Комбинированное противотуберкулезное лекарственное средство

Комбинированное противотуберкулезное лекарственное средство для применения в сферах фармации и медицины. Средство изготовлено в виде таблетки, содержит изониазид и вещество, снижающее его токсичность, при этом как вещество, снижающее токсичность изониазида, оно содержит тиотриазолин. Соотношение изониазида и тиотриазолина составляет 4:1. Заявленное комбинированное противотуберкулезное средство приводит к снижению токсичности средства по сравнению с известными и повышению его фармакологической активности. 1 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл.

 

Изобретение относится к фармации и медицине, в частности, к фтизиатрии и может быть использовано в фармацевтической промышленности при изготовлении медикаментозных средств для лечения туберкулеза.

Эффективность предоставления врачебной помощи населению зависит от наличия высокоэффективных конкурентоспособных лекарственных средств, и, в частности, это касается средств для лечения туберкулеза. На сегодняшний день туберкулез является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний. В лечении туберкулезных больных главное место занимает химиотерапия. Клиническая эффективность противотуберкулезных средств определяется многими факторами, среди которых важными являются чувствительность или резистентность микобактерий к применяемым лекарствам, уровень бактериостатической концентрации в крови, степень проникновения препаратов в участки поражения, способность препаратов действовать на вне- и внутриклеточные (фагоцитированные) микобактерии. Но не менее важное значение имеют также переносимость лекарственных средств и их безопасность. Химиотерапия туберкулеза нуждается в длительном применении противотуберкулезных препаратов, что повышает риск возникновения побочных эффектов, выраженного нарушения обменных процессов и функций печени, сердца, нервной системы и др. Побочное действие противотуберкулезных средств - одна из основных причин недостаточной эффективности лечения таких больных. Возникая в процессе моно- или комбинированной химиотерапии, побочные реакции существенно ограничивают возможности целенаправленного влияния лекарственных средств и снижают эффективность лечения больных туберкулезом по главным показателям - срокам прекращения бактериовыделения и частоте полного выздоровления.

В связи с этим проблема предупреждения побочного действия противотуберкулезных препаратов на организм человека остается актуальной.

Изониазид является одним из эталонных препаратов главной группы, но он, кроме позитивного фармакотерапевтичного эффекта, оказывает токсическое воздействие на функции печени, центральной и периферической нервной системы, на кардио- и системную гемодинамику. Известно, что изониазид вызывает побочные реакции, патогенетические механизмы развития которых не установлены. Коррекция побочных реакций, которые возникли в процессе комбинированной химиотерапии туберкулеза - приоритетное направление отечественной фтизиатрии. Актуальным остается вопрос предупреждения токсического действия изониазида, поэтому одним из важнейших заданий фтизиатрии является дальнейшая разработка новых методов предупреждения и лечения побочных эффектов противотуберкулезных препаратов, а фармацевтической химии и технологии лекарств - разработка эффективных и малотоксичных лекарственных средств.

Применение антиоксидантов в комплексной терапии инфекционных заболеваний, туберкулеза в том числе, имеет несомненные перспективы. Поэтому в последнее время в мировой практике наблюдается тенденция создания лекарственных средств на основе фиксированных комбинаций, которые содержат совместимые по физико-химическим и фармакологическим характеристикам антиоксидант и препарат базовой терапии, что обусловливает их более высокую, в сравнении с применением в виде отдельных компонентов комплексного лечения, терапевтическую эффективность и безопасность.

Следует отметить, что в механизме косвенного действия изониазида лежит гипермодуляция кислородных радикалов, это приводит к гепато-, кардио- и мембранотоксичности. Поэтому целесообразным является применение антиоксидантов для снижения токсичности изониазида, в этой связи в последнее время значительное внимание клиницистов привлекает, в частности, тиотриазолин, который, кроме антиоксидантного действия, имеет широкий спектр фармакологической активности. В проведенных исследованиях на лабораторных животных доказано защитное влияние синтетического препарата метаболитотропного характера действия - тиотриазолина при действии токсичных доз изониазида.

Таким образом, актуальной является разработка средств противотуберкулезного действия, которые бы имели сильный противотуберкулезный эффект и низкую токсичность.

Известно комбинированное средство для лечения туберкулеза (патент РФ №2406518, МПК A61K 36/28 (2006.01), A61K 31/4409 (2006.01), A61P 31/06 (2006.01). Противотуберкулезное композиционное средство // Изобретения. Полезные модели. - 20.12.2010).

Указанное противотуберкулезное средство содержит изониазид и индивидуальный гликозид растения Stevia rebaudiana - стевиозид или стевиолбиозид, или смесь гликозидов указанного растения, которое представляет собой подсластитель при таком соотношении компонентов, мас.%:

изониазид 2-98
стевиозид или стевиолбиозид, или смесь гликозидов растения Stevia rebaudiana - подсластитель остальное

Общими существенными признаками изобретения и заявляемого средства являются следующие:

- наличие в составе средства изониазида,

- наличие в средстве вещества, которое снижает токсичность изониазида.

Но вышеупомянутое средство имеет некоторые недостатки.

Одним из недостатков отмеченного средства-прототипа является то, что гликозиды, которые входят в состав Stevia rebaudiana, не только не оказывают антиоксидантного и гепатопротекторного действия, необходимого для снижения токсичности изониазида, но и усиливают гепатотоксичность изониазида.

Кроме этого способы выделения и очистки гликозидов Stevia rebaudiana достаточно трудоемки из-за несовершенства технологий и к тому же требуют дорогого оборудования и реактивов, большинство из которых токсичны (хлороформ, эфиры, диоксан, н-бутанол и так далее). Кроме того, при использовании этих реагентов предполагается наличие сложной системы утилизации отходов, специального оборудования и приборов. Не всегда происходит полное извлечение гликозидов из сырья.

Средство-прототип используется в виде порошка, применение которого является недостаточно комфортным для пациентов.

В основу изобретения поставлена задача усовершенствования комбинированного противотуберкулезного лекарственного средства путем введения в его состав другого активного вещества, снижающего токсичность изониазида, которое имеет дополнительный, более широкий спектр действия и обладает более сильной активностью, что обеспечит снижение токсичности средства по сравнению с известными и повышение его фармакологической активности.

Поставленная задача решается тем, что в комбинированном противотуберкулезном лекарственном средстве, которое содержит изониазид и вещество, снижающее его токсичность, новым является то, что средство изготовлено в виде таблетки и как вещество, снижающее токсичность изониазида, содержит тиотриазолин. Соотношение изониазида и тиотриазолина составляет 4:1.

Причинно-следственная связь между совокупностью заявляемых признаков и техническим результатом заключается в следующем.

В последнее время активно разрабатываются лекарственные средства в виде фиксированных комбинаций, которые содержат совместимые по физико-химическим и фармакологическим характеристикам антиоксидант и препарат базовой терапии. Наличие антиоксиданта в таких средствах определяет значительно более высокую, в сравнении с применением в виде отдельных компонентов комплексного лечения, терапевтическую эффективность и безопасность таких средств.

В доступной нам литературе мы не нашли описания комплексных твердых лекарственных форм с изониазидом, которые бы содержали антиоксидант.

Известно, что изониазид является достаточно токсичным препаратом и оказывает ряд серьезных побочных эффектов, например таких, которые направлены на нарушение тонких звеньев метаболизма нейроцитов, кардиоцитов и гепатоцитов; изониазид проявляет нейрон-, кардио-, гемато- и гепатотоксичность. Так, изониазид негативно влияет на деятельность сердечно-сосудистой, нервной и гепато-биллиарной систем и системы кроветворения. Введение тиотриазолина в состав средства с изониазидом значительно снижает негативное токсическое влияние последнего на ЦНС, сердечно-сосудистую, гепатобиллиарную системы и на кроветворение и тем самым повышает безопасность лечения туберкулеза. Подобный эффект имеет место в силу того, что тиотриазолин обладает мощными антиоксидантними свойствами, снижает гиперпродукцию супероксидрадикала и пероксинитрита, предупреждает окислительную модификацию белковых структур рецепторов, ионных каналов, ферментов, факторов транскрипции, активирует антиоксидантную систему ферментов. Тиотриазолин обладает также метаболитотропным действием, направленным на сохранение окислительной продукции энергии, уменьшение выраженности митохондриальной дисфункции и апоптоза. Тиотриазолин является сильным гепатопротектором. Метаболитотропные и гепатопротективные свойства тиотриазолина обеспечивают значительное снижение негативного влияния изониазида на организм человека. Предлагаемая фиксированная комбинация изониазида и тиотриазолина обеспечивает значительное повышение безопасности лечения туберкулеза.

В результате наших исследований было установлено, что наиболее оптимальным соотношением изониазида и тиотриазолина в предлагаемом средстве является соотношение 4:1.

Пример.

Результаты наших исследований, представленные ниже в таблице, свидетельствуют о том, что введение тиотриазолина в состав таблеток с изониазидом приводит к значительному снижению острой токсичности изониазида.

Так, значение ЛД50 изониазида при определении методом Кербера составляет 1500±347 мг/кг при внутрижелудочном введении белым беспородным крысам массой 140-160 граммов. Введение тиотриазолина в состав таблеток с изониазидом приводит к снижению острой токсичности изониазида в 2,67 раза (ЛД50 изониазида в составе таблеток с тиотриазолином составляет 4014,6±165 мг/кг при внутрижелудочном введении).

Таблица
Показатели острой токсичности изониазида и фиксированной комбинации изониазида с тиотриазолином после однократного введения (M±m)
Группы животных Коэффициент массы сердца Коэффициент массы печени Коэффициент массы головного мозга ЛД50, мг/кг
Интактные животные (n=6) 18,1±0,61 1,95±0,09 22,1±1,38 -
Животные, которые получали изониазид (n=6) 22,7±0,53 3,77±0,45* 28,9±3,41* 1500±347
+25% +93% +31%
Животные, которые получали изониазид + тиотиразолин (n=6) 17,9±1,251 2,17±0,651 21,8±3,751 6691±275 (в пересчете на чистый изониазид - 4014,6±165)
-21,1% -42,4% -24,5%
* - p≤0,05 относительно группы интактных животных;
1- p≤0,05 относительно группы животных, которые получали только изониазид

ЛД50 комбинированного препарата изониазида с тиотриазолином в виде таблеток составляет 6691±275 мг/кг.

При изучении токсичности изониазида было установлено, что препарат проявляет выраженную гепато-, нейро- и кардиотоксичность, повышая коэффициент массы (Km) печени на 93%, мозга - на 31% и сердца - на 25%. Лекарственная фиксированная комбинация изониазида с тиотриазолином не является гепато-, нейро- и кардиотоксичной при однократном введении. Коэффициенты массы печени, мозга и сердца животных, которые получали таблетки изониазида с тиотриазолином, находятся в пределах физиологичной нормы, и они ниже, чем в группе животных, которые получали только изониазид, на 42%, 24% и 21% соответственно.

Таким образом, введение тиотриазолина в состав противотуберкулезного средства, содержащего изониазид, приводит к снижению общей и нейро-, кардио- и гепатотоксичности последнего, в отличие от прототипа, где снижается лишь кардиотоксичность средства.

Таблетки, в зависимости от клинического предназначения (профилактика рецидивов туберкулеза, лечение активных форм, средства для детей и тому подобное) могут быть изготовлены с разным содержанием активных веществ при сохранении заявленного соотношения изониазида с тиотриазолином 4:1.

Например, это могут быть таблетки с содержанием изониазида 100 мг и тиотриазолина 25 мг, или 200 мг и 50 мг, или 400 мг и 100 мг, или 600 мг и 150 мг соответственно.

Таблетки, которые содержат изониазид и тиотриазолин, изготавливают путем получения порошковидной смеси активных ингредиентов изониазида и тиотриазолина с добавлением достаточного количества вспомогательных веществ и последующего прессования. В состав таблеток входят разные вспомогательные вещества, например полифункциональные вспомогательные вещества, наполнители, разрыхлители, антифрикционные вещества.

Таблетированное средство, которое заявляется, полностью отвечает фармакопейным требованиям. Благодаря содержанию в нем антиоксиданта тиотриазолина полученное таблетированное средство обеспечивает значительное снижение токсичности изониазида и лучшие фармакологические свойства комплексного препарата по сравнению со средством-прототипом и может быть предложено для промышленного производства противотуберкулезных препаратов.

1. Комбинированное противотуберкулезное лекарственное средство, содержащее изониазид и вещество, снижающее его токсичность, отличающееся тем, что средство изготовлено в виде таблетки и как вещество, снижающее токсичность изониазида, содержит тиотриазолин.

2. Комбинированное противотуберкулезное лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что соотношение изониазида и тиотриазолина составляет 4:1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химическому соединению формулы I, где R=бензил и к противотуберкулёзному лекарственному средству, представляющему собой композицию производного имидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразина формулы I, где R=бензил, изопропил или фенил и известного противотуберкулёзного препарата пиразинамида при мольном соотношении компонентов 1:1.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным нитроимидазооксазина общей формулы I, где n равно 1, V и W независимо представляют собой Н или СН3, и один из Х или Y представляет собой Н, и другой представляет собой одну из формул IIa или IIb, где формула IIa включает единственное кольцо, отмеченное в положении 3 и положении 4 и содержащее R1 в качестве заместителя, и формула IIb включает первое кольцо, отмеченное в положении 3 и положении 4 и содержащее в качестве заместителей как R2, так и концевое кольцо, отмеченное в положении 4 и содержащее R1 в качестве заместителя, где единственное кольцо формулы IIa и первое кольцо и концевое кольцо формулы IIb включают С, СН или N в каждом положении в кольце, где единственное кольцо формулы IIa и первое кольцо и концевое кольцо формулы IIb независимо содержат не более двух атомов азота; Z в формулах IIa и IIb представляет собой СН2 или прямую связь, R1 независимо представляет собой любой один или два из Н, F, С1, CF3, OCF3 или OCH2Ph, и R2 представляет собой Н.

Изобретение относится к области генетической инженерии, молекулярной биологии и вакцинологии. Предложена полиэпитопная противотуберкулезная вакцинная конструкция для формирования иммунного ответа, обеспечивающая индукцию иммунного ответа CD8+ Т-лимфоцитов, состоящая из универсального полиэпитопного иммуногена, содержащего ЦТЛ-эпитопы, выбранные из иммунодоминантных антигенов М.

Данное изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается ингибиторов роста Mycobacterium tuberculosis, представляющих собой (+) и (-)-энантиомеры производных усниновой кислоты, содержащие фурилиденфураноновый фрагмент, а именно (10R,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(2-фуранилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 4а и (10S,4Z)-8,13-дигидрокси-7,10-диметил-4-(2-фуранилметилиден)-5,16-диоксатетрацикло[7.7.0.02.6.010.15]гексадека-1,6,8,12,14-пентаен-3,11-дион 4б. Эти ингибиторы обладают высокой антимикобактериальной активностью. 2 табл., 7 пр. .

Настоящее изобретение относится к новым производным 1-(2-хлорхинолин-3-ил)-4-диметиламино-2-(нафталин-1-ил)-1-фенилбутан-2-ола общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям с кислотами, где R1 означает Н, R2+R3 означает -O-(СН2)n-O-, где n=1-2, что образует дополнительные диоксановый и 1,3-диоксолановый циклы.
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения больных туберкулезом легких с сопутствующими неспецифическими бронхитами.
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для комплексной терапии впервые выявленного туберкулёза лёгких. Для этого проводят традиционную противотуберкулезную терапию.

Изобретение относится к области фармацевтики и медицины и касается лекарственного средства для лечения туберкулеза, включающего активное вещество - изониазид и фармацевтический носитель - тиозоль гель при содержании изониазида 5,7-54,5 мас.% и тиозоль геля 45,5-94,3 мас.%.

Изобретение относится к фармацевтическим препаратам, а именно к новому сокристаллу фенбуфена. Заявлена сокристаллическая форма фенбуфена с пиразинамидом, где молярное соотношение фенбуфена с пиразинамидом составляет 1:1, имеющая эндотермический пик от 148 до 152°C по данным измерений при помощи дифференциальной сканирующей калориметрии и пики при 2θ(°) 7.38, 10.43, 11.04, 21.67 по данным измерения дифракции рентгеновского излучения поликристалла.
Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано в комплексном лечении больных деструктивными формами туберкулеза легких. Для этого на фоне проведения противотуберкулезной терапии с первого дня в курс лечения включают пероральный прием препаратов вобэнзим и тиотриазолин, при этом вобэнзим вводят в течение 4 месяцев по 1 таблетке 1 раз в день, за 30 минут до завтрака, а тиотриазолин в течение первых 15 дней в дозе по 100 мг 2 раза в день, с 16-го по 45-й день в дозе 100 мг 1 раз в день, а на 46-й день тиотриазолин отменяют.
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения ВИЧ-инфекции в виде твердой лекарственной формы, включающую, по меньшей мере, один ингибитор протеазы ВИЧ в терапевтически эффективном количестве, выбранный из группы нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, ритонавир, лопинавир, палинавир или фосампренавир, и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, отличающуюся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ содержит, по меньшей мере, один водонерастворимый полимер от 0,39 до 28 масс.% от массы всей готовой лекарственной формы, поверхностно-активные вещества, наполнители до массы 100% всей готовой лекарственной формы, а также способ лечения ВИЧ-инфекции.

Изобретение относится к медицине, гинекологии, способам контрацепции по мере необходимости, экстренной контрацепции. Осуществляют пероральное введение улипристал-ацетата или его метаболита женщине через более чем 72 часа и до 120 часов после полового контакта в количестве от 20 до 30 мг.

Предложена группа изобретений, включающая твердую дозированную композицию и способ её получения. Твердая дозированная композиция содержит по меньшей мере один прессованный слой, содержащий ибупрофен, микрокристаллическую целлюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) K100LV, HPMC K4M и их комбинации, где НРМС присутствуют в количестве от 10 до 30% от массы прессованного слоя, где вязкость 2%-ного мас./мас.

Группа изобретений относится к коагломератам кристаллического маннита и гранулированного крахмала, способам получения и применению коагломератов. Коагломераты кристаллического маннита и гранулированного крахмала в соотношении маннит/крахмал от 99,5/0,5 до 50/50 имеют способность к таблетированию от 200 Н до 450 Н, степень текучести от 3 до 15 секунд и среднеобъемный диаметр D4,3 частиц по результатам лазерной гранулометрии от 60 до 500 мкм.

Лекарство // 2540509
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно: представляет собой лекарственный препарат для лечения заложенности верхних дыхательных путей вследствие отека слизистых оболочек.
Изобретение относится к области медицины и пищевой промышленности и касается способа получения таблетированных витаминных комплексов, предупреждающих тошноту и рвоту.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой препарат ацеклофенака с контролируемым высвобождением для перорального приема один раз в день, оказывающий быстрое болеутоляющее и противовоспалительное действие, включающий слой с быстрым высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор, водорастворимую добавку, разрыхляющее вещество, наполнитель и вспомогательное вещество быстрого действия, а также слой с медленным высвобождением, содержащий ацеклофенак, солюбилизатор и контролирующую высвобождение основу, состоящую из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) с вязкостью от 80000 сП до 120000 сП и карбомера, взятых в массовом отношении от 7:1 до 9:1.

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения, включающую энтакапон, содержащую слой немедленного высвобождения и слой пролонгированного высвобождения.
Изобретение относится к области медицины, химико-фармацевтической промышленности и касается средств, обладающих ноотропной и нейромодуляторной активностью. Фармацевтическая композиция в форме таблетки, обладающая ноотропной и нейромодуляторной активностью, характеризующаяся тем, что она включает в качестве активного начала N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, в качестве вспомогательных веществ лактозу моногидрат, целлюлозу микрокристаллическую, кроскармеллозу натрия, кремния диоксид коллоидный (аэросил) и кальция стеарат.
Изобретение относится к медицине и касается фармацевтической композиции для лечения язвенной болезни желудка и/или двенадцатиперстной кишки в форме таблеток, капсул или геля, содержащей лекарственные средства и приемлемую для каждой формы композиции консистентнообразующую основу, где в качестве лекарственных средств содержится: рекомбинантный интерферон, выбранный из группы: рекомбинантный интерферон-альфа, рекомбинантный интерферон-бета, рекомбинантный интерферон-гамма; антисептики; аминокислоты, выбранные из группы: аргинин, гистидин, лизин, цистеин, метионин, глютаминовая кислота; и антиоксиданты, выбранные из группы: бета-каротин, витамин С, витамин Е.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где A выбирают из -C(=O)-, -S(=O)2-, и -P(=O)(R5)-, где R5 выбирают из C1-6-алкила, C1-6-алкокси и гидрокси; B выбирают из одинарной связи, -O-, и -C(=O)-NR6-, где R6 выбирают из водорода; D выбирают из одинарной связи, -O- и -NR9, где R7, R8 и R9 независимо выбирают из водорода; m равно целому числу 0-12 и n равно целому числу 0-12, где сумма m+n равна 1-20; p равно целому числу 0-2; R1 выбирают из необязательно замещенного гетероарила, где гетероарил представляет собой ароматическое карбоциклическое кольцо, где один атом углерода замещен гетероатомом; R2 выбирают из водорода, необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из фенила, морфолина, галогена и пиридина; C3-12-циклоалкила, -[CH2CH2O]1-10-C1-6-алкила); и R3 выбирают из необязательно замещенного C1-12-алкила, при этом заместители выбраны из морфолина, фенила, диалкиламина и C3-12-циклоалкила; C3-12-циклоалкила, необязательно замещенного галогеном арила; или R2 и R3 вместе с соседними атомами образуют необязательно замещенное алкилкарбонилом или алкилом N-содержащее гетероциклическое или гетероароматическое кольцо;каждый из R4 и R4* независимо представляет собой водород; и их фармацевтически приемлемым солям, а так же к применению этих соединений для лечения заболеваний/состояний, вызванных повышенным уровнем фосфорибозилтрансферазы никотинамида ( ФРТНАМ) .

Комбинированное противотуберкулезное лекарственное средство для применения в сферах фармации и медицины. Средство изготовлено в виде таблетки, содержит изониазид и вещество, снижающее его токсичность, при этом как вещество, снижающее токсичность изониазида, оно содержит тиотриазолин. Соотношение изониазида и тиотриазолина составляет 4:1. Заявленное комбинированное противотуберкулезное средство приводит к снижению токсичности средства по сравнению с известными и повышению его фармакологической активности. 1 з.п. ф-лы, 1 пр., 1 табл.

Наверх