Лекарство

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно: представляет собой лекарственный препарат для лечения заложенности верхних дыхательных путей вследствие отека слизистых оболочек. Лекарственный препарат содержит комбинацию фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина) и парацетамола. Комбинирование двух активных ингредиентов обеспечивает эффективное облегчение симптомов простуды и гриппа. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 прим., 10 табл.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В предпочтительной форме данное изобретение относится к лекарственному препарату для лечения заложенности верхних дыхательных путей вследствие отека слизистых оболочек, содержащему парацетамол и фенилэфрин гидрохлорид в качестве активных ингредиентов. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения фенилэфрин гидрохлорид может быть замещен другой химической формой фенилэфрина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Заложенность верхних дыхательных путей вследствие отека слизистых оболочек, вызывающаяся такими инфекциями, как простуда и грипп, может сопровождаться многими неприятными симптомами. Они включают заложенность носовых проходов, повышенные выделения из носовых пазух, головную боль, мышечные боли, лихорадку и плохое самочувствие. Целью предпочтительной формы осуществления данного изобретения является достижение некоторого прогресса путем предложения комбинации парацетамола и фенилэфрин гидрохлорида для освобождения по меньшей мере некоторых людей от по меньшей мере некоторых из вышеописанных симптомов.

Парацетамол является известным болеутоляющим лекарственным средством, доступным без рецепта, которое обычно принимают в дозах 650 мг или 1000 мг в виде 2 таблеток по 500 мг или 325 мг каждая. Фенилэфрин гидрохлорид является известным противоотечным средством, которое обычно принимают в дозе 10 мг в виде одной таблетки, принимаемой отдельно, или в виде 2 таблеток по 5 мг каждая при приеме в комбинации с другими агентами, такими как парацетамол.

Известны комбинации парацетамола и фенилэфрин гидрохлорида. Например, Codral™ РЕ Cold & Flu + Cough имеет в составе 500 мг парацетамола + 5 мг фенилэфрин гидрохлорида + 10 мг декстрометорфана гидробромида в капсульной форме. Этот продукт необходимо принимать по 2 капсулы за один раз для достижения взрослой дозы 1000 мг парацетамола + 10 мг фенилэфрин гидрохлорида + 20 мг декстрометорфана гидробромида каждые 4-6 часов.

Другим примером является Lemsip™ Cold & Flu, доступный в форме капсул, содержащих 25 мг кофеина + 500 мг парацетамола + 6,1 мг фенилэфрин гидрохлорида каждая (эквивалент 5 мг свободного основания фенилэфрина). Этот продукт необходимо принимать по 2 капсулы за один раз для достижения двойной взрослой дозы каждые 4-6 часов.

Другим примером является Panado™ РЕ Sinus Relief, доступный в форме капсул с содержанием 500 мг парацетамола + 5 мг фенилэфрин гидрохлорида. Для достижения взрослой дозы необходимо принимать по 2 капсулы каждые 4-6 часов.

Другим примером является известный в некоторых странах Азии препарат No Drowse Decolgen™, доступный в форме таблеток, содержащих 500 мг парацетамола + 10 мг фенилэфрин гидрохлорида каждая. Для достижения взрослой дозы необходимо принимать по 1 таблетке каждые 6 часов.

Как было указано выше, нормальная взрослая доза фенилэфрин гидрохлорида составляет 10 мг и принимается в виде 2 дозировочных единиц, таких как капсулы или таблетки. Доза в размере 10 мг фенилэфрин гидрохлорида обеспечивает 8,1 мг свободного основания фенилэфрина. Однако известно о назначении более высоких доз, таких как 12,2 мг фенилэфрин гидрохлорида для обеспечения эквивалента в 10 мг свободного основания. Таким образом, общепринятой дозой является количество, достаточное для обеспечения эквивалента от 8,1 мг до 10 мг свободного основания. Рекомендованная частота принятия дозы составляет 3-4 раза в день (Martindale 28th Edition) или каждые 4 часа (Drug Тх, 4th Edition).

В описании патента № WO 2009/012590 (Kingsway) на страницах 21 и 29 содержится ссылка на таблетки, содержащие 50 мг ибупрофена + 80 мг парацетамола + 5 мг фенилэфрина. Однако отсутствует описание того, предназначены ли эти таблетки для взрослых людей или для детей, и необходимо ли принятие 2 таблеток для обеспечения получения 10 мг фенилэфрина.

Несмотря на то, что дозировка фенилэфрина в количестве 10 мг в комбинации с 1000 мг парацетамола является известной, ранее не сообщалось о том, что парацетамол улучшает абсорбцию фенилэфрин гидрохлорида настолько, что доза фенилэфрина может быть существенно понижена. Это важное открытие позволяет по меньшей мере многим пациентам принимать существенно меньшие дозы фенилэфрин гидрохлорида без снижения эффективности лечения и без такого риска возникновения нежелательных побочных эффектов, как при принятии существенно больших доз.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первую очередь данное изобретение представляет лекарственный препарат для лечения заложенности верхних дыхательных путей вследствие отека слизистых оболочек, содержащее следующую комбинацию:

- от приблизительно 2 мг до приблизительно 4 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- от приблизительно 250 мг до приблизительно 500 мг парацетамола; для приема взрослым человеком общей дозы в размере:

- от приблизительно 4 мг до приблизительно 8 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг парацетамола.

В некоторых случаях данный лекарственный препарат предлагается в форме дозировочной единицы, содержащей:

a) от приблизительно 2 мг до приблизительно 3,75 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина) и от приблизительно 325 мг до приблизительно 500 мг парацетамола, для приема взрослым человеком двух таких единиц за один раз для получения лекарственного препарата в количестве, в два раза большем, чем содержится в одной единице; или

b) от приблизительно 2.9 мг до приблизительно 4 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина) и от приблизительно 250 мг до приблизительно 325 мг парацетамола, для приема взрослым человеком двух таких единиц за один раз для получения лекарственного препарата в количестве, в два раза большем, чем содержится в одной единице.

В некоторых случаях данный лекарственный препарат предлагается в форме дозировочной единицы, содержащей:

- приблизительно 2,5 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- приблизительно 500 мг парацетамола,

для приема взрослым человеком двух таких единиц за один раз для получения лекарственного препарата в количестве, в два раза большем, чем содержится в одной единице.

В некоторых случаях данный лекарственный препарат предлагается в форме дозировочной единицы, содержащей:

- приблизительно 3 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- приблизительно 500 мг парацетамола,

для приема взрослым человеком двух таких единиц за один раз для получения лекарственного препарата в количестве, в два раза большем, чем содержится в одной единице.

В некоторых случаях данный лекарственный препарат предлагается в форме дозировочной единицы, содержащей:

- приблизительно 3 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- приблизительно 325 мг парацетамола,

для приема взрослым человеком двух таких единиц за один раз для получения лекарственного препарата в количестве, в два раза большем, чем содержится в одной единице.

В другом аспекте данное изобретение описывает применение фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина) и парацетамола для производства лекарственного препарата для лечения заложенности верхних дыхательных путей вследствие отека слизистых оболочек, содержащего комбинацию этих веществ со вспомогательными веществами, при этом данный лекарственный препарат содержит фенилэфрин гидрохлорид (или эквивалентное количество другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина) и парацетамол в соотношении, подходящем для снабжения взрослого человека с помощью этого лекарственного препарата следующим количеством веществ:

- от приблизительно 4 мг до приблизительно 8 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг парацетамола.

Предпочтительным образом лекарственный препарат предлагается в форме таблеток, капсул, порошка или в жидкой форме.

В некоторых случаях этот лекарственный препарат подходит и используется для снабжения взрослого человека следующим:

- от приблизительно 4 мг до приблизительно 7,5 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- от приблизительно 650 мг до приблизительно 1000 мг парацетамола.

В некоторых случаях этот лекарственный препарат подходит и используется для снабжения взрослого человека следующим:

- приблизительно 5 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- приблизительно 1000 мг парацетамола.

В некоторых случаях этот лекарственный препарат подходит и используется для снабжения взрослого человека следующим:

- приблизительно 6 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- приблизительно 1000 мг парацетамола.

В некоторых случаях этот лекарственный препарат подходит и используется для снабжения взрослого человека следующим:

- приблизительно 6 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- приблизительно 650 мг парацетамола.

В некоторых случаях этот лекарственный препарат подходит и используется для снабжения взрослого человека следующим:

- приблизительно 6 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- приблизительно 500 мг парацетамола.

В другом аспекте данное изобретение описывает способ лечения заложенности верхних дыхательных путей вследствие отека слизистых оболочек у взрослых людей, включающий назначение человеку или прием человеком комбинированного лекарственного препарата, содержащего фенилэфрин гидрохлорид (или эквивалентное количество другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина) и парацетамол, при этом человек получает или принимает:

- от приблизительно 4 мг до приблизительно 8 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- от приблизительно 500 мг до приблизительно 1000 мг парацетамола.

В некоторых случаях человек получает или принимает:

- от приблизительно 4 мг до приблизительно 7,5 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- от приблизительно 650 мг до приблизительно 1000 мг парацетамола.

В некоторых случаях человек получает или принимает:

- от приблизительно 5,8 мг до приблизительно 8 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- от приблизительно 500 мг до приблизительно 650 мг парацетамола.

В некоторых случаях человек получает или принимает:

- приблизительно 5 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- приблизительно 1000 мг парацетамола.

В некоторых случаях человек получает или принимает:

- приблизительно 6 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- приблизительно 1000 мг парацетамола.

В некоторых случаях человек получает или принимает:

- приблизительно 6 мг фенилэфрин гидрохлорида (или эквивалентного количества другой фармацевтически приемлемой формы фенилэфрина); и

- приблизительно 650 мг парацетамола.

Предпочтительным образом все вышеописанные медикаменты предназначены для дозировки или для приема взрослыми людьми 4 раза в день или каждые 4-6 часов.

Предпочтительным образом вышеописанные лекарственные препараты и способы относятся к приему взрослыми людьми в дозировке не более 4 доз в день.

В некоторых вариантах осуществления этого изобретения лекарственный препарат или способ могут также включать прием ибупрофена, например, в количестве приблизительно 300 мг на один прием (например, приблизительно 150 мг на таблетку).

Альтернативные формы фенилэфрина могут включать, не ограничиваясь ими, цитраты, малеаты и таннаты.

В некоторых вариантах осуществления этого изобретения лекарственный препарат может быть в форме порошка, например может содержаться в пакетике, таким образом, что все или любые вышеупомянутые дозировочные количества могут быть приготовлены к приему путем смешивания этого порошка с водой.

Ссылки в этом документе на «взрослых людей» следует понимать как относящиеся к лицам в возрасте 12 лет и старше, или к лицам весом 50 кг и более, предпочтительно 60 кг и более, и наиболее предпочтительно 70 кг и более.

Ссылки в этом документе на парацетамол следует понимать как охватывающие все его фармацевтически приемлемые терапевтические формы. Указанные весовые количества необходимо корректировать в соответствии с формами, содержащими разное количество парацетамола как такового.

ЧЕРТЕЖИ

На Фиг.1 изображен график, иллюстрирующий усиление абсорбции фенилэфрин гидрохлорида при его приеме в комбинации с парацетамолом.

На Фиг.2 изображена линейно-логарифмическая зависимость данных с Фиг.1.

На Фиг.3 изображен график, иллюстрирующий усиление абсорбции фенилэфрин гидрохлорида при его приеме в комбинации с парацетамолом.

На Фиг.4 изображена линейно-логарифмическая зависимость данных с Фиг.3.

На Фиг.5 изображен график данных клинических испытаний, показывающий, что сочетание 5 мг фенилэфрин гидрохлорида и 1000 мг парацетамола сопоставимо с 10 мг фенилэфрин гидрохлорида без добавок.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Некоторые предпочтительные формы данного изобретения будут проиллюстрированы примерами. Необходимо понимать, что эти примеры не должны рассматриваться как ограничивающие объем данного изобретения, но служат лишь иллюстрацией возможных вариантов его осуществления.

В предпочтительных вариантах данное изобретение осуществляется в виде комбинированного лекарственного препарата для орального приема, содержащего в качестве ключевых компонентов обезболивающее средство парацетамол и противоотечное средство фенилэфрин гидрохлорид. Этот лекарственный препарат предназначен для лечения заложенности верхних дыхательных путей вследствие отека слизистых оболочек у взрослых людей, вызванных, например, обычной простудой. В частности, этот медикамент может быть в форме таблеток или капсул, каждая из которых содержит:

- 500 мг парацетамола + 2,5 мг фенилэфрин гидрохлорида; или

- 325 мг парацетамола + 3 мг фенилэфрин гидрохлорида.

Таблетки предназначены для приема взрослыми людьми по две штуки за один раз каждые 4-6 часов или четыре раза в день, для снабжения при каждом приеме следующим количеством веществ:

- 1000 мг парацетамола + 5 мг фенилэфрин гидрохлорида; или

- 650 мг парацетамола + 6 мг фенилэфрин гидрохлорида.

В других вариантах осуществления данного изобретения дозировочные количества, описанные в предыдущем параграфе, формулируются в виде одной таблетки или капсулы, для приема взрослыми людьми одной такой таблетки или капсулы за один прием, каждые 4-6 часов или четыре раза в день, при этом такая таблетка или капсула содержит:

- 500 мг парацетамола + 6,25 мг фенилэфрин гидрохлорида.

Было неожиданно обнаружено, что если парацетамол вводится совместно с низкими дозами фенилэфрин гидрохлорида, то абсорбция фенилэфрин гидрохлорида в кровоток синергетически и существенно увеличивается. Несмотря на то, что механизм этого процесса пока непонятен, считается, что эта улучшенная абсорбция является результатом метаболической конкуренции между парацетамолом и фенилэфрин гидрохлоридом в желудке и тонком кишечнике. При обычном приеме фенилэфрина значительное его количество теряется в результате метаболических процессов в желудке и тонком кишечнике (пресистемный метаболизм). Считается, что конкуренция понижает этот эффект и позволяет большему количеству фенилэфрина проникнуть в кровоток. Было определено, что при приеме дозы, содержащей 5 мг фенилэфрин гидрохлорида + 1000 мг парацетамола, по меньшей мере многие организмы взрослых людей абсорбируют приблизительно столько же терапевтически значимого фенилэфрин гидрохлорида, как при приеме 10 мг фенилэфрин гидрохлорида без добавок.

Было определено, что при более низких дозах парацетамола, таких как 500 мг, эффект все еще значителен, но уже понижен. Было обнаружено, что в дозировке 6,25 мг фенилэфрин гидрохлорида + 500 мг парацетамола организм взрослого человека абсорбирует приблизительно столько же терапевтически значимого фенилэфрин гидрохлорида, как в случае дозы 10 мг фенилэфрин гидрохлорида без добавок.

Данное изобретение позволяет создавать составы продукта с меньшим содержанием фенилэфрин гидрохлорида без потери его терапевтической эффективности. Преимущество состоит в том, что пациенты подвергаются меньшему риску возникновения побочных эффектов. В случае фенилэфрин гидрохлорида такие эффекты включают обострение скрытой гипертонии, обострение скрытой простатической гиперплазии, возобновление симптомов гиперемии, повышенный риск возникновения судорог, несварение желудка, спазмы в животе и рвоту. Это представляется важным, так как ранее было показано, что при повышении дозы фенилэфрин гидрохлорида вероятность возникновения нежелательных побочных эффектов значительно увеличивается (Cohen BM (1972) Clinical and Physiologic Significance of Drug-Induced Changes in Nasal Flow/Resistance. Eur J Clin Pharmacol, 5: 81-86).

Доза фенилэфрина HCl Частота возникновения побочных эффектов
10 мг 12,5%
15 мг 43,8%
25 мг 81,3%

Так как авторы обнаружили, что прием фенилэфрина в комбинации с парацетамолом неожиданно вызывает эффективное увеличение количества фенилэфрина в кровотоке, то предполагается, что комбинированная доза с 10 мг фенилэфрина может вызвать нежелательные побочные эффекты в количестве, соразмерном значительно более высокой дозе. Доза в 10 мг фенилэфрина при приеме с 500-1000 мг парацетамола предположительно соответствует дозе в 16-20 мг чистого фенилэфрин гидрохлорида. Как указано в приведенной выше таблице, фенилэфрин гидрохлорид при этом уровне дозировки вызывает побочные эффекты с частотой приблизительно 43,8-81,3% по сравнению с 12,5% для дозировки в 10 мг. Таким образом, данное изобретение позволяет создавать комбинированные составы фенилэфрина с парацетамолом с пониженным риском возникновения нежелательных побочных эффектов без ущерба для лечебного эффекта фенилэфрина.

В предпочтительных формах, таблетки или капсулы при необходимости включают неактивные ингредиенты, например связующие вещества, красители, оболочки и т.д. Примеры общеупотребительных неактивных ингредиентов для изготовления таблеток включают кукурузный крахмал, желатинированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, микроизмельченную стеариновую кислоту, стеарат магния, метабисульфит натрия, динатрия эдетат и очищенную воду. Эти ингредиенты и способы их включения в состав таблеток или капсул хорошо известны специалистам в данной области.

Если лекарственный препарат имеет форму таблеток, то они предпочтительно представлены в виде упаковки, например блистерной упаковки. Такая упаковка может содержать четное количество таблеток и инструкцию по приему 2 из них с частотой до 4 раз в день, или по 2 таблетки не чаще, чем каждые 4-6 часов. В некоторых вариантах осуществления данного изобретения таблетки могут быть свободно упакованы в бутылочку и снабжены похожими инструкциями.

В другом варианте осуществления данного изобретения лекарственный препарат имеет форму сиропа, предназначенного для приема пациентами, имеющими трудности при глотании таблеток или капсул. Способы производства сиропов хорошо известны специалистам в данной области и могут быть легко реализованы на практике. Сироп содержится в бутылке, пузырьке или подобном контейнере и изготавливается образом, подходящим для доставки от приблизительно 4 мг до приблизительно 7,5 мг (наиболее предпочтительно приблизительно 5 мг) фенилэфрин гидрохлорида и от приблизительно 650 мг до приблизительно 1000 мг (наиболее предпочтительно приблизительно 650 мг или приблизительно 1000 мг) парацетамола за один прием, до 4 раз в день.

Пример 1

Таблетки, предназначенные для взрослых людей (2 таблетки на один прием), могут быть сформулированы согласно таблице, показанной ниже (весовые количества указаны в отношении одной таблетки).

500 мг парацетамола + 2,5 мг фенилэфрин гидрохлорида

Компонент Количество на одну таблетку (мг)
Сухое смешивание
Парацетамол 500,00
Фенилэфрин гидрохлорид 2,50
Желатинированный крахмал 20,832
Гранулирование
Кукурузный крахмал 34,00
Метабисульфит натрия 0,585
Динатрия эдетат 0,0571
Краситель хинолиновый желтый (Colour Quinoline Yellow Supra) 0,0285
Очищенная вода * в достаточном количестве
Смазка
Микрокристаллическая целлюлоза (Microcel pH 102) 20,00
Стеарат магния 5,00
Стеариновая кислота (микроизмельченная) 2,00
* Очищенная вода не присутствует в конечном продукте.

Пример 2

Таблетки, предназначенные для взрослых людей (2 таблетки на один прием), могут быть сформулированы согласно таблице, показанной ниже (весовые количества указаны в отношении одной таблетки).

500 мг парацетамола + 3 мг фенилэфрин гидрохлорида

Компонент Количество на одну таблетку (мг)
Сухое смешивание
Парацетамол 500,00
Фенилэфрин гидрохлорид 3,00
Желатинированный крахмал 20,332
Гранулирование
Кукурузный крахмал 34,00
Метабисульфит натрия 0,585
Динатрия эдетат 0,0571
Краситель хинолиновый желтый (Colour Quinoline Yellow Supra) 0,0285
Очищенная вода * в достаточном количестве
Смазка
Микрокристаллическая целлюлоза (Microcel pH 102) 20,00 мг
Стеарат магния 5,00
Стеариновая кислота (микроизмельченная) 2,00
* Очищенная вода не присутствует в конечном продукте.

Пример 3

Таблетки, предназначенные для взрослых людей (2 таблетки на один прием), могут быть сформулированы согласно таблице, показанной ниже (весовые количества указаны в отношении одной таблетки).

325 мг парацетамола + 3 мг фенилэфрин гидрохлорида

Компонент Количество на одну
таблетку (мг)
Сухое смешивание
Парацетамол 325
Фенилэфрин гидрохлорид 3,00
Желатинированный крахмал 13,47
Гранулирование
Кукурузный крахмал 22,1
Метабисульфит натрия 0,38
Динатрия эдетат 0,0571
Краситель хинолиновый желтый (Colour Quinoline Yellow Supra) 0,0285
Очищенная вода * в достаточном количестве
Смазка
Микрокристаллическая целлюлоза (Microcel pH 102) 13,00
Стеарат магния 3,25
Стеариновая кислота (микроизмельченная) 1,30
* Очищенная вода не присутствует в конечном продукте.

Пример 4

Таблетки, предназначенные для взрослых людей (1 таблетка на один прием), могут быть сформулированы согласно таблице, показанной ниже (весовые количества указаны в отношении одной таблетки).

Компонент Количество на одну таблетку (мг)
Сухое смешивание
Парацетамол 500,00
Фенилэфрин гидрохлорид 6,25
Желатинированный крахмал 17,082
Гранулирование
Кукурузный крахмал 34,00
Метабисульфит натрия 0,585
Динатрия эдетат 0,0571
Краситель хинолиновый желтый (Colour Quinoline Yellow Supra) 0,0285
Очищенная вода * в достаточном количестве
Смазка
Микрокристаллическая целлюлоза (Microcel pH 102) 20,00
Стеарат магния 5,00
Стеариновая кислота (микроизмельченная) 2,00
* Очищенная вода не присутствует в конечном продукте.

Следует заметить, что в примерах 3 и 4 количество парацетамола меньше, чем в примерах 1 и 2. Причиной этого является более высокое содержание фенилэфрин гидрохлорида.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для сравнения абсорбции фенилэфрина, принятого в качестве единственного активного ингредиента, с абсорбцией фенилэфрин гидрохлорида, принятого в комбинации с парацетамолом, было проведено перекрестное исследование с участием 28 взрослых людей. Участники исследования получали:

- 10 мг фенилэфрин гидрохлорида в форме таблетки (РЕ HCl без добавок); или

- 10 мг фенилэфрин гидрохлорида + 1000 мг парацетамола + 300 мг ибупрофена в форме таблетки (Maxigesic™ РЕ).

После приема препаратов измеряли количество фенилэфрина в плазме крови и фиксировали среднее значение. Эти значения изображены графически на Фиг.1 и демонстрируют, что фенилэфрин значительно более доступен для терапевтических целей в случае его приема в комбинации с парацетамолом.

Графическое представление результатов в линейно-логарифмической форме, как видно на Фиг.2, демонстрирует одновременное снижение концентрации по меньшей мере между 2 и 6 часами, что означает, что периоды полувыведения в обоих случаях аналогичны, и разница в продолжительности действия определяется более высокой системной доступностью фенилэфрин гидрохлорида в присутствии парацетамола. Это согласуется с понижением пресистемного метаболизма фенилэфрин гидрохлорид и повышением доступности фенилэфрина в кровотоке.

Исследование также включало некомпартментный фармакокинетический анализ и оценку биоэквивалентности с помощью компьютерной программы Kinetica. Средние результаты (SD) и 90% интервалы доверия приведены в таблице ниже. Результаты свидетельствуют о более высокой биодоступности фенилэфрин гидрохлорида при приеме в комбинации с парацетамолом (Таблица 1).

Таблица 1
Результаты исследования биоэквивалентности
Tmax* (ч) Cmax (пг/мл) AUC0n (ч*пг/мл) AUCtot (ч*пг/мл)
Среднее значение
10 мг фенилэфрин гидрохлорида + 1000 мг парацетамола + 300 мг ибупрофена (n=28) 0,6 3220,1 2219,8 2311,4
10 мг фенилэфрин гидрохлорида (n=28) 0,7 873,8 1019,7 1104,6
90% Интервалы доверия
Maxigesic™ РЕ/РЕ NC 260,5-423,7 188,6-242,7 179,2-233,0

Хотя Maxigesic™ РЕ содержит ибупрофен, на основе результатов различных клинических исследований (http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022113Orig1s000ClinPharmR.pdf) считается, что эффективность фенилэфрин гидрохлорида не повышается в присутствии ибупрофена. В связи с этим, было проведено второе перекрестное исследование с участием 30 взрослых пациентов для сравнения абсорбции фенилэфрина при его приеме с различными дозами парацетамола без ибупрофена. Участники исследования получали:

- 10 мг фенилэфрин гидрохлорида в форме таблетки (Sudafed™ РЕ Nasal Decongestant) вместе с 500 мг парацетамола в форме таблетки (Panadol™); или

- 10 мг фенилэфрин гидрохлорида и 1000 мг парацетамола в форме таблетки в виде двух таблеток по 5 мг фенилэфрин гидрохлорида и 500 мг парацетамола (Sudafec™ РЕ Sinus и Pain Relief).

После приема препаратов измеряли количество фенилэфрина в плазме крови и фиксировали среднее значение. Эти значения изображены графически на Фиг. 3 вместе с данными фенилэфрин гидрохлорида без добавок из первого эксперимента. Результаты демонстрируют, что фенилэфрин значительно более доступен для терапевтических целей в случае его приема в комбинации с парацетамолом в количествах 500-1000 мг. Графическое представление результатов в линейно-логарифмической форме, как видно на Фиг.4, демонстрирует одновременное понижение концентрации в крови, не зависящее от дозы парацетамола.

Сравнение фармакокинетических данных двух групп лечения, показанное ниже (Таблица 2), демонстрирует влияние дозы парацетамола на взаимодействие, с соотношением приблизительно 80% для низкой дозы парацетамола (500 мг) по сравнению с высокой дозой (1000 мг). Предполагается, что причиной этого является метаболическая конкуренция парацетамола с фенилэфрином в процессе абсорбции через стенки кишечника. Другими словами, в случае меньшего количества парацетамола, такого как 500 мг, взаимодействие также меньше, чем при более высокой дозе в 1000 мг. Однако вышеописанное взаимодействие низких доз парацетамола является неожиданным.

Таблица 2
Фармакокинетические результаты пациентов второго исследования
Tmax* (h) Cmax (пг/мл) AUC0n (ч*пг/мл) AUCtot (ч*пг/мл)
Среднее значение (SD)
10 мг фенилэфрин гидрохлорида (n=30)+1000 мг парацетамола 0,5 2545,8 2088,5 2192,0
10 мг фенилэфрин гидрохлорида + 500 мг парацетамола (n=30) 0,5 2077,2 1673,5 1779,8
Соотношение ND 81,5% 80,1% 81,1%

Некоторое количество пациентов, принимавших участие в первом исследовании, также приняли участие во втором исследовании [N=14]. Фармакокинетические результаты оказались очень похожими в обоих исследованиях фенилэфрина, как видно из таблицы, представленной ниже (Таблица 3).

Таблица 3
Фармакокинетические результаты пациентов из первого и второго исследования
Tmax* (h) Cmax (пг/мл) AUC0n (ч*пг/мл) AUCtot (ч*пг/мл)
Среднее значение (SD)
10 мг фенилэфрин гидрохлорида + 1000 мг парацетамола (n=14) 0,5 2271,0 2094,2 2197,3
10 мг фенилэфрин гидрохлорида + 1000 мг парацетамола + 300 мг ибупрофен (n=14) 0,7 3047,0 2156,7 2245,8
Ratio ND 134% 103% 102%

В третьем перекрестном исследовании 6 взрослых пациентов принимали либо две таблетки Maxiclear™ РЕ 2,5 (500 мг парацетамола + 2,5 мг фенилэфрин гидрохлорида) для получения 1000 мг парацетамола+5 мг фенилэфрин гидрохлорида, или одну таблетку Sudafed™ РЕ (10 мг фенилэфрин гидрохлорида). Было обнаружено, что в комбинации 5 мг доза фенилэфрина демонстрирует кривую зависимости концентрации от времени, похожую на кривую при приеме 10 мг фенилэфрина без добавок. Фармакокинетические параметры собраны ниже в Таблице 4.

Таблица 4
Фармакокинетические результаты (не преобразованные значения) пациентов третьего исследования
Tmax* (h) Cmax (пг/мл) AUC0n (ч*пг/мл) AUCtot (ч*пг/мл)
Среднее значение (SD)
5 мг фенилэфрин гидрохлорида + 1000 мг парацетамола (n=6) 0,8 1597,9 1598,7 1842,1
10 мг фенилэфрин гидрохлорида (n=6) 0,7 1131,9 1705,2 1915,5
Соотношение ND 165,5 95,6 94,9

Оценивая влияние различных доз парацетамола на абсорбцию фенилэфрин гидрохлорида в организме, измеренную по площади под кривой концентрации в плазме в зависимости от времени (AUCtot), можно заметить, что соотношение увеличилось на 1,98-2,09 из-за 1000 мг парацетамола. Небольшая наблюдаемая разница является предположительно результатом незначительных различий в составах. Для более низких доз парацетамола (500 мг) AUCtot увеличивается в 1,60 раза. Это соответствует наличию более низких количеств парацетамола, конкурирующих с фенилэфрин гидрохлоридом в процессе абсорбции. На основе линейного соотношения в интервале доз 500-1000 мг, увеличение AUCtot фенилэфрин гидрохлорида для дозы парацетамола в 650 мг оценивается приблизительно в 1,73 раза.

Таблица 5
Влияние различных доз парацетамола на абсорбцию фенилэфрина [PE]
Лечение [количество парацетамола] AUCtot (ч*пг/мл) Соотношение
Maxigesic™ PE (1000 парацетамола + 5 мг фенилэфрин гидрохлорида + 300 мг ибупрофена) 2311,4 2,09
Sudafed™ PE Sinus & Pain Relief (1000 мг парацетамола + 10 мг фенилэфрин гидрохлорида) 2192,0 1,98
Расчет для парацетамола 650 мг (650 мг парацетамола + 10 мг фенилэфрин гидрохлорида) 1,73
Panadol™ + Sudafed™ PE Nasal Decongestant (500 мг парацетамола + 10 мг фенилэфрин гидрохлорида) 1779,8 1,60
10 мг фенилэфрин гидрохлорида (без парацетамола) 1104,6 1,00

На Фиг.5 изображен график по полученным клиническим данным, из которого видно, что 2 таблетки 2,5 мг фенилэфрин гидрохлорида + 500 мг парацетамола (дающие в сумме 5 мг фенилэфрин гидрохлорида + 1000 мг парацетамола) сравнимы с 10 мг чистого фенилэфрин гидрохлорида.

Хотя некоторые варианты осуществления данного изобретения были описаны с помощью примеров, необходимо принимать во внимание, что модификации и улучшения описанных вариантов могут иметь место без выхода из объема формулы изобретения, представленной ниже.

1. Применение комбинации фенилэфрина гидрохлорида или фенилэфрина, или иной фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина, которые обеспечивают эквивалентную концентрацию фенилэфрина в крови, и парацетамола в качестве активного ингредиента с наполнителем для производства медицинского препарата для лечения заложенности слизистой оболочки верхних дыхательных путей взрослого человека, при следующих соотношениях компонентов на стандартную дозу:
a) 4-7,5 мг фенилэфрина гидрохлорида или эквивалентное количество фенилэфрина, или эквивалентное количество фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина в комбинации с 950-1000 мг парацетамола, или
b) 5-7,5 мг фенилэфрина гидрохлорида или эквивалентное количество фенилэфрина, или эквивалентное количество фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина в комбинации с 600-700 мг парацетамола, или
c) 6-8 мг фенилэфрина гидрохлорида или эквивалентное количество фенилэфрина, или эквивалентное количество фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина в комбинации с 500-550 мг парацетамола.

2. Применение по п.1, где медицинский препарат характеризуется пропорциями, подходящими и предназначенными для взрослого, с комбинацией 5-6,5 мг фенилэфрина гидрохлорида, или эквивалентного количества фенилэфрина, или эквивалентного количества фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина и 950-1000 мг парацетамола.

3. Применение по п.1, где медицинский препарат характеризуется пропорциями, подходящими и предназначенными для взрослого, с комбинацией 5-6,2 мг фенилэфрина гидрохлорида, или эквивалентного количества фенилэфрина, или эквивалентного количества фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина и 950-1000 мг парацетамола.

4. Применение по п.1, где медицинский препарат характеризуется пропорциями, подходящими и предназначенными для взрослого, с комбинацией 5 мг фенилэфрина гидрохлорида, или эквивалентного количества фенилэфрина, или эквивалентного количества фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина и 950-1000 мг парацетамола.

5. Применение по п.1, где медицинский препарат характеризуется пропорциями, подходящими и предназначенными для взрослого, с комбинацией 5,8-7,1 мг фенилэфрина гидрохлорида или эквивалентного количества фенилэфрина, или эквивалентного количества фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина и 625-675 мг парацетамола.

6. Применение по п.1, где медицинский препарат характеризуется пропорциями, подходящими и предназначенными для взрослого, с комбинацией 5,8 мг фенилэфрина гидрохлорида или эквивалентного количества фенилэфрина, или эквивалентного количества фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина и 625-675 мг парацетамола.

7. Применение по п.1, где медицинский препарат характеризуется пропорциями, подходящими и предназначенными для взрослого, с комбинацией 6,25-7,6 мг фенилэфрина гидрохлорида или эквивалентного количества фенилэфрина, или эквивалентного количества фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина и 500 мг парацетамола.

8. Применение по п.1, где медицинский препарат характеризуется пропорциями, подходящими и предназначенными для взрослого, с комбинацией 6,25 мг фенилэфрина гидрохлорида или эквивалентного количества фенилэфрина, или эквивалентного количества фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина и 500 мг парацетамола.

9. Применение по п.1, где медицинский препарат части a) или части b) получен в единицах дозирования, содержащих оба указанных активных ингредиента, достаточных для двух единиц дозирования для обеспечения доз, упомянутых в части a) или b).

10. Применение по п.1, где медицинский препарат части c) получен в единицах дозирования, содержащих оба активных ингредиента, достаточных для каждой единицы дозирования для обеспечения доз, упомянутых в части c).

11. Применение по любому из пп.2-6, где медицинский препарат получен в единицах дозирования, содержащих оба указанных активных ингредиента, достаточных для двух единиц дозирования для обеспечения доз, упомянутых в любом из пп.2-6, соответственно.

12. Применение по любому из пп.1-11, где медицинский препарат имеет форму таблетки, капсулы, порошка или жидкую форму.

13. Медицинский препарат для лечения заложенности слизистой оболочки верхних дыхательных путей взрослого человека, характеризующийся тем, что он получен согласно применению по любому из пп 1-12.

14. Способ лечения заложенности верхних дыхательных путей вследствие отека слизистых оболочек у взрослого человека, предусматривающий введение человеку, или прием иным образом человеком медицинского препарата, содержащего в качестве активных ингредиентов
a) 4-7,5 мг фенилэфрина гидрохлорида или эквивалентного количества фенилэфрина, или эквивалентного количества фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина в комбинации с 950-1000 мг парацетамола, или
b) 5-7,5 мг фенилэфрина гидрохлорида или эквивалентного количества фенилэфрина, или эквивалентного количества фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина в комбинации с 600-700 мг парацетамола, или
c) 6-8 мг фенилэфрина гидрохлорида или эквивалентного количества фенилэфрина, или эквивалентного количества фармацевтически приемлемой соли фенилэфрина в комбинации с 500-550 мг парацетамола
и наполнитель,
при этом медицинский препарат вводят или принимают в соответствии с опциями a), b) или c) для употребляемой дозы лекарства.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для профилактики вирусных болезней сельскохозяйственных животных. Способ включает введение телятам противовирусного препарата йодантипирин.

Изобретение относится к мостиковым производным спиро[2.4]гептана формулы (I), в которой W обозначает -CH2CH2- или -СН=СН-; Z обозначает -C(O)NR3-* или -CH2NR4C(O)-*, Y обозначает связь или (C1-C4)алкандиильную группу , R1-R4 являются такими, как определено в описании, их получению и применению в качестве агонистов рецептора ALX и/или FPRL2 для лечения воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к области фармацевтики. Применение комбинации экзогенного легочного сурфактанта, CuZn-супероксиддисмутазы и каталазы для одновременного, последовательного или раздельного использования в предотвращении бронхолегочной дисплазии (BPD).

Изобретение относится к циклическому соединению, содержащему аминокислотную последовательность GQRETPEGAEAKPWY в дополнение к одной или двум дополнительным аминокислотам, и не имеющему C-концевую карбоксильную группу и/или N-концевую аминогруппу, где одна из аминокислот является неприродной аминокислотой и где замыкание цикла происходит между боковой цепью одной аминокислоты и C-концом другой аминокислоты или замыкание цикла происходит посредством неприродной аминокислоты; способу его получения и его применению для регуляции векторных ионных каналов, для лечения заболеваний, связанных с функцией легких, и для лечения отеков.
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции в виде таблеток для оромукозного введения при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний ротоглотки.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения легочного нарушения у больного. Для этого пациенту вводят эффективную дозу распыленного состава липосомального амикацина от 100 до 2500 мг ежедневно в течение цикла лечения, который включает период введения от 15 до 75 дней и последующий период отмены в течение от 15 до 75 дней.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, а именно к производству лекарственных препаратов для лечения аллергических заболеваний, таких как аллергический ринит, крапивница.
Изобретение относится к медицине, а именно к торакальной хирургии, и может быть использовано для лечения бронхоэзофагеальных свищей. Для этого под эндоскопическим контролем в область свищевого хода со стороны пищевода вводят гель «Колетекс-Д» до полного его заполнения.

Группа изобретений относится к терапии, а именно к пульмонологии, и может быть использована для подавления бактерий Pseudomоnas aeruginosa, растущих в анаэробных условиях, а также для лечения вызванной ими бактериальной инфекции легких.
Предложена группа изобретений, включающая: применение порактанта альфа в дозе от 100 до 200 мг/кг в комбинации с беклометазона дипропионатом в дозе от 0,6 до 0,8 мг/кг для предупреждения бронхолегочной дисплазии (BPD) (варианты), для изготовления лекарственного средства для предупреждения BPD, соответствующая фармацевтическая композиция и набор того же назначении.
Изобретение относится к области медицины и пищевой промышленности и касается способа получения таблетированных витаминных комплексов, предупреждающих тошноту и рвоту.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой препарат ацеклофенака с контролируемым высвобождением для перорального приема один раз в день, оказывающий быстрое болеутоляющее и противовоспалительное действие, включающий слой с быстрым высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор, водорастворимую добавку, разрыхляющее вещество, наполнитель и вспомогательное вещество быстрого действия, а также слой с медленным высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор и контролирующую высвобождение основу, состоящую из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с вязкостью от 80000 сП до 120000 сП и карбомера, взятых в массовом отношении от 7:1 до 9:1.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения, включающую энтакапон, содержащую слой немедленного высвобождения и слой пролонгированного высвобождения.
Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и кальция стеарат.
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки в форме таблеток, капсул или геля, содержащей лекарственные средства и приемлемую для каждой формы композиции консистентнообразующую основу, где в качестве лекарственных средств содержится: рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма; антисептики; аминокислоты, выбранные из группы: аргинин, гистидин, лизин, цистеин, метионин, глютаминовая кислота; и антиоксиданты, выбранные из группы: бета-каротин, витамин С, витамин Е.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой энтеросорбент в форме таблетки, содержащей диоксид кремния коллоидный, микрокристаллическую целлюлозу, декстрозу, кроскармелозу натрия, тальк фармакопейный и стеарат магния, причем компоненты в энтеросорбенте находятся в определенном соотношении в масс.%.

Изобретение относится к таблетированной многоединичной лекарственной форме, содержащей активное вещество, выбранное из соединения ингибитора H+К+ АТФазы, одного его индивидуального энантиомера и его щелочной соли, в которой индивидуально покрытые энтеросолюбильным слоем единицы материала ядра, содержащие активное вещество, необязательно смешанное с щелочными соединениями, смешано с наполнителями таблетки и спрессовано в таблетки.
Фармацевтическая композиция содержит алеглитазар или его натриевую соль в дозе от 0,01 до 0,9 мг. Фармацевтическая композиция алеглитазара применяется для лечения или профилактики диабета типа II или сердечно-сосудистых заболеваний.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для коррекции и терапии проявлений амилоидной интоксикации у больных с патологиями мозга, характеризующуюся тем, что она содержит мелатонин 3-10 мг и мемантин 5-300 мг.

Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения нарушений иннервации. Композиция, представляющая собой твердую пероральную дозированную форму, содержащую 4-Аминопиридин (INN fampridine, USAN dalfampridine), который является органическим соединением с химической формулой C5H4N-NH2 в качестве активного начала, а также вещество, замедляющее высвобождение.
Изобретение включает гранулу эпидермального фактора роста и серосодержащий антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из метионина и K2S2O7. Гранулы обладают требуемым профилем растворения.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно: представляет собой лекарственный препарат для лечения заложенности верхних дыхательных путей вследствие отека слизистых оболочек. Лекарственный препарат содержит комбинацию фенилэфрин гидрохлорида и парацетамола. Комбинирование двух активных ингредиентов обеспечивает эффективное облегчение симптомов простуды и гриппа. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 прим., 10 табл.

Наверх