Имидазолмалат меди(ii), проявляющий антибактериальную активность, и способ его получения

Авторы патента:

A61P31/04 - антибактериальные средства

Владельцы патента RU 2574400:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский государственный университет" (ТГУ, НИ ТГУ) (RU)

Изобретение относится к координационным соединениям металлов, а именно имидазолмалату меди(II) общей формулы Cu(C₃H₄N₂)C₄H₄O₅ · 2H₂O, проявляющему антибактериальную активность в широком диапазоне концентраций. Также предложен способ его получения. Техническим результатом является расширение арсенала легкорастворимых антибактериальных препаратов. 2 н.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Изобретение относится к координационным соединениям металлов, проявляющим антибактериальную активность, и может быть использовано в медицине и ветеринарии для целей химиотерапии.

В химиотерапии бактериальных инфекций широко используются металлопрепараты, в частности соли серебра (например, колларгол и др.), недостатком которых является высокая стоимость и токсичность. Известно координационное соединение меди: бисимидазол-(1,10)-фенантролин меди(II) дихлорид, проявляющий антибактериальную активность (патент РФ №2190616). Однако указанное вещество обладает высоким иммунотоксическим действием, обусловленным, в первую очередь, присутствием в молекуле ароматического амина - 1,10-фенантролина (патент РФ №2448696).

Задача заявляемого изобретения - создание нового антибактериального соединения, обладающего высокой антибактериальной активностью наряду с высокой растворимостью. Поставленная задача решена созданием нового вещества − имидазолмалата меди(II) общей формулы Cu(C₃H₄N₂)C₄H₄O₅ · 2H₂O, в состав которого входят ион Сu⁺², молекула имидазола C₃H₄N₂(Im), анион яблочной кислоты C₄H₄O₅ ²⁻ (Malat) - малат и две молекулы воды.

Новое вещество Cu(C₃H₄N₂)C₄H₄O₅· 2H₂O получают путем взаимодействия в водном растворе малата меди(II) CuMalat ∙ 3H₂O с имидазолом (pH 6.5-8.7). Выделение осадка смешанолигандного комплекса (СЛК) из водного раствора проведено ацетоном. Полученное соединение идентифицировали методами химического, термического, термогравиметрического анализа, а также методами pH-потенциометрии, спектрофотометрии (сняты электронные спектры поглощения водных растворов комплексов), ИК-спектроскопии.

Антибактериальная активность соединения подтверждена методом серийных разведений на различных видах микроорганизмов.

Изобретение поясняется следующими примерами.

Пример 1.

Способ получения заявляемого вещества. Предварительно был получен малат меди(II) состава CuC₄H₄O₅ ∙ 3H₂O при взаимодействии карбоната (CuOH)₂CO₃ с яблочной кислотой H₂C₄H₄O₅. Для этого навеску карбоната меди(II) помещали в небольшой объем воды (10 мл), во взвесь вносили навеску кислоты (мольное соотношение компонентов (CuOH)₂CO₃: H₂Malat=1: 2, т. е. Cu²⁺: H₂Malat=1: 1). Если карбонат полностью не растворялся, то смесь до полного растворения выдерживали на бане, прозрачный раствор охлаждали, и малат меди(II) из водного раствора выделяли добавлением ацетона.

Синтез СЛК осуществляли по реакции:

CuMalat+Im → CuImMalat

Навеску малата меди(II) помещали в небольшой объем воды (8-10 мл) и вносили рассчитанное количество имидазола, создавая мольное соотношение СuMalat: Im, равное 1: 3 или 1: 4, pH смеси должен находиться в интервале 6.5-8.7, поскольку в указанном интервале pH имидазол существует преимущественно в виде нейтральной молекулы Im, имеющей широкую область доминирования (рН 5.5-13.0). Билигандную соль меди(II) выделяли из водного раствора, в котором доминировал комплексный катион состава 1: 1, CuIm²⁺, добавлением ацетона. Малат, имидазолмалат меди(II) анализировали термическим методом на содержание воды, оксида металла нагреванием соли в течение 2 ч при 140 и 900°С соответственно; содержание малат-иона определено по разработанной нами фотометрической методике, основанной на поглощении окрашенного малатного комплекса железа(III) (С_Fe=0.014 моль/л; С_Malat=8 · 10⁻⁴-5 · 10⁻³ моль/л; λ_эф.=440 нм, l=10 мм; рH 1.80). В солях CuC₄H₄O₅ ∙ 3H₂O, Cu(C₃H₄N₂)C₄H₄O₅ · 2H₂O термогравиметрически определено содержание воды, малат-иона, имидазола и оксида металла, поскольку удаление воды, разрушение малат-аниона, имидазола и образование оксида меди(II) происходит в различных температурных интервалах (25-175, 175-400, 400-575, 575-900°С соответственно). Стадии термического распада имидазолмалата меди(II) CuImMalat ∙ 2H₂O на воздухе количественно подтверждаются изменением массы соли. Результаты анализа моно- и билигандной солей помещены в табл.1.

Таблица 1

Результаты термического, термогравиметрического, фотометрического анализа моно- и билигандной солей меди(II) (н - найдено, в - вычислено)

Формула соединения	СuO, %	H₂О, %	Malat²⁻, %	Im, %
н	в	н	в	н	в	н	в
CuC₄H₄O₅ · 3H₂O	31.8	31.86	20.3	21.63	53.6	52.91	-	-
Cu(C₃H₄N₂)C₄H₄O₅ · 2H₂O	27.1	26.54	11.5	12.01	43.6	44.07	22.8	22.71

Для определения функциональных групп, участвующих в комплексообразовании с ионом d-металла Cu²⁺, использованы ИК-спектры лигандов и смешанолигандной соли. ИК-спектр яблочной кислоты характеризуется узкими интенсивными полосами валентных колебаний карбонильной группы С=О в области 1760-1730 см⁻¹. Спектры исходного малата и СЛК не имеют этой полосы, а содержат интенсивные полосы асимметричных и симметричных валентных колебаний ионизованной карбоксильной группы СОО⁻, вовлеченной в координацию с катионом металла, в области 1600 и 1400 см⁻¹. Это подтверждает вхождение малат-аниона в состав билигандной соли.

Косвенным доказательством образования билигандного соединения меди(II) с имидазолом и анионом яблочной кислоты при pH 6.5-8.7 является гипсохромное смещение максимума поглощения акваиона меди(II) (Cu(NO₃)₂-H₂O, 824 нм) при переходе к двойным системам (Cu(NO₃)₂-H₂O-Im, 742 нм; Cu(NO₃)₂-H₂O-H₂Mal, 694 нм), а затем - к тройной (Cu(NO₃)₂-H₂O-H₂Mal-Im, 688 нм). Можно предположить, что в пределах рН 6.5-8.7 пиридиновый атом азота N₍₃₎ нейтральной молекулы Im участвует в реакциии образования комплекса, так как содержит неподеленную пару электронов на sp²-гибридной орбитали атома азота. Образование смешанолигандной соли и комплексов в растворе связано со сродством d-катиона Cu²⁺как к донорным атомам азота, так и кислорода выбранных лигандов - имидазола и яблочной кислоты.

Пример 2.

Антибактериальная активность заявленного соединения определялась методом серийных разведений препарата (согласно МУК 4.2.1890-04. Методические указания) в бактериальных культурах E.coli, Staph. aureus, P. vulgaris, Str. pneumonie. Тестирование проводилось в объеме 1 мл каждого разведения заявленного соединения с конечной концентрацией исследуемого микроорганизма примерно 5 x 10⁵ КОЕ/мл. Пробирки с тестируемыми штаммами инкубировались в обычной атмосфере при температуре 35°С в течение 24 ч, а пробирка без препарата ("отрицательный" контроль) хранилась в холодильнике при+4°С до учета результатов. Результаты опытов учитывались через 24 часа инкубации (табл.2). Для определения наличия роста микроорганизма пробирки с посевами просматривались в проходящем свете. Рост культуры в присутствии заявленного соединения сравнивался с пробиркой "отрицательный" контроль, содержащей исходный инокулюм.

Таблица 2

Результаты исследования антибактериальной активности заявленного соединения

Концентрация препарата, мг/мл	Ингибирование роста бактерий, %
Escherichia coli	Staphylococcus aureus	Proteus vulgaris	Streptococcus pneumoniae
10	100	100	100	100
5	100	100	100	100
2,5	100	100	100	100
1,25	100	100	100	100

Из табл.2 следует, что имидазолмалат меди(II) Cu(C₃H₄N₂)C₄H₄O₅ · 2H₂O оказывает выраженное антибактериальное действие, вызывая полное подавление роста тестовых микроорганизмов в широком диапазоне концентраций заявленного соединения 10-1.25 мг/мл. Начальная концентрация препарата 10 мг/мл свидетельствует о его высокой растворимости.

Техническим результатом является расширение арсенала легкорастворимых антибактериальных препаратов путем получения неизвестного ранее соединения - имидазолмалата меди(II) общей формулы Cu(C₃H₄N₂)C₄H₄O₅ · 2H₂O.

Источники информации

1. Патент РФ №2190616 (прототип).

2. Патент РФ № 2448696.

3. МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания.

1. Имидазолмалат меди(II) общей формулы Cu(C₃H₄N₂)C₄H₄O₅ ∙ 2H₂O, проявляющий антибактериальную активность в широком диапазоне концентраций.

2. Способ получения имидазолмалата меди(II), характеризующийся тем, что синтезированный малат меди(II) CuC₄H₄O₅ ∙ 3H₂O взаимодействует в водном растворе с имидазолом при pH смеси 6.5-8.7 и мольном соотношении компонентов СuC₄H₄O₅:C₃H₄N₂=1:3 или 1:4 с последующим выделением осадка соли Cu(C₃H₄N₂)C₄H₄O₅ · 2H₂O ацетоном.

Изобретение относится к способу получения аминокислотных хелатных соединений. Способ характеризуется тем, что оксиды металлов, и/или карбонаты металлов, и/или сульфаты металлов, и/или хлориды металлов, и/или гидроксиды металлов в твердой форме механически активируют и затем активированные оксиды металлов и/или карбонаты металлов, и/или гидроксиды металлов, и/или сульфаты металлов, и/или хлориды металлов совместно с аминокислотами переводят в твердую форму и превращают в аминокислотные хелатные соединения в твердофазной реакции.

Способ получения комплексных растворов ацетиленидов меди // 2558137

Изобретение относится к металлоорганической химии, а именно к способу получения комплексных растворов ацетиленидов меди общей формулы R-C≡C-Cu·3MX2, где R = алкил, арил; M = Mg, Ca; X = Cl, Br, J.

Электрохимический способ получения ацетиленидов меди // 2557660

Изобретение относится к электрохимическому способу получения ацетиленидов меди. При этом ацетилениды общей формулы R-C≡C-Cu, где R-алкил (C6-C8), арил получают путем электролиза раствора, состоящего из алкина общей формулы R-C≡CH, где R-алкил (C6-C8), арил, безводной соли щелочноземельного металла общей формулы MX2, где M=Mg, Ca; X=Cl, Br, J и биполярного апротонного растворителя (N, N-диметилформамид, Н, N-диметилацетамид) в мольном отношении алкин : MX2 : растворитель - 1:3:15 на медных электродах и контролируемом потенциале Е=2,4 В.

Способ получения глицината меди(ii) в присутствии ацетофеноноксима // 2553471

Изобретение относится к области химии, конкретно к способу получения глицината меди(II), который может найти применение в качестве биологически активных и кормовых добавок.

Новые редокс медиаторы для электролитов фотоэлектрохимических солнечных элементов // 2550511

Изобретение относится к новым редокс парам для применения в сенсибилизированных красителем солнечных элементах СКСЭ. Редокс-пары образованы по общей формуле (производное бипиридина)nMe(Ion)m, где производное бипиридина есть: где R1, R2, R3 - любой заместитель из ряда метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, Me - металл из ряда Cr, Mo, Nd, Ni, Pd, Pt, Ir, Co, Rh, Cu, W, Mn, Та, Fe, Ru, Ion - противоион - любой анион из ряда ClO4 -, Cl-, I-, BF4 -, PF6 -, CF3SO3 -, n, m - соответствуют валентности иона металла.

Алкинилфосфиновые золотомедные комплексы как люминисцентные метки для флуоресцентной микроскопии // 2541794

Изобретение относится к области химии металлорганических соединений, в частности к алкинилфосфиновым золотомедным комплексам, диссоциирующим в растворе с образованием ионов . Алкинилфосфиновые золотомедные комплексы способны образовывать ковалентные конъюгаты с белками, переходя при этом в водорастворимую форму, проявляют люминесцентные свойства и могут быть использованы в качестве меток для флуоресцентной микроскопии и в люминесцентном анализе.

Способ получения координационных соединений меди (ii) с 5,5-диметил-1,3-циклогександионом // 2493161

Изобретение относится к способу получения комплексного соединения меди с 5,5-диметил-1,3-циклогександионом состава CuL2, где L - 5,5-диметил-1,3-циклогександион. Способ включает приготовление раствора 5,5-диметил-1,3-циклогександиона и хлорида лития в этиловом спирте в соотношении 5:0,5:100, электролиз полученного раствора с медными электродами, отделение полученного осадка, промывку осадка и его сушку.

Карборанилпорферины и их применение // 2477161

Изобретение относится к карборансодержащим порфиринам (порфириновым соединениям) формулы: R1, R2, R3 и R4, независимо, обозначают -NO2, -NH 2, галоген или заместитель, представленный следующей формулой ;при условии, что, по меньшей мере, один из R1 R2, R3 и R4 обозначает заместитель, изображенный формулой (2), и при условии, что, по меньшей мере, один из R1, R2, R 3 и R4 обозначает заместитель, представленный как NO2, NH2 или галоген.

Ингибиторы теломеразы и способ их получения // 2468030

Изобретение относится к новым координационным соединениям производным имидазол-4-она, ингибирующим теломеразу, общей формулы где заместитель А выбран из группы, включающей арильные заместители, конденсированные арильные заместители, циклопентил, циклогексил, алифатические заместители, алифатические заместители с двойной связью, алифатические заместители с тройной связью, метиламиновый заместитель CH3NH-, карбэтокси-группу C2H5O(O)С-, пятичленные гетероциклические заместители с одним атомом азота, пятичленные гетероциклические заместители с двумя атомами азота, шестичленные гетероциклические заместители, заместитель В отсутствует или является алифатическим заместителем, заместитель С представляет собой гетероарильный заместитель, присоединяемый к производному имидазол-4-она через атом углерода и выбранный из группы, включающей 5-членные ненасыщенные моноциклические гетероарильные заместители с 1, 2, 3 гетероатомами в цикле, выбранными из группы, включающей N, О и S, 6-членные ненасыщенные моноциклические гетероарильные заместители с 1, 2, 3 гетероатомами в цикле, выбранными из группы, включающей N, О и S, 8-, 9- и 10-членные ненасыщенные бициклические гетероарильные заместители с 1, 2, 3 гетероатомами в цикле, выбранными из группы, включающей N, О и S, Х, представляет собой хлорид Cl или нитрат NO3.

Металлокомплексы тетра-4-[(4'-карбокси)фениламино]фталоцианина // 2463324

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к новым замещенным металлофталоцианинам, которые могут найти применение в качестве прямых и кислотных красителей для крашения хлопчатобумажных и белковых волокон.

Нетоксичный рекомбинантный шига токсин 2-го типа (stx2) // 2573924

Изобретение относится к области молекулярной и медицинской биологии, а именно к генетически модифицированным белкам. Представлен белок Stx2[E167Q/R170H], который несет точечные замены двух аминокислотных остатков в участке каталитического центра субъединицы Stx2A, ответственном за протонирование аденинового кольца остатка А4324 28S РНК эукариотических рибосом, а именно точечную замену [E167Q] остатка глутаминовой кислоты в положении 167 на остаток глутамина и точечную замену [R170H] остатка аргинина в положении 170 на остаток гистидина.

Новые гетероциклы // 2572616

Изобретение относится к новым и известным производным пиримидина, обладающим свойствами ингибитора PDE4, и их применению для лечения заболеваний, опосредованных активностью указанного рецептора.

Антибиотик ина 5812, штамм-продуцент streptomyces roseoflavus ина-ас-5812 и способ получения антибиотика // 2572341

Изобретение относится к области биохимии, в частности к биологически активным соединениям, проявляющим антибактериальную активность. Заявлен природный гликопептидный антибиотик ИНА 5812, который может быть применен в качестве лекарственного препарата в медицинской практике.

Способ получения антибактериального препарата из листьев эвкалипта прутовидного // 2572231

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения антибактериального препарата. Способ получения антибактериального препарата путем экстракции листьев эвкалипта прутовидного петролейным эфиром с температурой кипения 40-70°C, объединяют экстракты, упаривают, высушивают и сухой остаток растворяют в 95% этиловом спирте, при определенных условиях.

Иммунометаболический состав с антимикробной активностью // 2571819

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано для превентивной и интенсивной терапии очаговых гнойно-септических и желудочно-кишечных заболеваний, стимуляции системы иммунитета и метаболических процессов у животных.

Новая синергическая фармацевтическая композиция для топического нанесения // 2571506

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической композиции для профилактики и лечения ран или ожоговых ран, содержащей митогенный белок, бактерицидное средство сульфадиазин серебра и бактериостатическое средство хлоргексидина глюконат.

Фармацевтическая композиция, содержащая экстракт жимолости и антибиотик, фармацевтический набор и применение экстракта жимолости для получения лекарственных препаратов // 2571281

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения заболевания, вызываемого бактерией, включающей экстракт жимолости, содержащий секологановую кислоту в определенном количестве и антибиотик.

Замещенные хлориды 2-[(1z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3h)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия и способ их получения // 2571102

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса мезоионных гетероциклических систем - замещенным хлоридам 2-[(1Z)-1-(3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-диарил-1,3,4-тиадиазол-3-ия общей формулы I, где: R=3,5-диFC6H4; R1=4-FC6H4 (Ia); R=4-FC6H4; R1=Ph (Iб); R=3,5-диFC6H4; R1=Ph (Iв); R=3,5-диClC6H4; R1=Ph (Iг); R=4-NO2C6H4; R1=Ph (Iд); R=Bn; R1=Ph (Ie).

Композиции, включающие финафлоксации, и способы лечения офтальмологических, ушных или назальных инфекций // 2570731

Группа изобретений относится к медицине, а именно к оториноларингологии, и предназначена для лечения ушных инфекций, обусловленных хинолон-резистентными микробами, в частности Ципрофлоксацин резистентными микробами.

Способ лечения больных с плевральным выпотом различной этиологии // 2570527

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, фтизиатрии и торакальной хирургии, и может быть использовано для лечения больных с плевральным выпотом различной этиологии.

Циклоалкил-замещенное производное имидазола, обладающее ингибирующей активностью в отношении tafia // 2572814

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному имидазола общей формулы (I), или к его фармакологически приемлемой соли, где А представляет собой группу: , где * представляет собой положение для замещения; R1, R2 и R3, каждый представляет собой атом водорода; R4 представляет собой атом водорода или группу пролекарства; и Y представляет собой группу: -CH2-CHR5-CH2-NHR6 (где R5 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, и R6 представляет собой атом водорода или группу пролекарства), -O-CHR7-CH2-NHR8 (где R7 представляет собой атом водорода или С1-С6алкильную группу, и R8 представляет собой атом водорода) или (где R9 представляет собой атом водорода, и * представляет собой положение для замещения); где группа пролекарства, представленная R4, представляет собой [(изопропоксикарбонил)окси]этильную группу или С1-С6алкильную группу, которая замещена одной фенильной группой; и где группа пролекарства, представленная R6, представляет собой С1-С6алканоильную группу, которая замещена одной или двумя одинаковыми или различными группами, выбранными из аминогруппы и фенильной группы; (С1-С6алкокси)карбонильной группы, которая замещена одной группой, выбранной из С2-С6алканоилокси группы и (С3-С6циклоалкил)карбонилокси группы; или 1,3-диоксол-метоксикарбонильной группы, которая замещена двумя разными группами, выбранными из оксогруппы и С1-С6алкильной группы.