-8циклоалкила и С1-6алкила замещенного галогеном; R5 выбран из водорода, С1-6алкила замещенного гидроксигруппой, и С1-6алкоксигруппы; гетероарил означает моноциклический или конденсированный бициклический ароматический кольцевой комплекс, содержащий от 5 до 9 атомов углерода в кольце, где один или несколько членов кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, и гетероциклоалкил означает насыщенное моноциклическое 4-6-членное кольцо, в котором один или несколько указанных атомов углерода в кольце заменены группой, выбранной из -O-, -S- и -NR-, где R означает связь, водород или C1-6алкил.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): в которой R1 обозначает циклоалкил, гетероциклил, арил, алкил-О-С(О)-, алканоил или алкил, где каждый циклоалкил, гетероциклил и арил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, алкоксигруппу, алкил-О-С(О)-, аминогруппу, моно- или дизамещенную алкилом аминогруппу и гетероциклил, и где каждый алкил-О-С(О)-, алкил, алкоксигруппа и гетероциклил дополнительно необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, алкил, галоген, карбоксигруппу, алкоксигруппу, алкил-О-С(О)-, алканоил, алкил-SO2-, аминогруппу, моно- или дизамещенную алкилом аминогруппу и гетероциклил; R2 обозначает алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил- или алкоксигруппу, где алкил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкоксигруппы или галогена; R3 обозначает R8-O-C(O)-, (R8)(R9)N-C(O)-, R8-С(O)-, где R8 и R9 независимо обозначают алкил, циклоалкил, арил, арилалкил-, циклоалкилалкил- или неароматический гетероциклил, где каждый алкил, циклоалкил, арил, арилалкил-, циклоалкилалкил- и неароматический гетероциклил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, карбоксигруппу, алкил-О-С(О)-, алкил-С(O)-O- и алканоил; R4 и R5 независимо обозначают водород, алкил, алкинил, алкоксигруппу, циклоалкил, арилалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарилалкил-, моноалкиламино-С(О)-, диалкиламино-С(О)- или диалкиламино-С(O)-алкил-, где эти две алкильные группы необязательно образуют кольцо, и где каждый алкил, алкинил, циклоалкил, арилалкил-, циклоалкилалкил-, гетероарилалкил-, моноалкиламино-С(О)-, диалкиламино-С(О)- или диалкиламино-С(О)-алкил- необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидроксигруппу, галоген, карбоксигруппу и алкоксигруппу; R6 и R7 независимо обозначают водород, галогеналкил, галоген, диалкиламиногруппу, алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, гетероарил или алкил-S(O)2-, где каждый гетероарил необязательно содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из алкила; где "гетероциклил" означает полностью насыщенную или ненасыщенную ароматическую или неароматическую циклическую группу, которая представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов азота, кислорода и серы; "гетероарил" означает 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О и S; или к их фармацевтически приемлемым солям или к их оптическим изомерам, или смесям оптических изомеров.

Изобретение относится к новым производным индазола формулы (1.0) или их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЕКК2.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где R1 и R2 представляют собой водород или группу, которая гидролизуется при физиологических условиях, возможно замещенный низший алканоил или ароил; Х представляет собой метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода; n представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и m представляет собой число 0 или 1; R3 представляет собой группу N-оксида пиридина согласно формуле А, Б или В, которая присоединяется, как показано неотмеченной связью: где R4, R5, R6 и R 7 независимо друг от друга представляют собой арил, гетероцикл, водород, C1-С6-алкил, C1-С 6-алкилтио, C6-C12-арилокси или С 6-С12-арилтио группу, C1-С6 -алкилсульфонил или С6-С12-арилсульфонил, галоген, C1-С6-галоалкил, трифторметил или гетероарильную группу; или где два или более взятых вместе остатка R4, R5, R6 и R7 представляют собой ароматическое кольцо, и где Р представляет собой центральную часть, предпочтительно выбранную из региоизомеров 1,3,4-оксадиазол-2,5-диила, 1,2,4-оксадиазол-3,5-диила, 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3,5-диила, 1,3,5-триазин-2,4-диила, 1,2,4-триазин-3,5-диила, 2H-тетразол-2,5-диила, 1,2,3-тиадиазол-4,5-диила, 1-алкил-3-(алкоксикарбонил)-1H-пиррол-2,5-диила, где алкил представлен метилом, тиазол-2,4-диила, 1H-пиразол-1,5-диила, пиримидин-2,4-диила, оксазол-2,4-диила, карбонила, 1H-имидазол-1,5-диила, изоксазол-3,5-диила, фуран-2,4-диила, бензол-1,3-диила и (Z)-1-цианоэтен-1,2-диила, и где региоизомеры центральной части включают оба региоизомера, реализуемых перестановкой нитрокатехолового фрагмента и -(Х) n-(Y)m-R3 фрагмента.

Изобретение относится к соединениям, указанным в п.1, а также к фармацевтической композиции, обладающей связывающей активностью в отношении белков Bcl, к применению заявленных соединений для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака и для лечения bcl-опосредованного нарушения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы II, где R1, R2 и R3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и низшего алкила, содержащего 1-6 атомов углерода; R4 представляет собой остаток, представленный в формуле изобретения; R5 представляет собой водород или метил; R10 выбран из группы, состоящей из: (i) водорода; (ii) (C1-С 10)алкила; (iii) (С1-С10)алкила, замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -N(СН3)2, морфолинила, (C1-C4)алкокси, гидроксила, -CON(CH 3)2 и галогена; (iv) моноциклического (С 3-C8)циклоалкила, содержащего один гетероатом N; (v) 9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана; (vi) фенила; (vii) фенила, замещенного одним или несколькими (С1-С 4)алкокси; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и (С1-С10)алкила; или R10 , R11 и атом азота, к которому они присоединены, взятые вместе, образуют азотистый гетероцикл или замещенный азотистый гетероцикл, такие, как представлены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (IB) или их фармацевтически приемлемым солям: где R означает формулу: R1 означает -C(O)NR3 R4, -С(O)R3 и -С(O)ОR3; R 3 и R4 каждый независимо означает Н, C1-10 алкил, где алкил необязательно замещен одним -ОН; R3 и R4 соединены вместе с атомом N с образованием 5-6-членного гетероциклического кольца, которое дополнительно содержит один гетероатом О; R5 означает Н; R6 означает CN; R7 означает Н; W означает С.

Изобретение относится к соединению формулы I, где заместители А, В, В', Q и R1-R5 в формуле I определены следующим образом: А и В' являются одной из нижеуказанных групп: (i) (R6)N(CH2) n, где n является 0 или 1; (ii) (CH2)n , где n является 0, 1 или 2; (iii) C(O)(CH2)n , где n является 0 или 1; или, если каждый из А и В' представляют собой азот, они вместе могут образовать бивалентный радикал формулы: , где s и t каждый независимо является 1 или 2, и Х 1 представляет собой (СН2)n, где n является 0 или 1; В является одной из нижеуказанных групп: (i) (R6)N; (ii) кислородом; (iii) С= , где представляет собой кислород или серу; (iv) C(R6 )=C(R7); R6 и R7 каждый независимо являются водородом, C1-4-алкилом; R1 выбирают из групп, указанных ниже: (i) фенильной группы, замещенной одним или более заместителем, таким как галоген, выбираемый из F, Cl, Br или I, или алкильная1 группа; арильная1 или гетероарильная группа1; циано, NH-алкил1 , N(алкил1)(алкил1) и амино; -NHCO-R или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород или алкильную1 группу, или (ii) пиридинильной группы, которая может быть замещена одним заместителем, таким как галоген, выбираемый из I, F, Cl или Br; алкильная1 группа; арильная1 группа; циано, NH-алкил1, N(алкил 1)(алкил1), и амино; -NHCO-R или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород или алкильную 1 группу; каждый R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из водорода или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода; Q выбирают из нижеуказанных групп: (i) алкил1 ; (ii) арил1; (iii) гетероарил1.

Изобретение относится к соединениям формулы I: или к их фармацевтически приемлемым солям, в которых Q представляет собой двухвалентный или трехвалентный радикал, выбранный из С6-10арила и гетероарила; где указанный арил или гетероарил в Q необязательно замещен вплоть до 3 раз радикалами, независимо выбранными из галогена, С 1-6алкила, С1-6алкила замещенного галогеном, С1-6алкоксигруппы, С1-6алкоксигруппы замещенной галогеном, -C(O)R20 и -C(O)OR20; где R 20 выбран из водорода и С1-6алкила; и где необязательно атом углерода, соседний с W2, может быть связан через CR31 или О с атомом углерода Q, с образованием 5-членного кольца, конденсированного с кольцами А и Q; где R31 выбран из водорода и С1-6алкила; W1 и W2 независимо выбраны из СR21 и N; где R21 выбран из водорода и -C(O)OR25; где R25 представляет собой водород; кольцо А может содержать вплоть до 2 кольцевых атомов углерода, замененных группой, выбранной из -С(O)-, -C(S)- и -C(=NOR30)-, и может быть частично ненасыщенным, содержащим до 2 двойных связей; где R30 представляет собой водород; L выбран из С1-6алкилена, С2-6алкенилена, -OC(O)(CH2)n -, -NR26(CH2)n- и -O(СН 2)n-; где R26 выбран из водорода и С1-6алкила; где n выбран из 0, 1, 2, 3 и 4; q выбран из 0 и 1; t1, t2,t3 и t 4 каждый независимо выбран из 0, 1 и 2; R1 выбран из -X1S(O)0-2X2R6a , -X1S(O)0-2Х2OR6a , -X1S(O)0-2X2C(O)R6a , -X1S(O)0-2X2C(O)OR6a , -X1S(O)0-2X2OC(O)R6a и -X1S(O)0-2NR6aR6b ; где X1 выбран из связи, О, NR7a и С 1-4алкилена; где R7a выбран из водорода и С 1-6алкила; Х2 выбран из связи и С1-4 алкилена; R6a выбран из водорода, цианогруппы, галогена, C1-6алкила, С2-6алкенила, С6-10 арила, гетероарила, гетероциклоалкила и С3-8циклоалкила; где указанный арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил в R6a необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из гидроксигруппы, галогена, С1-6алкила, С1-6алкила замещенного цианогруппой, C1-6 алкоксигруппы и С6-10арил-C1-4алкоксигруппы; и R6b выбран из водорода и С1-6алкила; R3 выбран из водорода, галогена, гидроксигруппы, С 1-6алкила, С1-6алкила замещенного галогеном, C1-6алкила замещенного гидроксигруппой, С1-6 алкоксигруппы, С1-6алкоксигруппы замещенной галогеном, -С(O)R23 и -С(O)OR23; где R23 выбран из водорода и C1-6алкила; R4 выбран из R8 и -C(O)OR8; где R8 выбран из С1-6алкила, гетероарила, С3-8циклоалкила и гетероциклоалкила; где указанный гетероарил, циклоалкил или гетероциклоалкил в R8 необязательно замещен 1-3 радикалами, независимо выбранными из галогена, С1-6алкила, С 3-8циклоалкила и С1-6алкила замещенного галогеном; R5 выбран из водорода, С1-6алкила замещенного гидроксигруппой, и С1-6алкоксигруппы; гетероарил означает моноциклический или конденсированный бициклический ароматический кольцевой комплекс, содержащий от 5 до 9 атомов углерода в кольце, где один или несколько членов кольца являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, и гетероциклоалкил означает насыщенное моноциклическое 4-6-членное кольцо, в котором один или несколько указанных атомов углерода в кольце заменены группой, выбранной из -O-, -S- и -NR-, где R означает связь, водород или C1-6алкил.
Наверх