Способ гранулирования

Изобретение относится к химии, в частности к гранулированию лекарственных веществ путем впитывания веществ в пористый носитель. Гранулирование лекарственных веществ проводят путем смешивания активного ингредиента в жидком состоянии с пористым носителем. Предварительно в реактор с мешалкой помещают формообразующее вещество - микронизированный синтетический аморфный мезопористый оксид кремния с диаметрами пустот 3-50 нм, вакуумируют его при 150-200 мбар и температуре 25-30ºС, после чего при сохранении вакуума добавляют в реактор раствор или расплав активного лекарственного вещества с по меньшей мере одним вспомогательным веществом, взятые в соотношении 3:(1-100) масс. ч., при этом активное и вспомогательное вещества перемешивают в жидком виде в течение 5-10 минут при пониженном давлении 150-200 мбар со скоростью 100-200 об/мин при температуре стенок реактора 35-40ºС. Полученные гранулы подвергают сушке. Сушку гранул проводят в вакууме 150-200 мбар при 50-60ºС, или во взвешенном слое, или на поддонах. Технический результат - ускорение способа гранулирования за счет вакуумирования пористого носителя, а также связанное с таким ускорением повышение уровня содержания активного ингредиента. 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к химии, в частности к процессам гранулирования различных веществ, в том числе к гранулированию лекарственных веществ, путем впитывания веществ в пористый носитель. Решаемая изобретением задача заключается в обеспечении высокой технологичности изготовления данного лекарственного средства при обеспечении гарантированной распадаемости и контролируемом высвобождении из него лекарственных веществ. Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в получении гранулята, обеспечивающего высокую биологическую доступность лекарственного вещества и его защиту от неблагоприятного влияния окружающей среды (температуры, влажности, кислорода воздуха).

Техническим результатом изобретения является ускорение способа гранулирования за счет вакуумирования пористого носителя, а также связанного с таким ускорением - повышения уровня содержания (концентраций) активного ингредиента. Такие результаты взаимосвязаны, так как при более интенсивном процессе происходит скорейшее проникновение активного вещества.

Из уровня техники известен способ гранулирования лекарственных веществ RU 1630040 от 1994.05.15, согласно которому активный ингредиент в жидком состоянии смешивают с макропористым ионитом и сушат горячим воздухом, не используя вакуум, недостаточно быстро обеспечивающий должное содержание (концентраций) активного вещества.

Технический результат достигается за счет того, что гранулирование лекарственных веществ проводят путем смешивания активного ингредиента в жидком состоянии с пористым носителем, но предварительно в реактор с мешалкой помещают формообразующее вещество - микронизированный синтетический аморфный мезопористый оксид кремния с диаметрами пустот 3-50 нм, вакуумируют его при 150-200 мбар и температуре 25-30°C, после чего при сохранении вакуума добавляют в реактор раствор или расплав активного лекарственного вещества с по меньшей мере одним вспомогательным веществом, взятые в соотношении 3:(1-100) масс. ч., при этом активное и вспомогательное вещества перемешивают в жидком виде в течение 5-10 минут при пониженном давлении 150-200 мбар со скоростью 100-200 об/мин при температуре стенок реактора 35-40°C, после чего полученные гранулы подвергают сушке.

Сушку гранул проводят в вакууме 150-200 мбар при 50-60°C, или во взвешенном слое ,или на поддонах.

Осуществление изобретения.

Лекарственное вещество в жидком виде или в виде раствора впитывается микронизированным синтетическим аморфным мезопористым кремния диоксидом, обладающим развитой сетью мезопор, которые обеспечивают высокую внутреннюю пористость и площадь поверхности. Возможен перевод лекарственного вещества в жидкую форму путем расплавления при нагревании (таких как холина альфосцерат, иматиниба мезилат, фенилсалицилат и т.д.)

Количество впитываемой жидкости зависит от объема пористой структуры сорбента и может составлять от 10 мкл до 3 мл и более на 1,0 г кремния диоксида.

Диоксид кремния являются мезопористым, аморфным и микронизированным силикагелем, который используются в качестве наполнителей во многих фармацевтических препаратах. В зависимости от марки силикагель, т.е. кремния диоксид, отличается различной адсорбционной емкостью, пористостью, размером частиц и площадью поверхности. На фармацевтическом рынке в качестве наполнителя для производства твердых дозированных лекарственных форм применяется пористый носитель формообразующее вещество - мезопористый кремния диоксид марки Syloid® 244FP (средний размер частиц 5,2-5,4 мкм и пористость 1,5-1,6 мл/г), имеются также более тяжелые марки Syioid® 72FP (средний размер частиц 6,0 мкм и пористость 1,2 мл/г) и Syloid® AL-1 FP (средний размер частиц 7,5 мкм и пористость 0,4 мл/г).

Заполнение пор происходит за счет капиллярных сил и сорбции лекарственных веществ на границе раздела фаз. Как известно, в порах носителя содержится воздух и возможна сорбция воды. При впитывании лекарств воздух вытесняется из пористого пространства жидкостями. Мезопористая и макропористая структура представляет собой узкие извилистые и разветвленные ходы. Мезопоры, как основные наноструктурные образования частиц диоксида кремния, характеризуются диаметрами пустот от 3 до 50 нм. Макропоры крупнее, но имеют второстепенное значение. В этой связи кремния диоксид марки Syloid® называется мезопористой окисью кремния. В медицине применяются порошки с размерами частиц до 25 мкм, известные как микронизированные. Кроме микронизированных порошков возможно использование более крупнодисперсных вспомогательных веществ с размером частиц до 0,1 мм (наимельчайший) и более до 1-2 мм. Очевидно, что различия между диаметрами пор и размерами частиц составляет сотни единиц: то есть длины пор в сотни раз превышают их диаметры. В таких условиях фактор удаления воздуха из пор ускоряет процесс впитывания и существенно повышает общее количество поглощенных, то есть гранулированных веществ.

Использование вакуума обеспечивает увеличение степени и скорости впитывания раствора/расплава лекарственного вещества с целью активации пор для повышения скорости и объема впитывания.

Гранулирование является одним из этапов таблетирования и капсулирования, заключается в трансформации порошкообразного или жидкого активного лекарственного вещества и вспомогательных веществ в форму однородных гранул. Полученный гранулированный препарат может быть готовой формой лекарства, а также может быть промежуточным продуктом при изготовлении таблеток и капсул.

Получение заявленного гранулята осуществляют следующим образом. В реактор с мешалкой помещают пористый носитель формообразующее вещество оксид кремния, после чего создают вакуум (150-200 мбар) при 25-30°C. Не снимая вакуум, подается раствор или расплав активного лекарственного вещества. Смесь интенсивно перемешивается в течение 5-10 минут со скоростью 100-200 об/мин и температурой стенок 35-40°C, вакуумом 200 мбар. Образуется масса, сохраняющая свойства сыпучести с легкой агломерацией. В процессе высушивания признаки агломерации исчезают. Полученный сорбционный комплекс высушивается в вакууме (150-200 мбар) при 50-60°C или другими способами. Возможно использование сушки во взвешенном слое или на поддонах.

Используемый сорбционный комплекс с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы.

Сыпучесть исходных порошков, а также их композиций со вспомогательными веществами оценивают по скорости высыпания порошка или гранул с помощью виброворонки серийного прибора ВП-12А с диаметром выпускного отверстия 12 мм. Частота и амплитуда вибрации виброворонки составляет 50 Гц и 0,08 мм соответственно.

Сыпучесть характеризуется как отличная - 8,6-12 г/с, хорошая - 6,6-8,5 г/с, удовлетворительная - 3-6,5 г/с, допустимая - 2-3 г/с, плохая - 1-2 г/с и очень плохая - 0,3-1 г/с. Данные показатели приводятся для порошков с плотностью 0,4-0,6 г/сек. Для веществ с низкой плотностью, таких как пористый кремния диоксид0,1-0,2 г/сек показатели сыпучести классифицируются на соответственно сниженном уровне.

В качестве примера могут быть приведены следующие способы.

Пример 1. Получение гранул сорбционного комплекса с фелодипином.

В реактор с мешалкой помещают пористый носитель формообразующее вещество оксид кремния с высокой пористостью, после чего создают вакуум 150 мбар. Уровень пористости должен обеспечивать поглощение жидкости в соотношении не менее 3 мл/г. Исходная плотность окиси кремния составляет 0,1 мл/г. Не снимая вакуум, подается спиртовый раствор фелодипина в соотношении 3:1 по отношению к оксиду кремния. Смесь перемешивается в течение 5 минут со скоростью 100 об/мин и температурой стенок 35°C, вакуумом 200 мбар. Образуется масса, сохраняющая свойства сыпучести с легкой агломерацией.

В процессе высушивания признаки агломерации исчезают. Наблюдаемый уровень агломерации незначителен. Сыпучесть порошка 2,0-2,5 г/сек.

Проведение процесса без воздействия вакуума сопровождается неполным впитыванием раствора фелодипина. Порошок полностью теряет сыпучесть. В условиях проведения эксперимента без применения вакуумирования сохранение сыпучести наблюдается при соотношениях 2:1, то есть две части раствора фелодипина смешиваются с одной частью кремния диоксида. Таким образом, использование вакуумирования делает возможным получение гранул с повышенной в 1,5 раза концентрацией действующего вещества. В этом случае также значительно упрощается процесс пропитывания кремния диоксидом раствора фелодипина.

Полученный сорбционный комплекс выгружается и высушивается на поддонах в слое толщиной 1-1,5 см. При этом происходит уменьшение количества спирта до 0,5% относительно общей массы сорбционного комплекса. Возможно использование сушки во взвешенном слое.

Используемый гранулированный сорбционный комплекс с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы.

Полученный сорбционный комплекс можно применять для дальнейшего изготовления таблеток фелодипина с пролонгированным действием. В качестве вспомогательных веществ при создании таблеток фелодипина пролонгированного действия, применяется микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат. Композиция, полученная при смешивании сорбционного комплекса кремния диоксида марки Syloid® 244FP с фелодипином и наполнителями, обладает удовлетворительными физико-химическими и технологическими свойствами (сыпучесть - 6 г/с, насыпная плотность - 520 г/см³, прочность на сжатие - 45 Н). Стандартную дозированную форму изготавливают на ротационном таблеточном прессе, масса одной таблетки 250 мг. По профилю растворения, находящегося в приделах 8-10 часов в условиях, предлагаемых фармакопеей США, твердая дозированная лекарственная форма фелодипина пролонгированного действия, соответствует имеющимся препаратам-аналогам.

Пример 2. Получение гранул сорбционного комплекса с витамином Е.

Токоферола ацетат представляет собой желтую прозрачную, вязкую, маслянистую жидкость, почти не имеющую запаха, которая на свету окисляется и темнеет. Токоферол хорошо растворим в петролейном эфире, в жирах, эфире, хлороформе, этаноле и ацетоне, не растворим в воде. Чувствителен к ультрафиолетовому излучению, под влиянием которого окисляется.

В реактор с мешалкой помещают пористый оксид кремния и подается токоферола ацетат (витамин Е) в соотношении 3:1, то есть три части витамина Е смешиваются с одной частью кремния диоксида, после чего создается вакуум 150 мбар. Смесь перемешивается в течение 30 минут. После отключения вакуума порошок высыпается, на стенках не остается частиц. Применение вакуума позволяет получить сыпучий сорбционный комплекс. Выполнение данного метода невозможно без применения вакуума, так как масса остается в виде влажных комков, агломератов с маслянистым раствором на поверхности.

Используемый сорбционный комплекс с заявленным соотношением компонентов обеспечивает защиту легкоокисляемого витамина Е от воздействия окружающей среды за счет контейнеризации в порах сорбента, оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы.

Полученный сорбционный комплекс можно применять для дальнейшего создания твердых дозированных лекарственных форм в виде таблеток, капсул витамина Е.

В качестве вспомогательных веществ при создании твердых желатиновых капсул Витамина Е применяется лактоза и магния стеарат. Получение стандартной дозированной композиции для наполнения капсул, проводят смешиванием сорбционного комплекса кремния диоксида марки Syloid® 72FP с витамином Е (из расчета 133 мг комплекса на одну капсулу) с лактозой и магния стеаратом. Средняя масса содержимого капсулы - 250 мг, типоразмер капсулы №1.

Пример 3. Получение гранул сорбционного комплекса с холина альфосцератом.

В качестве действующего вещества используется холина альфосцерата (температура плавления 28°C).

В колбу, нагретую до температуры 30°C, помещают холина альфосцерат, после расплавления засыпают пористый оксид кремния, в соотношении 2:1, то есть две части холина альфосцерат смешиваются с одной частью кремния диоксида - пористый носитель формообразующее вещество, после чего вакуумируется 180 мбар. Смесь перемешивается в течение 5-10 минут, до получения сухого порошка.

В отсутствие вакуума сухой порошок не образуется, агломерация и комкование сохраняется. Высыхание агломератов занимает продолжительное время, полученный не сыпучий материал имеет форму комков различного размера.

Используемый сорбционный комплекс с заявленным соотношением компонентов обеспечивает оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы, предоставляя возможность получения не только традиционной капсулированной лекарственной формы, но и таблеток холина альфосцерата.

В качестве вспомогательных веществ при создании таблеток холина альфоцерата дозировкой 200 мг, применяется лактоза и магния стеарат. Композиция, полученная при смешивании 300 мг сорбционного комплекса кремния диоксида марки Syloid® 244FP с холина альфосцератом и наполнителями для получения таблетки массой 800 мг, обладает удовлетворительными физико-химическими и технологическими свойствами (сыпучесть - 6,5 г/с, насыпная плотность - 470 г/см³, прочность на сжатие - 30 Н). Стандартная дозированная форма изготавливается на ротационном таблетировочном прессе, масса одной таблетки 800 мг, форма капсулообразная («облонг»).

Пример 4. Получение гранул сорбционного комплекса с витамином А (ретинола ацетат).

Витамин А представляет собой кристаллы в виде бледно-желтых игл. Чрезвычайно неустойчив к кислороду воздуха и свету. Температура плавления 63-64°C.

При прессовании ретинола ацетата происходит нагревание и подплавление, полученные таблетки имеют пятна и мозаичность на изломе. Вследствие этого, предложено вводить ретинола ацетат в пористую структуру силоида. Так как дозировка витамина А относительно малая, используют пористый носитель формообразующее вещество кремния оксид с максимальной плотностью и низкой пористостью.

В реактор с мешалкой помещают пористый оксид кремния, после чего вакуумируется при давлении менее 200 мбар при 28°C. Не снимая вакуум, подается 10% спиртовый раствор ретинола ацетата (витамин А) в соотношении 1:33, то есть одна часть витамина А смешивается с двадцатью частями кремния диоксида. Смесь перемешивается в течение 30 минут со скоростью 180 об/мин и температурой стенок 38°C, вакуумом до 200 мбар. Используемый сорбционный комплекс с заявленным соотношением компонентов обеспечивает защиту легкоокисляемого витамина А от воздействия окружающей среды за счет контейнеризации в порах сорбента, оптимальные физико-химические и технологические свойства лекарственной формы.

Полученный сорбционный комплекс в виде гранул можно применить для дальнейшего получения капсулированной и таблетированной лекарственной формы.

Изготовление таблеток витамина А с содержанием действующего вещества в количестве 1 мг с использованием прямого прессования

Для получения стандартной дозированной композиции из расчета на одну таблетку: объединяют 21 мг сорбционного комплекса кремния диоксида марки Syloid® AL-1 FP с витамином А, вспомогательные вещества - лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и магния стеарат, до общей массы 100 мг. Комбинацию указанных выше ингредиентов смешивают с использованием мешалки в течение 10 минут. Таблетки изготавливают на ротационном таблеточном прессе средней массой 100 мг на стандартном пресс-инструменте диаметром 7 мм. Средняя прочность таблетки составляет 29 Н, сыпучесть массы для таблетирования в пределах 5-6 г/с.

Пример 5. Получение гранул сорбционного комплекса с цинка сульфатом.

Цинка сульфат - бесцветные прозрачные кристаллы или мелкокристаллический порошок вяжущего вкуса, без запаха. На воздухе выветривается. Очень легко растворим в воде, практически нерастворим в этаноле, медленно растворим в глицерине (1:10). Водные растворы имеют кислую реакцию.

В реактор с мешалкой помещают пористый носитель формообразующее вещество оксид кремния и подается 50% водный раствор цинка сульфата в соотношении 1:1, то есть одна часть 50% водного раствора цинка сульфата смешиваются с одной частью кремния диоксида, после чего вакуумируется. Смесь перемешивается в течение 10 минут со скоростью 200 об/мин и температурой стенок 35-40°C, вакуумом 200 мбар. Сыпучесть теряется, но быстро восстанавливается в течение 5 минут. При отсутствии вакуумирования вода из полученного гранулята не испаряется в течение 24 часов, что значительно увеличивает время производственного процесса.

Полученный сорбционный комплекс можно применять для дальнейшего получения капсулированной лекарственной формы.

Сорбционный комплекс высушивают при 100°C в течение 5 часов для получения цинка сульфата моногидрата. Твердые желатиновые капсулы заполняют полученным сорбционным комплексом в количестве 370 мг. Сыпучесть комплекса находится в пределах 4,0 г/с, что позволяет использовать данный полупродукт без применения дополнительных вспомогательных веществ.

1. Способ гранулирования лекарственных веществ путем смешивания активного ингредиента в жидком состоянии с пористым носителем, отличающийся тем, что предварительно в реактор с мешалкой помещают формообразующее вещество - микронизированный синтетический аморфный мезопористый оксид кремния с диаметрами пустот 3-50 нм, вакуумируют его при давлении менее 150-200 мбар, после чего при сохранении вакуума добавляют в реактор раствор или расплав активного лекарственного вещества, взятые в соотношении 3:(1-100) мас. ч., при этом активное лекарственное вещество в жидком виде и носитель перемешивают при пониженном давлении, а полученные гранулы подвергают сушке.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что формообразующее вещество вакуумируют при температуре 25-30°C.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что раствор или расплав активного вещества добавляют в реактор в смеси с по меньшей мере одним вспомогательным веществом.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что активное лекарственное и вспомогательное вещества перемешивают в течение 5-10 минут при давлении 150-200 мбар со скоростью 100-200 об/мин при температуре 35-40°C.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сушку гранул проводят в вакууме 150-200 мбар при 50-60°C.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сушку гранул проводят во взвешенном слое или на поддонах.