Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4 с общей структурной формулой:

где 1 - R=CH3, 2 - R=CH2CH3, 3 - R=CH2CF3, 4 - R=CH(CH3)2, отличающийся тем, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин смешивают с метилпропиолатом и метанолом, или этанолом, или 2,2,2-трифторэтанолом, или изопропанолом и перемешивают при температуре +50°C, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в эфире. Технический результат: разработан способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов, которые могут найти применение в качестве промежуточных соединений в процессе получения биологически активных соединений. 4 пр.

 

Изобретение относится к новому способу получения соединений с общей структурной формулой 1-4:

Синтез близких по строению соединений описан в следующих работах: N.N. Poligalova, A.G. Mikhailovskii, E.V. Vikhareva, M.I. Vakhrin. Enamines of the 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines series in the Chichibabin synthesis of pyrrolo[2,1-a]isoquinolines and in reaction with oxalil chloride. Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2007, Vol. 43, №7, 900-905:

а также в работе: (Shun Su, John A. Porco и др. Synthesis of Pyrroloisoquinolines Related to the Lamellaris Using Silver-Catalyzed Cycloisomerisation/Dipolar Cycloaddition. Journal of American Chemical Societe, 2007, Vol. 129, №25, 7744-7745:

Фрагмент 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолина входит в состав таких алкалоидов, как cryptaustoline (i) и cryptovoline (ii), которые проявляют различную биологическую активность, в частности антилейкемическую, противоопухолевую, а также являются ингибиторами полимеризации тубулина. Синтетический аналог - диацетоксизамещенный 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолин (iii) - обладает сродством к эстрогеновым рецепторам:

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является разработка нового способа синтеза производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов с помощью трехкомпонентной реакции. Технический результат достигается тем, что способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов с общей структурной формулой:

заключается в том, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин смешивают с метилпропиолатом и метанолом или этанолом, или 2,2,2-трифторэтанолом, или изопропанолом и перемешивают при температуре +50°C, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в эфире.

Таким образом, предложенный способ позволяет с помощью трехкомпонентной реакции действием избытка метилпропиолата и метанола или этанола, или 2,2,2-трифторэтанола, или изопропанола на 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин получать производные 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4.

Способ осуществляется следующим образом. Смешивают 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин (1 моль), метилпропиолат (3 моль) и метанол или этанол, или 2,2,2-трифторэтанол, или изопропанол (11 моль), далее перемешивают при температуре +50°C. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на сорбфиле. Время реакции составляет от 2 до 9 дней в зависимости от природы спирта. После окончания реакции растворитель упаривают досуха, полученный остаток растирают в эфире до кристаллизации соединений 1-4. Таким образом, производные 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4 получают из 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина при взаимодействии с метилпропиолатом и различными спиртами при температуре +50°C:

Выходы соединений 1-4 колеблются от 22 до 92% и зависят от природы спирта.

Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК спектроскопии и спектроскопии ПМР. Строение соединения 1 подтверждено также методом РСА.

Пример 1

Смешивают 0,41 г (0,001 моль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина, 0,25 г (0,003 моль) метилпропиолата и 5 мл (0,11 моль) метанола. Реакцию проводят при перемешивании при +50°C. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:2). Реакция проходит за 9 дней. Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в эфире. Получают 0,11 г соединения 1 в виде кристаллов белого цвета.

Метил 1-(3,4-диэтоксифенил)-3-метокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбоксилат (1): выход 22%, белые кристаллы с т.пл. 137-139°C, Rf 0,65 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр (в KBr), υ/см-1: 1700 (CO2CH3). Спектр 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.15 (т, 3H, J=6.9 Гц, O-CH2 CH 3), 1.40 (т, 6H, J=6.9 Гц, O-CH2 CH 3), 1.45 (т, 3H, J=6.9 Гц, O-CH2 CH 3), 2.93 (т, 2H, J=6.2 Гц, 6-CH2), 3.54 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH 2CH3), 3.60 (с, 3H, 3-OCH3), 3.97 (т, 2H,.J=6.2 Гц, 5-CH2), 4.05 (с, 3H, CO2CH3), 4.00-4.08 (м, 4H, O-CH 2CH3), 4.12 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH 2CH3), 6.45 (с, 1H, 7-H), 6.64 (с, 1H, 10-H), 6.84-6.92 (м, 3H, CH-Ar). Найдено: C 68.35%, H 6.92%, N 2.75%. Масс-спектр, m/z: 509 (M+). C29H35NO7. M 509. Вычислено: C 68.32%, H 6.93%, N 2.76%. M 509.

Пример 2

Смешивают 0,41 г (0,001 моль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина, 0,25 г (0,003 моль) метилпропиолата и 4 мл (0,11 моль) этанола. Реакцию проводят при перемешивании при +50°C. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ, (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:2). Реакция проходит за 6 дней. Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в эфире. Получают 0,25 г соединения 2 в виде кристаллов белого цвета.

Метил 1-(3,4-диэтоксифенил)-3-этокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбоксилат (2): выход 63%, белые кристаллы с т.пл. 121-123°C, Rf 0,53 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр, υ/см-1: 1702 (CO2CH3). Спектр 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.15 (т, 3H, J=6.9 Гц, О-CH2-CH 3), 1.37-1.43 (м, 6H, O-CH2-CH 3), 1.42-1.47 (м, 6H, O-CH2-CH 3), 2.92 (т, 2H, J=6.2 Гц, 6-CH2), 3.54 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH 2-CH3), 3.59 (с, 3H, CO2CH3), 3.97 (т, 2H, J=6.2 Гц, 5-CH2), 4.03 (кв, 4H, J=6.9 Гц, О-CH 2-CH3), 4.11 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH 2-CH3), 4.30 (кв, 2H, J=6.9 Гц, 3-O-CH 2-CH3), 6.45 (с, 1H, 7-H), 6.63 (с, 1H, 10-H), 6.81-6.91 (м, 3H, CH-Ar). Найдено: C 68.78%, H 7.35%, N 2.96%. Масс-спектр, m/z: 523 (M+). C30H37NO7. M 523. Вычислено: C 68.83%, H 7.07%, N 2.68%.

Пример 3

Смешивают 0,41 г (0,001 моль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина, 0,25 г (0,003 моль) метилпропиолата и 15 мл (0,11 моль) 2,2,2-трифторэтанола. Реакцию проводят при перемешивании при +50°C. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:2). Реакция проходит за 2 дня. Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в эфире. Получают 0,38 г соединения 3 в виде кристаллов белого цвета.

Метил 1-(3,4-диэтоксифенил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбоксилат (3): выход 92%, белые кристаллы с т.пл. 157-159°C, Rf 0,58 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр, υ/см-1: 1685 (CO2CH3). Спектр 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.15 (т, 3H, J=6.9 Гц, О-CH2-CH 3), 1.36-1.43 (м, 6Н, O-CH2-CH 3), 1.46 (т, 3H, J=6.9 Гц, O-CH2-CH 3), 2.93 (т, 2H, J=6.2 Гц, 6-CH2), 3.53 (кв, 2H, J=6.9 Гц, О-CH 2-CH3), 3.57 (с, 3H, CO2CH3), 3.96-4.08 (м, 6H, О-CH 2-CH3, 5-CH2), 4.12 (кв, 2H, J=6.9 Гц, О-CH 2-CH3), 4.70 (кв, 2H, J=8.2 Гц, 3-O-CH 2CF3), 6.44 (с, 1H, 7-H), 6.64 (с, 1H, 10-H), 6.81-6.87 (м, 2H, CH-Ar), 6.89 (д, 1H, J=8.3 Гц, CH-Ar). Найдено: C 62.28%, H 5.90 N 2.38%. Масс-спектр, m/z: 577 (M+). C30H34F3NO7. M 577. Вычислено: C 62.38%, H 5.93 N 2.43%.

Пример 4

Смешивают 0,41 г (0,001 моль) 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолина, 0,25 г (0,003 моль) метилпропиолата и 5 мл (0,11 моль) изопропанола. Реакцию проводят при перемешивании при 50°C. Ход реакции контролируют с помощью ТСХ (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:2). Реакция проходит за 5 дней. Растворитель упаривают, полученную реакционную массу кристаллизуют в эфире. Получают 0,14 г соединения 4 в виде кристаллов белого цвета.

Метил 1-(3,4)-диэтоксифенил-3-изопропилокси-5,6-дигидропирроло[2,1-а]изохинолин-2-карбоксилат (4): выход 27%, белые кристаллы с т.пл. 138-140°C, Rf 0,56 (sorbfil, этилацетат-гексан, 1:1). ИК спектр, υ/см-1: 1700 (CO2CH3). Спектр 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.15 (т, 3H,.J=6.9 Гц, СН(CH 3)2), 1.34-1.43 (м, 12H, O-CH2-CH 3), 1.45 (д, 3H,J=6.9 Гц, СН(CH 3)2), 2.90 (т, 2H, J=6.2 Гц, 6-CH2), 3.54 (кв, 2H, J=6.9 Гц, O-CH 2-CH3), 3.57 (с, 3H, CO2CH3), 3.96 (т, 2H, J=6.2 Гц, 5-CH2), 3.99-4.08 (м, 4H, O-CH 2-CH3), 4.76 (септ, 2H, J=6.9 Гц, 3-СН(CH3)2), 6.46 (с, 1H, 7-H), 6.63 (с, 1H, 10-H), 6.83-6.91 (м, 3H, CH-Ar). Найдено: C 69.05%, H 7.21 N 2.34%. Масс-спектр, m/z: 537 (M+). C31H39NO7. M 537. Вычислено: C 69.25%, H 7.31 N 2.61%.

Способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4 с общей структурной формулой:

1- R=CH3
2- R=CH2CH3
3- R=CH2CF3
4- R=CH(CH3)2
отличающийся тем, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-(3,4-диэтоксибензоил)изохинолин смешивают с метилпропиолатом и метанолом, или этанолом, или 2,2,2-трифторэтанолом, или изопропанолом и перемешивают при температуре +50°C, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в эфире.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к дигидроазоловым соединениям формулы (I), где R1 означает C1-C6алкил или C1-C6галоалкил; X означает фенил, который может быть незамещен или замещен одним или несколькими из галогенов, C1-C12алкилов, C3-C10циклоалкилов, C1-C12галоалкилов, C2-C12алкенилов, C2-C12галоалкенилов, C2-C12алкинилов или C2-C12галоалкинилов; A1 означает кислород, и A2 означает CR7R8; G означает G-1 или G-2; B1, B2, B3, B4 и B5 независимо означают N или C-R9; Y означает Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8 или Y-9 (как представлено в формуле изобретения); R2, R3 независимо означают водород, C1-C12алкил, C1-C12галоалкил, тио-C1-C12алкил, C1-C12алкилтио-C1-C12алкил, гидрокси-C1-C12алкил, C1-C12алкокси-C1-C12алкил, C2-C12алкенил, C2-C12галоалкенил, C2-C12алкинил, C2-C12галоалкинил, C3-C10циклоалкил; R4 независимо означает водород, C1-C12алкил, C1-C12галоалкил, тио-C1-C12алкил, C1-C12алкилтио-C1-C12алкил, гидрокси-C1-C12алкил, C1-C12алкокси-C1-C12алкил, C2-C12алкенил, C2-C12галоалкенил, C2-C12алкинил, C2-C12галоалкинил или C3-C10циклоалкил; R7 и R8 независимо означают водород, C1-C12алкил или C1-C12галоалкил; R9 означает водород, галоген, C1-C12алкил, C1-C12галоалкил, C2-C12алкенил, C2-C12галоалкенил, C2-C12алкинил или C2-C12галоалкинил; R10, R11, R12 и R13 каждый независимо означает водород, C1-C12алкил или C1-C12галоалкил; либо R10 вместе с R11 образуют =O, =S или =NR2; или R12 вместе с R13 образуют =O, =S или =NR2; n=1-4.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или к его таутомерной форме, или к его фармацевтически приемлемой соли, где 1-2 из X1, Х2, Х3, Х4 Х5, X6 выбран из N, и другие представляют собой С; X7 выбран из N или СН; каждый из X8, X9, X10 и Х11 независимо выбран из N или СН при условии, что фрагмент может одновременно содержать один или два атома азота; R1, R2, R3 и R4 выбраны из Н, 6-членного арила, CF3, галогена; R5, R6 R7 представляют собой C1-алкил при условии, что Х9, X10 или Х11 в этом случае соответственно равен С; ″А″ может представлять собой простую связь или мостиковый этиновый фрагмент; Y может представлять собой простую связь или независимо выбран из метиленового или этиленового мостиковых фрагментов; фрагмент Z независимо выбран из незамещенного или замещенного по атому азота гетероциклоалкила или является незамещенным или замещенным циклоалкилом при условии, что N (азот) равно С (углерод): , где R9 выбран из СН2ОН, CON(R15 R16), где R15, R16 могут независимо представлять собой Н, C1-алкил, Het представляет собой N, n=1, n1=3; R8 выбран из Н, C1-6-алкила, C1-алкилкарбонила, производных арилуксусной кислоты общего строения: метилгетероарилов общего строения: производных алкилсульфонилов общего строения: где R14=Alk, причем Alk представляет собой С1-алкил, или к 2-метиламино-1-{3-[6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)пиридин-2-илметил]-1-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил}-этанона дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты дигидрохлориду, или к 6-(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1′,4′,5′,6′-тетрагидро-2′Н-[2,3′]бипиридинил-3′-карбоновой кислоты диметиламина дигидрохлориду.

Изобретение относится к способу получения (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты, включающему: i) раскрытие эпоксидного цикла Соединения 3 с помощью метиламина с получением Соединения 4, ii) разделение Соединения 4 с помощью хиральной кислоты, выбранной из L-(-)-яблочной кислоты и L-(-)-пироглутаминовой кислоты с получением Соединения 5А или 5В, или iii) защиту вторичного амина Соединения 5А или 5В трет-бутоксикарбонильной защитной группой с получением соединения 6 iv) метилирование свободной гидроксильной группы Соединения 6 метилирующим агентом, v) снятие защиты с аминогрупп с помощью моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с получением Соединения 8 и vi) взаимодействие Соединения 8 с Соединением 10 с дальнейшим получением (+)-1,4-дигидро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-(метиламино)-1-пирролидинил]-4-оксо-1-(2-тиазолил)-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным пиразолопиридина формулы (I), а также к его таутомерам, геометрическим изомерам, энантиомерам, диастереомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, где G1 представляет собой Н; G2 представляет собой -CHR1R2; R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из Н; С1С6-алкокси-С1С6-алкила; C1-С6-алкила; необязательно замещенного фенила; необязательно замещенного фенил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного морфолин-С1-С6-алкила; или -CHR1R2 вместе образуют кольцо, выбираемое из необязательно замещенного С3-С8-циклоалкила и замещенного пиперидина; G3 выбирают из необязательно замещенного С1С6-алкокси-С1-С6-алкила; C1-С6-алкила; замещенного фенила; замещенного фенил-С1С6-алкила; G4 выбирают из замещенного ацил-С1С6-алкила, где ацил предсталяет собой группу -CO-R и R означает Н или морфолин; необязательно замещенного C1-С6-алкила; необязательно замещенного фенила или индена; замещенного фенил-С1-С6-алкила; необязательно замещенного пиридин- или фуранил-С1С6-алкила; морфолин- или пиперидин-С1-С6-алкила; G5 представляет собой Н; где термин «замещенный» обозначает группы, замещенные от 1 до 5 заместителями, выбираемыми из группы, которая включает ″C1-С6-алкил,″ ″морфолин″, ″C1-С6-алкилфенил″, ″ди-С1-С6-алкиламино″, ″ациламино″, который означает группу NRCOR′, где R представляет Н и R′ представляет C1-С6-алкил, ″фенил″, ″фтор-замещенный фенил″, ″C1-С6-алкокси″, ″C1-С6-алкоксикарбонил″, ″галоген″.

Изобретение относится к азолоазиниевым солям соединений фторхинолонового ряда формул 4а-в, 5а-в, 7а-б и 8а-б, обладающим антибактериальным и противовирусным свойствами.

Данное изобретение относится к новым производным 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола, которые можно использовать для модулирования гистаминовых рецепторов у индивидуумов или для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным хинолин-4-она формулы (1) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой: (1) водород, (2) С1-С6 алкил, (35) карбамоил-С1-С6 алкил, необязательно содержащий морфолинил-С1-С6 алкил, или (36) фосфонокси-С1-С6 алкил, необязательно содержащий одну или две С1-С6 алкильные группы на фосфоноокси группе; R2 представляет собой: (1) водород или (2) С1-С6 алкил; R3 представляет собой фенил, тиенил или фурил, где фенильное кольцо, представленное R3, может быть замещено одной С1-С6 алкоксигруппой; R4 и R5 связаны с образованием группы, представленной любой из следующих формул: ,,,,,, или группы, представленной следующей формулой: группы, необязательно содержащей один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из С1-С6 алкильных групп и оксогрупп; R6 представляет собой водород; и R7 представляет собой С1-С6 алкоксигруппу.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, их фармацевтически приемлемым солям или N-оксидам. В общей формуле I , R1 представляет собой C1-6алкокси, такой как метокси или гидрокси; R2 представляет собой С3-5циклоалкил, который необязательно замещен одним заместителем, выбранным из R4, где R4 означает С1-4алкил, который необязательно замещен гидрокси, С1-4алкокси, группой -ОС(О)NR5R6, где каждый R5 и R6 независимо представляет собой атом водорода, С1-4алкил, С3-6циклоалкил, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил, группой -NHC(O)R7, где R7 означает С1-4алкил, С3-5циклоалкилокси или пирролидинил, или бензилоксигруппой; -C(O)NR7R8, где каждый R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода или С1-4алкил, который в свою очередь может быть замещен гидрокси, оксо, циано, группой -SO2C1-4алкил, группой -SO2NR11R12, где каждый R11 и R12 независимо представляет собой атом водорода или С1-4алкил, группой -NHSO2C1-4алкил, группой -NHC(О)С1-4алкил, группой -C(O)NR7R8, где R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, -ОС(О)С2-6алкенилом, фенилом, пиридинилом или С3-6циклоалкилом, или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, выбранный из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, замещенного С1-4алкилом, или пирролидинила; -COOR7, где R7 означает атом водорода или С1-4алкил; А представляет собой фенил, необязательно одно- или двузамещенный циано, галогеном, гидрокси, С1-4алкилом, галогенС1-4алкилом, С1-4алкокси, галогенС1-4алкокси, С1-4алкоксиС1-4алкокси, -SO2C1-4алкилом, группой -С(O)OR3, где R3 означает атом водорода или С1-4алкил, -С(O)R3, где R3 означает С1-4алкил, амино, С1-4алкиламино или диС1-4алкиламино, -NR5R6, где R5 и R6 независимо означают водород, -С(О)С1-4алкил или -SO2C1-4алкил, -С1-4алкилNR5R6, где R5 и R6 независимо означают водород или -SO2C1-4алкил, или -С1-4алкилС(O)OR3, где R3 означает С1-4алкил, -SO2NR11R12, где R11 и R12 независимо означают атом водорода или С1-4алкил, замещенный гидрокси, или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил; пиридинил, необязательно замещенный циано; пиримидинил; тиофенил, необязательно замещенный С1-4ацилом; пиперидинил; 4,5-дигидро-2Н-пиридазинон, замещенный С1-4алкилом; дигидроизобензофуранон; оксоинданил; или дигидро-оксоиндолил; Х и Y представляют собой либо С и N, либо N и С, соответственно.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, соли кислоты или стереоизомеру, где Y: NRa и N+R1R2X-; Z: связь, -(CH2)p, -CHOH, -CH=CH-, -C≡C-, -CONH- и -CO-; Rb: C1-C8 алкил, C2-C8 алкенил, C6-C10 арил, -NR5R6, , и ; причем каждый алкил, алкенил и арил, представляющий собой Rb, возможно, содержит 1-3 заместителя, выбранных из C1-C4 алкила, C2-C4 алкенила, C3-C6 циклоалкила, C1-C4 алкокси, C6-C10 арила, 5-, 6- и 7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, галогена, -OH, -NH2, -CN и -NO2; Rc: галоген, C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C3-C8 циклоалкенил, C1-C4 алкокси, C6-C10 арил, 5-, 6-, 7- и 8-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, 9- и 10-членный бициклический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; и при этом C1-C6 алкил, C2-C6 алкенил C2-C6 алкинил, C3-C10 циклоалкил, C3-C8 циклоалкенил, C6-C10арил, 5-, 6-, 7-, 8-членный моноциклический гетероциклил и 9- и 10-членный бициклический гетероциклил, представляющие собой Rc, возможно содержат 1-5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из C1-C4 алкила, C1-C4 алкокси, C1-C4 галоалкила, C1-C4 галоалкокси, C3-C6 циклоалкила, C4-C8 циклоалкенила, галогена, -OH, -NH2, C6-C10 (A)(A′)(A″)(A′′′)арила, (A)(A′)(A″)(A′′′)гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, NR14R15, (CH2)pNR14R15, -CN, -NO2, оксо, -COOR14, SOR14, SO2R14, SO2NR14R15, NR15SO2R16, COR14, CONR14R15 и NR15COR16; при это каждый (A), (A′), (A″) и (A′′′) независимо отсутствует, или представляет собой C1-C4 алкил, и каждый гетероциклил (A)(A′)(A″)(A′′′)гетероциклила независимо выбран из группы, состоящей из 5-, 6-, 7- и 8-членного моноциклического гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы, и 9- и 10-членного бициклического гетероциклила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода и серы; остальные радикалы имеют значения, указанные в п.1; и при условии, что, если Rc представляет собой гетероциклил, указанный гетероциклил связан непосредственно через атом углерода кольца гетероциклила.

Изобретение относится к новым циклическим индолизинкарбоксамидам и азаиндолизинкарбоксамидам формул Ia и Ib, приведенных ниже, где значения R, Ra, R10, R20, R30, R40, Y, n, p и q указанны в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I), или его таутомеру, или фармацевтически приемлемой соли, где каждый из Ζ1 и Ζ2: N и CR, где по меньшей мере, один из Ζ1 и Ζ2 представляет собой CR, а каждый R: Н, C1-C4 алкил и -N(R3)(R3); W: -O-, -N(C1-C4) алкил и -C(R6)(R6) -, а каждый R6: Н и C1-C4 алкил, или два R6, связанные с одним и тем же атомом углерода, взяты вместе с образованием =O, R1: фенил и гетероцикл, который представляет собой насыщенное или ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из атомов N, S и О, или 8-12-членное бициклическое кольцо, каждый цикл которого выбран из насыщенного, ненасыщенного и ароматического цикла, содержащее 1-2 атома азота, где R1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4 алкила, =O, фторзамещенного C1-C2 алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3), -N(R3)(R3) и -С(О)-N(R3)(R3), R2: фенил и гетероцикл, который представляет собой ненасыщенное 5-6-членное моноциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из атомов N и О, или представляет собой дигидробензофуранил, где R2 необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, -C≡N, С1-С4 алкила, С1-С2 фторзамещенного алкила, -O-R3, -(C1-C4 алкил)-N(R3)(R3) и -N(R3)(R3); каждый R3: -С1-С4 алкил; или два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны, с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, необязательно содержащего один дополнительный гетероатом, выбранный из N и О, где в случае, когда R3 представляет собой алкил, данный алкил необязательно замещен двумя -ОН группами, а когда два R3 взяты вместе с атомом азота, с которым они связаны с образованием 4-8-членного насыщенного гетероцикла, данный насыщенный гетероцикл необязательно замещен по любому атому углерода фтором; и замещен по любому способному к замещению атому азота водородом; p равен 1, 2 или 3; X2 выбирают из -С(=O)-♣, -С(=O)-O-♣, -C(=O)-NH-♣, -S(=O)2-NH-♣ и -С(=O)-NH-CR4R5-♣, где: ♣ представляет собой место, по которому X2 связан с R1; а каждый R4 и R5 представляет собой водород. Также изобретение относится к соединениям формул (IV), (V), (VI), конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формул (I), (IV)-(VI) и способу лечения, основанному на использовании указанных соединений. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие сиртуин-моделирующей активностью. 7 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл., 40 пр. , , ,
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым гетероциклическим соединениям формулы (1) и/или к их фармацевтически приемлемым солям, где А1 представляет СН; А4 и А5 независимо представляют собой СR2 или N; А2 и А3 совместно с кольцом В представляют собой 5-членный гетероарил или гетероцикл, причем указанный 5-членный гетероарил или гетероцикл выбран из где t представляет собой 1 или 2; и R3 независимо выбран из Н, С1-С6 алкила, С6-арила, С3-С6-членного циклоалкила, C(O)NRcRd, -ORb, гетероарила, представляющего собой пиридин, и гетероцикла, представляющего собой пиперидин и тетрагидропиран; и каждый из вышеуказанных алкила, арила, циклоалкила, гетероарила и гетероцикла может быть замещен одной группой, независимо выбранной из С1-С6 алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -CONMe2, С3-членного циклоалкила, -CN, -ОМе, -пиридина, тетрагидропирана, -СО-морфолина, -СО-пирролидина, (3-метил)оксетана; -ОН; -C(O)Ra; -CN; -C(O)NRcRd; -NRcRd; -ORb; -S(O)nRe; галогена; и замещенного одной группой -СОМе гетероцикла, представляющего собой пиперидин; при условии, что когда А4 представляет собой CR2, А2 и А3 совместно с кольцом В выбраны из структуры (3), (5) или (6); представляет собой одинарную связь или двойную связь; R1 представляет собой гетероарил, представляющий собой 6-членное или 9-10-членное ароматическое моно- или бициклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, возможно замещенный одной или двумя группами, независимо выбранными из С1алкила, С2алкинила, -NRcRd, -NRcS(O)nRe, -ORb, галогена, галогеналкила; R2 независимо выбран из Н; каждый Ra, Rb, Rc, Rd, и Re независимо выбран из Н; С1-С4алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН, -ОМе, -CN, -NH2, -NMe2, С3-циклоалкила; С2-С3алкенила; С3алкинила; С6арила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из фтора или метильной группы; С3-членного циклоалкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из -ОН и -CN; галогеналкила; гетероарила, представляющего собой пиридин; и замещенного одной метильной группой гетероцикла, представляющего собой пиперидин, или Rc и Rd совместно с атомом (атомами), к которым они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, представляющее собой пирролидин или морфолин; и в каждом случае n независимо равен 2. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе заявленных соединений, способу ингибирования активности PI3K и/или mTOR и применению заявленных соединений. Технический результат: получены новые соединения, полезные для ингибирования активности PI3K и/или mTOR. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 16 пр.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, таутомерам или стереоизомерам. В формуле (I) R1 представляет собой бензимидазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом, С1-4алкоксиС1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, диметиламиноС1-4алкилом или оксогруппой; бензизоксазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом или аминогруппой; бензотриазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом; дигидробензизотиазол-1,1-дионил; пиримидил; дигидроизохинолинонил, необязательно замещенный оксогруппой; имидазопиридил; индазолил, необязательно замещенный С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, С1-4алкоксиС1-4алкилом, тетрагидропираниламино, пиперидиниламино, галогеном, трифторметилом или аминогруппой; индолинил, необязательно замещенный С1-4алкилом, гидроксиС1-4алкилом, карбоксилатом или оксогруппой; изоиндолинил, необязательно замещенный C1-4алкилом, аминоC1-4алкилом, гидроксиC1-4алкилом, C1-4алкоксиC1-4алкилом или оксогруппой; фенил, необязательно замещенный C1-4алкилом, C1-4алкокси, галогеном, циано, трифторметилом, карбамоилом, метилкарбамоилом, пиперидинилкарбамоилом, метилпиперидинилкарбамоилом, аминоC1-4алкилом, карбоксилом, амино, диалкиламино, имидазолилом, пирролидин-2-оном, триазолилом, морфолинилом, С1-4алкилкарбониламино, C1-4алкоксиC1-4алкокси или гидроксиC1-4алкилом; пиразолопиридил, необязательно замещенный C1-4алкилом; пиридил, необязательно замещенный C1-4алкилом, C1-4алкокси, галогеном, циано, гидрокси, амино, морфолинилом, карбамоилом, моноC1-4алкиламино, диC1-4алкиламино, аминоC1-4алкокси, аминоC1-4алкиламино, гидроксипиперидинилом, гидроксиC1-4алкилом, гидроксиC1-4алкокси, пирролидинилC1-4алкиламино, пирролидинилC1-4алкокси; пирролопиридил, необязательно замещенный оксогруппой; хинолинил, необязательно замещенный амино или гидроксигруппой; или триазолопиридил, замещенный C1-4алкилом. Значения остальных радикалов представлены в формуле изобретения. Изобретение также относится к индивидуальным соединениям, к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей киназу активностью, включающей эффективное количество соединения изобретения, к способу ингибирования киназы в клетке, к способу лечения или профилактики воспалительных состояний, иммунологических состояний, аллергических состояний, ревматических состояний, рака, нейровоспалительных заболеваний. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении Syk, FLT3, JAK1, JAK2. 5 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 133 пр.

Настоящее изобретение относится к производным этинила формулы I где X представляет собой N или C-R1; Y представляет собой N или C-R2; Z представляет собой СН или N; R4 представляет собой 6-членное ароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 атома азота, возможно замещенное 1-2 группами, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси или NRR'; R1 представляет собой водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из O и N; R2 представляет собой водород, CN; R и R' независимо друг от друга представляют собой водород; или их фармацевтически приемлемым солям или кислотно-аддитивным солям. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью позитивного аллостерического модулятора рецептора mGluR5, включающей эффективное количество по меньшей мере одного соединения изобретения, и к применению соединений изобретения для изготовления лекарства для лечения или предотвращения заболеваний, связанных с позитивными аллостерическими модуляторами рецептора mGluR5. Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться в качестве позитивного аллостерического модулятора рецептора mGluR5. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 51 пр.

Изобретение относится к новым N-содержащим гетероарильным производным формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибиторов киназы JAK, в частности JAK3, и могут найти применение для лечения таких заболеваний, как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). В формулах I или II А представляет собой углерод и В представляет собой азот или А представляет собой азот и В представляет собой углерод; W представляет собой СН или N; R1 и R2, независимо, представляют собой водород, С1-4алкил, галогенС1-4алкил, -CN; R3 представляет собой С1-4алкил, R9-Cl-4алкил, Cy1, где Cy1 необязательно замещен одним или несколькими заместителями R10; R4 представляет собой водород, С1-4алкил, Rl2R7N-С0алкил, где один из R7 и R12 представляет собой водород, а другой представляет собой С1-4алкил или группу R13, которую выбирают из С1-5алкила, Cy2-С0алкила; R5 представляет собой водород; R6 представляет собой водород, С1-4алкил, С1-4алкоксиС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил, R12R7N-C1-4алкил, R16CO-С0алкил, Cy1; R7 представляет собой водород или С1-4алкил; R9 представляет собой галоген, -CN, -CONR7R12, -COR13, CO2R12, -OR12, -SO2R13, -SO2NR7R12, -NR7R12, -NR7COR12; R10 представляет собой С1-4алкил или R9-С0-4алкил; R11 представляет собой С1-4алкил, галоген, -CN, -NR7R14; R12 представляет собой водород или R13; R13 представляет собой С1-5алкил, гидроксиС1-4алкил, цианоС1-4алкил, Cy2-С0алкил или R14R7N-C1-4алкил; где Cy2 необязательно замещен одним или несколькими заместителями R11; R14 представляет собой водород или С1-4алкил; R16 представляет собой С1-4алкил, галогенС1-4алкил, C1-4алкоксиС1-4алкил, гидроксиС1-4алкил или цианоС1-4алкил; Cy1 представляет собой моноциклическое карбоциклическое ненасыщенное или насыщенное кольцо, выбранное из С3-С6циклоалкила, фенила, или насыщенное моноциклическое 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и S, или частично ненасыщенное 10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее атом кислорода в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой R11, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом С, и где один или несколько кольцевых атомов С или S необязательно окислены с образованием СО или SO2; и Cy2 представляет собой моноциклическое карбоциклическое насыщенное кольцо, выбранное из С3-С6циклоалкила, или ароматическое моноциклическое 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N и S, или ненасыщенное 10-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее атом кислорода в качестве гетероатома, которые могут быть замещены группой R11, где указанное кольцо связано с остальной частью молекулы через любой доступный атом С или N. 2 н. и 25 з.п. ф-лы, 41 пр.

Изобретение относится к соединениям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении анти-апоптических Bcl-2 белков. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к способу лечения рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, рака костного мозга, цервикального рака, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфоидных злокачественных заболеваний Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, рака ротовой полости, рака яичника, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого или рака селезенки. 4 н.п. ф-лы, 5 табл., 405 пр.

Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, которые обладают ингибирующей секрецию Аβ42 активностью. В формуле I гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из О, S или N, гетарил II представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, как определено выше для гетарила I, или представляет собой бициклическую кольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из S, О или N, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по своей природе, R1 представляет собой C1-7-алкил, C1-7-алкокси, C1-7-алкил, замещенный галогеном, или галоген; R2 представляет собой галоген, C1-7-алкил, C1-7-алкокси, гидрокси, C1-7-алкил, замещенный галогеном, C1-7-алкил, замещенный гидрокси, или бензо[1,3]диоксолил или представляет собой -(СНR)р-фенил, возможно замещенный галогеном, C1-7-алкилом, C1-7-алкокси, S(O)2-C1-7-алкилом, циано, нитро, C1-7-алкокси, замещенным галогеном, диметиламино, -(СН2)p-NHC(O)O-C1-7-алкилом или C1-7-алкилом, замещенным галогеном. Значения радикалов R, R3, R4, р, n, m, о приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений, к лекарственному средству, содержащему указанные соединения, и к способу лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров или синдрома Дауна, ассоциированных с активностью β-амилоида. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 283 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения 7-R-пиридо[1,2-а]бензимидазолов общей формулы, , где a) R=CF3, R′=H; б) R=CN, R′=H; в) R=COOH, R′=H; г) R=COOCH3, R′=H; д) R=COOC2H5, R′=H; e) R=COOPh, R′=H; ж) R=CF3, R′=CH3; з) R=CN, R′=CH3, заключающемуся в том, что восстановление хлоридов N-(2-нитpo-4-R-фенил)-3,5-R′-пиридиния проводят в смеси спирта и 4%-ной соляной кислоты, взятых в соотношении 1:1, с помощью электрического тока в электролизере без диафрагмы в гальваностатическом режиме при температуре 40°С на свинцовом катоде, при пропускании через электролитическую ячейку заряда в 4 Φ в течение 0,5 ч, силой тока 0,4 А, используя анод из платины, целевые продукты выделяются фильтрованием выпавшего осадка после обработки реакционной смеси гидроксидом аммония. Технический результат: разработан способ получения производных пиридо[1,2-а]бензимидазолов, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов для синтеза биологически активных веществ, проявляющих антиоксидантную активность, что находит применение в области оптоэлектроники, например в нелинейной оптике. 8 пр.

Изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли. В указанной формуле каждый символ имеет значения, определенные в формуле изобретения. Объектами изобретения также являются варианты соединения формулы [I] и конкретные соединения. Предложенные соединения ингибируют индуцируемую Т-клеточную киназу (ITK). Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибитору ITK и средствам для лечения или профилактики воспалительных заболеваний, аллергических заболеваний, аутоиммунных заболеваний, отторжения трансплантата и других заболеваний и способам лечения этих заболеваний. 24 н. и 8 з.п. ф-лы, 86 табл., 6 ссылочных пр. и 381 пр.

Изобретение относится к производным (тио)морфолина формулы (I), обладающим свойством модулятора сфингозин-1-фосфата (S1P), фармацевтической композиции на их основе и их применению. В общей формуле (I) R1 выбран из циано, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкила, (3-6С)циклоалкила, (4-6С)циклоалкенила, (6-8С)бициклоалкила, (8-10С)бициклической группы, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом, фенила, бифенила, нафтила, каждый из которых может быть замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, (1-4С)алкила, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, (2-4С)алкинила, (1-4С)алкокси, в случае необходимости замещенного одним или более атомами фтора, амино, ди(1-4С)алкиламино и (3-6С)циклоалкила, фенила, замещенного фенокси, бензилом, бензилокси, фенилэтилом или моноциклическим гетероциклом, каждый из которых может быть замещен (1-4С)алкилом, 5-6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, в случае необходимости замещенного галогеном, (1-4С)алкилом или фенилом, в случае необходимости замещенным (1-4С)алкилом, и 9-10-членного бициклического гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N и О, в случае необходимости замещенного (1-4С)алкилом; А выбран из -СО-O-, -NH-CO-, -CO-NH, -С=С-, -ССН3-O- и связующей группы -Y-(СН2)n-Х-, в которой Y присоединен к R1 и выбран из связи, -О-, -SO2-, -СН2-O-, -СО-, -СО-O-, -CO-NH-, -NH-CO-, -С=С- и -С≡С-; n означает целое число от 1 до 7; и X присоединен к фениленовой группе и выбран из связи, -О-, -S-, и -NH; кольцевая структура В представляет собой фенилен; R2 обозначает Н, (1-4С)алкил, в случае необходимости замещенный одним или более атомами фтора, (1-4С)алкокси или галоген; и R3 обозначает (1-4С)алкилен-R5, в котором алкиленовая группа может быть замещена одним или двумя атомами галогена, или R3 обозначает (3-6С)циклоалкилен-R5 или -CO-CH2-R5, в которой R5 обозначает -ОН, -PO3H2, -OPO3H2, -СООН или тетразол-5-ил; R4 обозначает Н или (1-4С)алкил; R6 обозначает один или более заместителей, независимо выбранных из Н, (1-4С)алкила или оксо; W обозначает -О- или -S-. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 237 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов 1-4 с общей структурной формулой: где 1 - RCH3, 2 - RCH2CH3, 3 - RCH2CF3, 4 - RCH2, отличающийся тем, что 6,7-диэтокси-3,4-дигидро-1-изохинолин смешивают с метилпропиолатом и метанолом, или этанолом, или 2,2,2-трифторэтанолом, или изопропанолом и перемешивают при температуре +50°C, остаток, полученный после окончания реакции и удаления реагентов, кристаллизуют в эфире. Технический результат: разработан способ получения производных 5,6-дигидропирроло[2,1-a]изохинолинов, которые могут найти применение в качестве промежуточных соединений в процессе получения биологически активных соединений. 4 пр.

Наверх