Способ получения активированных сложных эфиров

Авторы патента:


Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров
Способ получения активированных сложных эфиров

 


Владельцы патента RU 2506258:

САНОФИ (FR)

Изобретение относится к способу получения активированного сложного эфира формулы (I):

где R означает C1-C6 алкил, линейный или разветвленный, 6-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома; Alk означает C1-C6 алкил, линейный или разветвленный, заключающийся во взаимодействии соли дициклогексиламина P1

и дисукцинимидилкарбоната (ДСК) (DSC) в растворителе, который представляет собой кетон, и в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2

выпадает в осадок. Способ обеспечивает получение целевого продукта с хорошим выходом и хорошей степенью чистоты. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к получению активированных сложных эфиров формулы (I):

в которой R обозначает (С16) алкил, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Alk обозначает (С16)алкиленовую группу. Эти активированные сложные эфиры могут быть использованы при получении конъюгатов, то есть антител, к которым посредством ковалентной связи присоединены биологически активные химические соединения, такие, как цитотоксичные соединения. Более детально о химии конъюгатов можно найти, например, в Birch and Lennox, Monoclonal Antibodies: principles and Applications, Chap. 4, Wiley-Liss, New York, N.Y. (1995).

Известный уровень техники

В WO 2004/016801 описаны активированные сложные эфиры, содержащие нитросукцинимидное звено. Синтезы этих соединений, изображенных на фиг. 1-6, основаны на реакциях, отличных от реакции, рассматриваемой в настоящем изобретении.

В J. Med. Chem. 2006, 49(14), 4392-4408 описан синтез активированных сложных эфиров, в частности, N-сукцинимидил-[4-метил-4-(метилдитио)]пентаноата по схеме 6 при помощи реакций, отличных от реакции, рассматриваемой в настоящем изобретении.

В Langmuir, 2000, 16(1), 81-86 описано получение по схеме 1 сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутирата (СПДБ) (SPDB) сочетанием соответствующей кислоты с N-гидроксисукцинимидом.

В американских патентах US 6407263, US 5872261, US 5892057 и US 5942628 описаны активированные сложные эфиры и способ их получения.

В Can. J. Chem. 1982, 60, 976 описан синтез соли дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида (Р2) реакцией между дициклогексиламином и N-гидроксисукцинимидом в ацетоне. Это соединение имеет № CAS 82911-72-6.

В Can. J. Chem. 1986, 64(11), 2097-2102; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1985, 4, 765-8; Bull. Soc. Chem. Jpn., 1986, 59(8), 2505-8; Coll. Czech. Chem. Comm., 1985, 50(12), 2925-2936 описан синтез сложных эфиров сукцинимида, исходя из солей дициклогексиламина, но без применения дисукцинимидилкарбоната.

В Tetrahedron Letters 1979, 49, 4745-4746 описаны ДСК и его участие в синтезе (см. схему 2).

В Biochem. J., 1978, 173, 723-737 описан синтез активированных сложных эфиров в присутствии N-гидроксисукцинимида и дициклогексилкарбодиимида.

В JACS 2003, 125(30), 8994-8995 вскрыты недоработки технологического плана.

Краткое описание изобретения

Изобретение относится к способу получения активированного сложного эфира формулы (I):

в которой R обозначает (С16) алкил, линейный или разветвленный, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Alk обозначает (С16)алкиленовую группу, линейную или разветвленную, заключающуюся во введении в реакцию соли дициклогексиламина Р1

и дисукцинимидилкарбоната (ДСК) (DSC) в растворителе, в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2

выпадает в осадок.

Изобретение относится также к продуктам формулы Р1:

в частности, к продуктам формул:

Описание изобретения

Определения

• алкильная группа: насыщенная алифатическая углеводородная группа, линейная или разветвленная, получаемая отщеплением атома водорода от алкана; можно, в частности, назвать следующие группы: метильная, этильная, пропильная, бутильная, пентильная, гексильная, 2-метилбутильная, 2-метилпентильная, 1-метилпентильная;

• алкиленовая группа: двухвалентная группа, получаемая отщеплением двух атомов водорода от алкана; можно, в частности, назвать следующие группы: метиленовая (-СН2-), этиленовая (-СН2СН2-), н-пропиленовая (-СН2СН2СН2-), бутиленовая (-СН2СН2СН2СН2-);

• циклоалкильная группа: циклическая алкильная группа, содержащая от 3 до 10 атомов углерода, вовлеченных в циклическую структуру; можно назвать, в частности, следующие группы: циклопропильная, циклопентильная, циклогексильная;

• арильная группа: ароматическая группа, содержащая от 6 до 10 атомов углерода; можно назвать, в частности, следующие группы: фенильная, нафтильная, инденильная, флуоренильная;

• гетероарильная группа: ароматическая группа, содержащая от 5 до 10 звеньев, имеющая в своем составе в качестве атомов, образующих цикл, один или несколько гетероатомов, выбранных среди O, S или N;

• гетероциклоалкильная группа: циклоалкильная группа, такая, как определенная перед этим, содержащая, кроме того, в качестве атома(ов), образующего(их) цикл, один или несколько гетероатомов, выбранных среди O, S или N.

Синтез основан на реакции между солью дициклогексиламина Р1 и дисукцинимидилкарбонатом (ДСК) в растворителе, в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2 выпадает в осадок (Схема I).

Схема 1

где R обозначает группу:

• (С16)алкильную: например, метильную, этильную, пропильную, бутильную или пентильную, возможно, разветвленную;

• (С37)циклоалкильную: например, циклопропильную;

• арильную: например, фенильную;

• гетероарильную: например, 2-пиридинильную группу ();

• гетероциклоалкильную: например, пиперидинильную группу.

Alk обозначает (С16)алкиленовую группу, например, пропиленовую, бутиленовую или пентиленовую, возможно, разветвленную; в частности, представляющую собой группу (СН2)n, где n обозначает целое число, изменяющееся в диапазоне от 1 до 6.

Роль дициклогексиламина заключается в том, чтобы осуществить реакцию и сделать нерастворимым полученный N-гидроксилсукцинимид. Использование данной реакции дает следующие преимущества:

• легкость осуществления: взаимодействие происходит без нагревания медленно и контролируемо выделяется СО2;

• так как соединение Р1 находится в форме карбоксилата, нет необходимости добавлять дополнительное основание для того, чтобы активировать реакцию;

• соединение Р2, которое выделяют из реакционной смеси, очень слабо растворимо в используемом растворителе и оно выпадает в осадок; следовательно, большая часть Р2 может быть легко выделена простым механическим разделением, например, фильтрованием;

• реакция позволяет легко получить активированный сложный эфир с хорошим выходом и хорошей степени чистоты.

Р2 получают нейтрализацией соответствующей кислоты дициклогексиламином. ДСК является коммерческим продуктом.

Предпочтительно, растворитель представляет собой кетон, который представляет меньше токсикологических проблем, чем растворители, обычно используемые для реакций этого типа (дихлорметан или диметилформамид). Кетон может представлять собой, например, ацетон или метилизобутилкетон (МИБК) (MIBK). МИБК является предпочтительным, так как, являясь плохо смешиваемым с водой (1,55% масс./масс. при 20°С), он дает возможность промывать водный продукт, облегчая таким образом выделение остаточного Р2. Равным образом, он позволяет удалять остаточную воду азеотропной отгонкой. Наконец, МИБК является хорошим растворителем активированного сложного эфира, но не соединений Р2, Р1 и ДСК, что дает возможность осуществления медленной и контролируемой реакции между Р1 и ДСК: таким образом, реагенты могут быть первоначально полностью безопасно смешаны (без быстрого протекания реакции с неконтролируемым выделением СО2).

Реакцию проводят при комнатной температуре (около 20°С). В некоторых растворителях Р2 может самопроизвольно выпадать в осадок. Чтобы способствовать осаждению Р2, можно после введения в реакцию Р1 и ДСК охладить реакционную смесь (например, до температуры, близкой к 0°С).

Эта реакция позволяет, в частности, синтезировать следующие активированные сложные эфиры: N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)пропионат (СПДП) (SPDP), N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутират (СПДБ) (SPDB) или N-сукцинимидил-[4-метил-4-(метилилдитио)]пентанонат, исходя из солей соответствующих кислот, а именно, соответственно:

ПРИМЕРЫ

Пример 1: синтез N-сукцинимидил-[4-метил-4-(метилилдитио)]пентаноната

Реакция следующая:

Суспензию дициклогексиламиновой соли 4-метил-4-(метилилдитио)пентановой кислоты (23 г) и ДСК (18,2 г, 1,1 экв.) в 161 мл МИБК перемешивали при приблизительно 20°С в течение 5 ч. Затем суспензию охлаждали приблизительно до 0°С, перемешивали 1 ч при этой температуре, потом фильтровали.

Твердое вещество промывали 2×23 мл МИБК. Органические фазы объединяли, промывали 2×58 мл водного раствора 6н HCl, затем 92 мл деминерализованной воды. Тогда органическую фазу концентрировали досуха в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в 230 мл дихлорметана (ДХМ) (DCM) и полученный раствор обрабатывали 46 г диоксида кремния, перемешивали 10 мин, затем диоксид кремния отфильтровывали и промывали 2×69 мл ДХМ. Эту операцию повторяли второй раз. Тогда органическую фазу концентрировали приблизительно до ½ объема, затем, приблизительно при 20°С, добавляли 391 мл н-гептана приблизительно за 30 мин. Полученную белую суспензию перемешивали при этой температуре, приблизительно, в течение 1 ч, охлаждали, приблизительно, до -10°С в течение, приблизительно, 1 ч, затем перемешивали при этой температуре, приблизительно, в течение 1 ч. Тогда твердое вещество фильтровали, промывали 2×23 мл н-гептана. Охлажденного до -10°С, затем сушили в вакууме при 40°С в течение 15 ч. 4-N-Гидроксисукцинимидил-[4-метил-4-(метилдитио)]пентаноат выделяли с выходом 70,6%. Его степень чистоты, определенная методом ВЭЖХ (HPLC), составляла 99,65% (исключая растворители).

Пример 2: синтез N-сукцинимидил-3-(2-пиридилдитио)бутирата (СПДБ) (SPDB)

Реакция следующая:

Соль дициклогексиламина (40 г, 1 экв.) и ДСК (28,7 г, 1,1 экв.) суспендировали в 280 мл МИБК. Смесь перемешивали в течение 4 ч при 20±3°С. Суспензию охлаждали до 0±3°С, выдерживали 30 мин при этой температуре, фильтровали и полученное твердое вещество промывали ледяным МИБК (120 мл). Маточные растворы промывали водой (3х176 мл) и выпаривали досуха при пониженном давлении в роторном испарителе при температуре бани 50°С до получения количества МИБК ≤2,5%. Неочищенный СПДБ получали в форме желтого масла.

Затем СПДБ (32,5 г) растворяли в этаноле (455 л) при 35±2°С. Полученный раствор охлаждали до 18±2°С: чистый СПДБ начинал кристаллизоваться. В течение 10 мин добавляли 90 мл н-гептана, кристаллизация интенсифицировалась. Смесь охлаждали до 0±3°С и в течение 20 мин добавляли 820 мл н-гептана. Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0±3°С. Чистый СПДБ выделяли фильтрованием, промывали 2×90 мл ледяным н-гептаном и сушили в сушильном шкафу (30°С, 50 мбар). Выход: 84,8%, степень чистоты, определенная методом ВЭЖХ: 98,7%.

1. Способ получения активированного сложного эфира формулы (I):

в которой R обозначает (C1-C6) алкил, линейный или разветвленный, или 6-членный гетероарил с одним атомом азота в качестве гетероатома,Alk обозначает (C1-C6)алкиленовую группу, линейную или разветвленную,
заключающийся во взаимодействии соли дициклогексиламина P1

и дисукцинимидилкарбоната (ДСК) (DSC) в растворителе, который представляет собой кетон, и в котором соль дициклогексиламина и N-гидроксисукцинимида Р2

выпадает в осадок.

2. Способ по п.1, в котором R обозначает метил, этил, пропил, бутил или пентил, возможно, разветвленный, или 2-пиридинил.

3. Способ по п.1 или 2, в котором Alk обозначает пропиленовую, бутиленовую или пентиленовую группу, возможно, разветвленную.

4. Способ по п.1 или 2, в котором Alk обозначает группу
(СН2)n, где n обозначает целое число, изменяющееся в интервале от 1 до 6.

5. Способ по п.1, в котором кетон представляет собой МИБК (MIBK)

6. Способ по п.1 или 2, в котором после введения в реакцию P1 и ДСК реакционную смесь охлаждают для того, чтобы способствовать осаждению Р2.

7. Способ по п.1 или 2, в котором P2 выделяют механическим разделением.

8. Способ по п.7, в котором механическое разделение представляет собой фильтрование.

9. Продукт формулы P1

в которой R и Alk являются такими, как определенные в одном из пп.1-4.

10. Продукт по п.9 формулы:



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к замещенным пирролидин-2-карбоксамидам формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где значения X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 приведены в пункте 1 формулы.

Настоящее изобретение относится к новым производным хиназолина формулы , где каждый из R1, R2 и R5, независимо, представляет собой Н; один из R3 и R4 представляет собой где n - 1 или 2; каждый Ra представляет собой Н, С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкокси, С1-10алкансульфонил, карбоксигруппу, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из О и N, где атом N может быть замещен C1-10алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S, 7-членный бициклический гетероциклоалкил, имеющий 2 атома N; С2-10алкенил; С2-10алкинил; циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода; каждый из Rb и Rc, независимо, представляет собой Н или С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы: где каждый из m1, m2, m3 и m4 - 0, 1 или 2; А - СН; В - NR, где R - Н или С1-10алкил; и каждый из Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii и Rviii - Н; или 6-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома N, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С3-6циклоалкилом; и каждый из Rd и Re, независимо, представляет собой Н, С2-10алкенил; С2-10алкинил; или C1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкилокси, гидрокси, CN, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 атома N, необязательно замещенный С1-10алкилом, галогеном или 5-6-членным гетероциклоалкилом, имеющим 1 атом N, фенил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или 2 атома N; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-10алкил (который необязательно замещен С3-6циклоалкилом, С1-10алкокси, галогеном), 5-членный гетероциклоалкил, имеющий один атом N, галоген, C1-10алкансульфонил, С1-10алкилкарбонил, необязательно замещенный галогеном; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 7-10-членный, насыщенный, бициклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C1-10алкилом; а другой из R3 и R4 представляет собой Н, галоген или С1-10алкокси; Х представляет собой NRf где Rf представляет собой Н; Y представляет собой фенил, замещенный C2-4 алкинилом; и Z представляет собой N.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Агент для контроля болезней растений включает: по меньшей мере одно соединение, выбранное из производных тетразолил оксима, представленных формулой (I), и их солей: в формуле (I) Х является C1-6-алкильной группой, C1-6-алкокси группой, атомом галогена, нитро группой, циано группой, С6-10-арильной группой, или C1-6-алкил-сульфонильной группой; n является целым числом от 0 до 5; Y является C1-6-алкильной группой; Z является атомом водорода, амино группой или группой, представленной формулой NHC(=O)-Q; Q является атомом водорода, C1-8-алкильной группой, C1-6-галоалкильной группой, С3-6-циклоалкильной группой, C1-8-алкокси группой, С3-6-циклоалкокси группой, С7-20-аралкокси группой, С1-4-алкилтио-С1-8-алкильной группой, С1-4-алкокси-С1-2-алкильной группой, С1-4-ациламино-С1-6-алкильной группой, С1-4-ациламино-С1-6-алкокси группой, C1-8-алкиламино группой, С2-6-алкенильной группой, С7-20-аралкильной группой или С6-10-арильной группой; R является атомом галогена; m является целым числом от 0 до 3; и по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из трифлумизола, гидроксиизоксазола, ацетамиприда и их солей.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (1) или его соли, где D1 - одинарная связь, -N(R11)- или -О-, где R11 - атом водорода или С1-С3 алкил; А1 - С2-С4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1а-3), (1а-5) и (1а-6), где n1 - целое число 0 или 1; n2 - целое число 2 или 3; n3 - целое число 1 или 2; R12 и R13 каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкил; v - связь с D1; и w - связь с D2; D2 - одинарная связь, C1-C3 алкилен, -C(O)-, S(O)2-, -C(O)-N(R15)-, или -Е-С(O)-, где E - C1-C3 алкилен, а R15 - атом водорода; R1 - атом водорода, C1-C6 алкил, насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами, ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3), где n1 - целое число 0, 1 или 2; m2 - целое число 1 или 2; D12 - одинарная связь, -С(О)- или -S(O)2-; R18 и R19 - атом водорода; R17 - атом водорода или C1-C3 алкил; и х - связь с D2, при условии, что когда R17 обозначает атом водорода, D12 обозначает одинарную связь; при условии, что когда D1 обозначает одинарную связь, А1 обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6); когда D1 обозначает -N(R11)-, -O-, или -S(O)2-, A1 обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3), где, когда А1 обозначает одинарную связь, D2 обозначает -Е-C(О)-; и D3 - одинарная связь, -N(R21)-, -N(R21)-C(O)- или -S-, где R21 - атом водорода; и R2 обозначает следующую формулу (2a-1), где Q обозначает ароматическое углеводородное кольцо, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое или конденсированное бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; и у обозначает связь с D3; и R23, R24 и R25 каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С1-С3 алкил, который может быть замещен гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами, С1-С4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу.

Настоящее изобретение относится к новым производным ацилтиомочевины формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой атом водорода или C1-3 алкильную группу; R2 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную C1-6 алкильную группу, необязательно замещенную С6-14 ароматическую углеводородную группу или необязательно замещенную насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 атома(ов) азота или атома(ов) серы, или R1 и R2 могут образовывать, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещенную азотсодержащую насыщенную гетероциклическую группу, выбранную из группы, включающей, пирролидинильную, пиперидинильную, пиперазинильную или морфолино группу; где заместитель выбирают из группы, включающей атом галогена, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, C1-6 алканоильную группу, C1-6 алкильную группу, С3-10 циклоалкильную группу, С2-6 алкенильную группу, C1-6 алкоксигруппу, аминогруппу, C1-6 алкиламино группу, C1-6 алканоиламиногруппу, C1-6 алкиламинокарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, С6-14 ароматическую углеводородную группу, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-4 атома(ов) азота и/или атома(ов) кислорода, насыщенную или ненасыщенную 5-7-членную гетероциклил-карбонильную группу, содержащую 1 или 2 атома(ов) азота и/или атома(ов) кислорода, и оксо группу; R3 представляет собой C1-6 алкильную группу; и R4 представляет собой атом галогена; R5 и R6, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, представляют собой атом водорода, атом галогена, C1-3 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или C1-6 алкоксигруппу.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям формулы (I) или к фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где - Х представляет собой атом углерода, и R1a и R2a вместе образуют связь; или - Х представляет собой атом углерода, R1a и R2a вместе образуют связь, и R1 и R2 вместе образуют фрагмент , где звездочкой показана точка присоединения R2; или - Х представляет собой атом углерода, R1a представляет собой водород или (С1-4)алкокси, и R2a представляет собой водород; и R1 и R2, если не указано иное, независимо представляют собой водород; (С1-5)алкил; арил, где арил означает нафтил или фенил, где указанный арил является незамещенным или независимо моно- или дизамещенным, где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из (С1-4)алкила, (C1-4)алкокси и галогена; или гетероарил, выбранный из пиридила, тиенила, оксазолила и тиазолила, где указанный гетероарил является незамещенным; при условии, что когда R2 представляет собой арил или гетероарил, то R1 не может представлять собой арил или гетероарил, где арил и гетероарил независимо являются незамещенными или замещены как определено выше; R3 представляет собой водород или -CO-R31; R31 представляет собой (С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил или (С3-6)циклоалкил; n равно целому числу 1, 2, 3 или 4; В представляет собой группу -(СН2)m, где m равно целому числу от 1 до 3; А представляет собой -(CH2)р-, где р равно целому числу 2 или 3; R4 представляет собой (С1-5)алкил; W представляет собой , где R5 представляет собой водород или (C1-5)алкил; R8, R9 и R10 независимо представляют собой водород, галоген, (C1-5)алкил, гидрокси, (С1-5)алкокси, -O-СО-(С1-5)алкил, (С1-3)фторалкил, (C1-3)фторалкокси, -СО-(С1-5)алкокси, (С1-2)алкокси-(С1-4)алкокси или -NH-CO-(С1-5)алкил.

Изобретение относится к новым производным индола, содержащим карбамоильную группу, уреидную группу и замещенную оксигруппу или к их фармацевтически приемлемым солям, общей формулы (I): где значения R1-R3, m приведены в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к соединениям триазола, которые представлены конкретными химическими формулами, и которые могут быть использованы для профилактики или лечения заболеваний, в которых принимает участие 11в-гидроксистероиддегидрогеназа типа 1 (11в-HSD1), в частности деменции.

Изобретение относится к производным замещенного индола формулы (I) где А и В независимо друг от друга представляют собой СН2 или С=O, Х представляет собой индолил, незамещенный или моно- или полизамещенный; Т представляет собой (CR5a-cR6a-c)n, n=1 или 2, Q представляет собой (CR7a-cR8a-c)m, m=0, 1 или 2, значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы изобретения, которые действуют на ORL1 рецептор.

Изобретение относится к новым соединениям, которые взаимодействуют с Н3-гистаминовым рецептором и содержат в своей структуре пиридиновое кольцо. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для модуляции Н3-гистаминовых рецепторов, содержащей соединения, описанные выше.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где а и b независимо равны 0-5; R 1 и R2 независимо означает -С1-4алкил, CN, галоген, -ORa, -СН2ОН, Ra независимо означает Н, С1-4алкил; R3 означает -C(O)NR3aR3b, -CN; R3a и R 3b означают Н; R5 означает -С1-6алкил; Q означает -С0-5алкилен-Q'-С0-1алкилен-, Q' означает -CH2-, -CH=CH-, -С С-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -С(O)-, -ОС(O)-, -С(O)O-, -NRQ1C(O)-, -C(O)NRQ1-, -NR Q2-С(О)-NRQ3-, -C=N-O-, -S-S- и -C(=N-O-R Q4)-, RQ1 означает Н; RQ2 и R Q3 означают Н; RQ4 означает -С1-4 алкил, бензил; е равно 0-5; R6 независимо означает галоген, -С1-4алкил, -С0-4алкилен-ОН, CN, -С(O)O-С1-4алкил, -O-С1-4алкил, -S-C 1-4алкил, -NН-С(O)-С1-4алкил, -N(С1-4 алкил)2 и -N+(O)O; где алкильная группа в R6 необязательно замещена 1-5 атомами F; одна группа -СН2- в Q необязательно замещена одним -ОН; или его фармацевтически приемлемым солям или цвиттерионной форме.

Изобретение относится к новым производным 2-пирролидона формулы I где Q означает -CH2, -O-; В означает -CH2-, -(СН 2)2, -(CH2) 3-, -(CH2)4 -, -(СН2)5-, -СН=СН-, -CH2-СН=СН-, -СН=СН-СН2 -, -СН2-СН=СН-СН2 -, при условии, что если В означает -СН=СН-, -СН=СН-СН 2-, то Q означает -СН2-;Х означает -O-, -S-, -SO- или -SO2- или простую связь, при условии, что если Х означает простую связь, то Q означает кислород;J означает -(CRbR c)n-, где n означает целое число от 1 до 4; Rb и Rc оба означают водород или оба Rb и R c означают (С1-С4 )алкил, а другой из них означает Н, или Rb и Rc вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С2-С 5полиметиленовую группу, или -СН2 -СН=СН-;А означает -СН2-СН 2, -СН=СН- или -С С-;Z означает -C(O)OR , где R означает Н, C1-С 6алкил;n означает 1, 2, 3 или 4;R означает -(CH2)р R7, где R7 означает C1-С6алкил, С 3-С8циклоалкил, фуранил, замещенный трифторметилом, фенил или фенил-Y-фенил, где Y означает О; простую химическую связь, причем фенил необязательно замещен одним, двумя, тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C1-С6алкил, C 1-С6алкоксигруппу, галоген, галоген-С 1-С6алкил,p означает 0, 1, 2, 3, 4, 5;R2 означает Н, C 1-С6алкил;R 3, R4, R5 и R6 означают Н;или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, индивидуальные изомеры или рацемическая или нерацемическая смесь изомеров.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению, 2-замещенныХ 5,5-диметил- 4-окср- -пирролин- -оксидов (TICK) об-, щей формулы ()-C(CH,),-C(0)-CHj где R - СН,, CF,, , которые могут быть использованы для связывания корбткоживущих радикалов и в синтезе нитроксильных радикалов.

Описаны 1,2-дизамещенные гетероциклические соединения формулы (I), где значения НЕТ, X, Y и Z представлены в описании, которые являются ингибиторами фосфодиэстеразы 10. Также описаны фармацевтическая композиция и способы лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС) и других расстройств, которые могут влиять на функцию ЦНС. Среди расстройств, которые могут быть подвергнуты лечению, присутствуют неврологические, нейродегенеративные и психиатрические расстройства, включая, но, не ограничиваясь ими, расстройства, связанные с нарушением познавательной способности или шизофреническими симптомами, 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 824 пр.

Изобретение относится к соединению формулы (I): где R1 представляет собой NR7C(O)R8 или NR9R10; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой водород, галоген, циано, гидрокси, С1-4алкил, C1-4алкокси, CF3, OCF3, С1-4алкилтио, S(O)(С1-4алкил), S(O)2(С1-4алкил), СО2Н или CO2(С1-4алкил); R5 представляет собой C1-6алкил (замещенный NR11R12 или гетероциклилом, который представляет собой неароматическое 5-7-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу); R6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-4алкокси, CO2H или C1-6алкил (возможно замещенный группой NR15R16, морфолинилом или тиоморфолинилом); R7 представляет собой водород; R8 представляет собой С3-6циклоалкил (возможно замещенный группой NR24R25), фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом или с одним 6-членным ароматическим гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, содержащей азот, кислород и серу; R9 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно замещенный пиразолилом); R10 представляет собой C1-6алкил (возможно замещенный группой фенил или гетероарил, который представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу, и которое возможно конденсировано с одним 6-членным гетероциклическим кольцом, где указанное 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранные из группы, содержащей азот, кислород или серу; где вышеуказанные фенильные и гетероарильные группировки в R8, R9 и R10 независимо возможно замещены группой: галоген, гидрокси, C(O)R42, C1-6алкил, C1-6гидроксиалкил, C1-6галогеноалкил, С1-6алкокси(С1-6)алкил или С3-10циклоалкил; если не указано иное, то гетероциклил возможно замещен группой C1-6алкил, (С1-6алкил)ОН, (С1-6алкил)С(O)NR51R52 или пирролидинилом; R42 представляет собой C1-6алкил; R12, R15 и R25 независимо представляют собой C1-6алкил (возможно замещенный группой гидрокси или NR55R56); R11, R16, R24, R51, R52, R55 и R56 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения PDE4-опосредованного болезненного состояния. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл., 202 пр.

Изобретение относится к соединению, содержащему кольцо пиридина, представленному формулой (1): , где R0 представляет собой C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкоксигруппу, C1-6алкокси-C1-6алкильную группу, 1,3-диоксан-2-ил-C1-6алкильную группу или группу CR01C(=NOR02) (где каждый из R01 и R02 независимо представляет собой C1-6алкильную группу), R1 представляет собой C1-2 алкоксикарбонильную группу, ацетильную группу или бензоильную группу, которая может быть замещена нитрогруппой, X представляет собой атом галогена, и n представляет собой количество заместителей X и равно целому числу от 0 до 3, и когда n равно 2 или больше, заместители X могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, которое может быть синтезировано промышленно выгодным способом и использовано в качестве промежуточного соединения для получения проявляющих фунгицидную активность производных тетразолилоксима, а также описываются промышленно выгодные способы для получения производных тетразолилоксима. 6 н. и 4 з.п.ф-лы, 3 табл., 13 пр.

Изобретение относится к пиперидиновым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, способу лечения с их использованием и их применению для лечения желудочно-кишечных заболеваний. В формуле (I) m представляет собой целое число 1 или 2; n представляет собой целое число от 0 до 2; A выбран из фенильной группы и бензимидазольной группы, где фенильная группа замещена одной или более группами, независимо выбранными из C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, аминогруппы и галогена, а бензимидазольная группа замещена одной или более группами, независимо выбранными из C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, C3-C7 циклической алкильной группы, аминогруппы, галогена и оксогруппы; X представляет собой гидрокси или OCONR1R2, где R1 и R2 независимо выбраны из водорода и C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, или R1 и R2 образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо или 3,5-диметилпиперидиновое кольцо, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и В выбран из фенильной группы, феноксигруппы, тиенильной группы и нафтильной группы, где фенильная группа, феноксигруппа, тиенильная группа или нафтильная группа замещена одной или более группами, независимо выбранными из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фенила, C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы и C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 3 табл., 163 пр.

Изобретение относится к 5-членным гетероциклическим соединениям общей формулы (I), их пролекарствам или фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей ксантиноксидазу активностью. В формуле (I) T представляет собой нитро, циано или трифторметил; J представляет собой кольцо фенила или гетероарила, где гетероарил представляет собой 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из азота, или 5-членную ароматическую гетероциклическую группу, имеющую один гетероатом, выбранный из кислорода; Q представляет собой карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил или 5-тетразолил; X1 и X2 независимо представляют собой CR2 или N, при условии, что оба из X1 и X2 одновременно не представляют собой N и, когда присутствуют два R2, эти R2 необязательно являются одинаковыми или отличными друг от друга; R2 представляет собой атом водорода или низший алкил; Y представляет собой атом водорода, гидрокси, амино, атом галогена, перфтор(низший алкил), низший алкил, низший алкокси, необязательно замещенный низшим алкокси; нитро, (низший алкил)карбониламино или (низший алкил)сульфониламино; R1 представляет собой перфтор(низший алкил), -AA, -A-D-L-M или -A-D-E-G-L-M (значения AA, A, D, E, G, L, M приведены в п.1 формулы изобретения). Изобретение относится также к ингибитору ксантиноксидазы и фармацевтической композиции, которые содержат соединение формулы (I). 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 94 табл., 553 пр.

Изобретение относится к соединению общей Формулы I где R1 представляет собой атом водорода, низший алкил, CD3, -(CH2)n-CHO, -(CH2)n-O-низший алкил, -(CH2)n-OH, -(CH2)n-циклоалкил или представляет собой гетероциклоалкил (где гетероциклоалкил представляет собой частично ненасыщенное кольцо, содержащее до 6 атомов углерода, по меньшей мере один из которых заменен на O); R2 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидрокси, низший алкил, ди-низший алкил, -OCH2-O-низший алкил или низший алкокси; или пиперидиновое кольцо вместе с R2 образует спиро-кольцо, выбранное из 4-аза-спиро[2,5]окт-6-ила; Ar представляет собой арил или гетероарил (где гетероарил представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного кольца и содержащий 6 кольцевых атомов, и который содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N), которые, возможно, имеют один, два или три заместителя, выбранные из атома галогена, низшего алкила, низшего алкила, имеющего в качестве заместителей атом галогена, низшего алкокси, имеющего в качестве заместителей атом галогена, циклоалкила, низшего алкокси, S-низшего алкила, гетероциклоалкила (где гетероциклоалкил представляет собой частично ненасыщенное кольцо, содержащее до 6 атомов углерода, по меньшей мере один из которых заменен на N), или, возможно, имеют в качестве заместителей фенил, возможно, имеющий в качестве заместителей R', и R' представляет собой атом галогена, CF3, низший алкил, низший алкокси или низший алкокси, имеющий в качестве заместителей атом галогена, или представляет собой гетероарил (где гетероарил представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного кольца и содержащий 5 кольцевых атомов, и который содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N и S); R представляет собой низший алкил, гетероциклоалкил (где гетероциклоалкил представляет собой частично ненасыщенное кольцо, содержащее до 6 атомов углерода, по меньшей мере один из которых заменен на O), арил или гетероарил (где гетероарил представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, состоящий из одного кольца и содержащий 6 кольцевых атомов, и который содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N), где арил и гетероарил, возможно, имеют в качестве заместителей один или два R'; n имеет значение 0, 1, 2 или 3; или к фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, к рацемической смеси или к соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру данного соединения. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на основе ингибитора обратного захвата глицина соединения Формулы I. Технический результат: получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения неврологических и психоневрологических расстройств. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 1 табл., 128 пр.

Изобретение относится к форме А N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида, где эта Форма А характеризуется пиком при приблизительно 7,9 градуса, пиком при приблизительно 11,9 градуса, пиком при приблизительно 14,4 градуса и пиком при приблизительно 15,8 градуса в порошковой рентгенограмме. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и набору на основе указанной формы А, применению формы А, способу модуляции CFTR. Технический результат: получена новая форма производного хинолина, который является модулятором активности CFTR. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 3 пр.

Изобретение относится к применению оксадиазолильного соединения формулы I где R1 и R2 обозначают водород; X обозначает метиленовую группу; Y представляет собой атом кислорода; n представляет собой число 0, 1, 2 или 3, и m представляет собой число 0 или 1; R3 обозначает группу N-оксида пиридина согласно формуле Б, которая присоединяется, как показано неотмеченной связью: где R4, R5, R6 и R7 являются одинаковыми или разными и обозначают водород, низший алкил, галоген, галоалкил, трифторметил; термин алкил означает углеродные цепи, неразветвленные или разветвленные, содержащие от одного до шести углеродных атомов; термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод; или его фармакологически приемлемой соли для получения лекарства для предотвращения или лечения заболеваний, связанных с центральной и периферической нервной системой, где указанное лекарство вводят согласно схеме приема, имеющей периодичность дозирования в диапазоне от приблизительно двух раз в день до приблизительно одного раза через день. 6 н. и 78 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.
Наверх