Средство для купирования абстинентного синдрома при зависимости от опиатов



Средство для купирования абстинентного синдрома при зависимости от опиатов
Средство для купирования абстинентного синдрома при зависимости от опиатов
Средство для купирования абстинентного синдрома при зависимости от опиатов

Владельцы патента RU 2485954:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" РАМН (RU)

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается нового применения 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида (анксиолитика афобазола) в качестве средства для купирования абстинентного синдрома при зависимости от опиатов. Показано, что афобазол при однократном или субхроническом введении снижает выраженность «спонтанного» или провоцируемого налоксоном синдрома отмены морфина - т.е. снижает физическую зависимость от морфина. Таким образом, анксиолитик афобазол представляет собой эффективное средство для коррекции клинических проявлений синдрома отмены опиатов. 3 фиг.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается нового применения известного вещества (5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида) афобазола (регистрационное удостоверение № ЛС-000861 (2005) в качестве средства, купирующего абстинентный синдром при зависимости от опиатов.

Профилактика и эффективное лечение наркотической зависимости продолжает оставаться одной из наиболее актуальных и социально значимых задач здравоохранения. Число лиц, злоупотребляющих наркотическими веществами в нашей стране, по разным оценкам, составляет от 1 до 4 миллионов (Е.А.Кошкина, В.В.Киржанова. Психиатрия и психофармакология, 2007, 9 (1): 7; Ш.И.Спектор, автореф. дисс. канд. мед. наук, Москва, 2005). Значительная часть наркозависимых использует инъекционный способ введения наркотиков, при этом велика доля отравлений средней и тяжелой степени, сопряженных с употреблением опиатов (С.И.Богданов, автореф. дисс. док. мед. наук, Москва, 2011; В.В.Киржанова, автореф. дисс. док. мед. наук, Москва, 2009). Эффективность профилактики и лечения наркотической зависимости в значительной степени определяется наличием в арсенале врача-нарколога эффективных лекарственных средств.

В настоящее время в наркологической практике для купирования или облегчения симптомов физической и психологической зависимости от опиатов с учетом конституции больного, анамнеза заболевания и сопутствующей патологии в нашей стране и за рубежом применяют лекарственные средства, относящиеся к следующим фармакологическим классам:

1) антагонисты (налоксон, налтрексон), агонисты (метадон) и смешанные агонисты-антагонисты (бупренорфин) опиатных рецепторов используют для детоксикации и относительно быстрого купирования синдрома отмены (абстинентного синдрома)

(C.P.O'Brien, in: 'The Neurobiology of addiction', 2010, (4): 273-281; P.Lobmaier, M.Gossop et al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010, 66 (6): 537-45; E.Krupitsky, E.Zvartau, G.Woody, Curr. Psychiatry Rep., 2010, 12 (5): 448-53);

2) анксиолитики бензодиазепинового ряда (диазепам) назначают для устранения выраженных проявлений тревоги, страха, беспокойства в спектре синдрома отмены (Н.Ashton, Curr. Opin. Psychiatry, 2005, 18 (3): 249-55; S.Uzun, О.Kozumplik, Psychiatr. Danub., 2010, 22 (1): 90-3);

3) агонисты центральных α-2-адренорецепторов (клонидин или лофексидин) применяют для элиминации признаков синдрома отмены, обусловленных активностью симпатической нервной системы (N.Latt, K.Conigrave et al., Addiction medicine, (8): 214-217, 2009);

4) агонисты периферических µ-опиоидных рецепторов, производные пиперидина лоперамид и дифеноксилат, применяют для купирования диареи; (D.E.Baker, Rev. Gastroenterol. Disord., 2007, 7, Suppl. 3: S11-8.; S.B.Hanauer, Rev. Gastroenterol. Disord., 2008, 8 (1): 15-20);

5) м-холинолитики с антимускариноподобной активностью (гиосцина бутилбромид, скополамина бутилбромид, полусинтетическое производное гиосциамина - алкалоида, содержащегося в красавке) назначают при наличии абдоминальных болей, корчей и спазмов (G.N.Tytgat, Curr, Med, Res, Opin., 2008, 24 (11): 3159-73);

6) антигистаминные препараты производные пиперазина (гидроксизин, атаракс) используют для устранения нарушений сна; они угнетают активность подкорковых структур ЦНС, блокируют центральные м-холино- и Н1-гистаминовые рецепторы (Т.С.Kupiec, P.Kemp, J.Anal. Toxicol., 2011, 35 (7): 512-5).

Указанные выше препараты способны вызывать серьезные побочные эффекты:

1) антагонисты и смешанные агонисты-антагонисты опиатных рецепторов (налоксон, налтрексон и бупренорфин) могут провоцировать, соответственно, острый синдром отмены и угнетение дыхания у зависимых от опиатов больных. Синдром отмены при использовании налтрексона характеризуется наличием рвоты, психомоторным возбуждением, спутанностью мышления, делирием и депрессией (E.Van Dorp, A.Yassen, et al., Anesthesiology, 2006, 105 (1): 51-57; N.Latt, K.Conigrave, et al., Addiction medicine, 2009, (8): 199-217). Кроме того, налтрексон, вводимый орально или имплантируемый в форме депо, не способен устранять ангедонию и депрессию у зависимых от героина больных (A.Tiurina, Е.Krupitsky, et al., Eur. Neuropsychopharmacol, 2011, 21, suppl. 2: S 166). Тем не менее он является в настоящее время единственным препаратом-антагонистом в форме депо, используемым для профилактики и лечения зависимости от опиатов в России (Е.Krupitsky, Е.Zvartau, G.Woody, Curr. Psychiatry Rep., 2010, 12 (5): 448-53);

2) бензодиазепиновые анксиолитики вызывают психологическую и физическую зависимость при курсовом применении, включая синдром отмены новорожденных, если матери принимали препараты этой группы во время беременности; характерны нарушения когнитивных функций (антероградная амнезия), а также повышенный риск падения у пожилых пациентов (С.Р.O'Brien, J.Clin. Psychiatry, 2005, 66, (suppl. 2): 28-33.; S.Uzun, О.Kozumplik, et al., Psychiatr. Danub., 2010, 22 (1): 90-3; M.Lader, A.Tylee, J.Donoghue, CNS Drugs, 2009; 23 (1): 19-34);

3) клонидин или лофексидин могут вызвать резкое падение артериального давления, возможен коллапс, нельзя применять при АД <100/60 мм рт. ст.; во всех случаях терапию следует начинать с дозы не более 50 мкг при мониторинге АД (N.Latt, K.Conigrave, et al., Addiction medicine, 2009, 8: 214-217);

4) лоперамид и дифеноксилат могут вызвать боли в брюшной полости и вздутие живота, тошноту, рвоту, констипацию. Реже возникают парез кишечника, головокружение, сыпь (D.E.Baker, Rev. Gastroenterol, Disord., 2007, 7, Suppl. 3: SI 1-8; S.B.Hanauer, Rev. Gastroenterol. Disord., 2008, 8 (1): 15-20);

5) гиосцина бутилбромид (скополамина бутилбромид) может вызвать негативные атропиноподобные эффекты: расширение зрачков, паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления, увеличение ЧСС, спастические состояния ЖКТ, желчевыводящих путей и мочеполового тракта (G.N.Tytgat, Curr. Med. Res. Opin., 2008, 24 (11): 3159-73; H.Ikegaya, K.Saka, et al., Leg. Med., 2006, 8 (3): 194-7);

6) гидроксизин (атаракс) может вызвать сонливость, слабость, головную боль, головокружение, звон в ушах; возможны также повышенное потоотделение, тахикардия, тошнота, аллергические реакции, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация, нарушение аккомодации глаз (Т.С.Kupiec, P.Kemp, et al., J.Anal. Toxicol., 2011, 35 (7): 512-5.; D.Lasic, M.Z.Cvitanovic, Psychiatr. Danub., 2011, 2: 194-7).

Таким образом, указанные выше лекарственные средства, представители разных фармакологических классов, не всегда эффективны по основному назначению и сравнительно часто демонстрируют серьезные побочные эффекты, что существенно ограничивает возможность их регулярного применения в клинике для лечения состояний зависимости (Ю.П.Сиволап, Журн. неврол. и психиат., 2004, 1: 31-36; D.Hermann, Е.Klages, et al., Addict. Biol., 2005, 10 (2): 165-169; E.L. van Dorp, A.Yassen, A.Dahan, Expert Opin Drug Saf., 2007, 6 (2): 125-32; E. van Dorp, A.Yassen, E.Sarton, Anesthesiology, 2006, 105 (1): 51-7). Вновь создаваемые лекарственные средства должны быть лишены указанных недостатков.

Афобазол, производное 2-меркаптобензимидазола, отечественный селективный анксиолитик, не относящийся к классу агонистов бензодиазепиновых рецепторов. Действие препарата характеризуется сочетанием анксиолитического (противотревожного) и легкого стимулирующего (активирующего) эффектов (G.G.Neznamov, S.A.Siuniakov et al, Eksp. Klin. Farmakol., 2001, 64 (2): 15-9).

В спектре клинических эффектов афобазола выделяют уменьшение или устранение тревоги (озабоченность, опасения, раздражительность), напряженности (чувство беспокойства, неспособность расслабиться, бессонница, страхи, фобический синдром), соматических нарушений (мышечные, сенсорные), вегетативных реакций (сердечно-сосудистые, дыхательные, желудочно-кишечные симптомы, сухость во рту, озноб, тремор, потливость, головокружение), когнитивных расстройств (снижение концентрации внимания, ослабление памяти), (G.G.Neznamov, S.A.Siuniakov, et al., Zh.Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S.Korsakova, 2005, 105 (4): 35-40; M.A.Reutova, S.A.Siuniakov, et al., Eksp. Klin. Farmakol., 2010, 73 (9): 6-12).

Следует отметить, что значительная часть перечисленных выше нарушений характеризует синдром отмены опиатов (абстинентный синдром), наблюдаемый как в клинике (В.Stimmel, Pain, analgesia and addiction: the pharmacologic treatment of pain, 1983, (6): 97-133; N.Latt, K.Conigrave et al., Addiction medicine, 2009, 8: 199-217), так и на экспериментальных моделях зависимости (P.M. Dougherty, J. Pearl, et al., Neuropharmacology, 1987, 26 (11): 1595-600; N.Dafny, P.M.Dougherty, Brain Res. Bull., 1993, 31 (5): 491-2.; M.А.Константинопольский, С.В.Пирожков и соавт., Экспер. и клин. фармакология, 1992, 55 (1): 21-24; М.А.Константинопольский, И.В.Чернякова, Экспер. и клин. фармакология, 2011, 74 (10): 12-16).

Позитивные свойства афобазола обусловлены его нетипичным механизмом действия, опосредованным сродством к сигма (σ)-рецепторам, что принципиально отличает данный препарат от бензодиазепиновых анксиолитиков (С.Б.Середенин, Т.А.Антипова и соавт. Бюл. Экспер. Биол. Мед., 2009, 148 (1): 42-44).

Известно, что сигма-1 и сигма-2 рецепторы представляют собой внутриклеточные эндоплазматические структуры полифункционального назначения, играющие важную роль в развитии различных патологических состояний, в том числе, в формировании зависимости от кокаина (Т.Maurice, R.Martin-Fardon, et al., Neurosci. Biobehav. Rev., 2002, 26 (4): 499-52), алкоголя и метамфетамина (Maurice T, M.Casalino, М.Lacroix, et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 2003, 74 (4): 869-76; R.R.Matsumoto, Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2009, 2 (4): 351-8), в развитии депрессии и амнезии, в механизмах боли (Т.Maurice, Т.Р.Su, Pharmacol. Ther., 2009, 124 (2): 195-206), участвуют в механизмах нейропротекции (R.R.Luedtke, Е.Perez, S.H.Yang, Brain Res., 2011, 12: 31). Сигма-1 агонисты, DTG и PRE-084, модулируют реакции самовведения кокаина при их предварительном применении у крыс (J.L.Katz, Т.Р.Su, Т.Hiranita, et al., Pharmaceuticals (Basel), 2011, 4 (6): 880-914; Т.Hiranita, P.L.Soto, et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 2010, 332 (2): 515-24).

Афобазол активирует сигма-1 рецепторы, а также глиальные элементы (J.Cuevas, A.Rodriguez, A.Behensky et al., J.Pharmacol. Exp. Ther., 2011, 339 (1): 161-72.), уменьшает выраженность экстрапирамидных нарушений, вызванных галоперидолом (С.Б.Середенин, Т.Л.Гарибова, Экспер. и клин. фармакол., 2009, 72 (1): 15-18), а также снижает анальгетический эффект морфина у мышей (Л.Г.Колик, В.Н.Жуков, С.Б.Середенин, Экспер. и клин. фармакол. 2009, 72 (1): 22-23).

Таким образом, способность афобазола проявлять активность агониста сигма-1 рецепторов, снижать выраженность эффектов опиатов, а также отсутствие негативных побочных эффектов позволяют его использовать в качестве средства, купирующего синдром отмены морфина. В доступных литературных источниках до настоящего времени отсутствуют указания на применение афобазола с этой целью.

Настоящее исследование выполнено на 100 беспородных крысах-самцах (питомник РАМН Столбовая) со средней массой 260 г (240-280 г) в активной фазе эксперимента. Животные были разделены на опытные и контрольные группы (по 10 особей в каждой группе) и содержались в стандартных условиях вивария в течение 7 дней до начала эксперимента. В этот период, ежедневно, в течение 10-15 минут для каждой группы животных проводили «хэндлинг» для снижения уровня стресса при последующем тестировании. Потребление пищи и воды не ограничивали. Изменения массы тела крыс регистрировали в 1-й, 3-й, 5-й и 15-й дни эксперимента. У животных опытных групп вырабатывали зависимость от морфина и оценивали поведение в «открытом поле» (ОП) в соответствии со стандартной, ранее разработанной схемой (М.А.Константинопольский, С.В.Пирожков и соавт., Экспер. и клин. фармакол., 1992, 55 (1): 21-24); М.А.Константинопольский, И.В.Чернякова, Экспер. и клин. фармакол., 2011, 74 (10): 12-6). Процедура исследования состояла в следующем. Исследуемые вещества и растворитель (дистиллированная вода) вводили внутрибрюшинно. Крысам из опытных групп морфина гидрохлорид вводили в течение 5 дней в дозах 10 и 20 мг/кг, 2 раза в сутки (в 10.00 и 18.00) с интервалом 8 часов. При этом суточные дозы возрастали ступенчато: в 1-й день 20 мг/кг (10+10 мг/кг), во 2-й день 30 мг/кг (10+20 мг/кг), в 3-й день 40 мг/кг (20+20 мг/кг), в 4-й день также 40 мг/кг (20+20 мг/кг), на 5-й день морфин вводили однократно в дозе 20 мг/кг. Контрольные животные получали равный объем растворителя по той же схеме, что и опытные животные.

В 1-й серии экспериментов тестирование животных на наличие специфических признаков синдрома отмены (СО) морфина проводили на 5-й день от начала инъекций морфина, в течение 5 минут в ОП, в интервале с 17.00 до 20.00 часов, через 15 мин. после введения антагониста опиатных рецепторов налоксона (“Du Pont De Nemours Int. S.A., Swiss”) в дозе 1 мг/кг для провокации СО или растворителя, замещая последними второе введение морфина. Афобазол (водный 1% раствор, 5 мг/кг) вводили однократно на 5-й день опыта за 15 мин до налоксона (за 30 мин до тестирования) или субхронически, ежедневно, в течение 5 дней однократно за 30 мин до 1-го введения морфина.

В 1-й серии были сформированы следующие экспериментальные группы: 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней) + налоксон», 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно+налоксон», 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон», 4 - контроль «H2O xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон», 5 - контроль «H2O xp (5 дней) + налоксон».

Во 2-й серии экспериментов животных тестировали на 6-й день, через 24 час после окончания инъекций морфина, без введения налоксона. Афобазол вводили по той же схеме, что и в 1-й серии, однократно или субхронически в течение 5 дней.

Во 2-й серии экспериментов были сформированы следующие экспериментальные группы: 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней) + H2O», 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно», 3 - «морфин xp (5 дней)+афобазол (5 дней)», 4 - контроль «H2O xp (5 дней) + афобазол (5 дней)», 5 - контроль «Н2О xp (5дней) + Н2О xp (5 дней)».

Для всех групп регистрировали общеповеденческие реакции животных (двигательную активность (ДА), стойки, груминг, дефекации) и специфические признаки СО морфина (16 показателей - диарею, скрежет зубами, отряхивания, нарушения позы, пилоерэкцию, птоз, попытки бегства, корчи, судороги, вокализацию, встряхивания лапами, встряхивания головой, ринорею, диспноэ, носовое кровотечение, жевание). Дискретные признаки абстиненции оценивали количественно (диарею - в баллах, отряхивания и скрежет зубами - по числу актов) и альтернативно, остальные - в альтернативной форме по принципу «да»-«нет». Суммарный индекс (СИ) выраженности СО для каждого животного и средние значения для опытных и контрольных групп рассчитывали на основании альтернативных признаков при максимально возможной величине СИ, равной 16 баллам. Среднее значение выраженности СО в группах «морфин хр + налоксон» и «морфин хр + H2O» (активный контроль) принимали за 100%. Полученные данные обрабатывали статистически (непараметрический критерий Mann-Whitney-U-test).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами

Пример 1. Влияние афобазола на синдром отмены морфина, провоцируемый налоксоном

В ходе настоящего исследования показано, что используемая схема введения морфина позволяет получить животных с сравнительно высоким показателем суммарного индекса (СИ) синдрома отмены - 9,4 балла на фоне действия налоксона (гр.1, активный контроль, «морфин xp (5 дней) + налоксон»), что согласуется с данными литературы, показывающими возможность формирования зависимости от морфина у крыс при его введении 2-3 раза в день, в возрастающих дозах, в течение 3-20 суток (N.Dafny, М.Brown, Т.F.Burks, В.М.Rigor, Exper. Neurology, 1979, 64: 216-224).

Однократное введение животным афобазола в дозе 5 мг/кг до тестирования в ОП заметно снижает СИ СО (до уровня 4,8 балла или на 49%, Р<0,01, группа 2, фиг.1), а также существенно уменьшает выраженность отдельных наиболее важных признаков физической зависимости, таких как нарушения позы (на 70%, Р<0,01), корчи (на 67%, Р<0,05), отряхивания (на 93%, Р<0,01), диарея (на 44%, Р<0,05), птоз (на 51%, Р<0,05), вокализация (на 76%, Р<0,01). Ежедневное (субхроническое) введение афобазола в той же дозе 5 мг/кг оказывало сходное, но менее выраженное влияние на СИ СО, не вызывая дальнейшего усиления эффекта, отмеченного при его 1-кратном введении (снижении СИ СО на 33%, Р<0,01, группа 3, фиг.1). У животных из групп 4 и 5 отмечались лишь отдельные эпизодические поведенческие реакции, характерные для зависимых животных, при этом уровень СИ составил, соответственно, 15 и 18% от уровня СИ для животных группы 1.

Пример 2. Влияние афобазола на «спонтанный» синдром отмены морфина у крыс

В группе 1 - «морфин xp (5 дней) + Н2О» (активный контроль) СО был менее выражен (6,4 балла), чем в соответствующей группе с налоксоном (9,4 балла). В группах животных 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно» и 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 5 дней», в которых регистрировали «спонтанный» СО (через 24 часа после отмены морфина), афобазол, вводимый однократно или субхронически, практически в равной степени снижал выраженность суммарного индекса СО, соответственно, на 64 и 72%, Р<0,01 (фиг.2), а также заметно уменьшал выраженность отдельных признаков СО морфина, таких как корчи (на 100%, Р<0,05), птоз (на 80%, Р<0,05), нарушения позы (на 100%, 0,01), отряхивания (на 100%, Р<0,01), скрежет зубами (на 84%, Р<0,05), вокализация (на 87%, Р<0,01), попытки бегства (на 80%, Р<0,01). Результаты, полученные в этой серии экспериментов, по направленности эффектов, сопоставимы с данными для серии 1 (см. пример 1), однако влияние афобазола на отдельные показатели и суммарный индекс СО было выражено заметно сильнее (группы 2, 3, фиг.1 и 2, различия между соответствующими группами значимы при Р<0,01). В частности, отдельные проявления физической зависимости, такие как корчи, отряхивания, нарушения позы, попытки бегства, практически полностью устранялись 1-кратным или субхроническим введением афобазола.

Таким образом, афобазол существенно уменьшал величину как суммарного индекса СО, провоцируемого налоксоном, так и «спонтанного» СО морфина.

Пример 3. Влияние афобазола на динамику изменения массы тела у животных, зависимых от морфина

Относительное снижение массы тела у животных является важным показателем формирования зависимости от опиатов. (М.А.Константинопольский, С.В.Пирожков, и соавт., Экспер. и клин. фармакология, (1992), 55 (1): 21-24).

В данном эксперименте участвовали 4 группы животных. Установлено, что у животных, зависимых от морфина (группа 1 - «морфин xp (5 дней) + налоксон»), отмечается существенная потеря массы тела к 15-му дню эксперимента (на 23%, Р<0,05) в сравнении с контрольной группой 4 «Н2О xp (5 дней) + налоксон». В группе крыс, которым наряду с морфином ежедневно вводили афобазол (группа 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон»), динамика изменения массы тела к концу эксперимента (15-й день) демонстрировала восстановление, при этом значения массы тела практически соответствовали контрольным значениям. В группе 2 «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно + налоксон» этот эффект отмечался в виде тенденции.

Описание чертежей

Фиг.1 Влияние афобазола на синдром отмены морфина, вызванный налоксоном

По оси абсцисс представлены группы животных: 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней)+налоксон»; 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно + налоксон»; 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон»; 4 - контроль «H2O xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон»; 5 - контроль «H2O xp (5 дней) + налоксон».

По оси ординат - величина суммарного индекса (СИ) синдрома отмены (СО) морфина для каждой экспериментальной группы, выраженная в %; за 100% принято значение СИ для группы 1 (активный контроль). * - Р<0,05; ** - Р<0,01 при сравнении с группой 1.

Фиг.2 Влияние афобазола на синдром отмены через 24 ч после отмены морфина

По оси абсцисс представлены группы животных: 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней) + H2O», 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно», 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней)», 4 - контроль «H2O xp (5 дней) + афобазол (5 дней)», 5 - контроль «H2O xp (5 дней) + H2O xp (5 дней)».

Ось ординат - величина суммарного индекса (СИ) синдрома отмены (СО) морфина для каждой экспериментальной группы, выраженная в %; за 100% принято значение СИ для группы 1 (активный контроль). * - Р<0,05; ** - Р<0,01 при сравнении с группой 1.

Фиг.3 Влияние афобазола на динамику массы тела крыс, зависимых от морфина

По оси абсцисс - дни эксперимента; по оси ординат - средние значения массы тела животных для каждой группы (1-4), выраженные в %. За 100% приняты значения массы тела в 1-й день эксперимента. 1 - активный контроль «морфин xp (5 дней) + налоксон»; 2 - «морфин xp (5 дней) + афобазол 1-кратно + налоксон»; 3 - «морфин xp (5 дней) + афобазол (5 дней) + налоксон»; 4 - контроль «H2O xp (5 дней) + налоксон».

* - Р<0,05 - значимые различия при сравнении группы 1 с группами 3 и 4.

Применение 5-этокси-2-[2-(морфолино)этилтио]-бензимидазола дигидрохлорида, афобазола в качестве средства, купирующего абстинентный синдром при зависимости от опиатов.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство, содержащее 97,0-59,5 мас.% основания налтрексона, 0,5-3,0 мас.% кортикостероида, выбранного из триамцинолона, бетаметазона, беклометазона или дексаметазона, 2,0-37,0 мас.% композиции азотсодержащих полимеров и 0,2-0,5 мас.% стеариновой кислоты или стеарата магния.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической промышленности, и касается препарата на основе дисульфирама, дополнительно содержащего кортикостероид.
Изобретение относится к области медицины и представляет собой способ дезинтоксикационно-инфузионной терапии больных в состоянии наркотического опьянения, включающий введение инфузионного препарата и препаратов, улучшающих соматическое состояние, отличающийся тем, что терапию начинают при поступлении больного, при этом сначала определяют объем инфузионной терапии, для чего устанавливают степень выраженности наркотизации, а именно наличие синдрома измененной реактивности к наркотическому веществу, синдрома психической зависимости (обсессивного влечения), синдрома физической зависимости (компульсивного влечения) и абстинентного синдрома, массу тела и физиологические потребности организма в течение суток, после чего вычисляют объем инфузионной терапии по формуле V=Кн×(Кс×МТ)+ФП; в качестве инфузионных препаратов вводят растворы электролитов/глюкозы/коллоидов при соотношении 3:3:1, дополнительно проводят психофармакотерапию, курс лечения составляет 5-7 дней - при измененной реактивности к наркотическому веществу; 10-14 дней - при наличии психической зависимости; 15-21 дней - при наличии физической зависимости; 22-30 дней - при абстинентном синдроме, причем рассчитанный по формуле объем инфузионной терапии делят на 3 части и вводят больному через равные промежутки времени в течение суток, а при компенсации физиологической потребности больным самостоятельно, объем вводимых парентерально растворов сокращают соответственно.

Изобретение относится к новым замещенным производным циклогексилметила, обладающим ингибирующей активностью в отношении рецепторов серотонина, норадреналина или опиоидов, необязательно в виде цис- или транс- диастереомеров или их смеси в виде оснований или солей с физиологически совместимыми кислотами.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения боли, а также к применению указанной композиции для изготовления лекарственного средства для лечения боли.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), в которой R1 представляет собой C1 -С10-алкил с прямой или разветвленной цепью, необязательно замещенный ароматическим кольцом, или-(СН 2)nХ(СН2)n-, в котором каждое n равно целому числу от 0 до 2, Х представляет собой О, S, NH и где R2 представляет собой Н или C1 -С6-алкил с прямой или разветвленной цепью.

Изобретение относится к средству и применению его для профилактики или лечения злоупотребления психоактивными веществами и зависимости от психоактивных веществ, которое содержит соединение формулы (R)-2-{3-[1-(аценафтен-1-ил)пиперидин-4-ил]-2,3-дигидро-2-оксо-бензимидазол-1-ил}-N-метилацетамид или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к 6-амидо-замещенным производным пиразолопиридина формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к биоорганической химии, а именно к синтезу пептидов, подавляющих влечение к морфину в период отмены наркотика. .

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I) в свободной форме или форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата, которые полезны для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний легочных путей, легочной гипертензии.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы III, которые обладают свойствами ингибиторов пути JAK и ингибиров JAK-киназ. .

Изобретение относится к производным N-гидроксилсульфонамида формул (I) или (III), где R1 представляет собой Н; R2 представляет собой H; n представляет собой 0; b является целым числом в диапазоне 1-4; R3, R4 , R5, R6 и R7 независимо выбраны из Н, галогена, карбоксила, сложного эфира карбоксила, выбранного из группы, включающей -С(O)O-морфолино, -С(O)O-С1-С 8алкил и -С(O)O-замещенный С1-С8алкил, где заместителем является морфолино; ациламино, представляющего собой группу -C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой С1-С 8алкил, или Ra и Rb вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; и сульфониламино, представляющего собой группу SO2NR2, где две группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; R8 выбран из галогена и карбониламино, выбранного из группы -CONH-замещенный С1-С8 алкил, где заместителем является морфолино; и -CONR2 , где две группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино; С представляет собой гетероароматический цикл, содержащий циклические фрагменты Q9, Q10 , Q11, Q12, Q13 и Q14 , которые независимо выбраны из С, СН и S, при условии, что по меньшей мере один из фрагментов Q9, Q10 , Q11, Q12, Q13 и Q14 представляет собой S.

Изобретение относится к производным тетрагидроимидазо[1,5-а]пиразина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям где Аr представляет собой фенил, где фенил дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена; R1 представляет собой трифторметил; R 2 выбран из группы, состоящей из гидроксила, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, алкоксила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, и -NR 4R5, где каждый алкоксил возможно замещен одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из фенила и -OC(O)OR 8; R3 выбран из группы, состоящей из атома водорода и алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода; каждый из R 4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, циклоалкила, представляющего собой 3-8-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу, фенила и пиридинила, где алкил или фенил каждый возможно замещен одной или более чем одной группировкой, выбранной из группы, состоящей из галогена, цианогруппы, -SO2R7, -NR4R 5 и -С(=O)ОСН3; или R4 и R5 вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероцикл, где 5-6-членный гетероцикл необязательно содержит один или более чем один атом N, О или S, и каждый 5-6-членный гетероцикл возможно замещен одной или двумя группировками, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, аминогруппы, алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, гидроксиалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, -SO2R7, -C(O)NR 4R5, -C(O)R7, =O; R7 представляет собой алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; и R8 выбран из группы, состоящей из алкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода, и циклоалкила, представляющего собой 5-6-членную полностью состоящую из углерода моноциклическую кольцевую группу.

Изобретение относится к замещенным оксазолидинонам формулы в которой R1 означает метил, этил, н-пропил, метокси, метоксиметил или этоксиметил, R 2 означает водород или метил и R3 означает группу формул или где * означает место присоединения к кольцу оксопиридина, n означает число 1, 2, 3 или 4, m означает число 1 или 2, R4 означает водород, метил, этил, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил или 4-гидроксициклогекс-1-ил, R5 означает водород, метил или этил, или R4 и R5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо морфолин-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила, R6 означает водород, циклопропил, циклобутил, 2-гидроксиэт-1-ил, 3-гидроксипроп-1-ил, 2-метоксиэт-1-ил, 3-метоксипроп-1-ил, 4-гидроксициклогекс-1-ил, тетрагидрофуран-2-илметил или 1,4-диоксан-2-илметил, R7 означает водород, метил или этил, или R6 и R 7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют кольцо пирролидин-1-ила, кольцо 2-метоксиметил-пирролидин-1-ила, кольцо 1,1-диоксо-тиоморфолин-4-ила, кольцо 1,4-оксазепан-4-ила, кольцо 4-метил-пиперазин-1-ила или 4-гидрокси-пиперидин-1-ила, или к их физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединению формулы (1) в которой Аr представляет собой группу формулы (Аr-1) или (Аr-2) в которой R1 представляет собой галоген, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород, R4 представляет собой водород, алкил или алкенил, Х представляет собой атом азота или СН, R5 и R6 каждый представляет собой водород и h равно 1; l равно 1 или 2; m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; о равно целому числу от 0 до 3, при условии, что n и о не равны одновременно 0.

Изобретение относится к фенилпиразольному производному, представленному формулой (1), или к его фармацевтически приемлемой соли: {где R1 и R2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C1-С6 алкил, или R1 и R2 соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C1-С6 алкилом), n представляет собой целое число от 0 до 2, Т представляет собой атом водорода, галоген или C1-С6алкил, и R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII): (где Z1 и Z2 , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН2-, -О- или -NR11-, p представляет собой целое число от 0 до 3, q представляет собой целое число от 0 до 1, p и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2), R3 представляет собой галоген, C1-С6алкил, или гидрокси, R4 и R5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С1-С6 алкил (где указанный C1 -С6 алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-С 1-С6 алкокси, C2-C7алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(CH2)m-Ar 1 (где Аr1 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C1-С6алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1), R6 представляет собой оксо, R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкил, R8 представляет собой C1-С6алкил (где указанный C1-С6алкил может быть замещен галогеном), C1-С6алкокси (где указанный C1 -С6алкокси замещен галогеном), или формулу -(CH 2)1-Аr2 (где Аr2 представляет собой фенил (где указанный фенил замещен С1-С 6алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1), G представляет собой -СО- или -SO 2-, R9 представляет собой С1-С 6алкил, C1-С6алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил, и R11 представляет собой С1-С6 алкил)}.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А представляет собой СА1; Е представляет собой CE1; W представляет собой (СН2) n; Y представляет собой (СН2)p; n и p независимо равны 0 или 1; R1 представляет собой фенил, замещенный фенилом {который, возможно, замещен галогеном, гидрокси, СН(O), CO2H, С1-4алкилом, С 1-4алкил-(N(C1-4алкил)2), C1-4 алкил(NH2), С1-4алкил(NH(С1-4 алкил)), С1-4гидроксиалкилом, CF3, C 1-4алкилтио, С1-4алкил(гетероциклил) или С 1-4алкилNHC(O)O(С1-4алкил)} или гетероциклилом; и гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 2 представляет собой NHC(O)R3; и R3 представляет собой С1-4алкил {замещенный NR7 R8 или гетероциклилом}, С3-7циклоалкил (возможно, замещенный группой NR43R44) или гетероарил; где R7, R8, R43 и R44 являются такими, как определено в п.1; при этом гетероарил, возможно, замещен галогеном, С1-4 алкилом, СF3, С1-4алкокси, ОСF3 , гетероциклилом или группой амино(С1-4алкил); R 7 и R8 независимо представляют собой C1-6 алкил; А1, Е1 и G1 независимо представляют собой водород или галоген; если не указано иное, гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 25 представляет собой С1-6алкил; R50 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно, замещенный группой NR51R52); R30 , R36, R40, R42 или R44 независимо представляют собой водород, С1-6алкил (возможно, замещенный гидрокси, C1-6алкокси, С 1-6алкилтио, С3-7циклоалкилом (который, возможно, замещен гидрокси) или NR45R46), С3-7 циклоалкил (возможно, замещенный группой гидрокси(С1-6 алкил)) или гетероциклил (возможно, замещенный С1-6 алкилом); R29, R35, R39, R 41, R43, R45, R46 и R 51 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил; где гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород; и где арил представляет собой фенил или нафтил; и где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно конденсированное с одним другим кольцом (которое может быть карбоциклическим и ароматическим или неароматическим), содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот, или к его фармацевтически приемлемой соли.

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-06-27 2013-06-27T02:38:29
Наверх