Способ фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы силденафилом, в том числе при l-name-индуцированном дефиците оксида азота

Авторы патента:

 


Владельцы патента RU 2497203:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для коррекции ишемии скелетной мышцы. Для этого моделируют ишемию мышц голени, в том числе при одновременном дополнительном моделировании дефицита оксида азота внутрибрюшинным введением в течение 7 суток блокатора синтеза оксида азота N-нитро-L-аргинин метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг ежедневно. Для коррекции ишемии и в том и другом случае внутрижелудочно вводят силденафил в дозе 2,2 мг/кг на первые, третьи и пятые сутки эксперимента. Способ обеспечивает значительное улучшение показателей микроциркуляции в ишемизированной мышце голени крыс, в т.ч. вследствие активации процесса прекондиционирования и стимуляции неоангиогенеза в специфических условиях проводимого эксперимента. 1 табл., 1 пр.

 

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и хирургии, и может быть использовано для коррекции ишемии.

Наиболее близким к заявленному решению «Способ коррекции ишемии», предложенный Покровским М.В. и др. RU 2438192 С1. Где коррекция ишемии скелетной мышцы осуществляется дистантным ишемическим прекондиционированием, за счет стимуляции неоангиогенеза.

Однако в данном решениях не проводится оценка влияния силденафила на состояние микроциркуляторного русла в ишемизированной скелетной мышце, в том числе при дефиците оксида азота.

Преимуществом заявленного способа является то, что отсутствует ишемический эпизод, являющийся опасным при различных сосудистых патологиях. Активация медиаторов прекондиционирования - оксида азота и протеинкиназ, и основного эффекторного звена - АТФ-зависимых калиевых каналов осуществляется фармакологическим препаратом.

Техническим результатом изобретения является разработка способа фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы, в том числе при L-NAME- индуцированном дефиците оксида азота, включающего применение силденафила.

Технический результат достигается тем, что коррекция ишемии скелетной мышцы, в том числе при моделировании дефицита оксида азота внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза оксида азота N-нитро-L-аргинин метилового эфира (L-NAME) в дозе 25 мг/кг ежедневно, проводится путем внутрижелудочного введения силденафила в дозе 2,2 мг/кг на первые, третьи и пятые сутки эксперимента.

СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЯЕТСЯ СЛЕДУЮЩИМ ОБРАЗОМ

Опыты проводят на белых крысах линии Wistar массой 220-250 г.

Дефицит оксида азота моделируется внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза оксида азота N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно.

Острая ишемия моделируется на мышцах правой голени крысы оперативным удалением участка магистральных сосудов, включающего бедренную, подколенную, переднюю и заднюю большеберцовые артерии.

Уровень микроциркуляции в мышцах голени определяется при помощи оборудования производства компании Biopac systems: полиграфа МР100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии LDF100C и инвазив-ного игольчатого датчика TSD144. Регистрация и обработка результатов лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) производится с помощью программы AcqKnowledge версии 3.8.1., значения микроциркуляции выражались в перфузионных единицах (ПЕ). Запись уровня микроциркуляции осуществляют в пяти точках (середина длины мышцы, точки на 3-5 мм выше и ниже, латеральное и медиальнее первой).

Регистрация уровня микроциркуляции проводится в группах ложно-оперированных животных, с моделированием ишемии мышц голени, с моделированием ишемии мышц голени при L-NAME- индуцированном дефиците оксида азота и в группах животных, которым проводилась коррекция ишемии мышц голени и ишемии мышц голени при L-NAME- индуцированном дефиците оксида азота силденафилом.

Силденафил («VIAGRA», Pfizer) вводится внутрижелудочно в дозе 2,2 мг/кг на первые, третьи и пятые сутки эксперимента.

При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величина стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при р<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

Среднее значение уровня микроциркуляции в интактной мышце голени крыс составляет 526±34 НЕ. Экспериментальные животные были разделены

на следующие группы:

1) ложнооперированные животные (n=20);

2) моделирование ишемии мышц голени (n=20);

3) моделирование ишемии мышц голени+силденафил (n=20);

4) моделирование ишемии мышц голени при L-NAME- индуцированном дефиците оксида азота (n=20);

5) моделирование ишемии мышц голени при L-NAME- индуцированном дефиците оксида азота+силденафил (n=20).

Моделирование ишемии мышц правой голени осуществляли под наркозом (хлоралгидрат 300 мг/кг веса внутрибрюшинно), оперативным удалением участка магистральных сосудов, включающего бедренную, подколенную, переднюю и заднюю большеберцовые артерии. Моделирование дефицита оксида азота осуществляли животным 4-й и 5-й групп внутрибрюшинным введением в течение первых 7 суток блокатора синтеза оксида азота N-нитро-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно. Коррекцию ишемии мышц проводили у животных 3-й и 5-й групп внутрижелудочным введением силденафила в дозе 2,2 мг/кг на первые, третьи и пятые сутки эксперимента.

Уровень микроциркуляции в мышцах голени определяли при помощи оборудования производства компании Biopac systems: полиграфа МР100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии LDF100C и инвазивного игольчатого датчика TSD144 на 21 и 28 сутки. Регистрацию и обработку результатов лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) производили с помощью программы AcqKnowledge версии 3.8.1., значения микроциркуляции выражали в перфузионных единицах (НЕ). Запись кривой уровня микроциркуляции осуществли в пяти точках (середина длины мышцы, точки на 3-5 мм выше и ниже, латеральное и медиальнее первой) в течение 30 секунд в каждой точке. Из полученных пяти значений выводили среднее, которое вносили в протокол и принимали за уровень микроциркуляции в мышцах голени у данного животного. Из 10 полученных значений рассчитывали среднее, которое принимали за уровень микроциркуляции в данной группе животных на данном сроке исследования.

Результаты оценки уровня микроциркуляции у животных опытных групп представлены в таблице (табл.1).

Таблица 1
Результаты оценки уровня микроциркуляции в мышцах голени животных опытных групп (М±m) в перфузионных единицах
21 сутки (n=10) 28 сутки (n+10)
Ложнооперированные животные 527±10 532±33
Ишемия мышц голени 322±7 361±8
Ишемия мышц голени+силденафил 435±12* 806±42*
Ишемия мышц голени+L-NAME 351±24 427±13
Ишемия мышц голени+L-NAME+силденафил 359,93±18,078 503±24**
Примечание. * - р<0,05 в сравнении с группой животных с ишемией мышц голени; ** - р<0,05 в сравнении с группой животных с ишемией мышц голени, получавших L-NAME; силденафил в дозе 2,2 мг/кг на первые, третьи и пятые сутки эксперимента; L-NAME - N-нитро-L-аргинина метиловый эфир ежедневно внутрижелудочно, в дозе 25 мг/кг/сут.

В группе ложнооперированных животных среднее значение уровня микроциркуляции в мышцах правой голени на всех сроках не имеет достоверных отличий от показателей в группе интактных животных (526±34 ПЕ) (р=0,19; р=0,43 соответственно). В группе моделирования ишемии мышц голени уровень микроциркуляции на всех сроках достоверно ниже значения в интактной мышце (р<0,05).

Коррекция силденафилом способствовала достоверному повышению уровня регионарного кровотока в ишемизированной мышце голени крыс по сравнению с показателями во второй группе на соответствующем сроке (21-е сутки - р<0,05, 28-е сутки - р<0,05). Уровень микроциркуляции в данной группе на 21-е сутки приближается к показателю в группе интактных животных, а на 28-е сутки значительно превосходит его. При моделировании ишемии мышц голени на фоне L-NAME- индуцированного дефицита оксида азота уровень микроциркуляции на 21 сутки в пролеченной группе достоверно не отличается от группы животных, не получавших лечение (р=0,8229). Статистически значимая разница отмечена в данных группах на 28 сутки (р<0,0002).

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать фармакологическую коррекцию ишемии скелетной мышцы силденафилом, в том числе при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота за счет стимуляции неоангиогенеза.

Способ фармакологической коррекции ишемии скелетной мышцы силденафилом, в том числе при L-NAME-индуцированном дефиците оксида азота, отличающийся тем, что коррекцию ишемии скелетной мышцы, в том числе при моделировании дефицита оксида азота внутрибрюшинным введением лабораторному животному в течение 7 суток блокатора синтеза оксида азота N-нитpo-L-аргинин метилового эфира в дозе 25 мг/кг ежедневно, осуществляют путем внутрижелудочного введения силденафила в дозе 2,2 мг/кг на первые, третьи и пятые сутки эксперимента.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к экспериментальной медицине и касается моделирования энцефалопатии в пренатальном периоде развития животного. Для этого самкам мелких лабораторных животных ежедневно подкожно вводят раствор нитрита натрия в дозе 50 мг/кг с 10-го по 19-й день беременности.
Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии, и может быть использовано для изучения фармакологического обеспечения выживаемости кожного лоскута в условиях редуцированного кровообращения.
Изобретение относится к экспериментальной фармакологии и хирургии и может быть использовано для изучения возможности коррекции ишемии скелетной мышцы. Для этого крысам моделируют ишемию мышц голени на вторые сутки проводимого эксперимента.

Изобретение относится к области экспериментальной медицины, в частности к области травматологии и ортопедии и конкретно к методам моделирования патологических процессов образования минеральных фаз при костных заболеваниях.
Изобретение относится к медицине, в частности к вирусологии и микробиологии. Для оценки противооспенной активности лечебно-профилактических препаратов в организм контрольной и испытуемой групп беспородных разнополых белых 8-15-суточных мышей линии ICR массой 9-11 г вводят суспензию исследуемого препарата.
Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной урологии. Лигируют нижнюю полую вену в нижней трети у крысы.

Изобретение относится к области медицины. При осуществлении способа получают маммограммы на двух различных энергиях излучения.

Изобретение относится к области медицины, а именно к патологической анатомии. Для оценки кровоснабжения левой половины толстого кишечника в эксперименте на человеческом трупе проводят поочередное введение раствора красителя в верхнюю брыжеечную артерию, внутренние подвздошные артерии и в нижнюю брыжеечную артерию с последующим визуальным наблюдением за распространением и интенсивностью окрашивания тканей кишечника красителем.

Изобретение относится к медицине, в частности к проведению доклинических испытаний лекарственных средств с использованием чрезкожного электроболевого раздражения.
Изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной медицине. Через 7 недель воздействия токсиканта проводят стимуляционную электронейромиографию, регистрируют амплитуду и латентный период М-ответа.
Изобретение относится к экспериментальной фармакологии и хирургии и может быть использовано для изучения возможности коррекции ишемии скелетной мышцы. Для этого крысам моделируют ишемию мышц голени на вторые сутки проводимого эксперимента.
Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для лечения смоделированной ишемии спинного мозга биологического объекта. Способ включает трехкратное введение внутрибрюшинно рекомбинантного эритропоэтина человека через 4-6 часов, 24 и 48 часов после действия, приведшего к возникновению ишемии спинного мозга.
Изобретение относится к экспериментальной медицине и может быть использовано для разработки приемов лечения ишемии головного мозга. Для этого моделируют ишемию головного мозга у крыс.

Изобретение относится к области иммунологии и медицины, а именно к новым пептидам общей формулы: Х-ЦЦ-Ц(Y)-ЦЦ-Z, где Х - B-клеточный эпитоп белка аполипопротеина В 100; Ц - аминокислотный остаток, выбранный из K или R; Y - иммуноадъювант, выбранный из группы Pam1CSS-; Pam2CSS-, Pam3CSS-; Z - T-хелперный эпитоп, выбранный из AKFVAAWTLKAAA, KLIPNASLIENCTKAEL, QYIKANSKFIGITE.

Изобретение описывает связывающиеся с простата-специфическим мембранным антигеном (PSMA) соединения, имеющие структуру где, Z представляет собой тетразол или CO2Q; каждый Q независимо выбран из водорода или защитной группы; и где (A) m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; R представляет собой пиридиновое кольцо, выбранное из группы, включающей , и где Х представляет собой фтор, йод, радиоизотоп фтора, радиоизотоп йода, хлор, бром, радиоизотоп брома, радиоизотоп астата, NO2, NH2, N+(R2)3, Sn(R2)3, Si(R2)3, Hg(R2), В(ОН)2, -NHNH2, -NHN=CHR3, -NHNH-CH2R3; n имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5; Y представляет собой О, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR, NR'C(S)NR', NR'S(O)2, S(CH2)P, NR'(CH2)p, O(CH2)P, OC(O)CHR8NHC(O), NHC(O)CHR8NHC(O) или ковалентную связь; где р имеет значение 1, 2 или 3, R' представляет собой Н или C1-С6 алкил, и R8 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен; R2 представляет собой C1-С6 алкил; и R3 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, каждый из которых замещен фтором, иодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом йода, хлором, бромом, радиоизотопом брома или радиоизотопом астата, NO2, NH2, N+(R2)3, Sn(R2)3, Sn(R2)3, Hg(R2) или В(ОН)2; или (В) m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6; Y представляет собой О, S, N(R'), C(O), NR'C(O), C(O)N(R'), OC(O), C(O)O, NR'C(O)NR, NR'C(S)NR, NR'S(O)2, S(CH2)p, NR'(CH2)P, O(CH2)P, OC(O)CHR8NHC(O), NHC(O)CHR8NHC(O) или ковалентную связь; где р имеет значение 1, 2 или 3, R' представляет собой Н или C1-С6 алкил, и R8 представляет собой водород алкил, арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен; R представляет собой где X' выбран из группы, включающей NHNH2, -NHN=CHR3 и -NHNH-CH2R3; где R3 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, каждый из которых замещен фтором, йодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом йода, бромом, радиоизотопом брома или радиоизотопом астата; NO2, NH2, N+(R2)3, Sn(R2)3, Si(R2)3, Hg(R2) или В(ОН)2; R2 представляет собой C1-С6 алкил; n имеет значение 1, 2, 3, 4 или 5; или (С) m имеет значение 4, Y представляет собой NR', и R представляет собой где G представляет собой О, NR' или ковалентную связь; R' представляет собой Н или C1-С6 алкил; р имеет значение 1, 2, 3 или 4, и R7 выбран из группы, включающей NH2, N=CHR3, NH-CH2R3, где R3 представляет собой алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил, каждый из которых замещен фтором, иодом, радиоизотопом фтора, радиоизотопом иода, хлором, бромом, радиоизотопом брома или радиоизотопом астата, NO2, NH2, N+(R2)3, Sn(R2)3, Si(R2)3, Hg(R2), B(OH)2; и R2 представляет собой C1-С6 алкил, а также описан способ визуализации клеток, органов или тканей, включающий воздействие на клетку или введение в организм соединения, описанного выше, а также способ лечения опухоли и набор, включающий соединение описанное выше.

Изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, предназначенной для доставки терапевтически эффективного количества валсартана в виде свободной кислоты или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к медицине, в частности к области фармацевтического лечения атеросклероза и ассоциированного с ним риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1), возможно в виде транс-изомеров, или фармацевтически приемлемым солям, обладающим активирующей функцией ангиогенеза, образования просвета и роста нейронов.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где A, R1 R2, R3 и m определены в формуле изобретения. .

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения онкологических заболеваний на основе дихлорацетата натрия, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит теобромин (3,7-диметилксантин) или кофеин (1,3,7-триметилксантин) или параксантин (1,7-диметилксантин), при этом отношение дихлорацетата натрия к выбранной из указанных метильной производной ксантина составляет 1:1-10:1.
Наверх