Лантибиотические карбоксиамидные производные с усиленной антибактериальной активностью

Авторы патента:

БРУНАТИ Кристина (IT)

МАФФИОЛИ Соня Илария (IT)

ПОТЕНЦА Донателла (IT)

ВАЗИЛЕ Франческа (IT)

ДОНАДИО Стефано (IT)

C07K14/36 - из актиномикоза; из стрептомикоза (G)

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K38/16 - пептиды, содержащие более 20 аминокислот; гастрины; соматостатины; меланотропины; их производные

Владельцы патента RU 2506272:

СЕНТИНЕЛЛА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. ("СЕНТИНЕЛЛА") (US)

Настоящее изобретение касается новых амидных производных лантибиотика 97518 и их применения. В частности, настоящее изобретение описывает соединения общей формулы (II) и их применение в качестве антибиотика. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 табл., 7 пр.

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение касается новых амидных производных лантибиотика 97518 и их применения в качестве антибиотика.

Уровень техники

Соединения, называемые лантибиотиками, представляют собой пептиды, отличающиеся присутствием в них аминокислот лантионина и/или 3-метиллантионина (H.G. Sahl and G.Bierbaum. Lantibiotics: biosynthesis and biological activities of uniquely modified peptides from gram-positive bacteria- Ann. Rev. Microbiol. 52 (1998) 41-79). Таким образом, термин лантибиотик отображает структурную особенность этих соединений и необязательно обозначает их общее возможное применение. Действительно, некоторые лантибиотики обладают антибактериальной активностью, тогда как другие полностью лишены этой активности. Среди лантибиотиков, обладающих антибактериальной активностью, особое значение имеют такие, которые являются активными против метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus aureus (MRSA), которые могут представлять значительный интерес для медицины. Все лантибиотики, обладающие антибактериальной активностью, описанные к настоящему времени, обеспечивают свое действие за счет нарушения биосинтеза клеточной стенки посредством связывания ключевого интермедиата образования пептидогликана.

Антибактериальные лантибиотики могут быть условно разделены на две группы на основании их структур: лантибиотики типа А обычно представляют собой вытянутые амфифильные пептиды, тогда как лантибиотики типа В являются компактными и глобулярными (McAuliffe, R.P. Ross and С.Hill. Lantibiotics: structure, biosynthesis and mode of action- FEMS Microb. Rev. 25(2001) 285-308). Низин является типичным представителем лантибиотиков типа А, тогда как актагардин и мерсацидин принадлежат к подклассу лантибиотиков типа В. Очень важно отметить, что, несмотря на различия в форме и первичной структуре, как лантибиотики низинового типа, так и лантибиотики марсацидинового типа взаимодействуют с липидом II - мембраносвязанным предшественником пептидогликана. Более того, хотя спектр антибиотической активности обычно ограничен грамположительными бактериями, индивидуальные члены подклассов А и В значительно различаются по своей эффективности. В целом, структурные элементы, ответственные за повышенное связывание мишени и/или за усиленную антибактериальную активность у лантибиотиков изучены слабо.

Традиционно лантибиотики выделяются, главным образом, из представителей порядка Firmicutes (низшие G-C грамположительные бактерии) и всего несколько лантибиотиков было описано для Actinomycetales, порядка, который лучше всего известен своей способностью продуцировать большое количество других антибиотиков. Актагардин и недавно описанные антибиотики 107891 (Патент ЕР 03016306.7; Chemistry and Biology 2008, 15, 22-31) и 97518 (Патент ЕР 14811986А1; Biochemistry 2007, 46, 5884-5895) являются представителями лантибиотиков, продуцируемых Actinomycetales. В частности, новый антибиотик 97518 продуцируется Planomonospora sp.DSM 14920 и, как было показано, ингибирует биосинтез клеточной стенки у бактерий (Патент ЕР 14811986А1; Biochemistry 2007, 46, 5884-5895). На основании его глобулярной структуры, лантибиотик 97518 был отнесен к мерсацидиновой подгруппе лантибиотиков типа В (Biochemistry 2007, 46, 5884-5895). Лантибиотик 97518 активен in vitro против MRSA, стрептококков и энтерококков. S.aureus может вызывать опасные для жизни инфекции, и штаммы MRSA имеют важное клиническое значение, поскольку они являются устойчивыми ко всем пенициллинам и цефалоспоринам, а также к многим другим антибиотикам; кроме того, они могут легко передаваться от пациента к пациенту, вызывая вспышки инфекции с серьезными последствиями для учреждений здравоохранения. Ванкомицин-устойчивые энтерококки (VRE) начинают рассматриваться как важные получаемые в больницах патогены, ответственные за тяжелые инфекции человека (такие как эндокардит, менингит и сепсис), создающие растущие терапевтические проблемы (Y. Cetinkaya, P. Falk and C.G. Mayhall. Vancomycin-resistant enterococci-Clin. Microbiol Rev. 13 (2000) 686-707; L.B. Rice. Emergence of vancomycin-resistant enterococci. Emerg. Infec. Dis. 7 (2001) 183-7). Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis представляют собой известные важные патогены человека. Они являются обычной причиной инфекций, дыхательных путей, в частности, отита среднего уха у детей и инфекций нижних дыхательных путей у более старшего поколения. М. catarrhalis и S. pneumoniae недавно были признаны самыми распространенными патогенами дыхательных путей (М.С. Enright and H. McKenzy. Moraxella (Branhamella) catarrhalis- Clinical and molecular aspect of a rediscovered pathogen. J. Med. Microbiol. 46 (1997) 360-71). Однако, несмотря на его интересный антибактериальный спектр, лантибиотик 97518 обладает только умеренной активностью против важных патогенов человека и животных с минимальными ингибиторными концентрациями (minimal inhibitory concentrations, MIC) в диапазоне от 0,25 до > 128 мкг/мл.

Варианты и/или производные встречающихся в природе антибиотиков популярны уже длительное время и могут быть пригодными для медицины. Они могут быть получены путем химического синтеза или путем модификации натурального продукта, но большинство структурных вариантов встречающихся в природе антибиотиков имеют тенденцию к потере или к значительному ослаблению их антибактериальной активности. Это полностью относится и к области лантибиотиков, для которых взаимосвязь структура-активность (structure-activity relationships, SAR) исследована слабо в отсутствие молекулярных деталей, касающихся взаимодействий антибиотик-мишень. Кроме того, вероятно в антибактериальную активность вносят свой вклад и другие факторы, такие как скорость диффузии соединения к мишени после пересечения толстого пептидогликанового слоя и возможные взаимодействия с полярными, заряженными и гидрофобными группами, присутствующими на защитной наружной поверхности бактериальной клетки. Дополнительным элементом, вносящим свой вклад в непредсказуемость модификаций лантибиотиков, является существование неродственных соединений, обладающих сходным механизмом действия, что делает невозможным использование выводов, сделанных на основании исследований SAR для одного подтипа, в отношении другого типа лантибиотиков.

Было установлено, что структура лантибиотика 97518 представлена формулой (I) (Castiglione et al. 2007), что означает его принадлежность к лантибиотикам подкласса В.

ФОРМУЛА I

Проверка описанной первичной структуры 97518 продемонстрировала сходство с антибиотиком типа низина, эта структура может быть усилена некоторыми тиоэфирными связями. Настоящее изобретение описывает новые производные лантибиотика 97518, обладающие усиленной антибактериальной активностью, имеющие общую формулу (II), где некоторые из исходных структурных особенностей, описанных для 97518, были определены некорректно. Новые производные обладают антибактериальными активностями, которые являются значительно лучшими, чем таковые самого 97518. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет новые антибиотические соединения, способы получения таких соединений и их применение для лечения субъектов, являющихся людьми или животными, в особенности в состояниях, требующих антибактериальной терапии. Эти и другие аспекты настоящего изобретения описаны далее.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение описывает новые антибиотические соединения, имеющие общую формулу (II)

где, по меньшей мере, один из заместителей R₁ и R₂ представляет собой группу -NR₃R₄, тогда как другой заместитель представляет собой либо -ОН, либо -NR₃R₄, и где R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:

- водород или

- алкил, содержащий от 1 до 20 атомов углерода;

- алкенил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода;

- алкинил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода;

- циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- нафтил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- группу формулы

-(СН₂)_nOR₅,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₅ представляет собой

- водород или

- (C₁-C₄) алкил или

- группу формулы

-(CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

- водород или

- (C₁-C₄) алкилили

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил -(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(СН₂)₃, -(СН₂)₄-, -(CH₂)₂-O-, (СН₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или

- R₆ и R₇ взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют остаток пиперазина, который может быть замещен по положению 4 заместителем, выбираемым из (C₁-C₄) алкила, (С₃-C₈) циклоалкила, пиридила, бензила и замещенного бензила, в котором фенильный остаток несет 1 или 2 заместителя, выбираемых из хлора, брома, нитро, (C₁-C₄) алкила и (C₁-C₄) алкокси.

Термин «(C₁-C₄) алкил» представляет собой прямые или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Термин «(С₃-C₉) циклоалкил» представляет собой циклоалкильную группу, выбираемую из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, циклооктил. Термин «(C₁-C₄) алкокси» представляет собой прямую или разветвленную алкокси цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 1-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси.

Согласно предпочтительному аспекту настоящее изобретение описывает новые антибиотические соединения общей формулы (II), в которой один из заместителей R₁ или R₂ представляет собой группу -NR₃R₄, тогда как другой заместитель представляет собой -ОН, и в которой R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:

- алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;

- алкенил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода;

- циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С4)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- нафтил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

- группу формулы

- (CH₂)_nOR₅,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 5 и R₅ представляет собой

- водород или

- (C₁-C₄) алкил или

- циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из. галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- группу формулы

- (CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

- водород или

- (С₁-С₄) алкил или

- циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(СН₂)₃, -(СН₂)₄-, -(CH₂)₂-O-, (СН₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или

- R₆ и R₇ взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют остаток пиперазина, который может быть замещен по положению 4 заместителем, выбираемым из (С₁-С₄) алкила, (С₃-C₈) циклоалкила, пиридила, бензила и замещенного бензила, в котором фенильный остаток несет 1 или 2 заместителя, выбираемых из хлора, брома, нитро, (С₁-С₄) алкила и (С₁-С₄) алкокси.

Термин «(С₁-С₄) алкил» представляет собой прямые или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Термин «(С₃-C₈) циклоалкил» представляет собой циклоалкильную группу, выбираемую из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, циклооктил. Термин «(С₁-С₄) алкокси» представляет собой прямую или разветвленную алкокси цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 1-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси.

В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение описывает новые антибиотические соединения общей формулы (II), в которых один из заместителей R₁ или R₂ представляет собой группу -NR₃R₄, тогда как другой заместитель представляет собой -ОН, и в которых R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:

- группу формулы

-(CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

- водород или

- (С₁-С₄) алкил или

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила.

- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(СН₂)₃, -(CH₂)₄-, -(СН₂)₂-O-, (СН₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или

В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение описывает новые антибиотические соединения общей формулы (II), в которых, по меньшей мере, один из заместителей R₁ и R₂ представляет собой группу -NR₃R₄, тогда как другой заместитель представляет собой либо -ОН, либо -NR₃R₄, и в которых R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:

- группу формулы

- (CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 4 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

- водород или (С₁-С₄) алкил.

Настоящее изобретение описывает также новые антибиотические соединения общей формулы (II), в которых оба заместителя R₁ и R₂ представляют собой группу -NR₃R₄ и в которых R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:

водород или

- алкил, содержащий от 1 до 20 атомов углерода;

- алкенил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода;

- алкинил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил -(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;

- группу формулы

- (CH₂)_nOR₅,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₅ представляет собой

- водород или

- (С₁-С₄) алкил или

- группу формулы

- (CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

- водород или

- (С₁-С₄) алкил или

- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(CH₂)₃, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₂-O-, (СН₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или

- R₆ и R₇ взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют остаток пиперазина, который может быть замещен по положению 4 заместителем, выбираемым из (С₁-С₄) алкила, (С₃-C₈) циклоалкила, пиридила, бензила и замещенного бензила, в котором фенильный остаток несет 1 или 2 заместителя, выбираемых из хлора, брома, нитро, (C₁-C₄) алкила и (С₁-С₄) алкокси.

В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение описывает новые антибиотические соединения общей формулы (II), в которой оба заместителя R₁ и R₂ представляют собой группу -NR₃R₄ и в которой R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:

- алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;

- алкенил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода;

- циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- группу формулы

- (CH₂)_nOR₅,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 5 и R₅ представляет собой

- водород или

- (С₁-С₄) алкил или

- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- группу формулы

- (CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

- водород или

- (С₁-С₄) алкил или

- циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(СН₂)₃, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₂-O-, (СН₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или

- R₆ и R₇ взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют остаток пиперазина, который может быть замещен по положению 4 заместителем, выбираемым из (С₁-С₄) алкила, (С₃-С₈) циклоалкила, пиридила, бензила и замещенного бензила, в котором фенильный остаток несет 1 или 2 заместителя, выбираемых из хлора, брома, нитро, (С₁-С₄) алкила и (С₁-С₄) алкокси.

Термин «(С₁-С₄) алкил» представляет собой прямые или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как: метил, этил, пропил, 1-метилэтил, бутил, 1-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Термин «(С₃-C₈) циклоалкил» представляет собой циклоалкильную группу, выбираемую из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, циклооктил. Термин «(С₁-С₄) алкокси» представляет собой прямую или разветвленную алкокси цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 1-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение описывает новые антибиотические соединения общей формулы (II), в которой оба заместителя R₁ и R₂ представляют собой группу -NR₃R₄ и в которой R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:

- группу формулы

- (CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

водород или

- (С₁-С₄) алкил или

- циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил -(С₁-C₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;

- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;

- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(СН₂)₃, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₂-O-, (СН₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или

Термин «(С₁-С₄) алкил» представляет собой прямые или разветвленные алкильные цепи, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, 1 -метилэтил, бутил, 1-метилпропил или 1,1-диметилэтил. Термин «(С₃-C₈) циклоалкил» представляет собой циклоалкильную группу, выбираемую из циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, циклооктил. Термин «(С₁-С₄) алкокси» представляет собой прямую или разветвленную алкокси цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси, 1-метилэтокси, бутокси, 1-метилпропокси и 1,1-диметилэтокси.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящее изобретение описывает новые антибиотические соединения общей формулы (II), в которой оба заместителя R₁ и R₂ представляют собой группу -NR₃R₄ и в которой R₃ и R₄, независимо друг от друга представляют собой:

- группу формулы

- (CH₂)_nNR₆R₇,

в которой n представляет собой целое число от 2 до 4 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой

- водород или (С₁-С₄) алкил.

Необходимо отметить, что когда оба заместителя R₁ и R₂ представляют собой группу -ОН, общая формула (II) представляет собой уточненную структуру лантибиотика 97518, который содержит две карбоксильных группы (боковая цепь глутаминовой кислоты 14 и С-концевая группа аланина 24) и одну свободную аминогруппу (N-концевая группа изолейцина 1).

Экспериментальные доказательства уточненной структуры 97518 были получены в экспериментах MS/MS (масс-спектрометрии) 97518 (см. таблицу 3) и были подтверждены ЯМР-анализом диамидного производного 13 (см. таблицу 5). Эти данные позволили дать новую интерпретацию результатам ЯМР-анализа, которые были опубликованы ранее (Biochemistry 2007, 46, 5884-5895). Новые данные ЯМР-анализа представлены в таблице 2.

Таким образом, исправленная структура 97518 представлена формулой III.

Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению представляют собой моно- или диамидные производные 97518.

Более конкретно, они представляют собой одно- или двухосновные амидные производные 97518, которые могут быть схематически представлены формулой (II). Новые соединения формулы (II) настоящего изобретения, как правило, обладают улучшенной антимикробной активностью по сравнению с 97518.

Среди новых соединений формулы (II) согласно настоящему изобретению предпочтительными являются такие соединения, в которых, по меньшей мере, один из амидных остатков -NR₃R₄ имеет следующую формулу:

-NH-(CH₂)₂-NH₂; -NH(CH₂)₃NH₂

-NH-(CH₂)₄-NH₂; -NH(CH₂)₃NHCH₃

-NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂; -NH-(CH₂)₃N(C₂H₅)₂

-NH-(CH₂)₃N(C₃H₇)₂; -NH-(CH₂)₃N(C₄H₉)₂

-NH-(CH₂)₅N(CH₃)₂; -NH(CH₂)₆N(CH₃)₂

-NH(СН₂)₆NHCH₃; -N[(CH₂)₂NH₂]₂

-N[(CH₂)₃NH₂]₂; -N[(CH₂)₂N(CH₃)₂]₂

-N[(CH₂)₃N(CH₃)₂]₂; -N[CH₂)₄NH₂]₂

Соединения настоящего изобретения содержат ионизируемые группы и, таким образом, способны образовывать соли. Предпочтительными аддитивными солями соединений настоящего изобретения являются «фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли», которыми называются такие соли с кислотами, которые с биологической, производственной и технологической точек зрения являются совместимыми с фармацевтической практикой, а также применимы для животных. Типичные и пригодные кислотно-аддитивные соли соединений формулы (II) включают соли, образованные путем стандартного взаимодействия как с органическими, так и с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, трихлоруксусная, янтарная, лимонная, аскорбиновая, молочная, малеиновая, фумаровая, пальмитиновая, холевая, памовая, муциновая (слизевая), глутаминовая, камфорная, глутаровая, гликолевая, фталевая, винная, лауриновая, стеариновая, салициловая, метансульфоновая, додецилсульфоновая (эстолевая), бензолсульфоновая, сорбиновая, пикриновая, бензойная, коричная кислота и тому подобное. Трансформация свободных амино соединений или несолевых соединений настоящего изобретения в соответствующие аддитивные соли и обратно, то есть трансформация аддитивных солей соединения настоящего изобретения в несолевую или свободную амино-форму обеспечивается с помощью стандартных способов в данной области техники и входит в рамки настоящего изобретения. Например, свободное амино-соединение формулы (II) может быть переведено в соответствующую кислотно-аддитивную соль путем растворения несолевой формы в водном растворителе и добавления небольшого молярного избытка выбранной кислоты. Полученный раствор или суспензия после этого лиофилизируется для получения желаемой соли. Вместо лиофилизации в некоторых случаях можно извлекать образовавшуюся соль путем экстракции из ее водного раствора несмешиваемым с водой органическим растворителем, в котором солевая форма растворима, концентрирования отделенной органической фазы до небольшого объема и осаждения добавлением растворителя, в котором соль нерастворима. В том случае, когда полученная соль нерастворима в органическом растворителе, в котором растворима несолевая форма, соль может быть извлечена путем фильтрации из органического раствора несолевой формы после добавления к нему стехиометрического количества или небольшого избытка выбранной кислоты.

Несолевая форма может быть получена из соответствующей кислой соли, растворенной в водном растворителе, который нейтрализуется для высвобождения несолевой формы. Несолевая форма извлекается, например, экстракцией несмешиваемым с водой органическим растворителем или путем трансформации в другую кислотно-аддитивную соль кислоты добавлением выбранной кислоты с применением процедуры, описанной выше. Если необходимо обессоливание, вслед за нейтрализацией может применяться стандартный способ обессоливания.

Например, могут применяться такие удобные методы, как колоночная хроматография на полидекстрановых матрицах с заданным размером пор (таких как Sephadex LH 20) или на силанизированном силикагеле. После удаления нежелательных солей водным раствором, желаемый продукт элюируется с помощью линейного или ступенчатого градиента смеси воды и полярного или неполярного органического растворителя. Как известно в данной области техники, образование солей либо с фармацевтически приемлемыми, либо с нефармацевтически приемлемыми кислотами может использоваться в качестве стандартного способа очистки. После получения и выделения соли, солевая форма соединения формулы (II) может быть переведена в соответствующую несолевую форму или в фармацевтически приемлемую соль. В некоторых случаях кислотно-аддитивная соль соединения формулы (II) является более растворимой в воде и гидрофильных растворителях и имеет повышенную химическую стабильность. Хорошая растворимость и стабильность активного соединения в. воде или гидрофильных растворителях является, как правило, желательной в данной области техники для получения фармацевтических композиций, пригодных для введения лекарства. Однако с точки зрения сходства свойств соединений формулы (II) с их солями, все, что в настоящей заявке на изобретение говорится в плане биологических активностей несолевых соединений формулы (II), относится также к их фармацевтически приемлемым солям, и наоборот.

Соединения настоящего изобретения могут вводиться перорально, топически или парентерально, предпочтительный способ введения зависит от того лечения, которое требуется. В зависимости от способа введения, эти соединения могут быть приготовлены в виде разных лекарственных форм. Композиции для перорального введения могут быть приготовлены в виде капсул, таблеток, жидких растворов или суспензий. Как известно в данной области техники, капсулы и таблетки могут содержать в дополнение к активному ингредиенту стандартные наполнители, такие как разбавители, например, лактозу, фосфат кальция, сорбитол и тому подобное, смазывающие агенты, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, связующие агенты, например, поливинилпирролидон, желатин, сорбитол, трагакант, гуммиарабик, ароматизаторы и приемлемые дезинтегрирующие и увлажняющие агенты. Жидкие композиции обычно готовятся в форме водных или масляных растворов или суспензий и могут содержать стандартные добавки, такие как суспендирующие агенты. Для топического применения соединения формулы (II) настоящего изобретения могут также быть приготовлены в подходящих формах для абсорбции через мембраны слизистых оболочек носа и глотки или тканей бронхов и могут легко приниматься в форме жидких спреев или сосательных леденцов или вязких композиций для горла. Для лечения глаз композиции могут находиться в жидкой или полужидкой форме. Топические композиции могут готовиться на гидрофобных или гидрофильных основах в виде мазей, кремов, лосьонов, вязких композиций или порошков. Для ректального введения соединения формулы (II) настоящего изобретения вводятся в форме суппозиториев в смеси с обычными носителями, такими как, например, масло какао, воск, спермацет или полиэтиленгликоли и их производные. Композиции для инъекций могут применяться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в водных или масляных носителях и могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно этому, активный ингредиент может находиться в форме порошка для растворения во время введения в подходящем носителе, таком как стерильная вода. Количество активного агента, которое должно быть введено, зависит от многих факторов, таких как размер и состояние субъекта, которому требуется лечение, способа и частоты введения и природы агента, вызывающего заболевание.

Соединения настоящего изобретения обычно являются эффективными в дозах, находящихся в диапазоне от примерно 1 и до примерно 30-40 мг активного ингредиента на 1 кг массы тела. В зависимости от характеристик конкретного соединения, инфекции и пациента, эффективная доза может вводиться в виде однократной дозы в день или может быть разделена на 2-4 дозы в день. Особенно желательными композициями являются такие композиции, которые приготовлены в форме дозированных единиц, содержащих от примерно 30 до примерно 500 мг на 1 единицу.

Соединения настоящего изобретения могут также применяться в комбинации с другими известными лекарствами, которые представляют собой другой антибактериальный агент или агент, предназначенный для лечения вторичного симптома или причины другого заболевания. Например, антибактериальные агенты, которые могут применяться в комбинации с соединениями настоящего изобретения, включают, но ими не ограничиваются, хинолоны, тетрациклины, гликопептиды, аминогликозиды, β-лактамы, рифамицины, кумермицины, макролиды, кетолиды, азалиды, оксазолидиноны, липопептиды и хлорамфеникол. Таким образом, композиции соединений настоящего изобретения с другими известными лекарствами входят в объем настоящего изобретения.

Новые соединения формулы (II) настоящего изобретения, включая их соли, комбинации и композиции, могут быть эффективно использованы в качестве активных ингредиентов противомикробных препаратов, применяемых при лечении человека или животных для предотвращения и лечения инфекционных заболеваний, вызываемых патогенными бактериями, которые чувствительны к указанным активным ингредиентам, в частности, для лечения инфекций, вызванных энтерококками, стрептококками и стафилококками.

Настоящее изобретение также предоставляет применение соединения или его композиции для производства лекарства для применения в конкретном способе лечения или профилактики организма человека или животного, конкретный способ включает способы, описанные ниже.

Таким образом, соединения или их композиции настоящего изобретения могут применяться для лечения бактериальных инфекций, включая системные бактериальные инфекции, вызываемые бактериями, включая Clostridium difficile, Staphylococcus spp., Streptococcus spp, Enterococcus spp, Propionibacterium acnes, и Moraxella spp.

Варианты и композиция могут применяться для системного лечения бактериемии (включая бактериемию, связанную с использованием катетеров), пневмонии, инфекций кожи и кожных структур (включая инфекции операционного поля), эндокардита и остеомиелита. Варианты или композиции могут также применяться для топического лечения инфекций кожи, включая импетиго и угри (акне). Варианты и их композиции могут также применяться для лечения глазных инфекций, таких как конъюктивиты, и для перорального лечения суперинфекций пищеварительного тракта, таких как инфекции, вызываемые Clostridium difficile.

Соединения могут также применяться для лечения или предотвращения инфекций кожи в ранах или ожогах. Кроме того, варианты и их композиции могут применяться в профилактических способах лечения, таких как очистка ноздрей для предотвращения заражения MRSA. Этот способ может применяться к субъектам, имеющим риск заражения (например, к пациентам, поступающим в больницу) или к здоровым работникам и другим людям, имеющим риск быть носителями таких инфекций. Также рассматривается профилактическая чистка флоры пищеварительного тракта перед полостными операциями.

Настоящее изобретение также касается получения новых соединений формулы II. Способ амидирования включает конденсирование указанного 97518, например, формулы (III), с выбранным амином общей формулы HNR₃R₄, в которой R₃ и R₄ являются такими, как определено выше, в присутствии конденсирующего агента в растворителе.

Инертными органическими апротонными растворителями, пригодными для конденсации, являются такие растворители, которые не влияют нежелательным образом на протекание реакции и способны, по меньшей мере, частично солюбилизировать исходный материал, например, антибиотик формулы (III). Примерами указанных растворителей являются органические амиды, эфиры гликолей и полиолов, фосфорамидные производные, сульфоксиды. Предпочтительными растворителями являются: диметилформамид, диметоксиэтан, гексаметилфосфорамид, диметилсульфоксид, диоксан, N-метилпирролидон и их смеси. Предпочтительно, применяется диметилформамид (DMF).

Конденсирующим агентом согласно настоящему изобретению является агент, пригодный для образования амидных связей в органических соединениях, и в частности, при синтезе пептидов. Типичными представителями конденсирующих агентов являются диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексилкарбодиимид (DCC) в отсутствие или в присутствии гидроксибензотриазола (НОВТ), N,N,N',N'-тетраметил-O-(бензотриазол-1-ил)уроний тетрафторборат (TBTU), N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-оксабензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат (HATU), бензотриазолилокси-трис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (HBTU), бензотриазолилокси-трис-(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат (РуВОР) и (С₁-С₄) алкил, фенил или гетероциклические фосфоразидаты, такие как дифенилфосфоразидат, диморфолилфосфоразидат. Предпочтительным конденсирующим агентом является РуВОР. Конденсирующий агент обычно применяется в небольшом молярном избытке, таком как от 2,2 до 5 раз, предпочтительно молярный избыток конденсирующего агента составляет примерно 2,5 раза по отношению к молярному количеству исходного антибиотического соединения формулы (III). Согласно настоящему способу амин обычно применяется в небольшом молярном избытке по отношению к соединению формулы (III). Обычно используется 2-40-кратный молярный избыток выбранного амина, тогда как предпочтительным является 15-30-кратный молярный избыток.

Когда амин R₃R₄NH реагирует в виде соответствующей соли, например, соли соляной кислоты, необходимо добавить подходящее основание, по меньшей мере, в молярной пропорции, для того, чтобы получить свободное основание амина R₃R₄NH, которое и реагирует с 97518. В этом случае обычно предпочтительным является избыток основания. Удобно добавлять соль-формирующее основание в реакционную смесь, по меньшей мере, в эквимолярном количестве, и предпочтительно примерно в 1,2-кратном молярном избытке по отношению к амину R₃R₄NH. Примерами названных соль-формирующих оснований являются третичные органические алифатические или алициклические амины, такие как триметиламин, триэтиламин (TEA), N-метилпирролидин или гетероциклические основания, такие как пиколин и тому подобное, гидрокарбонаты и карбонаты щелочных металлов (например, натрия и калия).

Температура реакции будет значительно варьировать в зависимости от конкретных исходных материалов и реакционных условий. Как правило, предпочтительно проводить реакцию амидирования при температуре от 0°С до 50°С, предпочтительно при комнатной температуре.

Время реакции также значительно варьирует, в зависимости от других параметров реакции, как правило, конденсация завершается примерно за 2-4 часа.

Когда амин R₃R₄NH содержит дополнительную первичную аминогруппу, она может быть защищена, если это необходимо, как это известно в данной области техники, для получения желаемого продукта. Для этого может применяться любая обычная защитная группа остатка амина, которая является устойчивой в условиях, применяемых в способе настоящего изобретения, и которая может быть легко удалена в условиях, которые не влияют на стабильность пептидного каркаса 97518. Пригодные защитные группы для аминогруппы могут быть выбраны, например, из групп, описанных в: Т.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley, N.Y., 1981. В частности, в данном случае предпочтительными являются такие защитные группы, которые образуются при ацилировании аминогрупп. Защитные группы, применяемые в описанных здесь способах, представляют собой группы, обычно применяемые при синтезе пептидов. Это очевидно, что затем требуется провести удаление защитной группы, чтобы получить желаемый продукт.

Как правило, протекание реакции контролируется с помощью ВЭЖХ согласно способам, известным в данной области техники. На основании результатов такого анализа будет возможно следить за протеканием реакции и решить, когда остановить реакцию и начать работать с реакционной массой в соответствии с известными методами, которые включают, например, преципитацию с помощью добавления не-растворителей, экстракцию растворителями, в комбинации с другими обычными способами разделения и очистки, например, с колоночной хроматографией.

Моно-амидирование может быть достигнуто с помощью применения субстехиометрического количества амина NHR₃R₄. Амин обычно используется в 0,5-1-кратном молярном количестве по отношению к соединению формулы (III). Два моноамидных производных могут быть очищены согласно известным способам, которые включают, например, колоночную хроматографию.

Согласно методике настоящего изобретения, а также согласно приведенным ниже примерам, может быть получена серия соединений, как это показано в таблице 1.

Осуществление изобретения

Примеры

Пример 1. Структура лантибиотика 97518

ЯМР-Спектроскопия. ЯМР-спектроскопический анализ был проведен на образцах 97518 весом 6,1 мг в 0,5 мл H2O/D2O 9:1 (по объему) с добавлением 1,5 мкл DC1 и дополнительно 20 мкл ацетонитрила для солюбилизации антибиотика. Был получен спектр Н ID (с применением подавления сигнала воды методом Excitation Sculpting), проведены эксперименты DQF-COSY, TOCSY и NOESY при 283, 298 и 313 К на спектрометре Broker Avance 600 MHz. Для экспериментов TOCSY мы использовали время накопления сигнала 20, 60 и 100 мсек, тогда как спектры NOESY были получены с использованием времени накопления сигнала 300 и 700 мсек. Были проведены эксперименты по анализу выраженности гетероядерных взаимодействий ¹³C-¹H HSQC (J-145), HMBC (J^1H-13C=8Hz), ¹H-¹⁵N HSQC (J=90Hz) и ¹H-¹⁵N HSQC-TOCSY.

Полные данные для 97518 представлены в таблице 2.

Таблица 2
Полная расшифровка ЯМР-сигналов для 97518
остаток	NH(¹⁵N)	H_α	Н_β	Н_γ	другие
1-Ile	-	4,18	2,19	1,61-1,17	1,01
2-Dhb	10,00(124,1)		6,68	1,88
3-Ala	8,32(115,5)	4,68	3,38-3,15
4-Val	8,13(118,3)	4,18	2,3	0,98
5-Dha	9,14(126,2)	5,92-5,42
6-Trp	8,7(120,3)	4,67	3.48-3,39		7,76-7,34-7,23
7-Ala	8,29(120,2)	4,67	3,15
8-Abu	8,93(115,3)	5,1	3,63	1,37
9-Pro	-	4,43	2,40	1,91-1,85	3,53-3,34
10-Gly	9,23(113,3)	4,1-3,95
11-Ala	8,32(115,6)	4,08	3,12
12-Thr	8,43(114,3)	4,37	4,29	1,28
13-Ala	8,69(121,4)	4,66	3,15-3,05
14-Glu	8,41(120,8)	4,32	2,16-2,10	2,51
15-Gly	8,80(111,4)	4,1-3,91
16-Gly	8,01(106,8)	4,05-3,8
17-Gly	8,32(108,1)	4,1-3,9
18-Ala	8,96(121,2)	4,44	3,19
19-Gly	8,82(108,7)	4,37-3,8
20-Ala	8,26(117,3)	4,43	3,39-2,97
21-Ala	8,19(113,3)	5,17	3,21-3,14
22-His	8,99(123,2)	4,57	3,52		8,74-7,45
23-Ala	9,13(115,1)	4,69	3,48-2,67
24-Ala	7,52(123,0)	4,14	3,77-2,99

Масс-спектрометрия: Спектры MS были получены при ионизации методом электрораспыления в положительном варианте путем прямого впрыскивания с применением Broker Esquire 3000 plus с ионной ловушкой. Несущий двойной заряд ион, соответствующий 97518, показал MS-пик как ион с двойным зарядом с соотношением масса/заряд (m/z) 1097,7. Анализ MS/MS несущего двойной заряд иона был проведен при 0,7, 1,2 и 2В. В таблице 3 представлены все полученные данные для фрагментов с их расшифровкой.

Таблица 3
MS/MS ESI⁺ для 1097,7 m/z
m/z	Фрагмент/ион
2076,9	1-23(-Ala(OH)SH)
1828,9	5-24(SH)
1573,7	7-24(SH)
1470,7	8-24
1387,6	9-24(SH)
1130,7	12-24
1097,7	[М+1H]²⁺
1088,6	[М-18+2Н]²⁺
1039,1	[М-Ala(OH)SH+2H]²⁺
694,5	[9-24(SH)-18+2H]²⁺

Пример 2. Синтез соединений 1 и 6

К перемешиваемому раствору 14,3 мг 97518 (6,5 мкмоль) в 350 мкл DMF были добавлены 15 мкл циклогексиламина или 3-метокси-бензиламина (для синтеза соединений 1 и 6, соответственно) и 9 мг РуВОР (17 мкмоль) и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре, после чего данные ВЭЖХ показали завершение реакции (смотри таблицу 4). Реакция была остановлена добавлением 2N HCl (100 мкл) до достижения нейтральных значений рН и затем смесь разводили водой до 450 мкл. Отфильтрованный твердый осадок был перерастворен в смеси MeCN/H₂O TFA 0,1%=1/1 и лиофилизирован. Полученные соединения были проанализированы с помощью LC-MS (Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) (таблица 4).

Пример 3. Синтез соединения 2

К перемешиваемому раствору 14,3 мг 97518 (6,5 мкмоль) в 350 мкл DMF были добавлены 30 мкл 33% раствора Me₂NH в EtOH и 9 мг РуВОР (17 мкмоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре, после чего данные ВЭЖХ показали завершение реакции (смотри таблицу 4). Реакция была остановлена добавлением 2N HCl (100 мкл) до достижения нейтральных значений рН и затем смесь разводили водой до 450 мкл. Отфильтрованный твердый осадок был перерастворен в смеси MeCN/H₂O TFA 0,1%=1/1 и лиофилизирован. Полученный продукт был проанализирован с помощью LC-MS (таблица 4).

Пример 4. Синтез соединений 3,4, 5,7,10,11,12

К перемешиваемому раствору 14,3 мг 97518 (6,5 мкмоль) в 350 мкл DMF были добавлены 10 мкл подходящего амина и 9 мг РуВОР (17 мкмоль). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре, после чего данные ВЭЖХ показали завершение реакции (смотри таблицу 4). Реакция была остановлена добавлением 2N HCl (100 мкл) до достижения нейтральных значений рН и затем смесь разводили водой до 450 мкл. Отфильтрованный твердый осадок был перерастворен в смеси MeCN/H₂O TFA 0,1%=1/1 и лиофилизирован. Полученный продукт был проанализирован с помощью MS (таблица 4).

Пример 5. Синтез соединений 8, 9

К перемешиваемому раствору 14,3 мг 97518 (6,5 мкмоль) в 350 мкл DMF были добавлены 15 мг додециламина или 1-нафтиламина (синтез соединений 8 и 9 соответственно) и 9 мг РуВОР (17 мкмоль) и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре, после чего данные ВЭЖХ показали завершение реакции (см. таблицу 4). Реакция была остановлена добавлением 2N HCl (100 мкл) до достижения нейтральных значений рН и затем смесь разводили водой до 450 мкл. Отфильтрованный твердый осадок был перерастворен в смеси MeCN/H₂O TFA 0,1%=1/1 и лиофилизирован. Полученный продукт был проанализирован с помощью MS (таблица 4).

Пример 6. Синтез соединения 13

К перемешиваемому раствору 30 мг 97518 (13 мкмоль) и 20 мкл BnNH2 в 300 мкл DMF было добавлено 14,2 мг РуВОР (27 мкмоль) и реакционная смесь перемешивалась в течение часа при комнатной температуре. Через 2 часа анализ с помощью ВЭЖХ показал завершение реакции (смотри, таблицу 4). Реакционная смесь была разведена водой, и значение рН было доведено до 3-4 добавлением 20 мкл муравьиной кислоты. Отфильтрованный твердый осадок был растворен в 1 мл смеси MeCN/H₂O TFA 0,1%=1/1 и лиофилизирован. Полученный продукт был проанализирован с помощью MS (таблица 4) и ЯМР (таблица 5).

Таблица 4
Данные ВЭЖХ и MS для соединений 1-13
Соединение	HPLC-RT^(а)(минуты)	HPLC-RT^(b)(минуты)	Молекулярная формула	Масса экстракта	Определенный MS ион [М+2H]²⁺
1	20,5	4,6	C₁₀₂H₁₄₇N₂₉O₂₆S₅	2353,96	1178
2	16,5	4,1	C₉₄H₁₃₅N₂₉O₂₆S₅	2245,87	1124
3	15,5	3,8	C₁₀₀H₁₄₉N₃₁O₂₆S₅	2359,98	1181
4	16	3,8	C₉₈H₁₄₅N₃₁O₂₆S₅	2331,95	1167
5	17,2	4,2	C₉₆H₁₃₅N₂₉O₂₆S₅	2269,87	1136
6	20,5	4,5	C₁₀₆H₁₄₃N₂₉O₂₈S₅	2429,92	1216
7	15,5	3,2	C₉₄H₁₃₇N₃₁O₂₆S₅	2275,89	1139
8	18	5,7	C₁₁₄H₁₇₅N₂₉O₂₆S₅	2526,18	1264
9	18,5	4,4	C₁₁₀H₁₃₉N₂₉O₂₆S₅	2441,90	1222
10	15,6	3,4	C₉₄H₁₃₅N₂₉O₂₈S₅	2277,86	1140
11	16,7	3,5	C₉₆H₁₃₉N₂₉O₂₈S₅	2305,89	1154
12	15,7	3.2	C₁₀₂H₁₅₃N₃₁O₂₆S₅	2388,02	1195
13	19,5	4,3	C₁₀₄H₁₃₉N₂₉O₂₆S₅	2369,90	1186
(а) Прибор: Shimadzu 2010; Колонка: Merck Lichrosphere RP-18, 4×125 мм, 5 мкм; скорость тока: 1 мл/мин; концентрация образца 1 мг/мл; детекция А=230; внесенный объем=20 мкл; фаза А: Трифторуксусная кислота 0,1%; фаза В: ацетонитрил. Линейный градиент: Время=0 минут В=10%; Т=40 минут В=90%; с последующим уравновешиванием в течение 10 минут при В=10%
(b) Прибор: Agilent 1100 и Bruker Esquire 3000+ионная ловушка (ESI+interface); Колонка: Waters Atlantis 50х4,6 мм, 3 мкм; скорость тока: 1 мл/мин, 0,5 мл/мин для MS; фаза А: Вода (MilliQ)+0,05% TFA; фаза В: Ацетонитрил+0,05% TFA; градиент: 10-90% В за 6 мин, 1 мин промывка в 100% В, 3 мин уравновешивание при 10% В.

Таблица 5
Полная расшифровка ЯМР-сигналов для соединения 13
Остаток	NH	Н_α	Н_β	H_γ	другие
1-Ile	-	4,18	2,19	1,61-1,17	1,01
2-Dhb	9,99		6,66	1,86
3-Ala	8,03	4,68	3,31-3,08
4-VaI	8,13	4,15	2,29	0,98
5-Dha	8,76	6,11-5,42
6-Trp	8,57	4,56	3,46-3,39		7,76-7,34-7,23
7-Ala	8,26	4,66	3,14
8-Abu	8,94	5,1	3,63	1,37
9-Pro	-	4,43	2,40	1,91-1,85	3,53-3,34
10-Gly	9,15	4,1-3,95
11-Ala	8,32	4,08	3,12
12-Thr	8,43	4,37	4 29	1,28
13-Ala	8,58	4,66	3,14-3,06
14-Glu	8,31	4,26	2,16-2,10	2,42
NH-CH₂-Ph	8,12	4,43			7,4-7,3
15-Gly	8,65	4,1-3,91
16-Gly	7,94	4,00-3,73
17-Gly	8,19	4,04-3,84
18-Ala	8,85	4,44	3,18
19-Gly	8,69	4,31-3,77
20-Ala	8,20	4,38	3,35-2,97
21-Ala	8,13	5,14	3,22-3,14
22-His	8,96	4,57	3,52		8,74-7,45
23-Ala	9,11	4,69	3,48-2,62
24-Ala	7,46	3,97	3,65-2,95
NH-CH₂-Ph	8,53^(*)	4,41			7,47-7,37-7,33
^(*) Характер сигналов NOE коррелирует с тем, что данная группа NH состоит из трех пиков (один Н_α и два Н_β), подтверждая, таким образом, что в исправленной структуре С-концевой аминокислотой является 24-Ala, и эти данные не совместимы со спиновой системой 24-Gly в качестве С-концевой аминокислоты, как это сообщалось ранее

Пример 7. Антибактериальная активность

Антимикробная активность соединений, полученных, как описано в примерах 2-6, была проанализирована против панели клинических изолятов метициллин-чувствительных, метициллин-устойчивых, ванкомицин-промежуточных S. aureus, Van-S и Van-A Enterococcus faecium nfaecalis, Streptococcus pyogenes, Escherichiae coli и Candida albicans. Минимальные ингибирующие концентрации (MICs) были получены с помощью метода микроразведения бульона с последующим проведением NCCLS (NCCLS Document M7-A4 Vol.17 No.2 Январь 1997) в присутствии 0,02% бычьего сывороточного альбумина с инокулированием примерно 5×10⁵ КОЕ/мл. Применяемая среда включала сбалансированный по катионам Mueller-Hinton (МН) бульон (Difco Laboratories, Detroit, MI, USA), обогащенный или не обогащенный 30% (по объему) сывороткой быка. Результаты получали через 24 часа инкубации при 25-37°С. Антибиотическая активность 97518 и его производных 1-13 представлена в таблице 6.

Таблица 6
Антимикробная активность 97518 и его производных 1-13
		Минимальные Ингибиторные Концентрации (мкг/мл)
микроорганизм	код	97518	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13
Staphylococcus aureus VISA Met-R	3797	>128	4	16	1	0,50	8	2	1	2	32	8	8	2	16
Staphylococcus aureus VISA	3798	>128	2	4	0,50	0,50	2	1	0,50	1	32	4	4	1	16
S. pyogenes	49	0,25	н.о.	н.о.	2	0,50	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	н.о.	0,50	0,25
S. epidermidis ATCC 12228	147	64	2	8.	2	2	4	2	1	1	16	8	8	1	16
S. haemolyticus Met-R	1729	128	32	32	1	0,50	32	>128	0,25	1	16	16	32	1	128
S. haemolyticus Met-S	1730	128	4	8	0,125	<0,125	4	2	0,125	1	16	4	4	0,125	64
Enterococcus faecium VanS	568	>128	2	16	2	1	8	2	1	2	8	8	16	2	16
E. faecalis VanS	559	128	1	16	4	4	8	2	4	1	16	16	16	8	16
E. faecalis VanA	560	128	1	16	4	2	8	2	2	1	16	16	16	4	32
E. faecium VanA	569	>128	2	16	1	1	8	1	1	2	16	8	8	1	16
Escherichia coli	47	>128	>128	>128	>128	>128	>128	>128	>128	2	>128	>128	>128	>128	>128
C. albicans ATCC 90028	145	64	64	64	64	64	32	32	64	0,25	32	64	64	64	64

1. Карбоксиамидное производное формулы II,

или его фармацевтически приемлемые соли,
в которой
по меньшей мере, один из заместителей R₁ и R₂ представляет собой группу
-NR₃R₄, тогда как другой заместитель представляет собой или -ОН или -NR₃R₄, где R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:
- водород или
- алкил, содержащий от 1 до 20 атомов углерода;
- алкенил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода;
- алкинил, содержащий от 2 до 20 атомов углерода;
- циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, в которых фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;
- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, в которых фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;
- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, в которых фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;
- нафтил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;
- группу формулы
-(CH₂)_nOR₅,
в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₅ представляет собой
- водород или
- (C₁-С₄) алкил или
- циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, в которых фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена,
- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, в которых фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена;
- группу формулы
-(CH₂)_nNR₆R₇,
в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой
- водород или
- (С₁-С₄) алкил или
- циклоалкил, содержащий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, в которых фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена,
- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, в которых фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена,
- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, в которых фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, необязательно замещенного от 1 до 3 атомами галогена,
- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(СН₂)₃, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₂-O-(СН₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или
- R₆ и R₇ взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют остаток пиперазина, который может быть замещен по положению 4 заместителем, выбираемым из (С₁-С₄) алкила, (С₃-С₈) циклоалкила, пиридила, бензила и замещенного бензила, где фенильный остаток несет 1 или 2 заместителя, выбираемых из хлора, брома, нитро, (С₁-С₄) алкила и (С₁-С₄) алкокси.

2. Карбоксиамидное производное по п.1, в котором:
по меньшей мере, один из заместителей R₁ и R₂ представляет собой группу -NR₃R₄, тогда как другой заместитель представляет собой или -ОН, или -NR₃R₄, где R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:
- алкил, содержащий от 1 до 12 атомов углерода;
- алкенил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода;
- циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, в которых фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;
- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;
- нафтил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
- группу формулы
-(CH₂)_nOR₅,
в которой n представляет собой целое число от 2 до 5 и R₅ представляет собой
- водород или
- (C₁-C₄) алкил или
- циклоалкил, содержащий от 5 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила,
- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;
- группу формулы
-(CH₂)_nNR₆R₇,
в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой
- водород или
- (C₁-C₄) алкил или
- циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода,
- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила,
- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила,
- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(СН₂)₃, -(СН₂)₄-, -(СН₂)₂-О-(СН₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или
- R₆ и R₇ взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют остаток пиперазина, который может быть замещен по положению 4 заместителем, выбираемым из (С₁-C₄) алкила, (С₃-C₈) циклоалкила, пиридила, бензила и замещенного бензила, где фенильный остаток несет 1 или 2 заместителя, выбираемых из хлора, брома, нитро, (C₁-C₄) алкила и (С₁-C₄) алкокси.

3. Карбоксиамидное производное по п.1, в котором:
по меньшей мере, один из заместителей R₁ и R₂ представляет собой группу -NR₃R₄, тогда как другой заместитель представляет собой или -ОН, или -NR₃R₄, где R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой группу формулы
-(CH₂)_nNR₆R₇,
в которой n представляет собой целое число от 2 до 8 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой
- водород или
- (С₁-С₄) алкил или
- циклоалкил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила, где фенил и фенильная часть фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси и фенокси группа фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбираемыми из галогена циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, и низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода;
- фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-С₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;
- бензил, необязательно замещенный по фенильному кольцу одним или двумя заместителями, независимо друг от друга выбираемыми из галогена, циано, низшего алкила, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, низшего алкокси, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, фенила, фенил-(С₁-C₄)-низшего алкила, фенокси, фенокси-(С₁-С₄)-низшего алкила;
- R₆ и R₇ взятые вместе представляют собой -(СН₂)₃, -(CH₂)₄-, -(СН₂)₂-O-(CH₂)₂, -(CH₂)₂-S-(CH₂)₂ или
- R₆ и R₇ взятые вместе с прилегающим атомом азота образуют остаток пиперазина, который может быть замещен по положению 4 заместителем, выбираемым из (C₁-C₄) алкила, (С₃-С₈) циклоалкила, пиридила, бензила и замещенного бензила, где фенильный остаток несет 1 или 2 заместителя, выбираемых из хлора, брома, нитро, (C₁-C₄) алкила и (C₁-C₄) алкокси.

4. Карбоксиамидное производное по п.1, в котором:
по меньшей мере, один из заместителей R₁ и R₂ представляет собой группу -NR₃R₄, тогда как другой заместитель представляет собой или -ОН, или -NR₃R₄, где R₃ и R₄ независимо друг от друга представляют собой:
- группу формулы
-(CH₂)_nNR₆R₇,
в которой n представляет собой целое число от 2 до 4 и R₆ и R₇ независимо друг от друга представляют собой
- водород или (C₁-C₄) алкил.

5. Карбоксиамидное производное по п.1, в котором, по меньшей мере, одна из указанных групп -NR₃R₄ имеет следующую формулу:
-NH-(CH₂)₂-NH₂; -NH(CH₂)₃NH₂
-NH-(CH₂)₄-NH₂; -NH(CH₂)₃NHCH₃
-NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂; -NH-(CH₂)₃N(C₂H₅)₂
-NH-(CH₂)₃N(C₃H₇)₂; -NH-(CH₂)₃N(C₄H₉)₂
-NH-(CH₂)₅N(CH₃)₂; -NH(CH₂)₆N(CH₃)₂
-NH(CH₂)₆NHCH₃; -N[(CH₂)₂NH₂]₂
-N[(CH₂)₃NH₂]₂; -N[(CH₂)₂N(CH₃)₂]₂
-N[(CH₂)₃N(CH₃)₂]₂; -N[(CH₂)₄NH₂]₂

6. Карбоксиамидное производное по п.1, в котором указанные R₁ и R₂ выбирают среди:

Соединение	R₁	R₂
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14		OH
15	OH
16		OH
17	OH
18		OH
19	OH
20		OH
21	OH
22		OH
23	OH
24
25
26
27
28
29
30
31

7. Карбоксиамидное производное по п.6, в котором указанные R₁ и R₂ выбирают среди:

Соединение	R₁	R₂
3
4
7
12

8. Способ получения карбоксиамидного производного по п.1, отличающийся тем, что включает реакцию конденсации между, по меньшей мере, исходным соединением формулы (I) или (III)

и, по меньшей мере, выбранным амином общей формулы HNR₃R₄, где R₃ и R₄ определены, как в п.1, в присутствии конденсирующего агента.

9. Способ по п.8, в котором указанные R₃ и R₄ независимо выбирают среди:
-NH-(CH₂)₂-NH₂; -NH(CH₂)₃NH₂
-NH-(CH₂)₄-NH₂; -NH(СН₂)₃NHCH₃
-NH-(CH₂)₃-N(CH₃)₂; -NH-(CH₂)₃N(C₂H₅)₂
-NH-(CH₂)₃N(C₃H₇)₂; -NH-(CH₂)₃N(C₄H₉)₂
-NH-(CH₂)₅N(CH₃)₂; -NH(CH₂)₆N(CH₃)₂
-NH(CH₂)₆NHCH₃; -N[(CH₂)₂NH₂]₂
-N[(CH₂)₃NH₂]₂; -N[(CH₂)₂N(CH₃)₂]₂
-N[(CH₂)₃N(CH₃)₂]₂; -N[(CH₂)₄NH₂]₂

10. Способ по п.8, в котором указанную реакцию конденсации проводят в присутствии, по меньшей мере, конденсирующего агента и, по меньшей мере, растворителя, выбираемого среди: органических амидов, эфиров гликолей и полиолов, фосфорамидных производных, сульфоксидов, диметилформамида, диметоксиэтана, гексаметилфосфорамида, диметилсульфоксида, диоксана, N-метилпирролидона и их смесей.

11. Способ по любому из пп.8-10, в котором указанную реакцию конденсации проводят при температуре в диапазоне от 0°С до 50°С.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, включающая карбоксиамидное производное или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 в эффективном количестве, и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она может вводиться перорально, топически или парентерально.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-13, которую готовят в форме капсул, таблеток, жидких водных растворов или суспензий, масляных растворов или суспензий, мазей на гидрофобных или гидрофильных основах, кремов, лосьонов, вязких препаратов или порошков.

15. Карбоксиамидное производное по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли для применения в лечении бактериальных инфекций.

16. Применение карбоксиамидного производного или его фармацевтически приемлемых солей по п.1, или фармацевтических композиций по п.12 для производства лекарственного средства для предотвращения или лечения бактериальных инфекций.

17. Карбоксиамидное производное по п.15, где указанные бактериальные инфекции вызываются энтерококками, стрептококками и стафилококками.

18. Карбоксиамидное производное по п.15, где указанные бактериальные инфекции вызываются Clostridium difficile, Staphylococcus spp.. Streptococcus spp, Enterococcus spp, Propionibacterium acnes, и Moraxella spp.

19. Карбоксиамидное производное по п.15, где диапазон дозировок находится между 1 и 40 мг активного ингредиента на 1 кг массы тела.

Группа изобретений относится к биохимии. Предложены соединения лабиринтопептинов А1, А2, или А3 формулы (I), где {A}, {B}, {C}, R1-R6, m и n имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Антибактериальные пептиды из actinomadura namibiensis // 2451028

Полинуклеотид, кодирующий ацилтрансферазу, отвечающую за модификацию платенолида в положении 3 (варианты), полипептид, представляющий собой ацилтрансферазу, отвечающую за модификацию платенолида в положении 3 (варианты), бактериальный экспрессионный вектор (варианты), бактериальная экспрессионная система, бактериальная клетка-хозяин, способ продуцирования полипептида, штамм streptomyces ambofaciens, применение полинуклеотида (варианты), клетка бактерии streptomyces ambofaciens, клетка-хозяин streptomyces ambofaciens и способ получения полипептида // 2377304

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к выделению и идентификации новых генов пути биосинтеза спирамицинов и к новым полипептидам, участвующим в этом биосинтезе, и может быть использовано для получения ацилтрансферазы, отвечающей за модификацию платенолида в положении 3.

Способ получения антибиотиков // 552907

Производные оксазолидиновых антибиотиков // 2506263

Изобретение относится к соединению формулы I, в которой R1 представляет собой галоген, метоксигруппу или цианогруппу; каждый из Y1 и Y2 представляет собой СН, и один или два из U, V, W и X представляют N, а каждый оставшийся представляет собой СН, или в случае X, может также представлять собой CRa, или Ra представляет собой галоген; А представляет собой СН2СН(ОН), CH2CH(NH2), CH(OH)CH(NH2) или CH(NH2)CH2, В представляет собой СН2СН2, CH2NH или CONH, и D представляет собой СН2, или А представляет собой СН(ОН)СН2, и В представляет собой CH2NH, N(R2)CO или CONH, a D представляет собой СН2, или В представляет собой N(R2a)CH2, a D представляет собой СН(ОН), или А представляет собой СН(ОН)СН(ОН), В представляет собой CH2NH или CONH и D представляет собой СН2, или А представляет собой СН2СН2, и В представляет собой СН2СН2, CH2NR3, NHCO, CONR4, СН2O, СОСН2 или CH2CH2NH, a D представляет собой СН2, или В представляет собой CH2NH, a D представляет собой СО, или также А представляет собой СН2СН2, В представляет собой NR4bCH2 и D представляет собой СН(ОН), или А представляет собой СН=СН, В представляет собой CH2NR5 или CONR6, и D представляет собой СН2, или А представляет собой С≡С, В представляет собой CH2NH и D представляет собой СО, или А представляет собой СОСН2, В представляет собой CONH и D представляет собой СН2, или А представляет собой CH2N(R7), и В представляет собой СН2СН2, a D представляет собой СН2, или В представляет собой СН2СН(ОН), a D представляет собой СН(ОН), или А представляет собой NHCH2, и В представляет собой CH2NH, a D представляет собой СН2, или В представляет собой CH2NH, a D представляет собой СО, или А представляет собой NHCO, В представляет собой CH(R8)NH или СН2СН2, и D представляет собой СН2, или А представляет собой ОСН2, В представляет собой СН=СН или CONH, и D представляет собой СН2; R2 представляет собой (С1-С4)алкил; R2a представляет собой водород; R3 представляет собой водород, CO-(CH2)p-COOR3', (CH2)p-COOR3', (С2-С5)ацил или амино(С1-С4)алкил, или также R3 представляет собой (С1-С4)алкил, который может быть один или два раза замещен гидроксигруппой, p обозначает целое число от 1 до 4, и R3' представляет собой водород или (С1-С4)алкил; R4 представляет собой водород или (C1-С4)алкил; R4b представляет собой водород; R5 представляет собой водород или (С1-С5)ацил; R6 представляет собой водород или (С1-С4)алкил; R7 представляет собой водород или (С1-С4)алкил, который может быть один или два раза замещен группами, независимо выбранными из гидроксигруппы и аминогруппы, R8 представляет собой водород или (С1-С4)алкил; Е представляет одну из следующих групп (a-a1), где Z представляет собой СН или N, и Q представляет собой О или S, или Е представляет собой фенильную группу, которая один или два раза замещена в мета- и/или пара-положении заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей галоген, (С1-С3)алкил и трифторметил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

Лекарственное средство "поликатан" // 2505302

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственное средство, обладающее противовоспалительным и стимулирующим регенеративные процессы в слизистых оболочках действием, содержащее стандартизованный по удельной плотности 1,27±0,01 г/мл рассол хлоридмагниевого минерала бишофит, сластилин, ментол, тимол и стабилизатор, отличающееся тем, что оно содержит рассол хлоридмагниевого минерала бишофит, очищенный от техногенных примесей, причем компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в г.

Способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза // 2505296

Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза.

Комбинация, включающая фульвовую кислоту и антибиотики // 2505295

Изобретение относится к комбинации, предназначенной для применения в способе лечения или ингибирования бактериальной инфекции у субъекта, которым является животное или человек.

Производное β-лактамного антибиотика цефтриаксона // 2504548

Изобретение относится к новому производному β-лактамного антибиотика цефтриаксона, представленному общей формулой (I), содержащему группу R1=3-[[(2-метил-6-оксидо-5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-триазин-3-ил)сульфанил]метил] (а), где R2=натрий, R3=2-амино-3-меркаптопропионат ион -HOOC-CH(NH2)-CH2-S-.

Бициклические нитроимидазолы, ковалентно соединенные с замещенными фенилоксазолидинонами // 2504547

Изобретение относится к ряду бициклических нитроимидазол-замещенных фенилоксазолидинонов структурной формулы (I): содержащее нитроимидазольное кольцо, или к его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой водород, (С1-С6)алкил или арил; n равно 0, 1 или 2; X1 и X2 независимо представляют собой Н, СF3, Сl, ОСF3 или F; G представляет собой -ОН, триазол или -NHCOR2; R2 представляет собой (С1-С6)алкил, циклоалкил или арил; и L представляет собой связь или линкерную группу, выбранную из одной или любой комбинации 2-3 из следующих групп: 1) (С1-С6)алкилен, 2) (С3-С8циклоалкилен, 3) арилен, арилен, замещенный CN, или арилен, замещенный F, 4) группу, выбранную из группы, состоящей из где R10 представляет собой Н, СF3, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил и R13 представляет собой Н, гидроксил, амино, алкил, алкиламино, алкокси или арил, или R13 в связи с нитроимидазольным кольцом может образовывать спироциклическую структуру, 5) -С(=O)-, 6) -O-, 7) -S(O)n-, в котором n равно 0, 1 или 2, 8) -N(R3)-, 9) -C(R4)=C(R5)-, R3 представляет собой водород, (C1-C6) алкил или арил, и R4 и R5 представляют собой водород, (C1-С6) алкил или арил, или R4 и R5 можно объединить вместе для того, чтобы они образовали связь.

Производное амида салициловой кислоты, обладающее антибактериальной, противогрибковой и антилизоцимной активностью // 2504536

Изобретение относится к водорастворимому производному амида салициловой кислоты, а именно к натриевой соли этилового эфира N-салицилоилглицина (2-[(2-этокси-2-оксоэтил)карбомоил]феноляту натрия), и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности.

Жевательная твердая композиция и способ подавления развития streptococcus mutans // 2504368

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и медицины, в частности предназначено для лечения и ухода за полостью рта, содержащей количество антиоксиданта, представляющее собой отношение веса экстракта к весу антиоксиданта в диапазоне 1:1 до 5:1, и экстракта магнолии.

Способ формирования антимикробного покрытия // 2504349

Изобретение относится к медицине, а именно к челюстно-лицевой хирургии и травматологии, и может быть использовано для формирования антимикробного покрытия при изготовлении внутритканевых эндопротезов на титановой основе.

Применение противомикробного полипептида для лечения микробных нарушений // 2503460

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения микробного нарушения у субъекта. Фармацевтические композиции (составы) содержат в качестве активного начала антимикробный полипептид (AMP), содержащий IL-22 с установленной аминокислотной последовательностью и нуклеотидной последовательностью, кодирующей AMP, или его модулятор, выбранный из группы, состоящей из IL-6, IL-18, IL-23, REG Iα, REG Iβ, HIР/РАР, REG III, REG IV, RS и лимфотоксина (LF), или агонист IL-22 в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.

Остеогенный биорезорбируемый материал для замещения костных дефектов и способ его получения // 2504405

Изобретение относится к области медицины, а именно к инъекционным биорезорбируемым составам биокомпозиционных материалов, предназначенных для лечения заболеваний и повреждений костной системы человека, в качестве материала, способного в организме полностью биодеградировать и заменяться новой костной тканью, для регенерации костных клеток, остеокондуктивного и остеоиндуктивного биологического опорного каркаса для регенерации костной ткани, применяемых в травматологии, ортопедии, челюстно-лицевой хирургии, нейрохирургии.

Лекарственное средство, обладающее иммунорегуляторным свойством, для лечения аутоиммунных заболеваний // 2504401

Изобретение относится к биофармакологии и медицине и касается лекарственных средств для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, системная склеродермия, инсулинозависимый сахарный диабет и других, за счет своих иммунорегуляторных свойств.

Терапевтическое средство для лечения ринита // 2502519

Изобретение относится к фармацевтике и медицине и касается получения быстродействующего эффективного и безопасного средства для лечения ринита. Решение этой задачи обеспечивает средство для лечения ринита, в частности аллергического ринита, содержащее натрийуретический пептид С-типа (CNP) и/или натрийуретический пептид В-типа (BNP) в качестве активного ингредиента.

Композиция для улучшения функции мозга и способ улучшения функции мозга // 2501808

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к новым пептидам, и может быть использовано в медицине. Композиция для улучшения функции мозга в качестве активного ингредиента включает в себя пептид X-Pro-Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (где X отсутствует или представляет собой Ile или Asn-Ile; и Y отсутствует или представляет собой Val-Met), пептид X-Val-Val-Val-Pro-Pro-Phe-Leu-Gln-Pro-Glu-Y (где X отсутствует или представляет собой Thr-Gln-Thr-Pro, Pro-Leu-Thr-Gln-Thr-Pro, Leu-Thr-Gln-Thr-Pro или Pro; и Y отсутствует или представляет собой Val-Met) или их соли.

Стимулятор пролиферации регуляторных т-лимфоцитов и способ их стимуляции // 2499043

Изобретение относится к области биохимии, биотехнологии и медицины. Предложен N-концевой фрагмент растворимого супрессора иммунного ответа длиной в 21 аминокислоту, имеющий последовательность аминокислот по Seq ID NО: 1, позволяющий стимулировать образование регуляторных Т-лимфоцитов, а также способ стимуляции образования регуляторных Т-лимфоцитов N-концевым фрагментом растворимого супрессора иммунного ответа с Seq ID NО: 1, при введении его в концентрации 0,1-50 мкг/мл.

Применение последовательности, кодирующей с-концевой домен тяжелой цепи токсина столбняка, в качестве лекарственного средства // 2495676

Группа изобретений относится к медицине и касается применения полинуклеотида, который содержит последовательность, кодирующую C-концевой домен тяжелой субъединицы токсина столбняка (HcTeTx), для лечения бокового амиотрофического склероза (ALS), а также применения полипептида, который содержит C-конец тяжелой субъединицы токсина столбняка (HcTeTx), для лечения указанного заболевания.

Способы лечения мочеполовых-неврологических расстройств с использованием модифицированных клостридиальных токсинов // 2491086