Способ получения фотосенсибилизаторов на основе хлорина е6

Изобретение относится к вариантам способа получения соединений формулы (I) взаимодействием феофорбида а или метилового эфира феофорбида а с первичным амином. При этом феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 10-50-кратным по молям количеством (С412)алкиламина при температуре 20-40°C до полного превращения исходного феофорбида а или метилового эфира феофорбида а; полученную реакционную смесь объединяют с 1-3% водным раствором сильной фармацевтически приемлемой кислоты с образованием соли избыточного (С412)алкиламина, которая переходит в водную фазу, которую отделяют; органическую фазу промывают водой или водным раствором хлорида натрия, необязательно с добавлением гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции промывных вод, осушают и хроматографируют в градиенте хлороформ : алифатический спирт, с получением раствора соединения формулы (I); раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей, выбранной из смеси хлороформ/петролейный эфир и ацетон/гептан, отфильтровывают и высушивают. В формуле (I) n равно 3-11, R представляет Н или CH3. Способ позволяет получать продукт с высоким выходом за минимальное время. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, а именно к способу получения группы производных хлорина e6 формулы (I):

где n равно 3-11,

R представляет Н или CH3,

способных найти применение в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) рака и других новообразований.

Уровень техники

Известен способ получения производных хлорина e6, основанный на реакции феофорбида а формулы (II) с соответствующим амином, в результате которой происходит раскрытие экзоцикла феофорбида и образование соответствующего амида хлорина e6.

Так, например, в сообщении Dugin N.O., Zvialova M.G., Novokiv R.A., Timofeev V.P, Misharin A. Yu., Ponomarev G.V. «Facile Synthesis of 152-Carboxamides of MethylbPheophorbide a» (Macroheterocycles. Vol. 5. No. 2 (2012). Р. 146-148) описывается получение соединения общей формулы (I), где n принимает значение 15. Однако в данной статье раскрытие экзоциклического фрагмента проводилось на метиловом эфире феофорбида a (формула (II), где R=CH3), реакция протекала в тетрагидрофуране в течение длительного промежутка времени (от 14 до 72 часов), при этом данный продукт реакции охарактеризован как побочный.

Наиболее близким к описываемому способу аналогом является способ получения соединений формулы (III), где R представляет собой бутил, гексил и октил, описанный в публикации D.V. Belykh, E.A. Kopylov, I.V. Gruzdev, A.V. Kuchin «Opening of the Extra Ring in Pheophorbide a Methyl Ester by the Action of Amines as a One-Step Method for Introduction of Additional Fragments at the Periphery of Chlorin Macroring» (Russ. J. Org. Chem., 2010, Vol. 46, No. 4, Р. 584-592):

состоящий в перемешивании раствора 50 мг метилового эфира феофорбида а в смеси 0,5 мл первичного амина (бутил-, гексил- или октиламина) и 10 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре в течение 24 часов, 10-кратном разбавлении реакционной смеси хлороформом с последующим прибавлением 1% раствора соляной кислоты для удаления избытка амина в виде соли, отделении органического слоя, промывании его водой до нейтрального значения pH с последующим высушиванием над сульфатом натрия, удалении хлороформа и хроматографировании на силикагеле с применением в качестве элюента смеси четыреххлористый углерод:ацетон (от 50:1 до 30:1). К недостаткам ближайшего аналога следует отнести длительность проведения реакции (до 24 часов) и выделение целевого продукта с невысоким выходом (около 30%).

Технический результат заявленного изобретения заключается в получении производных хлорина e6 формулы (I) с более высоким выходом за минимальное время для возможного применения полученных соединений в качестве ФС для ФДТ рака.

Раскрытие изобретения

В результате проведенных исследований авторы установили, что технический результат изобретения может быть достигнут созданием следующих объектов изобретения.

Первым объектом изобретения является способ получения соединений формулы (I)

где n равно 3-11,

R представляет H или CH3,

заключающийся во взаимодействии феофорбида а или метилового эфира феофорбида а с первичным амином, при осуществлении которого:

а) феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 10-50-кратным по молям количеством (С412)алкиламина при температуре 20-40°C до полного превращения исходного феофорбида а или метилового эфира феофорбида а;

б) полученную реакционную смесь объединяют с 1-3% водным раствором сильной фармацевтически приемлемой кислоты с образованием соли избыточного (С412)алкиламина, которая переходит в водную фазу, которую отделяют;

в) органическую фазу промывают водой или водным раствором хлорида натрия, необязательно с добавлением гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции промывных вод, осушают и хроматографируют в градиенте хлороформ:алифатический спирт, с получением раствора соединения формулы (I);

г) раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей, выбранной из смеси хлороформ/петролейный эфир и ацетон/гептан, отфильтровывают и высушивают.

Предпочтительно в предлагаемом способе на стадии а) хлорированный алифатический углеводород выбран из группы, состоящей из хлороформа, хлористого метилена и дихлорэтана.

Также предпочтительно на стадии а) молярная концентрация феофорбида а или метилового эфира феофорбида а составляет не менее 50 ммоль/л.

Кроме того, предпочтительно на стадии в) алифатический спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола, и градиент хлороформ: алифатический спирт составляет от 400:1 до 30:1.

Далее предпочтительно феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а обрабатывают 30-50-кратным количеством (С412)алкиламина при температуре 35-40°C в хлороформе.

Другим объектом изобретения является способ получения соединений формулы (I),

где n равно 3-11,

R представляет Н или СН3,

заключающийся во взаимодействии феофорбида а или метилового эфира феофорбида а с первичным амином, при осуществлении которого:

а) феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 10-20-кратным количеством (С412)алкиламина при температуре 20-40°C в присутствии соединения, ускоряющего реакцию, выбранного из группы, состоящей из диметилформамида (ДМФА), триэтиламина, метилдиэтиламина и метил(ди-изопропил)амина до полного превращения исходного феофорбида а или метилового эфира феофорбида а;

б) полученную реакционную смесь объединяют с 1-3% водным раствором сильной физиологически приемлемой кислоты с образованием соли избыточного (С412)алкиламина, которая переходит в водную фазу, которую отделяют;

в) органическую фазу промывают водой или водным раствором хлорида натрия, необязательно с добавлением гидрокарбоната щелочного металла до нейтральной реакции промывных вод, осушают и хроматографируют в градиенте хлороформ:алифатический спирт, с получением раствора соединения формулы (I);

г) раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей, выбранной из смеси хлороформ/петролейный эфир и ацетон/гептан, отфильтровывают и высушивают.

Предпочтительно в другом предлагаемом способе на стадии а) хлорированный алифатический углеводород выбран из группы, состоящей из хлороформа, хлористого метилена и дихлорэтана, а кислота является хлористоводородной кислотой.

Также предпочтительно на стадии а) молярная концентрация феофорбида а или метилового эфира феофорбида а составляет не менее 50 ммоль/л.

Кроме того, предпочтительно при использовании на стадии а) ДМФА в качестве ускоряющего реакцию соединения он является сорастворителем и его содержание составляет не более 50 об.%.

Кроме того, также предпочтительно в качестве соединения, ускоряющего реакцию, применяют триэтиламин.

Дале предпочтительно на стадии в) алифатический спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола, и градиент хлороформ: алифатический спирт составляет от 400:1 до 30:1.

Осуществление изобретения

Достижение технического результата изобретения будет далее подтверждено примерами его предпочтительного осуществления.

Примеры 1-15. Получение соединений формулы (I)

Для получения соединений формулы (I) используют доступный в продаже феофорбид а (CAS RN 15664-29-6, Chemleader Biomedical Co. Ltd.).

Феофорбид а также можно получить из биомассы микроводоросли Spirulina platensis. Для этого из биомассы экстракцией слабощелочной водно-этанольной смесью удаляют примеси, после чего проводят деструкцию клеточных систем глубоким охлаждением жидким азотом, и затем биомассу повторно экстрагируют спиртсодержащим экстрагентом, удаляют магний из координационной сферы хлоринового макроцикла обработкой соляной кислотой и отделяют образующийся осадок феофитина а. Дальнейшие стадии (кислотный гидролиз и др.), приводящие к феофорбиду а или соединению формулы (II), где R=СН3, известны специалисту в данной области техники.

Реакцию размыкания экзоцикла феофорбида а под действием первичных неразветвленных алифатических аминов проводят в инертной атмосфере в темноте при температуре в интервале 20-40°C, для чего растворяют феофорбида а с получением раствора с концентрацией феофорбида а не менее 50 ммоль/л и при перемешивании в токе инертного газа, например аргона, добавляют 10-50 мольный избыток соответствующего первичного амина. В таблице 1 символом «*» обозначено использование ДМФА в качестве сорастворителя и ускоряющего реакцию соединения. Символами «**» обозначено добавление триэтиламина (Et3N) в количестве 5-10 моль/моль феофорбида а в качестве соединения, ускоряющего реакцию.

После завершения реакции реакционную смесь промывают разбавленным раствором хлористоводородной кислоты для удаления из смеси непрорегировавшего амина, экстрагируют хлороформом и промывают водой до нейтральной реакции среды, сушат и очищают методом колоночной хроматографии. Переосаждают из смеси ацетон-гексан или хлороформ-петролейный эфир.

Температурные режимы, избыток используемого амина, продолжительность реакции и выходы очищенных продуктов приведены в таблице 1.

1. Способ получения соединений формулы (I)

где n равно 3-11,
R представляет Н или CH3,
заключающийся во взаимодействии феофорбида а или метилового эфира феофорбида а с первичным амином, отличающийся тем, что:
а) феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 10-50-кратным по молям количеством (С412)алкиламина при температуре 20-40°C до полного превращения исходного феофорбида а или метилового эфира феофорбида а;
б) полученную реакционную смесь объединяют с 1-3% водным раствором сильной фармацевтически приемлемой кислоты с образованием соли избыточного (С412)алкиламина, которая переходит в водную фазу, которую отделяют;
в) органическую фазу промывают водой или водным раствором хлорида натрия, необязательно с добавлением гидрокарбоната натрия до нейтральной реакции промывных вод, осушают и хроматографируют в градиенте хлороформ : алифатический спирт, с получением раствора соединения формулы (I);
г) раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей, выбранной из смеси хлороформ/петролейный эфир и ацетон/гептан, отфильтровывают и высушивают.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что на стадии а) хлорированный алифатический углеводород выбран из группы, состоящей из хлороформа, хлористого метилена и дихлорэтана.

3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что на стадии а) молярная концентрация феофорбида а или метилового эфира феофорбида а составляет не менее 50 ммоль/л.

4. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что на стадии в) алифатический спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола, и градиент хлороформ : алифатический спирт составляет от 400:1 до 30:1.

5. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а обрабатывают 30-50-кратным количеством (С412) алкиламина при температуре 35-40°C в хлороформе.

6. Способ получения соединений формулы (I),

где n равно 3-11,
R представляет Н или СН3,
заключающийся во взаимодействии феофорбида а или метилового эфира феофорбида а с первичным амином, отличающийся тем, что
а) феофорбид а или метиловый эфир феофорбида а, растворенный в органическом растворителе, выбранном из хлорированного алифатического углеводорода, обрабатывают 10-20-кратным количеством (С412)алкиламина при температуре 20-40°C в присутствии соединения, ускоряющего реакцию, выбранного из группы, состоящей из диметилформамида (ДМФА), триэтиламина, метилдиэтиламина и метил(ди-изопропил)амина до полного превращения исходного феофорбида а или метилового эфира феофорбида а;
б) полученную реакционную смесь объединяют с 1-3% водным раствором сильной физиологически приемлемой кислоты с образованием соли избыточного (С412)алкиламина, которая переходит в водную фазу, которую отделяют;
в) органическую фазу промывают водой или водным раствором хлорида натрия, необязательно с добавлением гидрокарбоната щелочного металла до нейтральной реакции промывных вод, осушают и хроматографируют в градиенте хлороформ: алифатический спирт, с получением раствора соединения формулы (I);
г) раствор соединения формулы (I) выпаривают при пониженном давлении, полученный твердый продукт, содержащий соединение формулы (I), подвергают очистке перекристаллизацией из смеси растворителей, выбранной из смеси хлороформ/петролейный эфир и ацетон/гептан, отфильтровывают и высушивают.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что на стадии а) хлорированный алифатический углеводород выбран из группы, состоящей из хлороформа, хлористого метилена и дихлорэтана, а кислота является хлористоводородной кислотой.

8. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что на стадии а) молярная концентрация феофорбида а или метилового эфира феофорбида а составляет не менее 50 ммоль/л.

9. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что при использовании на стадии а) ДМФА в качестве ускоряющего реакцию соединения он является сорастворителем и его содержание составляет не более 50 об.%.

10. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что в качестве соединения, ускоряющего реакцию, применяют триэтиламин.

11. Способ по п. 6 или 7, отличающийся тем, что на стадии в) алифатический спирт выбран из группы, состоящей из метанола, этанола, н-пропанола и изопропанола, и градиент хлороформ : алифатический спирт составляет от 400:1 до 30:1.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 2,7-диалкил-2,3а,5а,7,8а,10а-гексаазапергидропиренов общей формулы (1): отличающемуся тем, что N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламины общей формулы RN(CH2OCH3)2, где R - указанные выше, подвергают взаимодействию с 1,4,5,8-тетраазадекалином в среде метанол-вода (10:1, объемн.) в присутствии катализатора SmCl3·6H2O при мольном соотношении N,N-бис(метоксиметил)-N-алкиламин: 1,4,5,8-тетраазадекалин: SmCl3·6H2O=2:1:(0.03-0.07) при комнатной (~20°C) температуре и атмосферном давлении в течение 2.5-3.5 ч.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому химическому веществу - 4,10-бис((±)-5-бензоил-2,3-дигидро-1H-пирроло[1,2-a]пиррол-1-карбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану.

Изобретение относится к никелевому комплексу 5,10,15,20-тетракис [3′,5′-ди-(2″-метилбутилокси)фенил]-порфина формулы: Изобретение позволяет получить никелевый комплекс, проявляющий свойство стационарной фазы для газовой хроматографии.

Изобретение относится к способу получения 2,6-диалкил-гексагидро-1H,5H-2,3а,4а,6,7а,8а-гексаазациклопента[def]флуорен-4,8-дионов общей формулы (1): заключающийся во взаимодействии N,N-бис(метоксиметил)алкиламинов общей формулы Alkyl-N(CH2OMe)2 (где Alkyl = указанные выше) с гликольурилом в присутствии катализатора кристаллогидрата хлорида самария SmCl3·6H2O при мольном соотношении Alkyl-N(CH2OMe)2 : гликольурил : SmCl3·6H2O=20:10:(0.3-0.7) при температуре 60°C и атмосферном давлении в смеси растворителей CHCl3 - EtOH (1:2, объемные) в течение 4-8 ч.

Изобретение относится к аминоамидам в ряду бактериохлорофилла а общей формулы: где n=2,4,8,10, обладающим фотоиндуцированной противоопухолевой активностью, и к способу их получения путем взаимодействия метилового эфира бактериофеофорбида а с диаминоалканом формулы NH2(CH2)nNH2, где n=2, 4, 8, 10, в пиридине.

Изобретение относится к химии и химической технологии, а именно к синтезу модифицированных силикагелей, содержащих ковалентно связанные с ними молекулы замещенных фталоцианинов, и их применению для фотообеззараживания воды.

Изобретение относится к медицине, а именно к фотосенсибилизатору для фотодинамической терапии. Заявлен метиловый эфир 13,17-бис(N-метил-N,N-диэтиламмониоэтиламид) хлорина e6 дитозилат в качестве фотосенсибилизатора, имеющий формулу: Заявленное соединение стабильно, обладает высокой фотобактерицидной активностью in vitro и высокой фотодинамической эффективностью.

Изобретение относится к получению новой светочувствительной композиции, пригодной для фотодинамической терапии рака. Заявлен способ получения фотосенсибилизатора, заключающийся в том, что 3-пиридилкарбоксальдегид конденсируют с пирролом в смеси пропионовая кислота - пропионовый ангидрид при их соотношении 3-4:1-2 при кипении в течение 80-100 мин.

Изобретение относится к способам получения бактериохлоринов, представленных формулами (I), (III) где значения радикалов X1-X8, R1-R8, Y, R' указаны в пп.1, 2 формулы, предназначенных для фотодинамической терапии (ФДТ) гиперпролиферативных тканей, таких как опухоли, гиперпролиферативные кровеносные сосуды и другие заболевания или аномалии, которые реагируют на ФДТ.

Изобретение относится к новым замещенным металлофталоцианинам, в частности, к тетра-(4-трет-бутил-5-нитро)фталоцианину кобальта или меди (I), проявляющему свойство красителя для полимерных материалов. (I). Предложенные металлокомплексы тетра-(4-трет-бутил-5-нитро)фталоцианина(I) расширяют цветовую гамму ближайших по структуре металлокомплексов тетра-4-трет-бутилфталоцианинов до голубых и синих цветов при крашении полимерных материалов.

Изобретение относится к новому химическому веществу - 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекану, обладающему анальгетической активностью. А также к способу его получения, который заключается в ацилировании 2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана хлорангидридом 3,4-дибромтиофенкарбоновой кислоты. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр.

Группа изобретений относится к медицине и описывает композицию реактивов для измерения количества лития в биологических образцах, отличающуюся тем, что указанная композиция реактивов для измерения количества лития представляет собой водный раствор, содержащий соединение, которое имеет структуру, представленную формулой (I), смешиваемый с водой органический растворитель, выбранный из диметилсульфоксида (DMSO), диметилформамида (DMF) и диметилацетамида (DMA), и модификатор pH для доведения pH до значения в диапазоне от pH 5 до pH 12, концентрация соединения формулы (I) составляет от 0,1 до 1,0 г/л. Описан также набор реактивов для определения количества лития в биологических образцах, а также способ определения количества ионов лития в биологических образцах. Группа изобретений позволяет измерять количество ионов лития быстро или незамедлительно с использованием стандартного колориметра. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 9 пр., 11 ил.

Изобретение относится к тетра-4-(1-бензотриазолил)тетра-5-[1(2)нафтокси]фталоцианинам кобальта общей формулы где или Соединения являются исходными для синтеза водорастворимых комплексов кобальта с тетра-4-(1-бензотриазолил)тетра-5-(сульфонафтокси)фталоцианинами, обладающих каталитической активностью при окислении серосодержащих органических соединений и красящей способностью по отношению к шерсти. 5 ил., 1 табл., 5 пр.

Изобретение относится к способу получения комплексов лютеция и гадолиния с тетрабензопорфирином. Способ включает взаимодействие фталимида с ацетатом цинка при температуре 230-240°C в течение 20-30 мин. Полученный 1-[(оксо-1Н-изоиндол-3-ил)метилен]-изоиндолин-3-он сплавляют с солью редкоземельного элемента и тригидратом ацетата натрия при температуре 350-360°C в течение 40-50 минут. Целевые продукты выделяют и очищают методом хроматографии. Технический результат заключается в сокращении числа химических стадий, увеличении выхода целевых продуктов и повышении степени их чистоты. 4 ил., 3 табл., 2 пр.

Предложены варианты способа получения тетрапиррольного соединения и бактериальная клетка для его получения. Способ предусматривает выращивание бактериальных клеток Escherichia coli в среде культивирования с получением целевого соединения из среды культивирования. При этом указанное соединение имеет структуру порфиринового кольца, несущее 4 метильные группы и 4 сложноэфирные этиловые группы или пропионатные группы на порфириновом кольце. E. coli выбирают из группы, состоящей из E. coli K12, E. coli BL21, E. coli JD23504, которые не способны экспрессировать ген ypjD (b2611) в результате вставки транспозона гена ypjD (b2611) в ген клетки E. coli. При осуществлении варианта способа используют среду культивирования, включающую элементарные Mn, Au, Cu, Zn или Ru, способные превращаться в соответствующие ионы в среде культивирования, или Mn-содержащее, Au-содержащее, Cu-содержащее, Zn-содержащее, Ru-содержащее соединение, способное диссоциировать на соответствующие ионы в среде культивирования. Образовавшееся в результате сбора или выделения из среды культивирования тетрапиррольное соединение имеет структуру порфиринового кольца, в центре которого скоординированы Mn, Au, Cu, Zn или Ru. Изобретение позволяет получить тетрапиррольное соединение без применения его предшественника. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 22 ил., 6 пр.
Наверх