Композиция, содержащая тетрациклические соединения



Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения
Композиция, содержащая тетрациклические соединения

 


Владельцы патента RU 2573392:

ЧУГАИ СЕЙЯКУ КАБУСИКИ КАЙСЯ (JP)

Изобретение относится к Фармацевтической композиции для перорального введения, предназначенной для предотвращения и/или лечения рака, депрессии и нарушения когнитивной функции, содержащей вещество, соответствующее формуле (I), фармацевтически приемлемый носитель и средство, способствующее растворению. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 30 ил., 46 табл., 467 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к композиции тетрациклического соединения, обладающей активностью ингибирования ALK, и, в частности, к композиции для перорального введения.

Уровень техники

Киназа анапластической лимфомы (ALK) является одной из тирозинкиназ рецепторного типа, принадлежащих семейству рецепторов инсулина (непатентные документы № 1 и 2). Описано, что изменение гена ALK вызывает продуцирование аномальной киназы, слитой с продуктом другого гена.

Примеры нарушений, сопровождающихся аномалией ALK, включают рак и раковые метастазы (непатентный документ 1 и патентный документ 1), депрессию и нарушение когнитивной функции (непатентный документ 2). Таким образом, ингибитор ALK обеспечит фармацевтические препараты, которые являются эффективными для лечения и предупреждения нарушений.

Требуется разработка таких фармацевтических препаратов в форме перорально вводимого состава. Однако правильность разработки перорально вводимого состава зависит от уровня биодоступности фармацевтического соединения. В качестве фактора, который влияет на биодоступность, можно рассматривать растворимость фармацевтического соединения в воде. Как правило, когда соединение, которое является слабо растворимым в воде или нерастворимым в воде, вводят перорально, оно проявляет низкую биодоступность. Повышение пероральной всасываемости путем увеличения биодоступности активного ингредиента также является важным с точки зрения достижения стабильного проявления активным ингредиентом фармацевтического эффекта. В патентном документе 2 описана композиция, которая содержит слабо растворимый в воде ингредиент, такой как стероиды, лаурилсульфат натрия и органический полимер, для повышения растворимости и пероральной всасываемости слабо растворимого в воде ингредиента, которую получают влажным гранулированием в присутствии воды.

До настоящего времени, например, трициклические соединения (патентный документ 2) или сходные с ними были описаны в качестве ингибирующего ALK вещества.

Однако тетрациклические соединения, которые соответствуют следующей формуле (I), или их соли не описаны ни в каком из документов.

Между тем, в качестве тетрациклических соединений известны производные эллиптицина (непатентный документ 3).

Хотя тетрациклические соединения, используемые для настоящего изобретения, имеют превосходную активность ингибирования ALK, вследствие их свойства слабой растворимости или нерастворимости в воде, были необходимы дополнительные исследования для разработки их в форме перорально вводимого состава.

Список документов

Патентный документ

Патентный документ 1 JP2009100783 (A)

Патентный документ 2 - выложенная патентная заявка Японии (JP-A) № 2008-280352

Непатентный документ

Непатентный документ 1 - Nature, Vol. 448, pages 561-566, 2007

Непатентный документ 2 - Neuropsychopharmacology, Vol. 33, pages 685-700, 2008

Непатентный документ 3 - Current Medicinal Chemistry: Anti-Cancer Agents, Vol. 4, Issue No. 2, pages 149-172, 2004

Сущность настоящего изобретения

Проблемы, решаемые с помощью настоящего изобретения

Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование для решения описанных выше проблем и в результате неожиданно открыли, что путем обеспечения совместного присутствия средства, способствующего растворению, со слабо растворимым или нерастворимым в воде веществом, соответствующим формуле (I), может быть значительно повышена растворимость вещества. Авторы изобретения провели дополнительные исследования, исходя из этих открытий, и, таким образом, осуществили настоящее изобретение.

Средства для решения проблем

В частности, настоящее изобретение относится к следующему.

[1] Композиция, содержащая вещество, соответствующее формуле (I), фармацевтически приемлемый носитель и средство, способствующее растворению,

где

все из A1, A2, A3, A4, A7, A8, A9 и A10 представляют собой C, или любой один из A2, A3, A4, A7, A8 и A9 представляет собой N (при условии, что, когда он представляет собой N, для него не существует группы заместителя), а остальные представляют собой C;

A5 выбран из NR5, O и S;

каждый из R1 и R10 независимо представляет собой [1] атом водорода, [2] цианогруппу, [3] атом галогена или [4] 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(ами);

R2 выбран из группы, состоящей из

(1) атома водорода,

(2) C1-8алкильной группы,

(3) C2-8алкенильной группы,

(4) C2-8алкинильной группы,

(5) цианогруппы,

(6) атома галогена,

(7) (C1-8алкил)m2-аминогруппы, которая может быть замещена C1-8алкилсульфонильной группой(ами),

m2: 0~2 и

(8) нитрогруппы;

R3 выбран из группы, состоящей из:

(1) атома водорода,

(2) C1-8алкильной группы, которая может быть замещена [1] атомом(ами) галогена, [2] гидроксигруппой(ами) или [3] C1-8алкоксигруппой(ами),

(3) C6-10арильной группы,

(4) цианогруппы,

(5) C1-8алканоильной группы, которая может быть замещена C6-10арильной группой(ами),

(6) (C1-8алкил)m3a-аминокарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R3A,

R3A: [1] C6-10арильная группа, [2] C1-8алкоксигруппа, [3] 5-14-членная гетероарильная группа или [4] C6-10арилсульфонильная группа,

m3a: 0~2,

(7) гидроксикарбонильной группы,

(8) C1-8алкоксикарбонильной группы, которая может быть замещена [1] гидроксигруппой(ами) или [2] C1-8алкоксигруппой(ами),

(9) атома галогена,

(10) (C1-8алкил)m3b-аминогруппы, которая может быть замещена C6-10арильной группой(ами),

m3b: 0~2,

(11) C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена [1] C6-10арильной группой(ами) или [2] C6-10арилоксигруппой(ами),

(12) C6-10арилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами), которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

(13) (C1-8алкил)m3c-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена C6-10арильной группой(ами),

m3c: 0~2,

(14) нитрогруппы,

(15) гидроксигруппы,

(16) C1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R3B,

R3B: [1] гидроксигруппа, [2] C1-8алкоксигруппа, [3] C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонильная группа, [4] (C1-8алкил)m3d-аминогруппа или [5] атом галогена,

m3d: 0~2,

(17) 4-10-членной гетероциклоалкилоксигруппы,

(18) 5-14-членной гетероарилоксигруппы,

(19) (C1-8алкил)m3e-аминокарбонилоксигруппы, которая может быть замещена C6-10арильной группой(ами)

m3e: 0~2,

(20) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилкарбонильной группы,

(21) C1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

(22) C1-8алкилтиогруппы,

(23) C1-8алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена C6-10арильной группой(ами),

(24) 5-14-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами), которая может быть замещена C1-8алкоксигруппой(ами),

(25) C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена C1-8алкоксигруппой(ами),

(26) C6-10арилоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами), которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

(27) C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R3C,

R3C: [1] C1-8алкильная группа, которая может быть замещена атомом(ами) галогена, или [2] C1-8алкоксигруппа,

(28) C3-8циклоалкил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппы и

(29) C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппы, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] C1-8алкильной группы и [2] C1-8алкоксигруппы;

R4 выбран из группы, состоящей из

(1) атома водорода,

(2) C1-8алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

(3) C2-8алкенильной группы,

(4) C2-8алкинильной группы,

(5) C3-8циклоалкильной группы,

(6) цианогруппы,

(7) аминокарбонильной группы,

(8) (C1-8алкил)m4a-аминокарбонильной группы,

m4a: 1~2,

(9) гидроксикарбонильной группы,

(10) C1-8алкоксикарбонильной группы,

(11) атома галогена,

(12) (C1-8алкил)m4b-аминогруппы,

m4b: 0~2,

(13) гидроксигруппы и

(14) C1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами);

R5 выбран из группы, состоящей из

(1) атома водорода,

(2) C1-8алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R5A,

R5A: [1] гидроксикарбонильная группа, [2] C1-8алкоксикарбонильная группа, [3] гидроксигруппа, [4] C1-8алкоксигруппа, [5] (C1-8алкил)m5-аминогруппа, [6] C6-10арильная группа, или [7] C1-8алкилтиогруппа,

m5: 0~2,

(3) C2-8алкенильной группы,

(4) C2-8алкинильной группы,

(5) C3-8циклоалкильной группы и

(6) C1-8алкилсульфонильной группы;

каждый R6 и R6' независимо выбран из группы, состоящей из

(1) C1-8алкильной группы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

(2) C2-8алкенильной группы, и

(3) C2-8алкинильной группы; или

R6 и R6', взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют:

(4) C3-8циклоалкильную группу, или

(5) 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C1-8алкилC6-10арилсульфонильной группой(ами), которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами);

R7 выбран из группы, состоящей из

(1) атома водорода,

(2) атома галогена,

(3) C1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R7A,

R7A: [1] (C1-8алкил)m7a-аминогруппа, [2] гидрокси, [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами),

m7a: 0~2,

(4) C1-8алкилсульфонильной группы,

(5) нитрогруппы и

(6) гидроксильной группы;

R8 выбран из группы, состоящей из

(1) атома водорода,

(2) C1-8алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8A,

R8A: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8A1, [2] (C1-8алкил)m8a-аминогруппа, которая может быть замещена атомом галогена, или [3] гидроксигруппа,

m8a:0~2,

R8A1: [1] C1-8алкильная группа, [2] C1-8алкилсульфонильная группа, [3] (C1-8алкил)m8b-аминосульфонильная группа, [4] оксогруппа, [5] C1-8алкоксикарбонил, или [6] C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминосульфонил,

m8b: 0~2,

(3) C2-8алкенильной группы,

(4) 4-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8B,

R8B:

<1> C1-8алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8B1,

<2> C2-8алкенильная группа,

<3> C2-8алкинильная группа,

<4> C3-8циклоалкильная группа, которая может быть замещена [1] цианогруппой(ами) или [2] C1-8алкильной группой(ами),

<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8B2,

<6> C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] C1-8алкоксигруппы и [2] C3-8циклоалкильной группы,

<7> C1-8алкоксикарбонильная группа,

<8> C1-8алкилсульфонильная группа,

<9> 5-14-членная гетероарилсульфонильная группа,

<10> оксогруппа,

<11> цианогруппа,

<12> C1-8алканоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8B3,

<13> C3-8циклоалкилкарбонильная группа,

<14> (C1-8алкил)m8c-аминосульфонильная группа,

<15> C1-8алкилсульфонил(C0-8алкил)аминогруппа,

<16> (C1-8алкил)m8d-аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими R8B4,

<17> гидроксигруппа,

<18> (C1-алкил)m8e-аминокарбонильная группа, или

<19> C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппа;

m8c: 0~2

m8d: 0~2

m8e: 0~2

R8B1: [1] C3-8циклоалкильная группа, [2] гидроксигруппа или [3] C1-8алкоксигруппа(ы),

R8B2: [1] атом галогена, [2] C1-8алкильная группа, [3] оксогруппа, [4] гидроксигруппа или [5] атом дейтерия,

R8B3: (C1-8 алкил)m8f-аминогруппа,

m8f: 0~2,

R8B4: [1] C3-8циклоалкильная группа, или [2] гидроксигруппа,

(5) 5-14-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой,

(6) (C1-8алкил)m8g-аминокарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8C,

m8g: 0~2,

R8C:[1] гидроксигруппа, [2] (C1-8алкил)m8h-аминогруппа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из <1> (C1-8алкил)m8i-аминосульфонильной группы, <2> C1-8алкилсульфонильной группы, <3> C1-8алкоксикарбонильной группы и <4> C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминосульфонильной группы, [3] C1-8алкилсульфонильная группа, или [4] C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой,

m8h: 0~2,

m8i: 0~2,

(7) 4-10-членной гетероциклоалкил(C0-8алкил)аминокарбонильной группы, которая может быть замещена оксогруппой(ами),

(8) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8D,

R8D: [1] C1-8алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8D1, [2] гидроксигруппа, [3] C1-8алкилсульфонильная группа или [4] C1-8алкоксикарбонильная группа,

R8D1: [1] гидроксигруппа, или [2] C1-8алкоксигруппа,

(9) гидроксикарбонильной группы,

(10) C0-8алкокси(C0-8алкил)аминокарбонильной группы, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),

(11) атома галогена,

(12) (C1-8алкил)m8j-аминогруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R8H,

m8j: 0~2,

R8H: [1] гидроксигруппа, или [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

(13) гидроксильной группы,

(14) C1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R8E,

R8E:

<1> гидроксигруппа,

<2> атом галогена,

<3> гидроксикарбонильная группа,

<4> C1-8алкоксикарбонильная группа,

<5> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8E1,

<6> (C1-8алкил)m8k1-аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими R8E2,

m8k1: 0~2,

<7> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8E3,

<8> 5-14-членная гетероарильная группа,

<9> (C1-8алкил)m8k2-аминокарбонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8E6,

m8k2: 0~2,

<10> C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими R8E7,

<11> C1-8алкилтиогруппа,

<12> C1-8алкилсульфинильная группа,

<13> C1-8алкилсульфонильная группа,

R8E1:

<1> C1-8алкоксикарбонильная группа,

<2> C1-8алканоильная группа,

<3> C1-8алкилсульфонильная группа,

<4> (C1-8алкил)m8k3-аминосульфонильная группа,

m8k3: 0~2, или

<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

R8E2:

<1> гидроксигруппа,

<2> C1-8алкоксикарбонильная группа, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

<3> C3-8циклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами), которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),

<4> C1-8алканоильная группа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] (C1-8алкил)m8k4-аминогруппы и [2] атома(ов) галогена,

m8k4: 0~2,

<5> (C1-8алкил)m8k5-аминокарбонильная группа,

m8k5: 0~2,

<6> C1-8алкилсульфонильная группа,

<7> 4-10-членная азотсодержащая гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами),

<8> (C1-8алкил)m8k6-аминосульфонильная группа, которая может быть замещена C1-8алкоксикарбонильной группой(ами),

m8k6: 0~2, или

R8E3:

<1> C1-8алкильная группа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] гидроксигруппы и [2] C1-8алкилкарбонилоксигруппы,

<2> C1-8алкилкарбонилоксигруппа,

<3> гидроксигруппа,

<4> C3-8циклоалкильная группа,

<5> C1-8алкоксигруппа,

<6> C1-8алкоксикарбонильная группа,

<7> C1-8алкилсульфонильная группа,

<8> (C1-8алкил)m8k8-аминокарбонильная группа

m8k8: 0~2,

<9> C1-8алканоильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),

<10> оксогруппа, или

<11> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена группой(ами) заместителя, выбранной из группы, состоящей из [1] C1-8алканоильной группы, [2] C1-8алкоксикарбонильной группы и [3] C1-8алкилсульфонильной группы,

R8E6:

<1> C2-8алкенилкарбонилоксигруппа,

<2> гидроксигруппа,

<3> цианогруппа,

<4> (C1-8алкил)m8k9-аминогруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами);

m8k9: 0~2,

<5> C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),

<6> C1-8алкилкарбонилоксигруппа,

<7> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами), или

<8> 5-14-членная гетероарильная группа,

R8E7:

<1> гидроксигруппа, или

<2> C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами),

(15) 4-10-членной гетероциклоалкилоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R8F,

R8F:

<1> C1-8алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8F1,

<2> C3-8циклоалкильная группа,

<3> C1-8алканоильная группа, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

<4> C1-8алкилкарбонилоксигруппа,

<5> C1-8алкоксикарбонильная группа,

<6> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R8F2,

<7> C1-8алкилсульфонильная группа,

<8> гидроксигруппа, или

<9> C6-10арильная группа,

R8F1: [1] гидроксигруппа, [2] C1-8алкоксигруппа или [3] атом галогена,

R8F2: [1] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, [2] C1-8алкоксикарбонильная группа или [3] C1-8алкилсульфонильная группа,

(16) 5-14-членной гетероарилоксигруппы,

(17) 4-10-членной гетероциклоалкилкарбонилоксигруппы,

(18) (C1-8алкил)m8l1-аминосульфонилоксигруппы,

m8l1: 0~2,

(19) C1-8алкилтиогруппы, которая может быть замещена [1] (C1-8алкил)m8l2-аминогруппой(ами), [2] гидроксигруппой(ами) или [3] гидроксикарбонильной группой(ами),

m8l2: 0~2,

(20) C1-8алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8G,

R8G: [1] гидроксикарбонильная группа, [2] гидроксигруппа, или [3] (C1-8алкил)m8l3-аминогруппа,

m8l3: 0~2,

(21) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами),

(22) C2-8алкенилоксигруппы и

(23) C1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена;

R9 выбран из группы, состоящей из

(1) атома водорода,

(2) C1-8алкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9A,

R9A: [1] C3-8циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R9A1, [3] гидроксигруппа, [4] C1-8алкоксигруппа, или [5] гидроксикарбонильная группа,

R9A1: [1] C1-8алкильная группа, [2] C3-8циклоалкильная группа, или [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

(3) C2-8алкенильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9B,

R9B: [1] (C1-8алкил)m9a-аминогруппа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R9B1,

R9B1: [1] C3-8циклоалкильная группа или [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,

m9a: 0~2,

(4) C2-8алкинильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9C,

R9C: [1] C1-8алкоксигруппа, [2] (C1-8алкил)m9b-аминогруппа, которая может быть замещена C6-10арильной группой(ами), [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими R9C1, [4] C3-8циклоалкильная группа, [5] гидроксигруппа, [6] гидроксикарбонильная группа, или [7] C1-8алкилоксикарбонильная группа,

m9b: 0~2,

R9C1: [1] C3-8циклоалкильная группа, [2] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа или [3] оксогруппа,

(5) C3-8циклоалкильной группы,

(6) 4-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9D,

R9D: [1] C1-8алкильная группа, которая может быть замещена 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(ами), [2] C3-8циклоалкильная группа, [3] 4-10-членная гетероциклоалкильная группа, или [4] C1-6алкилсульфонильная группа, или [5] C1-8алкоксикарбонильная группа,

(7) C6-10арильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9E,

R9E: [1] атом галогена, [2] гидроксигруппа, [3] гидроксикарбонильная группа, или [4] C1-8алкильная группа, которая может быть замещена гидроксигруппой(ами), или [5] C1-8алкоксигруппа,

(8) 5-14-членной гетероарильной группы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами),

(9) цианогруппы,

(10) C1-8алканоильной группы,

(11) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилкарбонильной группы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами),

(12) атома галогена,

(13) (C1-8алкил)m9c-аминогруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R9F,

m9c: 0~2,

(14) C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппы, которая может быть замещена (C1-8алкил)m9d-аминогруппой(ами),

m9d: 0~2,

(15) C1-8алкилсульфонил(C0-8алкил)аминогруппы,

(16) (C1-8алкил)m9e-аминосульфонил(C0-8алкил)аминогруппы,

m9e: 0~2,

(17) нитрогруппы,

(18) гидроксигруппы,

(19) C1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R9G,

R9G: [1] гидроксигруппа, [2] гидроксикарбонильная группа, [3] C6-10арильная группа, которая может быть замещена C1-8алкоксигруппой(ами), [4] (C1-8алкил)m9g1-аминогруппа, [5] C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими R9G1, [6] 5-14-членная гетероарильная группа, или [7] 4-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами),

m9g1: 0~2,

R9G1: [1] C1-8алкоксигруппа, или [2] гидроксикарбонильная группа,

(20) 4-10-членной гетероциклоалкилоксигруппы, которая может быть замещена [1] 4-10-членной гетероциклоалкильной группой(ами), или [2] C1-8алкоксикарбонильной группой(ами),

(21) C1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,

(22) C1-8алкилтиогруппа, которая может быть замещена (C1-8алкил)m9f-аминогруппой(ами),

m9f: 0~2,

(23) C1-8алкилсульфонильной группы, которая может быть замещена (C1-8алкил)m9g-аминогруппой(ами),

m9g: 0~2,

(24) (C1-8алкил)m9h-аминосульфонильной группы,

m9h: 0~2,

(25) 4-10-членной азотсодержащей гетероциклоалкилсульфонильной группы, которая может быть замещена C1-8алкильной группой(ами) и

(26) гидроксикарбонильной группы].

[2] Композиция согласно [1] выше, где средство, способствующее растворению, представляет собой поверхностно-активное вещество,

[3] Композиция согласно [2] выше, где поверхностно-активное вещество представляет собой неионное или анионное поверхностно-активное вещество,

[4] Композиция согласно [2] или [3] выше, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из моноалкилсульфата, полиоксил 40 стеарата, сорбитан триолеата, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60, полиоксил 35 касторового масла, лауромакрогола, диоктилнатрий сульфосукцината, натрий лауроилсаркозина, додецилбензолсульфоната натрия и их смеси,

[4-1] Композиция согласно [2] или [3] выше, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из моноалкилсульфата, сорбитан триолеата, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60, полиоксил 35 касторового масла, диоктилнатрий сульфосукцината, натрий лауроилсаркозина, додецилбензолсульфоната натрия и их смеси,

[4-2] Композиция согласно [2]-[4] выше, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящий из лаурилсульфата натрия, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия, октадецилсульфата натрия и их смеси,

[4-3] Композиция согласно [2]-[4] выше, где поверхностно-активное вещество представляет собой смесь лаурилсульфата натрия и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля,

[4-4] Композиция согласно [2]-[4] выше, где поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия,

[4-5] Композиция согласно [2]-[4-4] выше, где содержание поверхностно-активного вещества составляет от 0,5 до 25 частей по массе,

[4-6] Композиция согласно [2]-[4-4] выше, где содержание поверхностно-активного вещества составляет от 1,5 до 15 частей по массе,

[5] Композиция согласно [2]-[4-6] выше, где композиция дополнительно содержит органический полимер,

[6] Композиция согласно [5] выше, где органический полимер выбран из группы, состоящей из синтетической смолы, растворимого в воде полимера, растворимого в желудке полимера, растворимого в кишечнике полимера и их смеси,

[7] Композиция согласно [5] выше, где органический полимер представляет собой синтетическую смолу,

[7-1] Композиция согласно [6] выше, где растворимый в воде полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, порошковый агар, гуаровую камедь, кополивидон, гидроксиэтилметилцеллюлозу или поливиниловый спирт, растворимый в желудке полимер представляет собой аминоалкилметакрилатный сополимер E, или поливинилацеталь диэтиламиноацетат, и растворимый в кишечнике полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты LD, очищенный шеллак, карбоксиметилэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, сополимер метакриловой кислоты S, казеин или зеин,

[7-2] Композиция согласно [6] выше, где растворимый в воде полимер представляет собой сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, порошковый агар, гуаровую камедь, кополивидон, гидроксиэтилметилцеллюлозу или поливиниловый спирт, растворимый в желудке полимер представляет собой аминоалкилметакрилатный сополимер E или поливинилацеталь диэтиламиноацетат, и растворимый в кишечнике полимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты LD, карбоксиметилэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, сополимер метакриловой кислоты S, казеин или зеин,

[7-3] Композиция согласно [6] выше, где органический полимер выбран из группы, состоящей из казеина, казеината натрия, полистиролсульфоната натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетата, карбоксиметилэтилцеллюлозы, целлюлозы ацетата фталата, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината, сополимера метакриловой кислоты S и их смеси,

[7-4] Композиция согласно [5]-[7-3] выше, где поверхностно-активное вещество выбрано из лаурилсульфата натрия и органический полимер выбран из полистиролсульфоната натрия,

[7-5] Композиция согласно [5]-[7-3] выше, где поверхностно-активное вещество представляет собой смесь лаурилсульфата натрия и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, и органический полимер выбран из полистиролсульфоната натрия,

[7-6] Композиция согласно [7] выше, где синтетическая смола представляет собой полистиролсульфонат натрия или винилацетатную смолу,

[7-7] Композиция согласно [5]-[7-6] выше, где содержание органического полимера составляет от 1 до 20 частей по массе,

[7-8] Композиция согласно [5]-[7-6] выше, где содержание органического полимера составляет от 2 до 10 частей по массе,

[8] Композиция согласно [2]-[7-5] выше, где композиция дополнительно содержит одну или несколько добавок, которые выбраны из следующей группы добавок A:

добавка A: лимонная кислота, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, дегидроацетат натрия, стеарилфумарат натрия, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, сухое обезжиренное молоко, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, сульфат алюминия, одноосновный фосфат кальция или ацетилтриптофан.

[8-2] Композиция согласно [8] выше, где группа добавок A представляет собой лимонную кислоту, фумаровую кислоту, DL-яблочную кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, виннокаменную кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, фосфорную кислоту, дегидроацетат натрия, стеарилфумарат натрия, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновую кислоту, сухое обезжиренное молоко или одноосновный фосфат кальция,

[8-3] Композиция согласно [8] выше, где добавка, выбранная из группы добавок A, представляет собой дегидроацетат натрия или сухое обезжиренное молоко,

[8-4] Композиция согласно [8]-[8-3] выше, где общее содержание одной или нескольких добавок, которые выбраны из группы добавок A, составляет от 1 до 20 частей по массе,

[9] Композиция согласно [1]-[8-4] выше, где растворимость вещества в воде составляет менее 100 мкг/мл при 25°C,

[9-1] Композиция согласно [1], отличающаяся тем, что средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы:

Группа: лимонная кислота, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, лаурилсульфат натрия, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкилметакрилатный сополимер E, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошковый агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, кополивидон, целлюлозы ацетат фталат, виннокаменная кислота, диоктилнатрий сульфосукцинат, зеин, сухое обезжиренное молоко, сорбитана триолеат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, одноосновный фосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, натрий лауроилсаркозин, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.

[9-2] Композиция согласно [1], отличающаяся тем, что средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы:

Группа: лимонная кислота, сополимер метакриловой кислоты LD, лаурилсульфат натрия, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, ацетилтриптофан, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.

[9-3] Композиция согласно [1], отличающаяся тем, что средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы:

Группа:

лимонная кислота, сополимер метакриловой кислоты LD, лаурилсульфат натрия, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, сополимер винилпирролидон · винилацетат и децилсульфат натрия.

[9-4] Композиция согласно [1], где для повышения растворимости вещества формулы (I) используют средство, способствующее растворению, которое выбрано из следующей группы.

Группа:

лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкилметакрилатный сополимер E, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошковый агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, кополивидон, целлюлозы ацетат фталат, виннокаменная кислота, диоктилнатрий сульфосукцинат, зеин, сухое обезжиренное молоко, сорбитан триолеат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, одноосновный фосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, натрий лауроилсаркозин, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия,

[9-5] Композиция согласно [1], где для повышения растворимости вещества формулы (I) используют средство, способствующее растворению, которое выбрано из следующей группы.

Группа:

лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, ацетилтриптофан, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия,

[9-6] Композиция согласно [1], где для повышения растворимости вещества формулы (I) используют средство, способствующее растворению, которое выбрано из следующей группы.

Группа:

лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, сополимер винилпирролидон · винилацетат и децилсульфат натрия,

[10] Композиция согласно [1]-[9-3] выше, где A1-A4, A6 и A7 представляют собой атом углерода, A5 представляет собой NH, R3 представляет собой циано, оба из R6 и R6' представляют собой метил,

[10-1] Композиция согласно [1]-[10] выше, где для вещества A1-A4, A6 и A7 представляют собой атом углерода, A5 представляет собой NH, R3 представляет собой циано, R8 представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкильную группу или 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C3-8циклоалкильной группой,

[11] Композиция согласно любому из [1]-[9-6], где вещество выбрано из группы, состоящей из

9-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

9-циклопропилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

9-бром-8-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

9-хлор-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

9-этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

8-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

8-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

8-(2-трет-бутиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

9-этинил-8-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;

6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила; и

9-этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.

[11-1] Композиция согласно любому из [1]-[8], где вещество выбрано из группы состоящий из (i) 6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила, (ii) 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила, (iii) 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила и (iv) 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.

[11-2] Композиция согласно [1]-[11-1] выше, отличающаяся тем, что содержание вещества составляет от 1 до 50 частей по массе.

[11-3] Композиция согласно [1]-[11-1] выше, отличающаяся тем, что содержание вещества составляет от 3 до 30 частей по массе.

[11-4] Композиция согласно [2]-[8] выше, где соотношение масс между веществом и поверхностно-активным веществом составляет от 1:0,01 до 1:25,

[11-5] Композиция согласно [2]-[8] выше, где соотношение масс между веществом и поверхностно-активным веществом составляет от 1:0,05 до 1:1,

[11-6] Композиция согласно [9]-[11-5] выше, где соотношение масс между веществом и органическим полимером составляет от 1:0,02 до 1:20,

[11-7] Композиция согласно [9]-[11-6] выше, где соотношение масс между веществом и органическим полимером составляет от 1:0,25 до 1:1,

[11-8] Композиция согласно [8]-[11-7] выше, где соотношение масс между веществом и общим количеством одной или нескольких добавок, выбранных из группы добавок A, составляет от 1:0,02 до 1:20.

Кроме того, настоящее изобретение включает следующие аспекты:

[12] Фармацевтический состав, содержащий композицию согласно [1]-[11-8],

[13] Фармацевтический состав согласно [12] выше, который представляет собой перорально вводимый состав,

[14] Фармацевтический состав согласно [12] выше, где перорально вводимый состав представляет собой твердый состав, и

[15] Фармацевтический состав согласно [13] выше, где перорально вводимый состав представляет собой таблетку, капсулу, гранулу, порошок, пилюлю, растворимую или нерастворимую в воде жидкость или суспензию для перорального введения.

[16-1] Средство, способствующее растворению, состоящее из вещества, выбранного из следующей группы, для применения для повышения растворимости вещества формулы (I).

Группа:

лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкилметакрилатный сополимер E, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошковый агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, кополивидон, целлюлозы ацетат фталат, виннокаменная кислота, диоктилнатрий сульфосукцинат, зеин, сухое обезжиренное молоко, сорбитан триолеат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, одноосновный фосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, натрий лауроилсаркозин, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия,

[16-2] Средство, способствующее растворению, состоящее из вещества, выбранного из следующей группы, для применения для повышения растворимости вещества формулы (I).

Группа:

лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, ацетилтриптофан, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия,

[16-3] Средство, способствующее растворению, состоящее из вещества, выбранного из следующей группы, для применения для повышения растворимости вещества формулы (I).

Группа:

лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, сополимер винилпирролидон · винилацетат и децилсульфат натрия.

Эффект изобретения

Композиция по настоящему изобретению повышает растворимость, пероральную всасываемость и/или всасываемость в кровь слабо растворимых в воде или нерастворимых в воде тетрациклических соединений, обладающих способностью ингибирования ALK, которые пригодны в качестве профилактического и/или терапевтического средства от рака, депрессии и нарушения когнитивной функции.

Краткое описание чертежей

ФИГ. 1 представляет собой график, сравнивающий эффект аддитивного количества лаурилсульфата натрия на растворимость соединения F6-20.

ФИГ. 2 представляет собой график, иллюстрирующий эффект различных полимеров целлюлозы на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-20.

ФИГ. 3 представляет собой график, иллюстрирующий эффект аддитивного количества гидроксипропилцеллюлозы на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-20.

ФИГ. 4 представляет собой график, иллюстрирующий растворимость хлористоводородной соли соединения F6-20, когда к нему примешаны лаурилсульфат натрия и гидроксипропилцеллюлоза.

ФИГ. 5 представляет собой график, сравнивающий эффект способа изготовления на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-20.

ФИГ. 6 представляет собой график, иллюстрирующий эффект аддитивного количества лаурилсульфата натрия на растворимость мезилатной соли соединения F6-20.

ФИГ. 7 представляет собой график, иллюстрирующий растворимость мезилатной соли соединения F6-20, когда к нему примешаны лаурилсульфат натрия и гидроксипропилцеллюлоза.

ФИГ. 8 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения B4-8.

ФИГ. 9 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость соединения кристаллов мезилатной соли соединения B4-8.

ФИГ. 10 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и HPC на растворимость кристаллов сульфатной соли соединения B4-8.

ФИГ. 11 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и HPC на растворимость кристаллов L-тартратной соли соединения B4-8.

ФИГ. 12 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и HPC на растворимость кристаллов фосфатной соли соединения B4-8.

ФИГ. 13 представляет собой график, иллюстрирующий эффект полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-4.

ФИГ. 14 представляет собой график, иллюстрирующий эффект полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-4.

ФИГ. 15 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-17.

ФИГ. 16 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-17.

ФИГ. 17 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-17.

ФИГ. 18 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов малеатной соли соединения F6-17.

ФИГ. 19 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов L-тартратной соли соединения F6-17.

ФИГ. 20 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов цитратной соли соединения F6-17.

ФИГ. 21 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов малеатной соли соединения F6-17.

ФИГ. 22 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F5-46.

ФИГ. 23 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F5-46.

ФИГ. 24 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F5-51.

ФИГ. 25 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F5-51.

ФИГ. 26 представляет собой график, иллюстрирующий эффект SLS, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля и поли(натрий-4-стиролсульфоната) на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20.

ФИГ. 27 представляет собой график, иллюстрирующий эффект комбинации SLS и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20.

ФИГ. 28 представляет собой график, иллюстрирующий эффект комбинации SLS и поли(натрий-4-стиролсульфоната) на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20.

ФИГ. 29 представляет собой график, иллюстрирующий эффект комбинации SLS, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, и поли(натрий-4-стиролсульфонат) на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20.

ФИГ. 30 представляет собой график, иллюстрирующий эффект количества SLS на растворимость состава кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20, содержащего полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль и поли(натрий-4-стиролсульфонат).

Способы осуществления изобретения

Термин “фармацевтически приемлемый носитель”, как используют в настоящем описании, означает один или несколько приемлемых твердых или жидких носителей/разбавителей или веществ для инкапсулирования, которые пригодны для введения млекопитающему. Термин “приемлемый”, как используют в рамках изобретения, означает, что ингредиенты композиции способны смешиваться с рассматриваемым соединением и друг с другом так, чтобы не происходило взаимодействий, которые могли бы существенно снизить фармацевтическую эффективность композиции в обычных ситуациях применения. Фармацевтически приемлемые носители должны, безусловно, иметь достаточно высокую чистоту и достаточно низкую токсичность, чтобы они были пригодными для введения, предпочтительно животному, более предпочтительно млекопитающему, подвергаемому лечению.

“Средство, способствующее растворению,” используемое в рамках настоящего изобретения, включает поверхностно-активное вещество, органический полимер и корректирующее pH средство и т.д., и их конкретными примерами являются вещества, приведенные в таблице 2 ниже. Их предпочтительные примеры включают казеин, казеинат натрия, сухое обезжиренное молоко, лаурилсульфат натрия (далее в настоящем описании обозначаемый как SLC), диоктилнатрий сульфосукцинат, полиоксил 40 стеарат, сорбитан триолеат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, лауромакрогол, натрий лауроилсаркозин, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия, октадецилсульфат натрия, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия и додецилбензолсульфонат натрия.

В соответствии с настоящим изобретением средство, способствующее растворению, можно использовать в комбинации из двух или более типов, которые смешаны в соответствующем соотношении.

Особенно предпочтительным является поверхностно-активное вещество.

В рамках настоящего изобретения, когда два или более средств, способствующих растворению, используют в качестве комбинации, предпочтительные примеры комбинации средств, способствующих растворению, включают комбинацию лаурилсульфата натрия и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля и комбинацию лаурилсульфата натрия и полистиролсульфоната натрия. Более предпочтительные примеры включают комбинацию лаурилсульфата натрия, полистиролсульфоната натрия и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля.

Примеры полистиролсульфоната натрия включают CAS (Chemical Abstract), регистрационный номер 9080-79-9 (катионная обменная смола, где группа сульфоновой кислоты, связанная с сополимером стирола и дивинилбензола, присутствует в форме с натрием, как определено в Pharmacopoeia of Japan, 15-ое пересмотренное издание) и поли(натрий-4-стиролсульфонат) [регистрационный номер CAS 25704-18-1, гомополимер, получаемый полимеризацией 4-этенилбензолнатрия сульфоната], и предпочтительным является поли(натрий-4-стиролсульфонат).

Термин “поверхностно-активное вещество” указывает на вещество, которое имеет как гидрофильную группу, так и гидрофобную группу, в молекуле. Поверхностно-активное вещество включает ионное поверхностно-активное вещество и неионное поверхностно-активное вещество.

Ионное поверхностно-активное вещество означает поверхностно-активное вещество, которое диссоциирует с образованием иона (т.е. атома или группы атомов, имеющих заряд), когда оно растворено в воде. В зависимости от заряда образующегося иона, ионное поверхностно-активное вещество далее классифицируют на анионное поверхностно-активное вещество, катионное поверхностно-активное вещество и амфотерное поверхностно-активное вещество. В соответствии с настоящим изобретением неионное поверхностно-активное вещество и анионное поверхностно-активное вещество являются предпочтительными.

Примеры неионного поверхностно-активного вещества включают поверхностно-активное вещество типа сложного эфира сахара, такое как сложный эфир сорбитана и жирной кислоты (C12-18), POE сложный эфир сорбитана и жирной кислоты (C12-18), и сложный эфир сахарозы и жирной кислоты; типа сложного эфира жирной кислоты, такое как POE сложный эфир и жирной кислоты (C12-18), POE сложный эфир смоляной кислоты, и POE сложный диэфир и жирной кислоты (C12-18); спиртового типа, такое как POE алкиловый эфир (C12-18); поверхностно-активное вещество алкилфенолового типа, такое как POE алкил(C8-12)фениловый эфир, POE диалкил(C8-12)фениловый эфир и конденсат POE алкил(C8-12)фенилового эфира и формалина; поверхностно-активное вещество типа блок-полимеров полиоксиэтилен·полиоксипропилен, такое как блок-полимер полиоксиэтилен·полиоксипропилен и простой эфир блок-полимера алкил(C12-18)полиоксиэтилен·полиоксипропилен; типа алкиламина, такое как POE алкиламин (C12-18) и POE амид жирной кислоты (C12-18); поверхностно-активное вещество типа бисфенола, такое как POE бисфениловый эфир жирной кислоты; поверхностно-активное вещество полиароматического типа, такое как POA бензилфениловый (или фенилфениловый) эфир и POA стирилфениловый (или фенилфениловый) эфир; POE простой эфир и силикон сложноэфирного типа и поверхностно-активное вещество на основе фтора; и поверхностно-активное вещество типа растительного масла, такое как POE касторовое масло и POE-гидрогенизированное касторовое масло. Предпочтительные примеры включат полиоксил 40 стеарат, сорбитан триолеат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло и лауромакрогол.

Примеры анионного поверхностно-активного вещества включают поверхностно-активное вещество сульфатного типа, такое как алкилсульфат (C12-18, Na, NH4, алканоламин), POE сульфат алкилового эфира (C12-18, Na, NH4, алканоламин), POE сульфат алкилфенилового эфира (C12-18, NH4, алканоламин, Ca), POE сульфат бензил(или стирил)фенилового (или фенилфенилового) эфира (Na, NH4, алканоламин), полиоксиэтилен и сульфат блок-полимера полиоксипропилена (Na, NH4, алканоламин); поверхностно-активное вещество сульфонатного типа, такое как парафин (алкан)сульфонат (C12-22, Na, Ca, алканоламин), AOS (C14-16, Na, алканоламин), диалкилсульфосукцинат (C8-12, Na, Ca, Mg), алкилбензолсульфонат (C12, Na, Ca, Mg, NH4, алкиламин, алканол, амин, циклогексиламин), моно- или диалкил(C3-6)нафталин сульфонат (Na, NH4, алканоламин, Ca, Mg), конденсат нафталин сульфоната и формалина (Na, NH4), дисульфонат алкил(C8-12)дифенилового эфира (Na, NH4), сульфонат лигнина (Na, Ca), POE сульфонат алкил(C8-12)фенилового эфира (Na), и POE полуэфир алкилового (C12-18) эфира и сульфоянтарной кислоты (Na); поверхностно-активное вещество типа карбоновой кислоты, такое как соль жирной кислоты (C12-18, Na, K, NH4, алканоламин), саркоцинат N-метил-жирной кислоты (C12-18, Na) и кислотная соль смолы (Na, K); и поверхностно-активное вещество фосфатного типа, такое как POE фосфат алкилового (C12-18) эфира (Na, алканоламин), POE фосфат моно- или диалкил(C8-12)фенилового эфира (Na, алканоламин), POE фосфат бензил(или стирил)ированного фенил(или фенилфенил)эфира (Na, алканоламин), блок-полимер полиоксиэтилен • полиоксипропилен (Na, алканоламин), фосфатидилхолин • фосфатидилэтанолимин (лецитин) и алкил(C8-12) фосфат. Предпочтительные примеры включают моноалкилсульфат, такой как лаурилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия, диоктилнатрий сульфосукцинат, натрий лауроилсаркозин и додецилбензолсульфонат натрия.

Органический полимер обозначает вещество, имеющее молекулярную массу по меньшей мере 10000 и скелет, главным образом состоящий из углерода. Органический полимер включает белок животного или растительного происхождения, полисахариды, синтетическую смолу и т.п.

Конкретные примеры органического полимера включают полисахариды, такие как гидроксипропилцеллюлоза (далее в настоящем описании обозначаемая как HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, порошковый агар, гуаровая камедь, зеин и гидроксиэтилметилцеллюлоза, синтетическую смолу, такую как карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт или винилацетатная смола, и полистиролсульфонат натрия, и фосфорсодержащий белок, такой как казеин и казеинат натрия.

Среди органических полимеров полимеры, имеющие растворимость в воде 1 г/100 г или более, называют растворимыми в воде полимерами. Их конкретные примеры включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, порошковый агар, гуаровую камедь, кополивидон, гидроксиэтилметилцеллюлозу и поливиниловый спирт.

Среди органических полимеров, полимеры, растворимые в кислотных условиях от pH 1,2 до 3,5, которые представляют собой pH желудочного сока, называют растворимым в желудке полимером, в то время как полимеры, быстро растворяющиеся при pH кишечника от 6 до 8, называют растворимым в кишечнике полимером. Примеры растворимого в желудке полимера включают аминоалкилметакрилатный сополимер E и поливинилацеталь диэтиламиноацетат, и примеры растворимого в кишечнике полимера включают сополимер метакриловой кислоты LD (эмульсия), сополимер метакриловой кислоты S, очищенный шеллак, карбоксиметилэтилцеллюлозу, целлюлозы ацетат фталат (целлафат), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, казеин и зеин.

Корректирующее pH средство обозначает вещество, которое контролирует pH раствора, с добавлением кислотного агента или щелочного агента, так чтобы повысить растворимость слабо растворимого в воде вещества. Корректирующее pH средство надлежащим образом выбирают в соответствии со свойством вещества, подлежащего растворению. Например, в случае основного слабо растворимого в воде вещества добавляют кислотный агент для доведения pH до кислотных значений и для повышения растворимости.

Примеры корректирующего pH средства включают адипиновую кислоту, лимонную кислоту, трицитрат натрия, глюконовую кислоту, глюконат натрия, глюконодельталактон, глюконат калия, янтарную кислоту, сукцинат мононатрия, сукцинат динатрия, ацетат натрия, L-виннокаменную кислоту, вторичный кислый L-тартрат калия, L-тартрат натрия, DL-виннокаменную кислоту, вторичный кислый DL-тартрат калия, DL-тартрат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия (безводный), карбонат натрия, диоксид углерода, молочную кислоту, лактат натрия, ледяную уксусную кислоту, первичный кислый пирофосфат динатрия, фумаровую кислоту, фумарат мононатрия, DL-яблочную кислоту, DL­малат натрия, фосфорную кислоту, одноосновный фосфат калия, дигидрофосфат натрия, вторичный кислый фосфат калия и вторичный кислый фосфат натрия.

Предпочтительные примеры включают кислотный агент, такой как адипиновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, глюконодельталактон, янтарная кислота, L-виннокаменная кислота, DL-виннокаменная кислота, диоксид углерода, молочная кислота, ледяная уксусная кислота, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота и фосфорная кислота.

Особенно предпочтительно, чтобы состав по настоящему изобретению содержал средство, способствующее растворению, которое выбрано из казеина, казеината натрия, сухого обезжиренного молока, лаурилсульфата натрия, тетрадецилсульфата натрия, гексадецилсульфата натрия и октадецилсульфата натрия.

Термин “перорально вводимый состав” обозначает состав, который можно вводить перорально. Пероральное введение означает, что состав проглатывают для попадания в желудочно-кишечный тракт и активный ингредиент всасывается, главным образом, в кишечнике.

Конкретные примеры перорально вводимого состава включают твердый состав, такой как таблетка, капсула, жидкость, порошок, лепешка, жевательный состав, гранулы, гелеобразный состав, состав в виде пленки и состав в виде спрея, а также жидкий состав. Примеры жидкого состава включают суспензию, жидкость, сироп и эликсир. Эти составы можно использовать в качестве наполнителя для мягкой или твердой капсулы, и в качестве носителя обычно используют воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или пригодное масло, и один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих веществ. Более того, жидкий состав можно получать, например, путем растворения фармацевтического состава в твердом состоянии, например, индивидуально упакованного фармацевтического состава, в воде, и т.д.

В настоящем описании термин “слабо растворимый в воде или нерастворимый в воде” обозначает, что растворимость в воде составляет менее 100 мкг/мл, предпочтительно менее 10 мкг/мл, например, при 25°C. Растворимость можно определять способом, хорошо известным в данной области.

В настоящем описании выражение “растворимость в воде повышается” обозначает, что растворимость в FaSSIF, который является жидкостью, имитирующей жидкость кишечника человека натощак, повышается. В частности, оно означает, что растворимость увеличивается значимо (p<0,05), когда используют T-критерий для сравнительного примера. Аналогично, выражение “растворимость в воде значимо повышается” означает, что растворимость увеличивается значимо (p<0,01), когда применяют критерий значимых отличий. Аналогично, выражение “растворимость в воде особенно значимо повышается” указывает на то, что растворимость увеличивается значимо (p<0,001), когда применяют критерий значимых отличий.

В настоящем описании термин “ALK” обозначает “тирозинкиназа рецепторного типа, которая означает киназу анапластической лимфомы и принадлежит семейству рецепторов инсулина”.

В настоящем описании “вещество”, соответствующее формуле (I), или конкретное химическое название означают соединение, соответствующее определенной структуре, или его соли, или сольваты или пролекарства.

В настоящем описании термин “атом галогена” означает атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода и т.п. В соответствии с настоящим изобретением, когда атом галогена представляет собой группу заместителя для ароматического углеродного кольца, ароматического гетероцикла и т.п., предпочтительный атом галогена включает атом фтора, атом хлора и атом брома. В соответствии с настоящим изобретением, когда атом галогена представляет собой группу заместителя для алкильной группы или группу, которая содержит алкил в качестве по меньшей мере части группы (например, алкокси, алкенил, ненасыщенный карбоцикл, ненасыщенный гетероцикл и т.п.), предпочтительный атом галогена включает атом фтора. Их конкретные примеры включают трифторметильную группу, пентафторэтильную группу, гептафторпропильную группу, нонафторбутильную группу, трифторметоксигруппу, пентафторэтоксигруппу, гептафторпропоксигруппу, нонафторбутоксигруппу, трифторацетильную группу, пентафторпропионильную группу, гептафторбутирильную группу и нонафторпентаноильную группу.

“C1-8алкильная группа” означает одновалентную группу, которая образована удалением любого из атомов водорода из линейного или разветвленного алифатического углеводорода, имеющего от 1 до 8 атомов углерода. Конкретные их примеры включают метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, изопентильную группу, 2,3-диметилпропильную группу, гексильную группу, 2,3-диметилгексильную группу, 1,1-диметилпентильную группу, гептильную группу и октильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкильную группу, более предпочтительно C1-5алкильную группу, еще более предпочтительно C1-4алкильную группу и еще более предпочтительно C1-3алкильную группу.

“C1-8алкильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C1-8алкильную группу или C1-8алкильную группу, у которой по меньшей мере один атом водорода на алкильной группе замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная группа может быть замещена группой циклического заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“C2-8алкенильная группа” означает одновалентную группу, где в линейной или разветвленной алифатической углеводородной группе, имеющей от 2 до 8 атомов углерода, содержится по меньшей мере одна двойная связь (два соседних атома углерода SP2). Конкретные примеры C2-8алкенильной группы включают винильную группу, аллильную группу, 1-пропенильную группу, 2-пропенильную группу, 1-бутенильную группу, 2-бутенильную группу (включая как цис, так и транс), 3-бутенильную группу, пентенильную группу и гексенильную группу. Предпочтительно она представляет собой C2-6алкенильную группу, более предпочтительно C2-5алкенильную группу, еще более предпочтительно C2-4алкенильную группу и еще более предпочтительно C2-3алкенильную группу.

“C2-8алкенильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C2-8алкенильную группу, как определено выше, или C2-8алкенильную группу, у которой по меньшей мере один атом водорода на алкенильной группе замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, атом углерода с одинарной связью может быть замещен циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C2-8алкенильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя. Более предпочтительно, существует от 1 до 3 групп заместителей для C2-6алкенильной группы и C2-5алкенильной группы и от 1 до 2 групп заместителей для C2-3алкенильной группы.

“C2-8алкинильная группа” означает одновалентную группу, где в линейной или разветвленной алифатической углеводородной группе, имеющей от 2 до 8 атомов углерода, содержится по меньшей мере одна тройная связь (два соседних SP-атома углерода). Конкретные примеры C2-8алкинильной группы включают этинильную группу, 1-пропинильную группу, пропаргильную группу и 3-бутинильную группу. Предпочтительно она представляет собой C2-6алкинильную группу, более предпочтительно C2-5алкинильную группу, еще более предпочтительно C2-4алкинильную группу, и еще более предпочтительно C2-3алкинильную группу.

“C2-8алкинильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C2-8алкинильную группу, как определено выше, или C2-8алкинильную группу, у которой по меньшей мере один атом водорода на алкинильной группе замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, атом углерода с одинарной связью может быть замещен циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C2-8алкинильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя. Более предпочтительно, существует от 1 до 3 групп заместителей для C2-6алкинильной группы и C2-5алкинильной группы и от 1 до 2 групп заместителей для C2-3алкинильной группы.

“C3-8циклоалкильная группа” означает алифатическую углеводородную группу в циклической форме. Предпочтительно она включает C3-6циклоалкильную группу. Их конкретные примеры включают циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу. Предпочтительно она представляет собой C3-6циклоалкильную группу.

“C3-8циклоалкильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C3-8циклоалкильную группу, как определено выше, или C3-8циклоалкильную группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены определенной группой заместителя. Когда имеется две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C3-8циклоалкильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“4-10-членная гетероциклоалкильная группа” означает насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, которая состоит из от 4 до 10 составляющих кольцо атомов и содержит 1-3 гетероатома, которые выбраны из O, S и N. Гетероциклоалкильная группа может представлять собой гетероциклоалкильную группу моноциклического, бициклического или спироциклического типа. Их конкретные примеры включают оксетанильную группу, тетрагидрофурильную группу, тетрагидротиенильную группу, тетрагидропиранильную группу, пирролидиногруппу, пирролидинильную группу, пиперидиногруппу, пиперидинильную группу, пиперазиногруппу, пиперазинильную группу, морфолиногруппу, морфолинильную группу, тетрагидротиопиранильную группу, тиоморфолиногруппу, имидазолидинильную группу, 1,3-диоксадинильную группу, тетрагидропиранильную группу, 1,3-диоксадинильную группу, 1,2,3,6-тетрагидропиридинильную группу, 1-окса-8-аза-спиро[4.5]деканильную группу, и 1,4-диокса-8-аза-спиро[4.5]деканильную группу. Предпочтительно она представляет собой 4-8-членную гетероциклоалкильную группу, более предпочтительно, 4-6-членную гетероциклоалкильную группу.

“4-10-членная гетероциклоалкильная группа, которая может быть замещена” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, как определено выше или 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, у которой по меньшей мере один атом водорода на гетероциклоалкильной группе замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 4 группой(ами) заместителя. Более предпочтительно, существует от 1 до 4 групп заместителей для 4-8-членной гетероциклоалкильной группы и от 1 до 3 группы(групп) заместителя для 4-6-членной гетероциклоалкильной группы. Когда группа заместителя представляет собой оксогруппу, две оксогруппы могут быть связаны с одним и тем же атомом серы. Когда образуется четвертичная соль аммония, с атомом азота могут быть связаны две алкильных группы.

“C6-10арильная группа” означает одновалентное ароматическое углеводородное кольцо. Конкретные примеры C6-10арильной группы включают фенильную группу, 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу.

“C6-10арильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C6-10арильную группу, как определено выше, или C6-10арильную группу, у которой по меньшей мере один атом водорода замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C6-10арильную группу которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“5-14-членная гетероарильная группа” означает ароматическую циклическую группу, содержащую один или несколько гетероатомов среди от 5 до 14 составляющих кольцо атомов. Цикл может представлять собой моноциклическую или бициклическую гетероарильную группу, конденсированную с бензольным кольцом или моноциклическим гетероарильным кольцом. Их конкретные примеры включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролильную группу, имидазолильную группу, пиразолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, оксазолильную группу, изооксазолильную группу, оксадиазолильную группу, тиадиазолильную группу, триазолильную группу, тетразолильную группу, пиридильную группу, пиримидильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, триазинильную группу, бензофуранильную группу, бензотиенильную группу, бензотиадиазолильную группу, бензотиазолильную группу, бензоксазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, бензоимидазолильную группу, индолильную группу, изоиндолильную группу, индазолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, циннолинильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, бензодиоксолильную группу, индолизинильную группу, имидазопиридильную группу и т.п. Предпочтительно она представляет собой 5-6-членную гетероарильную группу.

“5-14-членная гетероарильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную 5-14-членную гетероарильную группу, как определено выше, или 5-14-членную гетероарильную группу, у которой по меньшей мере один атом водорода на гетероарильной группе замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой 5-14-членную гетероарильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя. Более предпочтительно, для 5-6-членной гетероарильной группы существует от 1 до 3 группы(групп) заместителя или от 1 до 2 группы(групп) заместителей.

“C1-8алканоильная группа” означает группу C1-8алкил-C(O)-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают ацетильную, пропионильную, бутирильную, изобутирильную, пентаноильную, трет-бутилкарбонильную и гексаноильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алканоильную группу, и более предпочтительно C1-3алканоильную группу.

“C1-8алканоильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C1-8алканоильную группу, как определено выше, или C1-8алканоильную группу, в которой по меньшей мере один атом водорода на алканоильной группе замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C1-8алканоильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя. Более предпочтительно, существует от 1 до 2 группы(групп) заместителя для C1-6алканоильной группы и C1-3алканоильной группы.

“C3-8циклоалкилкарбонильная группа” означает группу C3-8циклоалкил-C(O)-, где C3-8циклоалкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают циклопропилкарбонильную группу, циклобутилкарбонильную группу, циклопентилкарбонильную группу, циклогексилкарбонильную группу, циклогептилкарбонильную группу и циклооктилкарбонильную группу.

“4-10-членная гетероциклоалкилкарбонильная группа” означает 4-10-членную группу гетероциклоалкил-CO-, и она содержит 4-10-членный гетероциклоалкил, как определено выше.

“C3-8циклоалкил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппа” означает группу C3-8циклоалкил-NHC(O)O- или группу C3-8циклоалкил-N(C1-8алкил)C(O)O-, где C3-8циклоалкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают циклопропиламинокарбонилоксигруппу, циклобутиламинокарбонилоксигруппу, циклопентиламинокарбонилоксигруппу, циклогексиламинокарбонилоксигруппу, циклопропил(N-метил)аминокарбонилоксигруппу и циклобутил(N-метил)аминокарбонилоксигруппу.

“(C1-8алкил)x-аминокарбонильная группа” (где, x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает группу NH2-C(O)-, группу (C1-8алкил)-N-C(O)- или группу (C1-8алкил)2-N-C(O)-. Их конкретные примеры включают N-метиламинокарбонильную группу, N-этиламинокарбонильную группу, N-н-бутиламинокарбонильную группу и N,N-диметиламинокарбонильную группу.

“(C1-8алкил)x-аминокарбонильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную (C1-8алкил)x-аминокарбонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда имеется две или более групп заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться.

“C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонильная группа” означает группу C6-10арил-NHC(O)- или группу C6-10арил-N(C1-8алкил)C(O)-. Их конкретные примеры включают группу фенил-NHC(O)- и фенил-(N-метил)аминокарбонильную группу. C6-10арил и C1-8алкил являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают фениламинокарбонильную группу и фенил(N-метил)аминокарбонильную группу.

“Азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкилкарбонильная группа” означает карбонильную группу, с которой связана азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкильная группа. В рамках настоящего изобретения азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкильная группа (азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкильная группа) означает гетероциклоалкильную группу, которая состоит из 4-10 составляющих кольцо атомов и содержит по меньшей мере один атом азота в качестве гетероатома. Предпочтительно она связана с карбонильной группой через атом азота, который содержится в гетероциклоалкильном кольце. Конкретные примеры гетероциклоалкильной группы включают пирролидинильную группу, имидазолидинильную группу, морфолиногруппу, пиперазиногруппу и пиперидиногруппу. Что касается азотсодержащей 4-10-членной гетероциклоалкилкарбонильной группы, их примеры включают пирролидинокарбонильную группу, пиперидинокарбонильную группу, пиперазинокарбонильную группу и морфолинокарбонильную группу.

“Азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкилкарбонильная группа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную азотсодержащую 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода гетероциклоалкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, гетероциклоалкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой азотсодержащую 4-10-членную гетероциклоалкилкарбонильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“4-10-членная гетероциклоалкил(C0-8алкил)аминокарбонильная группа” означает 4-10-членную группу гетероциклоалкил-NHC(O)- или 4-10-членную группу гетероциклоалкил-N(C1-8алкил)C(O)-. Их конкретные примеры включают оксетан-3-иламидную группу и (1,1-диоксотетрагидротиофен-3-ил)амидную группу.

“4-10-членная гетероциклоалкиламинокарбонильная группа, которая может быть замещена одной или несколькими оксогруппами,” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкиламинокарбонильную группу или группу, в которой гетероциклоалкильная часть замещена по меньшей мере одной оксогруппой.

“C6-10арилсульфонильная группа” означает группу C6-10арил-S(O)2-, где C6-10арильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают фенилсульфонильную группу.

“5-14-членная гетероарилсульфонильная группа” означает 5-14-членную группу гетероарил-S(O)2-, где 5-14-членная гетероарильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают имидазолсульфонильную группу.

“C1-8алкилC6-10арилсульфонильная группа” означает группу C1-8алкил-C6-10арил-S(O)2-, где C1-8алкильная и C6-10арильная группы являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают 4-метилфенилсульфонильную группу.

“(C1-8 алкил)x-аминогруппа” (где x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает аминогруппу, NH(C1-8алкильную) группу или NH(C1-8алкильную)2 группу. Их конкретные примеры включают амино, метиламино, этиламино, бутиламино, изопропиламино, диметиламино и диэтиламино. Предпочтительно она представляет собой C1-3алкиламиногруппу.

“(C1-8алкил)x-аминогруппа, которая может быть замещенной”, означает незамещенную (C1-8алкил)xаминогруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или на алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться.

“C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппа” означает группу C1-8алкил-C(O)-NH- или группу C1-8алкил-C(O)-N(C1-8алкил)-, где C1-8алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метилкарбониламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, пропилкарбониламиногруппу и бутилкарбониламиногруппу.

“C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода на концевой алкильной части C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппы замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная группа может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“C6-10арилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппа” означает группу C6-10арил-C(O)-NH- или группу C6-10арил-C(O)-N(C1-8алкил)-, где C6-10арильная группа и C1-8алкильная группа являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают фенилкарбониламиногруппу.

“C6-10арилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C6-10арилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода в арильной части C6-10арилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппы замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C6-10арилкарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“(C1-8алкил)x-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппа” (где, x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает группу NH2C(O)NH-, группу (C1-8алкил)NHC(O)NH-, группу NH2C(O)N(C1-8алкил)- или группу (C1-8алкил)NHC(O)N(C1-8алкил)-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают аминокарбонил-(N-метил)амино и (N-метил)аминокарбонил-(N'-метил)амино.

“(C1-8алкил)x-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппа, которая может быть замещенной”, означает незамещенную (C1-8алкил)x-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппу или (C1-8алкил)x-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или на алкильной части (C1-8алкил)x-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппы замещен определенной группой заместителя. Предпочтительно она представляет собой (C1-8алкил)x-аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, которая может быть замещена фенильной группой.

“(C1-8алкил)xаминосульфонил(C0-8алкил)аминогруппа” (где x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает группу NH2S(O)2NH, группу NH(C1-8алкил)-S(O)2NH, группу N(C1-8алкил)2-S(O)2NH, группу NH2S(O)2N(C1-8алкил)-, группу NH(C1-8алкил)-S(O)2(C1-8алкил)N- или группу N(C1-8алкил)2-S(O)2(C1-8алкил)N-, где C1-8алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают метиламиносульфониламиногруппу и диметиламинометилсульфониламиногруппу.

“C1-8алкоксигруппа” означает группу C1-8алкил-O-. Их конкретные примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, 1-пропоксигруппу, 2-пропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, 1-пентилоксигруппу, 2-пентилоксигруппу, 3-пентилоксигруппу, 2-метил-1-бутилоксигруппу, 3-метил-1-бутилоксигруппу, 2-метил-2-бутилоксигруппу, 3-метил-2-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-пропилоксигруппу, 1-гексилоксигруппу, 2-гексилоксигруппу, 3-гексилоксигруппу, 2-метил-1-пентилоксигруппу, 3-метил-1-пентилоксигруппу, 4-метил-1-пентилоксигруппу, 2-метил-2-пентилоксигруппу, 3-метил-2-пентилоксигруппу, 4-метил-2-пентилоксигруппу, 2-метил-3-пентилоксигруппу, 3-метил-3-пентилоксигруппу, 2,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-1-бутилоксигруппу, 2,2-диметил-1-бутилоксигруппу, 2-этил-1-бутилоксигруппу, 3,3-диметил-2-бутилоксигруппу, 2,3-диметил-2-бутилоксигруппу и 1-метилциклопропилметоксигруппу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкоксигруппу. Более предпочтительно она представляет собой C1-5алкоксигруппу. Еще более предпочтительно она представляет собой C1-4алкоксигруппу и еще более предпочтительно она представляет собой C1-3алкоксигруппу.

“C1-8алкоксигруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C1-8алкоксигруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкоксигруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя. Более предпочтительно, существует от 1 до 3 группы(групп) заместителя для C1-6алкоксигруппы и C1-4алкоксигруппы или от 1 до 2 группы(групп) заместителя для C1-3алкоксигруппы.

“C1-8алкоксикарбонильная группа” означает группу C1-8алкил-O-C(O)-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, н-пропоксикарбонильную группу и изопропоксикарбонильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкоксикарбонильную группу, и более предпочтительно C1-3алкоксикарбонильную группу.

“C1-8алкоксикарбонильная группа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C1-8алкоксикарбонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода C1-8алкоксикарбонильной группы замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная часть алкоксикарбонильной группы может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“C0-8алкокси(C0-8алкил)аминокарбонильная группа” означает группу HO-NH-C(O)-, группу C1-8алкил-NH-C(O)-, группу HO-N(C1-8алкил)-C(O)- или группу C1-8алкил-N(C1-8алкил)-C(O)-, где C1-8алкоксигруппа и C1-8алкильная группа являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксиаминокарбонильную группу, этоксиаминокарбонильную группу, н-пропоксиаминокарбонильную группу и изопропоксиаминокарбонильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкоксиаминокарбонильную группу. Более предпочтительно она представляет собой C1-3алкоксиаминокарбонильную группу.

“C0-8алкокси(C0-8алкил)аминокарбонильная группа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную гидроксиаминокарбонильную группу, C1-8алкоксиаминокарбонильную группу или гидрокси(C1-8алкил)аминокарбонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода алкильной части C1-8алкокси(C1-8алкил)аминокарбонильной группы замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкоксиаминокарбонильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“4-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа” означает 4-10-членную группу гетероциклоалкил-O-, имеющую 4-10-членный гетероциклоалкил, определенный выше.

“4-10-членная гетероциклоалкилоксигруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, как определено выше, или 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода гетероциклоалкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, гетероциклоалкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкилоксигруппу, которая может быть замещена от 1 до 3 определенными группами заместителя.

“C6-10арилоксигруппа” означает группу C6-10арил-O-, где C6-10арильная группа является такой, как определено выше.

“5-14-членная гетероарилоксигруппа” означает 5-14-членную группу гетероарил-O-, имеющую 5-14-членный гетероарил, описанный выше. Их конкретные примеры включают пиримидинилоксигруппу.

“C1-8алкилкарбонилоксигруппа” означает группу C1-8алкил-C(O)-O-, имеющую C1-8алкил, описанный выше. Их конкретные примеры включают метилкарбонилоксигруппу, этилкарбонилоксигруппу и пропилкарбонилоксигруппу.

“C2-8алкенилкарбонилоксигруппа” означает группу C2-8алкенил-C(O)-O-, имеющую C2-8алкенил, описанный выше. Их конкретные примеры включают 2-метил-2-бутеноилоксигруппу.

“4-10-членная гетероциклоалкилкарбонилоксигруппа” означает 4-10-членную группу гетероциклоалкил-C(O)-O-, имеющую 4-10-членный гетероциклоалкил, описанный выше.

“(C1-8алкил)x -аминокарбонилоксигруппа” (где, x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает группу NHC(O)-O-, группу N(C1-8алкил)C(O)-O- или группу N(C1-8алкил)2C(O)-O-. Их конкретные примеры включают метиламинокарбонилоксигруппу, этиламинокарбонилоксигруппу и пропиламинокарбонилоксигруппу.

“(C1-8алкил)x-аминокарбонилоксигруппа, которая может быть замещенной” означает незамещенную (C1-8алкил)xаминокарбонилоксигруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться.

“Азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкилсульфонильная группа” означает азотсодержащую 4-10-членную группу гетероциклоалкил-S(O)2-. Их конкретные примеры включают морфолиносульфонильную группу.

“Азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную азотсодержащую 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода азотсодержащей 4-10-членной гетероциклоалкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой азотсодержащую 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“Азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкилсульфонилоксигруппа” означает азотсодержащую 4-10-членную группу гетероциклоалкил-S(O)2-O-. Их конкретные примеры включают морфолиносульфонилоксигруппу и пиперазиносульфонилоксигруппу.

“Азотсодержащая 4-10-членная гетероциклоалкилсульфонилоксигруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную азотсодержащую 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонилоксигруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода азотсодержащей 4-10-членной гетероциклоалкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой азотсодержащую 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“C1-8алкилсульфонилоксигруппа” означает группу C1-8алкил-S(O)2-O-, где C1-8алкил является таким, как определено выше.

“C1-8алкилсульфонилоксигруппа, которая может быть замещенной”, означает незамещенную C1-8алкилсульфонилоксигруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкилсульфонилоксигруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя. Их конкретные примеры включают трифторметилсульфонилоксигруппу.

“(C1-8алкил)x-аминосульфонилоксигруппа” (где, x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает группу NH2S(O)2O-, группу N(C1-8алкил)S(O)2O- или группу N(C1-8алкил)2S(O)2O-. Их конкретные примеры включают N-метиламиносульфонилоксигруппу.

“C1-8алкилтиогруппа” означает группу C1-8алкил-S-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их примеры включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, изопропилтио, н-бутилтио, втор-бутилтио, изобутилтио, трет-бутилтио, н-пентилтио, 3-метилбутилтио, 2-метилбутилтио, 1-метилбутилтио, 1-этилпропилтио, н-гексилтио, 4-метилпентилтио, 3-метилпентилтио, 2-метилпентилтио, 1-метилпентилтио, 3-этилбутилтио и 2-этилбутилтио и т.п. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкилтиогруппу и, более предпочтительно, C1-3алкилтиогруппу.

“C1-8алкилтиогруппа, которая может быть замещенной” означает незамещенную C1-8алкилтиогруппу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, алкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкилтиогруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“C1-8алкилсульфонильная группа” означает группу C1-8алкил-S(O)2-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу и н-пропилсульфонильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкилсульфонильную группу, и, более предпочтительно, C1-3алкилсульфонильную группу.

“C1-8алкилсульфинильная группа” означает группу C1-8алкил-S(O)-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают метилсульфинильную группу, этилсульфинильную группу и н-пропилсульфинильную группу. Предпочтительно она представляет собой C1-6алкилсульфинильную группу, и, более предпочтительно, C1-3 алкилсульфинильную группу.

“C1-8алкилсульфонильная группа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C1-8алкилсульфонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“C1-8алкилсульфинильная группа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C1-8алкилсульфинильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкилсульфинильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“4-10-членная гетероциклоалкилсульфонильная группа” означает 4-10-членную группу гетероциклоалкил-S(O)2-, имеющую 4-10-членный гетероциклоалкил, определенный выше.

“4-10-членная гетероциклоалкилсульфонильная группа, которая может быть замещенной” означает незамещенную 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода гетероциклоалкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Кроме того, гетероциклоалкильная часть может быть замещена циклической группой заместителя через спиросвязь. Предпочтительно она представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкилсульфонильную группу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“(C1-8алкил)x-аминосульфонильная группа” (где, x представляет собой символ, как определено в формуле изобретения) означает группу NH2-S(O)2-, группу C1-8алкиламино-S(O)2- или группу (C1-8алкил)2амино-S(O)2-, где C1-8алкил является таким, как определено выше. Их конкретные примеры включают аминосульфонильную группу, метиламиносульфонильную группу и диметиламиносульфонильную группу.

“(C1-8алкил)x-аминосульфонильная группа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную аминосульфонильную группу или группу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или на алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться.

“C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппа” означает группу C1-8алкокси-C(O)-NH или C1-8алкокси-C(O)-N(C1-8алкильную) группу, где C1-8алкокси и C1-8алкил являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксикарбамоильную группу и N-этилкарбонил-N-метиламиногруппу.

“C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппу или C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или на алкильной части может быть замещен определенной группой заместителя. Предпочтительно она представляет собой C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, которая замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“C1-8алкоксикарбонил(C0-8алкил)аминосульфонильная группа” означает группу C1-8алкокси-C(O)-NHS(O)2- или группу C1-8алкокси-C(O)-N(C1-8алкил)S(O)2-, где C1-8алкокси и C1-8алкил являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают метоксикарбониламиносульфонильную группу и этоксикарбонил-N-метиламиносульфонильную группу.

“C6-10арилоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппа” означает группу C6-10арил-O-C(O)-NH или C6-10арил-O-C(O)-N(C1-8алкильную) группу, где C6-10арильная и C1-8алкильная группа являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают фенилоксикарбониламиногруппу и N-метил-N-фенилоксикарбониламиногруппу.

“C6-10арилоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C6-10арилоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппу или C6-10арилоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C6-10арилоксикарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппа” означает группу C6-10арил-NH-C(O)-NH, группу C6-10арил-N(C1-8алкил)-C(O)-NH или группу C6-10арил-N(C1-8алкил)-C(O)-N(C1-8алкил), где C6-10арильная и C1-8алкильная группа являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают фениламинокарбониламиногруппу и фениламинокарбонил-(N-метил)аминогруппу.

“C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппу или C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонил(C0-8алкил)аминогруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппа” означает группу C6-10арил-NH-C(O)-O- или группу C6-10арил-N(C1-8алкил)-C(O)-O-, где C6-10арильная и C1-8алкильная группа являются такими, как определено выше. Их конкретные примеры включают фениламинокарбонилоксигруппу и фенил-(N-метил)аминокарбонилоксигруппу.

“C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппа, которая может быть замещенной,” означает незамещенную C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппу или C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппу, в которой по меньшей мере один атом водорода на атоме азота или алкильной части замещен определенной группой заместителя. Когда присутствует два или более заместителей, каждая группа заместителя может быть такой же, как и другая, или они могут отличаться. Предпочтительно она представляет собой C6-10арил(C0-8алкил)аминокарбонилоксигруппу, которая может быть замещена определенными от 1 до 3 группой(ами) заместителя.

“C1-8алкилсульфонил(C0-8алкил)аминогруппа” означает группу C1-8алкил-S(O)2-NH- или группу C1-8алкил-S(O)2-N(C1-8алкил)-, где C1-8алкильная группа является такой, как определено выше. Их конкретные примеры включают метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу и метилсульфонил-(N-метил)аминогруппу.

“C2-8алкенилоксигруппа” означает группу C2-8алкенил-O-, где C2-8алкенил является таким, как определено выше. Конкретные примеры C2-8алкенилоксигруппы включают винилоксигруппу и арилоксигруппу.

Предпочтительные примеры вещества, соответствующего формуле (I), включают вещество, в котором A1-A4 и A6-A7 представляют собой атом углерода, R3 представляет собой циано и A5 представляет собой NH.

Более предпочтительные примеры вещества, соответствующего формуле (I), включают вещество, в котором A1-A4 и A6-A7 представляют собой атом углерода, R3 представляет собой циано, A5 представляет собой NH, R8 представляет собой 4-10-членную гетероциклоалкильную группу или 4-10-членную гетероциклоалкильную группу, которая может быть замещена C3-8циклоалкильной группой.

Конкретные примеры предпочтительного вещества, соответствующего формуле (I), включают

9-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-циклопропилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-бром-8-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-хлор-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

8-(2-трет-бутиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-этинил-8-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил;

6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил; и

9-этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил.

Конкретные примеры более предпочтительного вещества, соответствующего формуле (I), включают (i) 6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, (ii) 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, (iii) 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, или (iv) 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил или их соли.

Способ получения веществ, используемых для настоящего изобретения

Типичный способ получения

Вещества, соответствующие формуле (I), по настоящему изобретению можно получать способом, например, описанным ниже. Однако способ получения соединений, используемых для настоящего изобретения, не ограничивается ими. Кроме того, при необходимости, порядок стадий реакции, таких как введение группы заместителя и т.д., может быть изменен. Хотя соединения, используемые для настоящего изобретения, являются новыми соединениями, которые не описаны в литературе, соединения можно получать химическим способом, хорошо известным в данной области. Кроме того, что касается реагирующих соединений, которые используют для получения, можно использовать коммерчески доступные соединения или их можно получать способом, общеизвестным в данной области, при необходимости.

На следующих схемах реакции, демонстрирующих стадии реакции, с A1 по A10 и с R1 по R10 являются такими, как определено в формуле (I). С PR1 по PR10 являются такими же, как и с R1 по R10, которые определены для формулы (I), или представляют собой группу, которую можно конвертировать в с R1 по R10 путем модификации или удаления защитной группы функциональной группы.

Другие сокращенные символы, описанные в представленных ниже схемах реакции, имеют общее значение, которое может быть понятно специалисту в данной области.

Способ получения I

Этот способ является одним из способов получения скелетов формулы (I), в которых A5 представляет собой N и R5 представляет собой H.

(Символы, которые включены в формулы, имеют значения, определенные выше. P представляет собой защитную группу, и для способов получения, описанных ниже, когда определенная группа подвергается нежелательной химической модификации в условиях осуществления способа, желаемое соединение можно получать с использованием способов, таких как введение и удаление защитной группы для функциональной группы, и т.д. с использованием пригодной защитной группы).

Стадия I-1

Эта стадия представляет собой стадию алкилирования циклического кетонного производного Ia. Эту стадию можно проводить путем реакции циклического кетонного производного Ia с алкилирующим агентом, соответствующим R6 и R6', в присутствии основания. Например, ее можно проводить с учетом способа, описанного в Journal of the American Chemical Society, 115(23), 10628-36; 1993 and Organic Letters, 9(24), 5027-5029; 2007, и т.д. Реакцию проводят в растворителе в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя, в присутствии или в отсутствие катализатора. Когда R6 и R6' представляют собой группы атомов, отличные от атома водорода, порядок реакции можно необязательно выбирать, и разделение и очистку можно проводить на каждой стадии или реакцию можно проводить непрерывно.

Что касается алкилирующего агента, его примеры включают алкилгалогенид, такой как MeI, этилйодид, 2-йодпропан, 1,4-дибромбутан, 1,1'-оксибис(2-бромэтан) и т.п., диметилсульфат и сложный эфир сульфоновой кислоты, такой как метилметан сульфонат диметилсерной кислоты, метилтозилат и метилтрифторметансульфонат. Предпочтительно, он представляет собой алкилгалогенид, такой как MeI и т.п. Что касается катализатора, его примеры включают катализатор фазового переноса, такой как хлорид тетрабутиламмония и гидросульфат тетрабутиламмония. Предпочтительно, он представляет собой гидросульфат тетрабутиламмония. Что касается основания, его примеры включают неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия, гидрид калия, гидрид кальция и т.п. или органическое основание, такое как t-BuOK, t-BuONa, пиридин, TEA (трифторуксусная кислота), DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), LDA (диизопропиламид лития), LiHMDS (гексаметилдисилазид лития) и n-BuLi. Предпочтительно, оно представляет собой гидроксид калия, трет-бутоксид калия или трет-бутоксид натрия. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, н-гексан, циклогексан, DMF (N,N-диметилформамид), DMA (N,N-диметилацетамид), EtOAc, DMSO (диметилсульфоксид), дихлорметан, тетрахлорметан, THF (тетрагидрофуран), диоксан, ацетонитрил, воду, метанол, этанол и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой смешанный растворитель вода-THF или THF.

Стадия I-2

Эта стадия представляет собой синтез карбазолового скелета Id согласно способу Фишера. Эту стадию обычно проводят с использованием циклического кетона Ib в присутствии соединения гидразина Ic и кислоты в растворителе или с использованием кислоты в качестве растворителя в условиях температуры реакции от 0°C до температуры кипения растворителя, и также ее можно проводить с учетом способа, описанного в Journal of Heterocyclic Chemistry, 28(2), 321-3; 1991 и Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2008), 18(24), 6479-6481. Кроме того, когда реакция протекает медленно, также можно использовать катализатор на основе хлорида цинка и т.п. с учетом условий реакции, описанных в Organic Letters (2006), 8(3), 367-370. Реакция включает стадию получения фенилгидразона и стадию сигматропной перегруппировки. Разделение и очистку можно проводить на каждой стадии или реакцию можно проводить непрерывно. Кроме того, согласно структуре арилгидразина, который является реагирующим материалом на этой стадии реакции, в качестве продукта реакции можно получать смесь позиционных изомеров. Такие позиционные изомеры можно отделять друг от друга или использовать в качестве смеси на следующей стадии реакции.

Что касается кислоты, используемой для реакции, ее примеры включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, TFA, хлористоводородную кислоту, серную кислоту и п-толуолсульфонат пиридиния. Предпочтительно она представляет собой уксусную кислоту, серную кислоту или TFA. Что касается растворителя, его примеры включают толуол, ксилол, NMP (N-метилпирролидон), DMF, DMA, DMSO, сульфолан, диоксан, DME (диметоксиэтан), TFE (трифторэтанол), диэтиленгликоль, триэтиленгликоль и их смесь.

Стадия I-3

Эта стадия представляет собой стадию окисления бензила в 11-положении карбазолового скелета Id. Эту стадию проводят с использованием окислителя для субстрата в присутствии растворителя в присутствии или в отсутствие катализатора в условиях температуры реакции от -20°C до температуры кипения растворителя. Что касается условий реакции, можно учитывать способ, описанный в Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3814-3824; 2008, и т.д.

Что касается окислителя и катализатора, используемых для реакции, можно использовать DDQ, перкислоту, такую как mCPBA и т.п., нитрат церия-аммония (IV) (CAN), перманганат, такой как перманганат калия, перманганат бария и т.п., хлорит натрия, пероксид водорода или N-гидроксифталимид и т.п. отдельно или в комбинации. Предпочтительно, он представляет собой DDQ (2,3-дихлор-5,6-дициано-п-бензохинон) или N-гидроксифталимид. Что касается растворителя, используемого для реакции, его примеры включают воду, трет-бутанол, ацетонитрил, THF, дихлорметан, этилацетат и их смесь. Предпочтительно, он представляет собой THF.

В соответствии с настоящим изобретением, примеры солей соединений, которые соответствуют формуле (I), включают соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль йодистоводородной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль фосфоновой кислоты, соль серной кислоты, соль сульфоновой кислоты, такую как соль метансульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты и т.п., соль карбоновой кислоты, такую как соль уксусной кислоты, соль лимонной кислоты, соль яблочной кислоты, соль виннокаменной кислоты, соль янтарной кислоты, соль салициловой кислоты и т.п., или соль щелочного металла, такую как соль натрия, соль калия и т.п.; соль щелочноземельного металла, такую как соль магния, соль кальция и т.п.; соль аммония, такую как соль аммония, соль алкиламмония, соль диалкиламмония, соль триалкиламмония и соль тетраалкиламмония. Их предпочтительные примеры включают хлористоводородную соль и метансульфонатную соль. Их более предпочтительные примеры включают хлористоводородную соль.

Эти соли получают путем контактирования соединений, описанных выше, с кислотой или основанием, которые можно использовать для изготовления фармацевтического продукта.

В соответствии с настоящим изобретением, соединения, которые соответствуют формуле (I), или их соли могут представлять собой ангидрид или сольват, такие как гидрат и т.п. В рамках настоящего описания термин “сольват” указывает на явление, состоящее в том, что растворенные молекулы или ионы, содержащиеся в растворе, сильно притягивают соседние молекулы растворителя с образованием огромной группы молекул. Когда растворителем является вода, он называется “гидратом”. Сольват может представлять собой любой из гидрата и негидрата. Для негидрата, можно использовать спирт (например, метанол, этанол, н-пропанол), диметилформамид и т.п.

Соединения по настоящему изобретению и их соли могут присутствовать в нескольких таутомерных формах, например, в енольной и иминоформе, в кетоформе и в форме енамина, и их смеси. В растворе таутомер присутствует в качестве смеси наборов таутомеров. В случае твердой формы, как правило, один тип таутомера присутствует в преобладающем соотношении. В связи с этим, даже если описан только один тип таутомера, настоящее изобретение включает все типы таутомеров соединений по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение включает все типы стереоизомеров соединений, соответствующих формуле (I) (например, энантиомер, диастереомер (включая цис- и транс- геометрический изомер)), рацематов изомеров и их смесь. Например, соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут иметь один или несколько центров асимметрии, и настоящее изобретение включает рацемическую смесь, диастереомерную смесь и энантиомер такого соединения.

Когда соединения по настоящему изобретению получают в свободной форме, соединения можно конвертировать в их соль, гидрат или сольват, которые могут быть получены из соединений с помощью способов, общеизвестных в данной области.

Кроме того, когда соединения по настоящему изобретению получают в форме соли, гидрата или сольвата соединений, соединения можно конвертировать в свободную форму с помощью способа, общеизвестного в данной области.

Кроме того, вещества, используемые в рамках настоящего изобретения, можно вводить в форме пролекарств соединений формулы (I). В рамках настоящего описания термин “пролекарство” указывает на производные соединений формулы (I), которые после введения могут конвертироваться в соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли путем ферментативной или неферментативной деградации в физиологических условиях. Пролекарство может быть в неактивной форме, когда его вводят пациенту. Однако в живых организмах оно конвертируется в соединения формулы (I) и присутствует в них в активной форме.

Например, пролекарство конвертируется в желаемую форму лекарственного средства при конкретном pH или под действием фермента. Типичное пролекарство представляет собой соединение, имеющее гидролизующийся остаток сложного эфира, который образует свободную кислоту в живых организмах. Примеры такого гидролизующегося остатка сложного эфира включают остаток, имеющий карбоксильную часть, в которой свободный водород (например, свободный водород в карбоксильной группе, когда Y в формуле (I) имеет карбоксильную группу) замещен C1-4алкильной группой, C2-7алканоилоксиметильной группой, 1-(алканоилокси)этильной группой, имеющей от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этильной группой, имеющей от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметильной группой, имеющей от 3 до 6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этильной группой, имеющей от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этильной группой, имеющей от 5 до 8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометилом, имеющим от 3 до 9 атомов углерода, 1-(N-(алкоксикарбонил)амино)этильной группой, имеющей от 4 до 10 атомов углерода, 3-фталидильной группой, 4-кротонолактонильной группой, γ-бутиролактон-4-ильной группой, ди-N,N-(C1-2)алкиламино(C2-3)алкильной группой (например, N,N-диметиламиноэтильной группой), карбамоил(C1-2)алкильной группой, N,N-ди(C1-2)алкилкарбамоил-(C1-2)алкильной группой, пиперидино(C2-3)алкильной группой, пирролидино(C2-3)алкильной группой или морфолино(C2-3)алкильной группой, но не ограничивается ими.

Состав по настоящему изобретению получают способом, хорошо известным в данной области, с использованием добавок, таких как наполнитель, смазывающее вещество, покровное вещество, связующее вещество, дезинтегрирующее вещество, стабилизатор, вкусовая добавка или разбавитель.

Примеры наполнителя включают крахмал, такой как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, прежелатинизированный крахмал и пористый крахмал; сахара или спирты сахаров, такие как гидрат лактозы, фруктоза, глюкоза, манит и сорбит; и безводный двухосновный фосфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, преципитированный карбонат кальция и силикат кальция. Предпочтительные примеры наполнителя включают крахмал, такой как крахмал, картофельный крахмал и кукурузный крахмал, гидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и безводный двухосновный фосфат кальция.

Для состава по настоящему изобретению в качестве наполнителя предпочтительно используют гидрат лактозы и микрокристаллическую целлюлозу. В рамках настоящего изобретения используемое количество гидрата лактозы предпочтительно составляет от 5 до 60 частей по массе, и более предпочтительно от 10 до 50 частей по массе относительно 100 частей по массе состава. Кроме того, используемое количество микрокристаллической целлюлозы составляет предпочтительно от 5 до 60 частей по массе, и более предпочтительно от 10 до 50 частей по массе относительно 100 частей по массе состава.

Примеры дезинтегрирующего вещества включают соединения, упомянутые выше в качестве наполнителя, и химически модифицированный крахмал и целлюлозы, такие как кроскармеллоза натрия, натрия крахмала гликолят, и сшитый поливинилпирролидон. Конкретные примеры дезинтегрирующего вещества включают натрия крахмала гликолят, карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилкрахмал, кроскармеллозу натрия, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилкрахмал. Используемое количество дезинтегрирующего вещества предпочтительно составляет от 0,5 до 25 частей по массе, и более предпочтительно от 1 до 15 частей по массе относительно 100 частей по массе состава.

Примеры связующего вещества включают поливинилпирролидон, макрогол и соединения, упомянутые выше в качестве наполнителя. Конкретные примеры связующего вещества включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, повидон (поливинилпирролидон) и порошковый гуммиарабик. Используемое количество связующего вещества предпочтительно составляет от 0,1 до 50 частей по массе, и более предпочтительно от 0,5 до 40 частей по массе относительно 100 частей по массе состава.

Что касается смазывающего вещества, его пригодные примеры включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты и стеарилфумарат натрия.

Что касается поверхностно-активного вещества или эмульгатора, его примеры включают полисорбат 80, полиоксил 40 стеарат и лауромакрогол.

Что касается красителя, можно использовать любой из красителей, который разрешен для применения в фармацевтике. Его примеры включают краситель, используемый для продуктов питания, такой как Food Yellow No. 5 (Sunset yellow, US Food Yellow No. 6), Food Red No. 2, и Food Blue No. 2, краситель Food Lake и триоксид железа.

Что касается стабилизатора, его примеры включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и т.п.; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт, фенилэтиловый спирт и т.п.; хлорид бензалкония; фенолы, такие как фенол, крезол и т.п.; тимеросал; дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.

Что касается вкусовой добавки, ее примеры включают подсластитель, вещество с кислым вкусом, ароматизатор и т.п., которые обычно используют в данной области.

Что касается разжижающего вещества, его используют для повышения текучести смешанного порошка или гранул, и его типичные примеры включают тальк, легкую безводную кремниевую кислоту, т.е. диоксид кремния, и гидратированный диоксид кремния. В рамках изобретения требуется только, чтобы легкая безводная кремниевая кислота содержала гидратированный диоксид кремния (SiO2•nH2O) (n представляет собой целое число) в качестве главного ингредиента, и ее конкретные примеры включают SYLYSIA 320 (торговое название, изготавливается FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.), и AEROSIL 200 (торговое название, изготавливается Nippon Aerosil Co., Ltd.).

Пригодные примеры консервантов включают сложные эфиры параоксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенэтиловый спирт, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.

Пригодные примеры антиоксиданта включают сульфитную соль и аскорбиновую кислоту.

Эти добавки можно использовать в комбинации из двух или более типов, которые смешаны в соответствующем соотношении.

Кроме того, что касается растворителя для получения жидкого состава, его примеры включают этанол, фенол, хлоркрезол, очищенную воду и дистиллированную воду.

Твердый состав по настоящему изобретению можно получать путем смешивания вещества, используемого для настоящего изобретения, со средством, способствующим растворению, и фармацевтически приемлемым носителем, и проведения способа получения, обычно проводимого в данной области. Предпочтительно его получают способом получения, описанным ниже.

1) Вещество, используемое для настоящего изобретения, смешивают с ингредиентами, такими как добавка, наполнитель, дезинтегрирующее вещество и смазывающее вещество, которые выбраны из группы добавок A, а затем заполняют капсулу или подвергают формованию прессованием с получением твердого состава по настоящему изобретению.

2) Вещество, используемое для настоящего изобретения, смешивают с ингредиентами, такими как добавка, наполнитель и связующее вещество, которые выбраны из группы A добавок, а затем гранулируют при добавлении или распылении растворителя (например, очищенная вода, этанол или их смесь и т.п.). К полученному грануляту добавляют пригодное количество смазывающего вещества и, если необходимо, дезинтегрирующего вещества, и т.д., и смешивают, а затем смесью заполняют капсулу или подвергают ее формованию прессованием с получением твердого состава по настоящему изобретению.

3) Вещество, используемое для настоящего изобретения, смешивают с ингредиентами, такими как добавка и наполнитель, которые выбирают из группы A добавок, а затем гранулируют при добавлении или распылении жидкости, которую получают диспергированием или растворением связующего вещества, и, если необходимо, других добавок, в растворителе (например, очищенная вода, этанол или их смесь, и т.п.). К полученному грануляту добавляют пригодное количество смазывающего вещества и, если необходимо, дезинтегрирующего вещества, и т.д., и смешивают, а затем смесью заполняют капсулу или подвергают ее формованию прессованием с получением твердого состава по настоящему изобретению.

Также можно получать покрытые сахаром гранулы или покрытые пленкой гранулы с использованием более подходящего покровного вещества.

Примеры основного материала в случае сахаров включает сахара или спирты сахаров, такие как белый сахар и эритрит. Кроме того, можно использовать один тип или комбинацию двух или более типов, которые выбраны из талька, преципитированного карбоната кальция, желатина, гуммиарабика, пуллулана, карнаубского воска и т.п.

Что касается покровного вещества, его примеры включают этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, шеллак, тальк, карнаубский воск и парафин.

Примеры основного материала для растворяющегося в кишечнике пленочного покрытия включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, карбоксиметилэтилцеллюлозу и целлюлозы ацетат фталат; акриловые полимеры, такие как сополимер метакриловой кислоты L [Eudragit L (торговое название), Evonik Degussa Co., Ltd.], сополимер метакриловой кислоты LD [Eudragit L-30 D55 (торговое название), Evonik Degussa Co., Ltd.], сополимер метакриловой кислоты S [Eudragit S (торговое название) и Evonik Degussa Co., Ltd.]; и природные продукты, такие как шеллак.

Примеры основного материала для пленочного покрытия с пролонгированным высвобождением, включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза; акрилатные полимеры, такие как сополимер аминоалкилметакрилата RS [Eudragit RS (торговое название), Evonik Degussa Co., Ltd.], суспензия сополимера этилакрилатметилметакрилата [Eudragit NE (торговое название), Evonik Degussa Co., Ltd.] и ацетат целлюлозы.

Основной материал для покрытия можно использовать в комбинации из двух или более типов, которые смешаны в соответствующем соотношении.

Если необходимо, к покровному веществу можно добавлять растворимое в воде вещество и пластификатор и т.д. для контроля скорости растворения. Примеры растворимого в воде вещества включают по меньшей мере одно вещество, выбранное из растворимых в воде полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза, спирты сахаров, такие как маннит, сахара, такие как белый сахар и безводная мальтоза, и поверхностно-активные вещества, такие как сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, полиоксиэтилен полиоксипропиленгликоль, полисорбат и лаурилсульфат натрия. Примеры пластификатора, который можно использовать, включают ацетилированный моноглицерид, триметилцитрат, триацетин, дибутилсебакат, диметилсебакат, триглицерид жирной кислоты средней цепи, ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, дибутиладипат, олеиновую кислоту и олеанолевую кислоту.

Кроме того, в качестве способа покрытия таблетки слоем покрытия, можно использовать способ, обычно используемый в данной области, и его примеры включают дражирование, жидкостное нанесение покрытий, нанесение покрытий во вращающемся барабане и жидкостное нанесение покрытий во вращающемся барабане. Кроме того, жидкость для нанесения покрытий, используемую в таком способе, получают путем смешивания основного материала для покрытия, как описано выше, с тальком и растворителем (предпочтительно, этанолом или смесью этанола и воды). Кроме того, концентрация твердых веществ в жидкости для покрытия находится в диапазоне от 5 до 15% по массе относительно общей массы жидкости для нанесения покрытия.

Способ включает стадию введения фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей вещество, используемое в описанном настоящем изобретении, индивидууму, нуждающемуся в лечении, или находящемуся в состоянии наличия нарушения или симптома.

Вещество, используемое в настоящем изобретении, обладает превосходной активностью ингибирования ALK и имеет превосходную стабильность в организме и превосходную растворимость в воде, и, таким образом, оно пригодно в качестве профилактического или терапевтического средства (в частности, лекарственного средства) от пролиферативного нарушения. Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли пригодны в качестве профилактического или терапевтического средства (в частности, лекарственного средства) от нарушений, включающих лейкоз (острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз, и т.д.), злокачественную лимфому (лимфома Ходжкина и неходжскинская лимфома, и т.д.), и различные виды рака, такие как опухоль головного мозга, нейробластома, нейроглиома, рак щитовидной железы, миелодиспластический синдром, рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, рак толстого кишечника, рак ободочной и прямой кишки, рак молочной железы, рак яичника, рак легкого, рак поджелудочной железы, рак печени, рак желчного пузыря, рак кожи, злокачественная миелома, рак почки, рак почечной лоханки-мочеточника, рак мочевого пузыря, рак яичника, рак тела матки, рак яичка и рак предстательной железы. Кроме того, соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве профилактического или терапевтического средства (в частности, лекарственного средства) от инфильтрации и метастазов солидных опухолей. Кроме того, вещество, используемое в рамках настоящего изобретения, является эффективным в качестве профилактического или терапевтического средства от других нарушений, связанных с ALK, например, депрессии и нарушения когнитивной функции.

Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора ALK или профилактического или терапевтического средства от пролиферативного нарушения, или депрессии и нарушения когнитивной функции, способ введения включает пероральное, ректальное, парентеральное (внутривенное, внутримышечное и подкожное), интрацистернальное, внутривагинальное, внутрибрюшинное, внутрипузырное, местное (капли, порошок, мазь, гель или крем) введение и ингаляцию (буккальный или назальный спрей) и т.д. Примеры формы введения включают таблетку, капсулу, гранулы, порошок, пилюлю, водный или неводный пероральный раствор и суспензию, и непероральный раствор, которым заполнен контейнер, пригодный для небольшой отдельной дозы. Кроме того, форма состава может быть адаптирована для различных способов введения, включающих режим контроля высвобождения, как, например, подкожный имплантат, и т.д.

Предпочтительно, введение представляет собой пероральное введение таблетки, капсулы, гранул, порошка, пилюли или сходных с ними.

Состав по настоящему изобретению получают способом, хорошо известным в данной области, с использованием добавок, таких как наполнитель, смазывающее вещество (т.е. покровное вещество), связующее вещество, дезинтегрирующее вещество, стабилизатор, вкусовая добавка, разбавитель и т.п.

Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора ALK или профилактического или терапевтического средства от пролиферативного нарушения, или депрессии и нарушения когнитивной функции, используемое количество соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей варьирует, в зависимости от симптомов, возраста, массы тела, относительного состояния здоровья, присутствия другой модификации и способа введения, и т.д.

Когда фармацевтическую композицию по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора ALK, или профилактического или терапевтического средства от пролиферативного нарушения, или депрессии и нарушения когнитивной функции, используемое количество соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов варьирует в зависимости от симптомов, возраста, массы тела, относительного состояния здоровья, присутствия другого лекарственного средства и способа введения и т.д. Для пациента (т.е. теплокровного животного, в частности, человека), как правило, эффективное количество составляет, в расчете на активный ингредиент (т.е. соединения по настоящему изобретению, которые соответствуют формуле (I)), предпочтительно от 0,001 до 1000 мг на кг массы тела в сутки, и более предпочтительно от 0,01 до 300 мг на кг массы тела в сутки, например, для перорально вводимого состава. Суточная дозировка предпочтительно находится в диапазоне от 1 до 800 мг для взрослого пациента с нормальной массой тела. В случае парентерального состава она предпочтительно составляет от 0,001 до 1000 мг на кг массы тела в сутки, и более предпочтительно от 0,01 до 300 мг на кг массы тела в сутки. Предпочтительно ее вводят один раз или в дозе, разделенной на несколько раз в сутки, в зависимости от симптомов.

Кроме того, фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно комбинировать с другими химиотерапевтическими средствами, гормональными лекарственными средствами, иммунотерапевтическими средствами, молекулярными нацеливающими средствами или сходными с ними.

Примеры “химиотерапевтических средств” включают алкилирующее средство, состав платины, антагонист метаболизма, ингибитор топоизомеразы, антибиотическое вещество против рака и средство против рака, происходящее из растения, и т.д. Примеры “алкилирующего средства” включают азотистый иприт, азотистый иприт-N-оксид гидрохлорид, хлорамбуцил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, карбоквон, импросульфан тозилат, бусульфан, нимустин гидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустин натрий фосфат, триэтилен меламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглуцид, алтретамин, амбамустин, диброспидий гидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепу, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, зиностатин стималамер, карбоквон, адозелезин, цистемстин и бизелецин. Примеры “состава платины” включают карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин и оксалиплатин. Примеры “антагониста метаболизма” включают меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, тиоинозин, метотрексат, эноцитабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, анцитабин гидрохлорид, фармацевтические препараты на основе 5-FU (например, фторурацил, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, галоцитабин и эмитефур, и т.д.), аминоптерин, кальций лейковорин, таблоид, бутоцин, кальций фолинат, кальций левофолинат, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, идоксуридин, митогуазон, тиазофурин и амбамустин. Ингибитор топоизомеразы I (например, иринотекан и топотекан, и т.д.), ингибитор топоизомеразы II (например, собузоксан, и т.д.). Примеры “антибиотического вещества против рака” включают средство против рака на основе антрациклина (доксорубицин гидрохлорид, даунорубицин гидрохлорид, акрарубицин гидрохлорид, пирарубицин гидрохлорид и эпирубицин гидрохлорид, и т.д.), актиномицин D, актиномицин C, митомицин C, хромомицин A3, блеомицин гидрохлорид, блеомицин сульфат, пепломицин сульфат, неокарциностатин, митрамицин, саркомицин, карцинофиллин, митотам, зорубицин гидрохлорид, митоксантрон гидрохлорид и идарубицин гидрохлорид, и т.д. Примеры “средства против рака, происходящие из растения” включают средство против рака на основе алкалоида барвинка (винбластин сульфат, винкристин сульфат и виндецин сульфат), таксановое средство против рака (паклитаксел и доцетаксел, и т.д.), этопозид, этопозид фосфат, тенипозид и винорелбин.

Примеры “гормональных лекарственных средств” включают фармацевтические средства на основе гормона коры надпочечников (например, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон и триамцинолон, и т.д.). Среди них предпочтительным является преднизолон.

Примеры “иммунотерапевтических средств (BRM)” включают пицибанил, крестин, сизофиран, лентинан, убенимекс, интерферон, интерлейкин, макрофагальный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, лимфотоксин, вакцину BCG, Corynebacterium parvum, левамизол, полисахарид K и прокодазол.

“Молекулярные нацеливающие средства” включают “фармацевтическое средство, которое ингибирует функцию фактора пролиферации клеток и ее рецептора,” или сходные с ним. Примером “фактора пролиферации клеток” может быть любое вещество, если только оно может стимулировать пролиферацию клетки, и включает пептид, имеющий молекулярную массу 20000 или менее, который проявляет его активность при низкой концентрации через связывание с рецептором. Их конкретные примеры включают (1) EGF (эпидермальный фактор роста) или вещество, которое обладает по существу такой же активностью [например, EGF, херегулин (лиганд HER2) и т.д.], (2) инсулин или вещество, которое обладает по существу такой же активностью [например, инсулин, IGF (инсулиноподобный фактор роста)-1, IGF-2, и т.д.], (3) FGF (фибробластный фактор роста) или вещество, которое обладает по существу такой же активностью [например, кислотный FGF, основный FGF, KGF (фактор роста кератиноцитов), FGF-10 и т.д.], (4) VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста), (5) другие факторы пролиферации клеток [например, CSF (колониестимулирующий фактор), EPO (эритропоэтин), IL-2 (интерлейкин-2), NGF (фактор роста нервов), PDGF (тромбоцитарный фактор роста), TGFβ (трансформирующий фактор роста β), HGF (фактор роста гепатоцитов), и т.д.], и т.д.

“Рецептор для фактора пролиферации клеток” может представлять собой любой рецептор, если только он обладает способностью связывать фактор пролиферации клеток, описанный выше. Их конкретные примеры включают рецептор EGF, рецептор херегулина (HER2), рецептор инсулина, рецептор IGF, рецептор-1 FGF или рецептор-2 FGF, рецептор HGF (c-met), рецептор VEGF, и рецептор SCF (c-kit). Примеры “фармацевтических средств, которые ингибируют активность фактора пролиферации клеток,” включают герцептин (антитело против HER2), GLEEVEC (c-kit, ингибитор abl) и ирессу (ингибитор рецептора EGF).

Кроме того, также включаются фармацевтическое средство, которое ингибирует активность множества факторов пролиферации клеток даже в качестве единого состава, или фармацевтическое средство, которое блокирует клеточный сигнал, генерируемый фактором пролиферации клеток.

В дополнение к фармацевтическим средствам, описанным выше, также можно использовать L-аспарагиназу, ацеглатон, прокарбазин гидрохлорид, протопорфирин·кобальтовый комплекс, ртутный гематопорфирин·натрий, стимулирующее дифференцировку средство (например, ретиноид, витамин D и т.д.), ингибитор ангиогенеза и α-блокатор (например, тамсулозин гидрохлорид и т.д.), и т.д.

Среди вышесказанного предпочтительные примеры сопутствующего лекарственного средства включают комплекс платины (например, карбоплатин, цисплатин и оксалиплатин, и т.д.), фармацевтические средства на основе таксанов (например, паклитаксел и доцетаксел), ингибитор топоизомеразы I (например, иринотекан и топотекан и т.д.), винорелбин, гемцитабин, антибиотические средства против злокачественной опухоли (например, митомицин C) и молекулярное нацеливающее средство (например, ингибитор VEGF) и т.д. Кроме того, указанные фармацевтические средства можно использовать в комбинации в комбинированной терапии. Например, может быть упомянуто совместное введение с комбинированной терапией, такой как цисплатин и винбластин и митоницин C, цисплатин и винорелбин, цисплатин и паклитаксел, цисплатин и гемцитабин, и карбоплатин и паклитаксел, и т.д.

Время, когда вводят твердый состав по настоящему изобретению и фармацевтическое средство для совместного введения, не ограничено. Их можно вводить индивидууму либо одновременно, либо с интервалом. Кроме того, твердый состав по настоящему изобретению и фармацевтическое средство для совместного введения можно вводить индивидууму в форме единого состава, содержащего оба из них. Например, существует комбинированная терапия несколькими лекарственными средствами, в которой множество фармацевтических препаратов вливают на протяжении периода от 3 до 6 месяцев, и способ приема перорального состава на протяжении приблизительно двух лет.

Кроме того, для предупреждения рецидива, вызванного метастазом, путем ингибирования уже размножающихся злокачественных клеток, или для ограничения области для хирургической операции, можно проводить дооперационную адъювантную терапию, такую как “химическая терапия” до проведения операции.

Кроме того, когда местное лечение, такое как операция или облучение, являются недостаточными, для предотвращения рецидива, вызываемого метастазом, путем ингибирования роста оставшихся злокачественных клеток можно проводить послеоперационную адъювантную терапию, такую как “химическая терапия”.

Между тем, средство против рака, используемое в комбинации, также проявляет его активность в отношении нормальных клеток, также как и в отношении раковых клеток, таким образом, проявляя побочный эффект. Типичные примеры побочного эффекта включают тошноту, рвоту, снижение аппетита, стоматит, диарею или запор, и дисгевзию вследствие поражения слизистой оболочки в органе пищеварения, и снижение числа лейкоцитов·эритроцитов·тромбоцитов в крови, облысение и сниженный иммунитет вследствие нарушения костного мозга. Таким образом, также в комбинации можно использовать фармацевтическое средство для снижения побочного эффекта, подобного этим. Их примеры включают противорвотное фармацевтическое средство, которое может эффективно ингибировать тошноту (например, гранизетрон, хлористоводородная соль) или фармацевтическое средство для стимуляции восстановления после нарушения костного мозга (например, эритропоэтин, G-CSF и GM-CSF).

Дозировку фармацевтического средства для совместного введения можно надлежащим образом выбирать на основании дозировки, которую используют клинически. Кроме того, соотношение для смешивания между твердым составом по настоящему изобретению и фармацевтическим средством для совместного введения можно соответствующим образом выбирать в зависимости от индивидуума, которому проводят введение, пути введения, заболевания, подлежащего лечению, симптомов и комбинации и т.д. Когда индивидуумом, которому проводят введение, является человек, фармацевтическое средство для введения можно использовать в количестве от 0,01 до 100 частей по массе относительно 1 части по массе твердого состава.

Пример

Ниже настоящее изобретение объяснено более подробно с помощью следующих примеров и примеров испытания. Однако настоящее изобретение не ограничивается ими.

Анализ ЯМР

Анализ ЯМР проводили с использованием JNM-EX270 (270 МГц, изготавливается JEOL), JNM-GSX400 (400 МГц, изготавливается JEOL) или 400 MR (400 МГц, изготавливается Varian). Данные ЯМР выражали в м.д. (миллионные доли; δ), между тем как их сравнивали с дейтерий-запирающим сигналом, получаемым для растворителя образца.

Масс-спектрометрия

Измерение проводили с использованием JMS-DX303 или JMS-SX/SX102A (оба изготовлены JEOL).

Данные масс-спектрометрии, дополненной высокоэффективной жидкостной хроматографией (LC-MC)

Измерение проводили с использованием Micromass (ZMD, изготавливаемый Micromass), оборудованного устройством для градиентной высокоэффективной жидкостной хроматографии 996-600E (изготавливаемый Waters) или Micromass (ZQ, изготавливаемый Micromass), оборудованного устройством для градиентной высокоэффективной жидкостной хроматографии Waters 2525 (изготавливаемый Waters).

В качестве условий для высокоэффективной жидкостной хроматографии использовали одно из следующих условий, которые описаны в таблице 1 ниже.

Коммерчески доступные реагенты использовали без какой-либо дальнейшей очистки. Комнатная температура указывает на диапазон температур приблизительно от 20 до 25°C. Все неводные реакции проводили в безводном растворителе в атмосфере азота или аргона. Для концентрирования при пониженном давлении или удаления растворителя дистилляцией использовали роторный испаритель.

Далее приведены примеры получения веществ, которые используют в настоящем изобретении, соответствующих формуле (I).

Справочный пример 1

Соединение J2

6-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B1, 7-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение A1, 209 г, 1,18 моль), гидросульфат тетрабутиламмония (40 г, 0,118 моль) и метилйодид (162 г, 2,60 моль) суспендировали в THF (500 мл) при комнатной температуре. При перемешивании в смесь добавляли 50% водный раствор гидроксида калия (400 г) в течение 5 минут. Внутренняя температура смеси быстро возрастала до температуры кипения с обратным холодильником. После того, как рост внутренней температуры смеси прекращался, перемешивание продолжали в течение 45 минут. Реакционный раствор разбавляли дистиллированной водой (1 л) и экстрагировали дважды CPME (1,5 л). Объединенный органический слой промывали (дистиллированная вода 1 л × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали с MeOH (1 л) и дистиллированной водой (500 мл) с получением соединения B1 (7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он) в виде бесцветного игольчатого кристалла (177 г, 73%)), и указанное в заголовке соединение синтезировали из 6-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-она и йодметана.

LCMS: m/z 205 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,54 минуты (условия анализа C).

Справочный пример 2

Соединение J3-1

9-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для синтеза соединения E2-1, (6-бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (7,89 г, 27,85 моль) и 3-гидразинобензонитрил (4,45 г, 1,2 экв.) растворяли в TFA (250 мл) и перемешивали 100°C в течение 2 часов. TFA удаляли концентрированием при пониженном давлении. После этого к осадку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (500 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, а затем к осадку, полученному после концентрирования при пониженном давлении, добавляли этилацетат, перемешивали при комнатной температуре и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали. Путем концентрирования фильтрата при пониженном давлении получали соединение E2-1 (9-бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (желтовато-белый порошок, 2,65 г) в качестве смеси с соединением E2-2 (9-бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-1-карбонитрил)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения J2 и 3-гидразинобензонитрила.

LCMS: m/z 303 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,73 минуты (условия анализа S).

Справочный пример 3

Соединение J3-2

9-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-1-карбонитрил

Соединение J3-2 получали в качестве побочного продукта синтеза соединения J3-1.

LCMS: m/z 303 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,67 минуты (условия анализа S).

Пример получения 1

Соединение J4

9-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения A4, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения J3-1 и соединения J3-2 (смесь).

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 12,79 (1H, c), 8,33 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,02 (1H, c), 7,81 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,69 (1H, д, J=3,0 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,3, 1,4 Гц), 7,28 (1H, дд, J=8,7, 3,0 Гц), 3,87 (3H, c), 1,74 (6H, c).

LCMS: m/z 317 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,25 минуты (условия анализа S).

Пример получения 2

Соединение J5

9-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения A6, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения J4.

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 12,75 (1H, c), 9,77 (1H, c), 8,32 (1H, дд, J=8,2, 0,7 Гц), 8,01 (1H, c), 7,68 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,62 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,58 (1H, д, J=2,8 Гц), 7,10 (1H, дд, J=8,6, 2,8 Гц), 1,72 (6H, c).

LCMS: m/z 303 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,75 минуты (условия анализа S).

Пример получения 3

Соединение J6

3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения J5.

1H-ЯМР (DMSO-D6) δ: 12,95 (1H, c), 8,31 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,15 (2H, м), 8,05 (1H, c), 7,87 (1H, дд, J=9,0, 2,7 Гц), 7,65 (1H, д, J=8,2 Гц), 1,80 (6H, c).

LCMS: m/z 435 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,75 минуты (условия анализа S).

Пример получения 4

Соединение J7-4

9-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-10, (3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (соединение B1, 30 мг, 0,069 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл), добавляли тиоморфолин-1,1-диоксид (19 мг, 2 экв.), Pd2dba3 (6,3 мг, 0,1 экв.), BINAP (8,6 мг, 0,2 экв.) и K3PO4 (29 мг, 2 экв.) и перемешивали при 100°C всю ночь и весь день. Реакционный раствор выливали в воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением соединения B2-10 (8-(1,1-диоксотиоморфолино)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (белый порошок, 2,1 мг, 7%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения J6 и 1-изопропилпиперазина.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,80 (1H, c), 8,33 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,02 (1H, c), 7,66 (3H, м), 7,33 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,21 (4H, ушир.), 2,66 (5H, м), 1,72 (6H, c), 1,02 (6H, д, J=6,3 Гц).

LCMS: m/z 413 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,38 минуты (условия анализа S)

Справочный пример 4

Соединение A2

7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он

7-метокси-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение A1, 209 г, 1,18 моль), гидросульфат тетрабутиламмония (40 г, 0,118 моль) и метилйодид (162 г, 2,60 моль) суспендировали в THF (500 мл) при комнатной температуре. При перемешивании к смеси добавляли 50% водный раствор гидроксида калия (400 г) в течение 5 минут. Внутренняя температура смеси быстро возрастала до температуры кипения. После того как рост внутренней температуры смеси прекращался, перемешивание продолжали в течение 45 минут. Реакционный раствор разбавляли дистиллированной водой (1 л) и экстрагировали дважды CPME (1,5 л). Объединенный органический слой промывали (дистиллированная вода 1 л × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали с MeOH (1 л) и дистиллированной водой (500 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного игольчатого кристалла (177 г, 73%).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 1,43 (6H, c), 2,65 (2H, т, 12 Гц), 3,02 (2H, т, 12 Гц), 3,79 (3H, c), 6,74 (1H, м), 6,87 (1H, м), 7,24 (1H, м).

LCMS: m/z 205 [M+H]+.

Справочный пример 5

Соединение A3-1, Соединение A3-2

3-бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол

1-бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол

7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение A2, 66,2 г, 324 ммоль) и хлористоводородную соль 3-бромфенилгидразина (71,0 г, 318 ммоль) растворяли в AcOH (350 мл) и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 часов. Растворитель реакции удаляли отгонкой при пониженном давлении с получением неочищенного продукта в качестве смеси указанных в заголовке соединений A3-1 и A3-2.

Пример получения 5

Соединение A4

3-бром-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он

Неочищенный продукт, полученный, как описано выше (т.е. смесь A3-1 и A3-2) растворяли в смешанном растворителе THF (450 мл) и дистиллированной воде (50 мл), однократно добавляли DDQ (115 г, 509 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли CPME (3 л) и органический слой промывали три раза 0,5 N водным раствором гидроксида натрия (1 л) и два раза дистиллированной водой (1 л) последовательно и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали до 500 мл при пониженном давлении. Выпавший в осадок продукт собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством CPME с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристалла (48 г, 40%).

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,73 (6H, c), 3,90 (3H, c), 7,06-7,09 (1H, м), 7,32-7,38 (2H, м), 7,65-7,66 (1H, м), 8,09-8,17 (2H, м), 12,32 (1H, ушир. c).

LCMS: m/z 370, 372 [M+H]+.

Пример получения 6

Соединение A5-2

8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

3-бром-8-метокси-6,6-диметил-5,6-дигидробензо[b]карбазол-11-он (соединение A4, 10,45 г, 28,2 ммоль) и цианид меди (5,0 г, 50,2 ммоль) растворяли в NMP (100 мл) и перемешивали при 170°C в течение 17 часов. Реакционную смесь суспендировали в этилацетате (500 мл) и дистиллированной воде (200 мл). Нерастворимый материал отфильтровывали с использованием целита и промывали этилацетатом (300 мл × 2). Органический слой промывали один раз водным раствором динатрий EDTA (200 мл) и два раза насыщенным рассолом (200 мл) последовательно, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный материал суспендировали и промывали небольшим количеством CPME с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристалла (6,58 г, 73%).

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,71 (6H, c), 3,89 (3H, c), 7,07-7,09 (1H, м), 7,34 (1H, c), 7,58-7,60 (1H, м), 7,99 (1H, c), 8,14-8,16 (1H, м), 8,30-8,32 (1H, м), 12,32 (1H, ушир.c),

LCMS: m/z 317 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,56 минуты (условия анализа U).

Пример получения 7

Соединение A6

8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение A5-2, 6,58 г, 20,8 ммоль) растворяли в хлористоводородной соли пиридина (25,0 г) и перемешивали при 170°C в течение 13 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (400 мл) и дистиллированной водой (400 мл) и водный слой экстрагировали один или несколько раз этилацетатом (400 мл). Объединенный органический слой промывали два раза дистиллированной водой (100 мл) и один раз насыщенным рассолом (100 мл) последовательно, и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, который суспендировали и промывали небольшим количеством CPME с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного кристалла (5,91 г, 93%).

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 1,73 (6H, c), 6,87-6,90 (1H, м), 7,11 (1H, c), 7,57-7,59 (1H, м), 7,97 (1H, c), 8,04-8,06 (1H, м), 8,29-8,31 (1H, м), 10,27 (1H, c), 12,66 (1H, ушир.c),

LCMS: m/z 303 [M+H]+.

Пример получения 8

Соединение B1

3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение A6, 550 мг, 0,189 ммоль) растворяли в пиридине (18 мл), добавляли безводную трифторметансульфоновую кислоту (0,758 мл, 3 экв.), и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор выливали в воду, а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили над сульфатом магния. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением заданного соединения (белый порошок, 641 мг, 81%).

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,89 (1H, ушир. c), 8,36 (1H, д, J=8,8 Гц), 8,31 (1H, дд, J=8,1, 0,7 Гц), 8,11 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,04 (1H, дд, J=1,5, 0,7 Гц), 7,65-7,60 (2H, м), 1,76 (6H, c).

LCMS: m/z 435 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 3,10 минуты (условия анализа U).

Пример получения 9

Соединение B2-22-1

Трет-бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты

К 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловому эфиру трифторметансульфоновой кислоты (соединение B1, 7,80 г, 18,0 ммоль) добавляли трет-бутиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (6,11 г, 19,8 ммоль, 1,1 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (630 мг, 0,898 ммоль, 0,05 экв.) и карбонат натрия (5,71 г, 53,9 ммоль, 3,0 экв.), DME (125 мл) и воду (25 мл). Смесь подвергали воздействию пониженного давления при обработке ультразвуковым излучением, с последующим заполнением азотом. Эту процедуру повторяли пять раз для удаления воздуха. После дополнительного перемешивания при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду (250 мл) и дополнительно перемешивали в течение 30 минут. Осадок фильтровали и промывали водой (50 мл). Затем его промывали CH3CN (50 мл) с получением заданного соединения в качестве неочищенного продукта (серый порошок, 7,54 г, 90%).

LCMS: m/z 468 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,90 минуты (условия анализа S).

Пример получения 10

Соединение B3-13-1

Трет-бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты

Трет-бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (соединение B2-22-1, 16,2 г, 34,6 ммоль) растворяли в THF (800 мл) и метаноле (230 мл), добавляли 10% масс. Pd/C (3,2 г), и перемешивали в атмосфере водорода в течение 19 часов. Твердое вещество отфильтровывали через целит, элюировали смесью растворителей (400 мл; THF/метанол = 4/1) и концентрировали при пониженном давлении. Осадок растворяли в этилацетате (400 мл), а затем промывали 1% водным раствором N-ацетилцистеина, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в качестве неочищенного продукта (белый порошок, 14,0 г, 86%).

LCMS: m/z 470 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,88 минуты (условия анализа S).

Пример получения 11

Соединение B3-13-2

6,6-диметил-11-оксо-8-пиперидин-4-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения A8-1 THF (0,5 мл) и TFA (0,5 мл) добавляли к трет-бутиловому эфиру 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты (соединение A7-1, 35 мг, 0,072 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока A7-1 не исчезало. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и осадок обессоливали с использованием анионообменной смолы PL StratoSpheres (торговый знак) PL-HCO3 MP с получением соединения A8-1 (37 мг, 76%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения B3-13-1.

LCMS: m/z 370 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,30 минуты (условия анализа S).

Пример получения 12

Соединение B4-8

6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-32, морфолин (6 мкл, 1,5 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (81 мг, 2,0 экв.) добавляли к раствору соединения B2-29: 8-формил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (30 мг, 0,095 ммоль) в THF (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали для удаления нерастворимого материала. Осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением соединения B3-32 (6,6-диметил-8-морфолин-4-илметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (19 мг, 50%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения B3-13-2 и оксетан-3-она.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,74 (1H, c), 8,32 (1H, д, 7,9 Гц), 8,13 (1H, д, 7,9 Гц), 8,00 (1H, c), 7,74 (1H, c), 7,61 (1H, д, 9,8 Гц), 7,40 (1H, д, 7,9 Гц), 4,56 (2H, т, 6,7 Гц), 4,46 (2H, т, 6,1 Гц), 3,46-3,39 (1H, м), 2,85-2,82 (2H, м), 2,71-2,64 (1H, м), 1,92-1,86 (2H, м), 1,82-1,79 (4H, м), 1,77 (6H, c).

LCMS: m/z 426 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,53 минуты (условия анализа S).

Соединение B4-8, сульфатная соль

6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил растворяли в смеси 5 об./масс. DMA и 1,4 об./масс. 2 Н серной кислоты при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры, капельно добавляли 15 об./масс. ацетона и выпавшие в осадок твердые вещества отифльтровывали и сушили с получением соли 6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила с серной кислотой.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,81 (1H, c), 10,26 (1H, ушир.c), 8,33 (1H, д, 8,3 Гц), 8,21 (1H, д, 8,3 Гц), 8,04 (1H, c), 7,75 (1H, c), 7,63 (1H, д, 8,3 Гц), 7,41 (1H, д, 8,3 Гц), 4,85-4,70 (4H, м), 4,50-4,40 (1H, ушир.c), 3,60-3,00 (6H, ушир.м), 2,20-2,10 (2H, м), 2,05-1,90 (2H, м), 1,79 (6H, c).

LCMS: m/z 426 [M+H]+.

B4-8, хлористоводородная соль

B4-8 растворяли в 5 об./масс. диметилсульфоксида и 0,41 об./масс. водного раствора хлористоводородной кислоты (6 Н), а затем растворенный раствор подвергали лиофилизации. К лиофилизированному продукту добавляли смесь 3,7 об./масс. воды и 1,3 об./масс. ацетонитрила. После перемешивания при комнатной температуре всю ночь и весь день выпавшие в осадок кристаллы фильтровали и сушили с получением монохлористоводородной соли B4-8.

B4-8, мезилатная соль

B4-8 растворяли в 4 об./масс. диметилсульфоксида и 1,2 об./масс. водного раствора мезиловой кислоты (2 Н), а затем растворенный раствор подвергали лиофилизации. К лиофилизированному продукту добавляли 0,1 об./масс. воды и 5 об./масс. этилацетата. После перемешивания при комнатной температуре всю ночь и весь день выпавшие в осадок кристаллы фильтровали и сушили с получением мономезилатной соли B4-8.

B4-8, L-тартратная соль

B4-8 и L-виннокаменную кислоту, которую добавляли в количестве, равном количеству B4-8, умноженному на 0,81, растворяли в 10 об./масс. тетрагидрофурана и 2 об./масс. воды при 80°C. К растворенному раствору добавляли 30 об./масс. этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и весь день, и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением геми-L-тартратной соли B4-8. Полученную геми-L-тартратную соль B4-8, размалывали в порошок с использованием струйной мельницы.

B4-8, фосфатная соль

B4-8 растворяли в 14 об./масс. N,N-диметилацетамида и 5,9 об./масс. водного раствора фосфорной кислоты (2 Н) при кипячении с обратным холодильником при нагревании. В растворенный раствор добавляли 43 об./масс. этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь и весь день, и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением монофосфатной соли B4-8. Полученную монофосфатную соль B4-8 размалывали в порошок с использованием струйной мельницы.

Пример получения 13

Соединение F5-22

6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

Соединение E4-2-1 (9-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение E3-1-1, 50 мг, 0,13 ммоль), бис(ацетонитрил)дихлорпалладий(II) (1,64 мг, 0,05 экв.), XPhos (9,05 мг, 0,15 экв.), карбонат цезия (185 мг, 4,5 экв.) и 3-метил-1-бутин-1-ол (18,6 мкл, 1,5 экв.) растворяли в ацетонитриле и перемешивали при 85°C в течение 2 часов. Реакционный раствор выливали в воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью ВЭЖХ и в тех же условиях, что для способа синтеза соединения E4-2-1 (9-(3-гидрокси-3-метил-бут-1-инил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (коричневое твердое вещество, 21,3 мг, 42%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F4-3 и пропина.

1H-ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ: 8,37 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,18 (1H, c), 7,84 (1H, c), 7,53 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,19 (1H, c), 4,70-4,77 (2H, м), 4,62-4,68 (2H, м), 3,57-3,63 (1H, м), 3,38-3,45 (4H, м), 2,54-2,61 (4H, м), 2,10 (3H, c), 1,79 (6H, c).

LCMS: m/z 465 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,90 минуты (условия анализа U).

Пример получения 14

Соединение F5-25

9-циклопропилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения E4-2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F4-3 и этинилциклопропана.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,74 (1H, ушир.c), 8,32-8,29 (1H, д, 8,08 Гц), 8,05 (1H, c), 8,00 (1H, c), 7,62-7,58 (1H, м), 7,21 (1H, c), 4,62-4,57 (2H, м), 4,51-4,47 (2H, м), 3,53-3,48 (1H, м), 3,34 (4H, м), 2,46 (4H, м), 1,76 (6H, c), 1,64-1,58 (1H, м), 0,97-0,89 (2H, м), 0,76-0,70 (2H, м).

LCMS: m/z 491 [M+H]+.

Справочный пример 6

Соединение E1

6-бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он

7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение A2, 2,0 г, 9,791 ммоль) растворяли в CH3CN (40 мл), добавляли NBS (1,92 г, 1,1 экв.) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционный раствор выливали в воду (40 мл) и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (белый порошок, 2,55 г, 92%).

1H-ЯМР (270 МГц, CDCl3) δ: 7,36 (1H, c), 6,84 (1H, c), 3,91 (3H, c), 3,02 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,66 (2H, т, J=6,8 Гц), 1,42 (6H, c).

LCMS: m/z 283,285 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,67 минуты (условия анализа S).

Справочный пример 7

Соединение E2-1

9-бром-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

6-бром-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение E1, 7,89 г, 27,85 ммоль) и 3-гидразинобензонитрил (4,45 г, 1,2 экв.) растворяли в TFA (250 мл) и перемешивали при 100°C в течение 2 часов. TFA удаляли концентрированием при пониженном давлении и к осадку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (500 мл) с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и к осадку, полученному после концентрирования при пониженном давлении, добавляли этилацетат. После перемешивания при комнатной температуре выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрацией (соединение E2-2). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в качестве смеси с E2-2 (желтовато-белый порошок, 2,65 г).

LCMS: m/z 381,383 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 3,03 минуты (условия анализа S).

Пример получения 15

Соединение E3-1-1

9-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения A4, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения E2-1.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-D6) δ: 12,82 (1H, c), 8,30 (2H, с+д), 8,03 (1H, c), 7,61 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,49 (1H, c), 4,04 (3H, c), 1,81 (6H, c).

LCMS: m/z 395,397 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,77 минуты (условия анализа S).

Пример получения 16

Соединение E3-2

9-бром-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

9-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение E3-1-1, 1,0 г, 2,53 ммоль) растворяли в NMP (10 мл), добавляли NaOMe (683 мг, 5 экв.) и 1-додекантиол (3,0 мл, 5 экв.) и перемешивали при 160°C в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в 0,5 N водный раствор хлористоводородной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и к осадку, полученному после концентрирования при пониженном давлении, добавляли MeOH, и твердое вещество, оставшееся после растворения, фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (желтый порошок, 1,88 г, 65%).

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1H, c), 11,13 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,31 (1H, дд, J=7,9, 2,4 Гц), 8,25 (1H, д, J=3,0 Гц), 8,01 (1H, c), 7,61 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28 (1H, д, J=2,4 Гц), 1,74 (6H, c).

LCMS: m/z 381,383 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,40 минуты (условия анализа S).

Пример получения 17

Соединение F2

9-бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения E3-2.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,99 (1H, c), 8,51 (1H, c), 8,31 (1H, дд, J=8,2, 0,7 Гц), 8,17 (1H, c), 8,07 (1H, c), 7,67 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 1,81 (6H, c).

LCMS: m/z 513,515 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 3,13 минуты (условия анализа S).

Пример получения 18

Соединение F3-9

9-бром-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, 3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (соединение B1, 40 мг, 0,0921 ммоль) растворяли в NMP (1 мл) и добавляли 1-изопропилпиперазин (236 мг, 20 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры проводили очистку способом ВЭЖХ с получением соединения B2-1 (8-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (белый порошок, 12,8 мг, 34%)) и указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F2 и пиперазина.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,30-8,24 (2H, м), 8,00 (1H, c), 7,63-7,58 (1H, м), 7,37 (1H, c), 3,10-3,01 (4H, м), 2,91-2,85 (4H, м), 1,76 (6H, c).

LCMS: m/z 449,451 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,45 минуты (условия анализа S).

Пример получения 19

Соединение F4-3

9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

В тех же условиях, что и для соединения B3-32, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-9 и 1-оксетан-3-она.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,83 (1H, ушир.c), 8,31-8,32 (1H, м), 8,27-8,29 (1H, м), 8,01-8,04 (1H, м), 7,59-7,64 (1H, м), 7,48 (1H, c), 4,59 (2H, дд, J=6,3, 6,3 Гц), 4,48 (2H, дд, J=6,3, 6,3 Гц), 3,52 (1H, т, J=6,3 Гц), 3,12-3,25 (4H, м), 2,44-2,54 (4H, м), 1,78 (6H, c).

LCMS: m/z 505,507 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,45 минуты (условия анализа S).

Соединение F4-3, хлористоводородная соль

К 9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли 1,05 экв. 6 N хлористоводородной кислоты и DMSO и его растворяли в них. После лиофилизации смесь кристаллизовали из этанола, содержащего 25% воды, с получением монохлористоводородной соли 9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,91 (1H, ушир.c), 11,70 (1H, ушир.c), 8,32-8,29 (2H, м), 8,04 (1H, c), 7,64-7,62 (1H, м), 7,52 (1H, c), 4,89-4,62 (4H, ушир.м), 3,66-3,39 (1H, м), 3,31-3,05 (8H, ушир.м), 1,81 (6H, c).

LCMS: m/z 505,507 [M+H]+.

Пример получения 20

Соединение F4-9

9-бром-8-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

В тех же условиях, что и для соединения B3-32, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-9 и (1-этоксициклопропокси)триметилсилана.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,22-8,30 (2H, м), 8,00 (1H, c), 7,56 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,43 (1H, c), 3,30 (1H, д, J=5,8 Гц), 3,11 (4H, c), 2,75 (4H, c), 1,75 (6H, c), 0,47 (2H, д, J=5,8 Гц), 0,34 (2H, д, J=5,8 Гц).

LCMS: m/z 489,491 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,68 минуты (условия анализа S).

Справочный пример 8

Соединение I1-1

6-хлор-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он

7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение A2, 3,37 г, 16,5 ммоль) растворяли в CH3CN (82 мл), добавляли NCS (2,42 г, 1,1 экв.) и перемешивали при 90°C в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли и заданное соединение получали после концентрирования при пониженном давлении (желтое маслянистое вещество, 4,45 г).

1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7,16 (1H, c), 6,85 (1H, c), 3,90 (3H, c), 3,00 (2H, т, J=6,8 Гц), 2,65 (2H, т, J=6,8 Гц), 1,42 (6H, c).

LCMS: m/z 239 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,80 минуты (условия анализа U).

Справочный пример 9

Соединение I1-2

9-хлор-8-метокси-6,6-диметил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

6-хлор-7-метокси-1,1-диметил-3,4-дигидро-1H-нафталин-2-он (соединение I1-1, 4,45 г, 16,5 ммоль) и 3-гидразинобензонитрил (2,63 г, 1,2 экв.) растворяли в TFA (91 мл) и перемешивали при 90°C в течение 3 часов. C помощью концентрирования при пониженном давлении TFA удаляли и к осадку добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и к осадку, полученному после концентрирования при пониженном давлении, добавляли этилацетат. После перемешивания при комнатной температуре выпавшее в осадок твердое вещество отделяли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением заданного соединения в качестве смеси с I1-3 (красный порошок, 6,46 г).

Пример получения 21

Соединение I3

9-хлор-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения A4, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения I1-2.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,79 (1H, c), 8,27-8,31 (1H, м), 8,12 (1H, c), 8,00-8,02 (1H, м), 7,58-7,63 (1H, м), 7,51 (1H, c), 4,03 (3H, c), 1,80 (6H, c).

LCMS: m/z 351 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,87 минуты (условия анализа U).

Пример получения 22

Соединение I4

9-хлор-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения E3-2, (9-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение E3-1-1, 1,0 г, 2,53 ммоль) растворяли в NMP (10 мл), добавляли NaOMe (683 мг, 5 экв.) и 1-додекантиол (3,0 мл, 5 экв.) и перемешивали при 160°C в течение 1 часа. Реакционный раствор выливали в 0,5 N водный раствор хлористоводородной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и к осадку, полученному после концентрирования при пониженном давлении, добавляли MeOH, твердое вещество, оставшееся после растворения, фильтровали с получением соединения E3-2 (9-бром-8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (желтый порошок, 1,88 г, 65%)) и указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения I3.

LCMS: m/z 337 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,47 минуты (условия анализа U).

Пример получения 23

Соединение I5

9-хлор-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения I4.

LCMS: m/z 469 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 3,40 минуты (условия анализа U).

Пример получения 24

Соединение I6-4

9-хлор-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения I5 и 4-пиперидин-4-илморфолина.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1H, c), 8,28 (1H, д, 8,0 Гц), 8,07 (1H, c), 8,00 (1H, c), 7,59 (1H, д, 8,0 Гц), 7,41 (1H, c), 3,55-3,62 (4H, м), 3,47-3,56 (4H, м), 2,75-2,86 (2H, м), 2,45-2,55 (4H, м), 2,28-2,39 (1H, м), 1,86-1,96 (2H, м), 1,76 (6H, c), 1,52-1,66 (2H, м)

LCMS: m/z 489 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,97 минуты (условия анализа U).

Пример получения 25

Соединение F5-44

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения E4-2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F4-10 в атмосфере газообразного пропина.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,71 (1H, c), 8,30 (1H, д, 7,9 Гц), 8,06 (1H, c), 8,00 (1H, c), 7,59 (1H, д, 7,9 Гц), 7,20 (1H, c), 2,75-2,83 (1H, м), 2,40-2,48 (4H, м), 2,11 (3H, c), 1,97-2,06 (2H, м), 1,76 (6H, c), 1,62-1,71 (2H, м).

LCMS: m/z 463 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,80 минуты (условия анализа W).

Пример 282

Пример получения 26

Соединение F3-11

9-бром-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F2 и 4-пиперидин-4-илморфолина.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,30-8,24 (2H, м), 8,00 (1H, c), 7,59 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,42 (1H, c), 3,66-3,45 (6H, м), 2,80 (2H, т, J=11,1 Гц), 2,38-2,28 (1H, м), 1,96-1,87 (2H, м), 1,75 (6H, c), 1,66-1,56 (2H, м).

LCMS: m/z 533,535 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,53 минуты (условия анализа S).

Пример получения 27

Соединение F5-51

6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения F5-47, в атмосфере азота к раствору 9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (соединение F4-10, 50 мг, 0,099 ммоль) в N,N-диметилформамиде (1,5 мл) добавляли триметилбороксин (12 мг, 0,1 экв.), тетракистрифенилфосфинпалладий (39 мг, 0,2 экв.) и карбонат калия (41 мг, 3,0 экв.) и смесь перемешивали при 100°C в течение 24 часов. После завершения реакции дистиллированную воду выливали в реакционный раствор, который затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением соединения F5-47 (8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6,9-триметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (25 мг, 58%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-11.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1H, ушир.c), 8,33-8,30 (1H, д, 8,08 Гц), 8,00 (1H, c), 7,95 (1H, c), 7,61-7,58 (1H, м), 7,28 (1H, c), 3,60 (4H, м), 3,32-3,26 (2H, м), 2,79-2,69 (2H, м), 2,32 (3H, c), 1,95-1,90 (2H, м), 1,74 (6H, c), 1,65-1,52 (2H, м).

LCMS: m/z 469 [M+H]+.

Соединение F5-51, соль метансульфоновой кислоты

К 6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли 1,05 экв. 2 N метансульфоновой кислоты и DMSO и растворяли в ней. После лиофилизации смесь кристаллизовали из этанола с получением 6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила, соль метансульфоновой кислоты.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,72 (1H, ушир.c), 9,60 (1H, ушир.c), 8,33-8,31 (1H, д, 9,8 Гц), 8,01 (1H, c), 7,99 (1H, c), 7,61-7,59 (1H, м), 7,31 (1H, c), 4,07-4,04 (2H, м), 3,73-3,67 (2H, м), 3,55-3,40 (8H, м), 3,32-3,26 (1H, м), 2,70-2,60 (2H, м), 2,34 (3H, c), 2,30 (3H, c), 1,95-1,90 (2H, м), 1,75 (6H, c).

LCMS: m/z 469 [M+H]+.

F5-51, хлористоводородная соль

F5-51 растворяли в 5 об./масс. диметилсульфоксида и 0,37 об./масс. водного раствора хлористоводородной кислоты (6 N), а затем растворенный раствор подвергали лиофилизации. К лиофилизированному продукту добавляли 5 об./масс. этанола. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением хлористоводородной соли F5-51.

Пример получения 28

Соединение F6-4

9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-13-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-16.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1H, ушир. c), 8,29 (1H, д, 8,0 Гц), 8,03-7,94 (2H, м), 7,59-7,55 (1H, м), 7,38 (1H, c), 4,59-4,47 (4H, м), 3,53-5,47 (1H, м), 3,03-2,97 (2H, м), 2,73-2,62 (2H, м), 1,74 (6H, c), 1,29-1,98 (3H, м).

LCMS: m/z 455 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,92 минуты (условия анализа U).

Соединение F6-4, хлористоводородная соль

К 9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли 1,05 экв. 6 N хлористоводородной кислоты и DMSO и растворяли в них. После лиофилизации смесь кристаллизовывали из этанола, содержавшего 25% воды, с получением монохлористоводородной соли 9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,83 (1H, ушир.c), 11,59 (1H, ушир.c), 8,33-8,31 (1H, м), 8,09 (1H, c), 8,02 (1H, c), 7,63-7,61 (1H, м), 7,39 (1H, c), 4,91-4,60 (4H, ушир.м), 3,58-3,40 (1H, м), 3,31-3,05 (8H, ушир.м), 2,73 (2H, кв, J=7,3), 1,81 (6H, c), 1,29 (3H, т, J=7,3).

LCMS: m/z 455 [M+H]+.

F6-4, мезилатная соль

F6-4 растворяли в 5 об./масс. диметилсульфоксида и 1,2 об./масс. водного раствора мезиловой кислоты (2 N), а затем растворенный раствор подвергали лиофилизации. К лиофилизированному продукту добавляли смесь 3,8 об./масс. воды и 1,3 об./масс. этанола. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением мезилатной соли F6-4.

Пример получения 29

Соединение F5-49

9-этинил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения F5-43, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-11.

LCMS: m/z 479 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,90 минуты (условия анализа U).

Пример получения 30

Соединение F6-20

9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-13-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-49.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,70 (1H, c), 8,32 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,04 (1H, c), 8,00 (1H, c), 7,61 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,34 (1H, c), 3,64-3,57 (4H, м), 3,27-3,18 (2H, м), 2,82-2,66 (4H, м), 2,39-2,28 (1H, м), 1,96-1,87 (2H, м), 1,76 (6H, c), 1,69-1,53 (2H, м), 1,29 (3H, т, J=7,3 Гц).

LCMS: m/z 483 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,98 минуты (условия анализа U).

Соединение F6-20, хлористоводородная соль

9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил растворяли в смеси 10 об./масс. метилэтилкетона, 4 об./масс. воды и 3 об./масс. уксусной кислоты при 60°C. К растворенному раствору капельно добавляли 1 об./масс. хлористоводородной кислоты (2 N). После перемешивания при 60°C в течение 30 минут капельно добавляли 25 об./масс. этанола. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением монохлористоводородной соли 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила. Полученную монохлористоводородную соль 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила размалывали в порошок с использованием струйной мельницы.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1H, c), 10,57 (1H, ушир.c), 8,30 (1H, J=8,4 Гц), 8,05 (1H, c), 7,99 (1H, c), 7,59 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,36 (1H, c), 4,02-3,99 (2H, м), 3,84-3,78 (2H, м), 3,51-3,48 (2H, м), 3,15-3,13 (1H, c), 2,83-2,73 (2H, c), 2,71-2,67 (2H, c), 2,23-2,20 (2H, м), 1,94-1,83 (2H, м), 1,75 (6H, c), 1,27 (3H, т, J=7,5 Гц).

FABMS: m/z 483 [M+H]+.

F6-20, мезилатная соль

F6-20 растворяли в 33 об./масс. диметилацетамида при 90°C. К растворенному раствору добавляли 1,2 об./масс. водного раствора мезиловой кислоты (2 N) и 168 об./масс. этилацетата с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением мономезилатной соли F6-20. Полученную мономезилатную соль F6-20 размалывали в порошок с использованием струйной мельницы.

Пример получения 31

Соединение F5-16

9-этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения F5-43, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F4-3.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1H, ушир.c), 8,31 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,16 (1H, c), 8,02 (1H, c), 7,61 (1H, дд, J=8,2, 1,3 Гц), 7,27 (1H, c), 4,59 (2H, дд, J=6,6, 6,6 Гц), 4,51 (1H, c), 4,49 (2H, дд, J=6,6, 6,6 Гц), 3,51 (1H, т, J=6,6 Гц), 3,35-3,43 (4H, м), 2,43-2,50 (4H, c), 1,78 (6H, c).

LCMS: m/z 451 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,40 минуты (условия анализа S).

Пример получения 32

Соединение F6-17

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-13-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-43.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,80 (1H, c), 8,32 (1H, д, 7,9 Гц), 8,10 (1H, c), 8,02 (1H, c), 7,62 (1H, д, 7,9 Гц), 7,38 (1H, c), 3,78-3,88 (1H, м), 3,79-3,89 (1H, м), 3,48-3,54 (2H, м), 3,40-3,47 (2H, м), 3,30-3,39 (2H, м), 3,02-3,24 (4H, м), 2,73 (2H, кв, 7,3 Гц), 2,30-2,41 (2H, м), 2,17-2,26 (2H, м), 1,71-1,86 (8H, м), 1,29 (3H, т, 7,3 Гц).

LCMS: m/z 453 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,76 минуты (условия анализа W).

Соединение F6-17, соль метансульфоновой кислоты

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил растворяли при комнатной температуре и добавляли 6 об./масс. DMF и капельно добавляли 1,05 экв. водного раствора метансульфоновой кислоты (2 М). Полученный раствор капельно добавляли к 60 об./масс. ацетонитрила. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила, соль монометансульфоновой кислоты .

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1H, c), 8,31 (1H, J=8,4 Гц), 8,07 (1H, c), 8,01 (1H, c), 7,59 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,38 (1H, c), 3,58-2,84 (10H, м), 2,71 (2H, кв, J=7,5 Гц), 2,34 (3H, c), 2,20-2,04 (4H, м), 1,76-1,68 (8H, м), 1,26 (3H, т, J=7,5 Гц).

FABMS: m/z 453 [M+H]+.

F6-17, хлористоводородная соль

F6-17 растворяли в 5 об./масс. диметилсульфоксида и 0,39 об./масс. водного раствора хлористоводородной кислоты (6 N), а затем растворенный раствор подвергали лиофилизации. К лиофилизированному продукту добавляли смесь 4,0 об./масс. воды и 1,3 об./масс. этанола. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением хлористоводородной соли F6-17.

F6-17, малеатная соль

Смесь, содержавшую F6-17 и малеиновую кислоту, которую добавляли в количестве, равном массе F6-17, умноженной на 0,38, растворяли в 10 об./масс. диметилацетамида при 80°C. Растворенный раствор охлаждали до комнатной температуры и к нему капельно добавляли 5,8 об./масс. ацетона и 5,8 об./масс. воды, а затем перемешивали при комнатной температуре. Далее капельно добавляли 3,5 об./масс. воды и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением малеатной соли F6-17.

F6-17, L-тартратная соль

Смесь, содержавшую F6-17 и L-виннокаменную кислоту, которую добавляли в количестве, равном массе F6-17, умноженной на 0,51, растворяли в 6 об./масс. диметилацетамида при 80°C. Растворенный раствор охлаждали до комнатной температуры и капельно добавляли 37 об./масс. ацетонитрила с последующим перемешиванием при комнатной температуре всю ночь и весь день. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением тартратной соли F6-17. Полученную тартратную соль F6-17 размалывали в порошок с использованием струйной мельницы.

F6-17, цитратная соль

Смесь, содержавшую F6-17 и лимонную кислоту, которую добавляли в количестве, равном массе F6-17, умноженной на 0,50, растворяли в 6 об./масс. диметилацетамида при 80°C. Растворенный раствор охлаждали до комнатной температуры и капельно добавляли 12 об./масс. ацетонитрила. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением цитратной соли F6-17. Полученную цитратную соль F6-17 размалывали в порошок с использованием струйной мельницы.

F6-17, малатная соль

Смесь, содержавшую F6-17 и L-яблочную кислоту, которую добавляли в количестве, равном массе F6-17, умноженной на 0,46, растворяли в 8 об./масс. диметилацетамида при 80°C. Растворенный раствор охлаждали до комнатной температуры и капельно добавляли 62 об./масс. ацетонитрила. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением малатной соли F6-17.

Пример получения 33

Соединение F3-2

9-бром-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F2 и 4-пирролидин-1-илпиперидина.

LCMS: m/z 517,519 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,70 минуты (условия анализа S).

Пример получения 34

Соединение F5-4

9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения E4-2-1, соединение E4-2-2 (9-(3-гидрокси-3-метибут-1-инил)-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение E4-2-1, 21,3 мг, 0,05 ммоль) и гидрид натрия (3,2 мг, 1,5 экв.) растворяли в THF, и смесь перемешивали в течение ночи при 50°C. К реакционному раствору добавляли воду и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали с помощью ВЭЖХ с получением соединения E4-2-2 (9-этинил-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (коричневое твердое вещество, 9,6 мг, 31%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-2.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,29 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,14 (1H, c), 8,00 (1H, c), 7,58 (1H, дд, J=8,1, 1,3 Гц), 7,24 (1H, c), 4,50 (1H, c), 3,70-3,83 (2H, м), 3,34-3,48 (1H, м), 2,83-2,98 (2H, м), 2,45-2,58 (2H, м), 2,10-2,23 (2H, м), 1,90-2,03 (2H, м), 1,76 (6H, c), 1,51-1,74 (6H, м).

LCMS: m/z 463 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,60 минуты (условия анализа C).

Пример получения 35

Соединение B2-4

6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения B1 и 4-пирролидин-1-илпиперидина.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, д, 8,1 Гц), 8,01 (1H, д, 8,7 Гц), 7,97 (1H, c), 7,56 (1H, д, 8,6 Гц), 7,20 (1H, c), 3,94-3,90 (2H, м), 3,30-3,28 (4H, м), 2,95 (2H, т, 11,8 Гц), 2,24-2,20 (1H, м), 1,95-1,91 (2H, м), 1,75 (6H, c), 1,70-1,66 (4H, м), 1,54-1,52 (2H, м).

LCMS: m/z 439 [M+H]+.

Пример получения 36

Соединение F5-43

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

В атмосфере азота к суспензии 9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (соединение F4-10, 200 мг, 0,397 ммоль) в MeCN (8 мл), добавляли этинилтриизопропилсилан (268 мг, 3,0 экв.), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Xphos) (39 мг, 0,2 экв.), Pd(CH3CN)2Cl2 (11 мг, 0,1 экв.) и карбонат цезия (518 мг, 4,0 экв.) и смесь перемешивали и нагревали при кипячении с обратным холодильником до завершения реакции. После завершения реакции в реакционный раствор выливали воду и его затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/метанол) с получением 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-[(триизопропилсиланил)этинил]-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (179 мг, 74%). К раствору полученного соединения (179 мг, 0,295 ммоль) в THF (6 мл) добавляли 1 M раствор фторида тетрабутиламмония в THF (710 мкл) и смесь перемешивали до завершения реакции. После завершения реакции в реакционный раствор выливали этилацетат, а затем его промывали дистиллированной водой и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученной после концентрирования при пониженном давлении, промывали смешанным растворителем из этанола и дистиллированной воды с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 92%).

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,85 (1H, c), 8,31 (1H, д, 7,9 Гц), 8,20 (1H, c), 8,03 (1H, c), 7,62 (1H, д, 7,9 Гц), 7,35 (1H, c), 4,62 (1H, c), 3,94-4,03 (2H, м), 3,79-3,89 (1H, м), 3,48-3,54 (2H, м), 3,27-3,38 (2H, м), 2,96-3,16 (2H, м), 2,30-2,41 (2H, м), 2,16-2,26 (2H, м), 1,72-1,85 (8H, м).

LCMS: m/z 449 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,69 минуты (условия анализа W).

Пример получения 37

Соединение F6-18

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-13-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-44.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,69 (1H, c), 8,31 (1H, д, 7,9 Гц), 8,01 (1H, c), 7,99 (1H, c), 7,60 (1H, д, 7,9 Гц), 7,39 (1H, c), 2,92-3,02 (4H, м), 2,75-2,84 (1H, м), 2,65 (2H, т, 7,3 Гц), 2,38-2,48 (4H, м), 1,96-2,06 (2H, м), 1,78-1,87 (2H, м), 1,75 (6H, c), 1,62-1,73 (4H, м), 0,97 (3H, т, 7,3 Гц)

LCMS: m/z 467 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,96 минуты (условия анализа W).

Пример получения 38

Соединение B4-7

8-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-32, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения B3-13-2 и ацетона.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,77 (1H, c), 8,32 (1H, д, 7,9 Гц), 8,13 (1H, д, 7,9 Гц), 8,01 (1H, c), 7,73 (1H, c), 7,61 (1H, д, 9,1 Гц), 7,39 (1H, д, 9,8 Гц), 2,93 (2H, д, 11,0 Гц), 2,77-2,71 (1H, м), 2,67-2,62 (1H, м), 2,25 (2H, т, 10,1 Гц), 1,80-1,73 (10H, м), 1,02 (6H, д, 6,7 Гц).

LCMS: m/z 412 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,60 минуты (условия анализа S).

Пример получения 39

Соединение B2-1

8-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (соединение B1, 40 мг, 0,0921 ммоль) растворяли в NMP (1 мл) и добавляли 1-изопропилпиперазин (236 мг, 20 экв.). Смесь перемешивали при 120°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры проводили очистку с помощью ВЭЖХ с получением заданного соединения (белый порошок, 12,8 мг, 34%).

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 8,30 (1H, д, 8,1 Гц), 8,03 (1H, д, 8,6 Гц), 7,98 (1H, c), 7,56 (1H, д, 8,6 Гц), 7,21 (1H, c), 7,04 (1H, д, 9,1 Гц), 3,40-3,37 (4H, м), 2,73-2,65 (1H, м), 2,61-2,58 (4H, м), 1,75 (6H, c), 1,02 (6H, д, 6,6 Гц).

LCMS: m/z 413 [M+H]+.

Пример получения 40

Соединение F3-10

Трет-бутиловый эфир 4-(9-бром-3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F2 и трет-бутилового эфира пиперазин-1-карбоновой кислоты.

LCMS: m/z 549,551 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 4,61 минуты (условия анализа W).

Пример получения 41

Соединение F5-15-1

Трет-бутиловый эфир 4-(3-циано-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения E4-7-1, к 9-бром-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу (соединение E3-1-1, 300 мг, 0,759 ммоль), трет-бутиловому эфиру 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты (282 мг, 0,911 ммоль, 1,2 экв.), Pd(PPh3)2Cl2 (26,6 мг, 0,0379 ммоль, 0,05 экв.) и карбонату натрия (241 мг, 2,28 ммоль, 3,0 экв.), добавляли DME (5 мл) и воду (1 мл). Смесь подвергали воздействию пониженного давления при обработке ультразвуковым излучением, с последующим заполнением азотом. Эту процедуру повторяли пять раз для удаления воздуха. Смесь перемешивали при 80°C в течение 80 минут в атмосфере азота. Добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (26,6 мг, 0,0379 ммоль, 0,05 экв.) и смесь далее перемешивали при 80°C в течение 20 минут. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли воду и этилацетат. Нерастворимый материал фильтровали через целит. Органический слой сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией с последующим концентрированием при пониженном давлении с получением соединения E4-7-1 (трет-бутиловый эфир 4-(3-циано-8-метокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-9-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин-1-карбоновой кислоты) в качестве неочищенного продукта (серый порошок)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-10 и циклопропилтрифторбората калия.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,55 (1H, c), 8,28-8,25 (1H, м), 7,98-7,95 (1H, м), 7,62 (1H, c), 7,32 (1H, c), 3,56-3,53 (4H, м), 3,09-3,07 (4H, м), 2,22-2,18 (1H, м), 1,73 (6H, ушир.c), 1,44 (9H, c), 1,08-1,05 (2H, м), 0,77-0,76 (2H, м).

LCMS: m/z 511 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 4,50 минуты (условия анализа W).

Пример получения 42

Соединение F5-15-2

9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-8-пиперазин-1-ил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения A8-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-15-1.

LCMS: m/z 411 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,67 минуты (условия анализа W).

Пример получения 43

Соединение F5-46

8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-32, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-15-2 и циклобутанона.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,23 (1H, д, 8 Гц), 7,92 (1H, ушир.c), 7,59 (1H, c), 7,47 (1H, ушир.д, 8 Гц), 7,28 (1H, c), 3,12 (4H, ушир.c), 2,80 (1H, дддд, 8,8, 8,8 Гц), 2,20-2,13 (1H, м), 2,01 (2H, ушир.c), 1,86-1,68 (10H, м), 1,05 (2H, д, 8 Гц), 0,76 (2H, д, 4 Гц).

LCMS: m/z 465 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,79 минуты (условия анализа W).

Соединение F5-46, хлористоводородная соль

К 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрилу добавляли 1,05 экв. 6 N хлористоводородной кислоты и DMSO и растворяли в них. После лиофилизации смесь кристаллизовывали из этанола, содержавшего 25% воду, с получением монохлористоводородной соли 8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,81 (1H, c), 10,64 (1H, ушир.c), 8,32-8,29 (1H, м), 8,01 (1H, c), 7,67 (1H, c), 7,61-7,60 (1H, м), 7,33 (1H, c), 4,00-3,39 (6H, м), 3,28-3,02 (3H, м), 2,45-2,05 (5H, м), 1,83-1,77 (8H, м), 1,09-1,07 (2H, м), 0,81-0,80 (2H, м).

LCMS: m/z 465 [M+H]+.

F5-46, мезилатная соль

F5-46 растворяли в 5 об./масс. диметилсульфоксида и 1,1 об./масс. водного раствора мезиловой кислоты (2 N), а затем растворенный раствор подвергали лиофилизации. К лиофилизированному продукту добавляли 5 об./масс. бензилового спирта. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и сушили с получением мономезилатной соли F5-46.

Пример получения 44

Соединение A7-24

8-(2-бромэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

В тех же условиях, что и для соединения A7-1, 8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение A6, 30 мг, 0,099 ммоль) растворяли в THF (1 мл), добавляли трет-бутиловый эфир 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (40 мг, 2 экв.), трифенилфосфин (52 мг, 2 экв.) и диизопропилазодикарбоксилат (43 мкл, 2 экв.) последовательно и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением соединения A7-1 (трет-бутиловый эфир 4-(3-циано-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-8-илокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты) (37 мг, 76%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения A6 и 2-бромэтанола.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,75 (1H, ушир.c), 8,32 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,01 (1H, c), 7,61 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,40 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,12 (1H, дд, J=8,6, 2,2 Гц), 4,50 (2H, т, J=5,3 Гц), 3,88 (2H, т, J=5,3 Гц), 1,77 (6H, c).

LCMS: m/z 409,411 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,48 минуты (условия анализа S).

Пример получения 45

Соединение A8-10

8-(2-трет-бутиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях синтеза, что и для соединения A7-17, 8-гидрокси-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (соединение A6, 25 мг, 0,083 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (1 мл), добавляли 2-хлорэтилдиэтиламин (16 мг, 1,1 экв.) и карбонат цезия (54 мг, 2 экв.) последовательно и перемешивали при 100°C в течение 4 часов. Реакционный раствор выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Осушитель удаляли фильтрацией и осадок, полученный после концентрирования при пониженном давлении, очищали колоночной хроматографией на аминосиликагеле (этилацетат/гексан) с получением соединения A7-17 (8-(2-диэтиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил) (11 мг, 32%)), указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения A7-24 и трет-бутиламина.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,71 (1H, c), 8,32 (1H, д, 7,9 Гц), 8,15 (1H, д, 9,1 Гц),8,07 (1d, 1,8 Гц), 7,60 (1H, дд, 1,8, 7,9 Гц), 7,35 (1H, д, 2,4 Гц),7,09 (1H, дд, 2,4, 9,1 Гц), 4,16 (2H, т, 6,1 Гц), 2,91 (2H, т, 6,1 Гц), 1,77 (6H, c), 1,08 (9H, c).

LCMS: m/z 402 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,55 минуты (условия анализа W).

Пример получения 46

Соединение F3-3

9-бром-8-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F2 и 1-метансульфонилпиперазина.

LCMS: m/z 527, 529 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,48 минуты (условия анализа S).

Пример получения 47

Соединение F5-1

9-этинил-8-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения F5-43, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-3.

1H-ЯМР (270 МГц, DMSO-d6) δ: 12,78 (1H, c), 8,31 (1H, дд, J=8,1, 0,7 Гц), 8,19 (1H, c), 8,02 (1H, дд, J=1,4, 0,7 Гц), 7,61 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц), 7,33 (1H, c), 4,55 (1H, c), 3,43 (4H, ушир), 2,98 (3H, c), 1,79 (6H, c).

LCMS: m/z 473 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,27 минуты (условия анализа S).

Пример получения 48

Соединение F4-10

9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-32, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-9 и циклобутанона.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 8,23-8,29 (2H, м), 8,00 (1H, c),7,55 (1H, д, 7,9 Гц), 7,45 (1H, c), 4,04-4,15 (1H, м), 3,10-3,20 (4H, м), 2,39-2,48 (4H, м), 1,97-2,06 (2H, м), 1,78-1,88 (2H, м), 1,77 (6H, c), 1,61-1,72 (2H, м).

LCMS: m/z 503, 505 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,78 минуты (условия анализа W).

Пример получения 49

Соединение F6-8

6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B3-13-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F5-22.

1H-ЯМР (270 МГц DMSO-d6) δ: 12,75 (1H, c), 8,30 (1H, д, J=8,2 Гц), 8,01-7,97 (2H, м), 7,59 (1H, д, J=7,1 Гц), 7,38 (1H, c), 4,51 (4H, дт, J=27,7, 6,3 Гц), 3,55-3,49 (1H, м), 3,02-2,96 (4H, м), 2,63 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,47-2,41 (4H, м), 1,73 (6H, c), 1,70-1,61 (2H, м), 0,94 (3H, т, J=7,4 Гц).

LCMS: m/z 469 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 1,57 минуты (условия анализа S).

Пример получения 50

Соединение F3-4

9-бром-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения B2-1, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F2 и морфолина.

LCMS: m/z 450, 452 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,65 минуты (условия анализа S).

Пример получения 51

Соединение F5-5

9-этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил

При тех же условиях, что и для способа синтеза соединения E4-2-1 и соединения E4-2-2, указанное в заголовке соединение синтезировали из соединения F3-4.

1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ: 12,82 (1H, c), 8,31 (1H, д, J=7,9 Гц), 8,18 (1H, c), 8,02 (1H, c), 7,61 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,28 (1H, c), 4,53 (1H, c), 3,80 (4H, c), 3,36 (4H, c), 1,79 (6H, c).

LCMS: m/z 396 [M+H]+.

Время удержания при ВЭЖХ: 2,32 минуты (условия анализа C).

Примеры 1-269: испытание растворения в ультрамикромасштабе

Материалы

Материалы для соединения F6-20 (свободная форма) получали в соответствии со способом, описанным в примере получения 30, и использовали. Добавки, представленные в таблице 2, использовали в качестве добавок для состава.

Получение композиции

Для примеров 1-269 соединение F6-20 растворяли в DMSO до концентрации 0,5 мг/мл и добавляли хлористоводородную кислоту в том же молярном эквиваленте, что и соединение F6-20. Затем к соединению F6-20 добавляли различные средства, способствующие растворению, которые были растворены или диспергированы в растворителе, представленном в таблице 2, до 100% массового соотношения. Полученный материал лиофилизировали с получением смеси соединения F6-20 и различных средств, способствующих растворению.

Таблица 2
Средства, способствующие растворению, и растворители для их растворения
Пример Средство, способствующее растворению Изготовитель Растворитель
1 D-сорбит B Food Science DMSO
2 D-маннит Towa Chemical Co. Ltd DMSO
3 Прежелатинизированный крахмал Nippon Starch Chemical Co., Ltd. DMSO
4 Этилцеллюлоза Colorcon DMSO
5 Натрий-карбоксиметилкрахмал DMV вода
6 Лимонная кислота Showa Kako Corporation DMSO
7 Цитрат натрия Showa Kako Corporation вода
8 Кроскармеллоза натрия Asahi Kasei Chemicals Corporation DMSO
9 Микрокристаллическая целлюлоза Asahi Kasei Chemicals Corporation вода
10 Оксид титана Freund Industrial Co., Ltd. DMSO
11 Стеариновая кислота NOF Corporation DMSO
12 Стеарат магния Merck & Co., Inc. DMSO
13 Сахароза Ensuiko Sugar Refining DMSO
14 Токоферол Eisai Co., Ltd. DMSO
15 Лактоза DMV DMSO
16 Гидроксипропил-целлюлоза Nippon Soda Co., Ltd. DMSO
17 Гидроксипропилметил-целлюлоза 2910 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. DMSO
18 Стеарилфумарат натрия Kimura Sangyo Co., Ltd. DMSO
19 Пропиленгликоль Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
20 Повидон BASF DMSO
21 Полисорбат 80 Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
22 Сополимер метакриловой кислоты LD Rohm GmbH DMSO
23 Метилцеллюлоза Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. DMSO
24 Лаурилсульфат натрия Nikko Chemicals Co., Ltd. DMSO
25 Аскорбиновая кислота Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
26 Альгинат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
27 Эдетат динатрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
28 Карамель Semba Tohka Industries DMSO
29 Кармеллоза кальция Nichirin Chemical Industries, Ltd. вода
30 Сухой гель гидроксида алюминия Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. вода
31 Цитрат кальция Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
32 Триэтилцитрат Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
33 Холестерин Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
34 Оксид магния Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
35 Дибутилгидрокситолуол Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
36 Гидроксид натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
37 Стеариловый спирт NOF Corporation DMSO
38 Полиоксил 40 стеарат Nikko Chemicals Co., Ltd. DMSO
39 Очищенный шеллак The Japan Shellac Industries, Ltd. DMSO
40 Цетостеариловый спирт NOF Corporation DMSO
41 Масло соевых бобов Kaneda DMSO
42 Гидрокарбонат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
43 Карбонат магния Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
44 Дегидроацетат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
45 Триацетин Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd. DMSO
46 Фумаровая кислота Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
47 Макрогол 1500 NOF Corporation DMSO
48 Макрогол 400 Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
49 Макрогол 6000 Sanyo Chemical Industries, Ltd. вода
50 Сорбитан монолаурат Kao Corporation DMSO
51 Сульфат магния Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
52 Дигидрофосфат натрия Nacalai Tesque вода
53 1,3-бутиленгликоль Daicel Chemical Industries Ltd. DMSO
54 2-меркаптобензимидазол Kawaguchi Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
55 β-циклодекстрин Funakoshi Co., Ltd. DMSO
56 Токоферол Tama Biohemical Co., Ltd. DMSO
57 DL-яблочная кислота Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
58 Сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
59 L-аспарагиновая кислота Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
60 L-глутамин Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
61 L-тартрат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
62 L-фенилаланин Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
63 DL-пирролидонкарбоксилат N-кокоил-L-аргининэтилового эфира Ajinomoto Co., Inc. DMSO
64 Дисперсия сополимера этилакрилат• метилметакрилат EVONIK DMSO
65 Акрилат с привитым крахмалом 1000 Sanyo Chemical Industries, Ltd. вода
66 Адипиновая кислота Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
67 Аминоалкилметакрилатный сополимер E Rohm GmbH DMSO
68 Таурин Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
69 Порошковый гуммиарабик San-Ei Yakuhin Boeki Co., Ltd. вода
70 Бисульфит натрия Junsei Chemical Co., Ltd. DMSO
71 Сульфит натрия Kanto Chemical Co., Inc. вода
72 Альгиновая кислота Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO/вода
73 Альгинат пропиленгликоля Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
74 Альфа-тиоглицерин Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
75 Аммиачная вода Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
76 Инозитол Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
77 Эриторбовая кислота Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
78 Хлористоводородная кислота Junsei Chemical Co., Ltd. DMSO
79 Гидрохлорид цистеина Sigma DMSO
80 Оливковое масло Nikko Chemicals Co., Ltd. DMSO
81 Казеин Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
82 Казеинат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
83 Фруктоза Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
84 Карнаубский воск Freund Corporation DMSO
85 Карбоксивиниловый полимер Lubrizol DMSO
86 Карбоксиметилэтил-целлюлоза Sanyo Chemical Industries, Ltd. DMSO
87 Кармеллоза Nichirin Chemical Industries Ltd. DMSO/вода
88 Порошковый агар Ina Food Industry Co., Ltd. DMSO
89 Ксилит Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd. DMSO
90 Гуаровая камедь San-Ei Yakuhin Boeki Co., Ltd. DMSO
91 Одноосновный цитрат натрия Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
92 Двухосновный цитрат натрия Kanto Chemical Co., Inc. вода
93 Глицин Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
94 Сложные эфиры глицерина и жирных кислот Sasol Germany DMSO
95 Глицерофосфат кальция Kanto Chemical Co., Inc. вода
96 Глюконо-δ-лактон Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
97 Глюконовая кислота Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
98 Глюконат кальция Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
99 Глюконат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
100 Алюмосиликат магния Fuji Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
101 Силикат кальция Tomita Pharmaceutical Co., Ltd. DMSO
102 Силикат магния Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
103 Синтетический силикат алюминия Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
104 Концентрированный глицерин NOF Corporation DMSO
105 Порошковый гидрогенизированный мальтозно-крахмальный сироп Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd. DMSO
106 Янтарная кислота Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
107 Кополивидон BASF DMSO
108 Кунжутное масло Kaneda DMSO
109 Уксусная кислота Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
110 Ацетат кальция Nacalai Tesque вода
111 Токоферола ацетат Eisai Co., Ltd. DMSO
112 Целлюлозы ацетат фталат Sigma DMSO
113 Виннокаменная кислота Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
114 Битартрат калия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
115 Сафлоровое масло Nikko Chemicals Co., Ltd. DMSO
116 Диизопропаноламин Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
117 Диоктилнатрий сульфосукцинат Sanyo Chemical Industries, Ltd. DMSO
118 Дигидроксиалюминий аминоацетат Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
119 Диметилполисилоксан Sigma DMSO/вода
120 Тартрат калия натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
121 Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. DMSO
122 Гидроксид калия Junsei Chemical Co., Ltd. вода
123 Гидроксид кальция Junsei Chemical Co., Ltd. DMSO/вода
124 Гидроксид магния Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
125 Сквалан Mitsuba Trading Co., Ltd. DMSO
126 Стеарат алюминия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
127 Очищенный желатин Nippi Inc. DMSO
128 Зеин Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
129 Сорбитан сесквиолеат Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
130 Цетанол Nikko Chemicals Co., Ltd. DMSO
131 Цетомакрогол 1000 Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
132 Диэтилсебакат Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
133 Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот Lion Corporation DMSO
134 Трехосновный фосфат кальция Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
135 Соевый лецитин Tsuji Oil Mill Co., Ltd. вода
136 Сухое обезжиренное молоко Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO/вода
137 Карбонат аммония Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
138 Карбонат кальция Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
139 Карбонат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
140 Тиогликолят натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
141 Декстран 40 Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
142 Декстрин Nippon Starch Chemical Co., Ltd. DMSO
143 Крахмал Wako Pure Chemical Industries DMSO
144 Трагакант Suzu Pharmaceutical Co., Ltd. DMSO
145 Триизопропаноламин Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
146 Триэтаноламин Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
147 Сорбитан триолеат Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
148 Молочная кислота Acros DMSO
149 Лактат алюминия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
150 Лактат кальция Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
151 Раствор лактата натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
152 Пальмитат аскорбиновой кислоты Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
153 Гидроксиэтилцеллюлоза Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
154 Гидроксиэтил-метилцеллюлоза Tokyo Chemical Co., Ltd. DMSO
155 Гидроксипропилкрахмал Freund Industrial Co., Ltd. DMSO
156 Гидроксипропилметил-целлюлозы ацетат сукцинат Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. DMSO
157 Гидроксипропилметил-целлюлозы фталат Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. DMSO
158 Пиперонилбутоксид Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
159 Касторовое масло Itoh Oil Chemicals Co., Ltd. DMSO
160 Подсолнечное масло Nikko Chemicals Co., Ltd. DMSO
161 Пиросульфит натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
162 Фитиновая кислота Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
163 Диэтилфталат Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
164 Дибутилфталат Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
165 Бутилгидроксианизол Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
166 Бутилфталилбутилглико-лят Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
167 Глюкоза Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
168 Фумарат мононатрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
169 Пуллулан Hayashibara Co., Ltd. DMSO
170 Пропионат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
171 Пектин Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
172 Бензотриазол Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
173 Борная кислота Junsei Chemical Co., Ltd. DMSO
174 Боракс Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
175 Полиакрилат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
176 Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль Freund Industrial Co., Ltd. DMSO
177 Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль ADEKA DMSO
178 Полиоксиэтилен (20) полиоксипропилен (20) гликоль ADEKA DMSO
179 Алкиловый эфир полиоксиэтилена Dai-ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd. DMSO
180 Октилфениловый эфир полиоксиэтилена Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
181 Полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 20 NOF Corporation DMSO
182 Полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60 Nikko Chemicals Co., Ltd. DMSO
183 Стеариловый эфир полиоксиэтилена Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
184 Цетиловый эфир полиоксиэтилена Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
185 Полиоксил 35 касторовое масло Sigma DMSO
186 Поли(натрий-4-стиролсульфонат) Sigma вода
187 Полисорбат 20 Nacalai Tesque DMSO
188 Полисорбат 40 Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
189 Полисорбат 60 Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
190 Диэтиламиноацетат поливинилацеталь Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation DMSO
191 Поливиниловый спирт Japan Vam & Poval Co., Ltd. DMSO
192 Полибутен NOF Corporation вода
193 Полифосфат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
194 Макрогол 1540 NOF Corporation DMSO
195 Макрогол 20000 Sanyo Chemical Industries, Ltd. вода
196 Макрогол 4000 NOF Corporation DMSO
197 Макрогол 600 NOF Corporation DMSO
198 Мальтит Mitsubishi Shoji Foodtech Co., Ltd. DMSO
199 Мальтоза Hayashibara Shoji Inc. DMSO
200 Малеиновая кислота Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
201 Крахмальный сироп Hayashibara Shoji Inc. DMSO
202 Изопропилмиристат Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
203 Безводный сульфат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
204 Меглумин Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
205 Сополимер метакриловой кислоты L Rohm GmbH DMSO
206 Сополимер метакриловой кислоты S Rohm GmbH DMSO
207 Алюмометасиликат магния Fuji Chemical Industry Co., Ltd. DMSO/вода
208 Метафосфат натрия Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
209 Метансульфоновая кислота Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
210 Хлопковое масло Okamura Oil Mill Ltd. DMSO
211 Моноэтаноламин Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
212 Сорбитан моноолеат Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
213 Сорбитан моностеарат Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
214 Раствор оксида лаурилдиметиламина Sigma DMSO
215 Диэтаноламид лауриновой кислоты Kao Corporation DMSO
216 Лауромакрогол NOF Corporation DMSO
217 Арахисовое масло Kaneda DMSO
218 Изопропиллинолат Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
219 Серная кислота Junsei Chemical Co., Ltd. DMSO
220 Сульфат алюминия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
221 Сульфат алюминия-калия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
222 Сульфат кальция Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
223 Фосфорная кислота Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
224 Гидрофосфат кальция Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO/вода
225 Тринатрий фосфат Sigma DMSO
226 Двухосновный фосфат кальция Fuji Chemical Industry Co., Ltd. DMSO/вода
227 Двухосновный фосфат натрия гидрат Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
228 Двухосновный фосфат калия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
229 Одноосновный фосфат калия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
230 Одноосновный фосфат кальция Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
231 Порошковый гидролизованный желатин Nippi Inc. DMSO
232 Гидратированный диоксид кремния Freund Industrial Co., Ltd. DMSO
233 Легкая безводная кремниевая кислота Freund Industrial Co., Ltd. DMSO/вода
234 Частично прежелатинизированный крахмал Asahi Kasei Chemicals Corporation DMSO
235 Пропилгаллат Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
236 Амилопектин Nippon Starch Chemical Co., Ltd. DMSO
237 Эпоксидированное соевое масло Kao Corporation DMSO
238 Ацетат аммония Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
239 Оксид магния-алюминия гидрат Kyowa Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
240 Додецилбензолсульфонат натрия Kao Corporation DMSO
241 Сополимер винил пирролидон . винилацетат Sigma DMSO
242 Пентаборат аммония Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
243 Полиоксиэтилен сорбитан монолаурат Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
244 Безводный ацетат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
245 Лауроилсаркозинат натрия Nikko Chemicals Co., Ltd. DMSO
246 Фосфат лаурилового эфира натрий полиоксиэтилена Nihon Surfactant Kogyo K.K. DMSO
247 Аморфный оксид кремния гидрат DSL.Japan Co., Ltd. DMSO
248 DL-аланин Showa Chemical Industry Co., Ltd. вода
249 L-аскорбат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
250 L-аспартат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
251 L-аргинин Kanto Chemical Co., Inc. вода
252 L-аргинина гидрохлорид Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
253 Ацетилтриптофан Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
254 Ацетанилид Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
255 Бензойная кислота Junsei Chemical Co., Ltd. DMSO
256 Бензоат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
257 Гидроксипропил-циклодекстрин Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd. DMSO
258 Сульфобутиловый эфир натрий ß-циклодекстрина CYDEX DMSO
259 Полиоксиэтилен (54) полиоксипропилен (39) гликоль ADEKA DMSO
260 Метилсульфат натрия Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
261 Этилсульфат натрия Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. DMSO
262 Бутилсульфат натрия Sigma DMSO
263 Октилсульфат натрия Sigma DMSO
264 Децилсульфат натрия Kanto Chemical Co., Inc. DMSO
265 Тетрадецилсульфат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
266 Гексадецилсульфат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
267 Октадецилсульфат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO
268 Хондроитинсульфат натрия Wako Pure Chemical Industries Ltd. вода
269 Додекан Wako Pure Chemical Industries Ltd. DMSO

Сравнительный пример 1

Для сравнительного примера 1 соединение F6-20 растворяли в DMSO до концентрации 0,5 мг/мл, добавляли хлористоводородную кислоту, в том же молярном эквиваленте, что и соединение F6-20, и лиофилизировали.

Пример испытания 1

К соединениям № 1-269 и соединению сравнительного примера 1 добавляли FaSSIF (Fasted state simulated intestinal fluid, E. Galia et al. Pharm. Res. 15: 698Y705 (1998)), которая имитирует жидкости кишечника человека натощак, и перемешивали с помощью встряхивающего устройства (торговое название: Bio Shaker, изготавливается TAITEC) при скорости перемешивания 200 об./мин. После перемешивания в течение 10 минут и 240 минут, соответственно, измеряли концентрацию с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (торговое название; UFLC, изготавливается Shimadzu).

В результате, как показано в таблице 3, было открыто, что растворимость соединения F6-20 значительно возрастала в случае лимонной кислоты (пример 6), гидроксипропилцеллюлозы (пример 16), гидроксипропилметилцеллюлозы (пример 17), стеарилфумарата натрия (пример 18), сополимера метакрилата LD (пример 22), метилцеллюлозы (пример 23), лаурилсульфата натрия (Пример 24), полиоксил 40 стеарата (пример 38), очищенного шеллака (пример 39), дегидроацетата натрия (пример 44), фумаровой кислоты (пример 46), DL-яблочной кислоты (пример 57), сложного эфира стеариновой кислоты и L-аскорбата (пример 58), L-аспарагиновой кислоты (пример 59), адипиновой кислоты (пример 66), аминоалкилметакрилатного сополимера E (пример 67), сложного эфира пропиленгликоля и альгината (пример 73), казеина (пример 81), казеината натрия (пример 82), карбоксивинилового полимера (пример 85), карбоксиметилэтилцеллюлозы (пример 86), порошкового агара (пример 88), гуаровой камеди (пример 90), янтарной кислоты (пример 106), кополивидона (пример 107), целлюлозы ацетата фталата (пример 112), виннокаменной кислоты (пример 113), диоктилнатрий сульфосукцината (пример 117), зеина (пример 128), сухого обезжиренного молока (пример 136), сорбитана триолеата (пример 147), молочной кислоты (пример 148), лактата алюминия (пример 149), пальмитата аскорбиновой кислоты (пример 152), гидроксиэтилметилцеллюлозы (пример 154), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (пример 156), полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля (пример 176), полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60 (пример 182), полиоксил 35 касторового масла (пример 185), поли(натрий-4-стиролсульфоната) (пример 186), поливинилацеталь диэтиламиноацетата (пример 190), поливинилового спирта (пример 191), малеиновой кислоты (пример 200), сополимера метакрилата S (пример 206), лауромакрогола (пример 216), серной кислоты (пример 219), сульфата алюминия (пример 220), фосфорной кислоты (пример 223), одноосновного фосфата кальция (пример 230), додецилбензолсульфоната натрия (пример 240), сополимера винилпирролидон·винилацетат (пример 241), натрий лауроилсаркозина (пример 245), ацетилтриптофана (пример 253), метилсульфата натрия (пример 260), этилсульфата натрия (пример 261), бутилсульфата натрия (пример 262), октилсульфата натрия (пример 263), децилсульфата натрия (пример 264), тетрадецилсульфата натрия (пример 265), гексадецилсульфата натрия (пример 266) и октадецилсульфата натрия (пример 267).

Среди них эффект был примечательным для лимонной кислоты (пример 6), гидроксипропилцеллюлозы (пример 16), гидроксипропилметилцеллюлозы (пример 17), сополимера метакрилата LD (пример 22), метилцеллюлозы (пример 23), лаурилсульфата натрия (пример 24), очищенного шеллака (пример 39), дегидроацетата натрия (пример 44), фумаровой кислоты (пример 46), DL-яблочной кислоты (пример 57), сложного эфира стеариновой кислоты и L-аскорбата (пример 58), L-аспарагиновой кислоты (пример 59), адипиновой кислоты (пример 66), сложного эфира пропиленгликоля и альгината (пример 73), казеина (пример 81), казеината натрия (пример 82), карбоксиметилэтилцеллюлозы (пример 86), янтарной кислоты (пример 106), кополивидона (пример 107), диоктилнатрий сульфосукцината (пример 117), молочной кислоты (пример 148), лактата алюминия (пример 149), пальмитата аскорбиновой кислоты (пример 152), гидроксиэтилметилцеллюлозы (пример 154), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (пример 156), полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60 (пример 182), полиоксил 35 касторового масла (пример 185), поли(натрий-4-стиролсульфоната) (пример 186), поливинилацеталь диэтиламиноацетата (пример 190), поливинилового спирта (пример 191), сополимера метакрилата S (пример 206), лауромакрогола (пример 216), серной кислоты (пример 219), сульфата алюминия (пример 220), додецилбензолсульфоната натрия (пример 240), сополимера винилпирролидон·винилацетат (пример 241), ацетилтриптофана (пример 253), децилсульфата натрия (пример 264), тетрадецилсульфата натрия (пример 265) и октадецилсульфата натрия (пример 267).

Среди них эффект был особенно примечательным для лимонной кислоты (пример 6), гидроксипропилцеллюлозы (пример 16), гидроксипропилметилцеллюлозы (пример 17), сополимера метакрилата LD (пример 22), метилцеллюлозы (пример 23), лаурилсульфата натрия (пример 24), очищенного шеллака (пример 39), дегидроацетата натрия (пример 44), фумаровой кислоты (пример 46), DL-яблочной кислоты (пример 57), L-аспарагиновой кислоты (пример 59), адипиновой кислоты (пример 66), сложного эфира пропиленгликоля и альгината (пример 73), казеината натрия (пример 82), карбоксиметилэтилцеллюлозы (пример 86), янтарной кислоты (пример 106), кополивидона (пример 107), диоктилнатрий сульфосукцината (пример 117), молочной кислоты (пример 148), лактата алюминия (пример 149), гидроксиэтилметилцеллюлозы (пример 154), гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцината (пример 156), поли(натрий-4-стиролсульфоната) (пример 186), поливинилацеталь диэтиламиноацетата (пример 190), сополимера метакрилата S (пример 206), серной кислоты (пример 219), сульфата алюминия (пример 220), сополимера винилпирролидон·винилацетат (пример 241) и децилсульфата натрия (пример 264).

Таблица 3
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-20 (* p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001)
Пример Средство, способствующее растворению Концентрация через 10 мин (мкг/мл) Концентрация через 240 мин (мкг/мл)
Сравнительный пример 1 Не добавляли 5,0±2,4 0,8±0,3
1 D-сорбит 1,1±0,3 0,6±0,1
2 D-маннит 1,0±0,1 0,5±0,0
3 Прежелатинизированный крахмал 2,6±0,5 0,5±0,0
4 Этилцеллюлоза 3,1±0,2 0,9±0,1
5 Натрий карбоксиметил-крахмал 2,0±0,7 0,4±0,1
6 Лимонная кислота 5,1±1,0 3,2±0,1***
7 Цитрат натрия 1,0±0,3 0,3±0,1
8 Кроскармеллоза натрия 4,1±2,6 1,2±0,1
9 Микрокристаллическая целлюлоза 4,4±0,7 0,3±0,1
10 Оксид титана 2,5±0,3 1,1±0,0
11 Стеариновая кислота 1,9±0,8 0,4±0,0
12 Стеарат магния 1,6±0,3 0,5±0,1
13 Очищенная сахароза 1,1±0,2 0,5±0,1
14 Токоферол 1,9±0,4 0,8±0,1
15 Лактоза 1,3±0,4 0,4±0,0
16 Гидроксипропил-целлюлоза 9,4±2,5** 2,9±0,6***
17 Гидроксипропилметил-целлюлоза 2910 7,3±2,1 2,2±0,3***
18 Стеарилфумарат натрия 3,0±0,3 1,3±0,2*
19 Пропиленгликоль 1,3±0,1 0,6±0,2
20 Повидон 5,8±1,3 0,6±0,1
21 Полисорбат 80 2,9±0,8 0,5±0,0
22 Сополимер метакриловой кислоты LD 4,9±0,5 6,0±0,5***
23 Метилцеллюлоза 7,2±4,0 2,5±0,0***
24 Лаурилсульфат натрия 19,6±2,2*** 6,3±1,0***
25 Аскорбиновая кислота 1,9±0,6 0,6±0,1
26 Альгинат натрия 4,3±0,4 0,3±0,1
27 Эдетат динатрия 4,9±2,1 0,3±0,0
28 Карамель 3,0±0,4 0,8±0,1
29 Кармеллоза кальция 7,5±1,7 0,7±0,1
30 Сухой гель гидроксида алюминия 3,2±0,3 0,3±0,1
31 Цитрат кальция 0,5±0,1 0,3±0,2
32 Триэтилцитрат 2,1±0,4 0,6±0,0
33 Холестерин 2,3±0,9 0,4±0,1
34 Оксид магния 1,1±0,1 0,1±0,0
35 Дибутилгидрокситолуол 2,2±0,3 0,5±0,1
36 Гидроксид натрия 2,2±0,2 0,4±0,3
37 Стеариловый спирт 1,8±0,1 0,6±0,0
38 Полиоксил 40 стеарат 2,6±0,4 1,4±0,5*
39 Очищенный шеллак 2,7±0,2 2,6±0,3***
40 Цетостеариловый спирт 1,9±0,1 0,3±0,0
41 Масло соевых бобов 1,5±0,4 0,4±0,0
42 Гидрокарбонат натрия 1,9±0,7 1,1±0,8
43 Карбонат магния 1,5±0,0 0,5±0,2
44 Дегидроацетат натрия 12,7±1,7*** 14,8±1,3***
45 Триацетин 2,4±0,2 0,4±0,0
46 Фумаровая кислота 5,5±0,9 1,9±0,0***
47 Макрогол 1500 1,7±0,2 0,6±0,1
48 Макрогол 400 1,7±0,3 0,9±0,1
49 Макрогол 6000 3,8±0,9 0,3±0,1
50 Сорбитан монолаурат 0,7±0,1 0,4±0,0
51 Сульфат магния 2,4±0,2 0,2±0,1
52 Дигидрофосфат натрия 2,7±0,2 0,3±0,1
53 1,3-бутиленгликоль 1,3±0,1 0,6±0,0
54 2-меркаптобензимидазол 0,7±0,1 0,6±0,1
55 β-циклодекстрин 1,1±0,3 0,6±0,1
56 Токоферол 1,5±0,0 0,9±0,1
57 DL-яблочная кислота 5,2±0,6 2,8±0,4***
58 Сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата 2,6±0,3 1,7±0,2**
59 L-аспарагиновая кислота 5,2±1,0 1,8±0,2***
60 L-глутамин 1,6±0,4 0,2±0,1
61 L-тартрат натрия 4,8±0,4 0,2±0,1
62 L-фенилаланин 2,7±0,2 0,6±0,1
63 DL-пирролидонкарбоксилат N-кокоил-L-аргининэтилового эфира 0,3±0,1 0,3±0,0
64 Дисперсия сополимера этилакрилат• метилметакрилат 1,4±0,0 0,7±0,2
65 Акрилат с привитым крахмалом 1000 1,8±0,8 0,4±0,2
66 Адипиновая кислота 5,4±0,6 1,9±0,2***
67 Аминоалкил-метакрилатный сополимер E 2,8±1,0 1,3±0,2*
68 Таурин 1,1±0,2 0,6±0,1
69 Порошковый гуммиарабик 7,2±2,3 0,6±0,1
70 Бисульфит натрия 3,3±0,3 0,9±0,1
71 Сульфит натрия 2,8±1,2 0,6±0,1
72 Альгиновая кислота 2,4±1,1 1,0±0,4
73 Альгинат пропиленгликоля 15,7±0,5*** 1,1±0,2
74 Альфа-тиоглицерин 1,5±0,3 0,7±0,2
75 Аммиачная вода 1,3±0,2 0,4±0,0
76 Инозитол 1,2±0,1 0,5±0,0
77 Эриторбовая кислота 1,2±0,1 0,5±0,0
78 Хлористоводородная кислота 1,4±0,2 0,6±0,1
79 Гидрохлорид цистеина 2,3±0,2 1,1±0,1
80 Оливковое масло 1,7±0,5 0,8±0,0
81 Казеин 14,1±2,5*** 7,1±0,9**
82 Казеинат натрия 17,1±3,0*** 15,8±4,8***
83 Фруктоза 0,7±0,1 0,7±0,2
84 Карнаубский воск 2,8±0,5 2,0±2,1
85 Карбоксивиниловый полимер 7,4±0,4* 1,1±0,2
86 Карбоксиметилэтил-целлюлоза 8,7±3,1 9,5±2,2***
87 Кармеллоза 1,9±0,3 0,9±0,1
88 Порошковый агар 3,2±0,1 1,3±0,1*
89 Ксилит 1,3±0,1 0,5±0,0
90 Гуаровая камедь 2,8±0,3 1,3±0,1*
91 Одноосновный цитрат натрия 4,1±0,6 0,7±0,1
92 Двухосновный цитрат натрия 2,2±0,5 0,9±0,3
93 Глицин 2,7±1,2 0,4±0,0
94 Сложные эфиры глицерина и жирных кислот 1,1±0,1 0,5±0,1
95 Глицерофосфат кальция 0,9±0,1 0,3±0,0
96 Глюконо-δ-лактон 1,6±0,5 0,7±0,0
97 Глюконовая кислота 1,0±0,1 3,3±2,0
98 Глюконат кальция 2,3±0,9 0,3±0,1
99 Глюконат натрия 5,7±0,6 0,5±0,2
100 Алюмосиликат магния 2,2±0,1 0,5±0,1
101 Силикат кальция 3,1±1,2 0,5±0,2
102 Силикат магния 2,8±0,9 0,7±0,2
103 Синтетический силикат алюминия 2,2±0,5 0,5±0,1
104 Концентрированный глицерин 0,9±0,0 1,9±1,3
105 Порошковый гидрогенизированный мальтозно-крахмальный сироп 0,8±0,1 0,6±0,1
106 Янтарная кислота 5,6±0,5 3,8±0,2***
107 Кополивидон 14,1±2,7*** 2,0±0,1***
108 Кунжутное масло 0,8±0,1 1,0±0,1
109 Уксусная кислота 1,0±0,1 0,8±0,0
110 Ацетат кальция 2,5±1,1 0,5±0,1
111 Токоферола ацетат 1,1±0,1 1,1±0,1
112 Целлюлозы ацетат фталат 5,4±0,6 19,0±5,1*
113 Виннокаменная кислота 3,3±0,5 1,4±0,2*
114 Битартрат калия 5,1±0,8 0,4±0,2
115 Сафлоровое масло 0,8±0,1 1,0±0,1
116 Диизопропаноламин 0,3±0,1 0,6±0,1
117 Диоктилнатрий сульфосукцинат 4,9±1,7 2,3±0,1***
118 Дигидрокси-алюминий аминоацетат 1,8±0,2 0,4±0,1
119 Диметилполисилоксан 1,6±0,3 0,8±0,1
120 Тартрат калия натрия 4,6±0,1 0,3±0,1
121 Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот 2,4±0,2 0,8±0,1
122 Гидроксид калия 3,4±0,5 0,2±0,1
123 Гидроксид кальция 0,7±0,1 0,9±0,1
124 Гидроксид магния 1,4±0,1 0,5±0,1
125 Сквалан 1,2±0,1 0,7±0,3
126 Стеарат алюминия 2,3±0,5 0,6±0,0
127 Очищенный желатин 1,7±0,2 0,7±0,3
128 Зеин 1,2±0,1 1,4±0,3*
129 Сорбитан сесквиолеат 0,9±0,2 0,7±0,2
130 Цетанол 1,7±0,1 0,3±0,1
131 Цетомакрогол 1000 4,5±0,5 0,7±0,1
132 Диэтилсебакат 1,0±0,1 0,9±0,0
133 Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот 0,6±0,1 0,7±0,0
134 Трехосновный фосфат кальция 5,0±1,8 0,6±0,1
135 Соевый лецитин 7,0±1,4 0,4±0,2
136 Сухое обезжиренное молоко 7,3±3,3 10,0±2,0*
137 Карбонат аммония 1,1±0,3 0,9±0,1
138 Карбонат кальция 2,1±0,4 0,5±0,1
139 Карбонат натрия 2,5±1,0 0,8±0,2
140 Тиогликолят натрия 3,5±0,2 0,3±0,0
141 Декстран 40 3,9±1,0 0,4±0,0
142 Декстрин 2,2±0,1 0,9±0,1
143 Крахмал 2,6±0,3 1,0±0,1
144 Трагакант 6,7±6,0 0,5±0,1
145 Триизопропанол-амин 0,2±0,0 0,5±0,1
146 Триэтаноламин 1,2±0,1 1,1±0,0
147 Сорбитан триолеат 1,0±0,2 1,4±0,1*
148 Молочная кислота 2,7±0,2 1,8±0,2***
149 Лактат алюминия 3,5±0,7 2,5±0,3***
150 Лактат кальция 1,9±0,2 0,5±0,1
151 Раствор лактата натрия 1,4±0,2 0,5±0,1
152 Пальмитат аскорбиновой кислоты 3,6±0,2 1,8±0,2**
153 Гидроксиэтил-целлюлоза 1,8±0,2 0,6±0,1
154 Гидроксиэтил-метил-целлюлоза 4,3±1,2 4,3±0,7***
155 Гидроксипропил-крахмал 1,5±0,2 0,6±0,1
156 Гидроксипропил-метил-целлюлозы ацетат сукцинат 6,1±1,3 16,0±3,5***
157 Гидроксипропил-метил-целлюлозы фталат 7,6±3,2 2,8±1,4
158 Пиперонилбутоксид 1,7±0,3 0,6±0,0
159 Касторовое масло 1,4±0,3 0,4±0,1
160 Подсолнечное масло 1,8±0,2 0,4±0,1
161 Пиросульфит натрия 3,4±0,2 0,8±0,0
162 Фитиновая кислота 4,9±0,2 1,2±0,1
163 Диэтилфталат 0,9±0,0 0,5±0,0
164 Дибутилфталат 0,9±0,1 0,4±0,1
165 Бутилгидрокси-анизол 1,3±0,1 0,5±0,1
166 Бутилфталил-бутил-гликолят 0,7±0,0 0,5±0,1
167 Глюкоза 0,8±0,1 0,5±0,0
168 Фумарат мононатрия 6,8±1,6 0,5±0,0
169 Пуллулан 1,5±0,3 0,5±0,0
170 Пропионат натрия 0,7±0,1 0,4±0,1
171 Пектин 2,5±1,7 0,5±0,2
172 Бензотриазол 1,0±0,3 0,7±0,0
173 Борная кислота 0,7±0,1 0,4±0,0
174 Боракс 1,0±0,1 0,5±0,1
175 Полиакрилат натрия 2,4±0,5 0,5±0,2
176 Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль 1,7±0,1 4,9±1,7*
177 Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль 0,7±0,1 0,5±0,1
178 Полиоксиэтилен (20) полиоксипропилен (20) гликоль 2,2±0,1 0,7±0,1
179 Алкиловый эфир полиоксиэтилена 1,5±0,1 0,6±0,1
180 Октилфениловый эфир полиоксиэтилена 1,0±0,3 0,6±0,0
181 Полиоксиэтилен-гидрогенизирован-ное касторовое масло 20 1,8±0,2 1,4±0,9
182 Полиоксиэтилен-гидрогенизирован-ное касторовое масло 60 3,3±0,5 1,8±0,3**
183 Стеариловый эфир полиоксиэтилена 1,1±0,2 0,3±0,0
184 Цетиловый эфир полиоксиэтилена 1,8±0,3 0,4±0,0
185 Полиоксил 35 касторовое масло 4,5±0,5 2,2±0,6**
186 Поли(натрий-4-стирол сульфонат) 11,2±2,3*** 63,7±14,6***
187 Полисорбат 20 2,4±0,5 0,5±0,1
188 Полисорбат 40 3,1±0,2 0,8±0,1
189 Полисорбат 60 2,5±0,1 0,7±0,1
190 Диэтиламиноацетат поливинилацеталь 8,4±1,1* 11,2±0,3***
191 Поливиниловый спирт 1,7±0,6 1,5±0,2**
192 Полибутен 4,4±1,8 0,5±0,0
193 Полифосфат натрия 1,5±0,5 0,7±0,4
194 Макрогол 1540 2,1±0,1 0,5±0,1
195 Макрогол 20000 2,6±0,3 0,5±0,1
196 Макрогол 4000 2,0±0,2 0,4±0,1
197 Макрогол 600 1,7±0,1 0,6±0,1
198 Мальтит 0,8±0,0 0,5±0,0
199 Мальтоза 0,9±0,1 0,5±0,1
200 Малеиновая кислота 1,4±0,3 1,3±0,1*
201 Крахмальный сироп 1,3±0,1 0,4±0,0
202 Изопропилмиристат 1,3±0,0 0,4±0,1
203 Безводный сульфат натрия 1,6±0,8 0,4±0,1
204 Меглумин 1,0±0,1 0,4±0,0
205 Сополимер метакриловой кислоты L 5,1±0,1 0,9±0,1
206 Сополимер метакриловой кислоты S 2,3±0,6 6,6±0,4***
207 Алюмометасиликат магния 2,9±0,7 0,7±0,1
208 Метафосфат натрия 1,2±0,1 0,5±0,0
209 Метансульфоновая кислота 4,9±0,9 1,1±0,5
210 Хлопковое масло 0,5±0,1 0,5±0,0
211 Моноэтаноламин 1,1±0,0 0,4±0,0
212 Сорбитан моноолеат 1,0±0,3 0,5±0,1
213 Сорбитан моностеарат 1,5±0,2 0,4±0,0
214 Раствор оксида лаурилдиметил-амина 0,3±0,1 0,4±0,0
215 Диэтаноламид лауриновой кислоты 0,3±0,1 0,3±0,1
216 Лауромакрогол 10,1±2,3** 0,8±0,0
217 Арахисовое масло 0,8±0,0 0,4±0,1
218 Изопропиллинолат 0,9±0,1 0,5±0,1
219 Серная кислота 12,5±2,2*** 3,0±0,0***
220 Сульфат алюминия 5,7±0,5 3,5±0,6***
221 Сульфат алюминия-калия 2,0±0,5 0,8±0,0
222 Сульфат кальция 5,3±0,4 0,7±0,4
223 Фосфорная кислота 3,8±1,1 1,3±0,2*
224 Гидрофосфат кальция 1,8±0,3 0,6±0,1
225 Тринатрий фосфат 1,5±0,3 0,5±0,1
226 Двухосновный фосфат кальция 1,6±0,3 0,6±0,0
227 Двухосновный фосфат натрия гидрат 1,2±0,0 1,2±0,8
228 Двухосновный фосфат калия 1,1±0,3 0,7±0,1
229 Одноосновный фосфат калия 1,4±0,1 0,6±0,2
230 Одноосновный фосфат кальция 4,5±0,0 1,5±0,6*
231 Порошковый гидролизованный желатин 3,3±0,1 0,6±0,1
232 Гидратированный диоксид кремния 1,1±0,1 0,6±0,1
233 Легкая безводная кремниевая кислота 1,8±0,3 0,7±0,4
234 Частично прежелатинизиро-ванный крахмал 1,3±0,0 0,5±0,1
235 Пропилгаллат 4,9±0,7 0,7±0,1
236 Амилопектин 1,2±0,1 5,5±2,9
237 Эпоксидированное соевое масло 0,5±0,0 0,7±0,1
238 Ацетат аммония 0,8±0,1 0,4±0,1
239 Оксид магния-алюминия гидрат 3,9±1,5 0,4±0,0
240 Додецилбензол-сульфонат натрия 4,5±1,1 2,1±0,4**
241 Сополимер винил пирролидон·винилацетат 14,7±4,1*** 2,0±0,8
242 Пентаборат аммония 0,6±0,0 5,5±3,1
243 Полиоксиэтилен сорбитан монолаурат 1,6±0,2 0,5±0,1
244 Безводный ацетат натрия 1,5±0,2 0,2±0,1
245 N-лауроилсаркозинат натрия 5,4±0,5 1,3±0,1*
246 Фосфат лаурилового эфира натрий полиоксиэтилена 3,6±1,0 0,7±0,0
247 Аморфный оксид кремния гидрат 2,5±0,7 0,5±0,0
248 DL-аланин 3,6±1,7 0,7±0,4
249 L-аскорбат натрия 1,1±0,1 1,7±1,2
250 L-аспартат натрия 1,3±0,3 0,4±0,2
251 L-аргинин 1,5±0,6 0,4±0,1
252 L-аргинина гидрохлорид 1,1±0,2 1,0±0,4
253 Ацетилтриптофан 3,9±0,7 1,5±0,1**
254 Ацетанилид 0,6±0,0 1,1±0,1
255 Бензойная кислота 2,8±0,2 1,3±0,5
256 Бензоат натрия 1,1±0,4 0,4±0,2
257 Гидроксипропил-циклодекстрин 2,1±0,2 0,4±0,1
258 Сульфобутиловый эфир натрий ß-циклодекстрина 2,4±0,4 0,6±0,3
259 Полиоксиэтилен (54) полиоксипропилен (39) гликоль 3,7±0,8 0,8±0,1
260 Метилсульфат натрия 1,0±0,1 1,5±0,3*
261 Этилсульфат натрия 0,9±0,0 1,3±0,2*
262 Бутилсульфат натрия 2,4±0,5 1,3±0,3*
263 Октилсульфат натрия 4,2±0,4 1,3±0,1*
264 Децилсульфат натрия 18,8±2,0*** 3,4±0,4***
265 Тетрадецилсульфат натрия 46,5±17,9** 19,8±9,0**
266 Гексадецилсульфат натрия 32,1±18,3* 13,2±8,3*
267 Октадецилсульфат натрия 20,9±7,1** 8,1±2,8***
268 Хондроитинсульфат натрия 3,0±1,0 0,5±0,1
269 Додекан 2,3±0,3 0,8±0,1

Примеры 270-281

Материалы

Кристалл хлористоводородной соли соединения F6-20 получали способом, общеизвестным в данной области (например, способ, описанный в примере получения 30). Для примеров 270-281, кристалл хлористоводородной соли соединения F6-20 получали способом сухого смешивания с использованием агатовой ступки и пестика с составом, представленным в таблицах 4-8. Использовали лаурилсульфат натрия, просеянный через сито номер 100. Для сравнительного примера 2 кристалл хлористоводородной соли соединения F6-20 и лактозу смешивали друг с другом в соотношении масс 1:9.

Пример испытания 2 (мелкомасштабное испытание растворения)

Для мелкомасштабного испытания растворения (R. Takano et al., Pharm. Res.23: 1144-1156 (2006)), использовали устройство для мелкомасштабного испытания растворения (Vankel Technologies, Inc.) и растворимость в FaSSIF определяли при 37°C со скоростью перемешивания лопастью 50 об./мин. Для каждого исследуемого образца после промежутка, равного 5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 120 и 240 минут, измеряли концентрацию соединения F6-20 в FaSSIF с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Примеры 270-272

С использованием примеров 270-272, представленных в таблице 4, и представленного выше примера 2 определяли эффект аддитивного количества SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате было открыто, что растворимость соединения F6-20 повышается в случае аддитивного количества лаурилсульфата натрия, как показано на ФИГ. 1.

Таблица 4
Пример 270 Пример 271 Пример 272
Соединение F6-20, хлористоводородная соль 20,0% 20,0% 20,0%
Гидрат лактозы 60,0% 75,0% 79,0%
Лаурилсульфат натрия 20,0% 5,0% 1,0%

Примеры 273-275

С использованием примеров 273-275, представленных в таблице 5, и описанного выше сравнительного примера 2 определяли эффект различных полимеров целлюлозы на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате было открыто, что, среди различных полимеров целлюлозы HPC проявляет наилучший эффект повышения растворимости соединения F6-20, как показано на ФИГ.2, даже несмотря на то, что он является небольшим.

Таблица 5
Пример 273 Пример 274 Пример 275
Соединение F6-20, хлористоводородная соль 21,5% 21,5% 21,5%
Гидрат лактозы 67,5% 67,5% 67,5%
Лаурилсульфат натрия 1,0% 1,0% 1,0%
Гидроксипропилцеллюлоза с низким замещением 5,0% 5,0% 5,0%
Метилцеллюлоза 5,0% 0,0% 0,0%
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,0% 5,0% 0,0%
Гидроксипропилцеллюлоза 0,0% 0,0% 5,0%

Примеры 276-278

С использованием соединений примеров 276-278, представленных в таблице 6, и описанного выше сравнительного примера 2 определяли эффект аддитивного количества HPC на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате было открыто, что соединения примеров 276-278 имеют более высокую растворимость, чем соединение сравнительного примера 2, как показано на ФИГ.3. Таким образом, по меньшей мере путем добавления HPC в количестве от 25 до 100% по массе относительно соединения F6-20, можно достигнуть эффекта повышения растворимости.

Таблица 6
Пример 276 Пример 277 Пример 278
Соединение F6-20, хлористоводородная соль 21,5% 21,5% 21,5%
Гидрат лактозы 68,5% 63,5% 53,5%
Гидроксипропилцеллюлоза с низким замещением 5,0% 5,0% 5,0%
Гидроксипропилцеллюлоза 5,0% 10,0% 20,0%

Пример 279

С использованием соединения примера 279, представленного в таблице 7, определяли растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20, когда к ним добавляли SLS и HPC. В результате, как проиллюстрировано на ФИГ.4, было обнаружено, что растворимость была более высокой, чем для примера 276, когда добавляли только HPC, и более высокая растворимость сохранялась по сравнению с примером 270, когда добавляли только SLS.

Таблица 7
Пример 279
Соединение F6-20, хлористоводородная соль 21,5%
Гидрат лактозы 48,5%
Лаурилсульфат натрия 20,0%
Гидроксипропилцеллюлоза с низким замещением 5,0%
Гидроксипропилцеллюлоза 5,0%

Примеры 280-281

С использованием примеров 280-281, представленных в таблице 8, и описанного выше сравнительного примера 2 определяли эффект отличий в способе изготовления на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. Для способа сухого смешивания кристаллы хлористоводородной соли соединения F6-20 и каждого ингредиента состава смешивали с использованием агатовой ступки и пестика. Для способа влажной грануляции средства, способствующие растворению, отличные от стеарата магния, и соединение F6-20 смешивали с использованием агатовой ступки и пестика. После капельного добавления воды влажный порошок подвергали гранулированию с использованием сита с отверстиями 850 мкм. После высушивания при 60°C в течение 3 часов проводили корректирование размера частиц, вновь используя 850-мкм сито. В результате было обнаружено, что не было значимых отличий в растворимости кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20 при различных способах получения, как показано на ФИГ.5. Таким образом, было показано, что эффект повышения растворимости с помощью SLS и полимера не зависит от способа получения.

Таблица 8
Пример 280 Пример 281
Соединение F6-20, хлористоводородная соль 20,0% 20,0%
Гидрат лактозы 41,5% 41,5%
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0% 20,0%
Кроскармеллоза натрия 3,0% 3,0%
Гидроксипропилцеллюлоза 5,0% 5,0%
Лаурилсульфат натрия 10,0% 10,0%
Стеарат магния 0,5% 0,5%
Способ получения Сухое смешивание Влажная грануляция

Примеры 282-284

Для примеров 282-284 и сравнительного примера 3 использовали кристаллы мезилатной соли соединения F6-20 при получении соединения способом сухого получения с использованием агатовой ступки и пестика с составом, представленным в таблице 9. Для сравнительного примера 3 кристаллы мезилатной соли соединения F6-20 и лактозу смешивали друг с другом в массовом соотношении 1:9.

Определяли эффект аддитивного количества SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-20. В результате было открыто, что растворимость мезилатной соли соединения F6-20 повышалась соответственно аддитивному количеству лаурилсульфата натрия, как показано на ФИГ.6.

Таблица 9
Пример 282 Пример 283 Пример 284
Соединение F6-20, мезилатная соль 20,0% 20,0% 20,0%
Гидрат лактозы 60,0% 75,0% 79,0%
Лаурилсульфат натрия 20,0% 5,0% 1,0%

Пример 285

Определяли растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-20 в случае, когда добавляли SLS и HPC, с использованием примера 285, представленного в таблице 10, и описанного выше сравнительного примера 3. В результате было открыто, что высокой растворимости достигали добавлением SLS и HPC, как показано на ФИГ.7.

Таблица 10
Пример 285
Соединение F6-20, мезилатная соль 24,0%
Гидрат лактозы 46,0%
Лаурилсульфат натрия 20,0%
Гидроксипропилцеллюлоза с низким замещением 5,0%
Гидроксипропилцеллюлоза 5,0%

Примеры 286-298

Для сравнительного примера 4 и примеров 286-298 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения B4-8 (пример получения 12) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 11.

Таблица 11
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения B4-8
Пример Средство, способствующее растворению Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл)
Сравнительный пример 4 Не добавляли 8,3±1,5 3,8±2,6
286 Метилцеллюлоза 5,8±1,3 1,9±0,6
287 Гидрокси-пропилметилцеллюлоза 6,8±0,9 1,4±0,1
288 Гидроксипропил-целлюлоза 14,2±3,2* 3,2±2,7
289 Повидон 4,8±0,4 1,1±0,3
290 Макрогол 6000 3,8±0,2 0,9±0,1
291 Глицерин моностеарат 4,8±0,8 1,5±0,1
292 Лаурилсульфат натрия 31,7±7,3** 7,2±1,0
293 Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот 6,8±2,7 3,5±2,0
294 Полиоксил 40 стеарат 5,6±1,2 2,3±0,2
295 Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот 4,6±0,3 1,6±0,1
296 Полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60 3,3±0,1 2,7±0,5
297 Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль 4,1±0,4 3,5±0,6
298 Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль 3,2±0,2 1,9±0,1

Примеры 299-311

Для сравнительного примера 5 и примеров 299-311 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F4-3 (пример получения 19) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 12.

Таблица 12
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F4-3
Пример Средство, способствующее растворению Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл)
Сравнительный пример 5 Не добавляли 4,4±0,4 4,8±0,3
299 Метилцеллюлоза 17,8±3,7* 13,9±5,8
300 Гидрокси-пропилметил-целлюлоза 16,9±11,1 23,7±6,1*
301 Гидрокси-пропил-целлюлоза 13,7±4,0 8,8±7,8
302 Повидон 48,1±19,7 22,5±3,8*
303 Макрогол 6000 4,6±0,5 4,6±0,8
304 Глицерин моностеарат 3,8±0,4 3,0±0,6
305 Лаурилсульфат натрия 8,1±0,2*** 6,8±1,3
306 Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот 4,9±0,7 5,2±0,5
307 Полиоксил 40 стеарат 11,6±1,5** 20,3±1,4***
308 Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот 2,2±0,7 3,1±0,3
309 Полиоксиэтилен-гидрогенизиро-ванное касторовое масло 60 10,4±2,5* 21,0±8,4
310 Полиоксиэтилен (105) полиокси-пропилен (5) гликоль 90,0±5,1** 43,2±8,5*
311 Полиоксиэтилен (160) полиокси-пропилен (30) гликоль 54,9±18,9* 6,7±1,4

Примеры 312-324

Для сравнительного примера 6 и примеров 312-324 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F4-9 (пример получения 20) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 13.

Таблица 13
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F4-9
Пример Средство, способствующее растворению Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл)
Сравнительный пример 6 Не добавляли 18,2±0,1 3,7±0,5
312 Метилцеллюлоза 21,0±4,6 6,4±0,5**
313 Гидроксипропил-метилцеллюлоза 26,1±3,7 9,9±1,0***
314 Гидроксипропил-целлюлоза 28,8±3,4* 7,4±6,4
315 Повидон 82,6±10,4*** 40,0±15,8
316 Макрогол 6000 18,8±0,6 9,8±0,8***
317 Глицерин моностеарат 8,7±0,4 7,2±1,3*
318 Лаурилсульфат натрия 72,7±2,0*** 37,6±3,1**
319 Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот 31,9±7,5 9,1±0,7***
320 Полиоксил 40 стеарат 24,9±14,8 55,4±21,0
321 Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот 6,3±2,3 4,6±0,6
322 Полиоксиэтилен-гидрогенизиро-ванное касторовое масло 60 62,2±58,9 77,6±68,1
323 Полиоксиэтилен (105) полиокси-пропилен (5) гликоль 50,4±13,1 14,3±4,0*
324 Полиоксиэтилен (160) полиокси-пропилен (30) гликоль 60,1±18,1 31,1±14,5

Примеры 325-337

Для сравнительного примера 7 и примеров 325-337 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F6-4 (пример получения 28) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 14.

Таблица 14
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-4
Пример Средство, способствующее растворению Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл)
Сравнительный пример 7 Не добавляли 0,4±0,2 0,4±0,4
325 Метилцеллюлоза 10,8±2,9* 8,3±4,0
326 Гидроксипропил-метилцеллюлоза 16,8±12,7 18,4±7,7
327 Гидроксипропил-целлюлоза 3,6±0,4*** 2,6±0,5**
328 Повидон 12,9±3,8* 24,5±5,0
329 Макрогол 6000 0,7±0,5 0,4±0,1
330 Глицерин моностеарат 0,3±0,1 0,7±0,2
331 Лаурилсульфат натрия 1,8±0,3** 3,7±0,9**
332 Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот 1,2±0,9 1,6±0,7
333 Полиоксил 40 стеарат 36,0±6,5* 43,9±6,8**
334 Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот 0,3±0,2 0,1±0,0
335 Полиоксиэтилен-гидрогенизиро-ванное касторовое масло 60 16,3±2,2** 27,1±4,5**
336 Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль 50,1±8,3** 52,6±8,9**
337 Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль 19,3±2,3** 15,4±4,0*

Примеры 338-350

Для сравнительного примера 8 и примеров 338-350 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F5-43 (пример получения 36) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 15.

Таблица 15
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соли хлористоводородной соединения F5-43
Пример Средство, способствующее растворению Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл)
Сравнительный пример 8 Не добавляли 12,7±1,8 5,5±0,6
338 Метилцеллюлоза 32,5±3,8** 5,8±1,3
339 Гидроксипропил-метилцеллюлоза 35,4±5,8** 7,9±0,7*
340 Гидроксипропил-целлюлоза 17,6±4,2 6,8±0,5*
341 Повидон 40,9±0,6*** 5,0±0,7
342 Макрогол 6000 37,4±1,1*** 3,4±0,3
343 Глицерин моностеарат 9,9±2,0 2,5±0,4
344 Лаурилсульфат натрия 35,8±5,5** 39,5±1,4***
345 Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот 24,1±1,8** 2,6±0,1
346 Полиоксил 40 стеарат 23,6±2,4** 3,5±0,1
347 Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот 8,6±2,0 2,3±0,6
348 Полиоксиэтилен-гидрогенизиро-ванное касторовое масло 60 15,1±2,1 3,2±0,1
349 Полиоксиэтилен (105) полиокси-пропилен (5) гликоль 38,9±4,4*** 3,4±0,6
350 Полиоксиэтилен (160) полиокси-пропилен (30) гликоль 37,8±1,5*** 4,4±0,9

Примеры 351-363

Для сравнительного примера 9 и примеров 351-363 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F6-17 (пример получения 32) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 16.

Таблица 16
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-17
Пример Средство, способствующее растворению Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл)
Сравнительный пример 9 Не добавляли 9,2±1,3 5,2±0,5
351 Метилцеллюлоза 16,9±3,2 8,7±2,4
352 Гидроксипропил-метилцеллюлоза 20,6±4,9 10,6±1,5**
353 Гидроксипропил-целлюлоза 8,8±3,3 7,7±0,6**
354 Повидон 20,8±1,4* 5,2±0,6
355 Макрогол 6000 23,2±2,2** 3,3±0,2
356 Глицерин моностеарат 8,7±0,7 2,4±0,5
357 Лаурилсульфат натрия 36,6±5,4** 40,5±4,4**
358 Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот 13,6±1,4* 5,3±0,5
359 Полиоксил 40 стеарат 22,6±1,4** 8,7±8,0
360 Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот 5,3±0,3 4,2±1,1
361 Полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60 18,1±1,6** 8,0±1,2*
362 Полиоксиэтилен (105) полиокси-пропилен (5) гликоль 23,6±3,7* 9,1±0,6***
363 Полиоксиэтилен (160) полиокси-пропилен (30) гликоль 30,0±3,9** 4,6±0,6

Примеры 364-376

Для сравнительного примера 10 и примеров 364-376 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F5-46 (пример получения 43) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 17.

Таблица 17
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F5-46
Пример Средство, способствующее растворению Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл)
Сравнительный пример 10 Не добавляли 7,5±0,6 5,6±0,8
364 Метилцеллюлоза 13,1±1,1** 4,0±0,9
365 Гидроксипропил-метилцеллюлоза 12,3±0,7*** 5,2±0,4
366 Гидроксипропил-целлюлоза 10,0±1,3* 5,5±1,2
367 Повидон 14,5±1,8** 4,3±1,3
368 Макрогол 6000 25,7±3,4*** 5,8±0,8
369 Глицерин моностеарат 8,5±1,0 2,3±0,4
370 Лаурилсульфат натрия 33,4±4,1** 23,1±1,1***
371 Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот 10,8±0,3*** 3,0±0,7
372 Полиоксил 40 стеарат 9,8±1,6 4,1±0,3
373 Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот 1,8±0,8 1,5±0,9
374 Полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60 9,3±3,0 3,4±0,4
375 Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль 18,3±7,6 11,7±6,6
376 Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль 12,6±0,9*** 3,0±0,2

Примеры 377-389

Для сравнительного примера 11 и примеров 377-389 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F6-18 (пример получения 37) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 18.

Таблица 18
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F6-18
Пример Средство, способствующее растворению Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл)
Сравнительный пример 11 Не добавляли 10,0±2,0 1,8±0,2
377 Метилцеллюлоза 6,3±0,3 2,9±0,2**
378 Гидроксипропил-метилцеллюлоза 6,0±5,2 3,5±0,9*
379 Гидроксипропил-целлюлоза 7,8±1,7 5,1±0,6***
380 Повидон 8,2±0,1 1,9±1,7
381 Макрогол 6000 7,1±1,4 1,3±0,1
382 Глицерин моностеарат 1,8±0,4 0,7±0,1
383 Лаурилсульфат натрия 19,0±0,8** 23,4±3,3**
384 Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот 9,2±7,1 3,7±0,3***
385 Полиоксил 40 стеарат 5,4±0,2 3,9±0,4***
386 Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот 1,0±0,1 1,4±0,2
387 Полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60 6,3±1,6 3,1±0,8
388 Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль 9,8±4,0 1,4±2,4
389 Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль 3,7±0,4 1,5±0,8

Примеры 390-402

Для сравнительного примера 12 и примеров 390-402 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения F5-51 (пример получения 27) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 19.

Таблица 19
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения F5-51
Пример Средство, способствующее растворению Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл)
Сравнительный пример 12 Не добавляли 7,1±0,9 0,0±0,1
390 Метилцеллюлоза 8,5±0,4 0,5±0,8
391 Гидроксипропил-метилцеллюлоза 10,8±1,5* 0,5±0,2*
392 Гидроксипропил-целлюлоза 11,2±0,3** 0,5±0,2*
393 Повидон 10,8±1,5* 0,0±0,1
394 Макрогол 6000 4,6±0,7 0,0±0,1
395 Глицерин моностеарат 2,4±0,2 0,1±0,1
396 Лаурилсульфат натрия 20,2±1,3*** 15,7±0,8***
397 Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот 6,8±1,5 0,1±0,1
398 Полиоксил 40 стеарат 1,2±0,4 0,4±0,3
399 Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот 0,5±0,3 0,8±0,3**
400 Полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60 7,0±0,5 0,8±1,0
401 Полиоксиэтилен (105) полиокси-пропилен (5) гликоль 2,7±1,0 0,1±0,2
402 Полиоксиэтилен (160) полиокси-пропилен (30) гликоль 3,9±0,4 0,0±0,1

Примеры 403-415

Для сравнительного примера 13 и примеров 403-415 эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость соединения I6-4 (пример получения 24) определяли аналогично тому, как для примеров 1-269. Результаты представлены в таблице 20.

Таблица 20
Эффект различных средств, способствующих растворению, на растворимость хлористоводородной соли соединения I6-4
Пример Средство, способствующее растворению Концентрация растворенного соединения через 10 мин (мкг/мл) Концентрация растворенного соединения через 240 мин (мкг/мл)
Сравнительный пример 13 Не добавляли 9,3±3,4 0,0±0,1
403 Метилцеллюлоза 1,6±0,3 0,0±0,1
404 Гидроксипропил-метилцеллюлоза 2,9±1,7 0,0±0,1
405 Гидроксипропил-целлюлоза 8,9±1,3 0,7±0,3*
406 Повидон 9,9±3,1 0,0±0,1
407 Макрогол 6000 3,4±0,2 0,0±0,1
408 Глицерин моностеарат 1,3±0,1 0,0±0,1
409 Лаурилсульфат натрия 35,0±5,9** 30,0±2,7**
410 Сложные эфиры сахарозы и жирных кислот 0,6±0,3 0,0±0,1
411 Полиоксил 40 стеарат 0,3±0,3 0,3±0,2*
412 Сложные эфиры сорбитана и жирных кислот 1,9±0,3 0,1±0,1
413 Полиоксиэтилен-гидрогенизиро-ванное касторовое масло 60 0,4±0,2 0,3±0,2
414 Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль 2,5±2,6 0,0±0,1
415 Полиоксиэтилен (160) полиоксипропилен (30) гликоль 1,9±0,9 0,2±0,2

Примеры 416-418

Для примеров 416-418, представленных в таблице 21, определяли эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения B4-8 определяли на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 14 кристаллы хлористоводородной соли соединения B4-8 и лактозу смешивали при массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.8.

Таблица 21
Пример 416 Пример 417 Пример 418
Соединение B4-8, хлористоводородная соль 10,0% 10,0% 10,0%
Гидрат лактозы 80,0% 80,0% 70,0%
Поливинилпирролидон 0,0% 10,0% 10,0%
Лаурилсульфат натрия 10,0% 0,0% 10,0%

Примеры 419-421

Для примеров 419-421, представленных в таблице 22, определяли эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения B4-8 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 15 кристаллы мезилатной соли соединения B4-8 и лактозу смешивали при массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.9.

Таблица 22
Пример 419 Пример 420 Пример 421
Соединение B4-8, мезилатная соль 10,0% 10,0% 10,0%
Гидрат лактозы 80,0% 80,0% 70,0%
Поливинилпирролидон 0,0% 10,0% 10,0%
Лаурилсульфат натрия 10,0% 0,0% 10,0%

Примеры 422-424

Для примеров 422-424, представленных в таблице 23, определяли эффект SLS и HPC на растворимость кристаллов сульфатной соли соединения B4-8 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 16 кристаллы сульфатной соли соединения B4-8 и лактозу смешивали при массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.10.

Таблица 23
Пример 422 Пример 423 Пример 424
Соединение B4-8, сульфатная соль 24,6% 24,6% 24,6%
Гидрат лактозы 55,4% 70,4% 50,4%
Лаурилсульфат натрия 20,0% 0,0% 20,0%
Гидроксипропилцеллюлоза 0,0% 5,0% 5,0%

Примеры 425-427

Для примеров 425-427, представленных в таблице 24, определяли эффект SLS и HPC на растворимость кристаллов L-тартратной соли соединения B4-8 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 17 кристаллы L-тартратной соли соединения B4-8 и лактозу смешивали при массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.11.

Таблица 24
Пример 425 Пример 426 Пример 427
Соединение B4-8, L-тартратная соль 24,4% 24,4% 24,4%
Гидрат лактозы 55,6% 70,6% 50,6%
Лаурилсульфат натрия 20,0% 0,0% 20,0%
Гидроксипропилцеллюлоза 0,0% 5,0% 5,0%

Примеры 428-429

Для примеров 428-429, представленных в таблице 25, определяли эффект SLS и HPC на растворимость кристаллов фосфатной соли соединений B4-8 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 18 кристаллы фосфатной соли соединения B4-8 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.12.

Таблица 25
Пример 428 Пример 429
Соединение B4-8, фосфатная соль 26,3% 26,3%
Гидрат лактозы 53,7% 48,7%
Лаурилсульфат натрия 20,0% 20,0%
Гидроксипропилцеллюлоза 0,0% 5,0%

Пример 430

Для примера 430, представленного в таблице 26, определяли эффект полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-4 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 19 кристаллы хлористоводородной соли соединения F6-4 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.13.

Таблица 26
Пример 430
Соединение F6-4, хлористоводородная соль 8,3%
Гидрат лактозы 83,3%
Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль 8,3%

Пример 431

Для примера 431, представленного в таблице 27, определяли эффект полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-4 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 20 кристаллы мезилатной соли соединения F6-4 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.14.

Таблица 27
Пример 431
Соединение F6-4, мезилатная соль 8,3%
Гидрат лактозы 83,3%
Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль 8,3%

Пример 432

Для примера 432, представленного в таблице 28, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-17 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 21 кристаллы хлористоводородной соли соединения F6-17 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.15.

Таблица 28
Пример 432
Соединение F6-17, хлористоводородная соль 8,3%
Гидрат лактозы 83,3%
Лаурилсульфат натрия 8,3%

Примеры 433-435

Для примеров 433-435, представленных в таблице 29, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-17 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 22 кристаллы мезилатной соли соединения F6-17 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.16.

Таблица 29
Пример 433 Пример 434 Пример 435
Соединение F6-17, мезилатная соль 20,0% 20,0% 20,0%
Гидрат лактозы 60,0% 75,0% 79,0%
Лаурилсульфат натрия 20,0% 5,0% 1,0%

Примеры 436-437

Для примеров 436-437, представленных в таблице 30 и описанного выше сравнительного примера 22, определяли эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F6-17 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Результаты представлены на ФИГ.17.

Таблица 30
Пример 436 Пример 437
Соединение F6-17, мезилатная соль 24,2% 24,2%
Гидрат лактозы 70,8% 50,8%
Лаурилсульфат натрия 0,0% 20,0%
Поливинилпирролидон 5,0% 5,0%

Пример 438

Для примера 438, представленного в таблице 31, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов малеатной соли соединения F6-17 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 23 кристаллы малеатной соли соединения F6-17 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.18.

Таблица 31
Пример 438
Соединение F6-17, малеатная соль 8,3%
Гидрат лактозы 83,3%
Лаурилсульфат натрия 8,3%

Примеры 439-440

Для примеров 439-440, представленных в таблице 32 эффект SLS и поливинилпирролидона на растворимость кристаллов L-тартратной соли соединения F6-17 определяли на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 24 кристаллы L-тартратной соли соединения F6-17 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ. 19.

Таблица 32
Пример 439 Пример 440
Соединение F6-17, L-тартратная соль 26,6% 26,6%
Гидрат лактозы 53,4% 48,4%
Лаурилсульфат натрия 20,0% 20,0%
Поливинилпирролидон 0,0% 5,0%

Примеры 441-443

Для примеров с 441 по 443, представленных в таблице 33, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов цитратной соли соединения F6-17 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 25 кристаллы цитратной соли соединения F6-17 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.20.

Таблица 33
Пример 441 Пример 442 Пример 443
Соединение F6-17, цитратная соль 24,1% 24,1% 24,1%
Гидрат лактозы 55,9% 70,9% 74,9%
Лаурилсульфат натрия 20,0% 5,0% 1,0%

Примеры 444-446

Для примеров 444-446, представленных в таблице 34, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов малатной соли соединения F6-17 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 26 кристаллы малатной соли соединения F6-17 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.21.

Таблица 34
Пример 444 Пример 445 Пример 446
Соединение F6-17, малатная соль 25,9% 25,9% 25,9%
Гидрат лактозы 54,1% 69,1% 73,1%
Лаурилсульфат натрия 20,0% 5,0% 1,0%

Пример 447

Для примера 447, представленного в таблице 35, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F5-46 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 27 кристаллы хлористоводородной соли соединения F5-46 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.22.

Таблица 35
Пример 447
Соединение F5-46, хлористоводородная соль 8,3%
Гидрат лактозы 83,3%
Лаурилсульфат натрия 8,3%

Пример 448

Для примера 448, представленного в таблице 36, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F5-46 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 28 кристаллы мезилатной соли соединения F5-46 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.23.

Таблица 36
Пример 448
Соединение F5-46, мезилатная соль 8,3%
Гидрат лактозы 83,3%
Лаурилсульфат натрия 8,3%

Пример 449

Для примера 449, представленного в таблице 37, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F5-51 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 29 кристаллы хлористоводородной соли соединения F5-51 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.24.

Таблица 37
Пример 449
Соединение F5-51, хлористоводородная соль 8,3%
Гидрат лактозы 83,3%
Лаурилсульфат натрия 8,3%

Пример 450

Для примера 450, представленного в таблице 38, определяли эффект SLS на растворимость кристаллов мезилатной соли соединения F5-51 на основе мелкомасштабного испытания растворения. Для сравнительного примера 30 кристаллы мезилатной соли соединения F5-51 и лактозу смешивали в массовом соотношении 1:9. Результаты представлены на ФИГ.25.

Таблица 38
Пример 450
Соединение F5-51, мезилатная соль 8,3%
Гидрат лактозы 83,3%
Лаурилсульфат натрия 8,3%

Пример получения состава

Каждый компонент, описанный в таблицах 39-41 (за исключением смазывающего вещества) добавляли в высокоскоростной смесительный гранулятор для предварительного смешивания. На полученную смесь распыляли очищенную воду и ее гранулировали при перемешивании. После высушивания в вакууме получали сухой порошок. Затем сухой порошок гранулировали с использованием гранулятора. Полученный гранулированный порошок и смазывающее вещество смешивали друг с другом с помощью смесителя V-типа с получением порошковой смеси, которой затем заполняли капсулу для получения состава капсулы, который содержал 20 мг активного ингредиента на капсулу.

Таблица 39
Название компонента Соотношение при смешивании (%)
F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8
Соединение F6-20, хлористоводородная соль 20 20 20 20 20 20 20 20
Гидрат лактозы 46,5 46,5 46,5 46,5 46,5 46,5 46,5 46,5
Микрокристаллическая целлюлоза 15 15 15 15 15 15 15 15
Кроскармеллоза натрия 3 3 3 3
Кросповидон 3 3 3 3
Гидроксипропил-целлюлоза 5 5
Гидроксипропил-метилцеллюлоза 5 5
Метилцеллюлоза 5 5
Казеинат натрия 5 5
Лаурилсульфат натрия 10 10 10 10 10 10 10 10
Стеарат магния 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Всего 100 100 100 100 100 100 100 100
Таблица 40
Название компонента Соотношение при смешивании (%)
F9 F10 F11 F12 F13 F14 F15 F16
Соединение F6-20, мезилатная соль 20 20 20 20 20 20 20 20
Гидрат лактозы 46,5 46,5 46,5 46,5 46,5 46,5 46,5 46,5
Микрокристаллическая целлюлоза 15 15 15 15 15 15 15 15
Натрия крахмала гликолят 3 3 3 3 3 3 3 3
Гидроксипропил-целлюлоза 5
Гидроксипропил-метилцеллюлоза 5
Метилцеллюлоза 5
Казеинат натрия 5
Аминоалкил-метакрилатный сополимер E 5
Поливинилацеталь диэтиламиноацетат 5
Сополимер метакриловой кислоты S 5
Гидроксипропил-метилцеллюлозы ацетат сукцинат 5
Лаурилсульфат натрия 10 10 10 10 10 10 10 10
Стеарат магния 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Всего 100 100 100 100 100 100 100 100
Таблица 41
Название компонента Соотношение при смешивании (%)
F17 F18 F19 F20 F21 F22 F23 F24
Соединение B4-8, L-тартратная соль 20 20 20 20
Соединение F6-17, цитратная соль 20 20 20 20
Гидрат лактозы 46,5 46,5 46,5 46,5 46,5 46,5 46,5 46,5
Микрокристаллическая целлюлоза 15 15 15 15 15 15 15 15
Натрия крахмала гликолят 3 3 3 3 3 3 3 3
Гидроксипропил-целлюлоза 5 5
Гидроксипропил-метилцеллюлоза 5 5
Метилцеллюлоза 5 5
Казеинат натрия 5 5
Лаурилсульфат натрия 10 10 10 10 10 10 10 10
Стеарат магния 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
Всего 100 100 100 100 100 100 100 100

Примеры 451-453

Для примеров 451-453 получение проводили с использованием кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20 способом сухого получения с использованием агатовой ступки и пестика с составом, представленным в таблице 42. Сравнительный пример 31 получали путем смешивания кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20 с лактозой.

Определяли эффект SLS, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля и поли(натрий-4-стиролсульфоната) на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате, как показано на ФИГ.26, было очевидно, что растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20 повышается при добавлении SLS и поли(натрий-4-стиролсульфоната). Также было очевидно, что первоначальная растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20 повышается при добавлении полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля.

Что касается поли(натрий-4-стиролсульфоната), использовали соединение от Sigma Chemical Company (т.е. номер продукта 243051).

Таблица 42
Пример 451 Пример 452 Пример 453
Кристаллы соединения F6-20, хлористоводородная соль 10,8% 10,8% 10,8%
Гидрат лактозы 79,2% 79,2% 79,2%
Лаурилсульфат натрия 10,0% 0,0% 0,0%
Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль 0,0% 10,0% 0,0%
Поли(натрий-4-стиролсульфонат) 0,0% 0,0% 10,0%
Всего 100,0% 100,0% 100,0%

Примеры 454-457

Для примеров 454-457, представленных в таблице 43, определяли эффект комбинации SLS и полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате, как показано на ФИГ.27, было очевидно, что растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20, повышающаяся с помощью SLS, далее повышается при добавлении к составу по меньшей мере 1% полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, особенно на ранней фазе.

Таблица 43
Пример 454 Пример 455 Пример 456 Пример 457
Кристаллы соединения F6-20, хлористоводородная соль 10,8% 10,8% 10,8% 10,8%
Гидрат лактозы 84,2% 83,2% 81,7% 74,2%
Лаурилсульфат натрия 5,0% 5,0% 5,0% 5,0%
Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль 0,0% 1,0% 2,5% 10,0%
Всего 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

Примеры 458-460

Для примеров 458-460, представленных в таблице 44, определяли эффект комбинации SLS и поли(натрий-4-стиролсульфоната) на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате, как показано на ФИГ.28, было очевидно, что эффект повышения растворимости кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20 с помощью SLS далее повышается в зависимости от аддитивного количества поли(натрий-4-стиролсульфоната).

Что касается поли(натрий-4-стиролсульфоната), использовали соединение от Sigma Chemical Company (т.е. продукт номер 243051).

Таблица 44
Пример 458 Пример 459 Пример 460
Кристаллы соединения F6-20, хлористоводородная соль 10,8% 10,8% 10,8%
Гидрат лактозы 83,2% 81,7% 74,2%
Лаурилсульфат натрия 5,0% 5,0% 5,0%
Поли(натрий-4-стиролсульфонат) 1,0% 2,5% 10,0%
Всего 100,0% 100,0% 100,0%

Примеры 461-465

Для примеров 461-465, представленных в таблице 45, определяли эффект комбинации SLS, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля и поли(натрий-4-стиролсульфоната) на растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20. В результате, как показано на ФИГ.29, было очевидно, что растворимость кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20, повышалась при комбинировании SLS, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля и поли(натрий-4-стиролсульфоната).

Что касается поли(натрий-4-стиролсульфоната), использовали соединение от Sigma Chemical Company (т.е. продукт номер 243051).

Таблица 45
Пример 461 Пример 462 Пример 463 Пример 464 Пример 465
Кристаллы соединения F6-20, хлористоводородная соль 16,5% 16,5% 16,5% 16,5% 16,5%
Гидрат лактозы 52,0% 44,3% 40,5% 21,2% 2,0%
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0% 20,0% 20,0% 20,0% 20,0%
Натрия крахмала гликолят 6,0% 6,0% 6,0% 6,0% 6,0%
Гидроксипропил-целлюлоза 5,0% 5,0% 5,0% 5,0% 5,0%
Лаурилсульфат натрия 0,0% 7,7% 0,0% 0,0% 7,7%
Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль 0,0% 0,0% 11,5% 0,0% 11,5%
Поли(натрий-4-стиролсульфонат) 0,0% 0,0% 0,0% 30,8% 30,8%
Стеарат магния 0,5% 0,5% 0,5% 0,5% 0,5%
Всего 100,0% 100,0% 100,0% 100,0% 100,0%

Примеры 466 и 467

Для примеров 466 и 467, представленных в таблице 46, определяли эффект количества SLS на растворимость состава кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20, содержащего полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль и поли(натрий-4-стиролсульфонат). В результате, как показано на ФИГ.30, было очевидно, что растворимость состава кристаллов хлористоводородной соли соединения F6-20, содержащего полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль и поли(натрий-4-стиролсульфонат), оставалась такой же, даже когда количество SLS уменьшали вдвое.

Что касается поли(натрий-4-стиролсульфоната), использовали соединение от Sigma Chemical Company (т.е. продукт номер 243051).

Таблица 46
Пример 466 Пример 467
Кристаллы соединения F6-20, хлористоводородная соль 16,5% 16,5%
Гидрат лактозы 27,3% 31,2%
Микрокристаллическая целлюлоза 20,0% 20,0%
Натрия крахмала гликолят 6,0% 6,0%
Гидроксипропилцеллюлоза 5,0% 5,0%
Лаурилсульфат натрия 7,7% 3,8%
Полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль 1,5% 1,5%
Поли(натрий-4-стиролсульфонат) 15,4% 15,4%
Стеарат магния 0,5% 0,5%
Всего 100,0% 100,0%

1. Фармацевтическая композиция, предназначенная для предотвращения и/или лечения рака, депрессии и нарушения когнитивной функции, содержащая вещество, соответствующее формуле (I),

где
все из А1, А2, А3, А4, А7, А8, А9 и А10 представляют собой С;
А5 выбран из NR5;
каждый из R1 и R10 независимо представляет собой [1] атом водорода;
R2 представляет собой (1) атом водорода;
R3 выбран из группы, состоящей из
(4) цианогруппы,
(9) атома галогена;
R4 представляет собой (1) атом водорода;
R5 представляет собой (1) атом водорода;
каждый R6 и R6' независимо выбран из группы, состоящей из
(1) C1-8алкильной группы;
R7 представляет собой (1) атом водорода;
R8 выбран из группы, состоящей из
(1) атома водорода,
(4) 4-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R8B,
R8B:
<1> С1-8алкильная группа,
<4> С3-8циклоалкильная группа,
<5> 4-10-членная гетероциклоалкильная группа,
<7> С1-8алкоксикарбонильная группа,
<8> С1-8алкилсульфонильная группа,
(13) гидроксильной группы,
(14) С1-8алкоксигруппы, которая может быть замещена одним или несколькими R8E,
R8E:
<2> атом галогена,
<6> (С1-8алкил)m8k1-аминогруппа,
(23) С1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена;
R9 выбран из группы, состоящей из
(1) атома водорода,
(2) С1-8алкильной группы,
(4) С2-8алкинильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9C,
R9C: [4] С3-8циклоалкильная группа,
(5) С3-8циклоалкильной группы,
(6) 4-10-членной гетероциклоалкильной группы, которая может быть замещена одним или несколькими R9D,
R9D: [1] С1-8алкильная группа,
(12) атома галогена,
(18) гидроксигруппы,
(19) С1-8алкоксигруппы,
(21) С1-8алкилсульфонилоксигруппы, которая может быть замещена атомом(ами) галогена,
(26) гидроксикарбонильной группы;
где 4-10-членная гетероциклоалкильная группа означает насыщенную или частично ненасыщенную гетероциклическую группу, которая состоит из от 4 до 10 составляющих кольцо атомов и содержит 1-3 гетероатома, которые выбраны из О и N;
фармацевтически приемлемый носитель и средство, способствующее растворению, где указанное средство, способствующее растворению, выбрано из группы, состоящей из моноалкилсульфата, полиоксил 40 стеарата, сорбитана триолеата, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоля, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60, полиоксил 35 касторового масла, лауромакрогола, диоктилнатрий сульфосукцината, натрий лауроилсаркозина, додецилбензол-сульфоната натрия и их смеси.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная композиция дополнительно содержит органический полимер.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанный органический полимер выбран из группы, состоящей из синтетической смолы, растворимого в воде полимера, растворимого в желудке полимера, растворимого в кишечнике полимера и их смеси.

4. Фармацевтическая композиция по п. 2, где указанный
органический полимер представляет собой синтетическую смолу.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная композиция дополнительно содержит одну или несколько добавок, которые выбраны из следующей группы добавок А:
добавка А: лимонная кислота, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, серная кислота, фосфорная кислота, дегидроацетат натрия, стеарилфумарат натрия, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, сухое обезжиренное молоко, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, сульфат алюминия, одноосновный фосфат кальция или ацетилтриптофан.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанная растворимость вещества в воде составляет менее 100 мкг/мл при 25°C.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где А14, А6 и А7 представляют собой атом углерода, А5 представляет собой NH, R3 представляет собой циано, оба из R6 и R6' представляют собой метил.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где указанное вещество выбрано из
9-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-циклопропилэтинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-8-(1-оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-бром-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-бром-8-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-хлор-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-проп-1-инил-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6,9-триметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этинил-6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-11-оксо-8-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-этинил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-9-
пропил-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-9-циклопропил-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
8-(2-трет-бутиламиноэтокси)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-этинил-8-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
9-бром-8-(4-циклобутилпиперазин-1-ил)-6,6-диметил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила;
6,6-диметил-8-(4-оксетан-3-илпиперазин-1-ил)-11-оксо-9-пропил-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила; и
9-этинил-6,6-диметил-8-морфолин-4-ил-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила.

9. Фармацевтический состав для перорального введения, содержащий композицию по любому из пп. 1-8 в эффективном количестве.

10. Фармацевтическая композиция, предназначенная для предотвращения и/или лечения рака, депрессии и нарушения когнитивной функции, содержащая 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5Н-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил или его соль, фармацевтически приемлемый носитель и средство, способствующее растворению, где указанное средство, способствующее растворению, выбрано из
следующей группы,
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкилметакрилатный сополимер Е, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошковый агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, кополивидон, целлюлозы ацетат фталат, виннокаменная кислота, диоктилнатрий сульфосукцинат, зеин, сухое обезжиренное молоко, сорбитан триолеат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, лауромакрогол, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, одноосновный фосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, натрий лауроилсаркозин, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, где указанное средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы,
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, сложный эфир стеариновой кислоты и L-аскорбата, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеин, казеинат натрия, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, пальмитат аскорбиновой кислоты, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлозы ацетат сукцинат, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксил 35 касторовое масло, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, сополимер метакриловой кислоты S, лауромакрогол, серная кислота, сульфат алюминия, додецилбензол-сульфонат натрия, сополимер винилпирролидон · винилацетат, ацетилтриптофан, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.

12. Фармацевтическая композиция по п. 10, где указанное средство, способствующее растворению, выбрано из следующей группы,
Группа:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, сложный эфир пропиленгликоля и альгината, казеинат натрия, карбоксиметил-этилцеллюлоза, янтарная кислота, кополивидон, диоктилнатрий сульфосукцинат, молочная кислота, лактат алюминия, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат, полистиролсульфонат натрия, поливинилацеталь диэтиламиноацетат, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия, сополимер винилпирролидон · винилацетат и децилсульфат натрия.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине и касается композиции для подкожного введения, содержащей ПЭГинтерферон альфа и вспомогательные вещества, в частности, динатрия эдетата дигидрат, натрия ацетата тригидрат, уксусную кислоту ледяную, осмотический агент.

Группа изобретений относится к медицине и фармацевтике, в частности к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество рекомбинантного моноклонального антитела против CD3*CD19, выбранного из группы, включающей антитело SEQ ID №1 или антитело SEQ ID №2, а также фосфатно-солевой буфер, поверхностно-активное вещество и маннит в концентрации 1,5-3,0%, а также к применению таких композиций для лечения злокачественных заболеваний В-клеток или истощения В-клеток.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к радиоиммуноконъюгату, который связывает человеческий CD37. Радиоиммуноконъюгат включает мышиное моноклональное антитело HH1, хелатообразующий линкер и радионуклид 177Lu и применяется для лечения В-клеточных неоплазий.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим свойствами, позволяющими ингибировать фосфорилирование АКТ (протеинкиназы В; РКВ), к вариантам способа их получения, а также к промежуточным продуктам для их получения.

Изобретение относится к замещенным фосфорсодержащей группой хинолинам формулы (I), которые могут использоваться в медицине , где Ζ представляет собой , V1 и V2 независимо выбраны из водорода или галогена; один из R и R` представляет собой фосфорсодержащий заместитель Q, другой выбран из водорода или метоксила; где фосфорсодержащий заместитель Q представляет собой , А представляет собой О; L представляет собой С1-6алкил; J представляет собой NH или С3-6гетероциклоалкил и J возможно замещен G3; X отсутствует или представляет собой -С(=O)-; Υ отсутствует или представляет собой C1-6алкил; каждый из R1 и R2 независимо выбран из С1-6алкила или С1-6алкокси; G3 представляет собой С1-6алкил, R3S(=O)m-, R5C(=O)- или R3R4NC(=O)-; R3, R4 и R5 независимо выбраны из Η или С1-6алкила; m равен 0-2.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для гормонально-лучевой подготовки к последующей лучевой химиотерапии при лечении больных хроническим лимфолейкозом.

Изобретение относится к новому усилителю противоопухолевого действия, представляющего собой производное урацила общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Изобретение относится к области медицины, а именно к гематологии, и может быть использовано для лечения рецидива острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено применение блинатумомаба (MT103) для получения фармацевтической композиции для лечения, уменьшения интенсивности или устранения острого лимфобластного лейкоза (ALL), где блинатумомаб (MT103) переводит MRD (минимальное остаточное заболевание) - позитивный острый лимфобластный лейкоз ALL в MRD-негативное состояние ALL.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложено применение блинатумомаба для получения фармацевтической композиции для лечения, уменьшения интенсивности или устранения острого лимфобластного лейкоза (ALL) у детей, где блинатумомаб переводит MRD (минимальное остаточное заболевание) - позитивный острый лимфобластный лейкоз ALL в MRD-негативное состояние ALL.

Изобретение относится к новому кристаллическому полиморфу (форма II) 1-(3′,4′-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, который характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей характеристические пики, выраженные следующими значениями угла 2-тета ± 0,2: (°2Θ) 17.22, 19.14, 19.23, 20.34, 24.17 и 25.02; либо к кристаллическому полиморфу (форма II) 1-(3′,4′-дихлор-2-фторбифенил-4-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, который характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, включающей характеристические пики, выраженные следующими значениями угла 2-тета ± 0,2: (°2Θ) 16.41, 17.09, 17.22, 17.78, 19.14, 19.23, 20.34, 24.17, 24.76, 25.02, 28.88, 26.11, 28.00, 28.52, 28.95, 29.21, 29.99 и 30.82.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и фармакологии, и может быть использована для повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, где R1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-С4)алкильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С4)алкильную группу; R3 представляет собой арильную или гетероарильную группу; где арильная группа представляет собой нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (C1-С6)алкоксигруппы; цианогруппы; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами; и гетероарильная группа представляет собой бициклическую или трициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, которая содержит от 1 до 3, идентичных или различных, гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы; цианогруппы; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами.

Настоящее изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. Предложены варианты антитела или его эпитоп-связывающего фрагмента, специфичных в отношении бета-амилоидного пептида 1-40.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, и касается лечения инсульта. На фоне базисной и дифференцированной терапии дополнительно вводят антагонист рецептора интерлейкина-1 - ралейкин в дозе 15-25 мг на килограмм массы тел.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству для усиления когнитивной способности. Применение водно-этанольного экстракта из надземных частей растений Sideritis ssp.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибитора ВАСЕ1 (фермент 1, расщепляющий β-сайт белка-предшественника β-амилоида) и/или ВАСЕ2, и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтической композиции на их основе, их применению и способу терапевтического и/или профилактического таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, диабет 2 типа.

Изобретение относится к производному салицилуровой кислоты указанной ниже формулы, которое обладает церебропротективным действием. Предлагаемое соединение может найти применение в химико-фармацевтической отрасли для получения эффективных церебропротективных препаратов.

Изобретение относится к способу лечения или снижения тяжести нейродегенеративного расстройства, выбранного из болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона у пациента, включающему введение пациенту натриевой соли Соединения X.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазопирролопиразина формулы (Ic) и к его фармацевтически приемлемой соли, стереоизомеру или изомеру, где R1, R2 и R5 представляют собой Н; R3 представляет собой (С3-С6)циклоалкил, замещенный одной группой, независимо выбранной из CH2NH2 или NH2; или R3 представляет собой -A-D-E-G, где: А представляет собой связь или -N(Ra)С(О)-Re-; D представляет собой (С1-С3)алкилен, связанный мостиковой связью (С8)циклоалкилен, (С4-С6)циклоалкилен, замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила; (С4-С5)моногетероциклилен, необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из (С1-С3)алкила, где моногетероциклилен содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; Е представляет собой связь, -Re, -Re-C(О)-Re-, -Re-O-Re-, -Re-N(Ra)-Re-, -Re-N(Ra)C(O)-Re-, -ReC(O)N(Ra)Re-, -Re-N(Ra)S(O)2-Re- или -Re-N(Ra)S(O)2N(Ra)-Re-; где во всех случаях Е связан либо с атомом углерода, либо с атомом азота в D; G представляет собой водород, -N(Ra)(Rb), -(C1-C6)алкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси или циано; (С3-С6)моноциклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, моноциклический (С3-С5)гетероарил, необязательно замещенный одним заместителем, независимо выбранным из циано, где гетероарил содержит 2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота; (С3-С5)моногетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из метила, -CF3, галогена или CH2CN, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из атомов азота или кислорода; (С6)арил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из галогена или циано; где во фрагменте, содержащем -N(Ra)(Rb), азот, Ra и Rb могут образовывать кольцо, таким образом, что -N(Ra)(Rb) представляет собой С4моногетероциклил, где моногетероциклил содержит 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода; R4 представляет собой водород или -(С1-С6)алкил; Ra и Rb, каждый независимо, представляют собой водород, (C1-С6)алкил, оксетан; и Re для каждого случая независимо представляет собой связь или -(С1-С4)алкилен.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям 4-пиримидинона структурной формулы I и II, которые обладают свойствами ингибитора катехол-O-метилтрансферазы (СОМТ).
Наверх