Гетероциклические антивирусные соединения

Авторы патента:

СУИНИ Захари Кевин (US)

БИЛЛЕДО Роланд Дж. (US)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P31/18 - против вируса иммунодефицита

A61P31/12 - противовирусные средства

A61K31/5025 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой

A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Владельцы патента RU 2495878:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение описывает соединения формулы I:

где: X¹ и X² независимо представляют собой CH или N; R¹представляет собой фтор или водород; R² представляет собой водород, галоген; Ar представляет собой фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными в каждом случае из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы; R³независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из: (i) CH₂OH; (ii) CH₂O-C(=O)(CH₂)_nCO₂R⁴, где n имеет значение от 2 до 5; (iii) CH₂O-C(=O)CH₂OCH₂CO₂R⁴; (iv) CH₂OCOR⁵; (v) CH₂OC(=O)CHR⁶NH₂; (vi) C(=O)R⁵, (vii) CH₂OP(=O)(OH)₂; R⁴представляет собой водород или C_1-10алкил; R⁵ представляет собой водород или C_1-10алкил, C_1-3диалкиламино-C_1-10алкил, C_1-6алкокси или пиридинил, R⁶ представляет собой C_1-6алкил или боковую цепь природной аминокислоты; или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, изобретение описывает фармацевтическую композицию, обладающую ингибирующей активностью в отношении HIVRT и содержащую соединение по п.1. Технический результат: получены и описаны новые соединения, ингибирующие обратную транскриптазу ВИЧ-1 и которые полезны для профилактики и лечения инфекций ВИЧ-1 и лечения СПИДа и/или ARC. 13 пр., 3 ил.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I:

где X¹ и X² независимо представляют собой СН или N;
R¹ представляет собой фтор или водород;
R² представляет собой водород, галоген;
Ar представляет собой фенил, замещенный 1-3 группами, независимо выбранными в каждом случае из группы, состоящей из водорода, галогена, цианогруппы;
R³ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из:
(i) CH₂OH;
(ii) CH₂O-C(=O)(CH₂)_nCO₂R⁴, где n имеет значение от 2 до 5;
(iii) CH₂O-C(=O)CH₂OCH₂CO₂R⁴;
(iv) CH₂OCOR⁵;
(v) CH₂OC(=O)CHR⁶NH₂;
(vi) C(=O)R⁵, и
(vii) CH₂OP(=O)(OH)₂;
R⁴ представляет собой водород или C_1-10алкил;
R⁵ представляет собой водород или C_1-10алкил, C_1-3диалкиламино-C_1-10алкил, C_1-6алкокси или пиридинил,
R⁵ представляет собой водород или C_1-10алкил, C_1-3диалкиламино-C_1-10алкил, C_1-6алкокси или пиридинил,
R⁶ представляет собой C_1-6алкил или боковую цепь природной аминокислоты;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где X¹ представляет собой N, и X² представляет собой CH.

3. Соединение по п.2, где:
Ar представляет собой фенил, замещенный двумя группами, независимо в каждом случае выбранными из группы, состоящей из галогена и цианогруппы;
R¹ представляет собой фтор;
R³ выбран из группы, состоящей из:
(i) CH₂O-C(=O)(CH₂)_nCO₂R⁴, где n имеет значение от 2 до 5;
(ii) CH₂OCOR⁵, и
(iii) C(=O)R⁵.

4. Соединение по п.3, где R³ представляет собой CH₂O-C(=O)(CH₂)₂CO₂R⁴.

5. Соединение по п.3, где Ar представляет собой 3,5-дицианофенил, 3-хлор-5-цианофенил; R² представляет собой бром или хлор; и R³ представляет собой CH₂O-C(=O)(CH₂)_nCO₂R⁴.

6. Соединение по п.1, где X¹ и X² представляют собой N.

7. Соединение по п.6, где:
Ar представляет собой фенил, замещенный двумя группами, независимо в каждом случае выбранными из группы, состоящей из галогена и цианогруппы;
R¹ представляет собой фтор;
R³ независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из:
(i) CH₂O-C(=O)(CH₂)_nCO₂R⁴, где n имеет значение от 2 до 5;
(ii) CH₂OCOR⁵ и
(iii) C(=O)R⁵.

8. Соединение по п.7, где R³ представляет собой CH₂O-C(=O)(CH₂)₂CO₂R⁴.

9. Соединение по п.7, где Ar представляет собой 3,5-дицианофенил или 3-хлор-5-цианофенил; R² представляет собой бром, хлор; и R³ представляет собой CH₂O-C(=O)(CH₂)_nCO₂R⁴.

10. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
моно-{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-илметиловый}эфир янтарной кислоты;
моно-{3-[4-бром-3-(3,5-дицианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-илметиловый}эфир янтарной кислоты;
моно-{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир янтарной кислоты;
моно-{3-[4-бром-3-(3,5-дицианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир янтарной кислоты;
моно-{3-[4-хлор-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло [3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир янтарной кислоты;
метиловый эфир 3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-карбоновой кислоты;
моно-{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир пентандионовой кислоты;
3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый эфир уксусной кислоты;
3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый эфир (S)-2-амино-3-метилбутановой кислоты;
{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметоксикарбонилметокси} уксусная кислота;
этиловый эфир 3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-карбоновой кислоты;
изопропиловый эфир 3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-карбоновой кислоты;
моно-{3-[4-хлор-3-(3,5-дицианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир янтарной кислоты;
2-диметиламино-1-метилэтиловый эфир 3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-карбоновой кислоты;
моно-{3-[4-хлор-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир пентандионовой кислоты;
моно-{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир гександионовой кислоты;
3-[3-(1-ацетил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридазин-3-илметил)-6-бром-2-фторфенокси]-5-хлорбензонитрил;
3-{6-бром-2-фтор-3-[1-(пиридин-3-карбонил)-1H-пиразоло[3,4-c]пиридазин-3-илметил]фенокси}-5-хлорбензонитрил;
3-[6-бром-2-фтор-3-(1-изобутирил-1H-пиразоло[3,4-c]пиридазин-3-илметил)фенокси]-5-хлорбензонитрил;
(2-аминоэтил)метиламид 3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоновой кислоты;
(2-аминоэтил)амид 3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-карбоновой кислоты;
моно-{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-b]пиридин-1-илметиловый}эфир фосфорной кислоты; и
моно-{3-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторбензил]пиразоло[3,4-c]пиридазин-1-илметиловый}эфир фосфорной кислоты.

11. Соединение по любому из пп.1-10, обладающее ингибирующей активностью в отношении HIVRT.

12. Соединение по любому из пп.1-10 для применения для лечения инфекции ВИЧ-1, профилактики инфекции ВИЧ-1 или лечения СПИДа или ARC.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении HIVRT, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и по крайней мере один носитель, эксципиент или разбавитель.

Описываются новые соли триазолия общей формулы (I) их стерео- или таутомерные формы и физиологически приемлемые соли, где X - C-R1 или N R1-водород, C1-6алкил или галоген; А- - анион фармакологически приемлемой органической или неорганической кислоты; Q1 - водород, -C1-6алкил, возможно замещенный, -С3-6циклоалкил, -C(O)-O-R11 или -C(O)-R11; R11 -C1-6алкил; Q2 и Q3 - водород; R2-R9 независимо означают водород, -С1-6алкил, возможно замещенный, -O(C1-8)алкил, возможно замещенный, и т.д., и применение данных соединений в качестве лекарственного средства.

Натриевая соль 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4н)-она дигидрат, обладающая противовирусным действием // 2493158

Описывается натриевая соль 2-метил-6-фтор-1,2,4-триазоло[5,1-с]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она, дигидрат проявляющая противовирусное действие в отношении вируса гриппа A(H1N1). 1 табл. .

Производные пирроло[2,3-d]пиримидина // 2493157

В настоящем изобретении описаны производные пирроло[2,3-d]пиримидина формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой C1-4 алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, а также кристаллическая Форма A соли N-метил-1-{транс-4-[метил(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]циклогексил} метансульфонамида с малеиновой кислотой.

Замещенные пиримидины и их применение в качестве модуляторов jnk // 2493155

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиримидина общей формулы (I), или к его фармацевтически приемлемым солям, где X1 обозначает N, N-R3, C-R3 или O; X2 обозначает N, CH или C-CH3; X3 обозначает N или C, где Х1, X2 и X3 все одновременно не обозначают N; X4, X5 каждый независимо обозначает C или N; X6 обозначает N или C-R1; где по меньшей мере два и не более четырех из X1, X2, X3, X4, X5 и X6 обозначают N; и где связи между X1 и X2, X2 и X3, X3 и X4, X4 и X5, X5 и X1, а также X5 и X6 могут каждая независимо быть одинарной или двойной, или же образовывать ароматический цикл, при условии, что образуется химически устойчивая структура; R обозначает (циклогексил)-R2; R1 обозначает галоид, нитрогруппу, -CN, -CH2CN, -OH, -NH2, -COOH или -Y1R4; Y1 обозначает -O-, -SO2-, -NHSO2-, -С(O)O- или связь; R4 обозначает (C1-C6)алкил, фенил или бензил, каждый из которых замещен 0-3 раза гидроксигруппой или галогеном; n равно 0, 1 или 2; R3 обозначает H или (C1-C6)алкил; R2 обозначает H, -OH, =O или -Y2-Y3-Y4-R5, где Y2 обозначает -C(O)-, -C(O)NRa, -NH- или связь; Y3 обозначает (C1-C6)алкилен или связь; Y4 обозначает -NRa-, -S-, -SO2-, -NRaC(O)-, -NHSO2- или связь; R5 обозначает (C1-C6)алкил, (C3-C10)циклоалкил, 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и O, где R5 является необязательно замещенным -OH или -NHRa; где каждый Ra независимо обозначает водород или (C1-C6)алкил; Z обозначает водород.

Производные октагидропирроло[3,4-b]пиррола (варианты), способ получения производных октагидропирроло[3,4-b]пиррола (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболевания или нарушения состояния организма, чувствительного к модуляции активности рецептора гистамина-3 // 2492172

Изобретение относится к производным октагидропирроло[3,4-b]пиррола формулы I: или их фармацевтически приемлемым солям, где значения R1, R2a, R2b, R 2c, R2d, R2e, R2f, R 3a, R3b, R3c, R3d, Cy 1, L2, Cy2 приведены в пункте 1 формулы.

Кристаллическая форма эсзопиклона, ее состав, приготовление и применение // 2492171

Соединения, подходящие для применения в качестве ингибиторов киназы raf // 2492166

Изобретение относится к соединению формулы I: или к его фармацевтически приемлемым солям, где значения Cy1; Cy2; L1; L 2, R; R1; Rx и Ry и R 2 представлены в п.1 формулы изобретения.

Способ получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2-a]пиразин-3(4н)-она // 2490271

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 1,2-дигидропирроло[1,2- a]пиразин-3(4H)-она общей формулы 1: Соедине-ние RR1 R21а СН3Н Н1бС 2Н5Н Н1в t-ВuНН 1гСН 3СН3 Н1дСН 3PhН 1еСН 3Нn -СlС6Н4 1жСН3 Нn-FС6Н4 который заключается в том, что проводят реакцию рециклизации фуранового кольца 2-амино-N-(фуран-2-илметил)ацетамидов при комнатной температуре в смеси ледяной уксусной и концентрированной соляной кислот в течение 24 часов, после чего добавляют гидрокарбонат натрия и кипятят в течение 5 минут.

Полезные фармацевтические соли 7-[(3r,4r) -3-гидрокси-4- гидроксиметил- пирролидин -1- илметил ]- 3,5- дигидро-пирроло [ 3,2-d] пиримидин-4-она // 2489435

Изобретение относится к новым солям соединения 1 представляющим собой геми- или моносоли с С4 органической двухосновной кислотой, которые обладают улучшенными свойствами при их использовании, в частности повышенной стабильностью.

Производные имидазо [1,2-b]пиридазина и пиразоло[1,5-a]пиримидина и их применение в качестве ингибитора протеинкиназ // 2487875

Метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-1,6-дифенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты и метил 3-метил-5-[2-(4-ариламино)-2-оксоацетил]-6-стирил-1-фенил-1н-пиразоло[3,4-b]пиридин-4-карбоксилаты и способ их получения // 2495039

Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям класса пиразоло[3,4-b] пиридина и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Пиридопиразиновые производные, фармацевтическая композиция и набор на их основе, вышеназванные производные и фармацевтическая композиция в качестве лекарственного средства и средства способа лечения заболеваний и их профилактики // 2495038

Настоящее изобретение относится к органической химии, а именно к новым конкретным пиридо[2,3-b]пиразиновым производным, указанным в п.1, фармацевтической композиции на основе соединения по п.1, применению соединения по п.1 и к набору для лечения или профилактики указанных патологических состояний на основе соединения по п.1.

(дигидро)пирроло[2,1-а]изохинолины // 2495037

Изобретение относится к производным 5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолина и пирроло[2,1-а]изохинолина общей формулы (I): или его фармацевтически приемлемая соль, где C5-C6-связь может быть либо насыщенной, либо ненасыщенной, значения R1; R2; R3; R7; R8; R9; R10 представлены в п.1 формулы изобретения.

Замещенные пиримидины и их применение в качестве модуляторов jnk // 2493155

Имидазо[1,2-а]пиридиновые производные и их применение в качестве положительных аллостерических модуляторов рецепторов mglur2 // 2492170

Производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она // 2492169

Изобретение относится к антибактериальным соединениям формулы (I) где один или два из U, V, W и Х представляет собой N, остальные представляют собой СН или, в случае X, могут также представлять собой CRa, где Ra представляет собой фтор; R1 представляет собой алкоксигруппу, галоген или цианогруппу; R2 представляет собой Н, СН2 ОН, CH2N3, CH2NH2 , алкилкарбониламинометил или триазол-1-илметил; R3 представляет собой Н или, когда n=1, R3 может также представлять собой ОН, NH2, NHCOR6 или триазол-1-ил; А представляет собой CR4; К представляет собой О, NH, ОСН2, NHCO, NHCH2, CH 2NH, CH2CH2, СН=СН, СНОНСНОН или CHR5; R4 представляет собой Н или вместе с R5 образует связь, или R4 может также представлять собой ОН, когда K не является О, NH, ОСН2 или NHCO; R5 представляет собой ОН или вместе с R 4 образует связь; R6 представляет собой алкил; m=0 или 1 и n=0 или 1; и G определено в п.1 формулы; и к солям такого соединения.

Хлоргидраты фторсодержащих замещенных 5-[2-(пирид-3-ил)-этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1н-пиридо[4,3-b]индолов, в качестве средств снижения неконтролируемой агрегации белков в нервной системе, фармакологическое средство на их основе и способ его применения // 2490268

Изобретение относится к использованию химических соединений в области медицины и может быть использовано как эффективное средство при изготовлении фармакологических препаратов для предупреждения и лечения заболеваний, связанных с неконтролируемой агрегацией белков.

Триазоло[1,5-a]хинолины в качестве лигандов рецептора аденозина а3 // 2489432

Циклические азаиндол-3-карбоксамиды, их получение и применение в качестве лекарственных препаратов // 2487874

5-замещенные индазолы в качестве ингибиторов киназы // 2487873

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где A, R1 R2, R3 и m определены в формуле изобретения. .

Пиримидиновые производные бензофенона, обладающие анти-вич-1 активностью // 2489427

Изобретение относится к новым ненуклеозидным ингибиторам вирусной репродукции, представляющим собой пиримидиновые производные бензофенона: 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]урацилы, соответствующие структурной формуле: где: R1=H, СН3 , F, Br; R2=H, СН3.