Средство для купирования абстинентного синдрома при зависимости от опиатов

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается нового применения 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида (анксиолитика афобазола) в качестве средства для купирования абстинентного синдрома при зависимости от опиатов. Показано, что афобазол при однократном или субхроническом введении снижает выраженность «спонтанного» или провоцируемого налоксоном синдрома отмены морфина - т.е. снижает физическую зависимость от морфина. Таким образом, анксиолитик афобазол представляет собой эффективное средство для коррекции клинических проявлений синдрома отмены опиатов. 3 фиг.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается нового применения известного вещества (5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида) афобазола (регистрационное удостоверение № ЛС-000861 (2005) в качестве средства, купирующего абстинентный синдром при зависимости от опиатов.

Профилактика и эффективное лечение наркотической зависимости продолжает оставаться одной из наиболее актуальных и социально значимых задач здравоохранения. Число лиц, злоупотребляющих наркотическими веществами в нашей стране, по разным оценкам, составляет от 1 до 4 миллионов (Е.А.Кошкина, В.В.Киржанова. Психиатрия и психофармакология, 2007, 9 (1): 7; Ш.И.Спектор, автореф. дисс. канд. мед. наук, Москва, 2005). Значительная часть наркозависимых использует инъекционный способ введения наркотиков, при этом велика доля отравлений средней и тяжелой степени, сопряженных с употреблением опиатов (С.И.Богданов, автореф. дисс. док. мед. наук, Москва, 2011; В.В.Киржанова, автореф. дисс. док. мед. наук, Москва, 2009). Эффективность профилактики и лечения наркотической зависимости в значительной степени определяется наличием в арсенале врача-нарколога эффективных лекарственных средств.

В настоящее время в наркологической практике для купирования или облегчения симптомов физической и психологической зависимости от опиатов с учетом конституции больного, анамнеза заболевания и сопутствующей патологии в нашей стране и за рубежом применяют лекарственные средства, относящиеся к следующим фармакологическим классам:

1) антагонисты (налоксон, налтрексон), агонисты (метадон) и смешанные агонисты-антагонисты (бупренорфин) опиатных рецепторов используют для детоксикации и относительно быстрого купирования синдрома отмены (абстинентного синдрома)

(C.P.O'Brien, in: 'The Neurobiology of addiction', 2010, (4): 273-281; P.Lobmaier, M.Gossop et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010, 66 (6): 537-45; E.Krupitsky, E.Zvartau, G.Woody, Curr. Psychiatry Rep., 2010, 12 (5): 448-53);

2) анксиолитики бензодиазепинового ряда (диазепам) назначают для устранения выраженных проявлений тревоги, страха, беспокойства в спектре синдрома отмены (Н.Ashton, Curr. Opin. Psychiatry, 2005, 18 (3): 249-55; S.Uzun, О.Kozumplik, Psychiatr. Danub., 2010, 22 (1): 90-3);

3) агонисты центральных α-2-адренорецепторов (клонидин или лофексидин) применяют для элиминации признаков синдрома отмены, обусловленных активностью симпатической нервной системы (N.Latt, K.Conigrave et al., Addiction medicine, (8): 214-217, 2009);

4) агонисты периферических µ-опиоидных рецепторов, производные пиперидина лоперамид и дифеноксилат, применяют для купирования диареи; (D.E.Baker, Rev. Gastroenterol. Disord., 2007, 7, Suppl. 3: S11-8.; S.B.Hanauer, Rev. Gastroenterol. Disord., 2008, 8 (1): 15-20);

5) м-холинолитики с антимускариноподобной активностью (гиосцина бутилбромид, скополамина бутилбромид, полусинтетическое производное гиосциамина - алкалоида, содержащегося в красавке) назначают при наличии абдоминальных болей, корчей и спазмов (G.N.Tytgat, Curr, Med, Res, Opin., 2008, 24 (11): 3159-73);

6) антигистаминные препараты производные пиперазина (гидроксизин, атаракс) используют для устранения нарушений сна; они угнетают активность подкорковых структур ЦНС, блокируют центральные м-холино- и Н1-гистаминовые рецепторы (Т.С.Kupiec, P.Kemp, J.Anal. Toxicol., 2011, 35 (7): 512-5).

Указанные выше препараты способны вызывать серьезные побочные эффекты:

1) антагонисты и смешанные агонисты-антагонисты опиатных рецепторов (налоксон, налтрексон и бупренорфин) могут провоцировать, соответственно, острый синдром отмены и угнетение дыхания у зависимых от опиатов больных. Синдром отмены при использовании налтрексона характеризуется наличием рвоты, психомоторным возбуждением, спутанностью мышления, делирием и депрессией (E.Van Dorp, A.Yassen, et al., Anesthesiology, 2006, 105 (1): 51-57; N.Latt, K.Conigrave, et al., Addiction medicine, 2009, (8): 199-217). Кроме того, налтрексон, вводимый орально или имплантируемый в форме депо, не способен устранять ангедонию и депрессию у зависимых от героина больных (A.Tiurina, Е.Krupitsky, et al., Eur. Neuropsychopharmacol, 2011, 21, suppl. 2: S 166). Тем не менее он является в настоящее время единственным препаратом-антагонистом в форме депо, используемым для профилактики и лечения зависимости от опиатов в России (Е.Krupitsky, Е.Zvartau, G.Woody, Curr. Psychiatry Rep., 2010, 12 (5): 448-53);

2) бензодиазепиновые анксиолитики вызывают психологическую и физическую зависимость при курсовом применении, включая синдром отмены новорожденных, если матери принимали препараты этой группы во время беременности; характерны нарушения когнитивных функций (антероградная амнезия), а также повышенный риск падения у пожилых пациентов (С.Р.O'Brien, J.Clin. Psychiatry, 2005, 66, (suppl. 2): 28-33.; S.Uzun, О.Kozumplik, et al., Psychiatr. Danub., 2010, 22 (1): 90-3; M.Lader, A.Tylee, J.Donoghue, CNS Drugs, 2009; 23 (1): 19-34);

3) клонидин или лофексидин могут вызвать резкое падение артериального давления, возможен коллапс, нельзя применять при АД <100/60 мм рт. ст.; во всех случаях терапию следует начинать с дозы не более 50 мкг при мониторинге АД (N.Latt, K.Conigrave, et al., Addiction medicine, 2009, 8: 214-217);

4) лоперамид и дифеноксилат могут вызвать боли в брюшной полости и вздутие живота, тошноту, рвоту, констипацию. Реже возникают парез кишечника, головокружение, сыпь (D.E.Baker, Rev. Gastroenterol, Disord., 2007, 7, Suppl. 3: SI 1-8; S.B.Hanauer, Rev. Gastroenterol. Disord., 2008, 8 (1): 15-20);

5) гиосцина бутилбромид (скополамина бутилбромид) может вызвать негативные атропиноподобные эффекты: расширение зрачков, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления, увеличение ЧСС, спастические состояния ЖКТ, желчевыводящих путей и мочеполового тракта (G.N.Tytgat, Curr. Med. Res. Opin., 2008, 24 (11): 3159-73; H.Ikegaya, K.Saka, et al., Leg. Med., 2006, 8 (3): 194-7);

6) гидроксизин (атаракс) может вызвать сонливость, слабость, головную боль, головокружение, звон в ушах; возможны также повышенное потоотделение, тахикардия, тошнота, аллергические реакции, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация, нарушение аккомодации глаз (Т.С.Kupiec, P.Kemp, et al., J.Anal. Toxicol., 2011, 35 (7): 512-5.; D.Lasic, M.Z.Cvitanovic, Psychiatr. Danub., 2011, 2: 194-7).

Таким образом, указанные выше лекарственные средства, представители разных фармакологических классов, не всегда эффективны по основному назначению и сравнительно часто демонстрируют серьезные побочные эффекты, что существенно ограничивает возможность их регулярного применения в клинике для лечения состояний зависимости (Ю.П.Сиволап, Журн. неврол. и психиат., 2004, 1: 31-36; D.Hermann, Е.Klages, et al., Addict. Biol., 2005, 10 (2): 165-169; E.L. van Dorp, A.Yassen, A.Dahan, Expert Opin Drug Saf., 2007, 6 (2): 125-32; E. van Dorp, A.Yassen, E.Sarton, Anesthesiology, 2006, 105 (1): 51-7). Вновь создаваемые лекарственные средства должны быть лишены указанных недостатков.

Афобазол, производное 2-меркаптобензимидазола, отечественный селективный анксиолитик, не относящийся к классу агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Действие препарата характеризуется сочетанием анксиолитического (противотревожного) и легкого стимулирующего (активирующего) эффектов (G.G.Neznamov, S.A.Siuniakov et al, Eksp. Klin. Farmakol., 2001, 64 (2): 15-9).

В спектре клинических эффектов афобазола выделяют уменьшение или устранение тревоги (озабоченность, опасения, раздражительность), напряженности (чувство беспокойства, неспособность расслабиться, бессонница, страхи, фобический синдром), соматических нарушений (мышечные, сенсорные), вегетативных реакций (сердечно-сосудистые, дыхательные, желудочно-кишечные симптомы, сухость во рту, озноб, тремор, потливость, головокружение), когнитивных расстройств (снижение концентрации внимания, ослабление памяти), (G.G.Neznamov, S.A.Siuniakov, et al., Zh.Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S.Korsakova, 2005, 105 (4): 35-40; M.A.Reutova, S.A.Siuniakov, et al., Eksp. Klin. Farmakol., 2010, 73 (9): 6-12).

Следует отметить, что значительная часть перечисленных выше нарушений характеризует синдром отмены опиатов (абстинентный синдром), наблюдаемый как в клинике (В.Stimmel, Pain, analgesia and addiction: the pharmacologic treatment of pain, 1983, (6): 97-133; N.Latt, K.Conigrave et al., Addiction medicine, 2009, 8: 199-217), так и на экспериментальных моделях зависимости (P.M. Dougherty, J. Pearl, et al., Neuropharmacology, 1987, 26 (11): 1595-600; N.Dafny, P.M.Dougherty, Brain Res. Bull., 1993, 31 (5): 491-2.; M.А.Константинопольский, С.В.Пирожков и соавт., Экспер. и клин. фармакология, 1992, 55 (1): 21-24; М.А.Константинопольский, И.В.Чернякова, Экспер. и клин. фармакология, 2011, 74 (10): 12-16).

Позитивные свойства афобазола обусловлены его нетипичным механизмом действия, опосредованным сродством к сигма (σ)-рецепторам, что принципиально отличает данный препарат от бензодиазепиновых анксиолитиков (С.Б.Середенин, Т.А.Антипова и соавт. Бюл. Экспер. Биол. Мед., 2009, 148 (1): 42-44).

Известно, что сигма-1 и сигма-2 рецепторы представляют собой внутриклеточные эндоплазматические структуры полифункционального назначения, играющие важную роль в развитии различных патологических состояний, в том числе, в формировании зависимости от кокаина (Т.Maurice, R.Martin-Fardon, et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2002, 26 (4): 499-52), алкоголя и метамфетамина (Maurice T, M.Casalino, М.Lacroix, et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2003, 74 (4): 869-76; R.R.Matsumoto, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2009, 2 (4): 351-8), в развитии депрессии и амнезии, в механизмах боли (Т.Maurice, Т.Р.Su, Pharmacol. Ther., 2009, 124 (2): 195-206), участвуют в механизмах нейропротекции (R.R.Luedtke, Е.Perez, S.H.Yang, Brain Res., 2011, 12: 31). Сигма-1 агонисты, DTG и PRE-084, модулируют реакции самовведения кокаина при их предварительном применении у крыс (J.L.Katz, Т.Р.Su, Т.Hiranita, et al., Pharmaceuticals (Basel), 2011, 4 (6): 880-914; Т.Hiranita, P.L.Soto, et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 2010, 332 (2): 515-24).

Афобазол активирует сигма-1 рецепторы, а также глиальные элементы (J.Cuevas, A.Rodriguez, A.Behensky et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 2011, 339 (1): 161-72.), уменьшает выраженность экстрапирамидных нарушений, вызванных галоперидолом (С.Б.Середенин, Т.Л.Гарибова, Экспер. и клин. фармакол., 2009, 72 (1): 15-18), а также снижает анальгетический эффект морфина у мышей (Л.Г.Колик, В.Н.Жуков, С.Б.Середенин, Экспер. и клин. фармакол. 2009, 72 (1): 22-23).

Таким образом, способность афобазола проявлять активность агониста сигма-1 рецепторов, снижать выраженность эффектов опиатов, а также отсутствие негативных побочных эффектов позволяют его использовать в качестве средства, купирующего синдром отмены морфина. В доступных литературных источниках до настоящего времени отсутствуют указания на применение афобазола с этой целью.

Настоящее исследование выполнено на 100 беспородных крысах-самцах (питомник РАМН Столбовая) со средней массой 260 г (240-280 г) в активной фазе эксперимента. Животные были разделены на опытные и контрольные группы (по 10 особей в каждой группе) и содержались в стандартных условиях вивария в течение 7 дней до начала эксперимента. В этот период, ежедневно, в течение 10-15 минут для каждой группы животных проводили «хэндлинг» для снижения уровня стресса при последующем тестировании. Потребление пищи и воды не ограничивали. Изменения массы тела крыс регистрировали в 1-й, 3-й, 5-й и 15-й дни эксперимента. У животных опытных групп вырабатывали зависимость от морфина и оценивали поведение в «открытом поле» (ОП) в соответствии со стандартной, ранее разработанной схемой (М.А.Константинопольский, С.В.Пирожков и соавт., Экспер. и клин. фармакол., 1992, 55 (1): 21-24); М.А.Константинопольский, И.В.Чернякова, Экспер. и клин. фармакол., 2011, 74 (10): 12-6). Процедура исследования состояла в следующем. Исследуемые вещества и растворитель (дистиллированная вода) вводили внутрибрюшинно. Крысам из опытных групп морфина гидрохлорид вводили в течение 5 дней в дозах 10 и 20 мг/кг, 2 раза в сутки (в 10.00 и 18.00) с интервалом 8 часов. При этом суточные дозы возрастали ступенчато: в 1-й день 20 мг/кг (10+10 мг/кг), во 2-й день 30 мг/кг (10+20 мг/кг), в 3-й день 40 мг/кг (20+20 мг/кг), в 4-й день также 40 мг/кг (20+20 мг/кг), на 5-й день морфин вводили однократно в дозе 20 мг/кг. Контрольные животные получали равный объем растворителя по той же схеме, что и опытные животные.

В 1-й серии экспериментов тестирование животных на наличие специфических признаков синдрома отмены (СО) морфина проводили на 5-й день от начала инъекций морфина, в течение 5 минут в ОП, в интервале с 17.00 до 20.00 часов, через 15 мин. после введения антагониста опиатных рецепторов налоксона (“Du Pont De Nemours Int. S.A., Swiss”) в дозе 1 мг/кг для провокации СО или растворителя, замещая последними второе введение морфина. Афобазол (водный 1% раствор, 5 мг/кг) вводили однократно на 5-й день опыта за 15 мин до налоксона (за 30 мин до тестирования) или субхронически, ежедневно, в течение 5 дней однократно за 30 мин до 1-го введения морфина.

В 1-й серии были сформированы следующие экспериментальные группы: 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней) + налоксон», 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно+налоксон», 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон», 4 - контроль «H2O xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон», 5 - контроль «H2O xp (5 дней) + налоксон».

Во 2-й серии экспериментов животных тестировали на 6-й день, через 24 час после окончания инъекций морфина, без введения налоксона. Афобазол вводили по той же схеме, что и в 1-й серии, однократно или субхронически в течение 5 дней.

Во 2-й серии экспериментов были сформированы следующие экспериментальные группы: 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней) + H2O», 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно», 3 - «морфин xp (5 дней)+афобазол (5 дней)», 4 - контроль «H2O xp (5 дней) + афобазол (5 дней)», 5 - контроль «Н2О xp (5дней) + Н2О xp (5 дней)».

Для всех групп регистрировали общеповеденческие реакции животных (двигательную активность (ДА), стойки, груминг, дефекации) и специфические признаки СО морфина (16 показателей - диарею, скрежет зубами, отряхивания, нарушения позы, пилоерэкцию, птоз, попытки бегства, корчи, судороги, вокализацию, встряхивания лапами, встряхивания головой, ринорею, диспноэ, носовое кровотечение, жевание). Дискретные признаки абстиненции оценивали количественно (диарею - в баллах, отряхивания и скрежет зубами - по числу актов) и альтернативно, остальные - в альтернативной форме по принципу «да»-«нет». Суммарный индекс (СИ) выраженности СО для каждого животного и средние значения для опытных и контрольных групп рассчитывали на основании альтернативных признаков при максимально возможной величине СИ, равной 16 баллам. Среднее значение выраженности СО в группах «морфин хр + налоксон» и «морфин хр + H2O» (активный контроль) принимали за 100%. Полученные данные обрабатывали статистически (непараметрический критерий Mann-Whitney-U-test).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

Пример 1. Влияние афобазола на синдром отмены морфина, провоцируемый налоксоном

В ходе настоящего исследования показано, что используемая схема введения морфина позволяет получить животных с сравнительно высоким показателем суммарного индекса (СИ) синдрома отмены - 9,4 балла на фоне действия налоксона (гр.1, активный контроль, «морфин xp (5 дней) + налоксон»), что согласуется с данными литературы, показывающими возможность формирования зависимости от морфина у крыс при его введении 2-3 раза в день, в возрастающих дозах, в течение 3-20 суток (N.Dafny, М.Brown, Т.F.Burks, В.М.Rigor, Exper. Neurology, 1979, 64: 216-224).

Однократное введение животным афобазола в дозе 5 мг/кг до тестирования в ОП заметно снижает СИ СО (до уровня 4,8 балла или на 49%, Р<0,01, группа 2, фиг.1), а также существенно уменьшает выраженность отдельных наиболее важных признаков физической зависимости, таких как нарушения позы (на 70%, Р<0,01), корчи (на 67%, Р<0,05), отряхивания (на 93%, Р<0,01), диарея (на 44%, Р<0,05), птоз (на 51%, Р<0,05), вокализация (на 76%, Р<0,01). Ежедневное (субхроническое) введение афобазола в той же дозе 5 мг/кг оказывало сходное, но менее выраженное влияние на СИ СО, не вызывая дальнейшего усиления эффекта, отмеченного при его 1-кратном введении (снижении СИ СО на 33%, Р<0,01, группа 3, фиг.1). У животных из групп 4 и 5 отмечались лишь отдельные эпизодические поведенческие реакции, характерные для зависимых животных, при этом уровень СИ составил, соответственно, 15 и 18% от уровня СИ для животных группы 1.

Пример 2. Влияние афобазола на «спонтанный» синдром отмены морфина у крыс

В группе 1 - «морфин xp (5 дней) + Н2О» (активный контроль) СО был менее выражен (6,4 балла), чем в соответствующей группе с налоксоном (9,4 балла). В группах животных 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно» и 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 5 дней», в которых регистрировали «спонтанный» СО (через 24 часа после отмены морфина), афобазол, вводимый однократно или субхронически, практически в равной степени снижал выраженность суммарного индекса СО, соответственно, на 64 и 72%, Р<0,01 (фиг.2), а также заметно уменьшал выраженность отдельных признаков СО морфина, таких как корчи (на 100%, Р<0,05), птоз (на 80%, Р<0,05), нарушения позы (на 100%, 0,01), отряхивания (на 100%, Р<0,01), скрежет зубами (на 84%, Р<0,05), вокализация (на 87%, Р<0,01), попытки бегства (на 80%, Р<0,01). Результаты, полученные в этой серии экспериментов, по направленности эффектов, сопоставимы с данными для серии 1 (см. пример 1), однако влияние афобазола на отдельные показатели и суммарный индекс СО было выражено заметно сильнее (группы 2, 3, фиг.1 и 2, различия между соответствующими группами значимы при Р<0,01). В частности, отдельные проявления физической зависимости, такие как корчи, отряхивания, нарушения позы, попытки бегства, практически полностью устранялись 1-кратным или субхроническим введением афобазола.

Таким образом, афобазол существенно уменьшал величину как суммарного индекса СО, провоцируемого налоксоном, так и «спонтанного» СО морфина.

Пример 3. Влияние афобазола на динамику изменения массы тела у животных, зависимых от морфина

Относительное снижение массы тела у животных является важным показателем формирования зависимости от опиатов. (М.А.Константинопольский, С.В.Пирожков, и соавт., Экспер. и клин. фармакология, (1992), 55 (1): 21-24).

В данном эксперименте участвовали 4 группы животных. Установлено, что у животных, зависимых от морфина (группа 1 - «морфин xp (5 дней) + налоксон»), отмечается существенная потеря массы тела к 15-му дню эксперимента (на 23%, Р<0,05) в сравнении с контрольной группой 4 «Н2О xp (5 дней) + налоксон». В группе крыс, которым наряду с морфином ежедневно вводили афобазол (группа 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон»), динамика изменения массы тела к концу эксперимента (15-й день) демонстрировала восстановление, при этом значения массы тела практически соответствовали контрольным значениям. В группе 2 «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно + налоксон» этот эффект отмечался в виде тенденции.

Описание чертежей

Фиг.1 Влияние афобазола на синдром отмены морфина, вызванный налоксоном

По оси абсцисс представлены группы животных: 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней)+налоксон»; 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно + налоксон»; 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон»; 4 - контроль «H2O xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон»; 5 - контроль «H2O xp (5 дней) + налоксон».

По оси ординат - величина суммарного индекса (СИ) синдрома отмены (СО) морфина для каждой экспериментальной группы, выраженная в %; за 100% принято значение СИ для группы 1 (активный контроль). * - Р<0,05; ** - Р<0,01 при сравнении с группой 1.

Фиг.2 Влияние афобазола на синдром отмены через 24 ч после отмены морфина

По оси абсцисс представлены группы животных: 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней) + H2O», 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно», 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней)», 4 - контроль «H2O xp (5 дней) + афобазол (5 дней)», 5 - контроль «H2O xp (5 дней) + H2O xp (5 дней)».

Ось ординат - величина суммарного индекса (СИ) синдрома отмены (СО) морфина для каждой экспериментальной группы, выраженная в %; за 100% принято значение СИ для группы 1 (активный контроль). * - Р<0,05; ** - Р<0,01 при сравнении с группой 1.

Фиг.3 Влияние афобазола на динамику массы тела крыс, зависимых от морфина

По оси абсцисс - дни эксперимента; по оси ординат - средние значения массы тела животных для каждой группы (1-4), выраженные в %. За 100% приняты значения массы тела в 1-й день эксперимента. 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней) + налоксон»; 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно + налоксон»; 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон»; 4 - контроль «H2O xp (5 дней) + налоксон».

* - Р<0,05 - значимые различия при сравнении группы 1 с группами 3 и 4.

Применение 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида, афобазола в качестве средства, купирующего абстинентный синдром при зависимости от опиатов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство, содержащее 97,0-59,5 мас.% основания налтрексона, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности, и касается препарата на основе дисульфирама, дополнительно содержащего кортикостероид.
Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ дезинтоксикационно-инфузионной терапии больных в состоянии наркотического опьянения, включающий введение инфузионного препарата и препаратов, улучшающих соматическое состояние, отличающийся тем, что терапию начинают при поступлении больного, при этом сначала определяют объем инфузионной терапии, для чего устанавливают степень выраженности наркотизации, а именно наличие синдрома измененной реактивности к наркотическому веществу, синдрома психической зависимости (обсессивного влечения), синдрома физической зависимости (компульсивного влечения) и абстинентного синдрома, массу тела и физиологические потребности организма в течение суток, после чего вычисляют объем инфузионной терапии по формуле V=Кн×(Кс×МТ)+ФП; в качестве инфузионных препаратов вводят растворы электролитов/глюкозы/коллоидов при соотношении 3:3:1, дополнительно проводят психофармакотерапию, курс лечения составляет 5-7 дней - при измененной реактивности к наркотическому веществу; 10-14 дней - при наличии психической зависимости; 15-21 дней - при наличии физической зависимости; 22-30 дней - при абстинентном синдроме, причем рассчитанный по формуле объем инфузионной терапии делят на 3 части и вводят больному через равные промежутки времени в течение суток, а при компенсации физиологической потребности больным самостоятельно, объем вводимых парентерально растворов сокращают соответственно.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения боли, а также к применению указанной композиции для изготовления лекарственного средства для лечения боли.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой R1 представляет собой C1 -С10-алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный ароматическим кольцом, или-(СН 2)nХ(СН2)n-, в котором каждое n равно целому числу от 0 до 2, Х представляет собой О, S, NH и где R2 представляет собой Н или C1 -С6-алкил с прямой или разветвленной цепью.

Изобретение относится к средству и применению его для профилактики или лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ, которое содержит соединение формулы (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к 6-амидо-замещенным производным пиразолопиридина формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к биоорганической химии, а именно к синтезу пептидов, подавляющих влечение к морфину в период отмены наркотика. .

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I) в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которые полезны для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний легочных путей, легочной гипертензии.

Изобретение относится к производным N-гидроксилсульфонамида формул (I) или (III), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой H; n представляет собой 0; b является целым числом в диапазоне 1-4; R3, R4 , R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н, галогена, карбоксила, сложного эфира карбоксила, выбранного из группы, включающей -С(O)O-морфолино, -С(O)O-С1-С 8алкил и -С(O)O-замещенный С1-С8алкил, где заместителем является морфолино; ациламино, представляющего собой группу -C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой С1-С 8алкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; и сульфониламино, представляющего собой группу SO2NR2, где две группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; R8 выбран из галогена и карбониламино, выбранного из группы -CONH-замещенный С1-С8 алкил, где заместителем является морфолино; и -CONR2 , где две группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; С представляет собой гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q9, Q10 , Q11, Q12, Q13 и Q14 , которые независимо выбраны из С, СН и S, при условии, что по меньшей мере один из фрагментов Q9, Q10 , Q11, Q12, Q13 и Q14 представляет собой S.

Изобретение относится к производным тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям где Аr представляет собой фенил, где фенил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена; R1 представляет собой трифторметил; R 2 выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, и -NR 4R5, где каждый алкоксил возможно замещен одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из фенила и -OC(O)OR 8; R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; каждый из R 4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 3-8-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, фенила и пиридинила, где алкил или фенил каждый возможно замещен одной или более чем одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, -SO2R7, -NR4R 5 и -С(=O)ОСН3; или R4 и R5 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, где 5-6-членный гетероцикл необязательно содержит один или более чем один атом N, О или S, и каждый 5-6-членный гетероцикл возможно замещен одной или двумя группировками, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, -SO2R7, -C(O)NR 4R5, -C(O)R7, =O; R7 представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; и R8 выбран из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу.

Изобретение относится к замещенным оксазолидинонам формулы в которой R1 означает метил, этил, н-пропил, метокси, метоксиметил или этоксиметил, R 2 означает водород или метил и R3 означает группу формул или где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина, n означает число 1, 2, 3 или 4, m означает число 1 или 2, R4 означает водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил, R5 означает водород, метил или этил, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо морфолин-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила, R6 означает водород, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 2-метоксиэт-1-ил, 3-метоксипроп-1-ил, 4-гидроксициклогекс-1-ил, тетрагидрофуран-2-илметил или 1,4-диоксан-2-илметил, R7 означает водород, метил или этил, или R6 и R 7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидин-1-ила, кольцо 2-метоксиметил-пирролидин-1-ила, кольцо 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ила, кольцо 1,4-оксазепан-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила, или к их физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению формулы (1) в которой Аr представляет собой группу формулы (Аr-1) или (Аr-2) в которой R1 представляет собой галоген, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой водород, алкил или алкенил, Х представляет собой атом азота или СН, R5 и R6 каждый представляет собой водород и h равно 1; l равно 1 или 2; m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; о равно целому числу от 0 до 3, при условии, что n и о не равны одновременно 0.

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А представляет собой СА1; Е представляет собой CE1; W представляет собой (СН2) n; Y представляет собой (СН2)p; n и p независимо равны 0 или 1; R1 представляет собой фенил, замещенный фенилом {который, возможно, замещен галогеном, гидрокси, СН(O), CO2H, С1-4алкилом, С 1-4алкил-(N(C1-4алкил)2), C1-4 алкил(NH2), С1-4алкил(NH(С1-4 алкил)), С1-4гидроксиалкилом, CF3, C 1-4алкилтио, С1-4алкил(гетероциклил) или С 1-4алкилNHC(O)O(С1-4алкил)} или гетероциклилом; и гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 2 представляет собой NHC(O)R3; и R3 представляет собой С1-4алкил {замещенный NR7 R8 или гетероциклилом}, С3-7циклоалкил (возможно, замещенный группой NR43R44) или гетероарил; где R7, R8, R43 и R44 являются такими, как определено в п.1; при этом гетероарил, возможно, замещен галогеном, С1-4 алкилом, СF3, С1-4алкокси, ОСF3 , гетероциклилом или группой амино(С1-4алкил); R 7 и R8 независимо представляют собой C1-6 алкил; А1, Е1 и G1 независимо представляют собой водород или галоген; если не указано иное, гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 25 представляет собой С1-6алкил; R50 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно, замещенный группой NR51R52); R30 , R36, R40, R42 или R44 независимо представляют собой водород, С1-6алкил (возможно, замещенный гидрокси, C1-6алкокси, С 1-6алкилтио, С3-7циклоалкилом (который, возможно, замещен гидрокси) или NR45R46), С3-7 циклоалкил (возможно, замещенный группой гидрокси(С1-6 алкил)) или гетероциклил (возможно, замещенный С1-6 алкилом); R29, R35, R39, R 41, R43, R45, R46 и R 51 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил; где гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород; и где арил представляет собой фенил или нафтил; и где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно конденсированное с одним другим кольцом (которое может быть карбоциклическим и ароматическим или неароматическим), содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается нового применения 5-этокси-2-[2-этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида в качестве средства для купирования абстинентного синдрома при зависимости от опиатов

Наверх