Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте



Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте
Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте
Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте
Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте

 


Владельцы патента RU 2574027:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России) (RU)

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте. Для этого в процессе лечения изониазидом дополнительно вводят витамин В6 и таурин в соотношении изониазид:витамин В6:таурин - 200:1,3-3,9:255. Изобретение обеспечивает профилактику и лечение нейротоксических реакций на противотуберкулезные препараты при разработке новых способов лечения туберкулеза в эксперименте. 3 табл.

 

Изобретение относится к экспериментальной медицине и фармакологии, может быть использовано для профилактики и лечения нейротоксических реакций на противотуберкулезные препараты и в разработке новых способов лечения туберкулеза в эксперименте.

В схемы химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом входит изониазид - основной, наиболее эффективный противотуберкулезный препарат. Изониазид является производным гидразина, который относится к высокотоксичным веществам судорожного действия, угнетающим синтез ГАМК, за счет ингибирования декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК) путем антагонизма с пиридоксальфосфатом (коэнзим ДГК). Изониазид, нарушая обмен витаминов группы В, глютаминовой кислоты, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывает выраженное нейротоксическое действие, которое проявляется симптомами поражения центральной и периферической нервной системы. Нейротоксичность проявляется головной болью, повышенной раздражительностью, изменением настроения, нарушениями сна, в ряде случаев - судорогами. (Соколова Г.Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких (экспериментально-клинические исследования). Диссертация в виде научного доклада...д.м.н., М., 2000, 67 с.).

Преодолеть токсическое действие изониазида можно путем увеличения синтеза ГАМК или повышения чувствительности нейронов к ней. Увеличение синтеза ГАМК с помощью витамина В6 является недостаточно эффективным. Применение в клинике витамина В6 не устраняет нейротоксические реакции изониазида у 20,5% больных (Соколова Г.Б., Зия А.В., Румянцев В.Б. О влиянии отечественного транквилизатора фенозепама для профилактики и лечения «острой» токсичности изониазида // Проблемы туберкулеза, 1980 - №3. - с. 59-62). В эксперименте показано, что эффективность действия ГАМК на мембраны нервных клеток увеличивается под влиянием бензодиазепинов. При однократном внутрибрюшинном введении феназепама и диазепама отмечено снижение острой токсичности изониазида (по ЛД50) с 190 до 495 мг/кг и с 136 до 350 мг/кг. Однако при многократном введении феназепама и диазепама с профилактической целью снижение ЛД50 изониазида было менее значимым, что свидетельствует о нецелесообразности продолжительного приема бензодиазепинов до начала лечения изониазидом (Соколова Г.Б., Зия А.В., Румянцев В.Б. / О влиянии отечественного транквилизатора фенозепама для профилактики и лечения «острой» токсичности изониазида // Проблемы туберкулеза, 1980. - №3. - с. 59-62).

В клинике для профилактики нейротоксических реакций на изониазид назначают витамин В6 в дозе 60 мг, а больным с сопутствующей патологией ЦНС - препараты бензодиазепинового ряда. Введение транквилизаторов не исключает использования витамина В6, поскольку его дефицит на фоне лечения изониазидом вызывает вегетативные расстройства в результате ингибирования моноаминоксидазы (Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Зия А.В., Можокина Г.Н. и др. Эффективные и щадящие режимы химиотерапии больных туберкулезом легких. - Пособие для врачей-фтизиатров. - М. - 1998. - 17 с. ).

Задачей изобретения является разработка более эффективного способа снижения нейротоксических реакций на изониазид, которые могут развиваться на фоне химиотерапии.

Поставленная задача решается способом снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте, заключающимся в том, что вводят витамин В6 и таурин при следующем соотношении изониазид:витамин В6:таурин: 200:1,3-3,9:255.

Таурин (2-амино-этансульфоновая кислота), условно незаменимая аминокислота, представляет собой конечный продукт обмена серосодержащих аминокислот - метионина, гомоцистеина, цистеина, цистеамина.Таурин содержится в больших концентрациях во всех тканях млекопитающих и является одной из наиболее распространенных аминокислот в центральной нервной системе. Он обладает свойствами нейромодулятора и антиоксиданта.

Исследование проводили на половозрелых беспородных белых мышах обоего пола массой от 25 до 30 г, полученных из питомника «Андреевка» (РАМН). Животных содержали в стандартных клетках и стандартном рационе. Доступ к воде и корму свободный. Во время эксперимента для исключения дополнительного раздражения каждое животное содержалось в отдельной клетке. После введения изониазида за животными устанавливали наблюдение в течение 10 дней; в первые 6 час за мышами наблюдали непрерывно. Оценивали поведение животных (активность, грумминг), появление клонико-тонических судорог и гибель мышей от них. Нейропротективный эффект одного таурина или в сочетании с витамином В6 в условиях острого опыта оценивали по изменению картины токсического действия изониазида и частоты гибели мышей. Мыши были распределены на группы согласно схемам введения препаратов (табл. 1). В каждой группе было от 10 до 15 мышей.

Растворы изониазида, таурина, витамина В6 мышам вводили однократно внутрижелудочно с помощью зонда в объеме 0,5 мл. В схемах, где использовались сочетания препаратов, все составляющие вводились одномоментно. Доза изониазида - 200 мг/кг массы. Витамин В6 вводили в дозах 1,3 мг/кг; 3,9 мг/кг, что соответствует рекомендованным для человека профилактическим дозам 10 мг и 30 мг. Таурин использовали в дозах 190 или 255 мг/кг, что соответствует дозам 1500 или 2000 мг для человека.

У животных, которым вводили изониазид, через 30-40 мин появлялось сильное возбуждение, усиление двигательной активности, далее появлялись клонико-тонические судороги. Часть мышей погибла от острой дыхательной недостаточности, развившейся на пике клонико-тонических судорог. Время начала судорожной активности и процент гибели животных представлен в таблице 2.

У выживших животных фаза возбуждения сменялась фазой угнетения. Мыши сидели неподвижно, корм и воду не потребляли. Явления интоксикации исчезали через сутки. В остальное время наблюдения (до 10 дней) гибели и изменения в поведении мышей не отмечалось.

Клиническая картина нейротоксического действия изониазида при совместном его использовании с таурином, витамином В6 или их сочетаний различалась по времени наступления судорожной активности и частоте гибели мышей во время клонико-тонических судорог.

При одновременном введении изониазида с витамином В6 в дозах 1,3-3,9 мг/кг судорожная активность развивалась несколько позже (через 60-80 мин) по сравнению с использованием одного изониазида (45-60 мин). Частота гибели мышей от клонико-тонических судорог составила 44,4%, не зависела от дозы, и незначительно отличалась от показателя гибели от изониазида (табл. 2).

Использование таурина привело к уменьшению токсического действия изониазида, что проявилось задержкой развития судорог у мышей, ослаблением их длительности и повторности и снижением гибели животных. Так, смертность мышей от клонико-тонических судорог от изониазида при его совместном введении с таурином в дозе 190 мг/кг и 255 мг/кг снизилась до 33,3% и 16,6% (соответственно). Таким образом, снижение нейротоксического действия изониазида было наиболее выраженным при использовании таурина в дозе 255 мг/кг.

Наиболее значительно снизилась смертность мышей при применении витамина В6 одновременно с таурином (табл. 3). При сочетании таурина в дозе 190 мг/кг и витамина В6 в дозах 1,3-3,9 мг/кг гибель мышей составила 20%, что в 2 раза ниже, чем при использовании одного витамина В6 и в 1,7 раза ниже по сравнению с использованием одного таурина. При сочетании таурина в дозе 255 мг/кг и витамина В6 в обеих профилактических дозах гибели мышей не наблюдалось (0%). Следовательно, таурин усиливает нейрозащитное действие витамина В6 при его использовании в достаточно низких, профилактических дозах.

Таким образом, нейропротективное действие комплекса таурин (255 мг/кг) + витамин В6 в профилактических дозах (1,3-3,9 мг/кг) оказалось эффективным для предотвращения гибели мышей от изониазида в условиях острого опыта. Добавление таурина значительно повысило нейро-защитный эффект низких доз витамина В6.

Технический результат заявляемого изобретения:

- снижение гибели животных от клонико-тонических судорог как проявления острой токсичности изониазида

- повышение порога чувствительности к нейротоксическому действию изониазида (увеличение интервала времени появления первых судорог, продолжительности и повторности судорог)

- повышение эффективности применения витамина В6 для профилактики нейротоксичности изониазида (возможность снижения используемой дозы).

Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте, заключающийся в том, что вводят витамин В6 и таурин при следующем соотношении изониазид:витамин В6:таурин: 200:1,3-3,9:255.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины. В качестве экспериментальных животных используют самок крыс породы Wistar в возрасте не менее 10 месяцев, которым выполняют тотальную паратиреоидэктомию с одномоментной резекцией ткани щитовидной железы вглубь на расстояние 0,1-0,2 мм от капсул околощитовидных желез.

Изобретение относится к медицине, а именно к экспериментальной биологии, и может быть использовано для моделирования экспериментального амилоидоза у животных. Для этого проводят введение молодой мыши через день подкожно в течение 30 дней эксперимента белкового препарата, содержащего нативный яичный альбумин, при этом в качестве белкового препарата, содержащего нативный яичный альбумин, вводят 30% раствор нативного яичного альбумина в цельном обезжиренном молоке по 0,5 мл.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, а именно нейрохирургии, патологической анатомии, и может быть использовано для изучения сосудистого спазма при нетравматических субарахноидальных кровоизлияниях.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной гинекологии и патофизиологии репродуктивной системы, и может быть использовано для моделирования и последующего изучения женского ановуляторного бесплодия.

Изобретение относится к медицине, биологии, ветеринарии, фармакологии и касается оценки биосовместимости скаффолдов в эксперименте. Проводят подкожную имплантацию скаффолда в межлопаточную область крысы.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, эндокринной хирургии и онкологии, предназначено для установления возможных вариантов лимфо- и ангиоархитектоники щитовидной железы (ЩЖ) и может быть использовано для экспресс-диагностики вариантов метастазирования и выбора объема резекции при раке ЩЖ.

Изобретение относится к медицине, экспериментальной хирургии. Цирроз печени у кроликов воспроизводят путем подкожного введения тетрахлоруглерода.
Изобретение относится к области экспериментальной медицины, в частности к способу моделирования тромбообразования у мышей для изучения эффективности препаратов антикоагулянта.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и предназначено для моделирования пролиферативной витреоретинопатии (ПВР). Для этого в оба глаза кролика осуществляют однократное интравитреальное введение 2000 Ε Интерлейкина 1-b в объеме 0.1 мл.

Изобретение относится к экспериментальной медицине, результаты которого могут быть использованы в области восстановительной медицины, геронтологии и гериатрии. В эксперименте используют белых беспородных крыс-самок предстарческого возраста, весом 290,7±31,6 г, содержащихся в стандартных условиях вивария.

Группа изобретений относится к медицине и касается применения катепсина Н для идентификации соединений, которые модулируют нейропатическую боль. Группа изобретений также касается применения клетки, гетерологично экспрессирующей катепсин Н или его функциональный фрагмент, для идентификации соединений, которые модулируют нейропатическую боль; применения катепсин Н-нокаутной клетки для идентификации или анализа соединений, которые модулируют нейропатическую боль; способа идентификации или анализа соединений, модулирующих и/или предотвращающих нейропатическую боль.

Изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве ингибиторов PI3K, в частности PI3Kγ. Также изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим указанные соединения, и к способам применения композиций для лечения различных заболеваний, состояний или нарушений.

Настоящее изобретение относится к новой кристаллической кислотно-аддитивной соли трициклического производного в форме ее гидрата, представленной следующей химической формулой 2: [Химическая формула 2] , способу ее получения, а также фармацевтической композиции на ее основе для профилактики или лечения заболеваний, вызываемых сверхактивностью PARP.

Изобретение относится к новой группе 1-арилпирроло[1,2-a]пиразин-3-карбоксамидов формулы (1), где R1 может быть водородом или метальной группой, R2 может быть (С1-С4)-алкильной или бензильной группой и R3 может быть водородом или атомом галогена.

Группа изобретений относится к фармацевтике. Описана синергетическая комбинация для лечения боли, содержащая (1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метил-пропил)-фенол и противоэпилептическое средство.

Изобретение относится к медицине, конкретно к влиянию печеночной недостаточности на фармакокинетику рифаксимина. Описано применение рифаксимина для получения лекарственного средства для лечения субъекта, страдающего от, подверженного или находящегося в стадии ремиссии печеночной энцефалопатии (НЕ), включающее введение рифаксимина в течение периода от примерно 24 недель до 24 месяцев в дозе 550 мг дважды в день ежедневно.

Изобретение к соединению формулы, где Ra представляет собой водород или С1-7алкил; R1 представляет собой группы (а), (b) и (с) или может быть выбран из группы, состоящей из (1а), где R8 представляет собой водород, галоген или арил, возможно замещенный галогеном; X представляет собой связь, -(СН2)n-, -CHRCH2-, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2- или -(С3циклопропил)-СН2-СН2-, и R представляет собой С1-7алкил или С1-7алкил, замещенный галогеном; R2 представляет собой a) С1-7алкил; b) водород; c) NH-фенил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкила, замещенного галогеном; d) NH-6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома N, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-7-алкила, замещенного галогеном; e) (CR′R″)m-C3-6-циклоалкил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, С1-7алкилом, замещенным галогеном, галоген-замещенным фенилом или гетероарилом, который представляет собой пиридин; f) 6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, возможно замещенный галогеном или С1-7алкилом, замещенным галогеном; g) (CR′R″)m-5-6-членный моноциклический или 9-10-членный бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С3-6-циклоалкилом, NHC(O)-С1-7алкилом, циано, S(O)2-C1-7алкилом, NR6R7 либо 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 гетероатома N или 6-членным гетероциклилом, содержащим 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, где S возможно замещен двумя молекулами кислорода, который возможно замещен галогеном; h) (CR′R″)m-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкилом, замещенным галогеном, С1-7-алкокси, замещенным галогеном, С1-7алкилом, С2-7алкинилом, С1-7алкокси, СН2-С1-7алкокси или циано; i) -O(СН2)o-фенил, возможно замещенный галогеном, С1-7алкокси или С1-7алкилом, замещенным галогеном; R′ и R″ независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкокси или С1-7алкил; или вместе с атомом С могут образовывать С3-6-циклоалкильную группу; R3 представляет собой фенил или 10-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена или С1-7алкокси; R4 представляет собой С1-7алкил, фенил или 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, где указанные ароматические кольца возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, циано или С1-7алкокси; R5 представляет собой водород, С1-7алкил или фенил, замещенный галогеном; R6/R7 независимо друг от друга представляют собой водород, С1-7алкил или (СН2)2-O-С1-7алкил; m равно 0, 1 или 2; n равно 1, 2 или 3; о равно 0 или 1; р равно 0, 1 или 2; или их фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты.

Изобретение относится к пиразолиндионовому производному формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из водорода; возможно замещенного C1-C6алкила; возможно замещенного фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила; возможно замещенного пиридила; возможно замещенного C1-C6алкилпиридила; и возможно замещенного пиридилC1-C6алкила; R2 является водородом; R3 является водородом; R4, R5, R6 и R7 являются водородом; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из атомов водорода и C1-С6алкилов; R12 выбран из водорода; -CHR17R18; возможно замещенного C1-C6алкокси-карбонила, возможно замещенного -C(O)-фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила, возможно замещенного C1-C6алкилгетероарила или возможно замещенного гетероарилC1-C6алкила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; R17 и R18 независимо выбраны из водорода; возможно замещенного фенила; возможно замещенного гетероарила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; X выбран из О, NR12, S и S(O)2; n является целым числом, выбранным из 0 и 1; причем термин «замещенный» означает, что данная группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из «C1-C6алкила», «C1-C6алкокси» и «галогенов».

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому пиразолопиридиновому производному формулы (I), а также к его таутомеру, геометрическому изомеру, оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереомеры и рацематы, и к его фармацевтически приемлемой соли, где G1 выбирают из -С(О)-R1; R1 выбирают из C1-С6-алкокси-C1-С6-алкила; C1-С6-алкила; замещенного С6-арил-C1-С6-алкила; замещенного пиперидина; G2 выбирают из необязательно замещенного С6-арила; G3 выбирают из C1-С6-алкила; G4 выбирают из пиридин-C1-С6-алкила; G5 выбирают из Н; где термин «замещенный» обозначает группы, замещенные 1 заместителем, выбираемым из группы, которая включает «C1-С6-алкил», «C1-С6-алкокси», «C1-С6-алкоксикарбонил» и «галоген».

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где Y и Z независимо выбраны из группы а) или b) таким образом, что один из Y или Z выбран из группы а), а другой - из группы b); группа а) представляет собой i) замещенный C6-10арил; ii) C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, представляющими собой фтор; iii) трифторметил; или iv) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиенила, фуранила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, пирролила, пиримидинила, изоксазолила, бензотиенила, тиено[3,2-b]тиофен-2-ила, пиразолила, триазолила и [1,2,3]тиадиазолила; где C6-10арил замещен, а гетероарил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, C1-4алкила, C1-4алкокси и C1-4алкилкарбониламино; группа b) представляет собой i) C6-10арил; ii) гетероарил, выбранный из группы, состоящей из тиазолила, пиридинила, индолила, индазолила, бензоксазолила, бензотиазолила, бензофуранила, бензотиенила, 1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-5-ила, 1Н-тиено[2,3-c]пиразол-5-ила, 1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ила, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ила, фуро[2,3-b]пиридин-2-ила, фуранила, [1,2,3]триазолила, тиенила, оксазолила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, пирролила, пиразолила и бензимидазолила; iii) 2,3-дигидро-1Н-индолил; vi) 1-(2,4-дихлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-3-ил; или ix) дифенил-1Н-пиразол-3-ил; в котором каждый фенил необязательно замещен одним или двумя заместителями, представляющими собой хлор, и в котором указанный пиразолил необязательно замещен одним заместителем, представляющим собой метил; где C6-10арил, 2,3-дигидро-1Н-индолил и гетероарил из группы b) необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из брома, хлора, фтора, йода, C1-4алкила, C1-4алкокси и трифторметила; а также где C6-10арил и гетероарил замещены одним дополнительным заместителем, выбранным из группы, состоящей из i) С6-10арила; ii) гетероарила, выбранного из группы, состоящей из тиенила, хинолинила, пиридинила, изоксазолила, бензимидазолила, пирролила, фуранила и пиразолила; где указанный гетероарил необязательно замещен одним фенильным заместителем, при этом указанный фенильный заместитель необязательно замещен одним или двумя хлорными заместителями или трифторметилом; и где фенил C6-10арила и гетероарил необязательно независимо замещены одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-4алкила; цианометила; C1-4алкокси; от одного до трех заместителями, представляющими собой фтор или хлор; трифторметила; трифторметокси; C1-4алкилкарбонила; C1-4алкоксикарбонил(C2-4)алкенила; циано(C2-4)алкенила; (2-циано)этиламинокарбонила; циано; карбокси; аминокарбонила; формила; нитро; брома; гидрокси; и NRcRd, в котором Rc представляет собой водород или C1-6алкил и в котором Rd представляет собой водород, C1-6алкил, ди(C1-4алкил)аминосульфонил и C1-4алкилсульфонил; s равно 0, 1 или 2; R1 представляет собой C6-10арил, C1-3алкил; или его фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и касается применения лечения мух в хирургии. Для этого выращивают личинок мух в стерильных условиях и помещают их на раневую поверхность при гнойно-воспалительном заболевании любой этиологии.
Наверх