Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования



Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования
Пероральные составы, содержащие аналоги цитидина, и способы их использования

 


Владельцы патента RU 2476207:

СЕЛДЖИН КОРПОРЕЙШН (US)

Группа изобретений относится к фармакологии и медицине. Группа изобретений включает фармацевтические композиции, содержащие 5-азацитидин, для перорального введения, где композиции высвобождают аналог цитидина по существу в желудке, способ лечения субъекта, имеющего заболевание, ассоциированное с аномальной клеточной пролиферацией, который включает пероральное введение субъекту фармацевтической композиции, применение 5-азацитидина для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания, ассоциированного с аномальной клеточной пролиферацией. Группа изобретений обеспечивает повышение эффективности лечения. 4 н. и 32 з.п. ф-лы, 12 табл., 9 пр., 23 ил.

 

I. ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ

По данной заявке испрашивается приоритет по предварительным патентным заявкам США № 61/053609, поданной 15 мая 2008 года, 61/201145, поданной 5 декабря 2008 года, и 61/157875, поданной 5 марта 2009 года, содержание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

II. ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем документе описаны фармацевтические составы, которые содержат аналоги цитидина или их соли, сольваты, гидраты, предшественники и/или их производные, для перорального введения субъектам. Также предоставлены способы получения таких составов и способы использования таких составов для лечения заболеваний и нарушений, которые включают, среди прочего, злокачественные опухоли, нарушения, связанные с аномальной клеточной пролиферацией, гематологические нарушения и иммунные нарушения.

III. ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Злокачественные опухоли являются основной проблемой здравоохранения мирового масштаба; ожидали, что только в США в 2005 году будет зарегистрировано приблизительно 570000 смертей, связанных со злокачественными опухолями. См., например, Jemal et al., CA Cancer J. Clin. 55(l):10-30 (2005). В медицинской литературе описано много видов злокачественных опухолей. Примеры включают злокачественные опухоли крови, костей, легких (например, немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких), толстой кишки, молочной железы, простаты, яичника, мозга и кишечника. Заболеваемость злокачественными опухолями продолжает расти с увеличением возраста населения в целом и выявлением новых видов злокачественных опухолей. Сохраняется необходимость в эффективных лекарственных средствах для лечения субъектов со злокачественными опухолями.

Миелодиспластические синдромы (МДС) относятся к разнородной группе нарушений гемопоэтических стволовых клеток. Миелодиспластическими синдромами поражены приблизительно 40000-50000 человек в США и 75000-85000 человек в Европе. МДС могут отличаться нарушением морфологии и созревания кроветворных клеток костного мозга (дисмиелопоэз), цитопенией в периферической крови и неодинаковыми рисками развития острого лейкоза, которые возникают в результате неэффективного образования клеток крови. См., например, The Merck Manual 953 (17th ed. 1999); List et al., J. Clin. Oncol. 8:1424 (1990).

МДС объединены в одну группу по причине наличия диспластических изменений в одном или нескольких ростках кроветворения, включая диспластические изменения в миелоидном, эритроидном и мегакариоцитарном ростках. Эти изменения приводят к цитопениям в одном или нескольких из этих трех ростков. У пациентов, пораженных МДС, могут развиваться осложнения, связанные с анемией, нейтропенией (инфекции) и/или тромбоцитопенией (кровотечения). Приблизительно у 10-70% пациентов с МДС может развиться острый лейкоз. На ранних стадиях МДС основной причиной цитопении является учащение запрограммированной клеточной смерти (апоптоза). По мере развития заболевания и его перерождения в лейкоз пролиферирующие лейкозные клетки заполоняют здоровый костный мозг. Течение заболевания отличается в ряде случаев, когда заболевание ведет себя как медленно растущая опухоль или когда заболевание ведет себя агрессивно, обладает очень короткой длительностью течения заболевания и перерождается в острую форму лейкоза. В конечном счете у большинства людей с более высоким риском МДС наступает недостаточность костного мозга. До 50% пациентов с МДС умирают от осложнений, таких как инфекции или кровотечения, еще до развития острого миелоцитарного лейкоза.

При выявлении первичных и вторичных МДС учитывают анамнез пациента: предшествующее лечение химиотерапевтическими средствами, лучевая терапия или профессиональная подверженность действию токсических веществ являются теми факторами, которые отделяют вторичный МДС (вМДС) от первичного МДС. С точки зрения цитогенетики, эти две группы различаются сложностью аномальных кариотипов; для первичного МДС типичны аберрации одной хромосомы, тогда как множественные изменения более часто наблюдаются при вторичных нарушениях. Некоторые лекарственные средства, такие как гидроксимочевина при 17p и ингибиторы топоизомераз при 11q23 и 21q22, могут иметь конкретные мишени. Генетические изменения в злокачественных клетках МДС ведут в основном к потере генетического материала, содержащего вероятные гены-супрессоры опухолевого роста.

Международная группа гематологов, French-American-British (FAB) Cooperative Group, разделила МДС на пять подгрупп, дифференцировав их от острого миелолейкоза. См., например, The Merck Manual 954 (17th ed. 1999); Bennett J.M., et al., Ann. Intern. Med., 103(4): 620-5 (1985); и Besa E.C., Med. Clin. North Am. 76(3):599-617 (1992). Основные диспластические изменения в трех ростках клеток костного мозга пациентов найдены во всех подтипах. Доступна информация о патологических процессах при МДС, определенных системах классификации МДС и конкретных способах лечения и ведения МДС. См., например, патент США № 7189740 (выдан 13 марта 2007 года), который в полном объеме включен в настоящий документ в качестве ссылки.

Аналоги нуклеозидов использовались в клинике для лечения вирусных инфекций и злокачественных опухолей. Большинство аналогов нуклеозидов классифицируются как антиметаболиты. После проникновения в клетку аналоги нуклеозидов последовательно фосфорилируются до нуклеозид-5'-монофосфатов, -дифосфатов и -трифосфатов.

5-Азацитидин (обозначение согласно «National Service Center» NSC-102816; регистрационный номер CAS 320-67-2), также известный как азацитидин, АЗА или 4-амино-1-β-D-рибофуранозил-1,3,5-триазин-2(1H)-он, в настоящее время представлен на рынке в виде готовой лекарственной формы VIDAZA®. 5-Азацитидин является аналогом нуклеозида, более конкретно, аналогом цитидина. 5-Азацитидин является антагонистом своего родственного природного нуклеозида, цитидина. 5-Азацитидин и 5-аза-2'-дезоксицитидин (также известный как децитабин, аналог дезоксицитидина) также являются антагонистами дезоксицитидина. Структурное различие между этими аналогами цитидина и их родственным природным нуклеозидом заключается в присутствии атома азота вместо атома углерода в 5 положении в кольце цитозина. 5-Азацитидин можно определить посредством брутто-формулы C8H12N4O5, молекулярной массы 244,21 грамм/моль и следующей структурной формулы:

Другие члены класса аналогов цитидина включают, например: 1-β-D-арабинофуранозилцитозин (цитарабин или ара-C); 5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабин или 5-аза-CdR); псевдоизоцитидин (psi ICR); 5-фтор-2'-дезоксицитидин (FCdR); 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин (гемцитабин); 5-аза-2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин; 5-аза-2'-дезокси-2'-фторцитидин; 1-β-D-рибофуранозил-2(1H)-пиримидинон (зебуларин); 2',3'-дидезокси-5-фтор-3'-тиацитидин (эмтрива); 2'-циклоцитидин (анцитабин); 1-β-D-арабинофуранозил-5-азацитозин (фазарабин или ара-AC); 6-азацитидин (6-аза-CR); 5,6-дигидро-5-азацитидин (dH-аза-CR); N4-пентилоксикарбонил-5'-дезокси-5-фторцитидин (капецитабин); N4-октадецилцитарабин; и цитарабин элаидиновой кислоты.

После встраивания в реплицирующуюся ДНК 5-азацитидин или 5-аза-2'-дезоксицитидин образует ковалентный комплекс с ДНК-метилтрансферазами. ДНК-метилтрансферазы отвечают за метилирование ДНК de novo, а также за дублирование сложившихся паттернов метилирования реплицируемой ДНК в дочерних цепях ДНК. Ингибирование ДНК-метилтрансфераз 5-азацитидином или 5-аза-2'-дезоксицитидином ведет к снижению метилирования ДНК, вследствие чего восстанавливаются нормальное функционирование морфологически диспластических незрелых гемопоэтических клеток и злокачественных клеток путем восстановления экспрессии генов, участвующих в регуляции нормального клеточного цикла, дифференциации и гибели. Цитотоксические эффекты этих аналогов цитидина вызывают гибель быстро делящихся клеток, включая злокачественные клетки, которые больше не подчиняются нормальным механизмам контроля клеточного роста. 5-Азацитидин, в отличие от 5-аза-2'-дезоксицитидина, также встраивается в РНК. Цитотоксические эффекты азацитидина могут быть опосредованы многими механизмами, включая ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, встраивание в РНК и ДНК и активацию путей повреждения ДНК.

В клинических испытаниях тестирование 5-азацитидина и 5-аза-2'-дезоксицитидина выявило значительную противоопухолевую активность, например такую, как в лечении миелодиспластических синдромов (МДС), острого миелобластного лейкоза (ОМЛ), хронического миелобластного лейкоза (ХМЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ) и неходжкинской лимфомы (НХЛ). См., например, Aparicio et al., Curr. Opin. Invest. Drugs 3(4): 627-33 (2002). 5-Азацитидин проходил финансируемые Национальным институтом рака испытания по лечению МДС и одобрен для лечения всех подтипов МДС по классификации FAB. См., например, Kornblith et al., J. Clin. Oncol. 20(10): 2441-2452 (2002); Silverman et al., J. Clin. Oncol. 20(10): 2429-2440 (2002). Посредством цитотоксической активности и ингибирования ДНК-метилтрансферазы 5-азацитидин может изменять нормальное течение МДС, снижая вероятность перерождения в ОМЛ. В III фазе исследования при подкожном введении 5-азацитидин значительно продлевал выживаемость и время до перерождения в ОМЛ или смерти субъектов с МДС с высоким риском перерождения. См., например, P. Fenaux et al., Lancet Oncol., 2009, 10(3):223-32; Silverman et al., Blood 106(11): Abstract 2526 (2005).

5-Азацитидин и другие аналоги цитидина одобрены для подкожного (ПК) или внутривенного (ВВ) введения для лечения различных пролиферативных нарушений. Пероральное дозирование аналогов цитидина более желательно и удобно для пациентов и врачей, например, за счет избавления от реакций в местах инъекций, которые могут развиваться при подкожном введении, и/или за счет возможности усовершенствовать соблюдение пациентом схемы лечения. Однако доказано, что пероральная доставка аналогов цитидина осложнена сочетанием химической нестабильности, ферментативной нестабильности и/или плохой проницаемости. Например, считается, что аналоги цитидина подвержены действию кислоты и нестабильны в кислой среде желудка. Разработанные ранее пероральные лекарственные формы аналогов цитидина обязательно имеют такое энтеросолюбильное покрытие центральной части лекарственного средства, чтобы защитить активный фармацевтический компонент (АФК) от того, что понимают и признают как терапевтически неприемлемый гидролиз в желудке, чтобы лекарственное средство предпочтительно всасывалось в конкретных участках нижней части желудочно-кишечного тракта, такой как тощая кишка тонкого кишечника. См., например, Sands, et al., публикацию патента США № 2004/0162263 (заявка № 10/698983). Кроме того, в данной области существует общепринятое представление о том, что вода ведет к разрушительному гидролизу аналогов цитидина в процессе получения лекарственного средства, что впоследствии влияет на стабильность АФК в лекарственной форме. В результате этого покрытия, наносимые на центральную часть лекарственного средства для предполагаемой пероральной доставки аналогов цитидина, ранее были ограничены системами на основе органического растворителя, чтобы минимизировать воздействие воды на АФК.

Сохраняется значительная потребность в пероральных составах и лекарственных формах аналогов цитидина, таких как, например, 5-азацитидин, чтобы, среди прочего, потенциально обеспечить более благоприятные уровни доз или периоды дозирования; усовершенствование фармакокинетических профилей, фармакодинамических профилей или профилей безопасности; оценку преимуществ долгосрочной или поддерживающей терапии; разработку усовершенствованных схем лечения, которые максимально увеличивают биологическую активность; использование аналогов цитидина для лечения новых заболеваний или нарушений; и/или другие потенциальные благоприятные преимущества.

IV. КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ

В настоящем документе описаны фармацевтические композиции, содержащие аналоги цитидина, где композиции высвобождают АФК по существу в желудке после перорального введения. Кроме того, предоставлены способы получения таких композиций и способы использования таких композиций для лечения заболеваний и нарушений, включая, среди прочего, злокачественные опухоли, нарушения, связанные с аномальной клеточной пролиферацией, и гематологические нарушения.

В определенных вариантах осуществления аналогом цитидина является 5-азацитидин. В других вариантах осуществления аналогом цитидина является 5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабин или 5-аза-CdR). В других вариантах осуществления аналогом цитидина является, например: 1-β-D-арабинофуранозилцитозин (цитарабин или ара-C); псевдоизоцитидин (psi ICR); 5-фтор-2'-дезоксицитидин (FCdR); 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин (гемцитабин); 5-аза-2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин; 5-аза-2'-дезокси-2'-фторцитидин; 1-β-D-рибофуранозил-2(1H)-пиримидинон (зебуларин); 2',3'-дидезокси-5-фтор-3'-тиацитидин (эмтрива); 2'-циклоцитидин (анцитабин); 1-β-D-арабинофуранозил-5-азацитозин (фазарабин или ара-AC); 6-азацитидин (6-аза-CR); 5,6-дигидро-5-азацитидин (dH-аза-CR); N4-пентилоксикарбонил-5'-дезокси-5-фторцитидин (капецитабин); N4-октадецилцитарабин; цитарабин элаидиновой кислоты; или их производные или родственные аналоги.

Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к композициям, которые представляют собой единичные стандартные лекарственные формы, содержащие аналог цитидина. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к композициям, которые не покрыты энтеросолюбильным покрытием. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к композициям, которые представляют собой таблетки, содержащие аналог цитидина. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к композициям, которые представляют собой капсулы, содержащие аналог цитидина. Капсулы могут представлять собой, например, твердые желатиновые капсулы или мягкие желатиновые капсулы; в конкретных вариантах осуществления предоставлены капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ). В определенных вариантах осуществления единичные стандартные лекарственные формы необязательно дополнительно содержат один или несколько эксципиентов. В определенных вариантах осуществления таблетки необязательно дополнительно содержат один или несколько эксципиентов. В других вариантах осуществления капсулы необязательно дополнительно содержат один или несколько эксципиентов. В определенных вариантах осуществления композиция представляет собой таблетку, которая осуществляет немедленное высвобождение АФК после перорального введения. В других вариантах осуществления композиция представляет собой таблетку, которая осуществляет контролируемое высвобождение АФК по существу в желудке. В определенных вариантах осуществления композиция представляет собой капсулу, которая осуществляет немедленное высвобождение АФК после перорального введения. В других вариантах осуществления композиция представляет собой капсулу, которая обеспечивает контролируемое высвобождение АФК по существу в желудке. В конкретных вариантах осуществления таблетка содержит центральную часть лекарственного средства, которая содержит аналог цитидина, и необязательно дополнительно содержит покрытие центральной части лекарственного средства, где покрытие нанесено на центральную часть лекарственного средства с использованием водного растворителя, например, такого как вода, или неводного растворителя, например, такого как этанол.

Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам получения составов, содержащих аналоги цитидина, которые предназначены для пероральной доставки. Кроме того, предоставлены промышленные изделия, которые включают упаковочный материал, пероральный состав, содержащий аналог цитидина, и ярлык, на котором указано, что состав предназначен для лечения определенных заболеваний или нарушений, включая, например, злокачественные опухоли, нарушения, связанные с аномальной клеточной пролиферацией, гематологические нарушения или иммунные нарушения.

Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам использования составов, предоставленных в настоящем документе, для лечения заболеваний или нарушений, включая среди прочего, например, злокачественные опухоли, нарушения, связанные с аномальной клеточной пролиферацией, гематологические нарушения или иммунные нарушения. В определенных вариантах осуществления составы, содержащие аналоги цитидина, перорально вводят субъектам, нуждающимся в этом, для лечения злокачественной опухоли или гематологического нарушения, например, такого как МДС, ОМЛ, ОЛЛ, ХМЛ, НХЛ, лейкоз или лимфома; или солидной опухоли, например, такой как саркома, меланома, карцинома, или злокачественных опухолей толстой кишки, молочной железы, яичника, желудочно-кишечного тракта, почки, легкого (например, немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких), яичка, простаты, поджелудочной железы или кости. В определенных вариантах осуществления составы, содержащие аналоги цитидина, перорально вводят субъектам, нуждающимся в этом, для лечения иммунного нарушения. В определенных вариантах осуществления пероральные составы, предоставленные в настоящем документе, совместно вводят с одним или несколькими терапевтическими средствами, чтобы обеспечить синергический терапевтический эффект у субъектов, нуждающихся в этом. В определенных вариантах осуществления пероральные составы, предоставленные в настоящем документе, совместно вводят с одним или несколькими терапевтическими средствами, чтобы обеспечить эффект повторной сенсибилизации у субъектов, нуждающихся в этом. Совместно вводимые средства могут представлять собой терапевтические средства против злокачественных опухолей, как описано в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления совместно вводимое средство(а) можно дозировать, например, перорально или посредством инъекции.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к таблеткам, содержащим 5-азацитидин, и способам получения и использования таких таблеток для лечения злокачественных опухолей, нарушений, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, или гематологических нарушений. В определенных вариантах осуществления таблетки необязательно дополнительно содержат один или несколько эксципиентов, например, таких как глиданты, разбавители, лубриканты, красители, дезинтегрирующие средства, гранулирующие средства, связующие средства, полимеры и/или покрывающие средства. Примеры компонентов, которые можно использовать при получении определенных составов, предоставленных в настоящем документе, описаны, например, в Etter et al., публикации патентной заявки США № 2008/0057086 (заявка № 11/849958), включенной в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Среди прочего, конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество 5-азацитидина, где из композиции 5-азацитидин высвобождается по существу в желудке после перорального введения субъекту. Дополнительные варианты осуществления относятся к указанным выше композициям, которые представляют собой композиции с немедленным высвобождением; не имеют энтеросолюбильного покрытия (т.е. не покрыты энтеросолюбильным покрытием); представляют собой таблетки; представляют собой капсулы; дополнительно содержат эксципиент, выбранный из любых эксципиентов, описанных в настоящем документе; дополнительно содержат усиливающее проникновение средство; дополнительно содержат d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат; дополнительно содержат в составе усиливающее проникновение средство в количестве приблизительно 2% по массе по отношению к общей массе состава; по существу не содержат ингибитор цитидиндеаминазы; по существу не содержат тетрагидроуридин; содержат 5-азацитидин в количестве по меньшей мере приблизительно 40 мг; содержат 5-азацитидин в количестве по меньшей мере приблизительно 400 мг; содержат 5-азацитидин в количестве по меньшей мере приблизительно 1000 мг; достигают значения площади под кривой по меньшей мере приблизительно 200 нг×ч/мл после перорального введения субъекту; достигают значения площади под кривой по меньшей мере приблизительно 400 нг×ч/мл после перорального введения субъекту; достигают максимальной концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл после перорального введения субъекту; достигают максимальной концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл после перорального введения субъекту; достигают значения времени достижения максимальной концентрации в плазме приблизительно менее чем 90 минут после перорального введения субъекту; и/или достигают значения времени достижения максимальной концентрации в плазме приблизительно менее чем 60 минут после перорального введения субъекту.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей терапевтически эффективное количество 5-азацитидина, из которой 5-азацитидин высвобождается по существу в желудке и достигает значения площади под кривой по меньшей мере приблизительно 200 нг×ч/мл после перорального введения.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей терапевтически эффективное количество 5-азацитидина, из которой 5-азацитидин высвобождается по существу в желудке и достигает значения площади под кривой по меньшей мере приблизительно 400 нг×ч/мл после перорального введения.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей терапевтически эффективное количество 5-азацитидина, из которой 5-азацитидин высвобождается по существу в желудке и достигает максимальной концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл после перорального введения.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей терапевтически эффективное количество 5-азацитидина, из которой 5-азацитидин высвобождается по существу в желудке и достигает максимальной концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл после перорального введения.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей терапевтически эффективное количество 5-азацитидина, из которой 5-азацитидин высвобождается по существу в желудке и достигает значения времени достижения максимальной концентрации в плазме, например, приблизительно менее чем 6 ч, приблизительно менее чем 5 ч, приблизительно менее чем 4 ч, приблизительно менее чем 3 ч, приблизительно менее чем 2,5 ч, приблизительно менее чем 2 ч, приблизительно менее чем 1,5 ч, приблизительно менее чем 1 ч, приблизительно менее чем 45 мин или приблизительно менее чем 30 мин после перорального введения. В конкретных вариантах осуществления присутствие пищи может влиять на суммарное воздействие (например, увеличивать) и/или влиять на время достижения максимальной концентрации в плазме.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтической композиции для перорального введения, содержащей терапевтически эффективное количество 5-азацитидина, из которой 5-азацитидин высвобождается по существу в желудке и достигает значения времени достижения максимальной концентрации в плазме приблизительно менее чем 60 минут после перорального введения.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к любым указанным выше композициям в виде единичных стандартных лекарственных форм, таблеток или капсул.

Среди прочего, конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам лечения субъекта, имеющего заболевание, связанное с аномальной клеточной пролиферацией, которые включают пероральное введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество 5-азацитидина, где из композиции 5-азацитидин высвобождается по существу в желудке после перорального введения субъекту. Дополнительные варианты осуществления по настоящему документу относятся к указанным выше способам, в которых заболевание представляет собой миелодиспластический синдром; заболевание представляет собой острый миелобластный лейкоз; способ дополнительно включает совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом, дополнительного терапевтического средства, выбранного из любых дополнительных терапевтических средств, описанных в настоящем документе; композиция представляет собой композицию с немедленным высвобождением; композиция не обладает энтеросолюбильным покрытием; композиция дополнительно содержит усиливающее проникновение средство; композиция дополнительно содержит усиливающее проникновение средство d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат; в состав композиции дополнительно входит d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат в количестве приблизительно 2% по массе по отношению к общей массе состава; дополнительно способ не включает совместное введение ингибитора цитидиндеаминазы и аналога цитидина; композиция представляет собой единичную стандартную лекарственную форму; композиция представляет собой таблетку; композиция представляет собой капсулу; композиция дополнительно содержит эксципиент, выбранный из любых эксципиентов, описанных в настоящем документе; количество 5-азацитидина составляет по меньшей мере приблизительно 40 мг; количество 5-азацитидина составляет по меньшей мере приблизительно 400 мг; количество 5-азацитидина составляет по меньшей мере приблизительно 1000 мг; способ позволяет достичь значения площади под кривой по меньшей мере приблизительно 200 нг×ч/мл после перорального введения субъекту; способ позволяет достичь значения площади под кривой по меньшей мере приблизительно 400 нг×ч/мл после перорального введения субъекту; способ позволяет достичь максимальной концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл после перорального введения субъекту; способ позволяет достичь максимальной концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл после перорального введения субъекту; способ позволяет достичь значения времени достижения максимальной концентрации в плазме приблизительно менее чем 90 минут после перорального введения субъекту; и/или способ позволяет достичь значения времени достижения максимальной концентрации в плазме приблизительно менее чем 60 минут после перорального введения субъекту.

Среди прочего, конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество 5-азацитидина, где композиции предназначены для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с аномальной клеточной пролиферацией, где композиции получают для перорального введения и где композиции получают для высвобождения 5-азацитидина по существу в желудке. Дополнительные варианты осуществления по настоящему документу относятся к указанным выше композициям, которые содержат 5-азацитидин в количестве приблизительно 40 мг, приблизительно 400 мг или приблизительно 1000 мг; получают, чтобы достигать значения площади под кривой по меньшей мере приблизительно 200 нг×ч/мл или 400 нг×ч/мл после перорального введения; получают, чтобы достигать максимальной концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл или 200 нг/мл после перорального введения; получают, чтобы достигать значения времени достижения максимальной концентрации в плазме приблизительно менее чем 60 минут или 90 минут после введения; получают в форме композиции с немедленным высвобождением; получают для перорального введения в сочетании с дополнительным терапевтическим средством, выбранным из любых дополнительных терапевтических средств, описанных в настоящем документе; предназначены для лечения миелодиспластического синдрома или острого миелобластного лейкоза; дополнительно содержат усиливающее проникновение средство; которые дополнительно содержат усиливающее проникновение средство d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат; представляют собой единичные стандартные лекарственные формы; представляют собой таблетки или капсулы; и/или дополнительно содержат эксципиент, выбранный из любых эксципиентов, описанных в настоящем документе.

Среди прочего, конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к использованию 5-азацитидина для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания, ассоциированного с аномальной клеточной пролиферацией, где композицию получают для перорального введения и где композицию получают для высвобождения 5-азацитидина по существу в желудке. Дополнительные варианты осуществления по настоящему документу относятся к указанному выше использованию, в котором заболевание представляет собой миелодиспластический синдром или острый миелобластный лейкоз; количество 5-азацитидина выбрано из любых количеств, описанных в настоящем документе; и/или композицию получают для немедленного высвобождения. Дополнительные варианты осуществления, среди прочего, относятся к способам лечения субъекта, имеющего заболевание или нарушение, предусмотренное в настоящем документе, введением фармацевтических композиций, предоставленных в настоящем документе, где лечение приводит к улучшению выживаемости субъекта.

V. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ РИСУНКОВ

На фиг. 1 показаны процессы и стадии, которые можно использовать для получения конкретных таблеток, содержащих азацитидин, для перорального дозирования; в конкретных вариантах осуществления необязательно можно пропустить одну или несколько стадий.

На фиг. 2 показаны ФК профили человека после подкожного дозирования азацитидина 75 мг/м2 в 1 и 7 сутки в множественном исследовании с увеличением дозы (n=18). По оси X отложено время; по оси Y отложена концентрация азацитидина в плазме (среднее ± SD).

На фиг. 3 показаны ФК профили человека после ПК (75 мг/м2) и ПО (240 мг, 300 мг и 360 мг) дозирования азацитидина в множественном исследовании с увеличением дозы. Проводили сравнение ФК профилей концентрации азацитидина в плазме при различных дозах. По оси X отложено время; по оси Y отложена концентрация азацитидина в плазме (среднее ± SD).

На фиг. 4 приведены ФД данные отдельного пациента (субъект 02008, мужчина в возрасте 80 лет, РАИБ-1, RAEB-1), собранные в ходе множественного исследования с увеличением дозы. Пациенту дозировали состав с азацитидином №3, 240 мг. На график нанесены количество тромбоцитов (103/мкл), Hgb (г/дл), АЧН, (ANC) (103/мкл) и относительное количество бластных клеток в костном мозге (%) в зависимости от даты получения образцов в ходе исследования.

На фиг. 5 приведены ФД данные отдельного пациента (субъект 02007, мужчина в возрасте 76 лет, CMML), собранные в ходе множественного исследования с увеличением дозы. Пациенту дозировали состав с азацитидином №3, 240 мг. На график нанесены количество тромбоцитов (103/мкл), Hgb (г/дл), АЧН (103/мкл) и относительное количество бластных клеток в костном мозге (%) в зависимости от даты получения образцов в ходе исследования.

На фиг. 6 приведены ФД данные отдельного пациента (субъект 02004, мужчина в возрасте 61 года, МДС, MDACC), собранные в ходе множественного исследования с увеличением дозы. Пациенту дозировали состав с азацитидином №1, 120 мг. На график нанесены количество тромбоцитов (103/мкл), Hgb (г/дл), АЧН (103/мкл) и относительное количество бластных клеток в костном мозге (%) в зависимости от даты получения образцов в ходе исследования.

На фиг. 7 приведена схема исследования для исследования Rapid Aza Clinical Evaluation (RACE) CL008. Показаны дозы, которые давали в различные сутки в рамках цикла лечения. Время введения дозы может составлять ±1 сутки, при условии, что интервал между дозами составляет по меньшей мере 48 часов.

На фиг. 8 показаны азацитидиновые ФК профили человека, полученные от отдельного пациента (субъект 106003, N=1) после ПК (124 мг, 75 мг/м2) и ПО (180 мг, 360 мг, 1200 мг, состав №4) дозирования азацитидина в клиническом исследовании RACE. Показаны значения AUC(0-t) для ПК и ПО доз.

На фиг. 9 показаны азацитидиновые ФК профили человека, полученные от отдельного пациента (субъект 106004, N=1) после ПК (120 мг, 75 мг/м2) и ПО (180 мг, 360 мг, 1200 мг, состав №6) дозирования азацитидина в клиническом исследовании RACE. Показаны значения AUC(0-∞) для ПК и ПО доз.

На фиг. 10 показаны ФК профили человека (линейная шкала) после подкожного и перорального введения азацитидина в клинических исследованиях.

На фиг. 11 показаны ФК профили человека (полулогарифмическая шкала) после подкожного и перорального введения азацитидина в клинических исследованиях.

На фиг. 12 показаны значения AUC человека после ПК дозирования азацитидина и перорального дозирования азацитидина в составах №3, №4 и №6 при различных уровнях доз в клинических исследованиях (CL005 и CL008).

На фиг. 13 показаны значения Cmax человека у пациентов после ПК дозирования азацитидина и перорального дозирования азацитидина в составах №3, №4 и №6 при различных уровнях доз в клинических исследованиях.

На фиг. 14 показана относительная биодоступность при пероральном введении людям после перорального дозирования азацитидина в составах №3, №4 и №6 при различных уровнях доз.

На фиг. 15 показан процент воздействия у людей по отношению к ПК введению после перорального дозирования азацитидина в составах №3, №4 и №6 при различных уровнях доз.

На фиг. 16 показаны профили концентрации в плазме человека в зависимости от времени (линейная шкала) после перорального дозирования азацитидина в составах №3 и №6 и 180 мг (n=6).

На фиг. 17 показаны профили концентрации в плазме человека (нг/мл) (линейная шкала) в зависимости от времени (ч) после перорального дозирования азацитидина в составах №3 и №6 и 360 мг (n=6).

На фиг. 18 показан график зависимости отдельных («отд.») и средних значений AUC (0-∞) (нг×ч/мл) азацитидина от дозы азацитидина (мг) и рассчитанные прямые линейной регрессии для составов №3 и №6.

На фиг. 19 показано сравнение относительной биодоступности азацитидина при пероральном введении (%) (среднее ± SD) в зависимости от дозы азацитидина (мг) после дозирования в составах №3 или №6.

На фиг. 20 показано сравнение воздействия азацитидина по сравнению с ПК дозой (среднее ± SD) в зависимости от дозы азацитидина (мг) после перорального введения состава №3 или №6.

VI. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Если не определено иное, все технические и научные термины, использованные в настоящем документе, имеют такое значение, в котором их обычно понимает специалист в данной области. Все публикации и патенты, указанные в настоящем документе, включены в настоящий документ по ссылке в полном объеме.

A. Определения

В описании и прилагающейся формуле изобретения использование единственной формы включает множественную форму, а также отдельные обозначаемые объекты, если контекст явно не диктует иное.

Термин «приблизительно» или «примерно» обозначает допустимую погрешность для конкретного значения, установленную специалистами в данной области, которая частично зависит от того, как это значение измеряют или устанавливают. В определенных вариантах осуществления термин «приблизительно» или «примерно» обозначает погрешность в пределах 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В определенных вариантах осуществления термин «приблизительно» или «примерно» обозначает погрешность в приделах 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от заданного значения или диапазона.

Как применяют в настоящем документе и если не указано иное, термины «лечить» и «лечение» относятся к устранению или уменьшению интенсивности заболевания или нарушения или одного или нескольких симптомов, ассоциированных с заболеванием или нарушением. В определенных вариантах осуществления термины относятся к минимизации распространения или увеличения тяжести заболевания или нарушения в результате введения одного или нескольких профилактических или терапевтических средств субъекту с таким заболеванием или нарушением. В некоторых вариантах осуществления термины относятся к введению соединения или лекарственной формы, предоставленной в настоящем документе, содержащей или не содержащей одно или несколько дополнительных активных средств, после начала симптомов конкретного заболевания.

Как применяют в настоящем документе и если не указано иное, термины «предупреждать», «предупреждение» и «превентивное лечение» относятся к предупреждению начала, рецидива или распространения заболевания или нарушения или одного или нескольких его симптомов. В определенных вариантах осуществления термины относятся к лечению с использованием или введением предоставленного в настоящем документе соединения или лекарственной формы, которая содержит или не содержит одно или несколько других дополнительных активных средств, до начала симптомов, в частности, субъектам с риском заболевания или нарушения, предусмотренного в настоящем документе. Термины включают ингибирование или ослабление симптома конкретного заболевания. В частности, в определенных вариантах осуществления субъекты с заболеванием в семейном анамнезе являются кандидатами на превентивные схемы приема. Кроме того, субъекты, в анамнезе которых присутствуют рецидивирующие симптомы, также являются возможными кандидатами на превентивное лечение. В этом отношении термин «превентивное лечение» можно использовать взаимозаменяемо с термином «профилактическое лечение».

Как применяют в настоящем документе и если не указано иное, термины «вести» и «ведение» относятся к предупреждению или замедлению развития, распространения или утяжеления заболевания или нарушения или одного или нескольких его симптомов. Зачастую положительное воздействие, которое субъект получает от профилактического и/или терапевтического средства, не приводит к излечению заболевания или нарушения. В этом отношении термин «ведение» включает лечение субъекта, который страдал от конкретного заболевания, в попытке предупредить или минимизировать рецидив заболевания.

Как применяют в настоящем документе, уменьшение интенсивности симптомов конкретного нарушения посредством введения конкретной фармацевтической композиции относится к любому уменьшению, постоянному или временному, устойчивому или преходящему, которое можно объяснить введением композиции или связать с ним.

Как применяют в настоящем документе и если не указано иное, термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» соединения обозначают количество, достаточное для обеспечения терапевтической пользы при лечении или ведении заболевания или нарушения или для задержки или минимизации одного или нескольких симптомов, ассоциированных с заболеванием или нарушением. «Терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» соединения обозначают количество терапевтического средства, отдельно или в сочетании с одним или несколькими другими средствами, которое обеспечивает терапевтическую пользу при лечении или ведении заболевания или нарушения. Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» могут включать количество, которое улучшает терапию в целом, позволяет избежать или снижает симптомы или причины заболевания или нарушения или увеличивает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.

Как применяют в настоящем документе и если не указано иное, «профилактически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для предупреждения заболевания или нарушения или предупреждения его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения обозначает количество терапевтического средства, отдельно или в сочетании с одним или несколькими другими средствами, которое обеспечивает профилактическую пользу при превентивном лечении заболевания. Термин «профилактически эффективное количество» может включать количество, которое улучшает профилактическое лечение в целом или увеличивает профилактическую эффективность другого профилактического средства.

«Опухоль», как применяют в настоящем документе, относится к любому росту или пролиферации неопластических клеток, злокачественных или доброкачественных, и к любым предзлокачественным и злокачественным клеткам и тканям. «Неопластический», как применяют в настоящем документе, относится к любой форме нарушения или отсутствия регуляции клеточного роста, злокачественной или доброкачественной, которая приводит к аномальному росту ткани. Таким образом, «неопластические клетки» включают злокачественные и доброкачественные клетки, у которых нарушена или отсутствует регуляция клеточного роста.

Термины «злокачественная опухоль» и «злокачественный» имеют отношение к или описывают физиологическое состояние млекопитающего, которое, как правило, отличается нерегулируемым клеточным ростом. Примеры злокачественных опухолей включают в качестве неограничивающих примеров злокачественные опухоли гемопоэтического происхождения (например, лимфому, лейкоз) и солидные опухоли.

Термины «композиция», «состав» и «лекарственная форма», как применяют в настоящем документе, предназначены для того, чтобы включать композиции, содержащие указанный компонент(ы) (в указанных количествах, если указано), а также любой продукт(ы), полученный напрямую или косвенно в результате комбинирования указанного компонента(ов) в указанном количестве(ах). Под «фармацевтическим» или «фармацевтически приемлемым» подразумевается, что любой разбавитель(и), эксципиент(ы) или носитель(и) в композиции, составе или лекарственной форме, который совместим с другим компонентом(ами), не несет вреда реципиенту. Если не указано иное, термины «композиция», «состав» и «лекарственная форма» используются в настоящем документе взаимозаменяемо.

Термин «немедленное высвобождение» при использовании в настоящем документе применительно к композиции, составу или лекарственной форме, предоставленным в настоящем документе, обозначает, что композиция, состав или лекарственная форма не содержит компонент (например, покрытие), который предназначен для пространственной или временной задержки высвобождения некоторых или всех АФК из композиции, состава или лекарственной формы после желудка при пероральном введении. В определенных вариантах осуществления композиция, состав или лекарственная форма с немедленным высвобождением представляет собой то, что высвобождает АФК по существу в желудке после перорального введения. В конкретных вариантах осуществления композиция, состав или лекарственная форма с немедленным высвобождением представляет собой то, что не обеспечивает отсроченное высвобождение. В конкретных вариантах осуществления композиция, состав или лекарственная форма с немедленным высвобождением представляет собой лекарственную форму, которая не содержит энтеросолюбильное покрытие.

Термин «не покрыт энтеросолюбильным покрытием» при использовании в настоящем документе относится к фармацевтической композиции, составу или лекарственной форме, которые не содержат покрытия, предназначенного для высвобождения активного ингредиента(ов) после желудка (например, в кишечнике). В определенных вариантах осуществления композиция, состав или лекарственная форма, не покрытая энтеросолюбильным покрытием, предназначена для высвобождения активного ингредиента(ов) по существу в желудке.

Термин «по существу в желудке» при использовании в настоящем документе в отношении композиции, состава или лекарственной формы, предусмотренных в настоящем документе, обозначает, что по меньшей мере приблизительно 99%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 55%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 45%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 35%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 25%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 15% или по меньшей мере приблизительно 10% аналога цитидина высвобождается в желудке. Термин «высвобождается в желудке» и связанные термины, как применяют в настоящем документе, относятся к процессу, посредством которого аналог цитидина сделан доступным для усвоения или транспорта клетками, выстилающими желудок, и, следовательно, сделан доступным для организма.

По определению, в настоящем документе термин «субъект» включает животных, таких как млекопитающие, включая в качестве неограничивающих примеров приматов (например, человека), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В конкретных вариантах осуществления субъектом является человек.

Термины «совместное введение» и «в сочетании с» включают одновременное, параллельное или последовательное введение двух или более терапевтических средств без конкретных временных ограничений. В одном из вариантов осуществления средства присутствуют в клетке или в организме субъекта одновременно или проявляют свой биологический или терапевтический эффект одновременно. В одном из вариантов осуществления терапевтические средства находятся в одной композиции или стандартной лекарственной форме. В других вариантах осуществления терапевтические средства находятся в отдельных композициях или стандартных лекарственных формах. В определенных вариантах осуществления первое средство можно вводить до (например, за 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недель, 6 недель, 8 недель или 12 недель до), параллельно или после (например, через 5 минут, 15 минут, 30 минут, 45 минут, 1 час, 2 часа, 4 часа, 6 часов, 12 часов, 24 часа, 48 часов, 72 часа, 96 часов, 1 неделю, 2 недели, 3 недели, 4 недели, 5 недели, 6 недель, 8 недель или 12 недель после) введения второго терапевтического средства.

Термин «изотопный состав» относится к количеству каждого изотопа, присутствующего в данном положении атома, а «природный изотопный состав» относится к встречающемуся в природе изотопному составу или относительному содержанию в данном положении атома. Положения атомов, обладающие природными изотопными составами, также могут обозначаться в настоящем документе как «необогащенные». Если не указано иное, положения атомов в соединениях, перечисленных в настоящем документе, обозначают любой стабильный изотоп этого атома. Например, если не указано иное, когда положение конкретно обозначено как «H» или «водород», подразумевается, что положение содержит водород с природным изотопным составом.

Термин «изотопно обогащенное» относится к положению атома, обладающего изотопным составом, отличным от природного изотопного состава атома. «Изотопно обогащенный» также может относиться к соединению, которое содержит по меньшей мере одно положение атома, обладающее изотопным составом, отличным от природного изотопного состава этого атома. Как применяют в настоящем документе, «изотополог» представляет собой изотопно обогащенное соединение.

Термин «изотопное обогащение» относится к процентному содержанию количества конкретного изотопа, введенного в данное положение атома в молекуле вместо атома с природным изотопным составом. Например, обогащение дейтерием в данном положении, равное 1%, обозначает, что 1% молекул в данном образце содержит дейтерий в указанном положении. Поскольку встречающееся в природе распространение дейтерия составляет приблизительно 0,0156%, то в соединении, синтезированном с использованием необогащенных исходных веществ, в любом положении обогащение дейтерием составляет приблизительно 0,0156%.

Термин «коэффициент обогащения изотопом» относится к соотношению изотопного состава и природного изотопного состава указанного изотопа.

Когда в отношении соединений, предусмотренных в настоящем документе, обозначено, что в конкретном положении атома содержится дейтерий или «D», то следует понимать, что относительное содержание дейтерия в этом положении по существу выше природного относительного содержания дейтерия, которое составляет приблизительно 0,015%. Минимальный коэффициент обогащения изотопом в положениях, обозначенных как содержащие дейтерий, в конкретных вариантах осуществления, как правило, составляет по меньшей мере 1000 (введение 15% дейтерия), по меньшей мере 2000 (введение 30% дейтерия), по меньшей мере 3000 (введение 45% дейтерия), по меньшей мере 3500 (введение 52,5% дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (введение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (введение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (введение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (введение 90% дейтерия), по меньшей мере 6333,3 (введение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (введение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (введение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (введение 99,5% дейтерия) в каждом обозначенном положении дейтерия.

Изотопное обогащение и коэффициент обогащения изотопом для соединений, предоставленных в настоящем документе, можно определить, используя стандартные аналитические способы, известные специалисту в данной области, включая, например, масс-спектрометрию, ядерную магнитно-резонансную спектроскопию и кристаллографию.

B. Аналоги цитидина

1. Обзор

В настоящем документе предоставлены лекарственные формы, фармацевтические составы и композиции, содержащие аналоги цитидина, которые высвобождают АФК по существу в желудке после перорального введения. В определенных вариантах осуществления аналогом цитидина является 5-азацитидин. В определенных вариантах осуществления аналогом цитидина является 5-аза-2'-дезоксицитидин (децитабин или 5-аза-CdR). В определенных вариантах осуществления аналогом цитидина является, например: 1-β-D-арабинофуранозилцитозин (цитарабин или ара-C); псевдоизоцитидин (psi ICR); 5-фтор-2'-дезоксицитидин (FCdR); 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин (гемцитабин); 5-аза-2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин; 5-аза-2'-дезокси-2'-фторцитидин; 1-β-D-рибофуранозил-2(1H)-пиримидинон (зебуларин); 2',3'-дидезокси-5-фтор-3'-тиацитидин (эмтрива); 2'-циклоцитидин (анцитабин); 1-β-D-арабинофуранозил-5-азацитозин (фазарабин или ара-AC); 6-азацитидин (6-аза-CR); 5,6-дигидро-5-азацитидин (dH-аза-CR); N4-пентилоксикарбонил-5'-дезокси-5-фторцитидин (капецитабин); N4-октадецилцитарабин; цитарабин элаидиновой кислоты; или сопряженное соединение, которое содержит аналог цитидина и жирную кислоту (например, конъюгат азацитидин-жирная кислота, включая в качестве неограничивающих примеров, CP-4200 (Clavis Pharma ASA) или соединение, описанное в WO 2009/042767, такое как сложный эфир аза-C-5'-петроселиновой кислоты или сложный эфир аза-C-5'-петроселаидовой кислоты).

В определенных вариантах осуществления аналоги цитидина, предусмотренные в настоящем документе, включают этерифицированные производные аналогов цитидина, например, такие как этерифицированные производные 5-азацитидина. В конкретных вариантах осуществления этерифицированные производные представляют собой аналоги цитидина, которые содержат сложноэфирный фрагмент (например, ацетильную группу) в одном или нескольких положениях в молекуле аналога цитидина. Этерифицированные производные можно получить любым известным в данной области способом. В определенных вариантах осуществления этерифицированные производные аналога цитидина выполняют функцию пролекарств аналога цитидина, так что, например, после введения этерифицированного производного, чтобы получить аналог цитидина, производное деацетилируется in vivo. Конкретный вариант осуществления по настоящему документу относится к 2',3',5'-триацетил-5-азацитидину (ТАЦ), который обладает подходящими физико-химическими и терапевтическими свойствами. См., например, международную публикацию № WO 2008/092127 (международная заявка № PCT/US2008/052124); Ziemba, A.J. et al., «Development of Oral Demethylating Agents for the Treatment of Myelodysplastic Syndrome» (реферат № 3369) в «Proceedings of the 100th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research»; 2009 Apr. 18-22; Denver, Co. Philadelphia (PA): AACR; 2009 (оба источника включены в настоящий документ по ссылке в полном объеме).

В определенных вариантах осуществления аналоги цитидина, предоставленные в настоящем документе, включают любые соединения, которые обладают структурным сходством с цитидином или дезоксицитидином и функционально имитируют и/или антагонизируют действие цитидина или дезоксицитидина. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к солям, сокристаллам, сольватам (например, гидратам), комплексам, пролекарствам, предшественникам, метаболитам и/или другим производным аналогов цитидина, предоставленным в настоящем документе. Например, конкретные варианты осуществления относятся к солям, сокристаллам, сольватам (например, гидратам), комплексам, предшественникам, метаболитам и/или другим производным 5-азацитидина. Определенные варианты осуществления относятся к аналогам цитидина, которые не являются солями, сокристаллами, сольватами (например, гидратами) или комплексами аналогов цитидина, предоставленных в настоящем документе. Например, конкретные варианты осуществления относятся к 5-азацитидину в неионизированной, несольватированной (например, безводной), не образующей комплекс форме. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к смесям из двух или более аналогов цитидина, предоставленных в настоящем документе.

Аналоги цитидина, предоставленные в настоящем документе, можно получить, используя способы и процедуры синтеза, указанные в настоящем документе или, в других случаях, доступные из литературы. Например, конкретные способы синтеза 5-азацитидина изложены, например, в патенте США № 7038038 и литературных источниках, обсуждаемых в этом документе, которые включены в настоящий документ в качестве ссылки. 5-Азацитидин также доступен в компании Celgene Corporation, Warren, NJ. Другие аналоги цитидина, предоставленные в настоящем документе, можно получить, используя ранее описанные процедуры синтеза, которые доступны специалисту в данной области.

В определенных вариантах осуществления иллюстративные аналоги цитидина обладают структурами, которые предоставлены ниже:

2. Изотопно обогащенные аналоги цитидина

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к изотопно обогащенным аналогам цитидина, их пролекарствам, их промежуточным продуктам синтеза и их метаболитам. Например, конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к изотопно обогащенному 5-азацитидину.

Ранее для некоторых классов лекарственных средств продемонстрировано изотопное обогащение (например, дейтерирование) фармацевтических средств для усовершенствования фармакокинетики («ФК»), фармакодинамики («ФД») и профилей токсичности. См., например, Lijinsky et al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade, D., Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999).

Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, изотопное обогащение лекарственного средства можно использовать, например, для (1) уменьшения количества или устранения нежелательных метаболитов; (2) увеличения времени полужизни исходного лекарственного средства; (3) уменьшения числа доз, которое необходимо для достижения желаемого эффекта; (4) снижения уровня дозы, который необходим для достижения желаемого эффекта; (5) усиления образования активных метаболитов, если они образуются; и/или (6) снижения образования вредных метаболитов в конкретных тканях и/или создания более эффективного лекарственного средства и/или более безопасного лекарственного средства для комбинированного лечения, с расчетом на комбинированное лечение или без него.

Замещение атома одним из его изотопов часто может приводить к изменению скорости химической реакции. Этот феномен известен как кинетический изотопный эффект («КИЭ»). Например, если происходит разрушение связи C-H в ходе стадии химической реакции, определяющей скорость реакции (т.е. стадии с наибольшей энергией переходного состояния), замена этого водорода дейтерием вызовет снижение скорости реакции и процесс замедлится. Этот феномен известен как кинетический изотопный эффект дейтерия («КИЭД»). См., например, Foster et al., Adv. Drug Res., том 14, стр. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., том 77, стр. 79-88 (1999).

Величину КИЭД можно выразить как отношение между скоростями данной реакции, в которой происходит разрушение связи C-H, и такой же реакции, в которой водород заменен дейтерием. КИЭД может находиться в диапазоне приблизительно от 1 (изотопный эффект отсутствует) до очень больших значений, таких как 50 или более, которые обозначают, что реакция может протекать в пятьдесят или более раз медленнее, когда водород заменяют дейтерием. Не ограничиваясь конкретной теорией, высокие значения КИЭД могут быть отчасти обусловлены феноменом, известным как туннелирование, который является следствием принципа неопределенности. Туннелирование приписывают малой массе атома водорода, и происходит оно потому, что переходные состояния, в которые вовлечен протон, могут иногда возникать в отсутствие необходимой энергии активации. Поскольку дейтерий имеет более значительную массу, чем водород, статистически он обладает значительно более низкой вероятностью подвергнуться этому феномену.

Тритий («T») является радиоактивным изотопом водорода, который используется в исследованиях, термоядерных реакторах, генераторах нейтронов и радиофармацевтических препаратах. Тритий представляет собой атом водорода, который содержит 2 нейтрона в ядре и имеет атомную массу, близкую к 3. В естественной окружающей среде он встречается в очень низких концентрациях и чаще всего обнаруживается в виде T2O. Тритий распадается медленно (время полужизни=12,3 года) и испускает низкоэнергетические бета-частицы, которые не могут проникать через наружный слой кожи человека. Внутреннее облучение является основной угрозой, связанной с этим изотопом, однако нужно проглотить большое его количество, чтобы он представлял значительный риск для здоровья. По сравнению с дейтерием, для достижения опасного уровня трития нужно употребить меньшее его количество. Кроме того, замена водорода тритием («T») ведет к образованию более прочной связи, нежели замена дейтерием, и дает количественно более выраженные изотопные эффекты.

Подобным образом, замена изотопами других элементов, включая в качестве неограничивающих примеров замену углерода на 13C или 14C, серы на 33S, 34S или 36S, азота на 15N и кислорода на 17O или 18O, может вести к аналогичному кинетическому изотопному эффекту.

Организм животного экспрессирует множество ферментов, предназначенных для удаления из кровеносной системы инородных веществ, таких как терапевтические средства. Примеры таких ферментов включают ферменты семейства цитохрома P450 («CYP»), эстеразы, протеазы, редуктазы, дегидрогеназы и моноаминоксидазы для осуществления реакции с этими инородными веществами и превращения их в более полярные промежуточные продукты или метаболиты для выведения через почки. Некоторые самые распространенные метаболические реакции фармацевтических соединений включают окисление углерод-водородной (C-H) связи в углерод-кислородную (C-O) связь или в углерод-углеродную (C-C) pi-связь. Получаемые метаболиты могут быть стабильным или нестабильными при физиологических условиях и могут обладать по существу различными фармакокинетическими, фармакодинамическими профилями и профилями острой и долгосрочной токсичности по сравнению с исходными соединениями. Такое окисление многих лекарственных средств происходит быстро. В результате эти лекарственные средства зачастую требуют введения нескольких или высоких суточных доз.

При изотопном обогащении в определенных положениях соединения, предоставленного в настоящем документе, можно получить поддающийся обнаружению КИЭ, который влияет на фармакокинетические, фармакологические и/или токсикологические профили соединения, предоставленного в настоящем документе, по сравнению с аналогичным соединением, обладающим природным изотопным составом. В одном из вариантов осуществления обогащение дейтерием осуществляют в месте расщепления связи C-H в ходе метаболизма.

Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к обогащенным дейтерием аналогам 5-азацитидина, где один или несколько атомов водорода в молекуле 5-азацитидина изотопно обогащены дейтерием. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к соединениям формулы (I):

где один или несколько атомов Y (т.е. Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6 и Y7) представляют собой атомы водорода, изотопно обогащенные дейтерием, а все остальные атомы Y представляют собой необогащенные атомы водорода. В конкретных вариантах осуществления один, два, три, четыре, пять, шесть или семь указанных атомов Y изотопно обогащены дейтерием, а все остальные атомы Y представляют собой необогащенные атомы водорода.

В определенных вариантах осуществления один или несколько атомов Y в рибозном фрагменте соединения (I) обогащены дейтерием. Конкретные примеры включают в качестве неограничивающих примеров следующие соединения, в которых пометка «D» указывает положение атома, обогащенного дейтерием, т.е. образец содержит данное соединение, в котором обогащение дейтерием в указанном положении(ях) превышает природное относительное содержание дейтерия:

В определенных вариантах осуществления атом Y в 5-азацитозиновом фрагменте соединения (I) обогащен дейтерием. Конкретный вариант включает следующее соединение, в котором пометка «D» указывает положение атома, обогащенного дейтерием, т.е. образец содержит данное соединение, в котором обогащение дейтерием в указанном положении(ях) превышает природное относительное содержание дейтерия:

В определенных вариантах осуществления один или несколько атомов Y в рибозном фрагменте и атом Y в 5-азацитозиновом фрагменте соединения (I) обогащены дейтерием. Конкретные примеры включают в качестве неограничивающих примеров следующие соединения, в которых пометка «D» указывает положение атома, обогащенного дейтерием, т.е. образец содержит данное соединение, в котором обогащение дейтерием в указанном положении(ях) превышает природное относительное содержание дейтерия:

Подразумевается, что при физиологических условиях может происходить замена одного или нескольких атомов дейтерия на атомы водорода.

Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к обогащенным углеродом-13 аналогам 5-азацитидина, где один или несколько атомов углерода в молекуле 5-азацитидина изотопно обогащены углеродом-13. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к соединениям формулы (II):

где один или несколько атомов углерода из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атома углерода изотопно обогащены углеродом-13, а все остальные атомы из 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атома представляют собой необогащенные атомы углерода. В конкретных вариантах осуществления один, два, три, четыре, пять, шесть, семь или восемь атомов углерода (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомов) изотопно обогащены углеродом-13, а все остальные атомы углерода не обогащены.

В определенных вариантах осуществления один или несколько атомов углерода в рибозном фрагменте соединения (II) обогащены углеродом-13. Конкретные примеры включают в качестве неограничивающих примеров следующие соединения, в которых звездочкой («*») указаны положения атомов, обогащенные углеродом-13, т.е. образец содержит данное соединение, в котором обогащение углеродом-13 в указанном положении(ях) превышает природное относительное содержание углерода-13:

В определенных вариантах осуществления один или несколько атомов углерода в 5-азацитозиновом фрагменте соединения (II) обогащены углеродом-13. Конкретные примеры включают в качестве неограничивающих примеров следующие соединения, в которых звездочкой «*» указаны положения атомов, обогащенные углеродом-13, т.е. образец содержит данное соединение, в котором обогащение углеродом-13 в указанном положении(ях) превышает природное относительное содержание углерода-13:

В определенных вариантах осуществления один или несколько атомов углерода в рибозном фрагменте и один или несколько атомов углерода в 5-азацитозиновом фрагменте соединения (II) обогащены углеродом-13, т.е. настоящий документ включает любые сочетания обогащения рибозного фрагмента углеродом-13 и обогащения азацитозинового фрагмента углеродом-13.

В определенных вариантах осуществления один или несколько атомов водорода обогащены дейтерием и один или несколько атомов углерода обогащены углеродом-13, т.е. настоящий документ включает любые сочетания обогащения 5-азацитидина дейтерием и углеродом-13.

3. Синтез изотопно обогащенных аналогов цитидина

Соединения, описанные в настоящем документе, можно синтезировать, используя любые способы, известные специалистам в данной области. Например, конкретные соединения, описанные в настоящем документе, синтезировали с использованием стандартных способов органического синтеза, известных специалистам в данной области. В некоторых вариантах осуществления для синтеза 5-азацитидина использовали известные процедуры, где один или несколько реактивов, исходных веществ, предшественников или промежуточных продуктов заменяли на один или несколько изотопно обогащенных реактивов, исходных веществ, предшественников или промежуточных продуктов, включая в качестве неограничивающих примеров один или несколько обогащенных дейтерием реактивов, исходных веществ, предшественников или промежуточных продуктов и/или один или несколько обогащенных углеродом-13 реактивов, исходных веществ, предшественников или промежуточных продуктов. Изотопно обогащенные реактивы, исходные вещества, предшественники или промежуточные продукты можно приобрести на рынке или получить посредством стандартных химических реакций, известных специалисту в данной области. В некоторых вариантах осуществления пути синтеза основаны на тех путях, которые описаны в патенте США № 7038038, который включен в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

В определенных вариантах осуществления в качестве исходного вещества можно использовать подходящее изотопно обогащенное исходное вещество, такое как обогащенная дейтерием рибоза, обогащенный дейтерием 5-азацитозин, обогащенная углеродом-13 рибоза и/или обогащенный углеродом-13 5-азацитозин, в следующей общей схеме получения соответствующего обогащенного дейтерием и/или углеродом-13 5-азацитидина (см. схему 1). Следуя процедурам из патента США № 7038038, 5-азацитозин обрабатывали гексаметилдисилазаном (ГМДС), чтобы получить силилированный 5-азацитозин. Тетраацетил-D-рибозу получали реакцией D-рибозы с ацетатом натрия в уксусном ангидриде, следуя процедурам из Brown et al., Biochemical Prepapations, 1955, 4, 70-76. Силилированный 5-азацитозин соединяли с тетраацетил-D-рибозой в присутствии ТМС-трифлата и полученный защищенный 5-азацитидин обрабатывали метилатом натрия в метаноле, чтобы получить 5-азацитидин. См. патент США № 7038038.

Схема 1

В некоторых вариантах осуществления одно или несколько положений атомов водорода в рибозной части 5-азацитидина обогащены дейтерием. Такие аналоги 5-азацитидина можно получить, следуя схеме 1, из подходящей обогащенной дейтерием рибозы, приобретенной в коммерческом источнике или полученной, следуя процедурам из литературы. Конкретные примеры обогащенной дейтерием рибозы в качестве исходных веществ включают в качестве неограничивающих примеров следующие соединения, перечисленные в таблице 1, которые можно превратить в соответствующие обогащенные дейтерием аналоги 5-азацитидина.

ТАБЛИЦА 1
Исходное вещество Структура Источник/ссылка Продукт 5-азацитидин
D-рибоза-1-D Cambridge Isotope Lab. I-1
D-рибоза-2-D Cambridge Isotope Lab. I-2
D-рибоза-3-D Omicron Biochemicals, Inc. I-3
D-рибоза-4-D Omicron Biochemicals, Inc. I-4
D-рибоза-5,5'-D2 Omicron Biochemicals, Inc. I-5
D-рибоза-3,4,5,5'-D4 Получена согласно схемам J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7929-7940 I-6

В других вариантах осуществления положение атома водорода в кольце 5-азацитозина из 5-азацитидина обогащено дейтерием. Такой аналог 5-азацитидина можно получить, например, из дейтерированного 5-азацитозина, следуя схеме 1. Дейтерированный 5-азацитозин можно получить, например, из подходящих дейтерированных реактивов, как показано на схеме 2. См., например, Grundmann et al., Chem. Ber. 1954, 87, 19-24; Piskala et al., in Zorbach and Tipson (eds.) Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, том 1, Wiley Interscience, New York, 1968, 107-108; Piskala, Collect. Czech. Chem. Comm. 1967, 32, 3966-3976.

Схема 2

Альтернативные условия получения 5-азацитозина:

В других вариантах осуществления как положение атома водорода в кольце 5-азацитозина, так и одно или несколько положений атомов водорода в рибозной части 5-азацитидина обогащены дейтерием. Такие аналоги 5-азацитидина можно получить, например, следуя схеме 1, соединяя подходящие дейтерированные рибозные исходные вещества с дейтерированным 5-азацитозином. Например, соединения I-9, I-10, I-11, I-12, I-13 и I-14 можно получить из соответствующих дейтерированных рибозных исходных веществ, перечисленных в таблице 1, и дейтерированного 5-азацитозина, полученного в соответствии со схемой 2.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько атомов углерода в рибозной части 5-азацитидина обогащены углеродом-13. Такие аналоги 5-азацитидина можно получить, следуя схеме 1, из подходящей обогащенной углеродом-13 рибозы, приобретенной в коммерческом источнике или полученной, следуя процедурам из литературы. Конкретные примеры обогащенного углеродом-13 рибозного исходного вещества включают в качестве неограничивающих примеров следующие соединения, перечисленные в таблице 2, которые можно превратить в соответствующие обогащенные углеродом-13 аналоги 5-азацитидина. (Звездочкой «*» указано положение атома, обогащенного углеродом-13.)

ТАБЛИЦА 2
Исходное вещество Структура Источник/ссылка Продукт 5-азацитидин
D-рибоза-1-13C Sigma Aldrich II-1
D-рибоза-2-13C Sigma Aldrich II-2
D-рибоза-3-13C Omicron Biochemicals, Inc. II-3
D-рибоза-4-13C Omicron Biochemicals, Inc. II-4
D-рибоза-5-13C Cambridge Isotope Lab. II-5
D-рибоза-1,2-13C2 Sigma Aldrich II-6
D-рибоза-1,3-13C2 Omicron Biochemicals, Inc. II-7
D-рибоза-1,5-13C2 Omicron Biochemicals, Inc. II-8
D-рибоза-2,5-13C2 Omicron Biochemicals, Inc. II-9
D-рибоза-2,3,4,5-13C4 Sigma Aldrich II-10
D-рибоза-1,2,3,4,5-13C5 Cambridge Isotope Lab. II-11

В других вариантах осуществления один или несколько атомов углерода в кольце 5-азацитозина обогащены углеродом-13. Такие аналоги 5-азацитидина можно получить из обогащенного углеродом-13 5-азацитозина, следуя схеме 1. Промежуточные продукты синтеза обогащенного углеродом-13 5-азацитозина можно получить из подходящих обогащенных углеродом-13 реактивов, как показано на схеме 3. См., например, Grundmann et al., Chem. Ber. 1954, 87, 19-24; Piskala et al., в Zorbach and Tipson (eds.) Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry, том 1, Wiley Interscience, New York, 1968, 107-108; Piskala, Collect. Czech. Chem. Comm. 1967, 32, 3966-3976.

Схема 3

В других вариантах осуществления одно или несколько положений атомов углерода в кольце 5-азацитозина и одно или несколько положений атомов углерода в рибозной части 5-азацитидина обогащены углеродом-13. Такие аналоги 5-азацитидина можно получить, следуя схеме 1, соединяя подходящие обогащенные углеродом-13 рибозные исходные вещества с подходящим обогащенным углеродом-13 5-азацитозином. Например, соединения можно получить из обогащенных углеродом-13 рибозных исходных веществ, перечисленных в таблице 2, и обогащенного углеродом-13 5-азацитозина, полученного в соответствии со схемой 3.

Вышеописанные пути и способы можно модифицировать, чтобы предоставить изотополог 5-азацитидина, обогащенный как дейтерием, так и углеродом-13.

C. Фармацевтические составы

1. Обзор

Варианты осуществления по настоящему документу включают фармацевтические составы и композиции, содержащие один или несколько аналогов цитидина, например 5-азацитидин, и необязательно усиливающее проникновение средство, где составы и композиции получены для перорального введения. В конкретном варианте осуществления составы и композиции получены для высвобождения аналога цитидина по существу в желудке. В конкретных вариантах осуществления аналоги цитидина, например 5-азацитидин, и фармацевтические составы и композиции используют для лечения заболеваний и нарушений, ассоциированных с аномальной клеточной пролиферацией, где аналоги цитидина, составы и композиции получены для перорального введения, предпочтительно для высвобождения аналогов цитидина по существу в желудке. Конкретные варианты осуществления относятся к использованию одного или нескольких аналогов цитидина, например 5-азацитидина, для получения фармацевтических составов и композиций для лечения при конкретных медицинских показаниях, предусмотренных в настоящем документе. Фармацевтические составы и композиции, содержащие аналоги цитидина, предоставленные в настоящем документе, предназначены для пероральной доставки аналога цитидина субъектам, нуждающимся в этом. Формы для пероральной доставки включают в качестве неограничивающих примеров таблетки, капсулы, каплеты, растворы, суспензии и сиропы, а также могут содержать некоторое количество гранул, шариков, порошка или пеллетов, которые необязательно можно капсулировать. Такие формы также могут называться в настоящем документе «центральной частью лекарственного средства», которая содержит аналог цитидина.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к твердым пероральным лекарственным формам, которые представляют собой таблетки или капсулы. В определенных вариантах осуществления состав представляет собой таблетку, которая содержит аналог цитидина. В определенных вариантах осуществления состав представляет собой капсулу, которая содержит аналог цитидина. В определенных вариантах осуществления таблетки или капсулы, предоставленные в настоящем документе, необязательно содержат один или несколько эксципиентов, например, таких как глиданты, разбавители, лубриканты, красители, дезинтегрирующие средства, гранулирующие средства, связующие средства, полимеры и покрывающие средства. В определенных вариантах осуществления состав представляет собой таблетку с немедленным высвобождением. В определенных вариантах осуществления состав представляет собой таблетку с контролируемым высвобождением, которая высвобождает АФК, например, по существу в желудке. В определенных вариантах осуществления состав представляет собой твердую желатиновую капсулу. В определенных вариантах осуществления состав представляет собой мягкую желатиновую капсулу. В определенных вариантах осуществления капсула представляет собой капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ). В определенных вариантах осуществления состав представляет собой капсулу с немедленным высвобождением. В определенных вариантах осуществления состав представляет собой капсулу с немедленным или контролируемым высвобождением, которая высвобождает АФК, например, по существу в желудке. В определенных вариантах осуществления состав представляет собой быстро распадающуюся таблетку, которая растворяется по существу во рту после введения. В определенных вариантах осуществления варианты осуществления по настоящему документу включают использование аналогов цитидина, например 5-азацитидина, для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания, ассоциированного с аномальной клеточной пролиферацией, где композицию получали для перорального введения.

2. Характеристики определенных лекарственных форм, предоставленных в настоящем документе

В определенных вариантах осуществления составы, содержащие аналоги цитидина, например, такие как 5-азацитидин, осуществляют немедленное высвобождение АФК после перорального введения. В конкретных вариантах осуществления составы, содержащие аналоги цитидина, например, такие как 5-азацитидин, содержат терапевтически или профилактически эффективное количество аналога цитидина (и, необязательно, один или несколько эксципиентов) и осуществляют немедленное высвобождение АФК после перорального введения.

В определенных вариантах осуществления составы, содержащие аналоги цитидина, например, такие как 5-азацитидин, осуществляют контролируемое высвобождение АФК по существу в желудке после перорального введения. В определенных вариантах осуществления составы, содержащие аналоги цитидина, например, такие как 5-азацитидин, содержат терапевтически или профилактически эффективное количество аналога цитидина и компонент, контролирующий высвобождение лекарственного средства, который способен высвобождать аналог цитидина по существу в желудке. В определенных вариантах осуществления в составе можно использовать матрицы (например, полимерные матрицы) для контроля над высвобождением аналога цитидина. В определенных вариантах осуществления покрытия и/или оболочки можно использовать в составе для контроля над высвобождением аналога цитидина по существу в желудке.

В определенных вариантах осуществления составы, содержащие аналоги цитидина, например, такие как 5-азацитидин, высвобождают АФК по существу в желудке после перорального введения. В определенных вариантах осуществления составы осуществляют немедленное высвобождение аналога цитидина после перорального введения. В определенных вариантах осуществления составы необязательно дополнительно содержат компонент, контролирующий высвобождение лекарственного средства, где компонент, контролирующий высвобождение лекарственного средства, подобран так, что высвобождение аналога цитидина происходит по существу в желудке. В конкретных вариантах осуществления компонент, контролирующий высвобождение лекарственного средства, подобран так, что высвобождение аналога цитидина носит немедленный характер и происходит по существу в желудке. В конкретных вариантах осуществления компонент, контролирующий высвобождение лекарственного средства, подобран так, что высвобождение аналога цитидина носит замедленный характер и происходит по существу в желудке. В определенных вариантах осуществления после перорального введения состав с аналогом цитидина, например, таким как 5-азацитидин, высвобождает АФК по существу в желудке и впоследствии высвобождает остальную часть АФК в кишечнике.

Способы, которыми квалифицированные практики могут определить, в каком отделе желудочно-кишечного тракта субъекта происходит высвобождение лекарственного средства, известны в данной области и среди прочих способов включают, например, сцинтиграфические исследования, тестирование в биологически подходящей среде, которая имитирует жидкую среду в рассматриваемых отделах желудочно-кишечного тракта.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтическим составам (например, пероральным составам с немедленным высвобождением и/или составам, которые высвобождают АФК по существу в желудке), содержащим аналог цитидина (например, 5-азацитидин), которые обеспечивают конкретное воздействие на субъекта, которому состав ввели перорально, по сравнению с ПК дозой того же аналога цитидина. Конкретные варианты осуществления относятся к пероральным составам, которые обеспечивают по меньшей мере приблизительно 5%, по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 15%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 25%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 35%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 45%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 55%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 95% или приблизительно 100% воздействие по сравнению с ПК дозой.

В определенных вариантах осуществления состав (например, пероральный состав с немедленным высвобождением и/или состав, который высвобождает АФК по существу в желудке), содержащий аналог цитидина, например, такой как 5-азацитидин, делает определенную процентную долю аналога цитидина в составе системно биодоступной после перорального введения. В определенных вариантах осуществления после перорального введения состава субъекту аналог цитидина в составе всасывается по существу в желудке и становится доступным для организма посредством системного воздействия. В конкретных вариантах осуществления биодоступность при пероральном введении состава, содержащего аналог цитидина, предоставленного в настоящем документе, составляет, например, приблизительно более чем 1%, приблизительно более чем 5%, приблизительно более чем 10%, приблизительно более чем 15%, приблизительно более чем 20%, приблизительно более чем 25%, приблизительно более чем 30%, приблизительно более чем 35%, приблизительно более чем 40%, приблизительно более чем 45%, приблизительно более чем 50%, приблизительно более чем 55%, приблизительно более чем 60%, приблизительно более чем 65%, приблизительно более чем 70%, приблизительно более чем 75%, приблизительно более чем 80%, приблизительно более чем 85%, приблизительно более чем 90%, приблизительно более чем 95% или приблизительно 100% общего количества аналога цитидина в составе.

В данной области известны способы, которыми квалифицированные практики могут оценить биодоступность при пероральном введении лекарственной формы субъекту. Такие способы включают, например, сравнение определенных параметров, связанных с дозированием, такое как, но без ограничения, определение максимальной концентрации в плазме («Cmax»), времени достижения максимальной концентрации в плазме («Tmax») или площади под кривой («AUC»).

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтическим составам (например, к пероральным составам с немедленным высвобождением и/или составам, которые высвобождают АФК по существу в желудке), содержащим аналог цитидина (например, 5-азацитидин), которые обеспечивают конкретное значение AUC (например, AUC(0-t) или AUC(0-∞)) у субъекта (например, у человека), которому перорально ввели состав. Конкретные варианты осуществления относятся к пероральным составам, которые обеспечивают значение AUC по меньшей мере приблизительно 25 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 50 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 75 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 150 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 250 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 300 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 350 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 400 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 450 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 500 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 550 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 650 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 750 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 850 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 900 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 950 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1100 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1200 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1300 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1400 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1600 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1700 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1800 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1900 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг×ч/мл, по меньшей мере приблизительно 2250 нг×ч/мл или по меньшей мере приблизительно 2500 нг×ч/мл. В конкретных вариантах осуществления значение AUC получают из фармакокинетического профиля изменения концентрации во времени, полученного из образцов крови животных или добровольцев после дозирования.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтическим составам (например, к пероральным составам с немедленным высвобождением и/или составам, которые высвобождают АФК по существу в желудке), содержащим аналог цитидина (например, 5-азацитидин), которые обеспечивают конкретную максимальную концентрацию в плазме («Cmax») у субъекта, которому состав ввели перорально. Конкретные варианты осуществления относятся к пероральным составам, которые обеспечивают Cmax аналога цитидина по меньшей мере приблизительно 25 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 50 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 75 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 150 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 250 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 300 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 350 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 400 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 450 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 500 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 550 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 650 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 750 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 850 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 900 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 950 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1100 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1200 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1300 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1400 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1600 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1700 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1800 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 1900 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг/мл, по меньшей мере приблизительно 2250 нг/мл или по меньшей мере приблизительно 2500 нг/мл.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтическим составам (например, к пероральным составам с немедленным высвобождением и/или составам, которые высвобождают АФК по существу в желудке), содержащим аналог цитидина (например, 5-азацитидин), которые обеспечивают конкретное время достижения максимальной концентрации в плазме («Tmax») у субъекта, которому состав ввели перорально. Конкретные варианты осуществления относятся к пероральным составам, которые обеспечивают Tmax аналога цитидина приблизительно менее чем 10 мин, приблизительно менее чем 15 мин, приблизительно менее чем 20 мин, приблизительно менее чем 25 мин, приблизительно менее чем 30 мин, приблизительно менее чем 35 мин, приблизительно менее чем 40 мин, приблизительно менее чем 45 мин, приблизительно менее чем 50 мин, приблизительно менее чем 55 мин, приблизительно менее чем 60 мин, приблизительно менее чем 65 мин, приблизительно менее чем 70 мин, приблизительно менее чем 75 мин, приблизительно менее чем 80 мин, приблизительно менее чем 85 мин, приблизительно менее чем 90 мин, приблизительно менее чем 95 мин, приблизительно менее чем 100 мин, приблизительно менее чем 105 мин, приблизительно менее чем 110 мин, приблизительно менее чем 115 мин, приблизительно менее чем 120 мин, приблизительно менее чем 130 мин, приблизительно менее чем 140 мин, приблизительно менее чем 150 мин, приблизительно менее чем 160 мин, приблизительно менее чем 170 мин, приблизительно менее чем 180 мин, приблизительно менее чем 190 мин, приблизительно менее чем 200 мин, приблизительно менее чем 210 мин, приблизительно менее чем 220 мин, приблизительно менее чем 230 мин или приблизительно менее чем 240 мин. В конкретных вариантах осуществления значение Tmax измеряют с того момента времени, когда перорально ввели состав.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к пероральным лекарственным формам, содержащим аналог цитидина, где пероральные лекарственные формы обладают энтеросолюбильным покрытием. Конкретные варианты осуществления относятся к проницаемому или частично проницаемому (например, «пропускающему») энтеросолюбильному покрытию с порами. В конкретных вариантах осуществления таблетка с проницаемым или частично проницаемым энтеросолюбильным покрытием немедленно высвобождает 5-азацитидин по существу в желудке.

3. Разработка определенных лекарственных форм, предоставленных в настоящем документе

В настоящем документе предоставлены лекарственные формы, разработанные для максимального увеличения всасывания и/или эффективной доставки определенных аналогов цитидина, например 5-азацитидина, после перорального введения, например, для высвобождения по существу в желудке. Таким образом, определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к твердой пероральной лекарственной форме аналога цитидина, например, такого как 5-азацитидин, в которой использованы фармацевтические эксципиенты, предназначенные для немедленного высвобождения АФК после перорального введения, например, по существу в желудке. Конкретные составы с немедленным высвобождением содержат конкретное количество аналога цитидина и необязательно один или несколько эксципиентов. В определенных вариантах осуществления состав может представлять собой таблетку с немедленным высвобождением или капсулу с немедленным высвобождением (например, такую как капсула из ГПМЦ).

В настоящем документе предоставлены способы получения составов, предоставленных в настоящем документе и содержащих аналоги цитидина, предоставленные в настоящем документе (например, пероральных составов с немедленным высвобождением и/или составов, которые высвобождают АФК по существу в желудке). В конкретных вариантах осуществления составы, предоставленные в настоящем документе, можно получить стандартными способами, которые известны профессионалам в области фармацевтических составов и описаны, например, в соответствующих руководствах. См., например, REMINGTON, THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins (2000); ANSEL et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DELIVERY SYSTEMS, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins (1999); GIBSON, PHARMACEUTICAL PREFORMULATION AND FORMULATION, CRC Press (2001).

В конкретных вариантах осуществления составы, предоставленные в настоящем документе (например, пероральные составы с немедленным высвобождением, составы, которые высвобождают АФК по существу в желудке, или быстро распадающиеся составы, которые растворяются по существу во рту), содержат конкретное количество аналога цитидина, например, такого как 5-азацитидин. В конкретных вариантах осуществления конкретное количество аналога цитидина в составе составляет, например, приблизительно 10 мг, приблизительно 20 мг, приблизительно 40 мг, приблизительно 60 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 100 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 140 мг, приблизительно 160 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 200 мг, приблизительно 220 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 260 мг, приблизительно 280 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 320 мг, приблизительно 340 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 380 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 440 мг, приблизительно 460 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 1000 мг, приблизительно 1100 мг, приблизительно 1200 мг, приблизительно 1300 мг, приблизительно 1400 мг, приблизительно 1500 мг, приблизительно 1600 мг, приблизительно 1700 мг, приблизительно 1800 мг, приблизительно 1900 мг, приблизительно 2000 мг, приблизительно 2100 мг, приблизительно 2200 мг, приблизительно 2300 мг, приблизительно 2400 мг, приблизительно 2500 мг, приблизительно 3000 мг, приблизительно 4000 мг или приблизительно 5000 мг. В конкретных вариантах осуществления конкретное количество аналога цитидина в составе составляет, например, по меньшей мере приблизительно 10 мг, по меньшей мере приблизительно 20 мг, по меньшей мере приблизительно 40 мг, по меньшей мере приблизительно 60 мг, по меньшей мере приблизительно 80 мг, по меньшей мере приблизительно 100 мг, по меньшей мере приблизительно 120 мг, по меньшей мере приблизительно 140 мг, по меньшей мере приблизительно 160 мг, по меньшей мере приблизительно 180 мг, по меньшей мере приблизительно 200 мг, по меньшей мере приблизительно 220 мг, по меньшей мере приблизительно 240 мг, по меньшей мере приблизительно 260 мг, по меньшей мере приблизительно 280 мг, по меньшей мере приблизительно 300 мг, по меньшей мере приблизительно 320 мг, по меньшей мере приблизительно 340 мг, по меньшей мере приблизительно 360 мг, по меньшей мере приблизительно 380 мг, по меньшей мере приблизительно 400 мг, по меньшей мере приблизительно 420 мг, по меньшей мере приблизительно 440 мг, по меньшей мере приблизительно 460 мг, по меньшей мере приблизительно 480 мг, по меньшей мере приблизительно 500 мг, по меньшей мере приблизительно 600 мг, по меньшей мере приблизительно 700 мг, по меньшей мере приблизительно 800 мг, по меньшей мере приблизительно 900 мг, по меньшей мере приблизительно 1000 мг, по меньшей мере приблизительно 1100 мг, по меньшей мере приблизительно 1200 мг, по меньшей мере приблизительно 1300 мг, по меньшей мере приблизительно 1400 мг, по меньшей мере приблизительно 1500 мг, по меньшей мере приблизительно 1600 мг, по меньшей мере приблизительно 1700 мг, по меньшей мере приблизительно 1800 мг, по меньшей мере приблизительно 1900 мг, по меньшей мере приблизительно 2000 мг, по меньшей мере приблизительно 2100 мг, по меньшей мере приблизительно 2200 мг, по меньшей мере приблизительно 2300 мг, по меньшей мере приблизительно 2400 мг, по меньшей мере приблизительно 2500 мг, по меньшей мере приблизительно 3000 мг, по меньшей мере приблизительно 4000 мг или по меньшей мере приблизительно 5000 мг.

В определенных вариантах осуществления состав представляет собой таблетку, где таблетка получена с использованием стандартных технологических процессов и оборудования для таблетирования, признанных в данной области. В определенных вариантах осуществления способ придания таблеткам формы представляет собой прямое прессование порошкообразной, кристаллической и/или гранулированной композиции, содержащей аналог цитидина, отдельно или в сочетании с одним или несколькими эксципиентами, например, такими как носители, добавки, полимеры и т.п. В определенных вариантах осуществления, в качестве альтернативы прямому прессованию, таблетки можно получить, используя процесс влажной грануляции или сухой грануляции. В определенных вариантах осуществления таблетки отлиты в форму, а не спрессованы, с использованием исходного влажного или иного материала, поддающегося обработке. В определенных вариантах осуществления используют способы прессования и грануляции.

В определенных вариантах осуществления состав представляет собой капсулу, где капсулы можно получить с использованием стандартных технологических процессов и оборудования для капсулирования, признанных в данной области. В определенных вариантах осуществления можно получить мягкие желатиновые капсулы, где капсулы содержат смесь аналога цитидина и растительного масла или безводных веществ, смешивающихся с водой, например, таких как полиэтиленгликоль и т.п. В определенных вариантах осуществления можно получить твердые желатиновые капсулы, содержащие гранулы аналога цитидина в сочетании с твердым порошкообразным носителем, например, таким как лактоза, сахароза, сорбит, маннит, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, амилопектин, производные целлюлозы или желатин. В определенных вариантах осуществления оболочку твердой желатиновой капсулы можно получить из композиции для капсул, которая содержит желатин и небольшое количество пластификатора, такого как глицерин. В определенных вариантах осуществления, в качестве альтернативы желатину, оболочку капсулы можно выполнить из углеводного материала. В определенных вариантах осуществления при необходимости композиция для капсул может дополнительно содержать полимеры, красящие вещества, ароматизаторы и замутнители. В определенных вариантах осуществления капсула содержит ГПМЦ.

В определенных вариантах осуществления состав с аналогом цитидина, например, таким как 5-азацитидин, получали с использованием водных растворителей, не вызывая значительного гидролиза аналога цитидина. В конкретных вариантах осуществления состав с аналогом цитидина, например, таким как 5-азацитидин, представляет собой таблетку, которая содержит покрытие, нанесенное на центральную часть лекарственного средства с использованием водных растворителей, не вызывая значительного гидролиза аналога цитидина в составе. В определенных вариантах осуществления воду используют в качестве растворителя для нанесения покрытия на центральную часть лекарственного средства. В определенных вариантах осуществления пероральная лекарственная форма аналога цитидина представляет собой таблетку, содержащую пленочное покрытие, нанесенное на центральную часть лекарственного средства с использованием водных растворителей. В конкретных вариантах осуществления воду используют в качестве растворителя для нанесения пленочного покрытия. В конкретных вариантах осуществления таблетка, содержащая аналог цитидина, покрыта пленкой с использованием водных растворителей, которые не вызывают распада фармацевтической композиции. В конкретных вариантах осуществления воду используют в качестве растворителя для нанесения пленочного покрытия, который не вызывает распада фармацевтической композиции. В определенных вариантах осуществления пероральная лекарственная форма, содержащая 5-азацитидин и водное пленочное покрытие, осуществляет немедленное высвобождение лекарственного средства после пероральной доставки. В определенных вариантах осуществления пероральная лекарственная форма, содержащая 5-азацитидин и водное пленочное покрытие, осуществляет контролируемое высвобождение лекарственного средства в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, например в желудке, после перорального введения. В конкретных вариантах осуществления таблетка с пленочным покрытием на водной основе содержит 5-азацитидин в качестве АФК.

Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтическому составу с контролируемым высвобождением для перорального введения аналога цитидина, высвобождающему аналог цитидина по существу в желудке, который содержит a) конкретное количество аналога цитидина; b) компонент, контролирующий высвобождение лекарственного средства, для контроля над высвобождением аналога цитидина по существу в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, например в желудке; и c) необязательно один или несколько эксципиентов. В определенных вариантах осуществления пероральную лекарственную форму, содержащую аналог цитидина, получали в виде таблетки или капсулы с контролируемым высвобождением, которая содержит центральную часть лекарственного средства, содержащую фармацевтическую композицию, и необязательные эксципиенты. Необязательно наносили «защитное покрытие» или «оболочку». В определенных вариантах осуществления состав, предоставленный в настоящем документе и содержащий аналог цитидина, предоставленный в настоящем документе, представляет собой таблетку или капсулу с контролируемым высвобождением, которая содержит терапевтически эффективное количество аналога цитидина, компонент, контролирующий высвобождение лекарственного средства, который контролирует высвобождение аналога цитидина по существу в желудке после перорального введения, и, необязательно, один или несколько эксципиентов.

Конкретные варианты осуществления относятся к компоненту, контролирующему высвобождение лекарственного средства, который представляет собой полимерную матрицу, которая набухает под воздействием жидкости в желудке, чтобы осуществить удержание состава в желудке и замедленное высвобождение аналога цитидина из полимерной матрицы по существу в желудке. В определенных вариантах осуществления такие составы можно получить путем встраивания аналога цитидина в подходящую полимерную матрицу в процессе получения состава. Примеры таких составов известны в данной области. См., например, Shell et al., публикация патента США № 2002/0051820 (заявка № 09/990061); Shell et al., публикация патента США № 2003/0039688 (заявка № 10/045823); Gusler et al., публикация патента США № 2003/0104053 (заявка № 10/029134), которые включены в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

В определенных вариантах осуществления компонент, контролирующий высвобождение лекарственного средства, может содержать оболочку, окружающую центральную часть, содержащую лекарственное средство, где оболочка высвобождает аналог цитидина из центральной части, например, давая аналогу цитидина возможность диффундировать из центральной части и способствуя удержанию состава в желудке посредством разбухания под воздействием жидкости в желудке до размера, который задерживается в желудке. В определенных вариантах осуществления такие составы можно получить спрессовыванием сначала смеси аналога цитидина и одного или нескольких эксципиентов, чтобы сформировать центральную часть лекарственного средства, и спрессовыванием другой порошкообразной смеси поверх центральной части лекарственного средства, чтобы сформировать оболочку, или заключением центральной части лекарственного средства в капсульную оболочку, выполненную из подходящих веществ. Примеры таких составов известны в данной области. См., например, Berner et al., публикация патента США № 2003/0104062, заявка № 10/213823, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к пероральным лекарственным формам, которые содержат аналог цитидина, где лекарственная форма содержит поры в стандартном энтеросолюбильном покрытии. В конкретных вариантах осуществления пероральная лекарственная форма аналога цитидина представляет собой таблетку, которая содержит проницаемое или частично проницаемое (например, «пропускающее») энтеросолюбильное покрытие с порами. В конкретных вариантах осуществления таблетка с проницаемым или частично проницаемым энтеросолюбильным покрытием контролирует высвобождение аналога цитидина из таблетки главным образом в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, например в желудке. В конкретных вариантах осуществления таблетка с проницаемым или частично проницаемым энтеросолюбильным покрытием содержит 5-азацитидин. В конкретных вариантах осуществления остальная часть аналога цитидина впоследствии высвобождается после желудка (например, в кишечнике).

В определенных вариантах осуществления фармацевтический состав, предоставленный в настоящем документе, представляет собой прессованную таблетку, содержащую аналог цитидина. В дополнение к аналогу цитидина, таблетка необязательно содержит один или несколько эксципиентов, включая (a) разбавители или наполнители, которые могут придать составу массу, необходимую для получения таблеток желаемого размера; (b) связующие средства или адгезивы, которые могут способствовать слипанию частиц состава, что дает возможность получения гранул и сохранения целостности конечной таблетки; (c) дезинтегрирующие средства или дезинтегранты, которые после введения могут способствовать распадению таблеток на меньшие частицы для улучшения доступности лекарственного средства; (d) средства против прилипания, глиданты, лубриканты или смазки, которые могут увеличивать сыпучесть таблеточной массы в пресс-форме для таблеток, снижать до минимума износ прессов и пресс-форм, предупреждать слипание наполняющего вещества с прессами и пресс-формами и позволять получать глянцевые таблетки; и (e) различные вспомогательные средства, такие как красители и вкусовые добавки. После прессования таблетки, предоставленные в настоящем документе, можно покрыть различными веществами, как описано в настоящем документе.

В определенных вариантах осуществления фармацевтический состав, предоставленный в настоящем документе, представляет собой многократно прессованную таблетку с аналогом цитидина. Многократно прессованные таблетки получают прессованием наполняющего вещества более одного раза. Результатом может быть многослойная таблетка или таблетка-внутри-таблетки, внутренняя таблетка является центральной частью, содержащей аналог цитидина и необязательно один или несколько эксципиентов, а наружная часть является оболочкой, где оболочка содержит один или несколько эксципиентов и может содержать или не содержать аналог цитидина. Многослойные таблетки можно получить сжатием сначала части наполняющего вещества в пресс-форме, а затем дополнительного наполняющего вещества и прессованием, чтобы сформировать двух- или трехслойные таблетки, в зависимости от числа отдельных наполнителей. По причине химической или физической несовместимости каждый слой может содержать отличающееся терапевтическое средство, отдельно от другого терапевтического средства, или то же терапевтическое средство для поэтапного высвобождения лекарственного средства или просто, чтобы необычно оформить многослойную таблетку. Каждую часть наполнителя можно окрасить в свой цвет, чтобы получить различные по виду таблетки. При получении таблеток, содержащих спрессованную таблетку в качестве внутренней центральной части, можно использовать специальные устройства для точного размещения предварительно сформированной таблетки в пресс-форме для последующего прессования окружающего наполняющего вещества.

В определенных вариантах осуществления спрессованную таблетку аналога цитидина можно покрыть слоем окрашенного или бесцветного сахара. Покрытие может быть водорастворимым и быстро растворяться после проглатывания. Сахарное покрытие может служить цели защиты заключенного лекарственного средства от окружающей среды и обеспечивать барьер для неприятного вкуса или запаха. Сахарное покрытие также может увеличивать внешние размеры спрессованной таблетки и давать возможность нанести маркировку производителя. В определенных вариантах осуществления таблетки с сахарным покрытием могут быть на 50% больше и объемнее, чем исходные непокрытые таблетки. Нанесение сахарного покрытия на таблетки можно разделить на следующие необязательные стадии: (1) обеспечение водонепроницаемости и изоляция (если необходимо); (2) нанесение нижнего слоя покрытия; (3) шлифовка и окончательное скругление; (4) финишная обработка и окрашивание (при желании); (5) печать (если необходимо); и (6) полировка.

В определенных вариантах осуществления спрессованная таблетка аналога цитидина может быть покрыта пленкой. Таблетки с пленочным покрытием могут представлять собой спрессованные таблетки, покрытые тонким слоем полимера, который способен формировать skin-like пленку на таблетке. Обычно пленка окрашена и выгодно отличается повышенной прочностью, меньшим объемом и меньшим временем, необходимым для нанесения. Можно разработать композицию покрытия, которое будет разрушаться и обнажать центральную часть таблетки в желаемом отделе желудочно-кишечного тракта. Посредством процесса нанесения пленочного покрытия, который позволяет нанести тонкое плотно прилегающее покрытие из пластического вещества на спрессованную таблетку, можно получить покрытые таблетки, обладающие по существу такой же массой, формой и размером, что и исходная спрессованная таблетка. Пленочное покрытие может иметь окраску, чтобы сделать таблетки привлекательными и отличающимися. Растворы пленочных покрытий могут быть неводными или водными. В конкретных вариантах осуществления, чтобы предоставить желаемое покрытие на таблетках, неводные растворы необязательно могут содержать вещества одного или нескольких следующих типов: (1) пленкообразователь, позволяющий получать гладкие, тонкие пленки, которые можно воспроизвести в стандартных условиях для нанесения покрытия и наносить на таблетки различной формы, например, такой как ацетатофталат целлюлозы; (2) лигирующее вещество, обеспечивающее водорастворимость или проницаемость пленки, чтобы обеспечить проникновение жидкостей организма и терапевтическую доступность лекарственного средства, например, такое как полиэтиленгликоль; (3) пластификатор для придания гибкости и эластичности покрытию и, таким образом, обеспечения прочности, например, такой как касторовое масло; (4) поверхностно-активное вещество для увеличения растекаемости пленки в процессе нанесения, например, такое как производные полиоксиэтиленсорбитана; (5) замутнители и красители, чтобы сделать внешний вид покрытой таблетки привлекательным и отличающимся, например, такие как диоксид титана в качестве замутнителя и красители FD&C или D&C в качестве красителя; (6) подсластители, вкусовые добавки или ароматизаторы для увеличения приемлемости таблетки для субъекта, например, такие как сахарин в качестве подсластителя и ванилин в качестве вкусовой добавки и ароматизатора; (7) средство для придания блеска, чтобы придать таблеткам блеск без отдельной операции полировки, например, такое как пчелиный воск; и (8) летучий растворитель для обеспечения возможности распространения других компонентов по таблеткам и при этом обеспечения возможности быстрого испарения, чтобы позволить быстро и эффективно выполнять операцию, например, такой как смесь спирта-ацетона. В определенных вариантах осуществления водный состав пленочного покрытия может содержать одно или несколько следующих веществ: (1) пленкообразующий полимер, например, такой как полимер эфира целлюлозы, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и метилцеллюлоза; (2) пластификатор, например, такой как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, диэтилфталат и дибутилсубацетат; (3) краситель и замутнитель, например, такой как лак FD&C или D&C и железооксидные пигменты; или (4) основу, например, такую как вода.

В определенных вариантах осуществления спрессованная таблетка аналога цитидина может иметь спрессованное покрытие. Покрывающее вещество в форме гранул или порошка можно спрессовать вокруг центральной таблеточной части лекарственного средства с использованием специального таблеточного пресса.

В определенных вариантах осуществления фармацевтический состав представляет собой таблетку аналога цитидина с желатиновым покрытием. Таблетка с желатиновым покрытием представляет собой спрессованную таблетку в форме капсулы, что позволяет покрытому продукту быть меньше капсулы, заполненной равным количеством порошка. Желатиновое покрытие облегчает проглатывание и, по сравнению с незапечатанными капсулами, таблетки с желатиновым покрытием могут быть более устойчивыми к внешним воздействиям.

В определенных вариантах осуществления фармацевтический состав может представлять собой сублингвальную таблетку аналога цитидина. Сублингвальная таблетка предназначена для растворения под языком и всасывания через слизистую рта. Сублингвальная таблетка может растворяться быстро и обеспечивать быстрое высвобождение лекарственного средства.

В определенных вариантах осуществления фармацевтический состав представляет собой таблетку аналога цитидина с немедленным высвобождением. В определенных вариантах осуществления таблетка с немедленным высвобождением предназначена, например, для распада и высвобождения АФК без каких-либо специальных возможностей контроля скорости, таких как специальные покрытия и другие технические приемы. В определенных вариантах осуществления состав представляет собой быстро распадающуюся таблетку, которая, например, растворяется по существу во рту после введения. В определенных вариантах осуществления фармацевтический состав представляет собой таблетку аналога цитидина с длительным высвобождением. В определенных вариантах осуществления таблетка с длительным высвобождением предназначена, например, для высвобождения АФК в течение длительного периода времени и по существу в желудке.

В определенных вариантах осуществления спрессованные таблетки можно получить влажной грануляцией. Влажная грануляция является широко используемым способом получения спрессованных таблеток и в конкретных вариантах осуществления требует одной или несколько следующих стадий: (1) взвешивание и смешивание компонентов; (2) получение влажной массы; (3) просеивание влажной массы для получения пеллет или гранул; (4) сушка гранул; (5) сортировка гранул по крупности сухим просеиванием; (6) добавление лубриканта и смешивание; и (7) таблетирование прессованием.

В определенных вариантах осуществления спрессованные таблетки можно получить сухой грануляцией. Способом сухой грануляции порошкообразную смесь сжимают в большие куски и впоследствии измельчают до гранул или сортируют по крупности. Но для этого способа активный ингредиент или разбавитель должен обладать когезивными свойствами. После взвешивания и смешивания компонентов порошкообразную смесь можно комковать или сжимать в большие плоские таблетки или пеллеты. Затем их разрушают руками или размалывают и пропускают через сито с ячейками желаемого размера для сортировки по крупности. Лубрикант добавляют обычным способом, а таблетки получают прессованием. Альтернативно, вместо комкования можно использовать порошковые уплотнители для увеличения плотности порошка прессованием между валами высокого давления. Затем спрессованное вещество размельчают, сортируют по крупности и добавляют лубрикант, а таблетки получают обычным способом прессования. Часто способ прессования валами предпочтительнее комкования. Связующие средства, используемые в составах для прессования валами, включают метилцеллюлозу или гидроксиметилцеллюлозу и позволяют получать таблетки с хорошей твердостью и хрупкостью.

В определенных вариантах осуществления спрессованные таблетки можно получить прямым прессованием. Некоторые гранулированные химические вещества обладают высокой сыпучестью и когезивными свойствами, которые позволяют спрессовывать их непосредственно в таблеточной машине без необходимости влажной или сухой грануляции. Для химических веществ, которые не обладают таким свойством, можно использовать специальные фармацевтические эксципиенты, которые придают необходимые свойства для получения таблеток прямым прессованием. Конкретные эксципиенты для таблетирования включают, например: наполнители, такие как высушенная распылением лактоза, микрокристаллы альфа-моногидрата лактозы, смеси сахарозы, инвертированного сахара и кукурузного крахмала, микрокристаллическая целлюлоза, кристаллическая мальтоза и фосфат дикальция; дезинтегрирующие средства, такие как крахмал прямого прессования, карбоксиметилкрахмал натрия, волокна сшитой карбоксиметилцеллюлозы и сшитый поливинилпирролидон; лубриканты, такие как стеарат магния и тальк; и глиданты, такие как пирогенный диоксид кремния.

В определенных вариантах осуществления таблетки, предоставленные в настоящем документе, можно получить формованием. Основа для формованных таблеток, как правило, представляет собой смесь тонкоизмельченной лактозы необязательно с добавлением части порошкообразной сахарозы. При получении наполнителя лекарственное средство перемешивают с основой до однородного состояния способом геометрического разбавления. Порошкообразную смесь можно увлажнить смесью воды и спирта, достаточной только для смачивания порошка так, чтобы его можно было сжимать. Растворение части лактозно-сахарозной основы водой вызывает связывание порошкообразной смеси после сушки. Спиртовая часть ускоряет процесс сушки.

В определенных вариантах осуществления фармацевтические составы, предоставленные в настоящем документе, содержат аналог цитидина и, необязательно, один или несколько эксципиентов для формирования «центральной части лекарственного средства». Необязательные эксципиенты включают, например, разбавители (средства, увеличивающие массу), лубриканты, дезинтегрирующие средства, наполнители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, консерванты, красители, ароматизаторы, связующие средства, средства, содействующие эксципиентам, глиданты, усиливающие проникновение эксципиенты, пластификаторы и т.п., например, известные в данной области. Профессионалам в данной области понятно, что некоторые вещества в фармацевтической композиции выполняют более одной функции. Например, некоторые вещества представляют собой связующие средства, которые помогают сохранить целостность таблетки после прессования, а также являются дезинтегрирующими средствами, которые помогают таблетке распадаться на части, когда она достигает целевого места доставки. Специалист в области составов на основе опыта и с учетом стандартных процедур и справочных изданий, доступных в данной области, может легко выбрать эксципиенты и количества, которые нужно использовать.

В определенных вариантах осуществления составы, предоставленные в настоящем документе, содержат одно или несколько связующих средств. Связующие средства можно использовать, например, чтобы придать таблетке когезивные свойства и, таким образом, гарантировать, что таблетка сохранится после прессования без изменений. Подходящие связующие средства в качестве неограничивающих примеров включают, среди прочего, крахмал (включая кукурузный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, сахара (включая сахарозу, глюкозу, декстрозу и лактозу), полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, воски и природные и синтетические камеди, например гуммиарабик, альгинат натрия, поливинилпирролидон, полимеры целлюлозы (включая гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу и т.п.), вигум, карбомер (например, карбопол), натрий, декстрин, гуаровую камедь, гидрогенизованное растительное масло, алюмосиликат магния, мальтодекстрин, полиметакрилаты, повидон (например, KOLLIDON, PLASDONE), микрокристаллическую целлюлозу. Связующие средства также включают, например, гуммиарабик, агар, альгиновую кислоту, карбомеры, каррагенан, ацетатофталат целлюлозы, смолу рожкового дерева, хитозан, кондитерский сахар, коповидон, декстраты, декстрин, декстрозу, этилцеллюлозу, желатин, глицерилбегенат, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, гипромеллозу, инулин, лактозу, алюмосиликат магния, мальтодекстрин, мальтозу, метилцеллюлозу, полоксамер, поликарбофил, полидекстрозу, полиэтиленоксид, полиметилакрилаты, повидон, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, крахмал, прежелатинизированный крахмал, стеариновую кислоту, сахарозу и зеин. Количество связующего средства может составлять по отношению к центральной части лекарственного средства приблизительно 2% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 4% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 6% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 8% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 10% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 12% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 14% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 16% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 18% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 20% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 22% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 24% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 26% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 28% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 30% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 32% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 34% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 36% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 38% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 40% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 42% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 44% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 46% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 48% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 50% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 52% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 54% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 56% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 58% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 60% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 62% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 64% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 66% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 68% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 70% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 72% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 74% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 76% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 78% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 80% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 82% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 84% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 86% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 88% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 90% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 92% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 94% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 96% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 98% масс./масс. центральной части лекарственного средства или более, если будет установлено, что это подходит. В определенных вариантах осуществления подходящее количество конкретного связующего средства определяет специалист в данной области.

В определенных вариантах осуществления составы, предоставленные в настоящем документе, содержат один или несколько разбавителей. Разбавители можно использовать, например, для увеличения массы так, чтобы в конечном счете предоставить таблетку удобного размера. Подходящие разбавители, среди прочего, включают фосфат дикальция, сульфат кальция, лактозу, целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал, микрокристаллическую целлюлозу (например, AVICEL), сверхтонкую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, карбонат кальция, сульфат кальция, сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, дигидрат двухосновного фосфата кальция, трехосновный фосфат кальция, каолин, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, полиметакрилаты (например, ЭУДРАЖИТ (EUDRAGIT)), хлорид калия, хлорид натрия, сорбит и тальк. Разбавители также включают, например, альгинат аммония, карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, ацетат целлюлозы, сжимаемый сахар, кондитерский сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, эритритол, этилцеллюлозу, фруктозу, фумаровую кислоту, глицерилпальмитостеарат, изомальт, каолин, лацитол, лактозу, маннит, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, мальтозу, триглицериды средней цепи, микрокристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую силикатированную целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, полидекстрозу, полиметилакрилаты, симетикон, альгинат натрия, хлорид натрия, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал, сахарозу, сульфобутилэфир-β-циклодекстрин, тальк, трагакант, трегалозу и ксилит. Разбавители можно использовать в количествах, вычисленных для достижения желаемого объема для таблетки или капсулы; в определенных вариантах осуществления разбавитель используют в количестве приблизительно 5% или более, приблизительно 10% или более, приблизительно 15% или более, приблизительно 20% или более, приблизительно 22% или более, приблизительно 24% или более, приблизительно 26% или более, приблизительно 28% или более, приблизительно 30% или более, приблизительно 32% или более, приблизительно 34% или более, приблизительно 36% или более, приблизительно 38% или более, приблизительно 40% или более, приблизительно 42% или более, приблизительно 44% или более, приблизительно 46% или более, приблизительно 48% или более, приблизительно 50% или более, приблизительно 52% или более, приблизительно 54% или более, приблизительно 56% или более, приблизительно 58% или более, приблизительно 60% или более, приблизительно 62% или более, приблизительно 64% или более, приблизительно 68% или более, приблизительно 70% или более, приблизительно 72% или более, приблизительно 74% или более, приблизительно 76% или более, приблизительно 78% или более, приблизительно 80% или более, приблизительно 85% или более, приблизительно 90% или более или приблизительно 95% или более, масс./масс., центральной части лекарственного средства; между приблизительно 10% и приблизительно 90% масс./масс. центральной части лекарственного средства; между приблизительно 20% и приблизительно 80% масс./масс. центральной части лекарственного средства; между приблизительно 30% и приблизительно 70% масс./масс. центральной части лекарственного средства; между приблизительно 40% и приблизительно 60% масс./масс. центральной части лекарственного средства. В определенных вариантах осуществления подходящее количество конкретного разбавителя определяет специалист в данной области.

В определенных вариантах осуществления составы, предоставленные в настоящем документе, содержат один или несколько лубрикантов. Лубриканты можно использовать, например, чтобы облегчить получение таблеток; примеры подходящих лубрикантов включают, например, растительные масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и теоброма, глицерин, стеарат магния, стеарат кальция и стеариновую кислоту. В определенных вариантах осуществления стеараты, если присутствуют, составляют приблизительно не более чем 2% масс. центральной части, содержащей лекарственное средство. Дополнительные примеры лубрикантов включают, например, стеарат кальция, глицеринмоностеарат, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, лаурилсульфат магния, стеарат магния, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, полоксамер, полиэтиленгликоль, бензоат калия, бензоат натрия, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновую кислоту, тальк и стеарат цинка. В конкретных вариантах осуществления лубрикантом является стеарат магния. В определенных вариантах осуществления лубрикант присутствует, по отношению к центральной части лекарственного средства, в количестве приблизительно 0,2% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 0,4% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 0,6% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 0,8% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 1,0% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 1,2% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 1,4% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 1,6% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 1,8% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 2,0% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 2,2% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 2,4% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 2,6% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 2,8% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 3,0% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 3,5% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 4% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 4,5% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 5% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 6% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 7% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 8% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 10% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 12% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 14% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 16% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 18% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 20% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 25% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 30% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 35% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 40% масс./масс. центральной части лекарственного средства, между приблизительно 0,2% и приблизительно 10% масс./масс. центральной части лекарственного средства, между приблизительно 0,5% и приблизительно 5% масс./масс. центральной части лекарственного средства или между приблизительно 1% и приблизительно 3% масс./масс. центральной части лекарственного средства. В определенных вариантах осуществления подходящее количество конкретного лубриканта определяет специалист в данной области.

В определенных вариантах осуществления составы, предоставленные в настоящем документе, содержат одно или несколько дезинтегрирующих средств. Дезинтегрирующие средства можно использовать, например, для облегчения разрушения таблетки, и они могут представлять собой, например, крахмалы, глины, целлюлозы, альгины, камеди или сшитые полимеры. Дезинтегрирующие средства также включают, например, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметилцеллюлозу натрия (например, AC-DI-SOL, PRIMELLOSE), коллоидный диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, кросповидон (например, KOLLIDON, POLYPLASDONE), гуаровую камедь, алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, полакрилин калия, порошкообразную целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, крахмалгликолят натрия (например, EXPLOTAB) и крахмал. Дополнительные дезинтегрирующие средства включают, например, альгинат кальция, хитозан, докузат натрия, гидроксипропилцеллюлозу и повидон. В определенных вариантах осуществления дезинтегрирующее средство по отношению к центральной части лекарственного средства присутствует в количестве приблизительно 1% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 2% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 3% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 4% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 5% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 6% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 7% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 8% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 9% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 10% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 12% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 14% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 16% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 18% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 20% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 22% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 24% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 26% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 28% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 30% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 32% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно более чем 32% масс./масс. центральной части лекарственного средства, между приблизительно 1% и приблизительно 10% масс./масс. центральной части лекарственного средства, между приблизительно 2% и приблизительно 8% масс./масс. центральной части лекарственного средства, между приблизительно 3% и приблизительно 7% масс./масс. центральной части лекарственного средства или между приблизительно 4% и приблизительно 6% масс./масс. центральной части лекарственного средства. В определенных вариантах осуществления подходящее количество конкретного дезинтегрирующего средства определяет специалист в данной области.

В определенных вариантах осуществления составы, предоставленные в настоящем документе, содержат один или несколько стабилизаторов. Стабилизаторы (также называются усилители всасывания) можно использовать, например, чтобы ингибировать или задерживать реакции разложения лекарственного средства, которые в качестве примера включают реакции окисления. Стабилизирующие средства включают, например, d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (витамин E TPGS), гуммиарабик, альбумин, альгиновую кислоту, стеарат алюминия, альгинат аммония, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, бентонит, бутилированный гидрокситолуол, альгинат кальция, стеарат кальция, карбоксиметилцеллюлозу кальция, каррагенан, смолу рожкового дерева, коллоидный диоксид кремния, циклодекстрины, диэтаноламин, эдетаты, этилцеллюлозу, этиленгликольпальмитостеарат, глицеринмоностеарат, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, инвертированный сахар, лецитин, алюмосиликат магния, моноэтаноламин, пектин, полоксамер, поливиниловый спирт, альгинат калия, полакрилин калия, повидон, пропилгаллат, пропиленгликоль, пропиленгликоль альгинат, рафинозу, ацетат натрия, альгинат натрия, борат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, стеарилфумарат натрия, сорбит, стеариловый спирт, сульфобутил-b-циклодекстрин, трегалозу, белый воск, ксантановую камедь, ксилит, желтый воск и ацетат цинка. В определенных вариантах осуществления стабилизатор, по отношению к центральной части лекарственного средства, присутствует в количестве приблизительно 1% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 2% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 3% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 4% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 5% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 6% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 7% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 8% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 9% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 10% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 12% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 14% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 16% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 18% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 20% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 22% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 24% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 26% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 28% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 30% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 32% масс./масс. центральной части лекарственного средства, между приблизительно 1% и приблизительно 10% масс./масс. центральной части лекарственного средства, между приблизительно 2% и приблизительно 8% масс./масс. центральной части лекарственного средства, между приблизительно 3% и приблизительно 7% масс./масс. центральной части лекарственного средства или между приблизительно 4% и приблизительно 6% масс./масс. центральной части лекарственного средства. В определенных вариантах осуществления подходящее количество конкретного стабилизатора определяет специалист в данной области.

В определенных вариантах осуществления составы, предоставленные в настоящем документе, содержат один или несколько глидантов. Глиданты можно использовать, например, для улучшения сыпучих свойств порошкообразной композиции или гранулята или для улучшения точности дозирования. Эксципиенты, которые могут выполнять функцию глидантов, включают, например, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, порошкообразную целлюлозу, крахмал, трехосновный фосфат кальция, силикат кальция, порошкообразную целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, силикат магния, трисиликат магния, диоксид кремния, крахмал, трехосновный фосфат кальция и тальк. В определенных вариантах осуществления глидант, по отношению к центральной части лекарственного средства, присутствует в количестве приблизительно менее чем 1% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 1% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 2% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 3% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 4% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 5% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 6% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 7% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 8% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 9% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 10% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 12% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 14% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 16% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 18% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 20% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 22% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 24% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 26% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 28% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 30% масс./масс. центральной части лекарственного средства, приблизительно 32% масс./масс. центральной части лекарственного средства, между приблизительно 1% и приблизительно 10% масс./масс. центральной части лекарственного средства, между приблизительно 2% и приблизительно 8% масс./масс. центральной части лекарственного средства, между приблизительно 3% и приблизительно 7% масс./масс. центральной части лекарственного средства или между приблизительно 4% и приблизительно 6% масс./масс. центральной части лекарственного средства. В определенных вариантах осуществления подходящее количество конкретного глиданта определяет специалист в данной области.

В определенных вариантах осуществления составы, предоставленные в настоящем документе, содержат одно или несколько усиливающих проникновение средств (также называются, например, усилители проникновения). В определенных вариантах осуществления усиливающее проникновение средство увеличивает усвоение аналога цитидина через стенку желудочно-кишечного тракта (например, желудка). В определенных вариантах осуществления усиливающее проникновение средство изменяет скорость и/или количество аналога цитидина, попадающее в кровоток. В конкретных вариантах осуществления d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль-1000 сукцинат (витамин E TPGS) используют в качестве усиливающего проникновение средства. В конкретных вариантах осуществления используют одно или несколько других подходящих усиливающих проникновение средств, включая, например, любые усиливающие проникновение средства, известные в данной области. Конкретные примеры подходящих усиливающих проникновение средств включают, например, средства, перечисленные ниже:

Название продукта Химическое название Пример поставщика
Плюроник F 127 Полоксамер F 127 Sigma
Лутрол F 68 Полоксамер 188 BASF
Карбопол 934-P Карбомер 934-P Spectrum Chemical
Tween 8 Полисорбат 80 Sigma
Хитозан Низкомолекулярный хитозан Aldrich
Каприновая кислота/кап. Na Деканоат натрия Sigma
Лауриновая кислота/лаур. Na Додеканоат натрия Sigma
ЭДТА динатрия Этилендиаминтетрауксусной кислоты динатрия дигидрат Sigma
Пропиленгликоль 1,2-Пропандиол Sigma
КМ-целлюлоза Карбоксиметилцеллюлоза Sigma
Лабразол Каприлокапроил макроголь-8 глицериды Gattefosse
N,N-диметилацетамид (минимум 99%) Sigma
Витамин E TPGS d-Альфа-токоферил полиэтиленгликоль-1000 сукцинат Eastman
Солютол HS 15 Полиэтиленгликоль 660 12-гидроксистеарат BASF
Лабрафил M 1944 CS (2) Олеилмакрогольглицериды Gattefosse

Другие возможные усиливающие проникновение средства включают, например, спирты, диметилсульфоксид, глицерилмоноолеат, гликофурол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, ланолин, линолевую кислоту, миристиновую кислоту, олеиновую кислоту, олеиловый спирт, пальмитиновую кислоту, полиоксиэтиленалкилэфиры, 2-пирролидон, лаурилсульфат натрия и тимол.

В определенных вариантах осуществления усиливающее проникновение средство присутствует в составе по отношению к общей массе состава в количестве приблизительно 0,1%, приблизительно 0,2%, приблизительно 0,3%, приблизительно 0,4%, приблизительно 0,5%, приблизительно 0,6%, приблизительно 0,7%, приблизительно 0,8%, приблизительно 0,9%, приблизительно 1%, приблизительно 1,1%, приблизительно 1,2%, приблизительно 1,3%, приблизительно 1,4%, приблизительно 1,5%, приблизительно 1,6%, приблизительно 1,7%, приблизительно 1,8%, приблизительно 1,9%, приблизительно 2%, приблизительно 2,1%, приблизительно 2,2%, приблизительно 2,3%, приблизительно 2,4%, приблизительно 2,5%, приблизительно 2,6%, приблизительно 2,7%, приблизительно 2,8%, приблизительно 2,9%, приблизительно 3%, приблизительно 3,1%, приблизительно 3,2%, приблизительно 3,3%, приблизительно 3,4%, приблизительно 3,5%, приблизительно 3,6%, приблизительно 3,7%, приблизительно 3,8%, приблизительно 3,9%, приблизительно 4%, приблизительно 4,1%, приблизительно 4,2%, приблизительно 4,3%, приблизительно 4,4%, приблизительно 4,5%, приблизительно 4,6%, приблизительно 4,7%, приблизительно 4,8%, приблизительно 4,9%, приблизительно 5%, приблизительно 5,1%, приблизительно 5,2%, приблизительно 5,3%, приблизительно 5,4%, приблизительно 5,5%, приблизительно 5,6%, приблизительно 5,7%, приблизительно 5,8%, приблизительно 5,9%, приблизительно 6%, приблизительно 6,1%, приблизительно 6,2%, приблизительно 6,3%, приблизительно 6,4%, приблизительно 6,5%, приблизительно 6,6%, приблизительно 6,7%, приблизительно 6,8%, приблизительно 6,9%, приблизительно 7%, приблизительно 7,1%, приблизительно 7,2%, приблизительно 7,3%, приблизительно 7,4%, приблизительно 7,5%, приблизительно 7,6%, приблизительно 7,7%, приблизительно 7,8%, приблизительно 7,9%, приблизительно 8%, приблизительно 8,1%, приблизительно 8,2%, приблизительно 8,3%, приблизительно 8,4%, приблизительно 8,5%, приблизительно 8,6%, приблизительно 8,7%, приблизительно 8,8%, приблизительно 8,9%, приблизительно 9%, приблизительно 9,1%, приблизительно 9,2%, приблизительно 9,3%, приблизительно 9,4%, приблизительно 9,5%, приблизительно 9,6%, приблизительно 9,7%, приблизительно 9,8%, приблизительно 9,9%, приблизительно 10%, приблизительно более чем 10%, приблизительно более чем 12%, приблизительно более чем 14%, приблизительно более чем 16%, приблизительно более чем 18%, приблизительно более чем 20%, приблизительно более чем 25%, приблизительно более чем 30%, приблизительно более чем 35%, приблизительно более чем 40%, приблизительно более чем 45% или приблизительно более чем 50% по массе. В определенных вариантах осуществления подходящее количество подходящего усиливающего проникновение средства, предусмотренного в настоящем документе, определяет специалист в данной области.

Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, усиливающие проникновение средства, предусмотренные в настоящем документе, могут выполнять функцию, среди прочего, посредством облегчения (например, увеличения скорости или интенсивности) транспорта аналога цитидина через стенку желудочно-кишечного тракта. В основном движение через стенку желудочно-кишечного тракта может происходить посредством, например: пассивной диффузии, такой как перемещение лекарственного средства через мембрану под действием только градиента концентрации; опосредованной носителем диффузии, такой как перемещение лекарственного средства через клеточную мембрану с помощью специальной транспортной системы, встроенной в клеточную мембрану; параклеточной диффузии, такой как перемещение лекарственного средства через мембрану за счет прохождения между двумя клетками, а не через них; и чресклеточной диффузии, такой как перемещение лекарственного средства сквозь клетку. Кроме того, существует множество клеточных белков, способных предотвратить внутриклеточное накопление лекарственных средств путем выведения лекарственного средства, которое проникает в клетку. Иногда их называют выкачивающими насосами. Один такой выкачивающий насос представляет собой насос, который содержит р-гликопротеин, который присутствует во многих различных тканях организма (например, в кишечнике, плацентарной мембране, гематоэнцефалическом барьере). Усиливающие проникновение средства могут выполнять функцию, среди прочего, посредством облегчения любого вышеуказанного процесса (например, среди прочего, путем увеличения текучести мембран, открытия плотных межклеточных контактов и/или ингибирования оттока).

В определенных вариантах осуществления композиции, предоставленные в настоящем документе и содержащие аналог цитидина, например 5-азацитидин, по существу не содержат ингибитор цитидиндеаминазы (например, свободны от ингибитора цитидиндеаминазы). В определенных вариантах осуществления композиции, предоставленные в настоящем документе, по существу не содержат ингибитор цитидиндеаминазы тетрагидроуридин (ТГУ) (например, свободны от него). Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество аналога цитидина (например, 5-азацитидина), где композиции высвобождают аналог цитидина по существу в желудке после перорального введения субъекту и где композиции по существу не содержат ингибитор цитидиндеаминазы (например, ТГУ) (например, свободны от него). Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество аналога цитидина (например, 5-азацитидина), где композиции высвобождают аналог цитидина по существу в желудке после перорального введения субъекту, где композиции по существу не содержат ингибитор цитидиндеаминазы (например, ТГУ) (например, свободны от него) и где композиции обеспечивают конкретный биологический параметр, предусмотренный в настоящем документе (например, конкретное значение Cmax, значение Tmax и/или значение AUC, предусмотренное в настоящем документе). В конкретных вариантах осуществления композиция, предоставленная в настоящем документе, которая по существу не содержит ингибитор цитидиндеаминазы (например, ТГУ), содержит, например, менее чем 200 мг, менее чем 150 мг, менее чем 100 мг, менее чем 50 мг, менее чем 25 мг, менее чем 10 мг, менее чем 5 мг, менее чем 1 мг или менее чем 0,1 мг ингибитора цитидиндеаминазы.

4. Дополнительные терапевтические средства

В конкретных вариантах осуществления пероральные составы с аналогами цитидина, предоставленные в настоящем документе, дополнительно содержат одно, два, три или более других фармакологически активных вещества (также обозначаются в настоящем документе как «дополнительные терапевтические средства», «вторые активные средства» и т.п.). В конкретных вариантах осуществления пероральные составы, предоставленные в настоящем документе, содержат терапевтически эффективное количество дополнительного терапевтического средства(средств). В конкретных вариантах осуществления аналог цитидина (например, азацитидин) и дополнительное терапевтическое средство(а) вместе включены в состав одной лекарственной формы с использованием способов совместного включения активных фармацевтических компонентов в состав, включая способы, описанные в настоящем документе, и способы, известные в данной области. В других вариантах осуществления аналог цитидина и дополнительное терапевтическое средство(а) совместно вводят в отдельных лекарственных формах. Полагают, что определенные сочетания работают синергически при лечении определенных заболеваний или нарушений, включая, например, различные виды злокачественных опухолей и определенные заболевания и состояния, ассоциированные с нежелательным ангиогенезом или аномальной клеточной пролиферацией или отличающиеся ими. Пероральные лекарственные формы аналогов цитидина, предоставленные в настоящем документе, также могут облегчать неблагоприятные воздействия, ассоциированные с определенными вторыми активными средствами, а некоторые вторые активные средства можно использовать для облегчения неблагоприятных воздействий, ассоциированных с пероральными лекарственными формами аналогов цитидина, предоставленными в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления пероральные составы, предоставленные в настоящем документе, совместно вводят с одним или несколькими терапевтическими средствами, чтобы обеспечить эффект повторной сенсибилизации у субъектов, нуждающихся в этом. Дополнительные терапевтические средства могут представлять собой, например, большие молекулы (например, белки) или низкомолекулярные соединения (например, синтетические неорганические, металлорганические или органические молекулы).

Примеры конкретных дополнительных терапевтических средств, пригодных для композиций и способов, описанных в настоящем документе, включают в качестве неограничивающих примеров, например, цитотоксические средства, антиметаболиты, антифолаты, ингибиторы ГДАЦ (HDAC) (например, энтиностат, также известный как SNDX-275 или MS-275; или вориностат, также известный как субероиланилидгидроксамовая кислота (САГА) или N-гидрокси-N'-фенилоктандиамид), ДНК-интеркалирующие средства, ДНК-сшивающие средства, ДНК-алкилирующие средства, ДНК-расщепляющие средства, ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы CDK, ингибиторы JAK, антиангиогенные средства, ингибиторы Bcr-Abl, ингибиторы HER2, ингибиторы EGFR, ингибиторы VEGFR, ингибиторы PDGFR, ингибиторы HGFR, ингибиторы IGFR, ингибиторы c-Kit, ингибиторы пути Ras, ингибиторы PI3K, мультитаргетные ингибиторы киназ, ингибиторы mTOR, антиэстрогены, антиандрогены, ингибиторы ароматазы, аналоги соматостатина, модуляторы ER, антитубулиновые средства, алкалоиды барвинка, таксаны, ингибиторы HSP, сглаженные антагонисты, ингибиторы теломеразы, ингибиторы ЦОГ-2 (COX-2), антиметастатические средства, иммунодепрессанты, биопрепараты, такие как антитела и гормональные лекарственные средства. В конкретных вариантах осуществления совместно введенное терапевтическое средство является иммуномодулирующим соединением, например талидомидом, леналидомидом или помалидомидом. Совместно вводимое средство можно дозировать, например, перорально или инъекцией.

Другие примеры дополнительных терапевтических средств включают в качестве неограничивающих примеров гемопоэтический фактор роста, цитокин, средство против злокачественной опухоли, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), эритропоэтин (EPO), интерлейкин (IL), интерферон (IFN), облимерсен, мелфалан, топотекан, пентоксифиллин, таксотер, иринотекан, ципрофлоксацин, доксорубицин, винкристин, дакарбазин, ара-C, винорелбин, преднизон, циклофосфамид, бортезомиб, триоксид мышьяка. Такие дополнительные терапевтические средства, в частности, пригодны для способов и композиций, описанных в настоящем документе, включая в качестве неограничивающих примеров терапевтические средства, относящиеся к лечению множественной миеломы.

Другие примеры дополнительных терапевтических средств включают в качестве неограничивающих примеров антитело (например, ритуксимаб, антитело против CD33), гемопоэтический фактор роста, цитокин, средство против злокачественной опухоли, антибиотик, ингибитор ЦОГ-2, иммуномодулирующее средство, иммуносупрессирующее средство, кортикостероид или фармакологически активный мутант или его производное. См., например, S. Nand et al., Leukemia and Lymphoma, 2008, 49(11):2141-47 (описана II фаза исследований, включающая введение сочетания гидроксимочевины, азацитидина и низкой дозы гемтузумаба озогамицина пожилым пациентам с ОМЛ и МДС с высоким риском перерождения, и сделан вывод о том, что это сочетание оказалось безопасной и эффективной схемой лечения при лечении ОМЛ и МДС с высоким риском перерождения в этой группе пациентов). Такие дополнительные терапевтические средства, в частности, пригодны для способов и композиций, описанных в настоящем документе, включая в качестве неограничивающих примеров терапевтические средства, относящиеся к лечению заболеваний и нарушений, описанных в настоящем документе.

Примеры активных средств с высокой молекулярной массой включают в качестве неограничивающих примеров гемопоэтические факторы роста, цитокины и моноклональные и поликлональные антитела. Типичные активные средства с высокой молекулярной массой представляют собой биологические молекулы, такие как встречающиеся в природе или искусственно полученные белки. Особенно пригодные белки включают белки, которые увеличивают выживаемость и/или пролиферацию гемопоэтических клеток-предшественников и иммунологически активных поэтических клеток in vitro или in vivo. Другие стимулируют деление и дифференциацию коммитированных эритроидных клеток-предшественников в клетки in vitro или in vivo. Конкретные белки включают в качестве неограничивающих примеров: интерлейкины, такие как IL-2 (включая рекомбинантный IL-II («rIL2») и канарипокс IL-2), IL-10, IL-12 и IL-18; интерфероны, такие как интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон альфа-n1, интерферон альфа-n3, интерферон β-Ia и интерферон γ-Ib; GM-CF и GM-CSF; и EPO.

Конкретные белки, которые можно использовать в способах и композициях, предоставленных в настоящем документе, включают в качестве неограничивающих примеров филграстим, который продается в США под торговым названием Neupogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA); сарграмостим, который продается в США под торговым названием Leukine® (Immunex, Seattle, WA); и рекомбинантный EPO, который продается в США под торговым названием Epogen® (Amgen, Thousand Oaks, CA).

Рекомбинантные и мутантные формы GM-CSF можно получить, как описано в патентах США № 5391485; 5393870 и 5229496; которые включены в настоящий документ в качестве ссылки. Рекомбинантные и мутантные формы G-CSF можно получить, как описано в патентах США № 4810643; 4999291; 5528823 и 5580755; которые включены в настоящий документ в качестве ссылки.

Варианты осуществления по настоящему документу включают использование нативных, встречающихся в природе и рекомбинантных белков. Конкретные варианты осуществления включают мутанты и производные (например, модифицированные формы) встречающихся в природе белков, которые in vivo проявляют по меньшей мере часть фармакологической активности белков, на которых они основаны. Примеры мутантов включают в качестве неограничивающих примеров белки, которые содержат один или несколько аминокислотных остатков, отличающихся от соответствующих остатков во встречающихся в природе формах этих белков. Также термин «мутанты» включает белки, в которых отсутствуют молекулы углеводов, обычно присутствующие в их встречающихся в природе формах (например, негликозилированные формы). Примеры производных включают в качестве неограничивающих примеров пегилированные производные и слитые белки, такие как белки, образованные слиянием IgG1 или IgG3 с белком или активной частью белка, представляющего интерес. См., например, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).

Антитела, которые можно использовать в сочетании с пероральными составами, описанными в настоящем документе, включают моноклональные и поликлональные антитела. Примеры антител включают в качестве неограничивающих примеров трастузумаб (Herceptin®), ритуксимаб (Rituxan®), бевацизумаб (Avastin™), пертузумаб (Omnitarg™), тозитумомаб (Bexxar®), эдреколомаб (Panorex®) и G250. Пероральные составы, описанные в настоящем документе, также могут содержать, комбинироваться или использоваться в сочетании с антителами против TNF-альфа.

Активные средства с высокой молекулярной массой можно вводить в форме вакцин против злокачественных опухолей. Например, вакцины, которые секретируют или вызывают секрецию цитокинов, таких как IL-2, G-CSF и GM-CSF, можно использовать в способах, фармацевтических композициях и наборах, предоставленных в настоящем документе. См., например, Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).

В одном из вариантов осуществления дополнительное терапевтическое средство (например, соединение с высокой молекулярной массой или соединение с низкой молекулярной массой) снижает, устраняет или предупреждает неблагоприятное воздействие, ассоциированное с введением (например, пероральным введением) аналога цитидина, предоставленного в настоящем документе. В зависимости от конкретного аналога цитидина и заболевания или нарушения, подлежащего лечению, неблагоприятные воздействия могут включать в качестве неограничивающих примеров анемию, нейтропению, лихорадочную нейтропению, тромбоцитопению, гепатотоксичность (например, включая в качестве неограничивающих примеров гепатотоксичность у пациентов с уже существующей печеночной недостаточностью), повышенное содержание креатинина в сыворотке, почечную недостаточность, почечный канальцевый ацидоз, гипокалиемию, печеночную кому, тошноту, рвоту, диспепсию, боль в животе, пирексию, лейкопению, диарею, констипацию, экхимоз, петехии, дрожь, слабость, пневмонию, беспокойство, бессонницу, заторможенность и снижение веса среди прочих неблагоприятных воздействий, о которых в данной области известно, что они ассоциированы с конкретными аналогами цитидина.

Полагают, что, подобно некоторым большим молекулам, многие низкомолекулярные соединения способны обеспечивать синергический эффект при введении (например, до, после или одновременно) с пероральным составом с аналогом цитидина, описанным в настоящем документе. Примеры низкомолекулярных соединений вторых активных средств включают в качестве неограничивающих примеров средства против злокачественных опухолей, антибиотики, иммуносупрессирующие средства и стероиды.

Примеры средств против злокачественных опухолей включают в качестве неограничивающих примеров ацивицин; акларубицин; гидрохлорид акодазола; акронин; адозелезин; альдеслейкин; алтретамин; амбомицин; ацетат аметантрона; амсакрин; анастрозол; антрамицин; аспарагиназу; асперлин; азацитидин; азетепу; азотомицин; батимастат; бензодепу; бикалутамид; гидрохлорид бизантрена; димезилат биснафида; бизелесин; сульфат блеомицина; бреквинар натрия; бропиримин; бусульфан; кактиномицин; калустерон; карацемид; карбетимер; карбоплатин; кармустин; гидрохлорид карубицина; карзелесин; цедефингол; целекоксиб (ингибитор ЦОГ-2); хлорамбуцил; циролемицин; цисплатин; кладрибин; мезилат криснатола; циклофосфамид; цитарабин; дакарбазин; дактиномицин; гидрохлорид даунорубицина; децитабин; дексормаплатин; дезагуанин; мезилат дезагуанина; диазиквон; доцетаксел; доксорубицин; гидрохлорид доксорубицина; дролоксифен; цитрат дролоксифена; пропионат дромостанолона; дуазомицин; эдатрексат; гидрохлорид эфлорнитина; элсамитруцин; энлоплатин; энпромат; эпипропидин; гидрохлорид эпирубицина; эрбулозол; гидрохлорид эсорубицина; эстрамустин; эстрамустинфосфат натрия; этанидазол; этопозид; фосфат этопозида; этоприн; гидрохлорид фадрозола; фазарабин; фенретинид; флоксуридин; фосфат флударабина; фторурацил; флуроцитабин; фосхидон; фостриецин натрия; гемцитабин; гидрохлорид гемцитабина; гидроксимочевину; гидрохлорид идарубицина; ифосфамид; илмофосин; ипроплатин; иринотекан; гидрохлорид иринотекана; ацетат ланреотида; летрозол; ацетат лейпролида; гидрохлорид лиарозола; лометрексол натрия; ломустин; гидрохлорид лозоксантрона; масопрокол; майтанзин; гидрохлорид мехлоретамина; ацетат мегестрола; ацетат меленгестрола; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрия; метоприн; метуредепу; митиндомид; митокарцин; митокромин; митогиллин; митомалцин; митомицин; митоспер; митотан; гидрохлорид митоксантрона; микофеноловую кислоту; нокодазол; ногаламицин; ормаплатин; оксисуран; паклитаксел; пегаспаргазу; пелиомицин; пентамустин; сульфат пепломицина; перфосфамид; пипоброман; пипосульфан; гидрохлорид пироксантрона; пликамицин; пломестан; порфимер натрия; порфиромицин; преднимустин; гидрохлорид прокарбазина; пуромицин; гидрохлорид пуромицина; пиразофурин; рибоприн; сафингол; гидрохлорид сафингола; семустин; симтразен; спарфосат натрия; спарсомицин; гидрохлорид спирогермания; спиромустин; спироплатин; стрептонигрин; стрептозоцин; сулофенур; тализомицин; текогалан натрия; таксотер; тегафур; гидрохлорид телоксантрона; темопорфин; тенипозид; тероксирон; тестолактон; тиамиприн; тиогуанин; тиотепу; тиазофурин; тирапазамин; цитрат торемифена; ацетат трестолона; фосфат трицирибина; триметрексат; глюкуронат триметрексата; трипторелин; гидрохлорид тубулозола; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфин; сульфат винбластина; сульфат винкристина; виндезин; сульфат виндезина; сульфат винэпидина; сульфат винглицината; сульфат винлейрозина; тартрат винорелбина; сульфат винрозидина; сульфат винзолидина; ворозол; цениплатин; циностатин и гидрохлорид зорубицина.

Другие лекарственные средства против злокачественных опухолей включают в качестве неограничивающих примеров 20-эпи-1,25-дигидроксивитамин D3; 5-этинилурацил; абиратерон; акларубицин; ацилфулвен; адеципенол; адозелизин; алдеслейкин; антагонисты ALL-TK; алтретамин; амбамустин; амидокс; амифостин; аминолевулиновую кислоту; амрубицин; амсакрин; анагрелид; анастрозол; андрографолид; ингибиторы ангиогенеза; антагонист D; антагонист G; антареликс; антидорсализирующий морфогенетический белок-1; антиандроген, карциному простаты; антиэстроген; антинеопластон; антисмысловые олигонуклеотиды; афидиколин глицинат; модуляторы генов апоптоза; регуляторы апоптоза; апуриновую кислоту; ара-CDP-DL-PTBA; аргининдеаминазу; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; производные баккатина III; баланол; батимастат; антагонисты BCR/ABL; бензохлорины; бензоилстауроспорин; производные бета-лактама; бета-алетин; бетакламицин B; бетулиновую кислоту; ингибитор bFGF; бикалутамид; бисантрен; бисазиридидинилспермин; биснафид; бистратен A; бизелесин; брефлат; бропиримин; будотитан; бутионин сульфоксимин; кальципотриол; калфостин C; производные камптотецина; капецитабин; карбоксамидаминотриазол; карбоксамидотриазол; CaRest M3; CARN 700; ингибитор, полученный из хряща; карзелесин; ингибиторы казеинкиназы (ICOS); кастаноспермин; цекропин B; цетрореликс; хлорины; сульфонамид хлорхиноксалина; цикапрост; цис-порфирин; кладрибин; аналоги кломифена; клотримазол; коллисмицин A; коллисмицин B; комбретастатин A4; аналог комбретастатина; конагенин; крамбесцидин 816; криснатол; криптофицин 8; производные криптофицина A; курацин A; циклопентантрахиноны; циклоплатам; ципемицин; окфосфат цитарабина; цитолитический фактор; цитостатин; дакликсимаб; децитабин; дегидродидемнин B; деслорелин; дексаметазон; дексифосфамид; дексразоксан; дексверапамил; диазихон; дидемнин B; дидокс; диэтилнорспермин; дигидро-5-азацитидин; дигидротаксол, 9-; диоксамицин; дифенилспиромустин; доцетаксел; докозанол; доласетрон; доксифлуридин; доксорубицин; дролоксифен; дронабинол; дуокармицин SA; эбселен; экомустин; эделфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; элемен; эмитефур; эпирубицин; эпристерид; аналог эстрамустина; агонисты эстрогена; антагонисты эстрогена; этанидазол; фосфат этопозида; экземестан; фадрозол; фазарабин; фенретинид; филграстим; финастерид; флавопиридол; флезеластин; флуастерон; флударабин; фтордауноруницина гидрохлорид; форфенимекс; форместан; фостриецин; фотемустин; тексафирин гадолиния; нитрат галлия; галоцитабин; ганиреликс; ингибиторы желатиназы; гемцитабин; ингибиторы глутатиона; гепсульфам; герегулин; бисацетамид гексаметилена; гиперицин; ибандроновую кислоту; идарубицин; идоксифен; идрамантон; илмофозин; иломастат; иматиниб (например, Gleevec®), имихимод; иммуностимулирующие пептиды; ингибитор рецептора инсулиноподобного фактора роста-1; агонисты интерферона; интерфероны; интерлейкины; иобенгуан; йододоксорубицин; ипоменол, 4-; ироплакт; ирсогладин; изобенгазол; изогомогаликондрин B; итазетрон; ясплакинолид; кахалалид F; триацетат ламелларина-N; ланреотид; леинамицин; ленограстим; сульфат лентинана; лептолстатин; летрозол; фактор, ингибирующий лейкоз; лейкоцитарный интерферон альфа; лейпролид+эстроген+прогестерон; лейпрорелин; левамизол; лиарозол; линейный аналог полиамина; липофильный дисахаридный пептид; липофильные соединения платины; лиссоклинамид 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонидамин; лозоксантрон; локсорибин; луртотекан; тексафирин лютеция; лизофиллин; литические пептиды; майтанзин; манностатин A; маримастат; мазопрокол; маспин; ингибиторы матрилизина; ингибиторы матриксной металлопротеиназы; меногарил; мербарон; метерелин; метиониназу; метоклопрамид; ингибитор MIF; мифепристон; милтефозин; миримостим; митогуазон; митолактол; аналоги митомицина; митонафид; митотоксин фактор роста фибробластов сапорин; митоксантрон; мофаротен; молграмостим; эрбитукс, хорионический гонадотропный гормон человека; монофосфорильный липид A + миобактериальной клеточной стенки sk; мопидамол; ипритовое средство против злокачественной опухоли; микапероксид B; экстракт клеточной стенки микобактерий; мириапорон; N-ацетилдиналин; N-замещенные бензамиды; нафарелин; нагрестип; налоксон+пентазоцин; напавин; нафтерпин; нартограстим; недаплатин; неморубицин; неридроновую кислоту; нулитамид; низамицин; модуляторы оксида азота; антиоксидант нитроксида; нитруллин; облимерсен (Genasense®); O6-бензилгуанин; октреотид; окиценон; олигонуклеотиды; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральный индуктор цитокина; ормаплатин; озатерон; оксалиплатин; оксауномицин; паклитаксел; аналоги паклитаксела; производные паклитаксела; палауамин; пальмитоилризоксин; памидроновую кислоту; панакситриол; паномифен; парабактин; пазеллиптин; пегаспаргаз; пелдезин; пентозанполисульфат натрия; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамид; периллиловый спирт; феназиномицин; фенилацетат; ингибиторы фосфатазы; пицибанил; гидрохлорид пилокарпина; пирарубицин; пиритрексим; плацетин A; плацетин B; ингибитор активатора плазминогена; платиновое комплексное соединение; соединения платины; платино-триаминовое комплексное соединение; порфимер натрия; порфиромицин; преднизон; пропил бис-акридон; простагландин J2; ингибиторы протеасом; иммуномодулятор на основе белка A; ингибитор протеинкиназы C; ингибиторы протеинкиназы C, из микроводорослей; ингибиторы протеинтирозинфосфатазы; пуриновые нуклеозидные ингибиторы фосфорилазы; пурпурины; пиразолакридин; пиридоксилированный конъюгат гемоглобина и полиоксиэтилена; антагонисты raf; ралтитрексед; рамосетрон; ингибиторы ras фарнезилпротеинтрансферазы; ингибиторы ras; ингибитор ras-GAP; деметилированный ретеллиптин; этидронат рения Re 186; ризоксин; рибозимы; RII ретинамид; рогитукин; ромуртид; рохинимекс; рубигинон В1; рубоксил; сафингол; саинтопин; SarCNU; саркофитол A; сарграмостим; миметики Sdi 1; семустин; ингибитор старения 1; смысловые олигонуклеотиды; ингибиторы сигнальной трансдукции; сизофиран; собузоксан; борокаптат натрия; фенилацетат натрия; солверол; соматомедин связывающий белок; сонермин; спарфозовую кислоту; спикамицин D; спиромустин; спленопентин; спонгистатин 1; скваламин; стипиамид; ингибиторы стромелизина; сульфинозин; сверхактивный антагонист вазоактивного пептида кишечника; сурадиста; сурамин; сваинсонин; таллимустин; тамоксифен метиодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрия; тегафур; теллурапирилий; ингибиторы теломеразы; темопорфин; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тетразомин; талибластин; тиокоралин; тромбопоэтин; миметик тромбопоэтина; тималфазин; агонист рецептора тимопоэтина; тимотринан; тиреостимулирующий гормон; этиопурпурин этилолова; тирапазамин; дихлорид титаноцена; топсентин; торемифен; ингибиторы трансляции; третиноин; триацетилуридин; трицирибин; триметрексат; трипторелин; трописетрон; туростерид; ингибиторы тирозинкиназы; тирфостины; ингибиторы UBC; убенимекс; выделенный из мочеполового синуса фактор, ингибирующий рост; антагонисты рецептора урокиназы; вапреотид; вариолин B; веларесол; верамин; вердины; вертепорфин; винорелбин; винксалтин; витаксин; ворозол; занотерон; зениплатин; зиласкорб и зиностатина стималамер.

Конкретные дополнительные терапевтические средства включают в качестве неограничивающих примеров облимерсен (Genasense®), ремикад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (Decadron®), стероиды, гемцитабин, цисплатину, темозоломид, этопозид, циклофосфамид, темодар, карбоплатин, прокарбазин, глиадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, Arisa®, таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, иринотекан, кселоду, CPT-11, интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа (например, PEG INTRON-A), капецитабин, цисплатин, тиотепу, флударабин, карбоплатин, липосомальный даунорубицин, цитарабин, доксетаксол, пацилитаксел, винбластин, IL-2, GM-CSF, дакарбазин, винорелбин, золедроновую кислоту, палмитронат, биаксин, бусульфан, преднизон, бисфосфонат, триоксид мышьяка, винкристин, доксорубицин (Doxil®), паклитаксел, ганцикловир, адриамицин, эстрамустинфосфат натрия (Emcyt®), сулиндак и этопозид.

D. Способы использования

Как описано в настоящем документе, определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к пероральным составам с аналогами цитидина, пригодными для способов, относящихся, например, к предоставлению возможности дозирования различных количеств и/или различных периодов дозирования; предоставлению альтернативных фармакокинетических профилей, фармакодинамических профилей и/или профилей безопасности; предоставлению возможности оценки долгосрочной и/или поддерживающей терапии; предоставлению схем лечения, которые максимально усиливают деметилирование и/или восстановление экспрессии генов; предоставлению схем лечения, которые пролонгируют непрерывное деметилирование; предоставлению новых показаний для аналогов цитидина; и/или предоставлению других потенциальных благоприятных преимуществ.

В настоящем документе предоставлены способы лечения патофизиологических состояний, проявляющихся вследствие аномальной клеточной пролиферации, например, такой как злокачественная опухоль, включая гематологические нарушения и солидные опухоли, пероральным введением фармацевтического состава, который содержит аналог цитидина, например, такой как 5-азацитидин, где состав высвобождает аналог цитидина по существу в желудке. Другие варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам лечения иммунных нарушений. В конкретных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают пероральное введение состава, который обеспечивает немедленное высвобождение аналога цитидина. В определенных вариантах осуществления аналог цитидина и одно или несколько терапевтических средств совместно вводят субъектам, чтобы обеспечить синергический терапевтический эффект. Совместно вводимое средство может представлять собой терапевтическое средство против злокачественной опухоли, дозированное перорально или инъекционно.

В определенных вариантах осуществления предоставленные в настоящем документе способы лечения нарушений, связанных с аномальной клеточной пролиферацией, включают пероральное введение состава, содержащего терапевтически эффективное количество аналога цитидина. Конкретные терапевтические показания, относящиеся к способам, предоставленным в настоящем документе, описаны в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления терапевтически эффективное количество аналога цитидина в фармацевтическом составе соответствует количеству, описанному в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления точное терапевтически эффективное количество аналога цитидина в фармацевтическом составе будет меняться, например, в зависимости от возраста, массы, заболевания и/или состояния субъекта.

В конкретных вариантах осуществления нарушения, связанные с аномальной клеточной пролиферацией, включают в качестве неограничивающих примеров МДС, ОМЛ, ОЛЛ, ХМЛ, лейкоз, хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), лимфому (включая неходжкинскую лимфому (НХЛ) и лимфому Ходжкина), множественную миелому (MM), саркому, меланому, карциному, аденокарциному, хордому, злокачественную опухоль молочной железы, злокачественные опухоли толстой кишки, злокачественные опухоли яичников, злокачественную опухоль легких (например, немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких), злокачественные опухоли яичка, злокачественные опухоли почки, злокачественные опухоли поджелудочной железы, злокачественные опухоли кости, злокачественные опухоли желудка, злокачественные опухоли головы и шеи и злокачественные опухоли предстательной железы. В конкретном варианте осуществления нарушением, связанным с аномальной клеточной пролиферацией, является МДС. В конкретных вариантах осуществления нарушением, связанным с аномальной клеточной пролиферацией, является ОМЛ.

В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, для лечения нарушений аномальной клеточной пролиферации включают введение аналога цитидина с использованием по меньшей мере двух способов введения из ВВ, ПК и перорального способа введения. Например, конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к введению начального цикла лечения аналогом цитидина, например, таким как 5-азацитидин, который введен или ПК или ВВ, за которым следует пероральное введение следующих циклов лечения аналогом цитидина. В определенных вариантах осуществления циклы лечения включают несколько доз, которые вводят нуждающемуся в этом субъекту в течение нескольких суток (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или более чем 14 суток), за которым необязательно следует несколько суток, свободных от лечения дозированием (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или более чем 14 суток). Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к схеме лечения, которая включает ПК и/или ВВ введение одного, двух, трех, четырех, пяти или более начальных циклов, за которыми следует пероральное введение последующих циклов. Например, конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к схеме лечения, которая включает ПК введение 1 цикла, за которым следует пероральное введение последующих циклов. Подходящие диапазоны и уровни доз для способов, предоставленных в настоящем документе, предоставлены на всем протяжении настоящего описания. Например, в определенных вариантах осуществления ПК доза составляет приблизительно 75 мг/м2. В определенных вариантах осуществления пероральная доза составляет приблизительно 60 мг, приблизительно 80 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 480 мг или приблизительно более чем 480 мг. В определенных вариантах осуществления пероральные дозы вычисляют так, чтобы обеспечить 80%, 100% или 120% AUC при ПК введении.

В определенных вариантах осуществления способы лечения нарушений с аномальной клеточной пролиферацией включают пероральное введение состава, содержащего аналог цитидина (например, 5-азацитидин), в виде однократных или многократных суточных доз. В конкретных вариантах осуществления состав(ы), содержащий аналог цитидина, вводят перорально один раз в сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, четыре раза в сутки или более чем четыре раза в сутки. Например, в определенных вариантах осуществления состав, содержащий аналог цитидина, вводят, используя цикл лечения, который включает введение приблизительно 200 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 400 мг, приблизительно 500 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 700 мг, приблизительно 800 мг, приблизительно 900 мг или приблизительно 1000 мг аналога цитидина один, два, три или четыре раза в сутки в течение 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 суток. В определенных вариантах осуществления способ лечения включает непрерывное введение в низких дозах. В определенных вариантах осуществления состав, содержащий аналог цитидина, вводят, используя цикл лечения, который включает введение приблизительно 300 мг аналога цитидина два раза в сутки в течение 7 суток. В определенных вариантах осуществления состав, содержащий аналог цитидина, вводят, используя цикл лечения, который включает введение приблизительно 300 мг аналога цитидина два раза в сутки в течение 14 суток. В определенных вариантах осуществления состав, содержащий аналог цитидина, вводят, используя цикл лечения, который включает введение приблизительно 300 мг аналога цитидина три раза в сутки в течение 7 суток. В определенных вариантах осуществления состав, содержащий аналог цитидина, вводят, используя цикл лечения, который включает введение приблизительно 300 мг аналога цитидина три раза в сутки в течение 14 суток. В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают введение состава, содержащего аналог цитидина, используя один или несколько циклов, предоставленных в настоящем документе, и повторение одного или нескольких циклов в течение, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или более чем 12 месяцев.

В определенных вариантах осуществления способы по настоящему документу включают введение конкретных пероральных составов, предоставленных в настоящем документе, например, чтобы преодолеть ограничения, связанные с ВВ или ПК введением аналогов цитидина. Например, ВВ или ПК введение может ограничивать возможность регулярно доставлять аналог цитидина в течение более длительных периодов времени, в связи с чем потенциально ограничена максимальная эффективность аналога цитидина. В связи со сложностью длительного строгого соблюдения режима ВВ или ПК дозирования, длительное ПК или ВВ воздействие аналога цитидина может заставить субъектов (например, субъектов с цитопениями в нескольких ростках) прервать схему. См., например, Lyons, R.M., et al., Hematologic Response to Three Alternative Dosing Schedules of Azacitidine in Patients With Myelodysplastic Syndromes, J. Clin. Oncol. (2009) (DOI: 10.1200/JCO.2008.17.1058), которая в полном объеме включена в настоящий документ в качестве ссылки. Таким образом, в определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают введение перорального состава, предоставленного в настоящем документе, для преодоления этих и других ограничений, связанных с ПК или ВВ введением аналога цитидина. Например, в определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают ежедневное введение субъекту перорального состава, предоставленного в настоящем документе, в течение 7 или более, 8 или более, 9 или более, 10 или более, 11 или более, 12 или более, 13 или более, 14 или более, 15 или более, 16 или более, 17 или более, 18 или более, 19 или более, 20 или более или 21 или более суток.

Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам, включающим введение пероральных составов с аналогами цитидина, предоставленных в настоящем документе, которые включают доставку низкой дозы аналога цитидина (например, азацитидина) в течение более длительного периода времени по сравнению с ВВ или ПК введением. В конкретных вариантах осуществления такие способы включают введение дозозависимых цитопений (включая, например, дозозависимые цитопении, ассоциированные с азацитидином) путем введения перорального состава, предоставленного в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают введение перорального состава, предоставленного в настоящем документе, чтобы обеспечить усовершенствованные профили безопасности по сравнению с ВВ или ПК дозами, содержащими тот же аналог цитидина.

Как описано в настоящем документе, определенные варианты осуществления относятся к способам усовершенствования лечения конкретных заболеваний или нарушений (например, лечения солидных опухолей) введением перорального состава, предоставленного в настоящем документе, по сравнению с ВВ или ПК введением аналога цитидина. В конкретных вариантах осуществления определенные способы по настоящему документу относятся к введению пероральных составов, предоставленных в настоящем документе, в низких дозах в течение более длительных периодов времени, что ведет к улучшенному деметилированию. Например, определенные способы, предоставленные в настоящем документе, включают введение перорального состава, предоставленного в настоящем документе, для того, чтобы лечить солидную опухоль и при этом избежать определенных побочных эффектов, ограничивающих дозу в связи с токсичностью, которые ассоциированы с дозированием аналога цитидина посредством ПК или ВВ введения. Примеры определенных недостатков в связи с токсичностью, которые ассоциированы с введением аналога цитидина, описаны, например, в K. Appleton et al., J. Clin. Oncol., том 25(29):4603-4609 (2007), которая в полном объеме включена в настоящий документ в качестве ссылки.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам лечения субъекта, имеющего заболевание или нарушение, предусмотренное в настоящем документе, пероральным введением фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе, где лечение ведет к улучшению выживаемости субъекта. В определенных вариантах осуществления улучшение выживаемости измеряют по сравнению с одной или несколькими стандартными схемами ведения. Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам лечения субъекта, имеющего заболевание или нарушение, предусмотренное в настоящем документе, пероральным введением фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе, где такое лечение обеспечивает улучшенную эффективность. В конкретных вариантах осуществления улучшение эффективности измеряют, используя одну или несколько конечных точек онкологических клинических испытаний, согласно рекомендациям Управления по продовольствию и лекарствам США (FDA). Например, FDA предоставляет Gudiance for Industry on Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drug and Biologics (http://www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm). Согласно FDA, конечные точки включают в качестве неограничивающих примеров общую выживаемость, конечные точки, основанные на оценке опухоли, такие как (i) безрецидивная выживаемость, (ii) частота объективных ответов, (iii) время до прогрессирования заболевания и выживаемость без прогрессирования и (iv) время до констатации отсутствия эффекта лечения. Конечные точки, включающие симптоматические конечные точки, могут включать конкретные симптоматические конечные точки, такие как (i) время до развития симптомов злокачественной опухоли и (ii) составные симптоматические конечные точки. Анализ биологических маркеров в крови или жидкостях организма также может быть полезен для определения тактики ведения заболевания.

В определенных вариантах осуществления способы лечения нарушений с аномальной клеточной пролиферацией включают пероральное введение состава с аналогом цитидина вместе с пищей. В определенных вариантах осуществления способы лечения нарушений с аномальной клеточной пролиферацией включают пероральное введение состава с аналогом цитидина без пищи. В определенных вариантах осуществления фармакологические параметры (например, Cmax, Tmax) зависят от того, когда субъект принимал пищу. В определенных вариантах осуществления состав с аналогом цитидина вводят сублингвально.

В определенных вариантах осуществления аналог цитидина, например 5-азацитидин, не вводят совместно с ингибитором цитидиндеаминазы. В определенных вариантах осуществления пероральный состав, содержащий аналог цитидина, предоставленный в настоящем документе, не вводят совместно с ТГУ. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам лечения заболевания или нарушения, предусмотренного в настоящем документе (например, заболевания, ассоциированного с аномальной клеточной пролиферацией), которые включают пероральное введение аналога цитидина, предоставленного в настоящем документе (например, 5-азацитидина), для высвобождения по существу в желудке, где способы обеспечивают достижение конкретного биологического параметра, предусмотренного в настоящем документе (например, конкретного значения Cmax, значения Tmax и/или значения AUC, предусмотренного в настоящем документе), и где способы не включают совместное введение ингибитора цитидиндеаминазы и аналога цитидина. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам лечения заболевания или нарушения, предусмотренного в настоящем документе (например, заболевания, ассоциированного с аномальной клеточной пролиферацией), которые включают пероральное введение аналога цитидина, предоставленного в настоящем документе (например, 5-азацитидина), для высвобождения по существу в желудке, где способы позволяют избежать неблагоприятных воздействий, связанных с введением ингибитора цитидиндеаминазы (например, ТГУ), посредством отказа от совместного введения ингибитора цитидиндеаминазы и аналога цитидина. В конкретных вариантах осуществления ингибитор цитидиндеаминазы (например, ТГУ) совместно вводят с аналогом цитидина в количестве, например, приблизительно менее чем 500 мг/сут, приблизительно менее чем 200 мг/сут, приблизительно менее чем 150 мг/сут, приблизительно менее чем 100 мг/сут, приблизительно менее чем 50 мг/сут, приблизительно менее чем 25 мг/сут, приблизительно менее чем 10 мг/сут, приблизительно менее чем 5 мг/сут, приблизительно менее чем 1 мг/сут или приблизительно менее чем 0,1 мг/сут.

В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают лечение нарушения, предусмотренного в настоящем документе, включая гематологические нарушения, введением пероральной лекарственной формы, содержащей аналог цитидина, нуждающемуся в этом субъекту. В конкретных вариантах осуществления пероральные лекарственные формы, предоставленные в настоящем документе и содержащие 5-азацитидин, используют для лечения субъектов, имеющих гематологические нарушения. Гематологические нарушения включают, например, аномальный рост клеток крови, который ведет к диспластическим изменениям клеток крови и гематологическим злокачественным новообразованиям, таким как различные лейкозы. Примеры гематологических нарушений, среди прочего, в качестве неограничивающих примеров включают острый миелолейкоз (ОМЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (ОПМЛ), острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), миелодиспластические синдромы (МДС) и серповидно-клеточную анемию. Другие нарушения, которые можно лечить с использованием способов, предоставленных в настоящем документе, включают, например, множественную миелому (MM) и неходжкинскую лимфому (НХЛ).

В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают лечение ОМЛ введением пероральной лекарственной формы, содержащей аналог цитидина, нуждающемуся в этом субъекту. ОМЛ представляет собой самый распространенный вид острого лейкоза, встречающийся у взрослых людей. Некоторые наследуемые генетические нарушения и иммунодефицитные состояния связаны с увеличенным риском ОМЛ. Сюда входят нарушения, связанные с дефектами стабильности ДНК, ведущими к случайной поломке хромосом, такие как синдром Блума, анемия Фальконе, наследственный синдром Ли-Фраумени, атаксия-телеангиэктазия и агаммаглобулинемия, сцепленная с Х-хромосомой.

В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают лечение ОПМЛ введением пероральной лекарственной формы, содержащей аналог цитидина, нуждающемуся в этом субъекту. ОПМЛ представляет отдельную подгруппу ОМЛ. Этот подтип отличается промиелоцитарными бластными клетками, содержащими хромосомную транслокацию 15;17. Эта транслокация ведет к образованию слитого транскрипта, содержащего рецептор ретиноевой кислоты и последовательность PML.

В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают лечение ОЛЛ введением пероральной лекарственной формы, содержащей аналог цитидина, нуждающемуся в этом субъекту. ОЛЛ представляет собой гетерогенные заболевания с четко выраженными клиническими признаками, проявляемыми различными подтипами. Для ОЛЛ показано повторное возникновение цитогенетических аномалий. Самой распространенной цитогенетической аномалией является транслокация 9;22. Образующаяся филадельфийская хромосома означает для субъекта неблагоприятный прогноз.

В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают лечение ХМЛ введением пероральной лекарственной формы, содержащей аналог цитидина, нуждающемуся в этом субъекту. ХМЛ представляет собой клональное миелопролиферативное нарушение плюрипотентной стволовой клетки. ХМЛ отличается конкретной хромосомной аномалией, которая включает транслокацию хромосом 9 и 22, в результате которой образуется филадельфийская хромосома. Развитие ХМЛ связывают с ионизирующим излучением.

В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают лечение МДС введением пероральной лекарственной формы, содержащей аналог цитидина, нуждающемуся в этом субъекту. В определенных вариантах осуществления МДС включает один или несколько следующих подтипов миелодиспластического синдрома: рефрактерную анемию, рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами (если сопровождается нейтропенией или тромбоцитопенией или требует трансфузии), рефрактерную анемию с избытком бластных клеток, рефрактерную анемию с избытком бластных клеток на стадии трансформации и хронический миеломоноцитарный лейкоз. В определенных вариантах осуществления МДС представляет собой МДС с высоким риском перерождения. В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают введение пероральной лекарственной формы, содержащей аналог цитидина, нуждающемуся в этом субъекту для увеличения выживаемости (например, для продления жизни) субъекта с МДС.

В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают лечение НХЛ введением пероральной лекарственной формы, содержащей аналог цитидина, нуждающемуся в этом субъекту. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют гетерогенную группу злокачественных новообразований лимфатической системы. По классификации гематологических и лимфоидных опухолей ВОЗ эти заболевания классифицируют как B-клеточные и T-клеточные новообразования. Доля B-клеточных лимфом составляет приблизительно 90% всех лимфом, а фолликулярная лимфома и диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома являются двумя самыми распространенными гистологическими нозологическими формами. Ежегодно в США диагностируют приблизительно от 55000 до 60000 новых случаев НХЛ. См., например, Ansell, S.M., et al., Mayo Clin. Proc., 2005, 80(8): 1087-97.

В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают лечение MM введением пероральной лекарственной формы, содержащей аналог цитидина, нуждающемуся в этом субъекту. Множественная миелома является одним из наиболее часто диагностируемых гематологических злокачественных новообразований. В 2007 только в США зарегистрировано приблизительно 20000 новых случаев MM и 10000 смертей от MM. Заболевание отличается, среди прочего, накоплением опухолевых плазмоцитов в костном мозге, что может вести к сверхсинтезу иммуноглобулина, например моноклонального иммуноглобулина G или A. Эти иммуноглобулины, также известные как парапротеины, можно обнаружить в моче и крови пациентов с MM. Последствия MM включают анемию, развитие деструктивных патологических изменений костей и почечную недостаточность. См., например, Rao, K.V., American Journal of Health-System Pharmacy, 2007, 64(17):1799-1807.

В определенных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, включают лечение ХЛЛ введением пероральной лекарственной формы, содержащей аналог цитидина, нуждающемуся в этом субъекту. Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) представляет собой злокачественную опухоль из зрелых B-лимфоцитов и является самым распространенным лимфолейкозом в США. В классификации B-лимфоцитарных новообразований ВОЗ B-клеточные злокачественные новообразования сгруппированы в соответствии с предполагаемым нормальным аналогом злокачественных клеток. ХЛЛ диагностируют посредством анализа иммунофенотипа лимфоцитов из крови, костного мозга или лимфатических узлов. См., например, Zent, C.S., et al., Current Oncology Reports, 2007, 9:345-52.

Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам доставки аналога цитидина субъекту, которые включают введение субъекту, нуждающемуся в этом, перорального состава, содержащего аналог цитидина. В конкретных вариантах осуществления пероральные составы содержат (1) терапевтически эффективное количество аналога цитидина; и (2) необязательный компонент, контролирующий высвобождение лекарственного средства, который способен высвобождать аналог цитидина по существу в желудке после проглатывания субъектом перорального состава, содержащего аналог цитидина. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способу увеличения пероральной биодоступности аналога цитидина для субъекта. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способу увеличения биодоступности при пероральном введении аналога цитидина, который включает пероральное введение фармацевтической композиции, предоставленной в настоящем документе. В определенных способах, предоставленных в настоящем документе, фармацевтическая композиция, предоставленная в настоящем документе, перорально введена субъекту, контактирует с биологическими жидкостями организма субъекта и всасывается в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, например, таком как по существу желудок.

Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способу обеспечения конкретной величины воздействия, предусмотренной в настоящем документе, введением перорального состава, содержащего аналог цитидина (например, 5-азацитидин), предоставленный в настоящем документе. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способу обеспечения конкретного значения биодоступности при пероральном введении, предусмотренного в настоящем документе, введением перорального состава, содержащего аналог цитидина (например, 5-азацитидин), предоставленный в настоящем документе. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способу обеспечения конкретного значения AUC, предусмотренного в настоящем документе, введением перорального состава, содержащего аналог цитидина (например, 5-азацитидин), предоставленный в настоящем документе. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способу обеспечения конкретного значения Cmax, предусмотренного в настоящем документе, введением перорального состава, содержащего аналог цитидина (например, 5-азацитидин), предоставленный в настоящем документе. Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способу обеспечения конкретного значения Tmax, предусмотренного в настоящем документе, введением перорального состава, содержащего аналог цитидина (например, 5-азацитидин), предоставленный в настоящем документе.

Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам лечения состояния, включающего нежелательную или неконтролируемую клеточную пролиферацию, введением перорального состава, содержащего аналог цитидина (например, 5-азацитидин), предоставленный в настоящем документе. Такие состояния включают, например, доброкачественные опухоли, различные типы злокачественных опухолей, такие как первичные опухоли и метастазы опухолей, гематологические нарушения (например, лейкоз, миелодиспластический синдром и серповидно-клеточную анемию), рестеноз (например, коронарные, каротидные и церебральные патологические изменения), аномальную стимуляцию эндотелиальных клеток (артериосклероз), повреждения тканей организма в результате хирургической операции, аномальное заживление ран, аномальный ангиогенез, заболевания, которые вызывают фиброз ткани, нарушения повторяющихся движений, нарушения тканей, которые не очень хорошо васкуляризированы, и пролиферативные реакции, ассоциированные с трансплантатами органов.

В определенных вариантах осуществления клетки в доброкачественной опухоли сохраняют признаки дифференцировки и не делятся полностью неконтролируемым образом. Доброкачественная опухоль может быть локализованной и/или неметастазирующей. Конкретные типы доброкачественных опухолей, которые можно лечить, используя способы, композиции и составы, предоставленные в настоящем документе, включают, например, гемангиомы, гепатоцеллюлярные аденомы, кавернозную гемангиому, очаговую узелковую гиперплазию, невриномы слухового нерва, нейрофиброму, аденому желчного протока, цистому желчного протока, фиброму, липомы, лейомиомы, мезотелиомы, тератомы, миксомы, узелковую регенеративную гиперплазию, трахомы и пиогенные гранулемы.

В определенных вариантах осуществления клетки злокачественной опухоли становятся недифференцированными, не реагируют на сигналы организма, регулирующие рост, и/или неконтролируемо делятся. Злокачественная опухоль может быть инвазивной и способной распространяться в отдаленные области (метастазировать). Злокачественные опухоли можно разделить на две категории: первичные и вторичные. Первичные опухоли возникают непосредственно из той ткани, в которой их обнаруживают. Вторичная опухоль, или метастаз, представляет собой опухоль, которая берет начало в другой части организма, но сейчас распространилась в отдаленный орган. Обычные пути для метастаза - это прямое прорастание в соседние структуры, распространение через сосудистую или лимфатическую систему и перемещение по гладким поверхностям тканей и пространствам внутри тела (перитонеальная жидкость, цереброспинальная жидкость и т.д.).

Метилирование может вести к подавлению экспрессии генов, важных для контроля клеточного цикла (т.е. к эпигенетическому подавлению экспрессии генов), и может представлять собой раннее событие в развитии злокачественных опухолей, включая, например, злокачественные опухоли толстой кишки или злокачественные опухоли легких. См., например, M.V. Brock et al., N. Engl. J. Med., 2008, 358(11): 1118-28; P.M. Das et al., Mol. Cancer, 2006, 5(28); G. Gifford et al., Clin. Cancer Res., 2004, 10:4420-26; J.G. Herman et al., N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; A.M. Jubb et al., J. Pathology, 2001, 195:111-34. Таким образом, в определенных вариантах осуществления способы по настоящему документу относятся к использованию пероральных составов, предоставленных в настоящем документе, для предупреждения или обращения эпигенетического подавления экспрессии генов, например, путем обращения аномального метилирования ДНК. В конкретных вариантах осуществления пероральные составы, предоставленные в настоящем документе, используют для раннего вмешательства, чтобы предупредить развитие злокачественной опухоли у пациентов при риске развития злокачественной опухоли, например врожденного семейного полипоза или злокачественной опухоли легких, где причиной злокачественной опухоли является эпигенетическое подавление экспрессии генов. В конкретных вариантах осуществления такое раннее вмешательство в форме, отличной от перорального введения (например, ВВ или ПК введение), будет нецелесообразным. В конкретных вариантах осуществления пероральные составы, предоставленные в настоящем документе, используют для раннего вмешательства, чтобы предупредить рецидив злокачественной опухоли у пациентов при риске раннего рецидива, например злокачественной опухоли толстой кишки или немелкоклеточного рака легких. В определенных вариантах осуществления раннее вмешательство выполняют посредством длительных режимов перорального дозирования, используя составы и/или способы, как описано в настоящем документе. Определенные варианты осуществления относятся к способам введения пероральных составов, предоставленных в настоящем документе, чтобы обратить эффект подавления экспрессии генов, например, у пациентов при риске подавления экспрессии генов по причине эпигенетических изменений. В конкретных вариантах осуществления способы, предоставленные в настоящем документе, дополнительно содержат введение соединения ингибитора ГДАЦ (HDAC) (например, для восстановления транскрипционно активной конфигурации хроматина после обращения аномального метилирования ДНК). В конкретных вариантах осуществления соединением ингибитора ГДАЦ является энтиностат (SNDX-275; ранее MS-275), пероральный ингибитор ГДАЦ, который действует синергически совместно с направленными лекарственными средствами и обладает избирательностью к 1, 2 и 3 изоформам ГДАЦ, относящимся к злокачественным опухолям. В конкретных вариантах осуществления синергический эффект достигается совместным введением 5-азацитидина и ингибитора ГДАЦ (например, этиностата) для лечения солидных опухолей (например, НМКРЛ) или гематологических злокачественных новообразований (например, МДС, ХММЛ или ОМЛ).

В определенных вариантах осуществления конкретные типы злокачественных опухолей или злокачественных новообразований, первичных или вторичных, можно лечить, используя способы, композиции и составы, предоставленные в настоящем документе, включая, например, лейкоз, злокачественные опухоли молочной железы, злокачественные опухоли кожи, злокачественные опухоли кости, злокачественные опухоли предстательной железы, злокачественные опухоли печени, злокачественные опухоли легких (например, немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких), злокачественные опухоли мозга, злокачественные опухоли гортани, желчного пузыря, поджелудочной железы, прямой кишки, паращитовидной железы, щитовидной железы, надпочечника, нервной ткани, головы и шеи, толстой кишки, желудка, бронхов, почек, базально-клеточную карциному, плоскоклеточную карциному язвенного и папиллярного типа, метастатическую карциному кожи, остеосаркому, саркому Юинга, ретикулосаркому, миелому, гигантоклеточную опухоль, желчный конкремент, инсулому, первичную опухоль мозга, острые и хронические лимфоцитарные и гранулоцитарные опухоли, волосатоклеточную опухоль, аденому, гиперплазию, медуллярную карциному, феохромоцитому, невриномы слизистых, кишечную ганглионеврому, гиперпластическую опухоль корнеального нерва, опухоли при синдроме Марфана, опухоль Вильмса, семиному, опухоль яичника, лейомиому, дисплазию шейки матки и карциному in situ, нейробластому, ретинобластому, медуллобластому, саркому мягких тканей, злокачественный карциноид, местные патологические изменения кожи, грибовидный микоз, рабдомиосаркому, саркому Капоши, остеогенную и другие саркомы, злокачественную гиперкальцемию, опухоль из клеток почки, истинную полицитемию, аденокарциному, полиморфную глиобластому, лейкозы, лимфомы, злокачественные меланомы, эпидермоидные карциномы и другие карциномы и саркомы.

Конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к использованию способов, композиций и составов, предоставленных в настоящем документе, для лечения аномальной клеточной пролиферации вследствие, например, повреждений тканей организма при различных хирургических процедурах в ходе хирургической операции, включая, например, операции на суставах, операции на кишечнике, и образования келоидных рубцов. Пролиферативные реакции, ассоциированные с трансплантацией органов, которые можно лечить, используя способы, композиции и составы, предоставленные в настоящем документе, включают те пролиферативные реакции, которые, возможно, вносят вклад в отторжение органов или связанные осложнения. В частности, эти пролиферативные реакции могут происходить в процессе трансплантации сердца, легкого (например, немелкоклеточный рак легких и мелкоклеточный рак легких), печени, почки и других органов или систем органов организма.

В определенных вариантах осуществления количество аналога цитидина в составах, предоставленных в настоящем документе, способы их введения или способы лечения, как указано в настоящем документе, соответствуют конкретному уровню дозы, который предусмотрен в настоящем документе. В определенных вариантах осуществления пероральные дозировки азацитидина, способы их введения или способы лечения по меньшей мере одного состояния, включая в качестве неограничивающих примеров МДС и ОМЛ, могут находиться в диапазоне, например, между приблизительно 50 мг/м2/сутки и приблизительно 2000 мг/м2/сутки, между приблизительно 100 мг/м2/сутки и приблизительно 1000 мг/м2/сутки, между приблизительно 100 мг/м2/сутки и приблизительно 500 мг/м2/сутки или между приблизительно 120 мг/м2/сутки и приблизительно 250 мг/м2/сутки. В определенных вариантах осуществления конкретные дозировки составляют, например, приблизительно 120 мг/м2/сутки, приблизительно 140 мг/м2/сутки, приблизительно 150 мг/м2/сутки, приблизительно 180 мг/м2/сутки, приблизительно 200 мг/м2/сутки, приблизительно 220 мг/м2/сутки, приблизительно 240 мг/м2/сутки, приблизительно 250 мг/м2/сутки, приблизительно 260 мг/м2/сутки, приблизительно 280 мг/м2/сутки, приблизительно 300 мг/м2/сутки, приблизительно 320 мг/м2/сутки, приблизительно 350 мг/м2/сутки, приблизительно 380 мг/м2/сутки, приблизительно 400 мг/м2/сутки, приблизительно 450 мг/м2/сутки или приблизительно 500 мг/м2/сутки.

В определенных вариантах осуществления подходящие биологические маркеры можно использовать для того, чтобы определить или предсказать действие фармацевтических композиций, содержащих аналоги цитидина, на течение заболевания и предоставить руководство для составления режима дозирования. Например, конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способу определения того, увеличена ли вероятность получения пациентом с диагнозом МДС большей пользы от лечения фармацевтической композицией, содержащей аналог цитидина, путем оценки состояния метилирования нуклеиновой кислоты пациента. В конкретных вариантах осуществления аналогом цитидина является азацитидин. В конкретных вариантах осуществления нуклеиновой кислотой является ДНК или РНК. В конкретных вариантах осуществления большей пользой является благоприятное воздействие на общую выживаемость. В конкретных вариантах осуществления состояние метилирования исследуют в одном или нескольких генах, например в генах, ассоциированных с МДС или ОМЛ. Конкретные варианты осуществления включают способы определения того, влияют ли исходные уровни метилирования ДНК на общую выживаемость у пациентов с МДС (например, с МДС с высоким риском перерождения), которых лечили азацитидином. Конкретные варианты осуществления относятся к способам определения того, влияют ли уровни метилирования промотора гена на общую выживаемость у пациентов с МДС (например, с МДС с высоким риском перерождения).

Например, конкретные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам оценки влияния метилирования гена на длительную выживаемость пациентов с МДС (например, с МДС с высоким риском перерождения). В конкретных вариантах осуществления такую оценку используют для предсказания общей выживаемости пациентов с МДС (например, с МДС с высоким риском перерождения), например, после лечения фармацевтической композицией, содержащей аналог цитидина, как предоставлено в настоящем документе. В конкретных вариантах осуществления такую оценку используют для принятия решения о выборе способа лечения. В конкретных вариантах осуществления такое принятие решения о выборе способа лечения включает планирование или подбор лечения пациента, например схемы дозирования, количества и/или длительности введения аналога цитидина.

Определенные варианты осуществления относятся к способам идентификации отдельных пациентов с диагнозом МДС, которые имеют увеличенную вероятность получить благоприятное воздействие на общую выживаемость при лечении аналогом цитидина, например, используя анализ уровней метилирования конкретных генов. В конкретных вариантах осуществления более низкие уровни метилирования нуклеиновой кислоты ассоциированы с увеличенной вероятностью достичь улучшенной общей выживаемости после лечения азацитидином. В конкретных вариантах осуществления увеличенная вероятность достижения улучшенной общей выживаемости после лечения соответствует большей по меньшей мере на 5% вероятности, большей по меньшей мере на 10% вероятности, большей по меньшей мере на 20% вероятности, большей по меньшей мере на 30% вероятности, большей по меньшей мере на 40% вероятности, большей по меньшей мере на 50% вероятности, большей по меньшей мере на 60% вероятности, большей по меньшей мере на 70% вероятности, большей по меньшей мере на 80% вероятности, большей по меньшей мере на 90% вероятности, большей по меньшей мере на 100% вероятности, большей по меньшей мере на 125% вероятности, большей по меньшей мере на 150% вероятности, большей по меньшей мере на 175% вероятности, большей по меньшей мере на 200% вероятности, большей по меньшей мере на 250% вероятности, большей по меньшей мере на 300% вероятности, большей по меньшей мере на 400% вероятности или большей по меньшей мере на 500% вероятности достижения улучшенной общей выживаемости после лечения, например, с использованием фармацевтической композиции, содержащей аналог цитидина, как предоставлено в настоящем документе. В конкретных вариантах осуществления большая вероятность достижения улучшенной общей выживаемости после лечения соответствует большей вероятности по сравнению со средней вероятностью конкретной сравнительной популяции пациентов с диагнозом МДС. В конкретных вариантах осуществления сравнительная популяция представляет собой группу пациентов, отнесенных к конкретному миелодиспластическому подтипу, как описано в настоящем документе. В одном из вариантов осуществления сравнительная популяция состоит из пациентов с МДС с высоким риском перерождения. В конкретных вариантах осуществления сравнительная популяция состоит из конкретной цитогенетической подгруппы по IPSS.

В конкретных вариантах осуществления состояние гиперметилирования нуклеиновой кислоты (например, ДНК или РНК) можно определить любым известным в данной области способом. В определенных вариантах осуществления состояние гиперметилирования ДНК можно определить, используя аспирационные биоптаты костного мозга пациентов с диагнозом МДС, например, используя специфичную к метилированию количественную ПЦР в реальном времени («qMSP»). В определенных вариантах осуществления анализ метилирования может включать бисульфитную конверсию геномной ДНК. Например, в определенных вариантах осуществления обработку ДНК бисульфитом используют для превращения неметилированных сайтов CpG в UpG, оставляя метилированные CpG сайты нетронутыми. См., например, Frommer, M., et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 1992, 89:1827-31. Для такой обработки бисульфитом можно использовать коммерчески доступные наборы. В определенных вариантах осуществления для облегчения метилчувствительной ПЦР сконструированы праймеры, как известно в данной области, например внешние праймеры, которые амплифицируют ДНК независимо от состояния метилирования, и вложенные праймеры, которые связываются с метилированными или неметилированными последовательностями внутри области, амплифицированной в первой ПЦР. См., например, Li et al., Bioinformatics 2002, 18:1427-31. В определенных вариантах осуществления конструируют зонды, например зонды, которые связываются с обработанной бисульфитом ДНК независимо от состояния метилирования. В определенных вариантах осуществления определяют метилирование CpG, например, после ПЦР амплификации обработанной бисульфитом ДНК с использованием внешних праймеров. В определенных вариантах осуществления амплифицированный продукт из исходной реакции ПЦР выполняет функцию матрицы для реакции вложенной ПЦР с использованием специфичных к метилированию праймеров или неспецифичных к метилированию праймеров. В определенных вариантах осуществления устанавливали калибровочную кривую для определения процентного содержания метилированных молекул в конкретном образце. Способы определения метилирования нуклеиновой кислоты (например, метилирования РНК или ДНК) известны в данной области. См., например, Laird, P.W., Nature Rev. Cancer 2003, 3:253-66; Belinsky, S.A., Nature Rev. Cancer 2004, 4:1-11.

В определенных вариантах осуществления выполняют статистический анализ для оценки влияния конкретных уровней метилирования на потенциальную пользу лечения конкретной фармацевтической композицией, содержащей аналог цитидина. В определенных вариантах осуществления влияние метилирования на общую выживаемость оценивают, например, используя модель пропорциональных рисков Кокса и способ Каплана-Мейера (КМ).

В определенных вариантах осуществления у пациента можно проверить состояние метилирования любого гена, ассоциированного с МДС и/или ОМЛ. Конкретные гены включают в качестве неограничивающих примеров CKDN2B (p15), SOCS1, CDH1 (E-кадгерин), TP73 и CTNNA1 (альфа-катенин). Конкретные гены, ассоциированные с МДС и/или ОМЛ, пригодные для использования в способах, раскрытых в настоящем документе, известны в данной области.

1. Способы, включающие совместное введение одного или нескольких дополнительных терапевтических средств и пероральных составов, описанных в настоящем документе

Определенные варианты осуществления по настоящему документу относятся к способам лечения заболеваний или нарушений, описанных в настоящем документе (например, заболеваний или нарушений, в которые вовлечена аномальная клеточная пролиферация), где способы включают совместное введение перорального состава, описанного в настоящем документе (например, такого как пероральный состав, содержащий 5-азацитидин), с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами (например, такими как терапевтические средства против злокачественных опухолей) для получения синергического терапевтического эффекта. Конкретные совместно вводимые терапевтические средства, пригодные для способов, описанных в настоящем документе, описаны на всем протяжении настоящего описания. В конкретных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство совместно вводят в количестве, которое представляет собой терапевтически эффективное количество. В конкретных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство совместно вводят в лекарственной форме, отдельной от лекарственной формы аналога цитидина, с которой его совместно вводят. В конкретных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство совместно вводят в лекарственной форме (например, в единичной стандартной лекарственной форме) вместе с аналогом цитидина, с которым его совместно вводят. В таких случаях аналог цитидина (например, азацитидин) и дополнительное терапевтическое средство можно совместно ввести в одну лекарственную форму, используя способы совместного введения активных фармацевтических компонентов в составы, включая способы, описанные в настоящем документе, и известные в данной области способы.

Включение посредством ссылки: все описания (например, патенты, публикации и веб-страницы), на которые даны ссылки на всем протяжении данного описания, включены посредством ссылки в полном объеме. Кроме того, следующие описания также включены посредством ссылки в настоящий документ в полном объеме: (1) постерный реферат B.S. Skikne, M.R. Ward, A. Nasser, L. Aukerman, G. Garcia-Manero ASCO 2008; и (2) G. Garcia-Manero, M.L. Stoltz, M.R. Ward, H. Kantarjian, and S. Sharma, Leukemia, 2008, 22, 1680-84.

VII. ПРИМЕРЫ

A. Пример 1

Таблетки 5-азацитидина получали, используя прямое прессование таблеток с последующим необязательным нанесением защитного пленочного покрытия и/или энтеросолюбильного пленочного покрытия, как описано ниже. В таблице 3 перечислены эксципиенты, использованные в каждом составе таблетки. В таблице 4 описаны составы композиций таблеток с указанием массы. В таблице 5 описаны составы композиций таблеток с указанием процентного содержания.

Состав 1 получали без стадии нанесения защитного покрытия, в результате которой можно получить энтеросолюбильное покрытие, которое содержит «пропускающее» энтеросолюбильное покрытие. Тальк использовали только в суспензии энтеросолюбильного покрытия для состава 1.

Для получения всех таблеток, за исключением состава 1, использовали общую смесь с 20% загрузкой лекарственным средством 5-азацитидин. Для увеличения всасывания 5-азацитидина в определенные составы добавляли витамин E TPGS (d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат). Витамин E TPGS не использовали в составе 6.

Таблетки получали, используя процесс, описанный на фиг. 1, за исключением состава 1 (который не проходил стадию нанесения защитного покрытия). Составы 3 и 6 не проходили стадию нанесения энтеросолюбильного пленочного покрытия и состав 6 не содержал витамин E TPGS. В целом, процесс описывается следующим образом.

Маннит, силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, стеарат магния и азацитидин просеивали по отдельности, чтобы обеспечить разрушение всех агломератов. Витамин E TPGS плавили в сосуде из нержавеющей стали, в который затем добавляли часть силикатированной микрокристаллической целлюлозы (не выполняли в составе 6). Смесь витамина E TPGS и силикатированной микрокристаллической целлюлозы оставляли остывать, а затем просеивали. Азацитидин, смесь витамина E TPGS и силикатированной микрокристаллической целлюлозы, оставшуюся силикатированную микрокристаллическую целлюлозу, маннит и кросповидон смешивали в V-образном смесителе. Стеарат магния добавляли в V-образный смеситель с последующим дополнительным перемешиванием. Полученную смесь прессовали в таблетки, используя стандартные вогнутые инструменты.

Гидроксипропилцеллюлозу диспергировали в этаноле. Препарат гидроксипропилцеллюлозы использовали для нанесения покрытия распылением на центральные части таблеток для получения таблеток с защитным покрытием.

Эудражит и триэтилцитрат диспергировали в смешанной системе растворителей изопропанол-ацетон. Препарат эудражита и триэтилцитрата использовали для нанесения покрытия распылением на таблетки с защитным покрытием.

ТАБЛИЦА 3
Компоненты таблеток азацитидина
Компонент Функция Стандарт качества
Азацитидин АФК Собственного получения
Маннит Средство, увеличивающее массу USP
Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза Связывающее средство NF
d-Альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат (витамин Е TPGS) Усиливающее проникновение средство NF
Поливинилполипирролидон (кросповидон) Дезинтегрирующее средство NF
Стеарат магния Лубрикант NF
Гидроксипропилцеллюлоза Защитное пленочное покрытие NF
Этанола Растворитель покрытия USP
Сополимер метакриловой кислоты (Эудражит S100, Эудражит LIDO-55 или Эудражит L100) Энтеросолюбильное пленочное покрытие NF
Триэтилцитрат Пластификатор NF
Тальк Средство, предотвращающее слеживание USP
Изопропанола Растворитель покрытия USP
Ацетон Растворитель покрытия NF
аУдаляли в процессе получения (использовали в качестве растворителя для полимеров пленочных покрытий).

B. Пример 2

Исследования проводили для оценки влияния нанесения водного пленочного покрытия на гидролиз азацитидина. На таблетки азацитидина наносили пленочное покрытие, используя растворители на водной основе без воздействия на уровни гидролиза. Как показано в таблице 6, после нанесения водного пленочного покрытия не наблюдали значительные уровни продуктов гидролиза азацитидина.

ТАБЛИЦА 6
Влияние нанесения водного пленочного покрытия на азацитидин
Тест Непокрытая таблетка с центральной частью Покрытая таблетка
Анализ (% заявленного содержания) Ave=103,1 Ave=99,6
Родственные вещества (% площади)
N-формилгуанилрибозилмочевина 0,2 0,1
Гуанилрибозилмочевина 0,7 0,7
Не установлено ND ND
Всего 0,9 0,8
Содержание влаги (% масс./масс.) NMT 2,5 2,2
ND=не обнаружено; NMT=не более, чем

C. Пример 3

Как описано в примере 1, следующие шесть составов, описанные в таблице 7 и в других частях настоящего описания, получали и использовали в клинических исследованиях, как описано в приведенных ниже примерах.

ТАБЛИЦА 7
Составы с азацитидином, использованные в клинических исследованиях
Номер состава Азацитидин в составе Описание
№1 20 мг Таблетка с «пропускающим» энтеросолюбильным покрытием
№2 20 мг Таблетка с энтеросолюбильным покрытием, центральная часть изолирована
№3 60 мг Таблетка с немедленным высвобождением, защитным покрытием и витамином E
№4 60 мг Таблетка с пленочным энтеросолюбильным покрытием, целевое растворение при pH>5,5
№5 60 мг Таблетка с пленочным энтеросолюбильным покрытием, целевое растворение при pH>6,0
№6 60 мг Таблетка с немедленным высвобождением и защитным покрытием, без витамина E

D. Пример 4

В множественном исследовании с увеличением дозы (исследование MTD; CL005) выбирали пациентов с МДС или ОМЛ (критерии отбора: ECOG PS 0-2, достаточное функционирование органов, возраст >18 лет). Пациентам дозировали азацитидин несколькими 28-суточными циклами. Использовали схему исследования 3+3. В течение цикла 1 всем пациентам подкожно дозировали азацитидин 75 мг/м2×7 суток. В течение следующих циклов (дозирование в сутки 1-7 каждого цикла) пациентам перорально дозировали азацитидин в дозах, перечисленных в таблице 8. ФК данные собирали в течение циклов 1 и 2 в сутки 1 и 7 и в течение циклов 4, 5 и 7 в сутки 7. ФД данные собирали в течение каждого цикла, а гематологические реакции и/или показатели улучшения оценивали для каждого цикла лечения для определения биологически активной дозы (БАД). В настоящее время исследовали семь групп пациентов (по 3 субъекта в группе) и ни один пациент не показал ограничивающей дозу токсичности (ОДТ). В таблице 8 приведены пероральная доза и состав, использованные для каждой группы.

ТАБЛИЦА 8
Пероральные составы с азацитидином и дозы
№ группы, дозировка Пероральный состав Демографические данные о субъектах (№ пациента - пол, возраст, диагноз) Число субъектов, проходивших лечение/ оценку ОДТ Число субъектов с ОДТ
Группа 1
120 мг
Состав №2 (таблетки 20 мг) 02001 - М, 78, МДС
02002 - М, 66, МДС РАИБ-2
04001 - М, 56, МДС РАИБ-1
3/3 0
Группа 2
120 мг
Состав №1 (таблетки 20 мг) 02003 - М, 73, ОМЛ
02004 - М, 61, МДС
04002 - М, 73, МДС РАИБ-1
02005 - М, 66, МДС РАИБ-1
4/3 0
Группа 3
180 мг
Состав №1 (таблетки 20 мг) 04004 - Ж, 70, ОМЛ
02006 - М, 61, ОМЛ
03001 - Ж, 70, МДС РАИБ-2
3/3 0
Группа 4
240 мг
Состав №3 (таблетки 60 мг) 02007 - М, 76, CMML
02008 - М, 80, МДС РАИБ-1
02009 - М, 83, МДС РАИБ-2
3/3 0
Группа 5
300 мг
Состав №3 (таблетки 60 мг) 04005 - М, 68, МДС RCMD
02011 - М, 92, МДС РАИБ-1
02012 - М, 62, МДС RCMD
3/3 0
Группа 6
360 мг
Состав №3 (таблетки 60 мг) 02013 - Ж, 66, МДС РАИБ-1
03002 - М, 65, МДС РАИБ-1
01001 - Ж, 63, МДС RCMD
3/3 0
Группа 7
480 мг
Состав №3 (таблетки 60 мг) 01002 - М, 70, МДС RARS
01003 - Ж, 75, МДС RCMD
2/0* 0
* Цикл 2 происходит в настоящее время

ФК профили для цикла 1 после ПК дозы азацитидина 75 мг/м2 представлены на фиг. 2. Фармакокинетические параметры, вычисленные по концентрациям азацитидина в плазме после ПК доз 75 мг/м2, представлены в таблице 9.

На фиг. 3 приведено сравнение ФК профилей для плазмы после ПК (75 мг/м2) и различных ПО доз. Увеличение пероральной дозы не привело к увеличению воздействия азацитидина, пропорциональному дозе.

В циклах 1 и 2 из образцов крови (ЛПК) и костного мозга (КМ) получали ФД данные о метилировании. На фиг. 4 и фиг. 5 представлены ФД данные, собранные от отдельных пациентов из группы 4 (состав №3, пероральная доза 240 мг).

Субъекта № 02004 из группы 2 (мужчина в возрасте 61 года с МДС, MDACC) лечили ПК циклом азацитидина, за которым следовали начальные пероральные дозы по 120 мг азацитидина (состав №1). Пациент получал пероральные дозы азацитидина 120 мг × 7 суток в виде состава №1 в течение циклов 2-6, за которыми следовали пероральные дозы азацитидина 180 мг × 7 суток в течение циклов 7-12. У этого пациента после ПК дозы азацитидина 75 мг/м2 значение AUC составляло 1000 нг×ч/мл. После пероральной дозы азацитидина 180 мг значение AUC составляло 330 нг×ч/мл, приблизительно 33% от воздействия, которое наблюдали для ПК до (биодоступность при пероральном введении = 30%).

На фиг. 6 представлены ФД данные о реакции пациента 02004. Тромбоциты (103/мкл), Hgb (г/дл), АЧН (103/мкл) и относительное количество бластных клеток в костном мозге (%) нанесены на график в зависимости от даты получения образцов в ходе исследования. Пациент демонстрировал полную морфологическую ремиссию (CR).

У пациента 02004 значения Hgb (10,8 г/дл при проверке, 11,1 г/дл в сутки 1), тромбоцитов (140 103/мкл при проверке и в сутки 1), АЧН (1,46 103/мкл при проверке и 1,12 103/мкл в сутки 1) и бластных клеток КМ (2%) в исходном состоянии и в сутки 1 были выше нормы или близки к норме. Этот пациент не переносил трансфузий (RBC или PLT) перед включением в исследование и в настоящее время не нуждается в трансфузиях (RBC или PLC) в ходе исследования. По критериям IWG 2006, пациент достиг полной ремиссии (CR) (в течение суток 45-74 отвечал всем критериям CR в течение 28 суток подряд). Пациент достиг полного морфологического ответа по критериям IWG AML. Однако принимая во внимание состояние АЧН по критериям IWG 2000 CR, пациент не отвечал критериям полного ответа (на 3 суток меньше требования продолжительности в 56 суток подряд).

Как показано на фиг. 5, у пациента 02007 развилась тромбоцитопения 4 степени и нейтропения в течение первого цикла лечения азацитидином подкожно, когда вводили по 75 мг/м2 в течение 7 суток. Начало цитопений происходило между сутками 14 и 21 в моменты времени в соответствии с существующими профилями безопасности азацитидина при введении 75 мг/м2 в течение 7 суток в виде ПК инъекции. В отличие от этого, введение перорального азацитидина начиная с цикла 2 не вело к цитопениям 3 или 4 степени и даже вызывало увеличение количества тромбоцитов выше исходных уровней. Эти данные подтверждают, например, заключение о том, что определенные пероральные лекарственные формы, предоставленные в настоящем документе, дают возможность доставки азацитидина в более низких дозах в течение более длительного периода времени и что определенные пероральные лекарственные формы, предоставленные в настоящем документе, изменяют профили безопасности аналога цитидина.

Оценка критериев IWG для определенных пациентов в исследовании MTD приведена ниже в таблице 10. Среди прочего, данные демонстрируют улучшение состояния пациента после введения азацитидина, введенного в состав для высвобождения по существу в желудке.

ТАБЛИЦА 10
Исследование MTD; оценка критериев IWG
№ пациента Оценка IWG
02004 • Полностью здоров в исходном состоянии: значения hgb (11,1 г/дл цикл 1, сутки 1); PLT (140×103/мкл цикл, 1 сутки 1), АЧН (1,12×103/мкл, цикл 1, сутки 1), бластных клеток КМ (2%) в исходном состоянии выше нормальных или близки к нормальным
• CR по IWG 2006 (сутки 45-98)
• Морфологическая CR по критериям IWG AML (диагноз МДС)
02007 • Значительное улучшение HI-P по IWG 2000 (сутки 35-202)
• Морфологическая CR по исправленным критериям IWG AML в сутки 43-188 и в некоторые другие сутки (АЧН=1,89×103/мкл, но нормальное при BL=2,99 и 1,68; PLT=314×103/мкл; BM=2, но нормальное при BM=3) (диагноз CMML)
02008 • Значительное улучшение HI-P по IWG 2000 (сутки 34-110)
02009 • Костномозговая CR (дни 7-111+) по IWG 2006
02011 • Костномозговая CR (дни 7-111+) по IWG 2006
• Морфологическая CR по исправленным критериям IWG AML в сутки 21 (АЧН=1,18×103/мкл; PLT=119×103/мкл, но нормальное при BL=162 и 194; BM=3) (диагноз МДС)

Пероральные составы с немедленным высвобождением, содержащие азацитидин, демонстрировали биодоступность у пациентов. На данный момент наблюдения говорят о положительной клинической активности у пациентов, которых лечили пероральными составами с азацитидином. На данный момент не наблюдали проблем с безопасностью доз и режимов, описанных выше.

E. Пример 5

Проводили пероральное клиническое исследование азацитидина, обозначенное как исследование Rapid Aza Clinical Evaluation (RACE) (CL008); краткое изложение схемы исследования представлено на фиг. 7. В этом исследовании оценивали несколько пероральных составов. В это исследование включали группу пациентов «3+7», т.е. каждый состав изначально тестировали у трех пациентов, и размеры групп могли увеличиваться до десяти пациентов. Группы включали параллельно. ФК данные собирали периодически, как показано в таблице 11.

ТАБЛИЦА 11
Исследование RACE - Схема ФК исследования; ФК цикл 1, сутки 1, 3, 5, 15, 17 и 19, и цикл 2, сутки 7
№ суток лечения Доза
ФК фаза (цикл 1)
Сутки 1 75 мг/м2 ПК
Сутки 3±1* 180 мг перорально
Сутки 5±1* 360 мг перорально
Сутки 15±1* 75 мг/м2 ПК
Сутки 17±1* Пероральную дозу вычисляли для достижения приблизительно 80% воздействия относительно ПК дозы 75 мг/м2 до максимальной дозы 1200 мг
Сутки 19±1* Пероральную дозу вычисляли для достижения приблизительно 120% воздействия относительно ПК дозы 75 мг/м2 до максимальной дозы 1200 мг
Фаза лечения (циклы 2-7)
Сутки 1-7 Пероральную дозу вычисляли для достижения приблизительно 100% воздействия относительно ПК дозы 75 мг/м2 до максимальной дозы 1200 мг
* Дозы вводили ±1 сутки, если интервал между дозами составлял по меньшей мере 48 часов

Результаты для состава №4: ФК профиль плазмы одного субъекта, который получал состав 4 (т.е. таблетки с энтеросолюбильным пленочным покрытием для высвобождения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта), изображен на фиг. 8. AUC(0-t) (нг×ч/мл) имела следующие значения: ПК введение 75 мг/м2 (124 мг) = 2390 (сутки 1) и 2440 (сутки 15); пероральное введение 180 мг = 234; пероральное введение 360 мг = 197; и пероральное введение 1200 мг = 66,5 (сутки 17) и 297 (сутки 19). Tmax для перорального введения достигало от 2,5 ч до 3,0 ч. После пероральных доз 180, 360 и 1200 мг не наблюдали линейного увеличения воздействия (AUC(0-∞)). Относительная биодоступность при пероральном введении находилась в диапазоне от 0,8 до 6,7%.

Результаты для состава №6: ФК профиль для плазмы одного субъекта, который получал состав №6 (т.е. таблетки с защитным покрытием и немедленным высвобождением, без витамина E), изображен на фиг. 9. AUC(0-∞) (нг×ч/мл) имела следующие значения: ПК введение 75 мг/м2 (120 мг) = 1720 (сутки 1) и 1640 (сутки 15); пероральное введение 180 мг = 231; пероральное введение 360 мг = 280; и пероральное введение 1200 мг = 543 (сутки 17) и 467 (сутки 19). Tmax для перорального введения достигало от 0,5 ч до 1,0 ч. После пероральных доз 180, 360 и 1200 мг наблюдали линейное увеличение воздействия (AUC (0-∞)), хотя увеличение не было пропорциональным дозе. После пероральных доз 1200 мг AUC составляла приблизительно 30% AUC после ПК дозирования (т.е. приблизительно 500 и приблизительно 1700 соответственно).

Данные этого исследования показывают, что азацитидин всасывался после перорального введения составов с немедленным высвобождением, содержащих азацитидин. По сравнению с ПК введением азацитидина, составы с азацитидином с немедленным высвобождением обеспечивали больший процент воздействия (например, приблизительно 30%), чем составы с азацитидином с энтеросолюбильным покрытием. Данные подтверждают однократное или многократное суточное дозирование перорального азацитидина.

F. Пример 6

На основании данных клинических исследований, касающихся различных составов с азацитидином и уровней дозы, строили графики сравнения различных составов, например, в отношении их полученных ФК профилей, значений AUC, значений Cmax, значений относительной биодоступности при пероральном введении и значений воздействия. Пероральные составы, участвующие в сравнении, включают состав №3 («F3»); состав №4 («F4») и состав №6 («F6»); эти пероральные составы описаны в других частях настоящего документа (например, в примерах 1 и 3).

Сравнение составов № 3, 4 и 6

На фиг. 10 приведено сравнение ФК профилей (с использованием линейной шкалы) после ПК введения азацитидина (75 мг/м2; n=18) и перорального введения. С составом №3 перорально введено всего 360 мг азацитидина (n=6); с составом №4 перорально введено 360 мг азацитидина (n=3); с составом №6 перорально введено 360 мг азацитидина (n=5). На графике изображены характеристики немедленного высвобождения для составов №3 и №6 по сравнению с составом №4, на который нанесено энтеросолюбильное покрытие. Те же данные приведены на фиг. 11 на графике в полулогарифмических координатах.

Пациентам азацитидин дозировали ПК (75 мг/м2) и перорально составами №3, №4 или №6 («F3», «F4» и «F6»; описаны в других частях настоящего документа), причем каждому пациенту вводили всего 180 мг, 240 мг, 300 мг, 360 мг, 540 мг, 600 мг, 720 мг, 900 мг, 1080 мг или 1200 мг азацитидина. Результаты показывают, что азацитидин всасывался после перорального введения. Как описано ниже, измеряли и сравнивали конкретные значения, включая сравнение значений AUC, значений Cmax, значений относительной биодоступности при пероральном введении и значений воздействия (перорально) с ПК.

На фиг. 12 приведены значения AUC (нг×ч/мл; среднее ± SD) после введения азацитидина. На фиг. 13 приведены значения Cmax (нг/мл; среднее ± SD) после введения азацитидина. Увеличение дозы состава №4 (с энтеросолюбильным покрытием) в диапазоне доз от 180 мг до 1200 мг не переходило в увеличение воздействия, а всасывание было слабым. Увеличение дозы состава №3 (таблетки с немедленным высвобождением с витамином E) в диапазоне доз от 180 мг до 1200 мг переходило в увеличение воздействия. Увеличение дозы состава №6 (таблетки с немедленным высвобождением без витамина E) в диапазоне доз от 180 мг до 1200 мг переходило в увеличение воздействия. Tmax для составов №3 и №6 с немедленным высвобождением имели сходные значения: для состава №3 медиана Tmax составляла 1,1 ч (диапазон 0,5, 2,5 ч); для состава №6 медиана Tmax составляла 1,0 ч (диапазон 0,5, 3,0 ч).

На фиг. 14 показана относительная биодоступность при пероральном введении (%; среднее ± SD) после перорального дозирования составов №3, №4 и №6 при различных уровнях доз азацитидина. При уровнях доз менее или равных 360 мг азацитидина состав №4 (с энтеросолюбильным покрытием) имел среднюю относительную биодоступность менее 4% при пероральном введении. При уровнях доз менее или равных 360 мг азацитидина состав №3 (с немедленным высвобождением, с витамином E) имел среднюю относительную биодоступность при пероральном введении в диапазоне от 11% до 21%. При уровнях доз, менее чем или равных 360 мг азацитидина, состав №6 (с немедленным высвобождением, без витамина E) имел среднюю относительную биодоступность при пероральном введении в диапазоне от 11% до 14%.

На фиг. 15 показано воздействие (% по сравнению с ПК; среднее ± SD) после перорального дозирования составов №3, №4 и №6 при различных уровнях доз азацитидина. При уровнях доз, менее или равных 360 мг азацитидина, состав №4 (с энтеросолюбильным покрытием) обладал средним воздействием менее 8%. При уровнях доз, менее или равных 360 мг азацитидина, состав №3 (с немедленным высвобождением, с витамином E) обладал средним воздействием в диапазоне от 18% до 37%. При уровнях доз, менее или равных 360 мг азацитидина, состав №6 (с немедленным высвобождением, без витамина E) обладал средним воздействием в диапазоне от 20% до 31%. По сравнению с составом №4 с энтеросолюбильным покрытием, составы №3 и №6 с немедленным высвобождением обеспечивали большее воздействие по сравнению с ПК (приблизительно 30% при общем уровне дозы 360 мг).

Сравнение составов № 3 и 6

На фиг. 16 на линейной шкале приведены профили концентрации азацитидина в плазме (нг/мл) в зависимости от времени (ч) для состава №3 и №6 при уровне дозы 180 мг (n=6). На фиг. 17 на линейной шкале приведены профили концентрации азацитидина в плазме (нг/мл) в зависимости от времени (ч) для составов №3 и №6 при уровне дозы 360 мг (n=6).

На фиг. 18 приведен график отдельных («отд.») и средних значений азацитидина AUC(0-∞) (нг×ч/мл) в зависимости от дозы азацитидина (мг) для составов №3 и №6 с линейным регрессионным анализом. На графике также показаны уравнения линейной регрессии для F3 и F6. Используя эти уравнения, вычисляли ожидаемое значение AUC(0-∞) (нг×ч/мл) для выбранной дозы. Вычисленные значения предоставлены в таблице 12.

ТАБЛИЦА 12
Ожидаемые значения AUC(0-∞), вычисленные для составов №3 и №6
AUC(0-∞) (нг×ч/мл)
Доза азацитидина (мг) Состав №6 Состав №3
240 263 338
360 296 363
480 328 388
600 361 413
720 393 438
1200 523 538
Уравнение линейной регрессии для F6: y=0,2706x + 198,19
Уравнение линейной регрессии для F3: y=0,2079x + 288,07

На фиг. 19 приведено сравнение процента относительной биодоступности азацитидина при пероральном введении (среднее ± SD) в зависимости от дозы азацитидина (мг) после дозирования состава №3 или №6 при уровнях пероральных доз азацитидина, включающих 180 мг, 240 мг, 300 мг, 360 мг, 480 мг, 600 мг, 720 мг, 900 мг, 1020 мг, 1080 мг, 1140 мг и 1200 мг. При дозах, более или равных 1020 мг, средняя относительная биодоступность при пероральном введении для состава №6 находилась в диапазоне от 9% до 14%, а средняя относительная биодоступность при пероральном введении для состава №3 находилась в диапазоне от 10% до 21%.

На фиг. 20 приведено сравнение процента перорального воздействия азацитидина по сравнению с ПК дозированием азацитидина (среднее±SD) в зависимости от дозы азацитидина (мг) после перорального введения состава №3 или №6. Уровни пероральных доз азацитидина включали 180 мг, 240 мг, 300 мг, 360 мг, 480 мг, 600 мг, 720 мг, 900 мг, 1020 мг, 1080 мг, 1140 мг и 1200 мг. При дозах с n>1 средние воздействия состава №6 и №3, по сравнению с ПК, имели сходные значения.

G. Пример 7

Метилирование ДНК использовали в качестве биологического маркера для наблюдения за реакциями у пациентов, которых лечили азацитидином в клинических исследованиях, описанных в настоящем документе. Анализ проводили с использованием Infinium Assay (коммерчески доступен в Illumina, Inc., San Diego, California). Infinium Assay в сочетании с BeadChips дает возможность крупномасштабного исследования изменений в геноме человека. Например, Infinium HumanMethylation27 BeadChip дает возможность исследования 27578 локусов CpG, покрывающих более 14000 генов. Протокол DNA Methylation Assay включал следующие стадии: (1) бисульфитная конверсия; (2) амплификация ДНК; (3) фрагментирование ДНК; (4) преципитация ДНК; (5) гибридизация ДНК с BeadChip; (6) удлинение и окрашивание на BeadChip; и (7) визуализация BeadChip.

Анализ метилирования использовали для определения состояния метилирования в отдельных локусах CpG типированием ДНК, конвертированной бисульфитом. Метилирование защищало C от конверсии, тогда как неметилированный C конвертировался в T. Пару связанных с гранулами зондов использовали для определения присутствия T или C гибридизацией после удлинения на одно основание с использованием меченого нуклеотида. Параллельно определяли профили не более двенадцати образцов. Собирали образцы крови и костного мозга и проводили параллельный анализ метилирования ДНК.

H. Пример 8

Проводили исследование для проверки влияния исходных уровней метилирования ДНК и/или РНК на общую выживаемость (ОВ), а также взаимосвязи между уровнями метилирования промоторов генов и лечением (например, азацитидином или по стандартным схемам ведения («ССВ»)). Метилирование определяли для 5 генов, которые ранее оценивали при МДС или ОМЛ: CDKN2B (p15), SOCS1, CDH1 (E-кадгерин), TP73 и CTNNA1 (альфа-катенин), в полученных перед лечением аспирационных биоптатах пациентов, включенных в клиническое исследование, используя специфичную к метилированию количественную ПЦР в реальном времени (qMSP). Влияние метилирования на ОВ оценивали, используя модель пропорциональных рисков Кокса и способ Каплана-Мейера (КМ).

Определяли число пациентов (например, для азацитидина и ССВ), имеющих достаточное количество нуклеиновой кислоты для анализа этих 5 генов. Метилирование CDKN2B, SOCS1, CDH1, TP73 и CTNNA1 определяли у конкретного процента пациентов. Между группами определяли различия в уровнях метилирования. Благоприятное воздействие на ОВ для лечения аналогом цитидина (например, азацитидином) определяли у пациентов, которые положительны и отрицательны по метилированию в этих 5 генах. Определяли, связано ли присутствие метилирования с улучшением ОВ в группе ССВ (прогностический показатель благоприятного исхода). Наличие и величину любого эффекта сравнивали с группой аналога цитидина, что могло указывать на взаимосвязь между метилированием ДНК и/или РНК и лечением.

У пациентов с метилированием в любом из этих 5 генов оценивали улучшение ОВ при лечении аналогом цитидина (например, азацитидином), а для метилирования определяли HR смерти. Частота метилирования конкретных генов позволяет исследовать влияние уровня метилирования на ОВ и эффект лечения. Например, для конкретных генов, более низкие уровни метилирования могут быть ассоциированы с самой длительной ОВ и с наибольшим благоприятным воздействием на ОВ от лечения аналогом цитидина, по сравнению с отсутствием метилирования. Влияние уровня метилирования на ОВ можно оценить в каждой цитогенетической подгруппе по IPSS (хорошее, среднее и плохое). Например, влияние метилирования на ОВ может быть самым сильным в «плохой» группе риска, в которой риск смерти является наибольшим.

Такие данные и анализ могут указывать, например, на то, что пациенты с более низкими уровнями метилирования могут получать большую пользу от лечения фармацевтическими композициями, содержащими аналог цитидина (например, азацитидин). Молекулярные биологические маркеры могут иметь значение при МДС, например, в качестве показателей прогноза заболевания и прогностических факторов ответа на эпигенетическую терапию.

I. Пример 9

Проводили клинические исследования для оценки способности перорального состава, содержащего аналог цитидина, такого как 5-азацитидин, лечить пациентов со злокачественными опухолями легких, например с немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ). Такие исследования могут включать, например, оценку способности останавливать или обращать рост конкретных типов клеток НМКРЛ у пациентов с НМКРЛ. В определенных клинических исследованиях перед введением перорального состава пациентов проверяли на конкретные типы клеток НМКРЛ, например A549, H1975, H522, H23, H460 и H1299. В определенные клинические исследования могли включать пациентов с типами клеток, которые точно или предположительно получают пользу преимущественно от введения аналога цитидина (например, 5-азацитидина). В определенных клинических исследованиях пациентов с НМКРЛ включали без анализа на конкретные типы клеток НМКРЛ. В определенных клинических исследованиях пациенты с любым типом клеток НМКРЛ являлись кандидатами на лечение пероральным составом, предоставленным в настоящем документе.

В определенные клинические исследования могли включать пациентов из любой из трех основных групп НМКРЛ, т.е. (1) пациентов с опухолями, доступными для хирургической резекции; (2) пациенты с местно или регионарно распространенной злокачественной опухолью легких; или (3) пациенты с отдаленными метастазами на момент диагностики. На данный момент в определенных клинических исследованиях пациенты могли пройти дополнительное лечение НМКРЛ, включая, например, хирургическую операцию, химиотерапию или лучевую терапию.

В определенных клинических исследованиях пациентам, которым вводили пероральный состав, содержащий аналог цитидина (например, 5-азацитидин), также могли вводить одно или несколько дополнительных терапевтических средств, примеры которых описаны в настоящем документе. Дополнительное терапевтическое средство(а) можно вводить в том же пероральном составе, что и аналог цитидина, или можно совместно вводить (например, путем ПО, ПК или ВВ введения) в сочетании с пероральным составом, содержащим аналог цитидина. Для конкретного пациента подходящее количество и режим дозирования дополнительного терапевтического средства определяли, используя известные в данной области способы.

В данной области известна связь между метилированием генов и рецидивами опухолей НМКРЛ. См., например, M.V. Brock et al., N. Engl. J. Med., 2008, 358(11):1118-28. Таким образом, в определенных клинических исследованиях, предоставленных в настоящем документе, пациентов проверяли перед включением и/или наблюдали в ходе испытания по уровням метилирования ДНК или РНК, которые указывают на возможный ответ на лечение пероральным составом, содержащим аналог цитидина (например, 5-азацитидин). В определенных клинических исследованиях пациентам с высокими уровнями метилирования ДНК (например, метилирования островков CpG) и/или с увеличенной возможностью транскрипционного подавления экспрессии генов-супрессоров опухолей могли вводить аналог цитидина (например, 5-азацитидин), который точно или предположительно предупреждает или обращает гиперметилирование (например, путем снижения активности одного или нескольких ферментов ДНК-метилтрансфераз). В таких исследованиях пациентам также могли вводить одно или несколько дополнительных терапевтических средств, которые точно или предположительно снижают эпигенетическое подавление экспрессии генов, например, таких как соединения, которые ингибируют ферменты гистоновые деацетилазы (ГДАЦ), которые регулируют ацетилирование и деацетилирование остатков гистонов, которое повышает или снижает экспрессию генов. См., например, J.G. Herman & S.B. Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Подходящие ингибиторы ГДАЦ для совместного введения в клинических исследованиях, описанных в настоящем документе, известны в данной области и/или описаны в настоящем документе (например, энтиностат или вориностат).

Количество аналога цитидина (например, 5-азацитидина) в пероральных составах, вводимых в ходе клинических исследований, зависит, например, от индивидуальных характеристик пациента, включая, среди прочего, стадию и развитие НМКРЛ пациента, возраст и массу пациента, предыдущие схемы лечения пациента и другие переменные, как известно в данной области. В определенных клинических исследованиях возможные начальные дозы могут составлять, например, приблизительно 60 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 660 мг, приблизительно 720 мг, приблизительно 780 мг, приблизительно 840 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 960 мг, приблизительно 1020 мг или приблизительно более чем 1020 мг аналога цитидина (например, 5-азацитидина) в сутки в течение указанного периода времени, например приблизительно 1 недели, приблизительно 1,5 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 2,5 недели, приблизительно 3 недель, приблизительно 3,5 недели, приблизительно 1 месяца, приблизительно 1,5 месяца, приблизительно 2 месяцев или более длительного периода времени. Другие возможные начальные дозы и периоды времени описаны в настоящем документе. Циклы можно повторять по желанию, например, на протяжении одного или нескольких месяцев, как описано в настоящем документе. После определенного числа циклов можно увеличить дозировку для увеличения положительного воздействия при условии, что такое увеличение не вызовет нежелательных токсических эффектов. Пациентов можно лечить в течение минимального числа циклов, как описано в настоящем документе. Полный или частичный ответ может требовать дополнительных циклов лечения. Лечение можно продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать благоприятное воздействие.

J. Пример 10

Проводили клинические исследования для оценки способности перорального состава, содержащего аналог цитидина, такой как 5-азацитидин, лечить пациентов со злокачественными опухолями яичников (включая, например, способность останавливать или обращать рост злокачественных клеток у пациентов со злокачественными опухолями яичников). Конкретные злокачественные опухоли яичников включают в качестве неограничивающих примеров злокачественную эпителиальную опухоль яичников, опухоли яичников из половых клеток и потенциальные пограничные опухоли яичников. В определенных клинических исследованиях пациентов проверяли на наличие конкретного типа злокачественной опухоли яичников перед введением перорального состава. В определенные клинические исследования могли включать пациентов с типом злокачественной опухоли яичников, которая точно или предположительно испытывает благоприятное воздействие преимущественно от введения аналога цитидина (например, 5-азацитидина). В определенные клинические исследования пациентов со злокачественными опухолями яичников включали без проверки на конкретные типы злокачественных опухолей яичников. В определенных клинических исследованиях пациенты с любым типом злокачественной опухоли яичников являлись кандидатами на лечение пероральным составом, предоставленным в настоящем документе. На данный момент в определенных клинических исследованиях пациенты могли пройти дополнительное лечение злокачественных опухолей яичников, включая, например, хирургическую операцию, химиотерапию или лучевую терапию.

В определенных клинических исследованиях пациентам, которым вводили пероральный состав, содержащий аналог цитидина (например, 5-азацитидин), также могли вводить одно или несколько дополнительных терапевтических средств, примеры которых описаны в настоящем документе (например, карбоплатин). Дополнительное терапевтическое средство(а) могли вводить в том же пероральном составе, что и аналог цитидина, или могли совместно вводить (например, путем ПО, ПК или ВВ введения) в сочетании с пероральным составом, содержащим аналог цитидина. Для конкретного пациента подходящее количество и режим дозирования дополнительного терапевтического средства определяли, используя известные в данной области способы.

В данной области известна связь между метилированием генов и злокачественными опухолями яичников. См., например, G. Gifford et al., Clin. Cancer Res., 2004, 10:4420-26. Таким образом, в определенных клинических исследованиях, предоставленных в настоящем документе, пациентов проверяли перед включением и/или наблюдали в ходе испытания по уровням метилирования ДНК или РНК, которые указывают на возможный ответ на лечение пероральным составом, содержащим аналог цитидина (например, 5-азацитидин). В определенных клинических исследованиях пациентам с высокими уровнями метилирования ДНК (например, метилирования островков CpG) и/или с увеличенной возможностью транскрипционного подавления экспрессии генов-супрессоров опухолей могли вводить аналог цитидина (например, 5-азацитидин), который точно или предположительно предупреждает или обращает гиперметилирование (например, посредством снижения активности одного или нескольких ферментов ДНК-метилтрансфераз). В таких исследованиях пациентам могли совместно вводить одно или несколько дополнительных терапевтических средств, которые точно или предположительно ослабляют эпигенетическое подавление экспрессии генов, например, таких как соединения, которые ингибируют ферменты гистоновые деацетилазы (ГДАЦ), которые регулируют ацетилирование и деацетилирование остатков гистонов, которое повышает или снижает экспрессию генов. См., например, J.G. Herman & S.B. Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Подходящие ингибиторы ГДАЦ для совместного введения в клинических исследованиях, описанных в настоящем документе, известны в данной области и/или описаны в настоящем документе (например, энтиностат или вориностат).

Количество аналога цитидина (например, 5-азацитидина) в пероральных составах, вводимых в ходе клинических исследований, зависит, например, от индивидуальных характеристик пациента, включая, среди прочего, тип, стадию и развитие злокачественной опухоли яичника пациента, возраст и массу пациента, предыдущие схемы лечения пациента и другие переменные, как известно в данной области. В определенных клинических исследованиях возможные начальные дозы могут составлять, например, приблизительно 60 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 660 мг, приблизительно 720 мг, приблизительно 780 мг, приблизительно 840 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 960 мг, приблизительно 1020 мг или приблизительно более чем 1020 мг аналога цитидина (например, 5-азацитидина) в сутки в течение указанного периода времени, например приблизительно 1 недели, приблизительно 1,5 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 2,5 недели, приблизительно 3 недель, приблизительно 3,5 недели, приблизительно 1 месяца, приблизительно 1,5 месяца, приблизительно 2 месяцев или более длительного периода времени. Другие возможные начальные дозы и периоды времени описаны в настоящем документе. Циклы можно повторять по желанию, например, на протяжении одного или нескольких месяцев, как описано в настоящем документе. После определенного числа циклов можно увеличить дозировку для увеличения положительного воздействия при условии, что такое увеличение не вызовет нежелательных токсических эффектов. Пациентов можно лечить в течение минимального числа циклов, как описано в настоящем документе. Полный или частичный ответ может требовать дополнительных циклов лечения. Лечение можно продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать благоприятное воздействие.

K. Пример 11

Проводили клинические исследования для оценки способности перорального состава, содержащего аналог цитидина, такой как 5-азацитидин, лечить пациентов со злокачественной опухолью поджелудочной железы (включая, например, способность останавливать или обращать рост злокачественных клеток у пациентов со злокачественной опухолью поджелудочной железы). В определенных клинических исследованиях перед включением пациентов проверяли на конкретный тип злокачественной опухоли поджелудочной железы перед введением перорального состава. В данной области известны цитологические классификации злокачественных опухолей поджелудочной железы, которые включают, например, карциному из клеток протока; карциному из ацинарных клеток; папиллярную муцинозную карциному; перстневидно-клеточную карциному; аденосквамозную карциному; недифференцированную карциному; муцинозную карциному; гигантоклеточную карциному; смешанного типа (протоково-эндокринного или ацинарно-эндокринного); мелкоклеточную карциному; цистаденокарциному (серозного и муцинозного типов); неклассифицированную; панкреатобластому; папиллярно-кистозное новообразование (опухоль Франца); инвазивную аденокарциному, ассоциированную с кистозным муцинозным новообразованием или внутрипротоковым папиллярным муцинозным новообразованием; муцинозную кистозную опухоль с дисплазией; внутрипротоковую папиллярную муцинозную опухоль с дисплазией; и псевдопапиллярную солидную опухоль. В определенных клинических исследованиях перед включением пациентов проверяли на конкретную стадию злокачественной опухоли поджелудочной железы (например, размер опухоли в поджелудочной железе, метастазировала ли злокачественная опухоль, и если да, то в какие части организма) перед введением перорального состава. В определенные клинические исследования могли включить пациентов со злокачественной опухолью поджелудочной железы, которые предположительно получали благоприятное воздействие преимущественно от введения аналога цитидина (например, 5-азацитидина). В определенные клинические исследования включали пациентов со злокачественной опухолью поджелудочной железы без проверки на конкретные типы злокачественных опухолей поджелудочной железы. В определенных клинических исследованиях пациенты с любым типом злокачественной опухоли поджелудочной железы являлись кандидатами на лечение пероральным составом, предоставленным в настоящем документе. На данный момент в определенных клинических исследованиях пациенты могли пройти дополнительное лечение злокачественной опухоли поджелудочной железы, включая, например, хирургическую операцию, химиотерапию или лучевую терапию.

В определенных клинических исследованиях пациентам, которым вводили пероральный состав, содержащий аналог цитидина (например, 5-азацитидин), также могли вводить одно или несколько дополнительных терапевтических средств, примеры которых описаны в настоящем документе (например, гемцитабин). Дополнительное терапевтическое средство(а) могли вводить в том же пероральном составе, что и аналог цитидина, или могли совместно вводить (например, путем ПО, ПК или ВВ введения) в сочетании с пероральным составом, содержащим аналог цитидина. Для конкретного пациента подходящее количество и режим дозирования дополнительного терапевтического средства определяли, используя известные в данной области способы.

В определенных клинических исследованиях, предоставленных в настоящем документе, пациентов проверяли перед включением и/или наблюдали в ходе испытания по уровням метилирования ДНК или РНК, которые указывают на возможный ответ на лечение пероральным составом, содержащим аналог цитидина (например, 5-азацитидин). В определенных клинических исследованиях пациентам с высокими уровнями метилирования ДНК (например, метилирования островков CpG) и/или с увеличенной возможностью транскрипционного подавления экспрессии генов-супрессоров опухолей могли вводить аналог цитидина (например, 5-азацитидин), который точно или предположительно предупреждает или обращает гиперметилирование (например, посредством снижения активности одного или нескольких ферментов ДНК-метилтрансфераз). В таких исследованиях пациентам могли совместно вводить одно или несколько дополнительных терапевтических средств, которые точно или предположительно ослабляют эпигенетическое подавление экспрессии генов, например, таких как соединения, которые ингибируют ферменты гистоновые деацетилазы (ГДАЦ), которые регулируют ацетилирование и деацетилирование остатков гистонов, которое повышает или снижает экспрессию генов. См., например, J.G. Herman & S.B. Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Подходящие ингибиторы ГДАЦ для совместного введения в клинических исследованиях, описанных в настоящем документе, известны в данной области и/или описаны в настоящем документе (например, энтиностат или вориностат).

Количество аналога цитидина (например, 5-азацитидина) в пероральных составах, вводимых в ходе клинических исследований, зависит, например, от индивидуальных характеристик пациента, включая, среди прочего, тип, стадию и развитие злокачественной опухоли поджелудочной железы пациента, возраст и массу пациента, предыдущие схемы лечения пациента и другие переменные, как известно в данной области. В определенных клинических исследованиях возможные начальные дозы могут составлять, например, приблизительно 60 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 660 мг, приблизительно 720 мг, приблизительно 780 мг, приблизительно 840 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 960 мг, приблизительно 1020 мг или приблизительно более чем 1020 мг аналога цитидина (например, 5-азацитидина) в сутки в течение указанного периода времени, например приблизительно 1 недели, приблизительно 1,5 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 2,5 недели, приблизительно 3 недель, приблизительно 3,5 недели, приблизительно 1 месяца, приблизительно 1,5 месяца, приблизительно 2 месяцев или более длительного периода времени. Другие возможные начальные дозы и периоды времени описаны в настоящем документе. Циклы можно повторять по желанию, например, на протяжении одного или нескольких месяцев, как описано в настоящем документе. После определенного числа циклов можно увеличить дозировку для увеличения положительного воздействия при условии, что такое увеличение не вызовет нежелательных токсических эффектов. Пациентов можно лечить в течение минимального числа циклов, как описано в настоящем документе. Полный или частичный ответ может требовать дополнительных циклов лечения. Лечение можно продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать благоприятное воздействие.

L. Пример 12

Проводили клинические исследования для оценки способности перорального состава, содержащего аналог цитидина, такой как 5-азацитидин, лечить пациентов со злокачественными опухолями толстой кишки (включая, например, способность останавливать или обращать рост злокачественных клеток у пациентов со злокачественными опухолями толстой кишки). В определенных клинических исследованиях перед включением пациентов проверяли на конкретный тип злокачественных опухолей толстой кишки перед введением перорального состава. Гистологические типы злокачественных опухолей толстого кишечника известны в данной области и включают, например, аденокарциному; муцинозную (коллоидную) аденокарциному; перстневидно-клеточную аденокарциному; скиррозные опухоли и нейроэндокринные опухоли. Классификация Всемирной организации здравоохранения для опухолей толстой кишки включает (1) эпителиальные опухоли, которые включают аденому (например, трубчатую, ворсинчатую, трубчато-ворсинчатую и зубчатую); интраэпителиальные новообразования (дисплазии), ассоциированные с хроническими воспалительными заболеваниями (например, железистое интраэпителиальное новообразование низкой степени и железистое интраэпителиальное новообразование высокой степени); карциному (например, аденокарциному, муцинозную аденокарциному, перстневидно-клеточную карциному, мелкоклеточную карциному, аденосквамозную карциному, медуллярную карциному и недифференцированную карциному); карциноид (хорошо дифференцированное нейроэндокринное новообразование) (например, из энтерохромаффинных клеток (ЭХ), серотонин-продуцирующее новообразование, из L-клеток, опухоль, продуцирующая глюкагоноподобный пептид и панкреатический полипептид/пептид YY (PYY) и другие); и смешанную карциному-аденокарциному; и (2) неэпителиальные опухоли, которые включают липому; лейомиому; гастроинтестинальную стромальную опухоль; лейомиосаркому; ангиосаркому; саркому Капоши; меланому и другие; а также злокачественные лимфомы (например, B-клеточную лимфому краевой зоны мукоза-ассоциированного лимфоидного тканевого типа, лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, лимфому Беркитта и беркиттоподобную/атипичную лимфому Беркитта). В определенных клинических исследованиях перед включением пациентов проверяли на конкретную стадию злокачественной опухоли толстой кишки (например, размер опухоли в толстой или прямой кишке, метастазировала ли злокачественная опухоль, и если да, то в какие части организма) перед введением перорального состава. В определенные клинические исследования могли включать пациентов со злокачественным опухолями толстой кишки, которые предположительно получали благоприятное воздействие преимущественно от введения аналога цитидина (например, 5-азацитидина). В определенные клинические исследования включали пациентов со злокачественными опухолями толстой кишки без проверки на конкретные типы злокачественных опухолей толстой кишки. В определенных клинических исследованиях пациенты с любым типом злокачественной опухоли толстой кишки являлись кандидатами на лечение пероральным составом, предоставленным в настоящем документе. На данный момент в определенных клинических исследованиях пациенты могли пройти дополнительное лечение злокачественной опухоли толстой кишки, включая, например, хирургическую операцию, химиотерапию или лучевую терапию.

В определенных клинических исследованиях пациенты, которым вводили пероральный состав, содержащий аналог цитидина (например, 5-азацитидин), также могли вводить одно или несколько дополнительных терапевтических средств, примеры которых описаны в настоящем документе. Дополнительное терапевтическое средство(а) могли вводить в том же пероральном составе, что и аналог цитидина, или могли совместно вводить (например, путем ПО, ПК или ВВ введения) в сочетании с пероральным составом, содержащим аналог цитидина. Для конкретного пациента подходящее количество и режим дозирования дополнительного терапевтического средства определяли, используя известные в данной области способы.

В данной области известна связь между метилированием генов и злокачественными опухолями толстой кишки. См., например, A.M. Jubb et al., J. Pathol., 2001, 195:111-134. Таким образом, в определенных клинических исследованиях, предоставленных в настоящем документе, пациентов проверяли перед включением и/или наблюдали в ходе испытания по уровням метилирования ДНК или РНК, которые указывают на возможный ответ на лечение пероральным составом, содержащим аналог цитидина (например, 5-азацитидин). В определенных клинических исследованиях пациентам с высокими уровнями метилирования ДНК (например, метилирования островков CpG) и/или с увеличенной возможностью транскрипционного подавления экспрессии генов-супрессоров опухолей могли вводить аналог цитидина (например, 5-азацитидин), который точно или предположительно предупреждает или обращает гиперметилирование (например, посредством снижения активности одного или нескольких ферментов ДНК-метилтрансфераз). В таких исследованиях пациентам могли совместно вводить одно или несколько дополнительных терапевтических средств, которые точно или предположительно ослабляют эпигенетическое подавление экспрессии генов, например, таких как соединения, которые ингибируют ферменты гистоновые деацетилазы (ГДАЦ), которые регулируют ацетилирование и деацетилирование остатков гистонов, которое повышает или снижает экспрессию генов. См., например, J.G. Herman & S.B. Baylin, N. Engl. J. Med., 2003, 349:2042-54; P.A. Jones & S.B. Baylin, Nature Rev. Gen., 2002, 3:415-28. Подходящие ингибиторы ГДАЦ для совместного введения в клинических исследованиях, описанных в настоящем документе, известны в данной области и/или описаны в настоящем документе (например, энтиностат или вориностат).

Количество аналога цитидина (например, 5-азацитидина) в пероральных составах, вводимых в ходе клинических исследований, зависит, например, от индивидуальных характеристик пациента, включая, среди прочего, тип, стадию и развитие злокачественной опухоли толстой кишки пациента, возраст и массу пациента, предыдущие схемы лечения пациента и другие переменные, как известно в данной области. В определенных клинических исследованиях возможные начальные дозы могут составлять, например, приблизительно 60 мг, приблизительно 120 мг, приблизительно 180 мг, приблизительно 240 мг, приблизительно 300 мг, приблизительно 360 мг, приблизительно 420 мг, приблизительно 480 мг, приблизительно 540 мг, приблизительно 600 мг, приблизительно 660 мг, приблизительно 720 мг, приблизительно 780 мг, приблизительно 840 мг, приблизительно 900 мг, приблизительно 960 мг, приблизительно 1020 мг или приблизительно более чем 1020 мг аналога цитидина (например, 5-азацитидина) в сутки в течение указанного периода времени, например приблизительно 1 недели, приблизительно 1,5 недели, приблизительно 2 недель, приблизительно 2,5 недели, приблизительно 3 недель, приблизительно 3,5 недели, приблизительно 1 месяца, приблизительно 1,5 месяца, приблизительно 2 месяцев или более длительного периода времени. Другие возможные начальные дозы и периоды времени описаны в настоящем документе. После определенного числа циклов можно увеличить дозировку для увеличения положительного воздействия при условии, что такое увеличение не вызовет нежелательных токсических эффектов. Пациентов можно лечить в течение минимального числа циклов, как описано в настоящем документе. Полный или частичный ответ может требовать дополнительных циклов лечения. Лечение можно продолжать до тех пор, пока пациент продолжает получать благоприятное воздействие.

Настоящее раскрытие описано в связи с определенными вариантами осуществления и примерами; однако, если не указано иное, описанное в заявке изобретение не следует ненадлежащим образом ограничивать такими конкретными вариантами осуществления и примерами.

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, содержащая терапевтически эффективное количество 5-азацитидина, где композиция представляет собой таблетку с немедленным высвобождением, которая не покрыта энтеросолюбильным покрытием, включающую центральную часть с лекарственным средством, которая содержит 5-азацитидин и дополнительно содержит покрытие центральной части с лекарственным средством, причем таблетку получают нанесением покрытия на центральную часть с лекарственным средством с использованием растворителя, включающего воду или этанол.

2. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит эксципиент, выбранный из маннита, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона и стеарата магния.

3. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит усиливающее проникновение средство.

4. Композиция по п.3, где усиливающим проникновение средством является d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат.

5. Композиция по п.4, где d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат присутствует в составе в количестве приблизительно 2% по массе по отношению к общей массе состава.

6. Композиция по п.1, которая, по существу, не содержит ингибитор цитидиндеаминазы.

7. Композиция по п.1, которая, по существу, не содержит тетрагидроуридин.

8. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит дополнительное терапевтическое средство.

9. Композиция по п.1, где количество 5-азацитидина составляет по меньшей мере приблизительно 40 мг, по меньшей мере приблизительно 400 мг или по меньшей мере приблизительно 1000 мг.

10. Композиция по п.1, которая достигает значения площади под кривой по меньшей мере приблизительно 200 нг·ч/мл или по меньшей мере приблизительно 400 нг·ч/мл после перорального введения субъекту.

11. Композиция по п.1, которая достигает максимальной концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл или по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл после перорального введения субъекту.

12. Композиция по п.1, которая достигает значения времени достижения максимальной концентрации в плазме приблизительно менее чем 180 мин, менее чем 90 мин или менее чем 60 мин после перорального введения субъекту.

13. Способ лечения субъекта, имеющего заболевание, ассоциированное с аномальной клеточной пролиферацией, который включает пероральное введение субъекту фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество 5-азацитидина, где композиция представляет собой таблетку с немедленным высвобождением, которая не покрыта энтеросолюбильным покрытием, включающую центральную часть с лекарственным средством, которая содержит 5-азацитидин и дополнительно содержит покрытие центральной части с лекарственным средством, причем таблетку получают нанесением покрытия на центральную часть с лекарственным средством с использованием растворителя, включающего воду или этанол.

14. Способ по п.13, где заболеванием является миелодиспластический синдром или острый миелобластный лейкоз.

15. Способ по п.13, где заболеванием является немелкоклеточный рак легких, злокачественная опухоль яичников, злокачественная опухоль поджелудочной железы или злокачественная опухоль толстой кишки.

16. Способ по п.13, где способ дополнительно включает совместное введение субъекту, нуждающемуся в этом, дополнительного терапевтического средства.

17. Способ по п.13, где композиция дополнительно содержит усиливающее проникновение средство.

18. Способ по п.17, где усиливающим проникновение средством является d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат.

19. Способ по п.18, где d-альфа-токоферил полиэтиленгликоль 1000 сукцинат присутствует в составе в количестве приблизительно 2% по массе по отношению к общей массе состава.

20. Способ по п.13, где способ дополнительно не включает совместное введение ингибитора цитидиндеаминазы и аналога цитидина.

21. Способ по п.13, где композиция дополнительно содержит эксципиент, выбранный из маннита, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона и стеарата магния.

22. Способ по п.13, где количество 5-азацитидина составляет по меньшей мере приблизительно 40 мг, по меньшей мере приблизительно 400 мг или по меньшей мере приблизительно 1000 мг.

23. Способ по п.13, при котором достигают значения площади под кривой по меньшей мере приблизительно 200 нг·ч/мл или по меньшей мере приблизительно 400 нг·ч/мл после перорального введения субъекту.

24. Способ по п.13, при котором достигают максимальной концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл или по меньшей мере приблизительно 200 нг/мл после перорального введения субъекту.

25. Способ по п.13, при котором достигают значения времени достижения максимальной концентрации в плазме приблизительно менее чем 180 мин, менее чем 90 мин или менее чем 60 мин после перорального введения субъекту.

26. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество 5-азацитидина, где композиция предназначена для лечения заболевания или нарушения, ассоциированного с аномальной клеточной пролиферацией, где композиция представляет собой таблетку с немедленным высвобождением, которая не покрыта энтеросолюбильным покрытием, включающую центральную часть с лекарственным средством, которая содержит 5-азацитидин и дополнительно содержит покрытие центральной части с лекарственным средством, причем таблетку получают нанесением покрытия на центральную часть с лекарственным средством с использованием растворителя, включающего воду или этанол.

27. Фармацевтическая композиция по п.26, где количество 5-азацитидина составляет приблизительно 40 мг, приблизительно 400 мг или приблизительно 1000 мг.

28. Фармацевтическая композиция по п.26, где композицию получают для достижения значения площади под кривой по меньшей мере приблизительно 200 нг·ч/мл или 400 нг·ч/мл после перорального введения.

29. Фармацевтическая композиция по п.26, где композицию получают для достижения максимальной концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл или 200 нг/мл после перорального введения.

30. Фармацевтическая композиция по п.26, где композицию получают для достижения времени достижения максимальной концентрации в плазме приблизительно менее чем 60 мин, менее чем 90 мин или менее чем 180 мин после введения.

31. Фармацевтическая композиция по любому из пп.26-30, где композицию получают для перорального введения в сочетании с дополнительным терапевтическим средством.

32. Фармацевтическая композиция по любому из пп.26-30, где заболеванием или нарушением является миелодиспластический синдром или острый миелобластный лейкоз.

33. Фармацевтическая композиция по любому из пп.26-30, где композиция дополнительно содержит эксципиент, выбранный из маннита, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона и стеарата магния.

34. Применение 5-азацитидина для получения фармацевтической композиции для лечения заболевания, ассоциированного с аномальной клеточной пролиферацией, где композиция представляет собой таблетку с немедленным высвобождением, которая не покрыта энтеросолюбильным покрытием, включающую центральную часть с лекарственным средством, которая содержит 5-азацитидин и дополнительно содержит покрытие центральной части с лекарственным средством, причем таблетку получают нанесением покрытия на центральную часть с лекарственным средством с использованием растворителя, включающего воду или этанол.

35. Применение по п.34, где заболеванием является миелодиспластический синдром или острый миелобластный лейкоз.

36. Применение по п.34 или 35, где количество 5-азацитидина составляет приблизительно 40 мг, приблизительно 400 мг или приблизительно 1000 мг.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, и может быть использовано в эксперименте на перевивных опухолях для получения противоопухолевого эффекта в отсутствии лучевой и лекарственной терапии.

Изобретение относится к соединению формулы I где Х1 обозначает связь, NR8 или S; Y1 обозначает О или NR9 ; R1 обозначает C1-10алкил, С6-10 арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N или S; где указанный R1 необязательно замещен 0-2 J1; R2 обозначает Н или С1-10алкил; каждый из R3, R4 , R5 и R6 независимо обозначает Н или С 1-10алкил; и R7 обозначает С1-10алкил, С3-10циклоалкил, фенил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, независимо выбранных из О и N, -(С 1-6алкил)-(С3-10циклоалкил), -(C1-6 алкил)-(фенил) или -(С1-6алкил)-(6-членный гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из О и N); где указанный R7 необязательно замещен 0-5 J7; или R 3 и R4, вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют 3-4-членный насыщенный или частично ненасыщенный моноциклический фрагмент; R3 и R5 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-членный моноциклический фрагмент; R 8 обозначает Н; R9 обозначает Н или незамещенный С1-6алкил; или R2 и R9 вместе с атомами, к которым они присоединены, необязательно образуют 5-членный ароматический моноциклический фрагмент, содержащий 3 атома азота; каждый J1 независимо обозначает С 1-6галогеналкил, галоген, NO2, CN, Q или -Z-Q; или два J1 вместе могут необязательно образовывать =O; Z обозначает С1-6алкил, в котором 0-3 атома углерода необязательно заменены на -NR-, -O-, -С(O)- или -SO2 -; причем каждый Z необязательно замещен 0-2 J2; Q обозначает Н; С1-6алкил; 3-8-членный ароматический или неароматический моноциклический фрагмент, содержащий 0-3 гетероатомов, независимо выбранных из О, N и S; или 8-10-членную ароматическую бициклическую систему; каждый Q необязательно замещен 0-2 JQ; каждый JZ независимо обозначает С1-6алкил или галоген (С1-4алкил); каждый из JQ и J7 независимо обозначает М или -Y-M; каждый Y независимо обозначает незамещенный С1-6 алкил, в котором 0-3 атома углерода необязательно заменены на -O-, -С(O)- или -SO2-; каждый М независимо обозначает Н, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген (С 1-6алкил), фенил, галоген, CN, ОН, OR'; или два М вместе могут необязательно образовывать =O; R обозначает Н или незамещенный С1-6алкил; R' обозначает незамещенный С1-6 алкил.

Изобретение относится к конкретным соединениям, проявляющим ингибирующую активность в отношении ERK, структурная формула которых указана в описании, их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе и их применению для лечения рака, опосредованного активностью ERK.
Изобретение относится к медицине, а именно, к онкологии и экспериментальной медицине, и может быть использовано при разработке методов лечения злокачественных новообразований магнитным излучением.

Изобретение относится к новым гетероарильным соединениям общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора протеинкиназы, такой как mTOR, IKK-2, Tyk2, Syk-киназ.

Изобретение относится к кристаллическим формам 3-[5-(2-фторфенил)-[1,2,4]оксадиазол-3-ил]бензойной кислоты (формула I), фармацевтическим композициям и лекарственным формам, содержащим эти кристаллические формы, а также к способам получения кристаллических форм и способам их применения для лечения, предупреждения заболевания или расстройства, связанного с преждевременным терминирующим кодоном.

Изобретение относится к нанотехнологии новых материалов, предназначенных для использования в биологии, ветеринарии и медицине, в частности для лазерной гипертермии новообразований.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения метастазов печени. .
Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики депрессивных состояний. .

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается фармацевтического препарата для перорального применения, содержащего моксифлоксацин, для борьбы с бактериальными инфекциями у людей или животных.

Изобретение относится к фармацевтической композиции с пленочным покрытием, содержащей 5'-дезокси-5-фтор-N-[(пентилокси)карбонил]цитидин (капецитабин) и по меньшей мере один разрыхлитель, выбранный из группы, включающей кросповидон (с размером частиц <15-400 мкм), кроскармеллозу натрия, натрийгликолят крахмала, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, Pharmaburst С или любую их комбинацию, в сочетании с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связующие вещества, наполнители, смазывающие вещества, подслащивающие вещества и корригенты.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и раскрывает фармацевтическую композицию, содержащую фенилэфрин в лекарственной форме пролонгированного высвобождения, либо сам по себе, либо в комбинации с другим активным компонентом, таким как антигистамин, анальгетик, жаропонижающее средство, нестероидное противовоспалительное средство или смесь двух или более других активных компонентов.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственной формы гиполипидемического, гипогликемического средства на основе тиоктовой ( -липоевой) кислоты.

Изобретение относится к лечебному диагностическому рентгеноконтрастному средству в форме драже. .
Наверх