Фармацевтическая композиция


 


Владельцы патента RU 2589842:

СИПЛА ЛИМИТЕД (IN)

Настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс. Способ включает стадии получения дисперсии деферазирокса с по меньшей мере одним эксципиентом в воде, гомогенизирования деферазирокса и по меньшей мере одного эксципиента до получения гомогенной дисперсии деферазирокса и измельчения указанной гомогенной дисперсии до получения взвеси со средним размером частиц менее или равным 2000 нм. Также описана фармацевтическая композиция из наночастиц деферазирокса, полученных указанным способом. Композиция предназначена для перорального введения и находится в форме таблетки. Композиция по изобретению используется при получении лекарственного средства для лечения хронической перегрузки железом. Способ по изобретению обеспечивает получение стабильного и эффективного состава деферазирокса с улучшенными свойствами растворимости. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 6 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей хелатирующее железо средство и более конкретно относится к фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс или его фармацевтически приемлемую соль, способу получения такой фармацевтической композиции и ее применению при лечении хронической перегрузки железом.

Предпосылки создания изобретения и известный уровень техники

Одним из основных препятствий при получении высокоэффективных фармацевтических составов является низкая растворимость в воде многих лекарственных средств. Приблизительно 40% потенциальных лекарственных средств, идентифицированных фармацевтическими компаниями, слабо растворимы в воде, что существенным образом препятствует их клиническому применению. Низкая растворимость в воде ограничивает биодоступность и всасывание таких средств.

Деферазирокс имеет химическое название 4-[3,5-бис(2-гидроксифенил)-[1,2,4]триазол-1-ил]бензойная кислота, и опубликовано, что он обладает следующей химической структурой:

Деферазирокс представляет собой перорально активный хелатор железа, и он был одобрен для лечения перегрузки железом при обусловленных трансфузией анемиях (трансфузионном гемосидерозе), в частности большой талассемии, промежуточной талассемии и серповидно-клеточной анемии, для уменьшения связанной с железом заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте от двух лет и старше.

Хроническая перегрузка железом является результатом регулярного переливания крови, проводимого при лечении ряда состояний, включающих β-талассемию, серповидно-клеточной анемию и миелодиспластические синдромы.

Каждая единица крови содержит железо, и поскольку организм человека не обладает физиологическим механизмом активной экскреции избытка железа, повторные переливания крови приводят к избыточному накоплению железа. Такой избыток отложенного железа в тканях организма может вызывать тяжелые повреждения органов, таких как печень, сердце, эндокринные органы. Это может приводить к ряду осложнений, включая кардиомиопатию, цирроз печени, сахарный диабет и сокращенную продолжительность жизни.

Деферазирокс мобилизует железо в тканях, образуя растворимые стабильные комплексы, которые затем экскретируются с калом. Он представляет собой тридентатный хелатор железа, которому необходимы две молекулы лекарственного средства для образования стабильного комплекса. Железо хелатируется из ретикулоэндотелиальных клеток (RE клетки), а также из различных паренхиматозных тканей. Хелатированное железо выводится печенью и выделяется с желчью. Он также обладает способностью предотвращать накопление железа клетками миокарда, удаляя железо непосредственно из клеток миокарда.

Деферазирокс существенно не растворим в воде и в значительной степени растворим в жирах, а также наблюдают, что он обладает хорошей проницаемостью. Согласно Биофармацевтической системе классификации (БСК) он классифицирован как лекарственное средство класса II, подразумевая, что он является слаборастворимым и высокопроницаемым лекарственным средством. Несмотря на то, что деферазирокс существенно не растворим в воде, независимо от того, что он обладает ограниченной растворимостью, для которой также показана существенная зависимость растворимости от pH. Несмотря на то, что он практически нерастворим при низком pH, даже при pH 6,8 он все еще остается нерастворимым, пока буферная сила не изменится до получения оптимального профиля растворения.

Для деферазирокса, являющегося практически нерастворимым в водных средах, показан, как правило, низкий профиль растворения и, таким образом, следовательно, низкая биодоступность.

Применяли разные способы и составы для преодоления этих ограничений растворимости и низкой биодоступности. Хотя, показано, что существующие способы, такие как образование комплекса лекарственных средств с циклодекстринами, конъюгация с дендримерами, получение соли ионизируемых лекарственных средств и использование совместных растворителей, улучшают растворимость лекарственных средств, способы увеличения растворимости, которые могут улучшать всасываемость лекарственного средства, остается все еще крайне желательным.

В WO 2004035026 описана диспергируемая таблетка деферазирокса, где активный ингредиент содержится в количестве от 5% до 40% по массе от общей массы таблетки.

В WO 2005097062 описана диспергируемая таблетка деферазирокса, где активный ингредиент содержится в количестве от 42% до 65% по массе от общей массы таблетки.

В WO 2007045445 описана диспергируемая таблетка деферазирокса или его фармацевтически приемлемая соль, содержащаяся в количестве от 42% до 65% по массе от общей массы таблетки, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, подходящий для получения диспергируемых таблеток, и способ получения указанной диспергируемой таблетки.

В WO 2009067557 описан способ получения составов деферазирокса, обладающих достаточно высокой скоростью растворения и хорошей биодоступностью, где указанный способ включает совместное измельчение деферазирокса и по меньшей мере двух фармацевтически приемлемыми эксципиентов при отсутствии какого-либо растворителя.

В WO 2010035282 описана пероральная фармацевтическая композиция, содержащая деферазирокс в форме диспергируемой таблетки, где средний размер частицы активного ингредиента составляет менее приблизительно 100 мкм, и он содержится в количестве более 66% по массе от общей массы таблетки.

Деферазирокс является коммерчески доступным в виде диспергируемой таблетки (EXJADE®) для перорального введения. EXJADE поставляют в виде диспергируемой таблетки, содержащей 125 мг, 250 мг и 500 мг деферазирокса на таблетку. Такую таблетку диспергируют в стакане воды или любого другого подходящего напитка, а затем вводят получаемую суспензию пациенту.

Деферазирокс вводят в качестве перорального хелатора железа один раз в сутки, который предусмотрен в виде диспергируемой таблетки, т.е. таблетки которую необходимо диспергировать в водной среде до введения.

Как правило, деферазирокс вводят в начальной дозе приблизительно 20 мг/кг массы тела, и дозу доводят до максимальной величины 30 мг/кг массы тела.

Кроме того, для обеспечения клинической эффективности рекомендуемое дозирование деферазирокса является повышенным. Вследствие его высокого дозирования общая масса таблетки и ее объем, включая ее размеры, делает ее неподходящей для введения для обеспечения фармакологически активной величины суточной дозы деферазирокса.

Таким образом, существует необходимость в пероральной форме дозирования, обеспечивающей высокое содержание лекарственного средства, которое подходило бы для введения пациенту, для которого была бы показана приемлемая растворимость и всасываемость, которая приводила бы к лучшей биодоступности.

Цель изобретения

Целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая наноразмерный деферазирокс, обладающий улучшенной площадью поверхности и растворимостью.

Другой целью настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, содержащей наноразмерный деферазирокс.

Другой целью настоящего изобретения является способ лечения хронической перегрузки железом, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей наноразмерный деферазирокс.

Сущность изобретения

По одному из аспектов настоящее изобретение относится к композиции, содержащей деферазирокс в форме частиц, где по существу средний размер частиц составляет менее или равен приблизительно 2000 нм.

По другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс и по меньшей мере один эксципиент.

По другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс и фармацевтически приемлемый носитель.

По другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, который включает этапы: гомогенизирования деферазирокса и по меньшей мере одного эксципиента до получения гомогенной дисперсии деферазирокса в эксципиенте и измельчения указанной гомогенной дисперсии до получения взвеси частиц со средним размером частиц менее или равным приблизительно 2000 нм.

По другому аспекту настоящее изобретение относится к применению композиции по настоящему изобретению при получении лекарственного средства для лечения хронической перегрузки железом.

По другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения хронической перегрузки железом, включающему введение терапевтически эффективного количества композиции, содержащей деферазирокс по настоящему изобретению, нуждающемуся в этом пациенту.

По другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения хронической перегрузки железом, включающему введение терапевтически эффективного количества деферазирокса по настоящему изобретению нуждающемуся в этом пациенту.

По одному из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, производные, гидрат, энантиомер, полиморф, комплекс или их смеси.

По другому аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, производные, гидрат, энантиомер, полиморф, комплекс или их смеси, где деферазирокс находится в наноразмерном диапазоне.

По другому аспекту настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, производные, гидрат, энантиомер, полиморф, комплекс или их смеси, где деферазирокс находится в наноразмерном диапазоне.

По дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения хронической перегрузки железом с применением фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, производные, гидрат, энантиомер, полиморф, комплекс или их смеси, где деферазирокс находится в наноразмерном диапазоне.

Подробное описание изобретения

При железохелатирующей терапии хелатирующее лекарственное средство связывается со свободным или "лабильным" железом в крови и органах, что обеспечивает удаление избытка железа из организма. Таким образом, чем больше деферазирокса доступно для хелатирования, тем лучше будет удаление избытка железа из организма.

Также, в случае когда необходимы повторяющиеся многочисленные переливания, и невозможно проводить флеботомию, хелатирующая терапия обеспечивает средство борьбы с перегрузкой железа. Биодоступность (процент всосавшегося лекарственного средства по сравнению с его начальной дозой) ограничена нерастворимостью. Скорость растворения зависит от площади поверхности частиц и растворимости. Скорость растворения непосредственно зависит от общей площади поверхности дисперсной фазы.

Рекомендовано повышенное дозирование деферазирокса, т.е. начальная доза приблизительно 20 мг/кг массы тела, и эту дозу доводят до максимальной величины 30 мг/кг массы тела. Кроме того, деферазирокс классифицирован как лекарственное средство класса II, для которого показана низкая растворимость.

Таким образом, формулирование подходящего состава деферазирокса с желаемыми преимуществами, такими как, легкость получения, а также который обладает преимуществами, такими как соблюдение пациентом схемы лечения, является первоочередной задачей.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что улучшали свойства растворимости деферазирокса использованием наноразмерного деферазирокса, и, таким образом, приводя к лучшей биодоступности лекарственного средства.

Получение наноразмерных частиц гидрофобных или слаборастворимых в воде лекарственных средств, как правило, включает получение нанокристаллов лекарственного средства путем химического осаждения (способом "снизу-вверх") или дезинтеграции (способом "сверху-вниз"). Для уменьшения размера частиц гидрофобных или слаборастворимых в воде лекарственных средств можно использовать различные способы. [Huabing Chen et al., discusses the various methods to develop nanoformulations in "Nanonization strategies for poorly water-soluble drugs", Drug Discovery Today, Volume 00, Number 00, March 2010].

Термин "получение наноразмерных частиц", как используют в настоящем описании, относится к уменьшению размера частиц деферазирокса до субмикронного диапазона. Субмикронный диапазон соответственно означает, что средний размер частиц составляет менее или равен приблизительно 2000 нм.

Получение наноразмерных частиц приводит к увеличению воздействия площади поверхности частиц деферазирокса, приводящему к увеличению скорости растворения.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс, где деферазирокс находится в наноразмерном диапазоне.

Термин "наноразмер", как используют в настоящем описании, относится к частицам деферазирокс со средним размером частиц менее или равным приблизительно 2000 нм, предпочтительно менее или равным приблизительно 1000 нм. Средний размер частиц можно измерять, например, с использованием лазерного анализатора размера частиц.

Предпочтительно по существу все частицы имеют размер частицы, менее или равный приблизительно 2000 нм, предпочтительно менее или равный приблизительно 1000 нм.

Термин "частицы", как используют в настоящем описании, относится к отдельной частице деферазирокса или частицам деферазирокса, или гранулам деферазирокса, или композициям деферазирокса и/или их смесям.

Средний размер частицы деферазирокса предпочтительно составляет более 1 нанометра.

Термин "деферазирокс" используют в широком смысле не только для включения по существу "деферазирокса", а также его фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сольваты, фармацевтически приемлемые гидраты, фармацевтически приемлемые энантиомеры, фармацевтически приемлемые сложные эфиры, фармацевтически приемлемые производные, фармацевтически приемлемые полиморфы, фармацевтически приемлемые пролекарственные средства, фармацевтически приемлемые комплексы и т.д.

Наночастицы по настоящему изобретению можно получать любыми способами, такими как, не ограничиваясь только измельчением, осаждение и гомогенизация.

По одному из вариантов осуществления настоящего изобретения способ измельчения включает диспергирование частиц деферазирокса в жидкой диспергирующей среде, в которой деферазирокс слаборастворим, с последующим применением механических средств в присутствии мелющей среды, такой как измельчающий бисер, для уменьшения размера частиц деферазирокса до желаемого среднего размера частиц.

По другому варианту осуществления настоящего изобретения способ осаждения включает получение кристаллических или полукристаллических наночастиц деферазирокса посредством нуклеации и роста кристаллов лекарственного средства. В общепринятом способе молекулы лекарственного средства предварительно растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как ацетон, тетрагидрофуран или N-метил-2-пирролидон, в перенасыщенной концентрации для обеспечения нуклеации затравки лекарственного средства. Затем формируют нанокристаллы лекарственного средства добавлением органической смеси к антирастворителю, такому как вода, в присутствии стабилизаторов, таких как Tween 80, Poloxamer 188 или лецитин. Выбор растворителей и стабилизаторов, и способа смешивания является ключевым фактором регуляции размера и стабильности нанокристаллов лекарственного средства.

По другому варианту осуществления настоящего изобретения способ гомогенизации включает пропускание суспензии кристаллического деферазирокса и стабилизаторов через узкий зазор гомогенизатора при высоком давлении (например, 500-2000 бар). Давление создает мощные разрывающие силы, такие как кавитация, столкновения и сдвиговая деформация, которые размельчают крупные частицы до наночастиц.

По другому варианту осуществления настоящего изобретения способ липофильной сушки включает распыление водного раствора деферазирокса в распылительной камере, наполненной криогенной жидкостью (жидкий азот) или галоидозамещенным углеводородным холодильным средством, таким как хлорфторуглерод или фторуглерод. Воду удаляют сублимацией после того, как жидкие капли затвердеют.

По другому варианту осуществления настоящего изобретения способ сверхкритической флюидной технологии включает управляемую кристаллизацию деферазирокса из дисперсии в суперкритических жидкостях, диоксиде углерода.

По другому варианту осуществления настоящего изобретения способ испарения растворителя из двойной эмульсии включает получение эмульсий масло/вода (м/в) с последующим удалением органической фазы посредством испарения. Эмульсии получают эмульгированием органической фазы, содержащей деферазирокс, полимер и органический растворитель в водном растворе, содержащем эмульгатор. Органический растворитель диффундирует из полимерной фазы в водную фазу и затем испаряется, образуя нагруженные деферазироксом полимерные наночастицы.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения способ PRINT (репликация частиц в несмачиваемых матрицах) включает использование фторполимерной формы с низкой энергией поверхности, которая обеспечивает импринт-литография с высокой разрешающей способностью с получением различных органических частиц. PRINT можно точно управлять размером частиц деферазирокса в диапазоне от 20 нм до более 100 мкм.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения способ тепловой конденсации включает использование капиллярного аэрозольного генератора (CAG) для получения высококонцентрированных конденсационных аэрозолей в диапазоне размеров от субмикрона до микрона из раствора деферазирокса.

В дополнительном варианте осуществления настоящего изобретения можно использовать способ обработки ультразвуком для получения наноразмерных частиц деферазирокса. Способ обработки ультразвуком включает применение ультразвуки при синтезе и осаждении частиц, что приводит к более мелким частицам деферазирокса и повышает однородность размера.

По другому варианту осуществления настоящего изобретения наноразмерный деферазирокс можно получать сушкой распылением. Способ сушки распылением включает предоставление исходного раствора при комнатной температуре и его прокачка с помощью насоса через узкий распылитель, где его атомизируют газом распылителя. Затем атомизированный раствор сушат предварительно нагретым сушильным газом в специальной камере для удаления влаги из системы, таким образом, получая сухие частицы деферазирокса.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения измельченный до наноразмеров деферазирокс можно получать измельчением до наноразмеров деферазирокса с по меньшей мере одним стабилизатором поверхности, по меньшей мере одним загущающим средством и по меньшей мере одним полимером.

Таким образом, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей наноразмерные частицы деферазирокса предпочтительно в форме гранул. Гранулы могут содержать по меньшей мере один эксципиент. Эксципиент может содержать по меньшей мере одно из следующих средств, но не ограничиваться ими, по меньшей мере один стабилизатор поверхности, по меньшей мере одно загущающее средство и по меньшей мере один полимер и необязательно другие фармацевтически приемлемые носители.

Стабилизатор поверхности по настоящему изобретению означает поверхностно-активные вещества, способные стабилизировать увеличенный поверхностный заряд измельченного до наноразмеров лекарственного средства. Подходящие амфотерные, неионные, катионные или анионные поверхностно-активные вещества можно вводить в качестве стабилизаторов поверхности в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.

По настоящему изобретению поверхностно-активные вещества могут содержать один или более, но, не ограничиваясь ими, полисорбатов, додецилсульфата натрия (лаурилсульфат натрия), лаурилдиметиламиноксида, докузата натрия, цетилтриметиламмонийбромида (CTAB), полиэтоксилированных спиртов, полиоксиэтиленсорбитана, октоксинола, N,N-диметилдодециламин-N-оксида, гексадецилтриметиламмонийбромида, простого лаурилового эфира полиоксила 10, эфиров полиоксиэтилена (brij), солей желчных кислот (дезоксихолата натрия, холата натрия), полиоксила касторового масла, этоксилата нонилфенола, циклодекстринов, лецитина, метилхлорида бензетония, карбоксилатов, сульфонатов, нефтяных сульфонатов, алкилбензолсульфонатов, нафталинсульфонатов, олефинсульфонатов, алкилсульфатов, сульфатов, сульфатированных натуральных масел и жиров, сульфатированных сложных эфиров, сульфатированных алканоламидов, этоксилированных и сульфатированных алкилфенолов, этоксилированных алифатических спиртов, поверхностно-активных веществ на основе полиоксиэтилена, сложных эфиров карбоновых кислот, сложных эфиров полиэтиленгликоля, сложных эфиров ангидросорбита и его этоксилированных производных, сложных гликолевых эфиров жирных кислот, карбоновых амидов, продуктов конденсации моноалканоламинов, амидов полиоксиэтиленовых жирных кислот, солей четвертичного аммония, аминов с амидными связями, полиоксиэтиленалкиламинов и алициклических аминов, N,N,N,N-тетракис-замещенных этилендиаминов, 2-алкил-1-гидроксиэтил-2-имидазолонов, N-коко-3-аминопропионовой кислоты/натриевой соли, динатриевой соли N-таллового 3-иминодипропионата, N-карбоксиметил-н-диметил-н-9-октадециламмонийхлорида, натриевой соли н-кокоамидэтил-н-гидроксиэтилглицина и т.д.

Загустители означают эксципиенты, которые способны стабилизировать наночастицы, повышая вязкость композиции и, таким образом, предотвращая физическое взаимодействие наночастицы при применяемых технологических условиях.

По настоящему изобретению загустители могут содержать один или более, но, не ограничиваясь ими, производных сахаров, таких как лактоза, сахароза, гидролизованного крахмала (мальтодекстрина) и т.д. или их смесей.

Полимеры или смеси полимеров по настоящему изобретению могут содержать один или более гидрофильных полимеров, но, не ограничиваясь, производными целлюлозы, такими как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлозные полимеры гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметиленгидроксиэтилцеллюлоза и карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза, акриловыми полимерами, такими как акриловая кислота, акриламид и полимера малеинового ангидрида, гуммиарабиком, трагакантовой камедью, камедью бобов рожкового дерева, гуаровой камедью или камедью карайи, агаром, пектином, каррагенаном, желатином, казеином, зеином и альгинатами, карбоксиполиметиленом, бентонитом, алюмиосиликатом магния, полисахаридами, производными и сополимерами модифицированного крахмала.

Композиции деферазирокса с наноразмерными частицами по изобретению можно формулировать в любой подходящей лекарственной форме, включая, но, не ограничиваясь ими, жидкие дисперсии, гели, аэрозоли, мази, кремы, составы с контролируемым высвобождением, лиофилизированные составы, таблетки, капсулы, составы с отсроченным высвобождением, составы с продленным высвобождением, составы с пульсирующим высвобождением и смешанные составы с немедленным высвобождением и с контролируемым высвобождением совместно с фармацевтически приемлемыми носителями.

Твердые пероральные лекарственные формы для введения включают, но не ограничиваются ими, капсулы, таблетки, пилюли, порошки, и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное средство смешано по меньшей мере с одни из следующих носителей: (a) одним или более инертных эксципиентов (или носителей), (b) наполнителей или экстендеров, (c) связывающих средств, (d) увлажнителей, (e) дезинтегрирующих средств, (f) замедлителей растворения, (g) ускорителей всасывания, (h) средств для смачивания, (i) адсорбирующих веществ и (j) смазочных средств. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут содержать буферные средства.

Гранулы, содержащие наноразмерный деферазирокс по настоящему изобретению, можно инкапсулировать в капсулы или прессовать для получения таблеток, или можно предоставлять в виде саше или предоставлять в виде порошков для растворения.

Твердая лекарственная форма по настоящему изобретению также необязательно может быть покрытой. Более предпочтительно состав можно покрывать защитной оболочкой, а затем покрывать пленочной оболочкой.

По одному из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию можно покрывать, но, не ограничиваясь этим, системами смеси красителей Ready (такими как системы смеси красителей Opadry) и Kollicoat® Protect.

По настоящему изобретению защитная оболочка содержит пленкообразующие полимерные вещества, такие как, но, не ограничиваясь ими, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гипромеллоза, гуммиарабик, желатин, для увеличения прилипания и сцепления защитной оболочки.

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс в форме диспергируемой таблетки, где деферазирокс находится в наноразмерном диапазоне.

В другой аспект настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей деферазирокс в форме диспергируемой таблетки, где деферазирокс находится в наноразмерном диапазоне, менее или равном приблизительно 2000 нм, предпочтительно менее чем или равном приблизительно 1000 нм.

Термин "диспергируемая таблетка", как используют в настоящем описании, относится к таблетке, которую обычно диспергируют в водной фазе, например в воде, с или без внешнего перемешивания.

Подходящие носители можно использовать для получения различных лекарственных форм по настоящему изобретению.

По настоящему изобретению фармацевтически приемлемый замутнитель для применения в фармацевтической композиции по настоящему изобретению может содержать один или более, но, не ограничиваясь этим, диоксид титана.

По настоящему изобретению фармацевтически приемлемые разбавители или наполнители для применения в фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или более соединений, но, не ограничиваясь ими, лактозы (например, высушенной распылением лактозы, α-лактозы, β-лактозы), лактозы доступной под товарным наименованием Tablettose, различных классов лактозы, доступных под товарным наименованием Pharmatose или других коммерчески доступных видов лактозы, лактитола, сахарозы, сорбита, маннита, декстратов, декстринов, декстрозы, мальтодекстрина, кроскармеллозы натрия, микрокристаллической целлюлозы (например, микрокристаллической целлюлозы, доступной под товарным наименованием Avicel), гидроксипропилцеллюлозы, L-гидроксипропилцеллюлозы (с низкой степенью замещения), гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC), полимеров метилцеллюлозы (таких как, например, метоцел A, метоцел A4C, метоцел A15C, метоцел A4M), гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы натрия, карбоксиметилена, карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозы и других производных целлюлозы, крахмалов или модифицированных крахмалов (включая картофельный крахмал, маисовый крахмал, кукурузный крахмал, и рисовый крахмал) и их смесей.

По настоящему изобретению также можно вводить способствующие скольжению средства, антиадгезивы и смазочные средства в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению, которая может содержать одно или более соединений, но, не ограничиваясь ими, стеариновой кислоты и ее фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров (например, стеарата магния, стеарата кальция, стеарилфумарата натрия или другого стеарата металла), талька, восков (например, микрокристаллических восков) и глицеридов, легкого минерального масла, PEG, кремниевой кислоты или ее производного или соли (например, силикатов, диоксида кремния, коллоидного диоксида кремния и его полимеров, кросповидона, алюмосиликата магния и/или алюмометасиликата магния), сложных эфиров сахарозы и жирных кислот, гидрогенизированных растительных масел (например, гидрогенизированного касторового масла) или их смесей.

По настоящему изобретению подходящие связывающие средства также могут содержаться в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которая может содержать одно или более соединений, но, не ограничиваясь ими, поливинилпирролидона (также известного как повидон), полиэтиленгликоля(ей), гуммиарабика, альгиновой кислоты, агара, каррагенана кальция, производных целлюлозы, таких как этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, декстрина, желатина, гуммиарабика, гуаровой камеди, трагаканта, альгината натрия или их смесей, или любого другого подходящего связывающего средства.

По настоящему изобретению подходящие дезинтегранты также могут содержаться в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которая может содержать одно или более соединений, но, не ограничиваясь ими, гидроксилпропилцеллюлозы (HPC), HPC с низкой степенью замещения, карбоксиметилцеллюлозы (CMC), CMC натрия, CMC кальция, кроскармеллозы натрия, крахмалов, примерами которых служат наполнители, а также карбоксиметилкрахмал, гидроксилпропилкрахмал, модифицированный крахмал, кристаллической целлюлозы, крахмалгликолята натрия, альгиновой кислоты или ее соли, такой как альгинат натрия или его эквиваленты, и их смесей.

Кроме того, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный активный компонент, такой как, но, не ограничиваясь им, лейкотриен, пробенецид, индометацин, пенициллин G, ритонавир, индинавир, саквинавир, фуросемид, метотрексат, сульфинпиразон, интерферон, рибавирин, вирамидин, валопицитабин, ингибитор ароматазы, антиэстроген, антиандроген, агонист гонадорелина, ингибитор топоизомеразы I, ингибитор топоизомеразы II, активное вещество микротрубочек, алкилирующее средство, противоопухолевое средство, ингибитор обмена веществ, соединение платины, антиангиогенное соединение, ингибитор циклооксигеназы, бисфосфонат, ингибитор гепараназы, ингибитор теломеразы, ингибитор протеазы, ингибитор матриксной металлопротеиназы, ингибитор протеосом, антагонист рецептора соматостатина, противолейкемическое средство, ингибитор рибонуклеотидредуктазы, ингибитор S-аденозилметионин-декарбоксилазы, ингибитор ACE, антибиотики, такие как гентамицин, амикацин, тобрамицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, цефтазидим, цефепим, цефпиром, пиперациллин, тикарциллин, меропенем, имипенем, полимиксин B, колистин и азтреонам, циклоспорин A, циклоспорин G, рапамицин.

Также настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции по настоящему изобретению, который включает гомогенизирование деферазирокса и по меньшей мере одного эксципиент до получения гомогенной дисперсии деферазирокса в эксципиенте и измельчение указанной гомогенной дисперсии до получения взвеси частиц деферазирокса со средним размером частиц, менее или равным приблизительно 2000 нм.

По одному из вариантов осуществления фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно получать способом, который включает: (a) получение дисперсии деферазирокса с докузатом натрия, HPMC, лаурилсульфатом натрия и сахарозой в очищенной воде при перемешивании, (b) гомогенизирование дисперсии этапа (a), а затем измельчение до наноразмеров гомогенной дисперсии, (c) абсорбирование измельченного до наноразмеров лекарственного средства посредством распыления измельченной до наноразмеров взвеси на смеси моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и кросповидона в грануляторе с псевдоожиженным слоем, (d) сушку и смешивание полученных на этапе (c) гранул. Гранулы можно покрывать смазывающим составом и прессовать в таблетки. Получаемые таблетки можно покрывать защитной оболочкой, а затем покрывать пленочной оболочкой.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения хронической перегрузки железом, который включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим деферазирокс для применения при лечении хронической перегрузки железом.

Следующие ниже примеры приведены только для иллюстрации изобретения и не предназначено для ограничения каким-либо образом объема настоящего изобретения.

Пример 1

№ п. Ингредиенты Количество мг/таблетка
Связующий раствор
1. Деферазирокс 500,00
2. Докузат натрия IP 5,00
3. Гидроксипропилметилцеллюлоза 3 сПз IP 100,00
4. Лаурилсульфат натрия IP 14,00
5. Сахароза IP 150,00
6. Очищенная вода IP в достаточном количестве
Сухая смесь
7. Моногидрат лактозы (200 меш) IP 175,00
8. Микрокристаллическая целлюлоза IP (Avicel PH 101) 152,00
9. Кросповидон IP 50,00
Смазочное средство
10. Кросповидон IP 36,00
11. Стеарат магния IP 6,00
Всего 1188,00
Защитное покрытие
12. Гидроксипропилметилцеллюлоза 3 сПс IP 12,00
13. Изопропиловый спирт IP в достаточном количестве
14. Дихлорметан BP в достаточном количестве
Всего 1200,00
Пленочное покрытие
15. Opadry AMB White OY-B-28920 INH 25,00
16. Очищенная вода в достаточном количестве
Всего 1225,00

Способ:

1. Докузат натрия, HPMC, лаурилсульфат натрия и сахарозу растворяли в воде при перемешивании.

2. Деферазирокс диспергировали в полученном на этапе (1) растворе.

3. Указанную выше дисперсию гомогенизировали, а затем измельчали до наноразмеров.

4. Измельченную до наноразмеров взвесь лекарственного средства абсорбировали посредством распыления на смеси моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и кросповидона в грануляторе с псевдоожиженный слоем.

5. Получаемые гранулы сортировали по размеру и покрывали смазочным средством.

6. Покрытые смазочным средством гранулы окончательно прессовали в таблетки.

7. Получаемые таблетки покрывали защитной оболочкой, покрывали пленочной оболочкой.

Пример 2

№ п. Ингредиенты Количество мг/таблетка
Связующий раствор
1. Деферазирокс 500,00
2. Докузат натрия IP 5,00
3. Гидроксипропилметилцеллюлоза 3 сПз IP 100,00
4. Лаурилсульфат натрия IP 14,00
5. Сахароза IP 150,00
6. Очищенная вода IP в достаточном количестве
Сухая смесь
7. Моногидрат лактозы (200 меш) IP 175,00
8. Микрокристаллическая целлюлоза IP (Avicel PH 101) 152,00
9. Кросповидон IP 50,00
Смазочное средство
10. Кросповидон IP 36,00
11. Стеарат магния IP 6,00
Всего 1188,00
Защитное покрытие
12. Гидроксипропилметилцеллюлоза 3 сПз IP 12,00
13. Изопропиловый спирт IP в достаточном количестве
14. Дихлорметан BP в достаточном количестве
Всего 1200,00
Пленочное покрытие
15. Kollicoat Protect 15,00
16. Тальк IP 60,25
17. Диоксид титана IP 3,75
18. Очищенная вода IP в достаточном количестве
19. Изопропиловый спирт IP в достаточном количестве
Всего 1225,00

Способ:

1. Докузат натрия, HPMC, лаурилсульфат натрия и сахарозу растворяли в воде при перемешивании;

2. Деферазирокс диспергировали в полученном на этапе (1) растворе;

3. Указанную выше дисперсию гомогенизировали, а затем измельчали до наноразмеров;

4. Измельченную до наноразмеров взвесь лекарственного средства абсорбировали посредством распыления на смеси моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и кросповидона в грануляторе с псевдоожиженный слоем;

5. Получаемые гранулы сортировали по размеру и покрывали смазочным средством;

6. Покрытые смазочным средством гранулы окончательно прессовали в таблетки, и

7. Получаемые таблетки покрывали защитной оболочкой, покрывали пленочной оболочкой.

Пример 3

№ п. Ингредиенты Количество мг/таблетка
Связующий раствор
1. Деферазирокс 250,00
2. Докузат натрия 5,00
3. Гидроксипропилметилцеллюлоза 15,00
4. Лаурилсульфат натрия 13,80
5. Сахароза 25,00
6. Очищенная вода в достаточном количестве
Сухая смесь
7. Моногидрат лактозы (200 меш) 154,70
9. Кросповидон 50,00
Смазочное средство
10. Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза 50,00
11. Кросповидон 40,00
12. Кроскармеллоза натрия 20,00
13. Стеарат магния 1,50
14. Всего 625,00

Способ:

1. Докузат натрия, HPMC, лаурилсульфат натрия и сахарозу растворяли в воде при перемешивании;

2. Деферазирокс диспергировали в полученном на этапе (1) растворе;

3. Указанную выше дисперсию гомогенизировали, а затем измельчали до наноразмеров;

4. Измельченную до наноразмеров взвесь лекарственного средства абсорбировали посредством распыления на смеси моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и кросповидона в грануляторе с псевдоожиженный слоем;

5. Получаемые гранулы сортировали по размеру и покрывали смазочным средством, и

6. Покрытые смазочным средством гранулы окончательно прессовали в таблетки.

Пример 4

№ п. Ингредиенты Количество мг/таблетка
Связующий раствор
1. Деферазирокс 500,00
2. Докузат натрия 10,00
3. Гидроксипропилметилцеллюлоза 30,00
4. Лаурилсульфат натрия 27,60
5. Сахароза 50,00
6. Очищенная вода в достаточном количестве
Сухая смесь
7. Моногидрат лактозы (200 меш) 309,40
9. Кросповидон 100,00
Смазочное средство
10. Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза 100,00
11. Кросповидон 80,00
12. Кроскармеллоза натрия 40,00
13. Стеарат магния 3,00
Всего 1250,00

Способ:

1. Докузат натрия, HPMC, лаурилсульфат натрия и сахарозу растворяли в воде при перемешивании;

2. Деферазирокс диспергировали в полученном на этапе (1) растворе;

3. Указанную выше дисперсию гомогенизировали, а затем измельчали до наноразмеров;

4. Измельченную до наноразмеров взвесь лекарственного средства абсорбировали посредством распыления на смеси моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и кросповидона в грануляторе с псевдоожиженный слоем;

5. Получаемые гранулы сортировали по размеру и покрывали смазочным средством, и

6. Покрытые смазочным средством гранулы окончательно прессовали в таблетки.

Пример 5

№ п. Ингредиенты Количество мг/таблетка
Связующий раствор
1. Деферазирокс 250,00
2. Докузат натрия 5,00
3. Поливинилпирролидон 15,00
4. Лаурилсульфат натрия 13,80
5. Сахароза 25,00
6. Очищенная вода в достаточном количестве
Сухая смесь
7. Моногидрат лактозы (200 меш) 154,70
9. Кросповидон 50,00
Смазочное средство
10. Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза 50,00
11. Кросповидон 40,00
12. Кроскармеллоза натрия 20,00
13. Стеарат магния 1,50
Всего 625,00

1. Докузат натрия, PVP, лаурилсульфат натрия и сахарозу растворяли в воде при перемешивании;

2. Деферазирокс диспергировали в полученном на этапе (1) растворе;

3. Указанную выше дисперсию гомогенизировали, а затем измельчали до наноразмеров;

4. Измельченную до наноразмеров взвесь лекарственного средства абсорбировали посредством распыления на смеси моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и кросповидона в грануляторе с псевдоожиженный слоем;

5. Получаемые гранулы сортировали по размеру и покрывали смазочным средством, и

6. Покрытые смазочным средством гранулы окончательно прессовали в таблетки.

Пример 6

№ п. Ингредиенты Количество мг/таблетка
Связующий раствор
1. Деферазирокс 500,00
2. Докузат натрия 10,00
3. Поливинилпирролидон 30,00
4. Лаурилсульфат натрия 27,60
5. Сахароза 50,00
6. Очищенная вода в достаточном количестве
Сухая смесь
7. Моногидрат лактозы (200 меш) 309,40
9. Кросповидон 100,00
Смазочное средство
10. Силикатированная микрокристаллическая целлюлоза 100,00
11. Кросповидон 80,00
12. Кроскармеллоза натрия 40,00
13. Стеарат магния 3,00
Всего 1250,00

1. Докузат натрия, PVP, лаурилсульфат натрия и сахарозу растворяли в воде при перемешивании;

2. Деферазирокс диспергировали в полученном на этапе (1) растворе;

3. Указанную выше дисперсию гомогенизировали, а затем измельчали до наноразмеров;

4. Измельченную до наноразмеров взвесь лекарственного средства абсорбировали посредством распыления на смеси моногидрата лактозы, микрокристаллической целлюлозы и кросповидона в грануляторе с псевдоожиженный слоем;

5. Получаемые гранулы сортировали по размеру и покрывали смазочным средством, и

6. Покрытые смазочным средством гранулы окончательно прессовали в таблетки.

Специалисту в данной области будет очевидно, что можно проводить различные замены и модификации изобретения, описываемого в настоящем описании, не выходя за рамки сущности изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение конкретно описано предпочтительными вариантами осуществления и необязательными признаками, специалисты в данной области могут прибегать к модификации и изменению описываемого в настоящем описании замысла, и такие модификации и изменения следует расценивать, как входящие в объем изобретения.

Следует понимать, что используемые в настоящем описании формулировки и терминология предназначены для описания, и не следует рассматривать их как ограничивающие. Использование "включающий", "содержащий" или "имеющий" и их варианты в настоящем описании предназначены для включения перечисленных в дальнейшем признаков и их эквивалентов, а также дополнительных признаков.

Следует отметить, что использование в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, форма "пропеллент" включает один пропеллент, а также два или более различных пропеллента, форма "совместный растворитель" относится к одному совместному растворителю или к комбинации двух или более совместных растворителей и т.п.

1. Способ получения фармацевтической композиции содержащей деферазирокс, который включает стадии:
1) получения дисперсии деферазирокса с по меньшей мере одним эксципиентом в воде,
2) гомогенизирования деферазирокса и по меньшей мере одного эксципиента до получения гомогенной дисперсии деферазирокса и
3) измельчения указанной гомогенной дисперсии до получения взвеси частиц со средним размером частиц менее или равным 2000 нм.

2. Способ по п. 1, дополнительно включающий адсорбирование измельченной взвеси на фармацевтически приемлемом носителе для получения гранул.

3. Способ по п. 2, где гранулы прессуют для получения таблеток.

4. Способ по п. 2, дополнительно включающий получение взвеси в жидких дисперсиях, гелях или аэрозолях.

5. Способ по п. 1, где частицы имеют средний размер частиц менее или равный 1000 нм.

6. Способ по п. 1, где эксципиент содержит по меньшей мере один стабилизатор поверхности.

7. Способ по п. 1, где эксципиент содержит по меньшей мере одно загущающее средство.

8. Способ по п. 1, где эксципиент содержит по меньшей мере один полимер.

9. Способ по п. 6, где стабилизатор поверхности представляет собой поверхностно-активное вещество.

10. Способ по п. 9, где поверхностно-активное вещество является амфотерным, неионным, катионным или анионным или их сочетаниями.

11. Способ по п. 10, где поверхностно-активное вещество содержит один или более из полисорбатов, додецилсульфата натрия (лаурилсульфата натрия), лаурилдиметиламиноксида, докузата натрия, цетилтриметиламмонийбромида (СТАВ), олиэтоксилированного спирта, полиоксиэтиленсорбитана, октоксинола, N,N-диметилдодециламин-N-оксида, гексадецилтриметиламмонийбромида, простого лаурилового эфира полиоксила 10, эфиров полиоксиэтилена (brij), соли желчных кислот, такой как дезоксихолат натрия или холат натрия, полиоксила касторового масла, этоксилата нонилфенола, циклодекстрина, лецитина, метилхлорида бензетония, карбоксилата, сульфоната, нефтяного сульфоната, алкилбензолсульфоната, нафталинсульфоната олефинсульфоната, сульфатного поверхностно-активного вещества, алкилсульфата, сульфатированного натурального масла и жира, сульфатированного сложного эфира, сульфатированного алканоламида, необязательно этоксилированного и сульфатированного алкилфенола, этоксилированного алифатического спирта, полиоксиэтилена, сложного эфира карбоновых кислот, сложного эфира полиэтиленгликоля, сложного эфира ангидросорбита или его этоксилированного производного, сложного гликолевого эфира жирной кислоты, карбонового амида, продукта конденсации моноалканоламинов, амида полиоксиэтиленовых жирных кислот, соли четвертичного аммония, амина с амидными связями, полиоксиэтиленалкиламина, полиоксиэтиленалициклического амина, N,N,N,N-тетракис-замещенного этилендиамина, 2-алкил-1-гидроксиэтил-2-имидазолона, N-коко-3-аминопропионовой кислоты или ее натриевой соли, динатриевой соли N-таллового 3-иминодипропионата, N-карбоксиметил-н-диметил-н-9-октадециламмонийхлорида, натриевой соли н-кокоамидэтил-н-гидроксиэтилглицина или их смесей.

12. Способ по п. 11, где поверхностно-активное вещество представляет собой докузат натрия и/или лаурилсульфат натрия.

13. Способ по п. 7, где загущающее средство представляет собой лактозу, сахар, сахарозу, гидролизованный крахмал, такой как мальтодекстрин или их смесь.

14. Способ по п. 13, где загущающее средство представляет собой сахарозу.

15. Способ по п. 8, где полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозный полимер, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметиленгидроксиэтилцеллюлозу и/или карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлозу, акриловый полимер, такой как акриловая кислота, акриламид, и полимеры и сополимеры малеинового ангидрида, или их смесь.

16. Способ по п. 15, где полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.

17. Способ по п. 1, где все частицы имеют средний размер частиц более 1 нм.

18. Способ по п. 2, где носитель содержит один или более разбавителей или наполнителей, одно или более связывающих средств, одно или более смазочных средств, одно или более способствующих скольжению средств, один или более дезинтегрантов, один или более консервантов, один или более увлажнителей, один или более замедлителей растворения, один или более ускорителей всасывания, одно или более средств для смачивания, одно или более адсорбирующих веществ, одно или более буферных средств или их смесь.

19. Фармацевтическая композиция, содержащая деферазирокс в форме частиц, полученных способом по любому из предшествующих пунктов, где частицы имеют средний размер частиц менее или равный 2000 нм.

20. Композиция по п. 19, которая предназначена для перорального введения.

21. Композиция по п. 20, которая находится в твердой пероральной лекарственной форме.

22. Композиция по п. 20 или 21, которая находится в форме таблетки.

23. Композиция по п. 22, где таблетка представляет собой диспергируемую таблетку.

24. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 19-23 для лечения хронической перегрузки железом.

25. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 19-24 при получении лекарственного средства для лечения хронической перегрузки железом.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, в частности к дерматологии, косметологии, врачебной косметике и клинической фармакологии, и представляет собой способ обесцвечивания кожи в области кровоподтека, включающий определение локализации и размера участка повреждения, обкалывание его по общим правилам раствором лекарственного средства с определенной температурой посредством последовательных инъекций первоначально по периферии поврежденного участка вплоть до создания полного замкнутого инфильтрационного кольца, а затем внутренней части, отличающийся тем, что освещают избранный участок тела потоком белого рассеянного света, определяют на глаз локализацию и размер кровоподтека в коже, лекарственное средство вводят в кожу путем внутрикожных инъекций, в качестве средства используют изотонический раствор 0,9% натрия хлорида при температуре 37-42°C, кожу внутренней части кровоподтека обкалывают вплоть до создания полного инфильтрационного поля и слияния его с инфильтрационным кольцом с формированием единого внутрикожного инфильтрата, над которым кожа приобретает вид бесцветной лимонной корочки.

Группа изобретений относится к медицине и касается лекарственного средства для терапевтического лечения и/или улучшения состояния при сепсисе, которое содержит тромбомодулин в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к рекомбинантному получению модифицированного vWF, и может быть использовано в медицине для лечения гемофилии.

Данное изобретение относится к области иммунологии. Предложено выделенное антитело или его фрагмент, которые связываются с Axl человека и охарактеризованные последовательностями гипервариабельных участков (CDR).

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для профилактики тромбоцитопении, развивающейся у больных хроническим гепатитом С (ХГС) в результате проведения комбинированной противовирусной терапии (КПТ).

Изобретение относится к соединению, представленному формулой (1), где каждый из заместителей R1 и R2 независимо представляет собой атом водорода или линейную алкильную группу, включающую 1-3 атома углерода, R3 означает алкильную группу, включающую 1-4 атома углерода, или его фармацевтически приемлемой соли, а также изобретение относится к лекарственному средству, включающему это соединение в качестве антагониста EP4, применимое для профилактики и/или лечения иммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, сердечных заболеваний, респираторных заболеваний, глазных заболеваний, почечных заболеваний, заболеваний печени, заболеваний костей, язвенного заболеваний пищеварительного тракта, язвенного колита или болезни Крона, а также неврологических заболеваний, кожных заболеваний и т.п.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде. Для этого при кровопотерях в процессе операции, составляющих до 25% от ОЦК, применяют химиотерапевтические препараты: за 3 дня до операции вводят однократно препараты: аранесп в дозе 1 мкг/кг подкожно и сорбифер в дозе 10 мг/кг перорально, за 1 день до операции перорально вводят сорбифер в дозе 10 мг/кг, перорально фолиевую кислоту в дозе 6 мг/сутки, а в течение 3-х дней ежедневно вводят внутримышечно цианокобаламин (витамин B12) в дозе 0,2 мг.

Изобретение относится к производным никотинамида формулы (I), обладающим свойством ингибитора Syk-киназы, и к фармацевтической композиции на их основе. В общей формуле (I) R1 обозначает атом галогена; R2 обозначает заместитель, представленный следующей формулой (II-1) , в R3 обозначает пиридильную группу, представленную следующими формулами (VIII-1) или (VIII-2), R4 и R5 обозначают атом водорода.

Настоящее изобретение относится к области биотехнологии. Предложено терапевтическое антитело и терапевтический фрагмент антитела для повышения продукции тромбоцитов, включающие пептид-миметик тромбопоэтина (ТРО), содержащий последовательность IEGPTLRQWLAARA и встроенный как дополнение к С-концу константной области легкой цепи и/или в положении менее 20 аминокислот ниже С-конца шарнирной области тяжелой цепи.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению конъюгатов гликопротеина, обладающего активностью эритропоэтина, с производными N-оксида полиэтиленпиперазина, и может быть использовано в медицине.
Изобретение относится к медицине, а именно к косметической медицине и офтальмологии, и касается коррекции эпикантуса. Для этого осуществляют инъекцию геля стабилизированной гиалуроновой кислоты неживотного происхождения плотностью 22 мг/мл.

Изобретение относится к медицине, а именно к лечебной косметологии, и может быть использовано для лечения и профилактики синдрома хронической усталости. Для этого пациенту вводят препарат Лаеннек курсом 5-10 процедур внутримышечно по 1-3 мл в трапециевидную мышцу шейно-воротниковой зоны и по 1-3 мл в ягодичную мышцу 2 раза в неделю, препарат Энтеросан по 100-300 мг в виде капсул 3 раза в день, за 10-15 минут до еды, 10-20 дней.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармации и косметологии, и предназначено для обесцвечивания слизистых оболочек и кожи в местах кровоподтеков. Раскрыто отбеливающее средство, представляющее собой водный раствор для инъекций под слизистую оболочку, под кожу или внутрь кожи, содержащий натрия этилендиаминтетраацетат, перекись водорода, натрия гидрокарбонат, лидокаина гидрохлорид и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%: Натрия этилендиаминтетраацетат 0,25 Перекись водорода 0,01-0,03 Натрия гидрокарбонат 1,7 Лидокаина гидрохлорид 0,125-0,25 Вода для инъекций - остальное Изобретение обеспечивает эффективное и безопасное инфильтрационное обезболивание и отбеливание тканей при кровоподтеках, отсутствие токсического действия после всасывания раствора в кровь, безболезненность инъекций раствора под слизистую оболочку, под кожу и внутрь кожи, исключает местное раздражающее действие раствора на ткани и их постинъекционное воспаление и некроз. .

Изобретение относится к медицине и касается средства для предотвращения, замедления прогрессирования и/или лечения состояний, в патогенез которых вовлечен фермент ДПП-4, содержащего действующее вещество и фармацевтически приемлемый носитель или носители.

Изобретение относится к области медицины, а именно к экспериментальной онкологии, фармакологии, патологической физиологии. Для увеличения осмотической резистентности мембран эритроцитов в условиях экспериментального канцерогенеза предложено использовать ресвератрол.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к композиции для повышения адаптации организма человека в высокогорье. Композиция для повышения адаптации организма человека в высокогорье, в виде мармелада, содержащая порошок женьшеня, порошок кипрея, пектин, сушеный мед и солевой комплекс, при этом солевой комплекс состоит из лактата кальция, хлорида калия, хлорида натрия, взятые в определенном соотношении.

Изобретение относится к медицине и касается применения катионного тетрапептида Phe-D-Arg-Phe-Lys-NH2 в качестве ингибитора митохондриальной синтазы оксида азота. Изобретение обеспечивает лучшую по сравнению со средством-прототипом (унитиол) выживаемость подопытных животных при нарушениях мозгового кровообращения, более позднее наступление судорог и существенное увеличение продолжительности жизни подопытных животных в условиях гиперкапнической гипоксии.

Изобретение относится к кристаллической форме меглюмина 6-карбокси-2-(3,5-дихлорфенил)-бензоксазола, где указанная кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, содержащую пики при углах дифракции (2θ) 10,7±0,2, 11,8±0,2, 13,3±0,2, 14,8±0,2, 17,9±0,2, 21,4±0,2 и 21,7±0,2.

Предложена пероральная композиция для лечения заболеваний и/или расстройств, которые можно лечить при помощи S-аденозил-L-метионина. Композиция содержит S-аденозил-L-метионин («SAM-е» или «SAMe») и один или более сложных эфиров галловой кислоты, выбранных из этилгаллата, изоамилгаллата, пропилгаллата и октилгаллата, причем соотношение (масса:масса) сложного эфира галловой кислоты к S-аденозилметионину составляет от 1:1 до 1:80.

Изобретение относится к медицине, а именно к спортивной медицине, и может быть использовано для восстановления спортсменов в период интенсивных физических нагрузок.

Изобретение относится к твердой лекарственной форме седативного и снотворного действия. Указанная лекарственная форма представляет собой таблетку или капсулу, которая содержит гидроксизин в количестве от 3,33 до 4,5 мас.%, этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты в количестве от 5,47 до 7 мас.%, масло мяты или его смесь с маслом хмеля в количестве от 0,39 до 0,48 мас.%, β-циклодекстрин в количестве от 37 до 50 мас.% и вспомогательные вещества, включая связанную воду.
Наверх