Мазевая композиция для местного применения с противоугревой фармакологической активностью
Владельцы патента RU 2500395:
Закрытое акционерное общество Фармацевтическое научно-производственное предприятие "Ретиноиды" (RU)
Изобретение относится к области фармацевтики и касается мазевой композиции для лечения угревой болезни, содержащей изотретиноин, в качестве антиоксиданта α-токоферол, а также воск эмульсионный, масло вазелиновое, глицерин, спирт этиловый и воду. Композиция обладает пониженными побочными действиями при сохранении высокой эффективности. 1 ил., 3 табл., 2 пр.
Изобретение относится к фармации и касается создания мазевой композиции для местного применения, содержащей изотретиноин - активную фармацевтическую субстанцию с себостатическим и кератолитическим эффектами, - предназначенной для патогенетического лечения угрей.
Угри являются распространенным кожным заболеванием, поражающим, в основном, лиц юного и молодого возраста. Нередко угри становятся фактором, снижающим самооценку молодого человека и препятствующим его социальной адаптации. В настоящее время наиболее эффективными средствами для лечения угрей являются препараты, содержащие ретиноиды, т.к. эти вещества тормозят процесс терминальной дифференцировки себоцитов, что приводит к уменьшению размеров сальных желез [1] и снижению выработки кожного сала [2]. Обладая также кератолитическим действием, ретиноиды способствуют отшелушиванию рогового слоя фолликулярного и интерфолликулярного эпителия, облегчают высвобождение содержимого из сально-волосяных комплексов, снижают количество Propionibacterium acnes и грамм-отрицательных микроорганизмов, оказывают противовоспалительное действие [3].
Таким образом, лечение угрей с применением средств, содержащих ретиноиды, является патогенетическим, так как эти вещества обладают фармакологической активностью в отношении основных патогенетических звеньев этого заболевания.
Наиболее эффективными противоугревыми ретиноидами в настоящее время являются ретиноевые кислоты - полностью транс-ретиноевая кислота (международное непатентованное название - третиноин) и 13-цис-ретиноевая кислота (международное непатентованное название - изотретиноин). На наш взгляд, использование в противоугревых наружных средствах изотретиноина предпочтительнее вследствие его меньшей токсичности. Так, есть сведения, что он обладает меньшими местно-раздражающими свойствами, чем третиноин [4], и, что очень важно - меньшими тератогенными эффектами [5]. Кроме того, изотретиноин является естественной биологически активной формой витамина А; он без дополнительных биохимических превращений в организме может распознаваться клеточными рецепторами и проникать внутрь клеток-мишеней [6].
Известен препарат «Ретиноевая мазь», приготовленный на водоэмульсионной основе, в состав которого входят изотретиноин (0,01%, 0,05% или 0,1%), а в качестве антиоксидантов бутилокситолуол (син. - бутилгидрокситолуол, БОТ) и бутилоксианизол (син. - бутилгидроксианизол, БОА) [7]. В экспериментах на животных было показано, что накожные в течение двух недель аппликации ретиноевой мази приводят к статистически значимому уменьшению размеров сальных желез, изменению их клеточного состава в сторону увеличения доли недифференцированных себоцитов, разрыхлению и истончению рогового слоя [8]. При лечении ретиноевой мазью пациентов с папуло-пустулезными и комедональными угрями была продемонстрирована ее высокая терапевтическая эффективность [9, см. 1].
Ретиноиды представляют собой нестойкие, легко окисляющиеся соединения, в связи с чем препараты, в состав которых они входят, должны содержать компоненты, препятствующие их деструкции. В качестве последних чаще всего используют антиоксиданты - бутилгидрокситолуол (БОТ) и бутилгидроксианизол (БОА). Однако им присущи и некоторые нежелательные эффекты, например, потенциальные канцерогенные свойства [10, 11], способность повышать уровень холестерина, оказывать раздражающее действие на кожу, глаза и слизистые оболочки [12], что влечет дополнительный риск при работе с этими веществами. По этой причине их содержание в лекарственных средствах и пищевых продуктах должно быть регламентировано [13].
Таким образом, поиск современных нетоксичных антиоксидантов, желательно, природного или близкого к природному происхождения, эффективно тормозящих распад ретиноидов в составе лекарственных препаратов, является актуальным.
Задачей настоящего изобретения является разработка мазевой композиции с противоугревым эффектом, лишенной указанных недостатков.
Существует много патентов (зарубежных), защищающих состав противоугревых косметических средств и лекарственных препаратов, содержащих ретиноиды (третиноин, изотретиноин, ретиналь, ретинол и его эфиры), стабилизированные α-токоферолом и др. вспомогательными веществами [бутил-гидрокситолуол (БОТ), бутилгидроксианизол (БОА), этиледиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), витамин С и др.]; как правило, эти композиции представляют собой гидрогели и эмульсии «масло в воде».
Аналогом заявляемого средства является патент RU 2111745 (Hoffman-La Roche), в котором описана жидкая композиция, содержащая изотретиноин (0,05-0,2%) и α-токоферол (0,005-5,0%) [14]. Известен также европейский патент ЕР 0439042 (Hoffman la Roch AG), описывающий растворы, которые могут в дальнейшем использоваться для приготовления гелей, в состав одного из которых входят изотретиноин (0,05%), α-токоферол (0,01%) в сочетании с динатриевой солью ЭДТА, лецитином, гликохолевой кислотой и др. [15].
Наиболее близким по медицинским показаниям и технической сущности к заявленной композиции является патент RU 2004240 (Препарат для лечения конглобатной формы угревой болезни и заболеваний кожи, связанных с нарушением кератинизации), содержащий биологически активную фармацевтическую субстанцию - изотретиноин, а в качестве стабилизаторов - бутилокситолуол (син. - бутилгидрокситолуол, БОТ) и бутилоксианизол (син. -бутилгидроксианизол, БОА) [16].
С целью улучшения качества препарата, профиля безопасности и потребительских свойств из состава были удалены антиоксиданты БОТ и БОА, а также было снижено содержание вазелинового масла для уменьшения жирности кожи после аппликации мази.
В соответствии с изобретением описывается мазевая композиция для местного применения с противоугревой активностью, содержащая ретиноид изотретиноин, антиоксидант α-токоферол, в качестве жировой фазы мазевой основы - вазелиновое масло, в качестве эмульгатора - эмульсионный воск, а также спирт этиловый, глицерин и воду при следующем соотношении компонентов, масс.%:
| Изотретиноин | 0,05-0,1 |
| α-токоферол | 0,025-0,2 |
| Воск эмульсионный | 6,0-10,0 |
| Вазелиновое масло | 4,0-6,0 |
| Глицерин | 5,0-15,0 |
| Спирт этиловый | 7,0-15,0 |
| Вода очищенная | до 100,0 |
Композиция уменьшает или устраняет угревую сыпь.
Применение α-токоферола позволяет избежать использования таких компонентов, как БОТ и БОА при сохранении высоких противоугревых и эксплуатационных свойств лекарственного препарата.
Лабораторные исследования
Эксперимент 1
В заявляемый состав мазевой композиции α-токоферол введен с целью стабилизации ретиноида, и поэтому на первом этапе лабораторных исследований стабильность изотретиноина была изучена на примере модельных смесей.
Цель: изучить устойчивость субстанции изотретиноин, стабилизированной α-токоферолом.
Объект исследования составили модельные смеси - субстанция изотретиноин в вазелиновом масле без антиоксиданта (1) - контроль - и аналогичная комбинация, отличающаяся наличием в ней 0,025% α-токоферола (2) -. Начальная концентрация изотретиноина в модельных смесях равнялась 0,05%. Образцы были заложены на «ускоренное старение» в стеклянных банках с широким горлом при свободном доступе воздуха в условиях повышенной температуры (60°С).
Метод: спектрофотометрия по отношению к раствору стандартного образца.
Результат количественного определения 13цРК в этих смесях представлен в таблице 1.
| Таблица 1 | ||
| Динамика содержания изотретиноина в модельных смесях без антиоксиданта и с α-токоферолом в качестве антиоксиданта в условиях хранения при 60°С и свободном доступе воздуха | ||
| Срок хранения, сут | Количество изотретиноина в модельной смеси, % | |
| без α-токоферола | с α-токоферолом | |
| 1 | 0,0447 | 0,0472 |
| 15 | 0,0385 | 0,0451 |
| 19 | 0,0395 | 0,046 |
| 34 | 0,0387 | 0,0451 |
| 41 | 0,0371 | 0,0475 |
| 53 | 0,0359 | 0,0469 |
| 63 | 0,0349 | 0,045 |
| 70 | 0,0342 | 0,045 |
| 83 | 0,0358 | 0,0455 |
| 137 | 0,0345 | 0,0446 |
| 183 | 0,0343 | 0,0435 |
| 203 | 0,0335 | 0,0433 |
| 257 | 0,0318 | 0,0417 |
Как видно из представленных данных, содержание изотретиноина в модельной смеси, не содержащей антиоксиданта, медленно снижается. За 257 дней эксперимента начальная концентрация субстанции снизилась с 0,0447% до 0,0318%, т.е. на 30%. За этот же период содержание изотретиноина в смеси с α-токоферолом снизилось с 0,0472% до 0,0417%, т.е. на 12%.
Для сравнительной оценки стабилизирующей активности α-токоферола первоначальное содержание изотретиноина было взято за 100%, и его снижение в процессе ускоренного хранения также выразили в процентах. Полученные результаты представлены на рисунке 1, из которого следует, что снижение концентрации изотретиноина в смеси без стабилизатора идет линейно и описывается уравнением регрессии. Коэффициент корреляции между содержанием изотретиноина в смесях (без α-токоферола и с α-токоферолом) и сроком их хранения составляет 0,860 и 0,897 соответственно, что свидетельствует о наличии тесной взаимосвязи между этими параметрами. Как показали расчеты, α-токоферол тормозит разрушение изотретиноина в 2,6 раза.
Таким образом, эксперимент доказал, что α-токоферол обладает стабилизирующим эффектом по отношению к изотретиноину. Его содержание в модельной смеси в количестве 0,025% повышает устойчивость субстанции в 2,6 раза.
Эксперимент 2
Цель: установить продолжительность стабильности фармацевтической субстанции (изотретиноин) в составе мазевых композиций, содержащих разные концентрации α-токоферола.
Объект исследования составили образцы мазевых композиций с 0,1% изотретиноина, не содержащих α-токоферол (контроль) и содержащих в качестве стабилизатора разные количества α-токоферола (от 0,025 до 0,25%). Для установления оптимальной концентрации α-токоферола, обеспечивающего стабильность изотретиноина в мазях, изготовленные образцы мазей были заложены на ускоренное хранение при 40°С. Критерием стабильности лекарственного средства служили результаты количественного определения субстанции в препарате, полученные в различные сроки его хранения. Продолжительность наблюдения за сериями при соответствующем перерасчете соответствовала 2,5 годам экспериментального хранения. Выявление в конце этого периода удовлетворительного качества препарата должно служить гарантией стабильности лекарственного средства в течение 2 лет.
Метод: высокоэффективная жидкостная хроматография.
Технология приготовления мази
1. Необходимое количество воды помещают в реактор 1 и нагревают до 80°С.
2. Параллельно в реактор 2 помещают необходимые количества вазелинового масла (часть от общего содержания в препарате) и эмульсионного воска. Нагревают до температуры 75°С, расплавляя загруженные вещества.
3. В небольшое количество вазелинового масла помещают расчетные количества изотретиноина и α-токоферола. Смесь тщательно перемешивают.
4. После расплавления жировых компонентов основы (п.2) в реактор 2 добавляют смесь изотретиноина и α-токоферола (п.3) и перемешивают до растворения субстанции.
5. В реактор 1 (п.1) опускают головку гомогенизатора, включают его (8-10 тыс об./мин) и при активном перемешивании смеси медленно, тонкой струйкой добавляют расплав жировых компонентов мази (п.4). Через 2-5 минут [в зависимости от объема использованного реактора (0,5-3,0 л)] после смешивания всех компонентов препарата мазь окончательно гомогенизируют. Спустя 2-5 минут в реактор добавляют смесь этанола и глицерина, после чего мазь дополнительно гомогенизируют в течение 2 минут.
6. В связи с тем, что мазь содержит термолабильные компоненты (изотретиноин, α-токоферол), разрушение которых усиливается при высоких температурах, ее следует принудительно охладить. После охлаждения мази до 35-40°С ее передают на участок фасовки в тубы.
Мазь должна храниться при температуре от 2 до 8°С. Замораживание не допускается.
Примеры приготовления конкретных композиций
Пример 2.
В реактор 1 с эффективной загрузкой в 100 кг мази отмеривают 65,7 л очищенной воды и нагревают ее до температуры 75-80°С.
В реактор 2 отвешивают 8 кг эмульсионного воска, 5 кг вазелинового масла, включают двигатель рамной мешалки и, нагревая смесь до температуры 75-80°С, расплавляют ее.
В специальную емкость отвешивают 1 кг вазелинового масла, 0,10 кг изотретиноина и 0,20 кг α-токоферола. Нагревают смесь до температуры 50-55°С, тщательно перемешивают и переносят в реактор 2.
Перемещение липофильных компонентов мази осуществляют с помощью встроенного с систему реакторов роторно-пульсационного аппарата проточного типа. Смешивание компонентов двух реакторов продолжают в течение 20 минут, до получения однородной эмульсии, в которую постепенно добавляют смесь 10 кг этилового спирта и 10 кг глицерина.
Полученную смесь окончательно гомогенизируют в течение 15 минут, охлаждают до температуры 30-35°С и фасуют в алюминиевые тубы.
Аналогично (по такой же схеме) получены мази (примеры 3, 4, 5, 6), состав которых представлен в таблице 2.
Состав изучаемых мазей представлен в таблице 2.
| Таблица 2 | ||||
| Состав мазей с изотретиноином без антиоксиданта и с α-токоферолом, добавленным в различной концентрации | ||||
| Номер примера | Количество ингредиента в мази, % | |||
| Изотретиноин | Вазелиновое масло | Эмульсионный воск | α-токоферол | |
| 1 | 0,1 | 47,5 | 2,5 | 0 |
| 2 | 0,1 | 47,5 | 2,5 | 0,025 |
| 3 | 0,1 | 47,5 | 2,5 | 0,05 |
| 4 | од | 47,5 | 2,5 | 0,10 |
| 5 | 0,1 | 47,5 | 2,5 | 0,20 |
| 6 | 0,1 | 47,5 | 2,5 | 0,20 |
Результаты количественного определения концентраций фармацевтической субстанции - изотретиноина - в этих мазях на разных сроках хранения представлены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||||
| Концентрация изотретиноина в мазях, стабилизированных α-токоферолом, при определении срока их годности по методике «ускоренного старения» (показатель качества по ФСП - от 0,09 до 0,11%) | |||||
| Срок экспериментального | Содержание изотретиноина в мазях,% | ||||
| Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 | Пример 4- | Пример 5 | |
| хранения, мес; в скобках - соответствующий срок по ФСП | без α-токоферола | 0,025% α-токоферола | 0,05% α-токоферола | 0,1% α-токоферола | 0,2% α-токоферола |
| После изготовления | 0,10 | 0,11 | 0,11 | 0,10 | 0,10 |
| 6 (0,5 года) | 0,80 | 0,10 | 0,09 | 0,095 | 0,09 |
| 12 (1 год) | 0,034 | 0,10 | 0,09 | 0,093 | 0,095 |
| 18 (1,5 года) | 0,028 | 0,092 | 0,092 | 0,091 | 0,091 |
| 24 (2 года) | 0,025 | 0,093 | 0,09 | 0,092 | 0,092 |
| 30 (2,5 года) | 0,022 | 0,095 | 0,092 | 0,095 | 0,091 |
Анализ результатов определения показателей качества ретиноевой мази с разным содержанием антиоксиданта показывает, что мазь без α-токоферола не удовлетворяет требованиям ФСП уже через 0,5 года экспериментального хранения. Препарат бракуется по низкому значению показателя «Количественное содержание» изотретиноина в мази и по показателю «Посторонние примеси». Добавление в мазь а-токоферола предотвращает разрушение изотретиноина. Как следует из представленных в таблице данных, α-токоферол в концентрации от 0,025 до 0,2% от веса мази в условиях определения сроков годности по методике «Ускоренного старения» обеспечивает сохранность изотретиноина в мазевой композиции в допустимом пределе (не ниже 0,09%).
Литература
1. Ноздрин В.К, Альбанова В.И., Сазыкина Л.Н. Морфогенетический подход к лечению угрей ретиноидами. - М.: ЗАО ″Ретиноиды″, 2005. - 127 с.
2. Zouboulis С.С., Korge В., Akamatsu H.et al. Effects of 13-cis-retinoic acid, all-trans-retinoic acid and acitretin on the proliferation, lipid synthesis and keratin expression of cultured human sebocytes in vitro // J. Invest. Dermatol. - 1991. - Vol.96, No. 5. - P.792-797.
3. Harms M. Systemic isotretinoin (active ingredient of Roaccutane). A unique therapeutic effect and its implications in the pathogenesis of acne. - Edit. Roche. -Basel (Switzerland), 1994. - 93 c.
4. Забненкова O.B. Поверхностные химические пилинги // Докл. Научно-практ. Конф. «Использование химических пилингов в дерматокосметологии», 6-7 декабря 2002 г., Москва. - http:// www. http://Estemed.ru/press/publication-profahayel.php.
5. Kochlar D.M., Penner J.D., Tellone C.I. Comparative teratogenic activities of two retinoids: Effects on palate and limb development // teratogenesis, Carcinogenesis and mutagenesis. - 2005. - Vol.4. - N 4. - P.377-387.
6. Ноздрин В.И. Морфофункциональные проявления реактивных изменений эпителиально-, миелоидно- и лимфоидноклеточных популяций при введении в организм производных ретиноевой кислоты: Автореф. дис. … д-ра мед. н. - М., 1989. - 48 с.
7. Альманах ″Ретиноиды″. - М.: ЗАО ″Ретиноиды″, 1997. - Вып.4. - С.3-8.
8. Белоусова Т.А., Альбанова В.К, Жучков С.А. и др. Гистоструктурные проявления дерматотропной активности ретиноевой мази // Рос.ж. кожн. и вен. болезней. - 2005. - №2 - С.61-66.
9. Иванов О.Л., Грабовская О.В. Клиническая эффективность ретиноевой мази при кожных заболеваниях // Альманах ″Ретиноиды″. - М.: ЗАО ″Ретиноиды″, 1997. - Вып.4. - С.50-55.
10. Inai К., Kobuke Т., Nambu S. et al. Hepatocellular tumorigenicity of butilated hydroxytoluene administered orally to B6C3F1 mice // Jpn. J. Cancer Res. (Gann). - 1988. - Vol.79. - P.49-58.
11. Kahl R., Kappus H. Toxicology of the synthetic antioxidants BHA and BHT in comparison with the natural antioxidant vitamin E // Z. fur Lebensmittel-Untersuchung und-Forchung. - 1993. - Bd. 196, N 4. - S.329-338.
12. Решение Комиссии Таможенного союза от 19 мая 2011 г. №646. О проекте Требований к маркировке лекарственных средств. - г.Минск.
13. СанПиН 2.3.2.1293-03. - П.3.4.4.
14. Патент RU 2111745. - Опубл. 27.05.98.
15. Патент ЕР 0439042 - Опубл. 31.07.91.
16. Патент RU 2004240. - Опубл. 15.12.93.
Мазевая композиция для местного применения с противоугревой фармакологической активностью на основе ретиноида, характеризующаяся тем, что она содержит изотретиноин, α-токоферол, воск эмульсионный, масло вазелиновое, глицерин, этанол и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| изотретиноин | 0,05-0,1 |
| α-токоферол | 0,025-0,2 |
| Воск эмульсионный | 6,0-10,0 |
| Вазелиновое масло | 4,0-6,0 |
| Глицерин | 5,0-15,0 |
| Этанол | 7,0-15,0 |
| Вода дистиллированная | до 100,0 |
