Способ подавления опухолевого роста в эксперименте


 


Владельцы патента RU 2506971:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский онкологический институт" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальным исследованиям в онкологии, и может быть использовано для оценки противоопухолевого действия наночастиц (НЧ) металлов. В перевиваемую лимфосаркому Плисса интратуморально вводят взвесь наночастиц железа в количестве 1,25 мг/кг. Затем проводят паратуморальное введение метотрексата в дозе 0,2 мг/кг. После этого осуществляют локальный нагрев опухоли до температуры 42-43°С электромагнитным излучателем УВЧ-диапазона с частотой 12,7 МГц в течение 10 минут. Всего проводят 5 таких сеансов с интервалом между воздействиями 48 часов. Затем определяют индекс эффективности, процент случаев полной регрессии и процент торможения роста лимфосаркомы Плисса. Способ обеспечивает усиление противоопухолевого действия термохимиотерапии без повышения токсичности действия на организм. 2 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно, к экспериментальным исследованиям в онкологии и может быть использовано для оценки противоопухолевого действия наночастиц (НЧ) металлов.

При прогрессировании опухолевого процесса и развитии химиорезистентности на фоне химиотерапевтического лечения традиционная противоопухолевая терапия оказывается малоэффективной.

Характерный для опухолевой ткани анаэробный тип метаболизма, а также морфологические особенности опухоли, повышают чувствительность опухолевых клеток к термическому воздействию. Благодаря этому гипертермия является эффективным фактором индукции апоптоза и повышения чувствительности опухолевых клеток к химио- и/или лучевому воздействию. В экспериментальных и клинических исследованиях показано, что локальная гипертермия улучшает непосредственные результаты химиотерапии опухолей различной локализации (Sumio N., Yoshinobu K., Takeshi M., Taro. S., Masahiko H. Use of methotrexate, vinblastine, adriamycin, and cisplatinin combination with radiation and hyperthermia as neoadjuvant therapy for bladder cancer // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1992. V.30 (1). S.63-65; Hoshina H., Takagi R., Tsurumaki H., Nagashima K. Et al. Clinical result of thermochemoradiotherapy for advanced head and neck cancer // Japanese Journal of Cancer and Chemotherapy. 2001. V.28 (3). P.331-336).

Однако комбинированное применение гипертермии и химиотерапии может усиливать токсичность цитостатических препаратов, что снижает эффективность лечения.

Известен способ индукции гибели опухолевых клеток и задержки роста экспериментальных опухолей при комбинированном использовании метотрексата (20 мг/кг) и гипертермии (нагрев до 43°С) с различной длительностью экспозиции (60 или 90 мин). При этом наиболее эффективным оказалось воздействие в течение 90 минут: увеличилось время нахождения химиопрепарата в ткани опухоли, увеличилось время задержки роста опухоли и процент частичной регрессии (в 75-100% случаев). Авторы отмечают, что данная комбинация, несмотря на выраженный противоопухолевый эффект, одновременно обладает наибольшей токсичностью, что снижает возможность ее применения в клиникой практике (Schopman E.M., Van Bree С., Kipp J.В., Barendsen G.W. Enhancement of the effectiveness of methotrexate for the treatment of solid tumors by application of local hyperthermia // Int J. Hyperthermia. 1995. 11 (4). P.561-573).

Широкому применению термохимиотерапии препятствует и то, что технические средства гипертермии не обеспечивают гомогенный нагрев опухоли, что снижает эффективность лечения. Кроме того, в распространенных рецидивных химио-радиорезистентных опухолях нередко развиваются фиброз, склероз, некроз и т.п., что повышает их термотолерантность и снижает эффективность воздействия. В связи с этим активно развиваются различные варианты локальной магнитной гипертермии с использованием НЧ, в которых вводимый в пораженный участок магнитный материал нагревается извне с помощью электромагнитного излучения.

Известен способ разрушения злокачественных опухолей при использовании магнитных НЧ (Jordan A., Scholz R., Maier-Hauff K., Johannsen М., Wust P., Nabodny J., Schirra H., Schmidt H., Deger S., Loening S., Lanksch W., Felix R. Presentation of a new magnetic field therapy system for the treatment of human solid tumors with magnetic fluid hyperthermia // J. Magnetism and Magnetic Materials. 2001. V.225. P.118-126). Разрушение клеток достигается путем введения в опухоль магнитных НЧ и их последующего термолиза в результате индукционного нагрева в переменном магнитном поле (в диапазоне частот 50-100 кГц). Однако данный способ требует использования мощных электромагнитов с токами в десятки кило-ампер на относительно высоких частотах. Кроме того, мощные переменные магнитные поля могут негативно влиять на мембранный транспорт и электрические процессы в клетках.

Известны способы нагревания опухоли с помощью НЧ оксидов железа и различных сплавов, НЧ коллоидного серебра, золота и т.д. (Якубовская Р.И., Панкратов А.А., Андреева Т.Н., Бенедиктова Ю.Б., Коган Б.Я., Бутенин А.В., Пучнова В.А., Фейзулова Р.А., Рудой В.М., Дементьева О.В., Карцева М.Е., Филипенко М.А., Чиссов В.И., Ворожцов Г.Н. Импульсная лазерная гипертермия с наночастицами в качестве термосенсибилизаторов - новый потенциальный метод противоопухолевой терапии // Российский онкологический журнал. 2010. №.6. С.32-36; Laurent S., Dutz S., Hafeli Urs O., Mahmoudi M. Magnetic fluid hyperthermia: Focus on superparamagnetic iron oxide nanoparticles // Advances in Colloid and Interface Science. 2011. N.166. P.8-23). Таким образом одной из проблем в области разработки наночастиц для проведения гипертермии является поиск нетоксичных, безопасных для живого организма наночастиц.

Известен также способ использования наночастиц меди, железа или цинка, приводящий к гибели опухолевых клеток линейных и свежевыделенных культур (Е.Ю. Златник, Г.И. Закора, Л.В. Передреева, И.А. Горошинская. Способ индукции антипролиферативного цитотоксического эффекта в опухолевых клетках линейных и свежевыделенных культур // Патент №2392668 RU, БИ №17 от 20.06.2010). В данном способе культуру клеток линии миеломы Х563 инкубируют с указанными наночастицами в течение 30 мин. Клетки костномозгового пунктата больных множественной миеломой инкубируют с указанными наночастицами в течение 45 мин при 37°С.Ткань рака легкого культивируют с указанными наночастицами в диффузионных камерах, подшитых в брюшную полость крыс, в течение 6 дней. Однако данный способ не позволяет оценить как самостоятельного, так и сочетанного с термохимиотерапией влияния НЧ металлов на рост опухоли и определить потенциальную токсичность данного воздействия на организм-опухоленоситель.

Техническим результатом представленного изобретения является усиление противоопухолевого действия термохимиотерапии с помощью наночастиц железа без повышения токсичности воздействия на организм.

Данный технический результат достигается за счет того, что в способе подавления опухолевого роста в эксперименте, включающем сочетание действия на опухоль металлических наночастиц, гипертермии и химиотерапии, согласно изобретению, в перевиваемую лимфосаркому Плисса интратуморально вводят взвесь наночастиц железа в количестве 1,25 мг/кг, затем паратуморально вводят метотрексат в дозе 0,2 мг/кг и осуществляют локальный нагрев опухоли (42-43°С) электромагнитным излучателем УВЧ-диапазона с частой 12,7 МГц в течение 10 минут. Проводят 5 сеансов с интервалом между воздействиями 48 часов, после чего определяют индекс эффективности, процент случаев полной регрессии опухоли и процент торможения роста лимфосаркомы Плисса и устанавливают, что индекс эффективности равен 7,2, регрессия опухоли наступает в 40% случаев, а торможение роста опухоли в 60% случаев.

Способ подавления опухолевого роста в эксперименте выполняется следующим образом.

Нелинейным крысам-самцам весом 220-250 г для индукции лимфосаркомы Плисса осуществляют инъекцию 25% взвеси опухолевых клеток в объеме 0,6 мл подкожно в область спины. На 7 день после перевивки (когда объем опухоли в среднем достигает 4,8±0,5 см3) животным первой опытной группы паратуморально вводят МТ в дозе 0,2 мг/кг, с последующим локальным нагревом опухоли (до 42-43°С) электромагнитным излучателем УВЧ-диапазона с частотой 12,7 МГц в течение 10 мин. Животным второй опытной группы перед проведением термохимиотерапии в качестве термосенсибилизатора интратуморально вводят взвесь наночастиц железа в количестве 1,25 мг/кг. Для приготовления взвеси порошок наночастиц металлического железа, покрытых оксидной пленкой, сферической формы (диаметр: 30-70 нм; удельная поверхность (S): 10-25 м2/г) разводят в физиологическом растворе в концентрации 1 мг/мл. Через 15 минут проводят сеанс термохимиотерапии, аналогично воздействию в первой опытной группе животных. Контролем служат животные-опухоленосители без воздействия. Всего проводят 5 сеансов термохимиотерапии с интервалом 48 часов. Животных выводят из эксперимента путем декапитации на 7 сутки после пятого воздействия.

Критериями оценки влияния термохимиотерапии в сочетании с введением НЧ железа на рост лимфосаркомы Плисса служат: масса опухоли (М), объем опухоли (V); процент торможения роста опухоли (ТРО%), индекс эффективности (ИЭ). Для оценки токсического действия проводимых воздействий используют интегральные биохимические показатели эндогенной интоксикации: коэффициент интоксикации (КИ) и индекс токсичности (ИТ).

Объем опухоли рассчитывают по формуле Шрека: V=(a×b×c)×π/6, где а, b, с - линейные размеры опухоли (см), V - объем опухоли (см3) (см. Эммануэль Н.Н. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. М.: Наука, 1977. 416 с.).

Процент торможения роста опухоли оценивают по среднему объему или средней массе опухоли (TPOv%, TPOm%) в опытных группах по сравнению с контролем:

TPOv%=[(Vк-Vo)/Vк]×100%, где Vк и vo - средний объем (см3) опухоли в контрольной и опытной группах в конце эксперимента.

ТРОm%=[(Мко)/Мк]×100%, где Мк и Мо - средняя масса (г) опухоли в контрольной и опытной группах в конце эксперимента.

Индекс эффективности рассчитывают как отношение среднего значения массы опухоли в контроле к среднему значению массы опухоли в опыте: ИЭ=Мко (см. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. М.: Медгиз, 1962. С.30).

Коэффициент интоксикации (КИ), отражающий баланс между накоплением и связыванием токсических лигандов, рассчитывают по формуле: КИ=(МСМ254/ЭКА)·1000, где МСМ254 - содержание молекул средней массы в плазме крови; ЭКА - эффективная концентрация альбумина в плазме крови (см. Матвеев С.Б. и соавт. Критерии оценки эндогенной интоксикации при ожоговой травме // Клиническая и лабораторная диагностика. 2003. №10. С.52-53).

Индекс токсичности (ИТ), характеризующий в значительной степени вклад недостаточности функций печени в развитие эндогенной интоксикации рассчитывают по формуле: ИТ=ОКА/ЭКА-1, где ОКА - общая концентрация альбумина в плазме крови, ЭКА -эффективная концентрация альбумина в плазме крови (см. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине / Под ред. Ю.А. Грызунова, Г.Е. Добрецова. М.: ИРИУС, 1994. T.1. С.13-28). Содержание молекул средней массы (МСМ), определяют спектрофотометрически с регистрацией при длине волны 254 нм по методу Н.И. Габриэлян, В.И. Липатовой, 1984 (Габриэлян Н.И., Липатова В.И. Опыт использования показателей средних молекул в крови для диагностики нефрологических заболеваний у детей // Лабораторное дело. 1984. №3. С.138-140). Общую концентрацию альбумина определяют унифицированным колориметрическим методом с бромкрезоловым зеленым, оценку эффективной концентрации альбумина проводят по методу С.А. Чегера в модификации И.А. Мельника, П.В. Барановского, 1985 (Мельник И.А., Барановский П.В., Нестеренко Л.И. Новый способ оценки транспортной функции сывороточного альбумина // Лабораторное дело. 1985. №4. С.202-204).

Результаты представлены в таблицах 1 и 2.

После окончания воздействий термохимиотерапии с метотрексатом у животных-опухоленосителей первой группы в 25% случаев наблюдается полная регрессия опухоли, либо значительное торможение роста (V ср менее 1/4 V ср в контрольной группе) - в 25% случаев. Как видно из таблицы 1, у животных первой опытной группы средние значения объема и веса опухоли на момент забоя составляют: V ср - 33,63 см3, М ср - 36,5 г. В то же время у животных контрольной группы показатели объема и веса опухоли имеют следующие значения: V ср - 60,0 см3, М ср - 65,7 г. Процент торможения роста опухоли в первой опытной группе составляет: по массе опухолевого узла (Tm%) - 44,32%, по объему опухоли (Tv%) - 43,36%. Индекс эффективности воздействия составляет - 1,8.

Выраженный противоопухолевый эффект термохимиотерапии с метотрексатом сопровождается возникновением токсических реакций, о чем свидетельствуют данные изученных интегральных показателей эндогенной интоксикации. Как видно из таблицы 2, средние значения КИ и ИТ не имеют достоверных отличий от значений в контроле.

Таблица 1
Влияние термохимиотерапии на рост перевиваемой опухоли крыс лимфосаркомы Плисса
Группа животных Масса опухоли (г) М±m Объем опухоли (см3) V±m Tm% Tv% ИЭ
Контрольная группа n=10 65,7±3,68 59,38±3,32 - - -
Первая группа: МТ + гипертермия n=8 36,58±8,5 р<0,05 33,63±8,15 р<0,05 44,32 43,36 1.8
Вторая группа: МТ+НЧ железа + Гипертермия n=8 9,11±3,05 р<0,02 7,86±2,3 р<0,02 86,13 86,76 7.2
Примечание: р - достоверность различий по сравнению со значением в контрольной группе.

Проведение термохимиотерапии с метотрексатом в сочетании с введением НЧ железа животным второй группы с лимфосаркомой Плисса приводит к полной регрессии опухоли в 40% случаев, в остальных 60% к значительному торможению роста опухоли. Из представленных в таблице №1 данных видно, что средний объем опухоли составляет - 7,86 см3, средняя масса - 9,11 г. Процент торможения роста опухоли по массе (Тm%) равен -86,13%, по объему (Tv%) - 86,76%. Индекс эффективности составляет 7,2.

Таблица 2
Изменение интегральных показателей эндогенной интоксикации при проведении термохимиотерапии
Группа животных КИ ИТ
Контрольная группа n=10 7,54±0,95 1,98±0,25
Первая группа: 7,62±1,52 1,91±0,52
МТ + гипертермия n=8 р>0,1 р>0,1
Вторая группа: 4,33±0,13 1,12±0,15
МТ+НЧ железа + гипертермия р<0,01 р<0,05
n=8 p1<0,05 p1<0,05
Примечание: р - достоверность различий по сравнению со значением в контрольной группе; p1 - достоверность различий по сравнению со значением в первой группе.

Изучение биохимических показателей эндогенной интоксикации в плазме крови крыс, получавших сеансы термохимиотерапии в комбинации с наночастицами металлического железа, свидетельствует о том, что происходит достоверное снижение значений КИ и ИТ по сравнению со значениями в первой группе на 43,2% и 41,4% соответственно.

Таким образом, интратуморальное введение НЧ металлического железа усиливает противоопухолевый эффект термохимиотерапии с метотрексатом. При этом наблюдается нормализация изученных показателей эндогенной интоксикации, что свидетельствует о меньшей токсичности применяемого способа воздействия.

Применение данного метода позволяет повысить противоопухолевую эффективность и снизить токсичность применяемой схемы термохимиотерапии за счет комбинированного воздействия на лимфосаркому Плисса метотрексата и УВЧ-гипертермией с использованием в качестве термосенсибилизатора НЧ металлического железа, которые усиливают цитотоксическое действие метотрексата и не усугубляют токсический эффект химиопрепарата.

Авторами в доступных источниках информации не было обнаружено сведений об известности предлагаемого способа. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна».

Исследованиями авторов установлено, что интратуморальное введение в перевиваемую лимфосаркому Плисса взвеси наночастиц железа в количестве 1,25 мг/кг, с последующим паратуморальным введением метотрексата в дозе 0,2 мг/кг и локальным нагревом опухоли (42-43°С) электромагнитным излучателем УВЧ-диапазона с частой 12,7 МГц в течение 10 минут, с проведением 5 таких сеансов с интервалом между воздействиями 48 часов, приводит к полной регрессии лимфосаркомы Плисса в 40% и к значительному торможению роста опухоли в 60% случаев, при этом индекс эффективности составляет 7,2. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень».

Изобретение может быть использовано в здравоохранении при проведении экспериментальных исследований в области наноонкологии. Таким образом, изобретение соответствует критерию «промышленная применимость».

Способ подавления опухолевого роста в эксперименте, включающий сочетанное действие на опухоль металлических наночастиц и гипертермии, отличающийся тем, что в перевиваемую лимфосаркому Плисса интратуморально вводят взвесь наночастиц железа в количестве 1,25 мг/кг, затем паратуморально вводят метотрексат в дозе 0,2 мг/кг и осуществляют локальный нагрев опухоли 42-43°С электромагнитным излучателем УВЧ-диапазона с частой 12,7 МГц в течение 10 мин, проводят 5 таких сеансов с интервалом между воздействиями 48 ч.



 

Похожие патенты:

Изобретение может быть использовано при создании эффективных устройств для отображения алфавитно-цифровой и графической информации. Актуальность создания алфавитно-цифровых дисплеев нового поколения обусловлена растущим потоком визуальной информации и прогрессом в компьютерной технике.
Изобретения относятся к производству органонаполненных полимерных композиций и могут быть использованы в производстве строительных материалов и других отраслях народного хозяйства.

Изобретение относится к способам изготовления датчиков давления и может быть использовано в микро- и наноэлектронике для изготовлении систем для измерения давления окружающей среды.
Изобретение относится к способу стабилизации наночастиц биогенных элементов ферментами. Способ включает в себя проведение синтеза наночастиц посредством окислительно-восстановительной реакции с введением стабилизатора-фермента, образующихся наночастиц непосредственно в реакцию.

Изобретение относится к способу получения водной суспензии кремниевых нанокристаллических частиц для биомедицинских применений. Заявленный способ характеризуется тем, что на поверхности кремниевых пластин формируют пленку пористого кремния толщиной от 1 до 100 мкм и пористостью от 50 до 80%.

Изобретение может быть использовано в типографских красках при производстве и обращении защищенных от подделок документов и изделий. Люминесцентные защитные чернила содержат растворитель и полупроводниковые нанокристаллы, диспергированные в кремнийорганическом соединении, состоящие из последовательно расположенных: полупроводникового ядра 1, первого 2 и второго 3 полупроводниковых слоев, а также внешнего 4 слоя, материал которого выбран из кремнийорганического полимера из ряда, включающего поли(аминоэтил)триметоксисилан, поли(метакрил)триэтоксисилан, поли(метил)триэтоксисилан, поли(меркаптоэтил)триметоксисилан, метил-фениловый полисилоксан, полиэтоксисилан.

Изобретение касается прозрачного огнестойкого остекления. Содержит листы стекла и один или несколько слоев вспучивающейся композиции из гидратированного силиката щелочного металла между ними.

Изобретение относится к оптике и радиофизике. Устройство для регистрации электромагнитного излучения содержит источник электромагнитного излучения, электрическую цепь, состоящую из источника ЭДС, амперметра и приемника электромагнитного излучения с фоточувствительным фоторезистором.

Изобретение относится к аппаратным методам исследования объектов, невидимых невооруженным глазом, выполняемых на основе исследования световых волн, взаимодействующих с микрообъектами.

Заявляемый способ может найти применение при создании и производстве наноструктурированных пленок из пленкообразующих золей для газочувствительных сенсоров. Способ заключается в том, что изготавливают эталонные образцы с заданной начальной концентрацией наночастиц.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии и радиологии, и может найти применение при лечении больных злокачественными опухолями головного мозга. В способе определения показаний к проведению лучевой терапии у опухоленосителей путем предикции ее эффективности, включающем взятие пробы крови, гамма-облучение части этой пробы in vitro, инкубацию облученной и необлученной частей пробы крови, окрашивание ДНК-компонентов обеих частей крови ДНК-специфичным флуоресцентным красителем, определение количества лейкоцитов в облученной части пробы крови, количества лейкоцитов в необлученной части пробы крови, окрашивание всех ДНК-содержащих компонентов крови, определение ИДо - количества ДНК во всех ДНК-содержащих компонентах крови в расчете на один лейкоцит облученной части пробы и ИДн - количества ДНК во всех ДНК-содержащих компонентах крови в расчете на один лейкоцит необлученной части пробы, вычисление ИДн/ИДо, берут дополнительную пробу крови, в которую вводят водный раствор, содержащий ионы двухвалентного железа в концентрации 50-75 мг/л в объеме 8-14% от объема пробы крови, затем инкубируют дополнительную пробу крови в течение 15-30 минут, после чего осуществляют гамма-облучение части дополнительной пробы, далее инкубируют облученную и необлученную части дополнительной пробы в течение 2,5-3,5 часов, определяют количество лейкоцитов в облученной и необлученной частях дополнительной пробы, окрашивают все ДНК-содержащие компоненты частей дополнительной пробы и определяют ИДо доп - количество ДНК во всех ДНК-содержащих компонентах дополнительной пробы в расчете на один лейкоцит облученной части пробы и ИДн доп - количество ДНК во всех ДНК-содержащих компонентах в расчете на один лейкоцит необлученной части дополнительной пробы, после чего вычисляют соотношение ИДн доп/ИДо доп и при ИДн доп/ИДо доп>ИДн/ИДо на 20-35% и ИДН/ИД0>1 считают показанным проведение лучевой терапии.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложены моноклональные антитела, которые связываются с внеклеточным доменом рецепторной тирозинкиназы AXL и которые, по меньшей мере, частично ингибируют активность AXL, а также их антигенсвязывающие фрагменты.

Изобретение относится к области молекулярной фармакологии и, в частности, к пептиду, представляющему собой производное последовательности интерлейкина-15 (IL-15), оптимизированное для ингибирования биологической активности этого соединения.

Изобретение относится к соединению Формулы I, включая его стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры или фармацевтически приемлемые соли: где Z1 представляет собой CR1; Z2 представляет собой CR2; Z3 представляет собой CR3 или N; Z4 представляет собой CR4 или N; где (i) X1 представляет собой N и Х2 представляет собой S или (iv) Х1 представляет собой S и Х2 представляет собой CR7; R1, R2, R3, R4 и R7 независимо выбраны из Н, F, Cl, Br, I, -CN, -CH2OR10, -(C1-C12 алкилен)NR10R11, -(C1-C12 алкилен)NR12C(=O)R10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -NR10R11, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)R10, -C(=NR10)NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O)(C1-C12 алкилен)NR10R11, NR12(C=O)C1-C12 алкилен)NR11(C=O)R12, -C≡CR10, C1-C20 гетероарила, указанный гетероарил представляет собой ненасыщенный карбоциклический остаток, содержащий 5-6 кольцевых атомов, из которых 1-4 кольцевых атома представляют собой азот, и фенила, где гетероарил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или две группу, выбранную из -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2 и -S(O)2CH3; А выбран из -C(=O)NR5R6, -C(=S)NR5R6, фенила и C1-C20 гетероарила, указанный гетероарил представляет собой ненасыщенный карбоциклический остаток, содержащий 5-10 кольцевых атомов, из которых 1-4 кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, где C1-C20 гетероарил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или три группы, независимо выбранные из C1-С12 алкила, -(C1-C12 алкилен)NR10R11, -CH3, оксо, -CO2CH3, -NH2, 1-метилпиперид-4-ила, изопропила, изобутила, циклопропила, циклопропилметила, циклобутила, бензоимидазолила, бензила и фенила, где алкил, бензоимидазолил и фенил возможно имеют в качестве заместителей одну или более групп, независимо выбранных из F, Cl, Br, I, -CF3, -CH2OH, -CH3, -C(=O)NHCH3, -NH2, -ОН, -OCH3, -CH2OCH3, -С(=O)N(CH3)2, -N(CH3)2, -С(CH3)2OH, -СН(CH3)2, -CH2(1Н-1,2,4-триазол-5-ил) и С(=O)4-метилпиперазин-1-ила; R5 выбран из C1-C12 алкила, возможно содержащего в качестве заместителя одну группу, независимо выбранную из -NH2, -NHCOCH3 и -ОН; R6 выбран из пиридинила и фенила, каждый из которых возможно имеет в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 алкилен)NR10R11 и -C(=O)NR10R11; R10, R11 и R12 независимо выбраны из Н, C1-C12 алкила, C1-C12 алкилен-фенила, циклопентила, пиридинила и имидазолила, где C1-C12 алкил, циклопентил возможно имеют в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из -CH2OH, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -ОН и -S(O)2CH3; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют С5-С6 гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из азота и кислорода, или пиразолил, возможно содержащие в качестве заместителей одну или две группы, независимо выбранные из -CH3, -NH2, -N(CH3)2, -ОН и оксо.

Настоящее изобретение относится к новому пиримидин-замещенному пуриновому соединению формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, которые обладают ингибирующим действием в отношении mTOR и Р13 киназ и могут быть использованы при лечении рака.

Данное изобретение относится к новым производным хиназолина, имеющим бензофурановый заместитель формулы: в которой каждый из R1, R2, R5, R8, R9 и R10 представляет собой Н, R3 и R4 одинаково представляют собой алкокси или метоксиэтокси группу; R6 представляет собой алкил; R7 представляет собой -C(O)NRaRb, причем каждый из Ra и Rb независимо представляет собой Н, алкил, этил, замещенный диэтиламиногруппой, С3-С6циклоалкил, или Ra и Rb вместе образуют циклоалкил; Z представляет собой N; Х представляет собой O, S или NR, где R представляет собой Н или алкил.

Изобретение относится к замещенным пирролидин-2-карбоксамидам формулы или их фармацевтически приемлемым солям, где значения X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 приведены в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к противоопухолевому соединению формулы Предложено новое противоопухолевое соединение, обладающее высоким индексом селективности по отношению к раковым клеткам в сравнении с клетками нормального фенотипа и выраженным противоопухолевым действием в отношении опухолей человека и животных, которое может применяться в медицине и ветеринарии для лечения раковых заболеваний и профилактики метастазирования опухолей, в том числе с поражением костной ткани.

Изобретение относится к биотехнологии. Предложено антитело, специфичное к TENB2, содержащее легкую и тяжелую цепи.

Настоящее изобретение относится к новым производным хиназолина формулы , где каждый из R1, R2 и R5, независимо, представляет собой Н; один из R3 и R4 представляет собой где n - 1 или 2; каждый Ra представляет собой Н, С1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкокси, С1-10алкансульфонил, карбоксигруппу, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из О и N, где атом N может быть замещен C1-10алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или несколько гетероатомов, выбранных из N и S, 7-членный бициклический гетероциклоалкил, имеющий 2 атома N; С2-10алкенил; С2-10алкинил; циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода; каждый из Rb и Rc, независимо, представляет собой Н или С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, или Rb и Rc, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют бициклическое кольцо следующей формулы: где каждый из m1, m2, m3 и m4 - 0, 1 или 2; А - СН; В - NR, где R - Н или С1-10алкил; и каждый из Ri, Rii, Riii, Riv, Rv, Rvi, Rvii и Rviii - Н; или 6-7-членный моноциклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 атома N, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей гидрокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С1-10алкокси, С1-10алкил, необязательно замещенный С3-6циклоалкилом; и каждый из Rd и Re, независимо, представляет собой Н, С2-10алкенил; С2-10алкинил; или C1-10алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей С1-10алкилокси, гидрокси, CN, 5-6-членный моноциклический гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 атома N, необязательно замещенный С1-10алкилом, галогеном или 5-6-членным гетероциклоалкилом, имеющим 1 атом N, фенил, необязательно замещенный галогеном, циклоалкил, представляющий собой насыщенную циклическую группу, содержащую 3-6 атомов углерода, 5-6-членный моноциклический гетероарил, имеющий один или 2 атома N; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклоалкил, имеющий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей C1-10алкил (который необязательно замещен С3-6циклоалкилом, С1-10алкокси, галогеном), 5-членный гетероциклоалкил, имеющий один атом N, галоген, C1-10алкансульфонил, С1-10алкилкарбонил, необязательно замещенный галогеном; или Rd и Re, вместе с азотом, с которым они связаны, образуют 7-10-членный, насыщенный, бициклический гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, необязательно замещенный C1-10алкилом; а другой из R3 и R4 представляет собой Н, галоген или С1-10алкокси; Х представляет собой NRf где Rf представляет собой Н; Y представляет собой фенил, замещенный C2-4 алкинилом; и Z представляет собой N.

Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, курортологии, физиотерапии. Способ включает комплексное воздействие.
Наверх