Способ получения бензимидазолов



Способ получения бензимидазолов
Способ получения бензимидазолов
Способ получения бензимидазолов
Способ получения бензимидазолов
Способ получения бензимидазолов
Способ получения бензимидазолов

 


Владельцы патента RU 2482118:

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "БАШКИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ" (RU)

Изобретение относится к области основного органического синтеза, а именно к способу получения N,N'-бис и N,N,N,N-тeтpaкис-бензимидазолилметил N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиаминов, N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-бензимидазолилэтил-N,N'-бис(пиперазиноэтил)этилендиаминов, которые получают путем взаимодействия карбоновых кислот: N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-карбоксиэтил и N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-карбоксиэтил N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиамина с орто-фенилендиамином при нагревании сначала при температуре 100-125°С в течение 0,6-1,5 ч, затем при 130-150°С в течение 2,5-3,4 ч в среде ароматического органического растворителя при мольном соотношении гексаминодикислота:фенилендиамин = 1:2,1-2,15 и гексаминотетракислота:фенилендиамин = 1:4,1-4,15. Выделение целевого продукта проводят путем перегонки реакционной массы. В качестве ароматического органического растворителя используют орто, мета и пара-ксилолы или смесь орто, мета и пара-ксилолов. Технический результат: повышение выхода целевых продуктов, усовершенствование способа получения бензимидазолов. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

 

Изобретение относится к области основного органического синтеза, а именно к способу получения N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-бензимидазолилметил N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиаминов, N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-бензимидазолилэтил-N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиаминов (1-4), которые могут найти применение в химикофармацевтической промышленности в качестве лекарственных и антигельминтных препаратов.

Известен способ получения гидрохлоридов 2-бензил- или 2-стерил-бензимидазола конденсацией о-фенилендиамина (о-ФДА) с карбоновыми кислотами в присутствии хлорокиси фосфора при температуре 80-90°С с выходом 83-95% [патент РФ №2054421, кл. С07D 235/18, опубл. 20.02.1996]. Недостатком известного способа является применение сильно ядовитой хлорокиси фосфора РОCl3 и дефицитных карбоновых кислот - коричной, феруловой, 4-метоксикоричной, 2,4-диметоксикоричной, 4-нитро-коричной кислот и др.

Наиболее близким способом по технической сущности и достигаемому результату является получение бензимидазолов путем взаимодействия карбоновых кислот с орто-фемилендиамином при нагревании и выделения целевого продукта, при этом температуру процесса поддерживают в пределах 170-190°С, в качестве карбоновых кислот используют N-карбоксиметил-N1-[(β-2,5-диметил-1-пиролил)этил]пиперазин (пирроло кислота) и N-карбоксиметил-N1-[(β-пиперазиноэтил)имиды) (имидопиперазино кислота), выделение продукта проводят путем кристаллизации из смеси ацетона и гексана, взятых в соотношении 2:1 [Загидуллин Р.Н. О некоторых реакциях N(β-аминоэтил) пиперазина и его производных // Журнал «Химия гетероциклических соединений. 1991. №3. С.381-384]. Кристаллизация осуществляется в течение 8-12 часов. Выход целевых продуктов составляет 52-73%.

Недостатками известного способа получения бензимидазолов являются низкий выход целевых продуктов (52-73%), применение легковоспламеняющихся горючих растворителей (ацетон - гексан) и продолжительность процесса выделения целевого продукта.

Технический результат при использовании заявляемого способа выражается в усовершенствовании технологического процесса получения соединений бензимидазолов (1-4), повышении выхода целевых продуктов.

Технический результат достигается способом получения бензимидазолов путем взаимодействия карбоновых кислот с орто-фенилендиамином при нагревании и выделения целевого продукта, при этом в качестве карбоновых кислот используют N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-карбоксиэтил и N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-карбоксиэтил N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиамины, а взаимодействие карбоновых кислот с орто-фенилдиамином проводят сначала при температуре 100-125°С в течение 0,6-1,5 ч, затем при 130-150°C в течение 2,5-3,4 ч в среде ароматического органического растворителя при мольном соотношении гексаминодикислота:фенилендиамин = 1:2,1-2,15 и гексаминотетракислота:фенилендиамин = 1:4,1-4,15, выделение целевого продукта проводят путем перегонки реакционной массы. В качестве ароматического органического растворителя используют орто, мета и пара-ксилолы или смесь орто, мета и пара-ксилолов. Получают N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-бензимидазолилметил N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиамины, N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-бензимидазолилэтил- N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиамины (1-4) с выходом 83,4-87,3%.

где

где R=H(5), CH2COOH(6), R=H(1), ;

R=H (7), CH2CH2COOH (8), R=H(3) ;

Преимуществом заявляемого изобретения является высокие выходы целевых продуктов, усовершенствование технологического процесса синтеза бензимидазолов путем снижения продолжительности процесса выделения целевого продукта, обеспечения безопасности процесса за счет использования в качестве органического растворителя ксилолов - невзрывоопасного вещества. Кроме того, в заявляемом способе представлены соединения, имеющие необычные структуры, которые состоят из этилендиаминного пиперазинового цикла и фрагмента бензимидазола.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В реактор, снабженный мешалкой, термометром, капельной воронкой и обратным холодильником, загружают 40 г соединения (5) (0,1 моль) в 80 мл пара-ксилола и 23,76 г орто-фенилдиамина (0,22 моль о-ФДА). Мольное соотношение гексаминодикислота (5): о-ФДА=1:2,2. Реакционную смесь нагревают сначала при температуре 110°C в течение 1,0 ч, затем при 140°С в течение 3 ч. Выделение целевого продукта проводят путем перегонки реакционной массы в течение 1,5 часов, при этом сначала отгоняется азеотроп пара-ксилола с водой. Получают 45,96 г целевого продукта (1) в виде вязкой жидкости. Выход продукта 84,5%. Найдено, %: С 66,63; Н 8,46; N 25,31. C30H44N10. Вычислено, %: С 66,17; Н 8,08; N 25,73.

Пример 2. В условиях примера 1 в реактор загружают 51,6 г (0,1 моль) соединения (6) в 150 мл орто-ксилола и 44,28 г (0,41 моль) о-ФДА. Мольное соотношение гексаминотетракислота (6): о-ФДА=1:4,15. Реакционную смесь нагревают сначала при температуре 120°С в течение 1 ч, затем при температуре 140°С в течение 3 ч. Выделение целевого продукта проводят путем перегонки реакционной массы в течение 1,5 часов, при этом сначала отгоняется азеотроп орто-ксилола с водой. Получают 67,37 г продукта (2) в виде вязкой массы. Выход целевого продукта 83,8%. Найдено, %: С 69,04; Н 7,32; N 23,96. C46H56N14. Вычислено, %: С 68,65; Н 6,96; N 24,37.

Пример 3. В условиях примера 1 в реактор загружают 42,8 г (0,1 моль) соединения (7) в 100 мл мета-ксилола и 23,76 г (0,22 моль) о-ФДА. Мольное соотношение гексаминодикислота (7): о-ФДА=1:2,2. Реакционную смесь нагревают сначала при 120°С в течение 1,5 ч, затем при 145°С в течение 2,5 ч.

Выделение целевого продукта проводят путем перегонки реакционной массы в течение 1,5 часов, при этом сначала отгоняется азеотроп мета-ксилола с водой. Получают 49,3 г продукта (3) в виде вязкой массы. Выход целевого продукта 86,2%. Найдено, %: С 67,56; H 8,80; N 24,08. C32H48N10. Вычислено, %: С 67,13; H 8,39; N 24,47.

Пример 4. В условиях примера 1 в реактор загружают 57,2 г (0,1 моль) соединения (8) в 150 мл пара-ксилола и 44,82 г (0,415 моль) о-ФДА. Мольное соотношение гексаминотетракислота (8): о-ФДА=1:4,15. Реакционную смесь нагревают при температуре 125°С в течение 0,6 ч, затем при температуре 150°С в течение 3,4 ч. Выделение целевого продукта проводят путем перегонки реакционной массы в течение 2 часов, при этом сначала отгоняется азеотроп пара-ксилола с водой. Получают 75,0 г продукта (4) в виде густой массы. Выход целевого продукта 87,3%. Найдено, %: С 70,15; Н 7,80; N 22,37. C50H64N14. Вычислено, %: С 69,76; H 7,44; N 22,79.

Пример 5. В условиях примера 1 в реактор загружают 42,8 г (0,1 моль) соединения (5) в 120 мл пара-ксилола 21,6 г (0,2 моль) о-ФДA. Мольное соотношение гексаминодикислота (5): о-ФДА=1:2,0. Реакционную смесь нагревают при температуре 110°C в течение 8 ч. Выделение целевого продукта проводят путем перегонки реакционной массы в течение 1,5 часов, при этом сначала отгоняется азеотроп пара-ксилола с водой. Получают 36,6 г продукта (1). Выход целевого продукта 67,4%. Найдено, %: С 66,97; Н 8,76; N 25,11. C30H44N10. Вычислено, %: С 66,17; Н 8,08; N 25,73.

Пример 6. В условиях примера 1 к реактор загружают 57,2 г (0,1 моль) соединения (8) в 200 мл пара - ксилола и 43,2 г (0,4 моль) о-ФДА. Мольное соотношение гексаминотетракислота (8): о-ФДА=1:4,0. Реакционную смесь нагревают при температуре 160-180°C в течение 3 ч. Выделение целевого продукта проводят путем перегонки реакционной массы в течение 1,5 часов. Получают 56,6 г продукта (4) в виде густой массы. Выход целевого продукта 65,9%. Найдено, %: С 69,09; H 8,07; N 22,14. C50H64N14. Вычислено, %: С 69,76; Н 7,44; N 22,79.

При условии выдерживания заявляемых параметров процесса по температуре и мольному соотношению реагентов достигаются высокие выходы целевых соединений (примеры 1-4). Повышение температуры процесса сначала выше 125С, далее выше 150°С, или понижение температуры процесса на первой стадии ниже 100°С, второй стадии ниже 130°С приводит к снижению выхода целевого продукта. При снижении мольного соотношения гексаминодикислота: фенилендиамин менее, чем 1:2,1 и гексаминотетракислота:фенилендиамин менее чем 1:4,1 также снижается выход целевого продукта из-за недостаточности орто-фенилендиамина. Повышение расхода орто-фенилендиамина выше мольного соотношения гексаминодикислота: фенилендиамин более чем 1:2,2 и гексаминотетракислота:фенилендиамин более чем 1:4,15 не приводит к росту выхода целевого продукта, при этом допускается перерасход данного реагента. Ведение процесса взаимодействия карбоновых кислот с орто-фенилендиамином в одну стадию также приводит к снижению выхода целевого продукта. Проведение стадии выделения целевого продукта путем перегонки реакционной массы в течение 1,5-2 часов значительно сокращает продолжительность процесса.

Известно, что ряд производных бензимидазола обладает поразительно высокой антигельминтной активностью (Денисова Л.И. «Труд Всес. Института гельминтол.». 1969. Т. 15. С.97-101; Бехли А.Ф. «Журнал Всес. Химического общества им. Д.И.Менделеева». 1961. Т. 10. №6). В связи с этим полученные производные бензимидазола были испытаны на антигельминтную активность. Испытания показали, что производные бензимидазола проявляют антигельминтную активность. Особенно высокую активность показало соединение (4). Результаты испытаний соединения (4) на антигельминтную активность представлены в таблице (Загидуллин Р.П. Многоосновные амины. Пиперазины. Уфа, изд-во «Гилем», 2010, с.106, табл.3.3).

1. Способ получения бензимидазолов путем взаимодействия карбоновых кислот с орто-фенилендиамином при нагревании и выделения целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве карбоновых кислот используют N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-карбоксиметил и N,N'-бис и N,N,N,N-тетракис-карбоксиметил N,N'-бис (пиперазиноэтил) этилендиамины, а взаимодействие карбоновых кислот с орто-фенилдиамином проводят сначала при температуре 100-125°С в течение 0,6-1,5 ч, затем при 130-150°С в течение 2,5-3,4 ч в среде ароматического органического растворителя при мольном соотношении гексаминодикислота:фенилендиамин=1:2,1-2,15 и гексаминотетракислота:фенилендиамин=1:4,1-4,15, выделение целевого продукта проводят путем перегонки реакционной массы.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ароматического органического растворителя используют орто, мета и пара-ксилолы или смесь орто, мета и пара-ксилолов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы I а также к его энантиомерам и солям, где R1 и R1a выбирают, независимо, из Н, Me, Et, СН=СН2, CH2OH, СF3, СНF 2 или СН2F; R2 и R2a выбирают, независимо, из H или F; R5 представляет собой Н, Me, Et или СF3; А представлен формулой где G, R6, R7, R a, Rb, Rc, Rd, R8 , m, n и р представлены в п.

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}.

Изобретение относится к области основного органического синтеза, а именно к способу получения N,N -бис( -пиперазиноэтил)-2-арил(алкил) имидазолидинов, который может найти применение в химической, нефтехимической и фармацевтической отраслях промышленности.

Изобретение относится к соединению формулы I и к его применению для изготовления лекарства для лечения депрессии, тревоги или их обеих: или к его фармацевтически приемлемым солям, где m представляет собой 0-3; n представляет собой 0-2; Аr представляет собой: возможно замещенный индолил; возможно замещенный индазолил; азаиндолил; 2,3-дигидро-индолил; 1,3-дигидро-индол-2-он-ил; возможно замещенный бензотиофенил; бензотиазолил; бензизотиазолил; возможно замещенный хинолинил; 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил; хинолин-2-он-ил; возможно замещенный нафталинил; возможно замещенный пиридинил; возможно замещенный тиофенил или возможно замещенный фенил; R 1 представляет собой: С1-6алкил; гетеро-С 1-6алкил; гало-С1-6алкил; гало-С2-6 алкенил; С3-7циклоалкил; С3-7циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкил-С3-6циклоалкил-С 1-6алкил; С1-6алкокси; С1-6алкилсульфонил; фенил; тетрагидропиранил-С1-6алкил; фенил-С1-3 алкил, где фенильная часть возможно замещена; гетероарил-С 1-3алкил; R2 представляет собой: водород или C1-6алкил; и каждый Ra и Rb независимо представляет собой: водород; C1-6алкил; С1-6алкокси; гало; гидрокси или оксо; или Ra и Rb вместе образуют C1-2алкилен; при условии, что, когда m представляет собой 1, n представляет собой 2, и Аr представляет собой возможно замещенный фенил, тогда R 1 не является метилом или этилом, и где возможно замещенный означает один - три заместителя, выбранных из алкила, циклоалкила, алкокси, гало, галоалкила, галоалкокси, циано, амино, ациламино, моноалкиламино, диалкиламино, гидроксиалкила, алкоксиалкила, пиразолила, -(CH2)q-S(O)rR f; -(СН2)q-С(=O)-NRgR h; -(CH2)q-N(Rf)-C(=O)-R i или -(CH2)q-C(=O)-Ri ; где q является 0, r представляет собой 0 или 2, каждый R f, Rg и Rh независимо представляет собой водород или алкил, и каждый Ri независимо представляет собой алкил, и где «гетероарил» означает моноциклический радикал с 5-6 кольцевыми атомами, содержащий один, два кольцевых гетероатома, выбранных из N или S, причем остальные кольцевые атомы представляют собой С, «гетероалкил» означает алкильный радикал, включая разветвленный С4-С 7-алкил, где один атом водорода замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из -ORa, -NRb H, исходя из предположения, что присоединение гетероалкильного радикала происходит через атом углерода, где Ra представляет собой водород или С1-6алкил, Rb представляет собой C1-6алкил.

Изобретение относится к замещенным N-фенил-бипирролидинмочевины формулы (I): где значения R, R1 R 2, R3, R4 и R5 приведены в пункте 1 формулы. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), обладающих свойством ингибитора протеинкиназ, их фармацевтически приемлемым солям, сольватам и гидратам, а также к их применению и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к замещенным N-фенилбипирролидинкарбоксамидам формулы (I): где значения R, R1, R 2, R3 и R4 приведены в пункте 1 формулы. .

Изобретение относится к способу получения замещенных пиримидин-5-илкарбоновых кислот формулы I и может быть использовано в области органической химии

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, его энантиомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов АКТ протеинкиназы

Изобретение относится к солям 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-диона в кристаллической форме, где указанные соли образованы с кислотой, выбранной из соляной, малеиновой, малоновой и метансульфоновой

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где A, R1 R2, R3 и m определены в формуле изобретения

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: или его фармацевтически приемлемым солям, где значения R1, R2, R3 , R3', R4, R4', X 2, X1, X3, X4, X5 , R6, R7, R5', R6 ', R7', R14', R8 , R9, R10, R11a, b, c приведены в пункте 1 формулы

Изобретение относится к соединению 2H-хромена или его производному, которые обладают действием агониста S1P 1

Изобретение относится к соединению формулы I: или к его фармацевтически приемлемым солям, где значения Cy1; Cy2; L1; L 2, R; R1; Rx и Ry и R 2 представлены в п.1 формулы изобретения

Изобретение относится к новым соединениям 2,4-пиримидиндиамина формулы I, которые ингибируют дегрануляцию иммунных клеток и могут найти применение в лечении клеточных реакций, опосредованных FcεRI или FcγR1 - рецепторами. В формуле I каждый R2 и R4 независимо представляют собой фенил, замещенный одним или более R8 группами, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из где гетероарил необязательно замещен одной или более R8 группами и, по меньшей мере, один из R2 и R4 представляет собой гетероарил; R5 выбран из группы, состоящей из (C1-C6)алкила, необязательно замещенного одной или более одинаковыми или разными R8 группами, -ORd, -SRd, фтор, (C1-C3)галогеналкилокси, (C1-C3)пергалогеналкилокси, -NRcRc, (C1-C3)галогеналкила, -CN, -NO2, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, -OC(O)NRcRc; -OC(NH)NRcRc, -[NHC(O)]nORd, R35 представляет собой водород или R8; каждый Y независимо выбран из группы, состоящей из O, S и NH; каждый Y1 независимо выбран из группы, состоящей из O, S и NH; каждый Y2 независимо выбран из группы, состоящей из CH, CH2, S, N, NH и NR37. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 6 табл., 11 ил.
Наверх