Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)



Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)
Способ получения 5-хлор-n-(5s)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации ii (варианты)

 


Владельцы патента RU 2578602:

Байер Интеллектуэль Проперти ГмбХ (DE)

Изобретение относится к способу получения 5-xлop-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида, представленного формулой I, в модификации (II) (его вариантам). Способ получения соединения формулы (I) в модификации II, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]: 4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582, заключается в том, что соединение формулы (I) в модификации I, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]: 4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473, 8833, растворяют в инертном растворителе, выбранном из группы, включающей ацетон, тетрагидрофуран, 1-пентанол и их смеси, и осаждают соединение путем добавки н-гептана при температуре в пределах от 0 до 80°C. Также способ получения соединения формулы (I), в модификации II, осуществляют путем растворения соединения (I) в модификации I, в 1,4-диоксане, выдерживая раствор при температуре в пределах от 30°C до температуры рефлюкса растворителя до полного испарения растворителя. Способ получения соединения формулы (I) в модификации II осуществляют путем суспендирования соединения (I) в модификации I в этаноле при перемешивании или встряхивании суспензии при температуре в пределах от 20 до 25°C до преобразования в модификацию II. Технический результат - получение 5-xлop-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}метил)-2-тиофенкарбоксамида, представленного формулой I, в модификации II, обладающей высокой растворимостью. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 12 ил., 7 табл., 2 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения известного тиофенкарбоксамида, более конкретно к способу получения 5-хлор -N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации II (его вариантам).

Соединение 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид известен из патентных заявок WO 01/47949 и WO 2004/060887 и соответствует формуле (I):

Соединение формулы (I) является низкомолекулярным, принимаемым орально ингибитором фактора свертывания крови Ха, которое может применяться для предупреждения, вторичной профилактики и/или лечения различных заболеваний, вызванных тромбоэмболией (см. заявку WO 01/47919), в особенности инфаркта миокарда, стенокардии (включая нестабильную ангину), реокклюзии и рестеноза после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, кровоизлияния в мозг, транзиторных ишемических атак, периферийного облитерирующего эндартериита, эмболии легочной артерии и глубоких венозных тромбозов.

Соединение формулы (I) может быть получено способами, описанными в патентах WO 01/47949 и WO 2004/060887. При этом соединение формулы (I) получается в кристаллической модификации, которая в дальнейшем будет обозначаться как модификация I. Модификация I имеет точку плавления 230°C и характеристическую рентгенодифрактограмму, ИК-спектр, спектр Рамана, спектр в дальней ИК-области и спектр в ближней ИК-области (см. нижеприведенные табл. 1-6 и рис. 1-6).

Неожиданно была найдена еще одна форма вышеуказанного тиофенкарбоксамида формулы I, а именно модификация II.

Поэтому объектом изобретения является способ получения соединения формулы (I)

в модификации II, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:

4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582,

который заключается в том, что соединение формулы (I) в модификации I, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:

4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473, 8833, растворяют в инертном растворителе, выбранном из группы, включающей ацетон, тетрагидрофуран, 1-пентанол и их смеси, и осаждают соединение путем добавки н-гептана при температуре в пределах от 0 до 80°C, предпочтительно в пределах от 20°C до 25°C (далее: "вариант А"),

или

соединение формулы (I) в модификации I, характеризующейся вышеуказанными спектральными данными в ближней ИК-области, растворяют в 1,4-диоксане и раствор выдерживают при температуре в пределах от 30°C, предпочтительно от 50°C, до температуры рефлюкса растворителя до полного испарения растворителя (далее: "вариант Б"),

или

соединение формулы (I) в аморфной форме, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]: 4006, 4081, 4224, 4307, 4403, 4634, 4875, 5193, 5865, 6017, 6073, 6696, 7028, 8452, 8873, суспендируют в этаноле и перемешивают или встряхивают суспензию при температуре в пределах от 20 до 25°C до преобразования, предпочтительно до количественного преобразования, в модификацию II (далее: "вариант В").

В случае варианта А предлагаемого способа получаемый осадок выделяют и высушивают с получением соединения формулы (I) в модификации II.

В случае варианта Б предлагаемого способа в результате полного испарения 1,4-диоксана выкристализовывается целевой продукт формулы I в модификации II.

В случае варианта В предлагаемого способа получаемый в результате преобразования продукт кристаллизации выделяют и высушивают с получением соединения формулы (I) в модификации II.

Установлено, что соединение формулы (I) в модификации (II) имеет более высокую растворимость (почти в 4 раза) по сравнению с известной модификацией I.

Помимо спектра в ближней ИК-области, представленного на рис. 6, модификация II соединения формулы (I) по сравнению с известной модификацией I имеет также четко отличающиеся рентгенодифрактограмму, ИК-спектр и спектр Римана (см. рис. 2-5). Соединение формулы (I) в модификации II плавится при 203°C, преобразуется соответственно при 195°C и этим четко отличается от модификации I (температура плавления 230°C) (см. рис. 1).

Согласно изобретению соединение формулы (I) в модификации II применяется в фармацевтических препаративных формах с высокой чистотой. В целях стабильности фармацевтическая препаративная форма содержит, в основном, соединение формулы (I) в модификации II и не содержит другие формы в больших долях, как, например, другую модификацию или сольват соединения формулы (I). Предпочтительно лекарственное средство содержит более 90 весовых процентов, особенно предпочтительно более 95 весовых процентов соединения формулы (I) в модификации II относительно общего веса полученного соединения формулы (I). Соединение формулы (I) в модификации II применяется для лечения и/или профилактики болезней, преимущественно болезней и/или осложнений, вызванных тромбоэмболией.

К «заболеваниям, вызванным тромбоэмболией», в смысле данного изобретения, относятся, в особенности, такие болезни, как инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) и без подъема сегмента ST (non-STEMI), стабильная стенокардия, реокклюзии и рестенозы после коронарной интервенции, как ангиопластика или аортокоронарное шунтирование, периферийный облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии, глубокие венозные тромбозы и тромбозы почечной вены, транзиторные ишемические атаки, а также тромболитическое и тромбоэмболическое кровоизлияние в мозг.

Соединение согласно изобретению пригодно поэтому для предупреждения и лечения кардиогенных тромбоэмболий, как, например, хроническая ишемия мозга, апоплексический удар и системные тромбоэмболии и ишемии, для пациентов с острой, перемежающейся или персистирующей сердечной аритмией, как мерцание предсердий, и таких пациентов, которые подвержены дефибриляциям сердца. Модификация II соединения формулы (I) по сравнению с известной модификацией I имеет четко отличающиеся рентгенодифрактограмму, ИК-спектр, спектр Римана, спектр в ближней ИК-области и спектр в дальней ИК-области (см. рис. 2-6). Соединение формулы (I) в модификации II плавится при 203°C, преобразуется, соответственно, при 195°C и этим четко отличается от модификации I (температура плавления 230°C) (см. рис. 1).

Аморфная форма соединения формулы (I) имеет характеристические рентгенодифрактограмму, спектр в ближней ИК-области, спектр в дальней ИК-области и спектр Римана (см. рис. 8-12). Соединение формулы (I) в аморфной форме имеет температуру стеклования порядка 83°C (см. рис. 7, сплошная линия).

Согласно изобретению соединение формулы (I) в модификации II или в аморфной форме применяется в фармацевтических препаративных формах с высокой чистотой. В целях стабильности фармацевтическая препаративная форма содержит, в основном, соединение формулы (I) в модификации II или в аморфной форме и не содержит другие формы в больших долях, как, например, другую модификацию или сольват соединения формулы (I). Предпочтительно лекарственное средство содержит более 90 весовых процентов, особенно предпочтительно более 95 весовых процентов соединения формулы (I) в модификации II или в аморфной форме относительно общего веса полученного соединения формулы (I). Соединение формулы (I) в модификации II или в аморфной форме применяется для лечения и/или профилактики болезней, преимущественно болезней и/или осложнений, вызванных тромбоэмболией.

К «заболеваниям, вызванным тромбоэмболией», в смысле данного изобретения, относятся, в особенности, такие болезни, как инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) и без подъема сегмента ST (non-STEMI), стабильная стенокардия, реокклюзии и рестенозы после коронарной интервенции, как ангиопластика или аортокоронарное шунтирование, периферийный облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии, глубокие венозные тромбозы и тромбозы почечной вены, транзиторные ишемические атаки, а также тромботическое и тромбоэмболическое кровоизлияние в мозг.

Соединение согласно изобретению пригодно поэтому для предупреждения и лечения кардиогенных тромбоэмболий, как, например, хроническая ишемия мозга, апоплексический удар и системные тромбоэмболии и ишемии, для пациентов с острой, перемежающейся или персистирующей сердечной аритмией, как мерцание предсердий, и таких пациентов, которые подвержены дефибриляциям сердца, для пациентов с заболеваниями клапанов сердца или с искусственными клапанами сердца. Кроме того, соединение согласно изобретению пригодно для лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС).

Тромбоэмболические осложнения появляются при микроангиопатической гемолитической анемии, экстракорпоральном кровообращении, как гемодиализ, а также при протезах сердечного клапана.

Кроме того, соединения согласно изобретению подходят для профилактики и/или лечения атеросклеротических заболеваний кровеносных сосудов и воспалительных болезней, как ревматические заболевания двигательного аппарата, а также для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера. Соединение согласно изобретению может также применяться для торможения роста опухолей и образования метастазов, при микроангиопатии, старческой дегенерации желтого пятна, диабетической ретинопатии, диабетической нефропатии и прочих микрососудистых заболеваниях, а также для предупреждения и лечения осложнений, вызванных тромбоэмболией, например венозной тромбоэмболией, для онкологических больных, в особенности таких, которые подвергаются сложным операциям или химио- и радиотерапии.

Соединения согласно изобретению могут применяться и для предотвращения коагуляции вне живого организма, например для консервирования крови и плазмы, для чистки/обработки катетеров и других медицинских инструментов и приборов, для покрытия искусственных поверхностей медицинских препаратов и приборов, используемых в живом организме и вне его, или при биологических пробах, содержащих фактор Ха.

Соединения согласно изобретению могут также применяться в комбинации с другими биологически активными веществами, в особенности для лечения и/или профилактики названных ранее болезней. В качестве пригодных биологически активных веществ могут быть названы, к примеру, и преимущественно следующие вещества:

- средства, понижающие уровень липидов в крови, в особенности ингибиторы НМС-СоА-(3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А)-редуктазы;

- коронарная терапевтика/вазодилататоры, в особенности ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента); антагонисты рецептора АII- (ангиотензин II); антагонисты β-адреноцептора; антагонисты альфа-1-адреноцептора; мочегонное средство; блокиратор канала кальция-В; вещества, способствующие повышению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), как, например, стимуляторы растворимой гуанилатциклазы;

- активаторы плазминогена (тромболитики/фибринолитики) и соединения, повышающие тромболиз/фибринолиз, как замедлители ингибитора активатора плазминогена (PAI-ингибиторы) или замедлители ингибитора тромбин-активаторов фибринолиза (TAFI-ингибиторы);

- вещества, препятствующие свертыванию крови (антикоагулянты);

- вещества, тормозящие слияние бляшек (тормоз слияния бляшек, тормоз слияния тромбоцитов);

- а также антагонисты рецептора фибриногена (антагонисты гликопротеина IIb/IIIa).

Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этого можно выбрать соответствующий способ введения, например оральный, парентеральный, легочный, назальный, сублингвальный, лингвальный, буккальный, ректальный, дермальный, трансдермальный, конъюнктивальный, ушной или применять в виде имплантата или стента.

Для этих способов приема соединения согласно изобретению могут отпускаться в соответствующих подходящих формах применения.

Для орального применения пригодны формы, быстро и/или модифицированно высвобождающие соединение согласно изобретению, которые содержат соединение формулы (I) в модификации II или в аморфной форме, как, например, таблетки (без покрытия или с покрытием, например, устойчивым к действию желудочного сока, или покрытием, растворимым с задержкой или нерастворимым, контролирующим высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в полости рта таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (к примеру, капсулы в твердом или мягком желатине), драже, гранулы, пеллеты, порошок, суспензии или аэрозоли.

Парентеральный прием может производиться без стадии всасывания (например, внутривенный, внутриартериальный, внутрисердечный, внутриспинальный или внутрипоясничный) или с включением всасывания (к примеру, внутримышечный, подкожный, внутрикожный, вводимый через кожу или внутрибрюшинный). Для парентерального применения пригодны такие лекарственные формы, как препараты для инъекций и вливаний в форме суспензий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Для прочих путей введения пригодны, например, лекарственные формы для ингаляции (среди прочих порошковые ингаляторы, распылители), лингвально, сублингвально или буккально принимаемые таблетки, пленки/облатки или капсулы, суппозитории, ушные или глазные препараты, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, микстуры), жирорастворимые суспензии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молоко, пасты, пенки, присыпки, имплантанты или стенты (тюбики).

Предпочтительным является оральное или парентеральное введение, особенно оральное введение. Соединение согласно изобретению может быть переведено в указанные формы применения. Это может быть сделано известным изготовителю способом путем смешивания с инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми добавками. К таким добавкам относятся, среди прочих, носители (к примеру, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, маннитол), растворители (например, жидкий полиэтиленгликоль), эмульгаторы и диспергаторы или смачиватели (например, лаурилсульфат натрия, олеат полиоксисорбита), связывающие вещества (например, поливинилпирролидон), синтетические или природные полимеры (к примеру, альбумин), стабилизаторы (к примеру, антиоксиданты, как аскорбиновая кислота), красители (к примеру, неорганические пигменты как оксид железа) и добавки для вкуса и/или запаха.

В целом было обнаружено, что при парентеральном применении для достижения действенных результатов предпочтительное количество приема составляет от 0,001 до 1 мг/кг, предпочтительное 0,01 - 0,5 мг/кг веса тела. При оральном применении дозировка составляет 0,01 - 100 мг/кг, предпочтительно 0,01 -20 мг/кг и совсем предпочтительно 0,1-10 мг/кг веса тела.

Тем не менее, при необходимости может потребоваться отклониться от названных количеств, а именно в зависимости от веса тела, пути введения, индивидуальной переносимости активного вещества, способа приготовления и времени или интервала приема. Так, в некоторых случаях может быть достаточно обойтись количеством, меньшим, чем минимально названное, в то время как в других случаях должно быть превышено названное верхнее предельное количество. В случае применения больших количеств рекомендуется разделить дозу на несколько приемов в день.

Приведенные в следующих примерах процентные данные являются, если нет другого указания, весовыми процентами, доли - массовыми долями. Соотношения растворителей, степени разбавления и данные концентрации водно-водных растворов приведены относительно объемов.

Примеры выполнения

Термограммы были получены с применением дифференциального сканирующего калориментра DSC 7 или Pyris-1 и термогравиметрического анализатора TGA 7 фирмы Perkin-Elmer. Рентгенодифрактограммы были записаны в трансмиссионном дифрактометре Stoe. Спекторы ИК, в дальней ИК-области, в ближней ИК-области и Рамана были сняты с помощью Фурье-ИК-спетрометров IFS 66 м (ИК, дальняя область ИК), IFS 28/N (ближняя ИК-область) и RFS 100 (спекторы Рамана) фирмы Bruker.

Пример 1: Получение 5-хлор-1N-(1(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации II

Пример 1.1

Приблизительно 200 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись в 80 мл тетрагидрофурана при нагревании. Раствор фильтровался и делился пополам. К одной половине при комнатной температуре добавлялся н-гептан до выпадения биологически активного вещества в осадок. Осадок отфильтровывался и высушивался при комнатной температуре. По результатам рентгенодифрактометрии он соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.

Пример 1.2

Приблизительно 200 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись при нагревании в 40 мл 1-пентанола. Раствор фильтровался и делился пополам. К одной половине добавлялся н-гептан до выпадения биологически активного вещества в осадок. Осадок отфильтровывался и высушивался при комнатной температуре. По результатам рентгенодифрактометрии он соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.

Пример 1.3

Приблизительно 200 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись при нагревании в 40 мл 1,4-диоксана. Раствор фильтровался и делился пополам. Одна половина выдерживалась в сушильном шкафу при 50°C до полного испарения растворителя. По результатам рентгенодифрактометрии осадок соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.

Пример 1.4

Приблизительно 50 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в аморфной форме, полученного расплавлением модификации I указанного тиофенкарбоксиамида в печи Кофлера при 240°C и последующим мгновенным остыванием до комнатной температуры, были суспендированы в 2 мл этанола и перемешивались в течение 0,5 часа при 25°C. Продукт кристаллизации выделялся и высушивался. По результатам рентгенодифрактометрии осадок соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.

Пример 1.5

Приблизительно 100 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I растворялись при нагревании в 50 мл ацетона. Раствор фильтровался и в ледяной бане добавлялся н-гептан, пока не осядет биологически активное вещество. Осадок отфильтровывался и высушивался при комнатной температуре. По результатам рентгенодифрактометрии осадок соответствовал названному в заглавии соединению в модификации II.

Данные, характеризующие соединение формулы (I) в известной модификации I и в предлагаемой модификации II, сведены в следующих таблицах 1-6.

Таблица 1
Дифференциальная сканирующая калориметрия и термогравиметрия
Модификация I Модификация II
Температура плавления, [°C] 230 203
Точка перехода, [°C] - около 192
Потеря массы [вес.%] 0,1 0,1
Таблица 2
Рентгенодифрактометрия
Отражения
Модификация I Модификация II
[2 тэта] [2 тэта]
8,9 12,8
12,0 17,7
14,3 18,1
16,5 18,4
17,4 19,0
18,1 19,9
19,5 20,8
19,9 21,6
21,7 22,1
22,5 22,9
23,4 24,1
24,1 26,1
24,5 26,4
24,7 26,6
25,6 27,2
26,4 27,5
26,7 28,8
30,0 29,8
30,1 31,0
31,8 31,6
32,9
Таблииа 3
ИК-спектооскопия
Максимальный пик
Модификация I Модификация II
-1] [см-1]
564 552
686 598
708 692
746 713
757 725
830 756
846 809
920 825
991 833
1011 924
1056 994
1077 1067
1120 1085
1146 1097
1163 1121
1219 1146
1286 1232
1307 1285
1323 1310
1341 1328
1374 1345
1411 1415
1429 1431
1470 1473
1486 1523
1517 1554
1546 1631
1605 1648
1646 1663
1669 1723
1737 1745
2867 3341
2895
2936
2976
3354
Таблица 4
Раман-спектроскопия
Максимальный пик
Модификация I Модификация II
[см-1] [см-1]
84 86
111 184
642 276
672 345
687 485
745 643
779 672
792 716
1083 742
1099 778
1232 800
1280 864
1307 925
1325 995
1343 1086
1428 1119
1473 1149
1485 1196
1548 1227
1605 1248
1638 1282
1664 1310

Пример 2: Получение 5-хлор-N-(((5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-Фенил]-1.3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в аморфной форме

Пример 2.1

Приблизительно 50 мг 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I расплавлялись в печи Кофлера при 240°C и затем мгновенно охлаждались до комнатной температуры. Исследования активного вещества на рентгенодифрактометре показали, что оно имеет аморфную форму.

Пример 2.2

Приблизительно 3 г 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида в модификации I расплавлялись в сушильном шкафу при 250°C и затем мгновенно охлаждались до комнатной температуры. Исследования активного вещества на рентгенодифрактометре показали, что оно имеет аморфную форму.

Данные, характеризующие соединение формулы (I) в аморфной форме, сведены в таблицах 7,8.

Таблица 7: Дифференциальная сканирующая калориметрия и термогравиметрия (аморфная форма)

Температура стеклования около 83°C

1. Способ получения соединения формулы (I)

в модификации II, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582, отличающийся тем, что соединение формулы (I) в модификации I, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473, 8833,
растворяют в инертном растворителе, выбранном из группы, включающей ацетон, тетрагидрофуран, 1-пентанол и их смеси, и осаждают соединение путем добавки н-гептана при температуре в пределах от 0 до 80°C.

2. Способ получения соединения формулы (I)

в модификации II, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582,
отличающийся тем, что соединение формулы (I) в модификации I, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4082, 4142, 4170, 4228, 4299, 4376, 4429, 4479, 4633, 4791, 4877, 4907, 5081, 5760, 5885, 6002, 6441, 6564, 8473, 8833,
растворяют в 1,4-диоксане и раствор выдерживают при температуре в пределах от 30°C до температуры рефлюкса растворителя до полного испарения растворителя.

3. Способ получения соединения формулы (I)

в модификации II, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4086, 4228, 4418, 4457, 4634, 4905, 5846, 5911, 6026, 6081, 6582,
отличающийся тем, что соединение формулы (I) в аморфной форме, характеризующейся следующими спектральными данными в ближней ИК-области [см-1]:
4006, 4081, 4224, 4307, 4403, 4634, 4875, 5193, 5865, 6017, 6073, 6696, 7028, 8452, 8873,
суспендируют в этаноле и перемешивают или встряхивают суспензию при температуре в пределах от 20 до 25°C до преобразования в модификацию II.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что перемешивают или встряхивают суспензию до количественного преобразования в модификацию II.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где X представляет собой -СН2-, атом кислорода или -NR4; R1 представляет собой атом водорода или атом галогена; R2 представляет собой атом водорода или C1-С6-алкил при условии, что X представляет собой -СН2- или атом кислорода; R3 представляет собой фенил, замещенный один или два раза атомом галогена, нитро, циано; пиридин-2-ил, незамещенный или замещенный один раз нитро; пиримидин-2-ил, незамещенный или замещенный один или два раза C1-С6-алкилом, трифторметилом, С1-С6-алкокси, фенокси, пиридинилом, C1-С6-алкилпиридинилом, C1-С6-алкоксипиридинилом, галогенопиридинилом, морфолинилпиридинилом, нафтилом, хинолинилом, фенилом или замещенным фенилом, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный один или два раза C1-C6-алкилом, атомом галогена, C1-C6-диалкиламино, С1-С6-алкокси, трифторметилом или фенокси; хиназолин-2-ил, замещенный один раз атомом галогена; фенилкарбонил, замещенный один или два раза атомом галогена, трифторметилом, C1-С6-алкокси или фенилом; пиридинилалкенилкарбонил, где алкенил содержит от 1 до 6 атомов углерода; пиридинилалкоксикарбонил, где алкокси содержит от 1 до 6 атомов углерода; алкилсульфонил, где алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода; фенилсульфонил, где фенил замещен один или два раза атомом галогена, трифторметилом, трифторметокси, C1-С6-алкокси; или пиридинилсульфонил; R4 представляет собой атом водорода или С1-С6-алкил; или их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к кристаллической форме моногидрохлоридной соли соединения формулы А в полиморфной форме А, где указанная моногидрохлоридная соль имеет при дифракции рентгеновских лучей пик при угле дифракции 2θ 9,9±0,3° и 20,0±0,3°.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому гетероциклическому соединению общей формулы (II) или к его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R9 представляет собой -Н; каждый R10 независимо представляет собой -Н, -ОН, NH(метил), -N(метил)(метил) или -О-метил; каждый из Q1, Q2 и Q3 независимо представляет собой CR10 или N; X представляет собой CHR10 или О; и каждый m представляет собой 1.

Изобретение относится к соединению формулы (I), его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Y означает -СН2-, -CHF- или -CF2-; m=1, n=1 или 2, и p представляют собой целые числа, независимо выбранные из 0, 1 или 2; X означает связь, C1-C5-алкилен или -С(=O)-; R1 означает водород, группы, выбранные из алкила, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -NR10R11, -NR10COR11 или 5-6-членного гетероциклического кольца с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и S, которое необязательно замещено алкокси, гидрокси, гидроксилалкилом, галогеналкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, 6-членным гетероарильным циклом с 1-2 атомами азота или одним или более оксо, алкилом, галогеном; причем заместители необязательно дополнительно замещены одним или несколькими атомами галогена; R2, R3 и R4 независимо означают водород или алкил; R2 и R4 могут быть объединены вместе с образованием необязательно замещенного 6-7-членного цикла с 1 гетероатомом, выбранным из N и О, где заместители выбраны из одного или более оксо или алкила; R5 означает водород или алкильную группу; R6 означает водород или алкил; R7 означает водород или алкил; R8 означает -CN; R10 и R11 независимо означают водород или необязательно замещенные группы, выбранные из алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, арилалкила и 6-членного гетероциклила с одним атомом азота; когда группы R10 и R11 являются замещенными, причем заместители представляют собой один или несколько заместителей, выбранных из галогенов, циано, оксо (=O), тиоксо (=S), тиоалкила, амино, алкила, галогеналкила и -SO2Ra; где Ra означает алкил; причем указанные алкильные группы представляют собой C1-C6 алкильные группы; указанные циклоалкильные группы представляют собой C3-C10 циклоалкильные группы; указанные арильные группы представляют собой C6-C10 арильные группы; причем указанные галогены выбраны из фтора, хлора, брома и иода.

Изобретение относится к амидному производному формулы (I), обладающему свойством ингибирования продукции proMMP-9, а также к фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе и средству для ингибирования продукции ММР-9.

Настоящее изобретение относится к вариантам ингибитора повторного поглощения серотонина и/или норэпинефрина и/или допамина для лечения нарушений, вызванных уменьшением нейротрансмиссии серотонина, норэпинефрина или допамина, содержащего в качестве активного ингредиента производное пирролидина общей формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль, где R101 и R102 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (I), обладающему ингибирующей активностью в отношении ТАМ киназ семейства RTK. В формуле (I) А представляет C-R10; В представляет C-R11, N; R1, R4 независимо друг от друга выбраны из -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -ОН, -NH2, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОС3Н7, -OCH(СН3)2, -NO2, -СНО, -СОСН3, -СОС2Н5, -СОС3Н7, -О-цикло-С3Н5, -ОСН2-цикло-С3Н5, -O-С2Н4-цикло-С3Н5, -OCF3, -OC2F5, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2Cl, -CH2Br, -CH2I, -CH2-CH2F, -CH2-CHF2, -CH2-CF3, -CH2-CH2Cl, -CH2-CH2Br, -CH2-CH2I, цикло-C3H5, -СН2-цикло-С3Н5, -CH3, -C2H5, -C3H7, -СН(СН3)2, -С4Н9, -СН2-СН(СН3)2, -СН(СН3)-С2Н5, -С(СН3)3, -СН=СН2, -СН2-СН=СН2, -С(СН3)=СН2, -СН=СН-СН3; R2 и R3 независимо друг от друга выбраны из -O-R18, -О-CR73R74-R18, -O-CR73R74-CR75R76-R18, -O-CR73R74-CR75R76-CR77R78-R18, -О-CR73R74-CR75R76-CR77R78-CR79R80-R18; R5 и R6 представляют собой -Н; R7, R8, которые могут быть одинаковыми или отличными друг от друга, представляют собой -Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -СН3, -С2Н5, -С3Н7, -СН(СН3)2, цикло-С3Н5, -СН2-цикло-С3Н5, -ОСН3; R9 представляет собой -Н.

Изобретение относится к соединению структурной формулы (1), которое обладает ингибирующей активностью в отношении ротамазы FКВР12. В формуле (1) R1 представляет собой формулы (2) или (3), X представляет собой -(СН2)m-X1-(СН2)n-; X1 представляет собой связь, -O-, -NRaC(=O)-, -C(=O)NRb-, -NRcS(=O)2- или -S(=O)2NRd-; Ra, Rb, Rc и Rd, каждый, могут быть одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или C1-6алкильную группу; m и n, каждый, могут быть одинаковыми или различными и представляют собой целое число 0-3; R2 представляет собой фенильную группу, пиридильную группу, пиридазильную группу, пиримидильную группу или пиразинильную группу.

Изобретение относится к новому этинильному производному формулы I, в виде рацемической смеси или соответствующего энантиомера и/или оптического изомера и/или стереоизомера или к фармацевтически приемлемой соли указанных соединений, образованных добавлением кислоты.

Изобретение относится к антибактериальной композиции, содержащей одно или более очищенных соединений, выбираемых из соединений формулы I:, где R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и R3 выбирают из группы, состоящей из водорода и C1-С6алкила; и формулы(II), где:R1 и R2 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода и галогена; и R3 представляет собой водород, и фармацевтически приемлемых солей.

Изобретение относится к области фармацевтики, фармакологии и может быть использовано в клинической медицине для лечения тромбоцитоза при раке и лимфомах. Капли, обладающие антикоагулирующими свойствами, представляют собой настойку цветков клевера лугового и цветков пижмы обыкновенной на 95%-ном этиловом спирте, при содержании 250-450 мкг субстанции в 1 мл настойки.

Изобретение относится к N,N′-замещенным пиперазинам формулы I и способу получения соединений формулы II. Указанные соединения влияют на систему гемостаза и проявляют антиагрегантные, антикоагулянтные и вазодилаторные свойства.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей эндотелиопротекторным, антиагрегационным, повышающим работоспособность действием, улучшающей психоэмоциональный и когнитивно-мнестический статус организма.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), которые обладают Btk-селективной ингибирующей активностью (ингибиторы тирозинкиназы Брутона). При этом соединения проявляют метаболическую устойчивость и не обладают гепатотоксичностью, то есть являются безопасными терапевтическими средствами для лечения заболеваний, в которых задействованы В-клетки или мастоциты.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано как антиагрегантное и антикоагулянтное средство. Для этого применяют 7-О-гентиобиозид формононетина, который выделен из суммарного спиртового экстракта корней Maackia amurensis.

Настоящее изобретение относится к соединениям, охарактеризованным общей формулой (I), в которой А представляет собой двухвалентный ароматический радикал, выбранный из групп, имеющих формулы, приведенные ниже, а остальные радикалы и группы имеют значения, приведенные в формуле изобретения.

Изобретение относится к области биохимии. Заявлен лиганд гликопротеина VI (GPVI), представляющий собой нуклеиновую кислоту, который взаимодействует с гликопротеином тромбоцитов GPVI и модулирует его активность с регуляцией функции тромбоцитов.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к антитромботическому средству. Антитромботическое средство на основе сульфатированного целлюлозного материала представляет собой сульфат целлюлозы, полученный из частично гидролизованной древесины пихты сульфатированием комплексом пиридина и хлорсульфоновой кислоты.

Изобретение относится к соединениям формулы IIa или их фармацевтически приемлемым солям, где Ха представляет собой N или СН; R1e представляет собой C1-6-алкил, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, или галогеном; C1-6-алкокси, необязательно замещенный арилом, выбираемым из фенила, нафтила, фенантрила и антрила, галогеном или С3-8-циклоалкилом; C2-6-алкенил; С3-8-циклоалкил; или галоген; R1f представляет собой водород, C1-6-алкил, C1-6-алкокси, гидроксил, циано или галоген; R21 представляет собой 5-10-членный гетероарил, который имеет 1-3 гетероатома, выбранные из азота, кислорода или серы, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения; R31 представляет собой 6-членный гетероарил, который имеет 1 или 2 атома азота, и который может быть замещен одинаковыми или различными 1-3 группами, указанными в формуле изобретения.

Изобретение относится к органической аминной соли или соли с четвертичным аммониевым ионом 3-{[((2E)-2-{1-[5-(4-t-бутилфенил)-4-гидрокси-3- тиенил]этилиден}гидразино)карбонотиоил]амино}бензойной кислоты, обладающей полезными свойствами, повышающей количество тромбоцитов.

Изобретение относится к замещенному производному азола, представленному следующей формулой (I), 3-(4-бензилокси-3,5-диметил-фенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты, 3-(4-проп-2-инил-оксифенил)-изоксазол-5-илметиловому эфиру карбаминовой кислоты или 2-{[3-(4-бензилокси-фенил)-изоксазол-5-илметил]-амино}-пропионамиду или его фармацевтически приемлемой соли, где R выбран из группы, состоящей из С4-С15 арилакила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, трифторметила, трифторалкокси, -NO2, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси, -С(=O)Н, -ОН и -C=N-OH; С4-С15 гетероарилалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С(=O)ОСН3, линейного или разветвленного С1-С6 алкила, C1-С6 алкокси, фенила, фенилокси, бензилокси; линейного, разветвленного или циклического C1-С10 алкила, замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-С3-алкилокси, C1-С3 алкилтио, карбамата, трет-бутил-ОС(=O)NH-, -NH3 +, -NH2, -ОН, -С(=O)ОСН2СН3, -NHC(=O)NH2, трифторметилсульфанила, трифторметила и -CN; где когда R представляет собой С4-C15-гетероарилалкил, гетероарильная группа выбрана из группы, состоящей из имидазола, хлортиофена, бензотиазола, пиридина, хинолина, бензотриазола, изоксазола, фурана, N-оксопиридина, N-метилпиридина и бензо[1,3]диоксола, и когда R обозначает С4-С15 арилалкил, где арил выбран из группы, состоящей из фенила, фенилокси, бензилокси и нафталинила, Y выбран из группы, состоящей из О и N - R1, R1 обозначает заместитель, выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; R2 выбран из группы, состоящей из Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из О и S; В представляет собой С; Z выбран из группы, состоящей из имидазола, пирролидина и тетразола, незамещенных или замещенных по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН, карбамата, линейного или разветвленного C1-С4 алкила, галогена, NO2, CF3, CN и фенила; -OC(=O)NR3R4; NC(=NH)NH2 и -NC(=O)NH2; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н; C1-С5 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из NH2 и NR7R8; пиперидина, пиперазина и диазепана, незамещенных или замещенных C1-С3 алкилом, или R3 и R4 вместе могут образовать пиперидин, пиперазин, имидазол, пирролидин, триазол, тетразол, диазепан или морфолин, незамещенные или замещенные C1-С3 алкилом; каждый из R7 и R8 обозначает по меньшей мере один заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного C1-С3 алкила; каждый m и n независимо обозначает 0 или 1.
Наверх