Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения



Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения
Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения
Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения
Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения
Кристаллическая форма эртапенема натрия и способ ее получения

 


Владельцы патента RU 2583052:

СиЭсПиСи ЧЖУНЦИ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ТЕКНОЛОДЖИ (ШИЦЗЯЧЖУАН) КО., ЛТД. (CN)

Изобретение относится к кристаллической форме E эртапенема натрия и к способу получения кристаллической формы E эртапенема натрия, характеризующемуся применением водного раствора эртапенема натрия при низкой концентрации в качестве исходного вещества. Кристаллическую форму E можно легко фильтровать и сушить, свойства при сушке являются неизменными, и чистота кристаллов является высокой и может достигать вплоть до 98,5% или более. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 8 пр.

 

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к исследованию кристаллической формы эртапенема натрия, особенно кристаллической формы E эртапенема натрия и способу ее получения.

Уровень техники настоящего изобретения

Эртапенем натрия имеет структуру формулы I, химическим названием которой является мононатриевая соль (1R,5S,6S,8R,2S*,4S*)-2-[2-[(3-карбоксифенил)карбамоил]пирролидинил-4-тио]-6-(1-гидроксиэтил)-1-метилкарбапенем-3-карбоновой кислоты. Эртапенем натрия представляет собой новый карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, совместно разрабатываемый Merck & Co. (U.S.) и AstraZeneca, который обладает хорошей антибактериальной активностью относительно грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.

Полиморфизм является важным свойством соединения, и он обычно присутствует у большинства химических лекарственных средств. Вещество в специфической кристаллической форме оказывает важное влияние на стабильность, однородность, биодоступность и формулирование и т.д. Эртапенем натрия обладает низкой стабильностью и является крайне чувствительным к нагреванию, кислоте и т.д. Для того чтобы снизить разложение продукта и улучшить качество формулируемого продукта, исследователи провели обширные исследования кристаллических форм эртапенема натрия, и различные кристаллические формы эртапенема натрия и способы их получения описаны на предшествующем уровне техники.

Например, WO03026572 описывает кристаллическую форму A и кристаллическую форму B эртапенема натрия и способ их получения. Кристаллическая форма A имеет основные дифракционные пики при приблизительно 4,8º, 6,7º, 10,5º, 11,7º, 13,6º, 14,4º, 16,0º, 17,2º, 18,4º, 19,7º, 20,8º, 21,6º, 22,1º, 23,1º, 24,1º, 26,1º, 26,6º, 27,0º, 27,4º, 28,6º и 31,1º в спектре дифракции рентгеновских лучей, представленные 2θ углом. Кристаллическая форма B имеет основные дифракционные пики при приблизительно 4,8º, 6,8º, 7,8º, 10,4º, 11,8º, 13,6º, 14,4º, 15,2º, 17,3º, 18,5º, 19,0º, 19,7º, 20,9º, 21,9º, 23,1º, 24,1º, 24,5º, 26,1º, 26,5º, 26,9º, 27,7º, 28,7º, 30,0º, 31,1º и 32,2º в спектре дифракции рентгеновских лучей, представленные 2θ углом.

Способ получения кристаллической формы A включает: a) добавление 1-пропанола к водному раствору, содержащему эртапенем формулы II и III и/или его солевые формы; b) охлаждение раствора ниже -5ºC; c) доведение pH до приблизительно 6 - приблизительно 5, применяя кислоту; d) кристаллизацию добавлением к раствору от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 объемов метанола относительно объема водного раствора, и от приблизительно 0,5 до приблизительно 3 объемов 1-пропанола относительно объема водного раствора; и e) выделение с получением кристаллической формы A эртапенема натрия.

Способ получения кристаллической формы B включает стадии: промывки кристаллической формы A эртапенема натрия смесью воды и 2-пропанола с получением кристаллической формы B, где указанная смесь содержит от приблизительно 5% до приблизительно 25% воды (об./об.).

Кроме того, WO03027067 описывает кристаллическую форму C эртапенема натрия. В способе, описанном в данном патенте, кристаллическую форму C эртапенема натрия выделяют и получают после промывки приведенной выше кристаллической формы A или кристаллической формы B эртапенема натрия водным раствором этилацетата, ацетона или их смеси. Кристаллическая форма C соединения имеет основные дифракционные пики при приблизительно 4,8º, 6,8º, 7,8º, 10,7º, 11,8º, 13,7º, 14,6º, 17,3º, 18,6º, 19,14º, 19,9º, 21,0º, 22,1º, 24,2º, 26,1º, 27,9º, 28,7º, 31,3º и 32,5º в спектре дифракции рентгеновских лучей, представленные 2θ углом.

Все способы получения кристаллической формы A, кристаллической формы B и кристаллической формы C эртапенема натрия имеют следующие недостатки: в приведенных выше способах при кристаллизации эртапенема натрия требуется, чтобы все концентрации для растворов кристаллизации эртапенема натрия были выше 100 мг/мл. Ввиду того факта, что эртапенем натрия легко разлагается и полимеризуется, общепринятое концентрирование и нанофильтрация будут вызывать значительное разложение продукта. Следовательно, из-за чрезмерного концентрирования раствора эртапенема натрия, трудно удовлетворить требования, касающиеся и чистоты и цветности кристалла. Кроме того, большое количество растворителя также включено в приведенный выше способ, который не приспособлен к защите окружающей среды.

WO2009150630 описывает кристаллическую форму D эртапенема натрия. Данная кристаллическая форма D имеет основные дифракционные пики при приблизительно 4,44º, 5,26º, 7,44º, 8,12º, 10,98º, 12,74º, 19,28º, 22,93º, 23,51º, 25,07º и 30,15º в спектре дифракции рентгеновских лучей, представленные 2θ углом. Способ получения кристаллической формы D включает следующие стадии: a) обработка эртапенема натрия водой и метанолом; b) обработка раствора, полученного на стадии a), 1-пропанолом; c) перемешивание смеси, полученной на стадии b), при температуре приблизительно 0ºC или ниже 0ºC, для осаждения твердых веществ; d) обработка твердого остатка, полученного на стадии c), ацетоном с получением кристаллической формы D эртапенема натрия. Недостатки кристаллической формы D эртапенема натрия заключаются в том, что кристаллизационные свойства являются плохими, частицы небольшими и фильтрация с отсасывание является сложной.

В добавление к приведенным выше различным продуктам в виде кристаллических форм эртапенема натрия, описанным на предшествующем уровне техники, несколько способов получения аморфных продуктов эртапетанема натрия также описаны на предшествующем уровне техники, например:

В CN1752090A, ацетон и пропанол добавляют в реакционную систему эртапенема натрия после экстракции, и нерастворившиеся вещества удаляют, и продукт осаждают посредством кристаллизации выпариванием, который затем промывают 95% этанолом и метилацетатом и очищают, получая аморфный продукт эртапенема натрия.

В качестве другого примера, способ получения твердого эртапенема натрия описан в “Synthesis of carbapenem antibiotic ertapenem” ZHANG Yi-feng (Journal of China Pharmaceutical University, 2007, 38(4): 305-310), который включает следующие стадии: реакционную жидкость эртапенема натрия фильтруют, затем фильтрат экстрагируют дихлорметаном, и водный слой концентрируют при пониженном давлении, удаляя органический растворитель, затем очищают CHP-20P смолой, и затем лиофилизуют, получая белый порошок эртапенема натрия, который оказался аморфным продуктом после исследования рентгеновским анализом.

Основными недостатками приведенного выше аморфного продукта эртапенема натрия являются: низкая стабильность, низкая чистота, и что трудно удовлетворить требования к степени окраски.

Сущность настоящего изобретения

Техническая проблема, которую решает настоящее изобретение, заключается в обеспечении кристаллической формы E эртапенема натрия. По сравнению с предшествующим уровнем техники, в способе получения кристаллической формы E эртапенема натрия, относящемся к настоящему изобретению, требуемая концентрация раствора эртапенема натрия является низкой, и полученная кристаллическая форма E является очень чистой и обладает высокой стабильностью.

Для того чтобы решить приведенные выше технические проблемы, настоящее изобретение обеспечивает кристаллическую форму E эртапенема натрия, показанную формулой (I)

При применении CuKα излучения спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы имеет основные дифракционные пики при брэгговских углах 2θ (º) 4,220, 4,900, 6,980, 8,000, 10,720, 11,960, 13,958, 14,740, 17,319, 18,641, 19,200, 22,060, 24,780, 26,299 и 27,920±0,2º.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы E эртапенема натрия, включающему стадии:

a) получения водного раствора эртапенема натрия при концентрации 40~100 мг/мл;

b) доведения величины pH водного раствора эртапенема натрия до значений 5,3~5,6 путем добавления кислоты, в условиях 0~20ºC;

c) добавления по каплям метанола и 1-пропанола к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,5~2:0,25~1,5, с последующим охлаждением до -10~-5ºC и выдерживанием;

d) добавления по каплям метанола и 1-пропанола к раствору, полученному на стадии c), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~3:0,8~3,5, с последующим охлаждением до -30~-10ºC и осаждением кристаллов с получением кристаллической формы E эртапенема натрия.

Предпочтительно, чтобы концентрация водного раствора эртапенема натрия на стадии a) составляла 50~90 мг/мл.

Предпочтительно, чтобы кислота на стадии b) представляла собой одну или более кислот, выбранных из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропановой кислоты и хлористоводородной кислоты, предпочтительно уксусную кислоту.

Предпочтительно, чтобы величину pH водного раствора эртапенема натрия на стадии b) доводили до значений 5,4~5,5 кислотой.

Предпочтительно, чтобы температура для осаждения кристаллов на стадии d) составляла -25~-15ºC.

Предпочтительно, чтобы на стадии c) метанол и 1-пропанол добавляли по каплям к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~1,5:0,4~1.

Предпочтительно, чтобы на стадии d) метанол и 1-пропанол добавляли по каплям к раствору, полученному на стадии c), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:1~2,5:1~3.

Предпочтительно, способ дополнительно включает стадию добавления по каплям зародыша кристалла к раствору, полученному после добавления метанола и 1-пропанола на стадии c).

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы E эртапенема натрия для получения лекарственного средства для лечения инфекции.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму E эртапенема натрия согласно техническим решениям, приведенным выше. Фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой лиофилизованный порошок для инъекции.

Настоящее изобретение относится к кристаллической форме E эртапенема натрия. Кристаллическую форму E, относящуюся к настоящему изобретению, легко фильтровать, сушить, и она является стабильной по свойствам в процессе способа сушки, и чистота кристаллов является большой и может достигать более чем 98,5%. Более того, в способе получения кристаллической формы E эртапенема натрия, относящемся к настоящему изобретению, благодаря меньшим концентрациям применяемого раствора эртапенема натрия, трудности и потребление энергии для концентрирования снижаются, что создает условия для промышленного получения.

Описание чертежей

Фигура 1 представляет собой спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы E эртапенема натрия, полученной в примере 1 настоящего изобретения.

Подробное описание вариантов осуществления настоящего изобретения

Настоящее изобретение описывает кристаллическую форму E эртапенема натрия. При применении CuKα излучения спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы имеет основные дифракционные пики при брэгговских углах 2θ (º) 4,220, 4,900, 6,980, 8,000, 10,720, 11,960, 13,958, 14,740, 17,319, 18,641, 19,200, 22,060, 24,780, 26,299 и 27,920. Специалисту в данной области техники ясно, что дифракционные пики кристаллической формы согласно настоящему изобретению не ограничиваются пиками, возникающими при приведенных выше 2θ углах, и дополнительно включают дифракционные пики, возникающие в пределах приведенных выше 2θ углов ±0,2º из-за экспериментальной ошибки и других факторов, которые также включены в объем притязаний настоящего изобретения. Концентрация водного раствора эртапенема натрия, приведенная в настоящем изобретении, представляет собой отношение растворенной массы к объему растворителя.

Настоящее изобретение описывает способ получения кристаллической формы E эртапенема натрия, включающий:

a) получение водного раствора эртапенема натрия при концентрации 40~100 мг/мл;

b) доведение величины pH водного раствора эртапенема натрия до значений 5,3~5,6 путем добавления кислоты в условиях 0~20ºC;

c) добавление по каплям метанола и 1-пропанола к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,5~2:0,25~1,5 с последующим охлаждением до -10~-5ºC и выдерживанием;

d) добавление по каплям метанола и 1-пропанола к раствору, полученному на стадии c), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~3:0,8~3,5, с последующим охлаждением до -30~-10ºC и осаждением кристаллов с получением кристаллической формы E эртапенема натрия.

Согласно настоящему изобретению на стадии a) неочищенный эртапенем натрия можно растворять в воде, получая водный раствор при концентрации 40~100 мг/мл. Что касается неочищенного эртапенема натрия, его получают согласно способам, описанным на предшествующем уровне техники, конкретными примерами являются способы получения, описанные в CN93101472.7, CN02803742.1, CN9880609.1, CN200510030660.5, патенте США US6504027, WO03026572, WO2008062279, “Synthesis of carbapenem antibiotic ertapenem” ZHANG Yi-feng (Journal of China Pharmaceutical University, 2007, 38(4): 305-310) и т.д., но не ограничиваются ими. Содержание приведенных выше документов включено в настоящее изобретение с помощью ссылки. Концентрация водного раствора эртапенема натрия на стадии a) предпочтительно составляет 50~90 мг/мл.

Согласно настоящему изобретению на стадии b) величину pH водного раствора эртапенема натрия доводят путем добавления кислоты до значений 5,3~5,6, предпочтительно до 5,4~5,5, в условиях предпочтительно 2~18ºC, более предпочтительно 5~15ºC. Указанная кислота предпочтительно представляет собой одну или более кислот, выбранных из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропановой кислоты и хлористоводородной кислоты, более предпочтительно уксусную кислоту.

Согласно настоящему изобретению на стадии c) предпочительно добавлять по каплям метанол и 1-пропанол к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~1,5:0,4~1, с последующим охлаждением до -10~-5ºC и выдерживанием. Перед выдерживанием, предпочтительно добавлять зародыш кристалла, затем выдерживать, и раствор перемешивают до того, как он становится мутным. Что касается времени выдерживания, оно предпочтительно составляет 5~30 минут.

На стадии d) предпочтительно поддерживать температуру на стадии c) неизменной, затем добавляют по каплям метанол и 1-пропанол, до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~3:0,8~3,5, предпочтительно 1:1~2,5:1~3, с последующим охлаждением до -30~-10ºC, более предпочтительно -25~-15ºC, затем перемешиванием в течение 1~10 часов, и кристаллы осаждаются с получением кристаллической формы E эртапенема натрия.

Согласно настоящему изобретению после стадии d) оно может дополнительно включать стадии выделения кристаллической формы E эртапенема натрия. Что касается способа выделения, он может представлять собой фильтрование и другие способы, хорошо известные специалисту в данной области техники, такие как фильтрование и затем сушка, но не ограничиваются ими.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению кристаллической формы E эртапенема натрия для получения лекарственного средства для лечения инфекции.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму E эртапенема натрия, относящуюся к настоящему изобретению, в качестве активного ингредиента. Фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой лиофилизованный порошок для инъекции.

По сравнению с предшествующем уровнем техники, кристаллическую форму E эртапенема натрия, относящуюся к настоящему изобретению, легко фильтровать, сушить, и она является стабильной по свойствам в процессе сушки, и чистота кристаллов является высокой и может достигать более чем 98,5%. Более того, в способе получения кристаллической формы E эртапенема натрия, относящемся к настоящему изобретению, благодаря меньшим концентрациям применяемого раствора эртапенема натрия, трудности и потребление энергии для концентрирования снижаются, что создает условия для промышленного получения.

Для того чтобы лучше понять настоящее изобретение, новую кристаллическую форму эртапенема натрия, относящуюся к настоящему изобретению, описывают вместе с примерами, однако, объем притязаний настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами.

Спектры дифракции ренгеновских лучей образцов в следующих примерах получали в следующих условиях:

Прибор: Rigaku D/max-2550 порошковый рентгеновский дифрактомер, Япония;

Условия: CuKα излучение, графитовый монохроматор, напряжение на лампе 40 кВ, сила тока лампы 40 мА, 2θ сканирующий диапазон 2~40º, скорость сканирования 8º/минуту, ширина шага 0,02º.

Пример 1: Получение кристаллической формы E эртапенема натрия, согласно следующим стадиям:

a) 10 г неочищенного эртапенема натрия растворяли в воде для получения раствора 80 мг/мл;

b) величину pH раствора, полученного на стадии a), доводили до значения 5,5 добавлением хлористоводородной кислоты при 0ºC;

c) метанол и 1-пропанол добавляли по каплям к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол составляло 1:1:0,6, охлаждали до -8ºC, и добавляли зародыш кристалла и выдерживали в течение 30 минут, и перемешивали до того как раствор становился мутным;

d) температуру раствора, полученного на стадии c), поддерживали неизменной, и метанол и 1-пропанол дополнительно добавляли к раствору, до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол составляло 1:1,2:1,5, и охлаждали до -18ºC, перемешивали в течение 5 часов с образованием кристаллов; и

e) 8,5 г твердого остатка получали фильтрацией и сушкой.

Полученный твердый остаток испытывали ВЭЖХ, и чистота эртапенема натрия составляла 99,3%.

Полученный твердый остаток дополнительно исследовали рентгеновским анализом, и данные спектра дифракции рентгеновских лучей показаны в таблице 1:

Таблица 1
Спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы E эртапенема натрия, полученного согласно примеру 1
2θ угол (º) Межплоскостное расстояние в кристалле, d
(Å)
Относительная высота (%)
4,220 20,9215 27,3
4,900 18,0179 71,2
6,980 12,6541 43,8
8,000 11,0423 34,8
10,720 8,2461 100,0
11,960 7,3936 38,9
13,958 6,3394 27,3
14,740 6,0048 42,3
16,239 5,4539 9,4
17,319 5,1159 28,3
18,641 4,7562 26,8
19,200 4,6189 79,8
20,039 4,4273 14,3
21,279 4,1720 14,0
22,060 4,0260 64,0
24,780 3,5900 43,4
26,299 3,3859 20,7
27,920 3,1929 25,4
28,963 3,0803 6,9

Примеры 2~6

Кристаллическую форму E эртапенема натрия получали в различных технологических условиях, и подробные технологические параметры показаны в таблице 2:

Таблица 2
Технологические параметры примеров 2-5
Стадия Условия Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6
а) Концентрация раствора мг/мл 40 50 70 90 100
b) Температура ºС 18ºС 5ºС 12ºС 8ºС 20ºС
Величина рН 5,6 5,5 5,3 5,5 5,4
Кислота Уксусная кислота Пропионовая кислота Муравьиная кислота Хлористоводородная кислота Уксусная кислота
с) Объемное отношение вода:метанол:1-пропанол 1:2:1,5 1:1,5:1 1:1,2:0,8 1:0,8:0,4 1:0,5:0,25
Температура ºС -5ºС -9ºС -10ºС -6ºС -8ºС
Продолжительность выдерживания 30 мин 20 мин 10 мин 10 мин 5 мин
d) Объемное отношение вода:метанол:1-пропанол 1:3:3,5 1:2,5:3 1:1,5:2 1:1:1,2 1:0,8:0,8
Температура охлаждения -25ºС -22ºС -20ºС -18ºС -15ºС
Продолжительность перемешивания 10 ч 8 ч 5 ч 3 ч 1 ч

Сравнительные примеры 1~2

Кристаллическую форму E эртапенема натрия получали в различных технологических условиях, и подробные технологические параметры показаны в таблице 3:

Таблица 3
Технологические параметры сравнительных примеров 1-2
Стадия Условия Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2
а) Концентрация раствора мг/мл 30 110
b) Температура ºС 2ºС 10ºС
Значение рН 5,5 5,5
Кислота Муравьиная кислота Хлористоводородная кислота
с) Объемное отношение вода:метанол:1-пропанол 1:2,5:2 1:0,4:0,25
Температура ºС -10ºС -6ºС
Продолжительность выдерживания 20 мин 10 мин
d) Объемное отношение вода:метанол:1-пропанол 1:3,5:4 1:0,5:0,6
Температура охлаждения -25ºС -15ºС
Продолжительность перемешивания 3 ч 1 ч

Вес, выход, ВЭЖХ чистоту и кристаллическую форму продукта сравнительных примеров 1~2 определяли соответственно, и результаты показаны в таблице 4:

Таблица 4
Результаты примеров 2-6 и сравнительных примеров 1-2
Вес продукта
(г)
Выход
(%)
ВЭЖХ чистота
(%)
Характеристики кристаллов
Пример 2 4,3 43 98,5 Кристаллическая форма E
Пример 3 7,5 75 99,0 Кристаллическая форма E
Пример 4 8,3 83 99,3 Кристаллическая форма E
Пример 5 8,6 86 99,0 Кристаллическая форма E
Пример 6 8,8 88 98,7 Кристаллическая форма E
Сравнительный пример 1 Кристаллы не осаждались - - -
Сравнительный пример 2 9,0 87 98,5 Смешанная кристаллическая форма

Результаты в таблице 4 показывают, что, когда концентрация раствора эртапенема натрия находится в пределах диапазона 40~100 мг/мл и в условиях настоящего изобретения, можно получить кристаллическую форму E эртапенема натрия. Полнота извлечения образца увеличивалась с увеличением кристаллизационной концентрации эртапенема натрия; кристаллизация была затруднена, когда концентрация раствора эртапенема натрия была ниже чем 40 мг/мл, и когда она была большей чем 100 мг/мл, полученная кристаллическая форма эртапенема натрия была отличной от кристаллической формы E.

Пример 7:

Сравнительные испытания на стабильность кристаллической формы E и других кристаллических форм

Кристаллическую форму A и кристаллическую форму B эртапенема натрия получали согласно способам, описанным в WO03026572, кристаллическую форму C эртапенема натрия получали согласно способу, описанному в WO03027067, кристаллическую форму D эртапенема натрия получали согласно способу, описанному в WO2009150630, и аморфный продукт эртапенема натрия получали согласно способу, описанному в CN1752090A.

Приведенные выше кристаллические формы A, B, C, D, аморфный твердый эртапенем натрия и кристаллическую форму E, полученную согласно примеру 1, хранили в течение 1 года в холодильнике при 6°C и замораживали до -20ºC, и отбирали образцы через 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев, соответственно, и исследовали суммарное количество примесей и содержание хранимых образцов, и конкретные данные показаны в таблице 5:

Таблица 5
Результаты относительно свойств кристаллической формы E и кристаллических форм A, B, C, D и аморфного продукта после хранения
Условия хранения Охлаждение 6ºС Замораживание -20ºС
Время отбора образца месяц
0
месяц
3
месяц
6
месяц
9
месяц
12
месяц
0
месяц
3
месяц
6
месяц
9
месяц
12
Кристаллическая форма Е Суммарное содержание примесей (%) 0,8 1,3 1,6 2,1 3,2 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
Содержание (%) 99,1 98,5 98,1 97,5 96,8 99,1 99,0 99,1 99,0 98,9
Аморфная Суммарное содержание примесей (%) 1,2 2,1 5,3 7,1 9,3 1,2 1,2 1,3 1,5 1,7
Содержание (%) 98,5 97,9 94,5 92,3 90,1 98,5 98,4 98,5 98,2 98,1
Кристаллическая форма А Суммарное содержание примесей (%) 0,7 1,2 1,5 2,0 3,0 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7
Содержание (%) 99,2 98,6 98,1 97,6 96,9 99,2 99,2 99,1 99,2 99,1
Кристаллическая форма В Суммарное содержание примесей (%) 0,8 1,4 1,7 2,1 3,3 0,8 0,8 0,9 0,8 0,9
Содержание (%) 99,1 98,3 98,0 97,5 96,6 99,1 99,1 99,0 99,0 98,9
Кристаллическая форма С Суммарное содержание примесей (%) 0,8 1,1 1,4 1,9 3,0 0,8 0,8 0,8 0,8 0,8
Содержание (%) 99,2 98,7 98,2 97,8 96,9 99,2 99,2 99,1 99,2 99,2
Кристаллическая форма D Суммарное содержание примесей (%) 1,0 1,9 3,1 4,6 6,5 1,0 1,1 1,1 1,2 1,2
Содержание (%) 98,8 98,0 96,8 94,7 93,2 98,8 98,7 98,7 98,6 98,5

Можно видеть из результатов в таблице 5, что кристаллическая форма E и кристаллические формы A, B, C эртапенема натрия обладают сравнимой стабильностью, которые являются более стабильными, чем аморфный продукт и кристаллическая форма D.

Пример 8: Лиофилизованный порошок эртапенема натрия

Формула:

Образец примера 1 1,046 г
Бикарбонат натрия 175 мг
Гидроксид натрия 40 мг
Вода для инъекции Достаточное количество

Способ получения для формулы является следующим:

Во-первых, взвешивали бикарбонат натрия и гидроксид натрия в количествах формулы и растворяли в воде для инъекции, и охлаждали ниже 5ºC в бане со льдом, и образец примера 1 в количестве формулы добавляли и растворяли, и величину pH доводили до значения 7,5, применяя раствор гидроксида натрия, затем продукт получали фильтрацией и лиофилизацией.

Описанные выше примеры приведены только с целью лучшего понимания способа настоящего изобретения и его основной идеи. Следует указать, что настоящее изобретение может быть также улучшено и изменено специалистом в данной области техники, не выходя за пределы принципа настоящего изобретения, и данные улучшения и модификации также включены в объем притязаний формулы изобретения настоящего изобретения.

Описание вышеописанных примеров позволяет специалисту в данной области техники реализовать или применять настоящее изобретение. Различные модификации данных примеров являются очевидными специалисту в данной области техники, и общие принципы, определенные в настоящем изобретении, можно реализовать в других примерах, не выходя за пределы сущности и объема настоящего изобретения. Следовательно, настоящее изобретение не будет ограничено данными примерами, показанными в настоящем изобретении, но будет согласовываться с самым широким объемом, который соответствует принципу и новым характеристикам, описанным в настоящем изобретении.

1. Кристаллическая форма Е эртапенема натрия формулы (I)
,
отличающаяся тем, что при применении CuKα излучения спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы имеет основные дифракционные пики при брэгговских углах 2θ (°) 4,220, 4,900, 6,980, 8,000, 10,720, 11,960, 13,958, 14,740, 17,319, 18,641, 19,200, 22,060, 24,780, 26,299 и 27,920±0,2°.

2. Способ получения кристаллической формы Е эртапенема натрия по п. 1, отличающийся тем, что способ включает стадии:
a) получения водного раствора эртапенема натрия при концентрации 40~100 мг/мл;
b) доведения величины рН водного раствора эртапенема натрия до значения 5,3~5,6 путем добавления кислоты в условиях 0~20°С;
c) добавления метанола и 1-пропанола по каплям к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,5~2:0,25~1,5, с последующим охлаждением до -10 ~ -5°С и выдерживанием;
d) добавления метанола и 1-пропанола по каплям к раствору, полученному на стадии с), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~3:0,8~3,5, с последующим охлаждением до -30 ~ -10°С и осаждением кристаллов с получением кристаллической формы Е эртапенема натрия.

3. Способ получения по п. 2, отличающийся тем, что концентрация водного раствора эртапенема натрия на стадии а) составляет 50~90 мг/мл.

4. Способ получения по п. 2, отличающийся тем, что кислота на стадии b) представляет собой одну или более кислот, выбранных из группы, состоящей из муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропановой кислоты и хлористоводородной кислоты.

5. Способ получения по любому из пп. 2-4, отличающийся тем, что величину рН водного раствора эртапенема натрия на стадии b) доводят до значения 5,4~5,5 кислотой.

6. Способ получения по любому из пп. 2-4, отличающийся тем, что температура осаждения кристаллов на стадии d) составляет -25 ~ -15°С.

7. Способ получения по любому из пп. 2-4, отличающийся тем, что на стадии с) метанол и 1-пропанол добавляют по каплям к раствору, полученному на стадии b), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:0,8~1,5:0,4~1.

8. Способ получения по любому из пп. 2-4, отличающийся тем, что на стадии d) метанол и 1-пропанол добавляют по каплям к раствору, полученному на стадии с), до того как объемное отношение вода:метанол:1-пропанол будет составлять 1:1~2,5:1~3.

9. Способ получения по любому из пп. 2-4, отличающийся тем, что способ дополнительно включает стадию добавления зародыша кристалла к раствору, полученному после добавления по каплям метанола и 1-пропанола на стадии с).

10. Применение кристаллической формы Е эртапенема натрия по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения бактериальной инфекции.

11. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, отличающаяся тем, что композиция содержит эффективное количество кристаллической формы Е эртапенема натрия по п. 1 в качестве активного ингредиента.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, которая представляет собой лиофилизированный порошок для инъекции.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения промежуточного соединения эртапенема формулы 2а в твердой форме, в котором Np представляет собой или и P1 и Р2 представляют собой защитные группы для карбоксила; в котором, когда Np представляет собой , P1 и Р2 оба представляют собой п-нитробензил, о-нитробензил, п-метоксибензил, аллил, 2,2,2-трихлорэтил, бензгидрил, триметилсилил или трет-бутил; когда Np представляет собой , P1 представляет собой п-нитробензил; причем метод включает конденсацию исходного ядра карбапенема формулы 3 с боковой цепью эртапенема формулы 4а; согласно изобретению по завершении реакции реакционную смесь выливают в водный раствор кислоты.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения тригидрата меропенема, химическое наименование, [(1R,5S,6S)-2-[((2'S,4'S)-2-(диметиламинокарбозил)пирролидин-4'-илтио)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоновой кислоты тригидрат], формулы (1): включающий реакцию ПНБ-меропенема формулы (2): с цинковым порошком в растворителе, представляющем собой смесь органического растворителя и водного раствора фосфата, для удаления п-нитробензильной группы, последующее удаление фосфата из полученной смеси и проведения кристаллизации полученного тригидрата меропенема из смеси растворителей.

Изобретение относится к новым соединениям карбапенема, выбранными из: 1-этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата, 1-этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата, 1-этилпропилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-пропионилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата, циклогексилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата, циклогексилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-ди-метиламинокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3 -илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата, циклопентилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-изобутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата илициклопентилоксикарбонилоксиметил (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-(5-N,N-диметил-аминокарбонил-1-бутирилоксиметилоксикарбонил)пирролидин-3-илтио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метилкарбапен-2-ем-3-карбоксилата.

Изобретение относится к соединениям 1-метилкарбапенема, которые обладают прекрасной антибактериальной активностью, к их фармакологически приемлемым сложноэфирным производным и солям, к фармацевтическим композициям, обладающим антибактериальными свойствами, которые содержат их в качестве активного ингредиента и к способу профилактики или лечения бактериальных инфекций.

Изобретение относится к новым кристаллическим формам производного 1-метилкарбапенема формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые проявляют антибиотоническую активность против различных бактериальных штаммов, обладая при этом достаточной стабильностью для практического использования, а также к фармацевтической композиции на их основе и способу профилактики и лечению бактериальных инфекционных заболеваний.

Изобретение относится к новым производным карбапенема формулы I, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет модифицируемую группу, которая может быть гидролизована в организме, выбранную из 1-алканоилоксиалкила, 1-алкоксикарбонилоксиалкила, 5-метил-1,3 -диоксолен-2-он-4-илметила; R3 и R4 могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет низший алкил, или R3 и R4 вместе с соседним атомом азота образуют циклический амино; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к (1R,5S,6S)-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-1-метил-2-[(2S, 4S)-2-[(3R)-3-метиламинометилпирролидин-1-илкарбонил] пирролидин-4-илтио]-1-карбапен-2-ем-3-карбоновой кислоте или его фармацевтически приемлемым солям, способу лечения фармацевтической композицией на его основе.

Изобретение относится к новому способу получения новых хинолиниллактамов формулы I где В представляет собой структуру общей формулы II Q представляет собой структуру общей формулы III, где R1 - низший алкил или насыщенный или ненасыщенный С3 - С6 карбоцикл, необязательно замещенный галогеном; R2 - водород или аминогруппа; А - азот или группа CR4, где R4 представляет собой галоген, водород; Р - пиперазинил, незамещенный или замещенный низшим алкилом или группа формулы IV Наl - фтор, хлор, бром или йод, или их солей, отличающийся тем, что проводят реакцию взаимодействия лактамного соединения В-ОН, где В имеет вышеуказанные значения, в котором необязательно предварительно защищены гидрокси- и карбоксильная функциональные группы, с фосгеном, при температуре от -80oC до примерно 0oC с образованием промежуточного продукта формулы V где В имеет вышеуказанные значения, и полученный промежуточный продукт подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HQ, где Q имеет вышеуказанные значения, в котором необязательно предварительно защищена карбоксильная функциональная группа, с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта с в свободном виде или в виде соли.

Изобретение относится к новым антибиотикам группы карбапенемов и их нетоксичным фармацевтически приемлемым солям, обладающим антимикробной активностью, которые могут быть использованы как отдельно, так и в сочетании с другими антибиотиками для лечения бактериальных инфекций у человека и животных.

Изобретение относится к новому соединению - 4,4,4-трихлор-1-(4-хлорфенил)бутан-1,3-диону формулы (1). Предложенное соединение обладает противомикробной и анальгетической активностями .

Группа изобретений относится к области противобактериальных средств, эффективных против обычных бактерий ротовой полости, и способов их использования. Предлагается композиция, содержащая противобактериально эффективное количество соединения формулы , где указанное соединение представлено в концентрации приблизительно от 0,001% до приблизительно 10% по массе; и орально приемлемый носитель.

Группа изобретений относится к биотехнологии. Предложены способ производства лактоферрина, фракция, содержащая лактоферрин, и ее применения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым алкоксиметилзамещенным 1Н-4-аминопиразолам, имеющим приведенную ниже формулу, с фенильным (С6Н5), или нафтильным (С10Н7) заместителем, которые проявляют антибактериальную активность.

Изобретение относится к новым производным азитромицина и способу их получения, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности и медицине. Предложены соединения, соответствующие формуле 2 , где n=1-10, a R - остаток ванкомицина, эремомицина или агликона тейкопланина.

Изобретение относится к области медицины, в частности к суппозиториям для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. С целью повышения антибактериального действия суппозитория в качестве антибактериальных агентов используют соединение гуанидина или синергетическую смесь соединения гуанидина с четвертичным аммониевым соединением.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их получению и применению при предотвращении или лечении бактериальной инфекционной болезни. в которой R1 представляет собой (a) водород, (b) (CO)n-R3, (c) COOR4 или (d) COCH2COR3, n равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой (a) SO3M, (b) SO2NH2, (c) СН2СООМ или (d) CF2COOM; М представляет собой водород или катион; R3 представляет собой (a) водород, (b) С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, OR5, CN, CONR6R7, NR6R7, гетероциклила, гетероарила или арила, (c) NR6R7, (d) CONR6R7, (e) гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из OR5, NR6R7, галогена, CONR6R7, SO2-алкила, или NHC(NH)NR6R7, (f) гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из NR6R7, или CONR6R7, или (g) OR8; R4 представляет собой (a) водород или (b) C1-C6-алкил; R5 и R8, каждый независимо друг от друга, представляют собой (a) водород или (b) C1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из NR6R7 или гетероциклила; R6 и R7, каждый независимо друг от друга, представляют собой (a) водород или (b) R6 и R7 соединяются друг с другом с образованием от четырех - до семичленного кольца.

Изобретение относится к новым биологически активным водорастворимым целлюлозным композициям и способам их получения, предназначенным для фармацевтической промышленности.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой противохеликобактерное бактерицидное средство, представляющее собой раствор ПАВ-антисептика, включающий в качестве действующего вещества межмолекулярносвязанную композицию (МСК), синтезируемую в результате ионного взаимодействия в растворах молекул бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорида и молекул полигексаметиленгуанидина.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии и к аспектам, относящимся к лечению или профилактике заболеваний верхних дыхательных путей, и описывает пригодный для вдыхания сухой порошок, включающий сухие частицы, содержащие соль магния, а также способы лечения респираторного заболевания, лечения обострения респираторного заболевания, лечения или профилактики инфекционного заболевания дыхательных путей, причем указанные способы включают введение в дыхательные пути пациента, нуждающегося в этом, эффективного количества пригодного для вдыхания сухого порошка.

Изобретение относится к лекарственной дозированной форме для введения два раза в сутки, один раз в сутки или менее часто, которая содержит 6′-фтор-(N-метил- или N,N-диметил)-4-фенил-4′,9′-дигидро-3′H-спиро[циклогексан-1,1′-пирано[3,4,b]индол]-4-амин или его физиологически приемлемую соль и которая высвобождает в соответствии с Европейской фармакопеей в условиях in vitro в 900 мл искусственного желудочного сока при pH 1,2 и 37±0,5°C через 30 минут в соответствии со способом с использованием лопастной мешалки с синкером при 100 об/мин по меньшей мере 50 мас.
Наверх