Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний



Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний
Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний
Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний
Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний
Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний
Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний

 


Владельцы патента RU 2484814:

Круглый Борис Игоревич (RU)

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний на основе дихлорацетата натрия, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит теобромин (3,7-диметилксантин) или кофеин (1,3,7-триметилксантин) или параксантин (1,7-диметилксантин), при этом отношение дихлорацетата натрия к выбранной из указанных метильной производной ксантина составляет 1:1-10:1. Фармацевтическая композиция обеспечивает синергетический эффект. 6 ил., 9 табл., 9 пр.

 

Изобретение относится к области медицины и касается лекарственного средства, предназначенного для лечения различных форм онкологических заболеваний.

Известно, что ранний канцерогенез происходит в гипоксическом микроокружении, при этом метаболизм клеток при опухолевой трансформации переключается на анаэробный гликолиз (Gatenby RA, Gillies RJ (2004) Why do cancers have high aerobic glycolysis, Nat Rev Cancer 4: 891-899). При этом индуцируется фактор HIF (Hypoxia-inducible factor), который, в свою очередь, вызывает индукцию экспрессии нескольких видов транспортеров глюкозы и большинства ферментов гликолиза (Semenza GL, Roth РН, Fang НМ and Wang GL (1994) Transcriptional regulation of genes encoding glycolytic enzymes by hypoxia-inducible factor 1. J Biol Chem, 269, 23757-23763. | PubMed | ISI | ChemPort). HIF индуцирует экспрессию киназы пируватдегидрогеназы (PDK) (Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV. HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia. Cell Metab. 2006 Mar; 3(3):177-85). Лактоацидоз способствует опухолевому росту путем ремоделирования-деструкции внеклеточного матрикса, увеличения метастатического потенциала и подвижности клеток и активации ангиогенеза. Хотя в некоторых случаях опухоли васкуляризуются и перестают быть в значительной степени в гипоксических условиях (с возможным сохранением обедненных кислородом зон из-за недостаточности васкуляризации), выбор клетками аэробного гликолиза сохраняется. Это может свидетельствовать о том, что такое изначальное адаптивное метаболическое приспособление обеспечивает выживаемость и селекцию раковых клеток - трансформация в гликолитический фенотип способствует устойчивости к апоптозу (Kim JW, Tchernyshyov I, Semenza GL, Dang CV. HIF-1-mediated expression of pyruvate dehydrogenase kinase: a metabolic switch required for cellular adaptation to hypoxia. Cell Metab. 2006 Mar; 3(3):177-85; Plas DR & Thompson CB. Cell metabolism in the regulation of programmed cell death. Trends in Endocrinology and Metabolism 13 75-78.2002; Kim JW, Dang CV Multifaceted roles of glycolytic enzymes. Trends Biochem Sci 30: 142-150. 2005). Митохондриальный мембранный потенциал и продукция активных форм кислорода (АФК) зависят от цепи переноса электронов (ЭТЦ), деполяризация и возрастание АФК ассоциированы с открыванием пор МТР (Zamzami N, Kroemer G The mitochondrion in apoptosis: how Pandora's box opens. Nat Rev Mol Cell Biol 2: 67-71,2001) и высвобождением проапоптотических факторов, в частности, цитохрома С и апоптоз-индуцирующего фактора.

В ряде клеточных линий показана гиперполяризация митохондрий (Е D Michelakis, L Websterl and J R Mackey, Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer British Journal of Cancer (2008) 99, 989-994) по сравнению с нормальными клетками (Sébastien Bonnetl, Stephen L. Archer Investigation on the mechanism of dichloroacetate (DCA) induced apoptosis in breast cancer. Journal Breast Cancer Research and Treatment Publisher Springer Netherlands ISSN 0167-6806 p.1573. 2009), в ряде других опухолевых линий, по нашим наблюдениям, возможны флуктуации уровня АФК. Снижение поступления пирувата, по-видимому, приводит к падению продукции АФК и закрытию редоксзависимых каналов, к митохондриальной гиперполяризации, и, как следствие, к устойчивости к апоптозу. Необходимо также учитывать, что апоптоз - энергозависимый активный процесс, требующий аденозин трифосфата (АТФ), в этой связи более эффективное энергообеспечение будет также способствовать апоптозу.

Наиболее близким аналогом (прототип) заявленного лекарственного средства является известный (Evangelos D Michelakis, MD. Open-Labeled, Clinical and Pharmacology Study of Dichloroacetate (DCA)University of Alberta Clinical Trials.gov record. Feb. 12, 2009. NCT01029912; … Edward Garon. A Multicenter, Phase II Open-Labeled, Single-Arm Clinical and Pharmacology Study of Dichloroacetate (DCA) in Patients With Previously Treated Metastatic Breast or Non-Small Cell Lung Cancer" The current ClinicalTrials. gov record. NCT01029925), проходящий в настоящее время мультицентровые клинические исследования лекарственный препарат Dicloracetate Sodium (DCA) - он же дихлорацетат натрия (ДХА), который используется в качестве средства для лечения лактоацидоза и различных видов опухолевых заболеваний ((WO/2006/108276) A METHOD OF TREATING CANCER USING DICHLOROACETATE Biblio. Data Description Claims National PhaseNoticesDocuments Latest bibliographic data on file with the International Bureau Publication Number: WO/2006/108276 International Application No.: PCT/CA2006/000548 Publication Date: 19.10.2006 International Filing Date: 11.04.2006 Int. Class.: A61K 31/19 (2006.01), A61P 35/00 (2006.01), C12Q 1/00 (2006.01)Applicants: THE GOVERNORS OF THE UNIVERSITY OF ALBERTA [CA/CA]; #4000 Research Transition Facility, 8308 - 114 Street, Edmonton, Alberta T6G 2E1 (CA) (All Except US).MICHELAKIS, Evangelos [CA/CA]; Priority Data: 60/669,884 11.04.2005 US). Его противоопухолевая активность в качестве индуктора апоптоза опухолевых клеток доказана в экспериментальных работах (L. Ко, J. Allalunis-Turner; Canada Dichloroacetate (DCA) induced apoptosis in breast cancer.J ClinOncol 27, 2009 (suppl; abstr e14637); Bonnet S, Archer S. L. Investigation on the mechanism of dichloroacetate (DCA) induced apoptosis breast cancer. Journal Breast Cancer Research and Treatment Publisher Springer Netherlands ISSN 0167-6806 p.1573. 2009). Проведенные исследования в работах (L. Ко, J. Allalunis-Turner; Canada Dichloroacetate (DCA) induced apoptosis in breast cancer.J ClinOncol 27, 2009 (suppl; abstr e14637); Bonnet S, Archer S.L. Investigation on the mechanism of dichloroacetate (DCA) induced apoptosis breast cancer. Journal Breast Cancer Research and Treatment Publisher Springer Netherlands ISSN 0167-6806 p.1573. 2009) доказывают индукцию апоптоза ДХА в глиобластоме, в клеточных культурах рака эндометрия, простаты и немелкоклеточного рака легких. Кроме того, убедительно доказана способность ДХА индуцировать апоптоз в культурах клеток рака молочной железы. При этом было показано, что в культуре клеток аденокарциномы молочной железы крысы переключение гликолитического фенотипа при воздействии ДХА коррелировало с ингибированием пролиферации без какого-либо увеличения гибели клеток. Согласно опубликованным данным положительный эффект от применения препарата у 90 больных отмечается в 67% случаев, причем в исследование включались только пациенты с метатастатическими формами рака, у которых традиционные методы терапии были неэффективны.

Известны также усиливающие эффекты метильных производных ксантина - блокаторов кальциевых ионных каналов L-типа на противоопухолевую химиотерапию. Заметное, хотя и не сильно выраженное противоопухолевое действие метильных производных ксантина также связывают с их способностью к модуляции кальциевых ионных каналов плазматической мембраны и индукции апоптоза опухолевых клеток (Sinn В, Tallen G, Schroeder G, Grassl В, Schulze J, Budach V, Tinhofer I. Caffeine confers radiosensitization of PTEN-deficient malignant glioma cells by ehancing ionizing r Mol radiation-induced G1 arrest and negatively regulating Akt phosphorylation. Cancer Ther. 2010 Feb;9(2):480-8. Epub 2010 Jan 26; … Hayashi K, Tsuchiya H, Yamamoto N, Shirai T, Yamauchi K, Takeuchi A, Kawahara M, Miyamoto K, Tomita K.J Orthop Sci. 2009 May;14(3):253-8. Epub 2009 Jun 5, Impact of serum caffeine monitoring on adverse effects and chemotherapeutic responses to caffeine-potentiated chemotherapy for osteosarcoma; John P Alaol and Per Sunnerhagenl, The ATM and ATR inhibitors CGK733 and caffeine suppress cyclin D1 levels and inhibit cell proliferation Radiat Oncol. 2009; 4:51; Пархоменко H.T., Шарыкина Н.И., Куксенок A.M., Яценко Л.Н., Карацюба Т.А., Олейник Т.М., Пенделюк СИ. К механизму противоопухолевого действия метилксантинов. 5-я Международная конференция. Тезисы. Киев (1997 г.)).

Такие эффекты метильных производных ксантина реализуются далее на системном уровне клетки путем активирующего влияния на систему натрий-кальциевого обмена плазматической мембраны, что в дополнение к высвобождающему действию этих веществ на кофеин зависимый пул кальция из эндоплазматического ретикулума будет вести к уменьшению суммарного пула кальция в клетке, т.е. в конечном итоге такой механизм должен приводить к дополнительному противоопухолевому действию (John Р Alaol and Per Sunnerhagenl, The ATM and ATR inhibitors CGK733 and caffeine suppress cyclin D1 levels and inhibit cell proliferation Radiat Oncol. 2009; 4: 51; …Пархоменко H.T., Шарыкина Н.И., Куксенок A.M., Яценко Л.Н., Карацюба Т.А., Олейник Т.М., Пенделюк С.И. К механизму противоопухолевого действия метилксантинов. 5-я Международная конференция. Тезисы. Киев (1997 г.)).

Задача настоящего изобретения заключается в расширении ассортимента эффективных лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.

Технический результат заключается в создании новой фармацевтической композиции указанного назначения.

Указанный технический результат достигается за счет того, что фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний на основе дихлорацетата натрия дополнительно содержит теобромин (3,7-диметилксантин) или кофеин (1,3,7-триметилксантин) или параксантин (1,7-диметилксантин), при этом отношение дихлорацетата натрия к выбранной из указанных метильных производных ксантина составляет 1:1-10:1.

Указанные диапазоны соотношений определяются колебаниями оптимальных терапевтических концентраций действующих активных компонентов метильных производных ксантина - 50-520 ммоль/л и ДХА - 10-100 ммоль/л).

Заявленная фармацевтическая композиция - гомогенизированная смесь из двух активных фармацевтических субстанций - дихлорацетата натрия (ДХА) и метильных производных ксантина и, при необходимости, фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ.

В качестве химических производных ксантина выступают его метильные производные, а именно: кофеин (1,3,7-триметилксантин), параксантин (1,7-диметилксантин) и теобромин (3,7-диметилксантин).

Фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами при изготовлении лекарственных препаратов на основе заявленной композиции могут быть, например: а) в таблетках: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, тальк, стеариновая кислота, титана диоксид, лактоза (сахар молочный), эмульсия КЭ10-16, полисорбат-80; б) в капсулах: кукурузный крахмал, полисорбат-80 (пластификатор), краситель пищевой е 133, краситель пищевой е 17, желатин, в) в суспензии для приема внутрь: сахароза, натрия гидроксид, метилпарагидроксибензоат, этанол 96%, натрия цитрат, кислота лимонная моногидрат, ароматы фруктовые (банана, мандарина, апельсина и пр.), ванилиновая отдушка, малиновая отдушка, эфиры полигликостеариловой кислоты, метилгидроксипропилцеллюлоза, карбомер, натрия цикломат, натрия сахарин, г) в растворе для приема внутрь: лимонной кислоты моногидрат, натрия гидрофосфата дигидрат, натрия хлорид, бензалкония хлорид.

Учитывая действие ДХА, выражающееся в индукции апоптоза при увеличении внутриклеточного содержания пирувата, а также эффект метильных производных ксантина по активации окислительного фосфорилирования и увеличению содержания АТФ, была исследована проапоптотическая активность различных комбинаций ДХА и метилксантинов на клеточных линиях HeLa и Jurkat, при этом особое внимание уделялось функционированию митохондрий и митохондриальному звену.

Результаты исследований иллюстрируются следующими графическими материалами:

- Фиг.1 - Диаграмма цитотоксичности теобромина (Т), дихлорацетата натрия (ДХА) и их комбинации (Т+ДХА). Для наглядности результаты (величины оптического поглощения формазаном) представлены в % от контроля с инверсией шкалы.

- Фиг.2 - Диаграмма индукции апоптоза теобромином (Т), дихлорацетатом натрия (ДХА) и их комбинацией (Т+ДХА).

- Фиг.3 - Диаграмма цитотоксичности кофеина (КОФ), ДХА и их комбинации 9КОФ+ДХА).

- Фиг.4 - Диаграмма индукции апоптоза кофеином (КОФ), ДХА и их комбинацией (КОФ+ДХА).

- Фиг.5 - Диаграмма цитотоксичности параксантина (ПК), ДХА и их комбинации (ПК+ДХА).

- Фиг.6 - Диаграмма индукции апоптоза параксантином (ПК), ДХА и их комбинацией (ПК+ДХА).

На представленных диаграммах (фиг.1-6) приводятся данные исследований, подтверждающие выводы о более высокой эффективности заявленной фармацевтической композиции по сравнению с действием отдельных, входящих в ее состав компонентов.

Объекты исследования: клеточные линии Т-лимфобластной лейкемии Jurkat (лимфобластоподобная), эпителиоидной карциномы шейки матки HeLa.

Режим воздействия: инкубации в течение 24 часов с дихлорацетатом (отдельно), теофилином (отдельно), теохлоналом (комбинация), индуктором апоптоза (положительным контролем).

Действующие вещества и диапазоны концентраций: теобромин (Т) (0,05-13,42 мМ/л); дихлорацетат (ДХА) (0,25-64 мМ/л); комбинация (Т+ДХА) при соотношении ДХА и Т по массе 4:1.

Оценка цитотоксичности, метаболической активности производилась с использованием МТТ-теста, основанного на способности митохондриальных дегидрогеназ конвертировать водорастворимый 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолиум бромид (МТТ) в окрашенный формазан, который кристаллизуется внутри клетки. Растворение формазана с помощью диметилсульфоксида (ДМСО) позволяет осуществить фотометрию и фиксировать изменение оптического поглощения раствора, коррелирующее с метаболической активностью клеточной линии. МТТ-тест является индикатором функции митохондрий в жизнеспособных клетках, нарушение метаболической функции клеток, как правило, сопряжено с последующим снижением их жизнеспособности. В соответствии с этим МТТ-тест может применяться для оценки цитотоксичности какого-либо воздействия на клетки, а также для определения пролиферативной активности.

Исследования показали, что противоопухолевая активность ДХА, проявляющаяся в индуцировании апоптоза опухолевых клеток, усиливается при добавлении одного из метилксантинов, то есть совместное биологическое действие известных (ДХА и одного из метилксантинов) компонентов композиции обеспечивает синергетический эффект.

Эффективность терапевтического действия фармацевтической композиции существенно превышает действие отдельно взятого ДХА. Сами по себе метилксантины обладают очень слабым по сравнению с ДХА действием. По данным in vitro комбинированные препараты метилксантинов с ДХА индуцируют гибель опухолевых (апоптоз) клеток в диапазоне концентрации чего 10-16 ммоль/л, т.е. в 1.85-1.5 раз меньшей, чем концентрации ДХА.

Таким образом, фармацевтическая композиция обладает большей эффективностью и позволяет значительно уменьшать терапевтическую дозу препарата, что способствует устранению возможных побочных эффектов (периферическая нейропатия и гепатотоксичность), вызываемых большими дозами кофеина, что является дополнительным техническим результатом.

Ниже приводятся примеры лекарственных средств, полученных на основе заявленной фармацевтической композиции.

Пример 1

Капсулы 0.5 при следующем соотношении компонентов, вес.%:

ДХА 89.0
КОФ 9.0
Вспомогательные вещества (кукурузный крахмал, полисорбат-80 (пластификатор), краситель пищевой е 133, краситель пищевой е 17, желатин) 2.0

Пример 2

Водный раствор лекарственного препарата для перорального применения, содержащий комбинированный препарат в количестве от 0,001 г/мл до 0,5 г/мл (включая лекарственную форму для детей) при следующем соотношении компонентов, вес. %:

ДХА 65.4
КОФ 32.6
Вспомогательные вещества (лимонная кислота, моногидрат, натрия гидрофосфата дигидрат, натрия хлорид, бензалкония хлорид) 2.0

Пример 3

Раствор для внутримышечных и внутривенных инъекций: 1-3 мл раствора содержит 0,05 г/мл - 0.25 г/мл препарата при следующем соотношении компонентов, вес.%:

ДХА 50.0
КОФ 50.0

Пример 4

Таблетки 0,5 (покрытые оболочкой) при следующем соотношении компонентов, вес. %:

ДХА 49.0
КОФ 49.0
Вспомогательные вещества (целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, тальк, стеариновая кислота, титана диоксид, лактоза, эмульсия кэ 10-16, полисорбат-80) 2.0

Пример 5

Суспензия для перорального применения, содержащая комбинированный препарат в количестве от 0,001 г/мл до 0,5 г /мл (включая лекарственную форму для детей) при следующем соотношении компонентов, вес.%:

ДХА 78.4
ПК 19.6
Вспомогательные вещества (эфиры полигликостеариловой кислоты, метилгидроксипропилцеллюлоза, карбомер, натрия цитрат, кислота лимонная моногидрат, ванилиновая отдушка, малиновая отдушка, натрия цикломат, натрия сахарин) и консерванты (кислота сорбиновая, натрия бензоат) 2.0

Пример 6

Раствор для внутримышечных и внутривенных инъекций: 1-3 мл раствора содержит 0,05 г/мл - 0.25 г/мл комбинированного препарата при следующем соотношении компонентов, вес.%:

ДХА 50.0
ПК 50.0

Пример 7

Таблетки 0,5 (покрытые оболочкой) лекарственного средства при следующем соотношении компонентов, вес.%:

ДХА 78.4
Т 19.6
Вспомогательные вещества (целлюлоза микрокристаллическая, крахмал картофельный, тальк, стеариновая кислота, титана диоксид, лактоза, эмульсия кэ 10-16, полисорбат-80) 2.0

Пример 8.

Водный раствор лекарственного средства для перорального применения, содержащий комбинированный препарат в количестве от 0,001 г/мл до 0,5 г/мл (включая лекарственную форму для детей) при следующем соотношении компонентов, вес.%:

ДХА 65.4
Т 32.6
Вспомогательные вещества (лимонная кислота, моногидрат, натрия гидрофосфата дигидрат, натрия хлорид, бензалкония хлорид) 2.0

Пример 9.

Раствор для внутримышечных и внутривенных инъекций: 1-3 мл раствора содержит 0,05 г/мл - 0.25 г/мл комбинированного препарата при следующем соотношении компонентов, вес.%:

ДХА 50.0
Т 50.0

Фармацевтическая композиция для лечения онкологических заболеваний на основе дихлорацетата натрия, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит теобромин (3,7-диметилксантин) или кофеин (1,3,7-триметилксантин) или параксантин (1,7-диметилксантин), при этом отношения дихлорацетата натрия к выбранной из указанных метильной производной ксантина составляет 1:1-10:1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для изучения вопросов ингибирования злокачественного процесса. .

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к клеточным технологиям, и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к способам ингибирования последствий MASP-2-зависимой активации комплемента, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к тиопроизводному пиридина, представленному общей формулой (I), или к его фармакологически приемлемой соли: где R1 и R2, соответственно, представляют атом водорода; R3 и R 4, соответственно, представляют атом водорода или С 1-8алкиловую группу; Х представляет -О- или -S-; Y представляет С1-12алкиловую группу, которая может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксильной группы, C1-8алкоксигруппы или -(R5-O) n-R6 (где R5 представляет С1-5 алкиленовую группу, R6 представляет С1-8 -алкиловую группу, которая может быть замещена атомом галогена, и n означает целое число от 1 до 2) и Z представляет атом водорода.

Изобретение относится к области иммунологии. .

Изобретение относится к области иммунологии. .

Изобретение относится к новым соединениям - замещенным 1,3-диэтил-8-винил-7-метил-3,7-дигидро-пурин-2,6-дионам-общей формулы 1, проявляющим антагонистическую активность по отношению к аденозиновым А2А рецепторам.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, эндокринологии и восстановительной медицине, и может быть использовано для лечения больных с непролиферативной диабетической ретинопатией.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и касается медикаментозной коррекции нарушений центральной гемодинамики у больных онкологического профиля в раннем послеоперационном периоде.

Изобретение относится к новым гетероарильным соединениям общей формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора протеинкиназы, такой как mTOR, IKK-2, Tyk2, Syk-киназ.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтической промышленности и касается средства, предназначенного для лечения различных форм онкологических заболеваний.
Изобретение относится к медицине, конкретно к онкологии, и касается способа комбинированного лечения местно-распространенного рака желудка. .

Изобретение относится к циклогексиламмониевой соли [3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусной кислоты формулы Технический результат - получено и описано новое соединение, которое может найти применение в медицине в качестве антиагрегационного и антикоагуляционного средства.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической химии и фармакологии, и может быть использовано для создания новых лекарственных средств, обладающих проагрегантной активностью.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, обладающую противовирусной активностью, содержащую терапевтически эффективное количество ацикловира (или его соли, или эфира), в качестве вспомогательных веществ гидрофобный компонент, пропиленгликоль, эмульгатор и воду, отличающуюся тем, что дополнительно содержит УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эластомер DC 9045, циклометикон DC 345, кератолитик мочевину, трометамол, консервант.
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматологии, и может быть использовано для лечения каплевидного псориаза. .
Наверх