3-(2-бромфенил) и 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориды, противомикробное средство на их основе

Авторы патента:

Михайловский Александр Георгиевич (RU)

Вихарева Елена Владимировна (RU)

Пантюхин Алексей Александрович (RU)

Александрова Галина Арсентьевна (RU)

Крылова Ирина Олеговна (RU)

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Першина Наталья Николаевна (RU)

C07D231/56 - бензпиразолы; гидрированные бензпиразолы

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/416 - конденсированные с карбоциклическими кольцевыми системами, например индазол

Владельцы патента RU 2469027:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный университет" (RU)
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU)

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным соединениям класса индазола: 3-(2-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду (Ia) и 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду (Iб) общей формулы:

(R=C₆H₄Br-2 (а), CH₂C₆H₅ (б)). Также изобретение относится к противомикробному средству на основе соединения формулы (Ia) или (Iб). Технический результат: получены новые производные индазола, обладающие противомикробной активностью. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным соединениям класса индазола: 3-(2-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду (Ia) и 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду (Iб) общей формулы:

где R=2-BrC₆H₄ (а), CH₂C₆H₅ (б), проявляющим антимикробную активность, что позволяет предложить их к применению в медицине в качестве противомикробных средств.

В практической медицине известен препарат фенилсалицилат, аналогичный по фармакологическому (противомикробному) действию предлагаемым соединениям (см. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Харьков: Торгсин, 1998, т.2, с.418).

Близкими по структуре к предлагаемым соединениям являются 1,3-диарилциклоалканопиразолы (индазолы), представляющие собой ингибиторы циклооксигеназы и противовоспалительные агенты (см. Ferro M., Sui Z., Wachter M. Preparation of 1,3 and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiflammatory agents, Pat. US 6083969; Chem. Abstracts, 2000, Vol.133, №7, 89521f). Ближайший среди них аналог имеет следующую структуру:

Сведения о противомикробной активности аналогов отсутствуют.

Более близкими структурными аналогами к заявляемым соединениям, взятыми за прототип, являются основания общей формулы:

где R=4-CH₃, 4-NO₂ (см. Михайловский А.Г., Алиев З.Г., Базина Н.Г., Пантюхин А.А., Вахрин М.И. 2-Ароилциклогексаноны в синтезе азолов, ХГС, 2010, №6, с.905-911). Их основное отличие по структуре от заявляемых соединений в том, что они содержат другие радикалы и являются основаниями, а не гидрохлоридами. Данных о противомикробной активности этих соединений в литературе не имеется.

Задачей создания изобретения является выявление соединений указанного класса потенциальных лекарственных средств противомикробного действия для практической медицины.

Техническая задача решается посредством настоящего изобретения и состоит в синтезе гидрохлоридов 3-R-4,5,6,7-тетрагидроиндазола формулы:

где R=C₆H₄Br-2 (Ia), CH₂C₆H₅ (Iб),

проявляющих противомикробную активность в отношении бактерий Staphylococcus aureus и грибка Candida albicans.

Соединения Ia, б получают взаимодействием 2-ацилциклогексанонов (R=C₆H₄Br-2 (а), CH₂C₆H₅ (б)) с гидразингидратом в среде изопропанола при кипячении в течение 30 минут с последующим выделением целевых продуктов известными приемами. Реакция идет по схеме, приведенной ниже.

R=C₆H₄Br-2 (Ia), CH₂C₆H₅ (Iб)

Методика получения исходных дикетонов (2-ацилциклогексанонов) изложена нами ранее (см. Михайловский А.Г., Алиев З.Г., Базина Н.Г., Пантюхин А.А., Вахрин М.И. 2-Ароилциклогексаноны в синтезе азолов, ХГС, 2010, №6, с.905-911).

Поставленная задача решается противомикробным средством, содержащим в качестве действующего начала 3-(2-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола (Ia) или 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола (Iб) гидрохлориды общей формулы:

где R=2-BrC₆H₄ (а), CH₂C₆H₅ (б).

Технический результат, получаемый при реализации изобретения, состоит в получении малотоксичных соединений с высокими выходами и высокой противомикробной активностью. Методика синтеза проста, исходные соединения легкодоступны.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 3-(2-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорида (Ia).

К раствору 2,81 г (0,01 моль) 2-(2-бромбензоил)-циклогексанона в 10,0 мл кипящего 2-пропанола прибавляли 0,7 мл (15,0 ммоль) кипящего (0,015 моль) 70% раствора гидразингидрата. Смесь кипятили 30 минут, охлаждали до 20°С, разбавляли 100 мл ледяной воды, выпавший осадок растворяли в 150 мл этилацетата и пропусканием сухого газообразного HCl получали гидрохлорид соединения Ia, который отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из 2-пропанола. Выход 77%. Т_пл. 199-201°С. Соединение Ia C₁₃H₁₃BrN₂·HCl.

Найдено, %: С 49.73; Н 4.42; N 8.93.

Вычислено, %: С 49.79; Н 4.50; N 9.0.

Пример 2. Синтез 3-Бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлорида (Iб).

Синтезирован аналогично (см. пример 1). Выход 72%. Т_пл. 178-180°С. Соединение Ia C₁₄H₁₆N₂·HCl.

Найдено, %: С 67.43; Н 6.78; N 11.43; Cl 14.18.

Вычислено, %: С 67.60; Н 6.89; N 11.26; Cl 14.25.

Соединения Ia, б представляют собой бесцветные кристаллические вещества, легко растворимые в ДМСО и ДМФА, трудно растворимые в воде, спирте, хлороформе. Устойчивы при хранении в обычных условиях.

В ИК-спектрах оснований соединений Ia, б, снятых в пасте в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний групп NH индазольного цикла (3250 см^-1). Получение основания вещества Ia, б: водную суспензию обрабатывают избытком водного раствора аммиака, полученное основание отфильтровывают, тщательно промывая водой, и сушат.

Спектры ПМР гидрохлоридов Ia, б сняты в ДМСО-D₆ (300 МГц), внутренний эталон - ГМДС. Спектр соединения Ia (δ, м.д.): 1.73-1.87 мультиплет, 4Н, 5,6-(CH₂)₂; 2.43-2.80 мультиплет, 4H, 4-CH₂ и 7-CH₂; 7.48-7.84, мультиплет (4H, Ar); 12.50 синглет (NH⁺). Спектр соединения Iб: 1.66-1.68 мультиплет, 4Н, 5,6-(СН₂)₂; 2.31-2.65 мультиплет, 4Н, 4-СН₂ и 7-СН₂; 4.06 синглет (CH₂-Ar); 7.23-7.33, мультиплет (4Н, Ar); 12.15 синглет (NH⁺).

Пример 3. Противомикробная активность и токсичность.

Исследование биологической активности (токсичности и специфического действия) заявляемых соединений проводили на белых беспородных мышах массой 18-20 г и микроорганизмах Esherichia coli (1257) и Staphylococcus aureus (6538Р, 906). Противогрибковое действие изучено на музейном штамме дрожжеподобного грибка Candida albicans, 264/624.

Определение средней летальной дозы (ЛД₅₀) проводили по методу Г.Н.Першина путем однократного орального введения и наблюдения за поведением и гибелью животных в течение 7 суток. Противомикробное действие выявляли методом двукратных серийных разведений в соответствии с методикой изучения противомикробного действия препаратов (Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М.: Медицина, 1971, с.109). Для культивирования бактерий использовали рыбно-пептонный агар и бульон (рН 7,2-7,4); для культивирования дрожжеподобных грибков - бульон и агар Сабуро. Готовили исходные разведения микробных тел по оптическому стандарту мутности из суточной агаровой культуры. Для определения противомикробного (бактериостатического, бактерицидного и фунгицидного) действия микробную взвесь (микробная нагрузка равна 2,5×10⁵ микробных тел в 1 мл питательной среды) вносили в приготовленные разведения препарата в питательной среде. Результаты опытов учитывали после 20-часового (ингибирующее) и 7-суточного (бактерицидное действие) термостатирования при 37°С для бактерий, через 48 часов и 7 суток для Candida albicans.

Противомикробную (фунгицидную) активность оценивали по минимально действующей концентрации. Максимально испытанная концентрация соединения составила 1000 мкг/мл. Эталоном сравнения служил известный в медицинской практике фенилсалицилат.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения Ia, б проявляют выраженное ингибирующее действие относительно штаммов золотистого стафилококка и тормозят их рост в концентрациях соответственно 15,6 и 31,2 мкг/мл, что активнее эталона (фенилсалицилата) соответственно в 48 и 24 раза.

Концентрации 15,6 и 62,5 мкг/мл предлагаемых соединений вызывают гибель испытанных штаммов золотистого стафилококка, т.е. они проявляют бактерицидный эффект. В сравнении с бактерицидным действием эталона - фенилсалицилата заявляемые соединения более активны соответственно в 128 раз (Ia) и в 32 раза (Iб).

Кроме того, заявляемые соединения тормозят рост грибка Candida albicans в концентрациях 62,5 (Ia) и 125 (Iб) мкг/мл и вызывают гибель этого штамма в концентрациях соответственно 250 и 500 мкг/мл. Препарат сравнения антигрибкового действия в отношении Candida albicans не проявляет.

Оба вещества не оказывают действия в отношении кишечной палочки (см. таблицу), что можно рассматривать как благоприятный фактор, способствующий сохранению микрофлоры кишечника.

Таблица
Соединение	Противомикробная активность, мкг/мл
Соединение	Escherichia coli	Staphylococcus aureus	Candida albicans
МИК*	МБК**	МИК*	МБК**	МИК*	МБК**
Ia	-	-	15,6	15,6	62,5	250,0
Iб	-	-	31,2	62,5	125,0	500,0
фенилсалицилат	-	-	750,0	2 000,0	-	-
контроль: ДМСО	рост	рост	рост
Примечание: все препараты растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО); «-» - означает отсутствие противомикробного действия в испытанных концентрациях; МИК - минимальная ингибирующая концентрация; *МБК - минимальная бактерицидная концентрация.

Острая токсичность определена перорально. Оба заявляемых соединения являются малотоксичными. При пероральном введении величина ЛД₅₀ для обоих веществ составила более 1000 мг/кг.

В связи с тем, что 3-(2-бромфенил) и 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориды обладают выраженным противомикробным действием в отношении бактерий Staphylococccus aureus и дрожжеподобного грибка Candida albicans, они могут найти применение в практической медицине.

1. 3-(2-Бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола (Ia) и 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола (Iб) гидрохлориды общей формулы

где R - 2-BrC₆H₄ (а), CH₂C₆H₅ (б).

2. Противомикробное средство, представляющее собой 3-(2-бромфенил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола (Ia) или 3-бензил-4,5,6,7-тетрагидроиндазола (Iб) гидрохлориды общей формулы

где R - 2-BrC₆H₄ (а), СН₂С₆Н₅ (б)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому биологически активному соединению класса индазола - 3-(1-нафтилметил)-4,5,6,7-тетрагидроиндазола гидрохлориду формулы 1.

Пиримидиновые производные // 2455994

Изобретение относится к новым замещенным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора активности рецептора домена инсерции киназы (KDR), или их фармацевтически приемлемым солям.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы // 2451676

Изобретение относится к области антивирусной терапии и, в частности, к ненуклеозидным соединениям, которые ингибируют ВИЧ обратную транскриптазу и применяются для лечения болезней, опосредуемых вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Производное пиримидина в качестве ингибитора pi3k и его применение // 2448109

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Способ получения индазолилмочевин, которые подавляют ваниллоидные рецепторы подтипа 1 (vr1) // 2446161

Производное амида индазолакриловой кислоты // 2444515

Изобретение относится к соединениям формулы и где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин; R1 представляет собой замещенный алкил; R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, где заместители необязательно замещенного арила, необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы и необязательно замещенной конденсированной группы гетероциклической группы с кольцом бензола выбраны из группы, состоящей из: (1) алкила, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из галогена и алкоксикарбонила,(2) алкокси, необязательно замещенного галогеном(и), (3) галогена, (4) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы или (5) амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, и (6) гидроксила, R3 представляет собой водород или алкил; R4 представляет собой водород, галоген или алкил; R5 представляет собой водород или алкил; R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.

Новые соединения, действующие как ингибиторы erk // 2442778

Изобретение относится к новым производным индазола формулы (1.0) или их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЕКК2.

Ингибиторы киназ и способы их применения // 2442777

Изобретение относится к соединению формулы I и его пролекарству, представляющему собой 2-(5-(2-((3-(3-трет-бутил-1-п-толил-1Н-пиразол-5-ил)уреидо)метил)-4-фторфенокси)-1 Н-индазол-1-ил)этилдигидрофосфат, а также к их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям на их основе.

Соединения индола и индазола в качестве ингибитора некроза клетки // 2437883

Изобретение относится к соединениям индола или индазола следующей формулы (I): в которой n равно целому числу от 1 до 3, m равно 0 или 1, А представляет собой фенил, Х представляет собой С или N, R1 представляет собой водород, алкил или -(CH2)rNR7R8, где r равно целому числу от 1 до 5 и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или алкилкарбонил или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, где необязательно один метилен заменен на атом N, R2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет собой -(CH2)pCO2R7 , -(CH2)pOR7, -(CH2 )pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, NHC(O)R10, -(CH 2)pS(O)2R7 или (CH 2)p-гетероцикл-R10, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, R10 представляет собой водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл, R3 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или фенил, или представляет собой -(СН 2)n-гетероцикл или -(СН2)n -арил, где n равно целому числу от 0 до 3, при условии, что R 3 представляет собой фенил, когда Х представляет С и m=0, R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или -(CR7R8)P Y'-, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR12-, -NR 12C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O) q- и -S(O)qNR12-, где R12 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, алкила и -(CH2)tB-R13, где t равно целому числу от 0 до 3, В представляет собой гетероцикл, гетероарил или арил, R13 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил, R 5 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, R6 представляет собой -(CR 7R8)p-Z-D-W-R14, где Z представляет собой прямую связь, или выбран из группы, состоящей из -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12- и -S(O)y -, y равно целому числу 1 или 2, D представляет собой прямую связь или представляет собой циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, W представляет собой прямую связь, или представляет собой -NR 7-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)y -, -S(O)yNR12- или -NR12S(O) y-, где R14 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил, R 5 и R6 вместе представляют собой алкиленовую цепь, при условии, что R6 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, когда Х представляет собой N, где гетероарил представляет собой 5-6-членный ароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероцикл представляет собой 3-8-членный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители, один или несколько, выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо, и к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам.

Производные замещенного-3-сульфонилиндазола в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 // 2429231

Сорбционное, антимикробное и дезодорирующее лекарственное средство для наружного применения // 2468795

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к производству лекарств для наружного применения. .

Способ получения стафилококковой анатоксин-вакцины // 2468078

Изобретение относится к получению и применению стафилококковой анатоксин-вакцины для профилактики и лечения болезней животных стафилококковой этиологии. .

Антибактериальные пептиды // 2468033

Комбинации из делеций генов для живых ослабленных вакцинных штаммов shigella // 2467763

Изобретение относится к вакцинным кандидатам Shigella из всех 4 основных серотипов, чьими первичными ослабляющими признаками являются делеция гена virG(icsA) и дополнительные делеции в двух или более генах setAB(shET1), senA(shET2), senB(shET2-2), stxAB и msbB2.

Способ лечения гнойных ран в эксперименте // 2466720

Изобретение относится к области медицины. .

Способ профилактики гнойно-септических осложнений у родильниц высокого инфекционного риска // 2465931

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии. .

Бактериальные факторы вирулентности и варианты их применения // 2465331

Изобретение относится к области биохимии. .

Стабильные радикалы, обладающие бактерицидной и фунгицидной активностью // 2465279

Изобретение относится к новым гетероциклическим радикалам формул I и II, обладающим бактерицидными и фунгицидными свойствами, которые могут найти применение в ветеринарии и медицине, а также в качестве меток при исследовании путей метаболизма лекарственных препаратов в живых организмах.

Средство для лечения мастита у животных на основе тилозина // 2464988

Препарат для лечения и профилактики послеродового эндометрита и синдрома метрит-мастит-агалактии у свиноматок // 2464979

Изобретение относится к области ветеринарии. .

Фармацевтическая лекарственная форма ингибитора тирозинкиназы для перорального введения // 2468788

Изобретение относится к фармацевтической области и касается лекарственной формы для перорального введения, содержащей твердую дисперсию ингибитора тирозинкиназы, который представляет собой N-[4-(3-амино-1Н-индазол-4-ил)фенил]-N'-(2-фтор-5-метилфенил)мочевину (АВТ869), по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера и фармацевтически приемлемого солюбилизатора или комбинации двух или более фармацевтически приемлемых солюбилизаторов, выбранных из фармацевтически приемлемых неионных поверхностно-активных веществ, где фармацевтически приемлемый солюбилизатор имеет значение HLB в диапазоне от 3.5 до 13 и где комбинация фармацевтически приемлемых солюбилизаторов имеет среднее значение HLB в диапазоне от 4.5 до 12.