Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119



Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119
Производные пиперидина в качестве агонистов gpr119

 


Владельцы патента RU 2603346:

ЧХОН КХУН ДАН ФАРМАСЬЮТИКАЛ КОРП. (KR)

Изобретение относится к производному пиперидина формулы 1, его стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы 1 обладают свойствами агониста GPR119. В формуле 1

[Формула 1]

W является О или N-Rh группой; Ra, Rb и Rh каждая независимо является Н или С1-3 алкильной группой; Rc является -F или -С1-3 гиперфторид алкильной группой; Rd и Re каждую независимо выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, -С1-5 алкильной группы; или Rd и Re объединяются, образуя -С3-7 циклоалкильную группу; выбирают из группы, состоящей из:

, в котором Rf1 и Rf2 каждая независимо является Н, галогеном или -CN группой; выбирают из группы, состоящей из:

, в котором Rk1 и Rk2 каждая независимо является Н, -CN группой, галогеном или -С1-5 алкил(ОН) группой; является ; Q является Н, -S(O)R1 группой, -S(O)2R1 группой, -C(O)R1 группой, -C(O)OR1 группой, -C(O)NHR1 группой, -C(O)NR2R3 группой, -S(O)2NHR1 группой, -S(O)2NR2R3 группой или . Изобретение также относится к фармацевтической композиции. Технический результат: получены новые производные пиперидина формулы 1, которые контролируют активность GPR119. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 183 табл., 131 пр.

 

Область техники

Данное изобретение относится к новым соединениям, пригодным для лечения метаболических нарушений, включая сахарный диабет (I и II типа) и подобные нарушения, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также терапевтическому применению этих соединений.

Уровень техники

Сахарный диабет является серьезным заболеванием, поражающим все большее количество людей в мире. Согласно прогнозу Международной федерации диабета, общее количество людей, страдающих сахарным диабетом, к 2025 году достигнет 380 000 000 человек (триста восемьдесят миллионов). Риск возникновения диабета повышается с возрастающей тенденцией ожирения во многих странах. Тяжелые осложнения сахарного диабета включают повышенный риск инсульта, сердечной недостаточности, почечной недостаточности, слепоты и ампутации. Сердечно-сосудистые нарушения являются причиной 70% смертей среди пациентов, страдающих диабетом II типа (T2DM) [B. Pourcet et al. Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 379-401].

Сахарный диабет характеризуется секрецией инсулина и/или нарушением инсулиновых сигнальных реакций в периферических тканях. Существует два типа сахарного диабета: инсулинозависимый сахарный диабет и не инсулинозависимый сахарный диабет. Большинство пациентов с сахарным диабетом страдают от не инсулинозависимого сахарного диабета, известного как диабет II типа или NIDDM. Из-за тяжелых последствий сахарного диабета крайне необходим контроль этого заболевания.

Лечение NIDDM в общем случае начинается со снижения веса, здоровой диеты и программы физических упражнений. При том, что эти факторы важны для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с сахарным диабетом, они не способствуют обретению контроля над диабетом как таковым. Существует много медикаментов для лечения сахарного диабета, таких как инсулин, метформин, сульфонилмочевины, акарбоза, тиазолидиндион, аналог GLP-1 и ингибитор DPP IV. Однако, некоторые из таких медикаментов обладают такими нежелательными побочными эффектами, как риск гипогликемии, набор веса, проблемы с пищеварением и потеря реакции на терапию с течением времени.

Несмотря на то, что для лечения сахарного диабета одобрено большое количество медикаментов с различным механизмом действия, многие медикаменты все еще находятся в стадии клинических исследований, и все еще существует необходимость разработки новых медикаментов для лечения сахарного диабета. Недавно были опубликованы результаты исследования, показывающие, что функция бета-клеток у пациентов, страдающих сахарным диабетом, отказывает с течением времени независимо от успеха или неудачи лечения с применением диеты, метформина или инсулина [R. R. Holman Metabolism 2006, 55, S2-S5].

GPR119 является белком, состоящим из 335 аминокислот, который выделяется в бета-клетках панкреатического островка [Z.-L. Chu et al., Endocrinol. 2007, J 48, 2601-2609] и желудочно-кишечного тракта [Z.-L. Chu et. al. Endocrinol. 2008, 149, 2038-2047]. Этот белок принадлежит к семейству рецепторов, связанных с Г-белком, и в качестве лигандов были предположены некоторые кандидаты, включая олеоилэтаноламид (OEA), N-олеилдопамин и олванил [H. A. Overton et al. Brit. J. Pharmacol. 2007, 1-6].

В результате многих исследований, проведенных на животных и клеточных линиях, было показано, что GPR119 может играть определенную роль в глюкозозависимой секреции инсулина, и нацеливание на рецептор GPR119 может быть эффективно при лечении сахарного диабета. Активация рецептора GPR119 лизофосфатидилхолином усиливает глюкозозависимую секрецию поджелудочной линии бета-клеток у мышей, а секреция инсулина может быть блокирована GPR119-специфичной siRNA [T. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326]

Таким образом, активатор рецептора GPR119 необходим для лечения заболеваний, таких как сахарный диабет.

Раскрытие изобретения

Техническая проблема

Целью данного изобретения является предоставление нового производного пиперидина, его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и способа его получения.

Другой целью данного изобретения является предоставление нового производного пиперидина, способного контролировать активность GPR119 с низким побочным эффектом, его стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей и способа его получения.

Техническое решение

Для достижения указанных выше целей, данное изобретение представляет новое производное пиперидина формулы 1, его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли:

[Формула 1]

где

W является O или N-Rh;

Ra, Rb и Rh каждая независимо является H или C1-3 алкильной группой;

Rc является -F или -C1-3 гиперфторид алкильной группой;

Rd и Re каждую независимо выбирают из группы, состоящей из H, галогена, -C1-5 алкильной группы и -C3-7 циклоалкильной группы, где -C1-5 алкильная группа и -C3-7 циклоалкильная группа каждая независимо является незамещенной или замещенной галогеном, -CN, -OC1-5 алкильной группой или -C1-5 алкильной группой;

или Rd и Re являются комбинированными, образуя -C3-7 циклоалкильную группу, где -C3-7 циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной галогеном, -OC1-5 алкильной группой или -C1-5 алкильной группой;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rf1 и Rf2 каждая независимо является H, галогеном, -C1-5 алкильной группой, -C1-5 алкил (OH) группой, -OC1-5 алкильной группой или -CN группой;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rk1 и Rk2 каждая независимо является H, галогеном, -C1-5 алкильной группой, -C1-5 алкил (OH) группой, -OC1-5 алкильной группой или -CN группой;

является ;

Q является H, -S(O)R1 группой, -S(O)2R1 группой, -C(O)R1 группой, -C(O)OR1 группой, -C(O)NHR1 группой, -C(O)NR2R3 группой, -S(O)2NHR1 группой, -S(O)2NR2R3 группой или ,

где

R1 является H, -CF3, -C1-5 алкильной группой, от 3 до 7-членной гетероциклической группой, C3-7 циклоалкильной группой, или Ar группой,

R2 и R3 каждая независимо является C1-5 алкильной группой, C3-7 циклоалкильной группой, от 3 до 7-членной гетероциклической группой или Ar группой (в R1, R2 и R3, -C1-5 алкильная группа, от 3 до 7-членная гетероциклическая группа, C3-7 циклоалкильная группа и Ar группа могут каждая быть независимо замещенной Rx1 и Rx2),

или R2 и R3 вместе с N атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое соединение далее включающее от 0 до 3 членов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, O, S и C (O), где гетероциклическое ароматическое или неароматическое соединение может быть замещено Rx1 и Rx2,

где Ar является C6 моноциклическим ароматическим соединением; или 5- или 6-членной гетероарильной группой, включающей от 1 до 3 членов, выбираемых из группы, состоящей из N, O и S,

где Rx1 и Rx2 каждая независимо является H, -OH, галогеном, -CN, -CF3, от 3- до 7- членным гетероциклом, -C1-5 алкильной группой, -C3-7 циклоалкильной группой, -C1-5 алкил(OH) группой, -C1-5 алкил(OR4) группой, -C1-5 алкил(галоген) группой, -C(O)NR4R5 группой, -C(O)R4 группой, -C(O)OR4 группой, -S(O)2R4 группой, -OR4 группой, , , или [где R4 и R5 каждая независимо является H, -C1-5 алкильной группой или -C3-7 циклоалкильной группой].

Кроме того, предпочтительным образом,

W является O;

Ra и Rb каждая независимо является H;

Rc является -F или -CF3;

Rd и Re каждая независимо является -C1-5 алкильной группой,

или Rd и Re являются комбинированными, образуя -C3-7 циклоалкильную группу, где -C3-7 циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной галогеном, -OC1-5 алкильной группой или -C1-5 алкильной группой;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rf1 и Rf2 каждая независимо является H, галогеном, -C1-5 алкильной группой, -C1-5 алкил(OH) группой, -OC1-5 алкильной группой или -CN группой;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rk1 и Rk2 каждая независимо является H, галогеном, -C1-5 алкильной группой, -C1-5 алкил(OH) группой, -OC1-5 алкильной группой или -CN группой;

является ;

Q является -S(O)2R1 группой, -C(O)NR2R3 группой или -S(O)2NR2R3 группой,

где R1, R2 и R3 каждая независимо является C1-5 алкильной группой замещенной Rx1 и Rx2,

или R2 и R3 вместе с N атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое соединение далее включающее от 0 до 3 членов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, O, S и C(O),

где гетероциклическое ароматическое или неароматическое соединение может быть замещено Rx1 и Rx2,

где Rx1 и Rx2 каждая независимо является H, -OH, галогеном, -CN, -CF3, от 3- до 7-членным гетероциклом, -C1-5 алкильной группой, -C3-7 циклоалкильной группой, -C1-5 алкил(OH) группой, -C1-5 алкил(OR4) группой, -C1-5 алкил(галоген) группой, -C(O)NR4R5 группой, -C(O)R4 группой, -C(O)OR4 группой, -S(O)2R4 группой или -OR4 группой [где R4 и R5 каждая независимо является H, -C1-5 алкильной группой или -C3-7 циклоалкильной группой].

Кроме того, более предпочтительным образом:

W является O;

Ra и Rb каждая независимо является H;

Rc является -F или -CF3;

Rd и Re каждая независимо является -C1-5 алкильной группой,

или Rd и Re являются комбинированными, образуя -C3-7 циклоалкильную группу, где -C3-7 циклоалкильная группа является незамещенной или замещенной галогеном, -OC1-5 алкильной группой или -C1-5 алкильной группой;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rf1 и Rf2 каждая независимо является H, галогеном, -C1-5 алкильной группой, -C1-5 алкил(OH) группой, -OC1-5 алкильной группой или -CN группой;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rk1 и Rk2 каждая независимо является H, галогеном, -C1-5 алкильной группой, -C1-5 алкил(OH) группой, -OC1-5 алкильной группой или -CN группой;

является ;

Q является -C(O)NR2R3,

где R2 и R3 вместе с N атомами, с которыми они связаны, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое ароматическое или неароматическое соединение далее включающее от 0 до 3 членов, независимо выбираемых из группы, состоящей из N, O, S и C(O),

где гетероциклическое ароматическое или неароматическое соединение может быть замещено Rx1 и Rx2,

где Rx1 и Rx2 каждая независимо является H, -OH, галогеном, -CN, -CF3, от 3- до 7-членным гетероциклом, -C1-5 алкильной группой, -C3-7 циклоалкильной группой, -C1-5 алкил(OH) группой, -C1-5 алкил(OR4) группой, -C1-5 алкил(галоген) группой, -C(O)NR4R5 группой, -C(O)R4 группой, -C(O)OR4 группой, -S(O)2R4 группой или -OR4 группой [где R4 и R5 каждая независимо является H, -C1-5 алкильной группой или -C3-7 циклоалкильной группой].

Также, альтернативным образом,

W является O;

Ra и Rb каждая независимо является H;

Rc является -F или -CF3;

Rd и Re каждый независимо выбирают из группы, состоящей из -CH3 и -CH2CH3.

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rf1 и Rf2 каждая независимо является H, -F или -CN;

выбирают из группы, состоящей из:

, где Rk1 и Rk2 каждая независимо является H, -F или -CN;

является ;

Q выбирают из группы, состоящей из:, где Rx1 и Rx2 каждая независимо является H, OH, -F, -CN, -CF3, -CH2OH или -C(O)NH2.

Соединение формулы 1 может использоваться в форме своей фармацевтически приемлемой соли. Такие фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые соли присоединения основания и соли присоединения кислоты, например, соли металлов, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов, соли аммония, соли присоединения органических аминов, соли присоединения аминокислот и сульфонатные соли. Соли присоединения кислоты включают соли присоединения неорганической кислоты, такие как соль соляной кислоты, соль сульфоновой кислоты и соль фосфорной кислоты; и соли присоединения органической кислоты, такие как алкил сульфонат, арил сульфонат, ацетат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат и лактат. Примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соли лития, соли натрия и соли калия; соли щелочноземельных металлов, такие как соли магния, соли кальция, соли алюминия и соли цинка. Примеры солей аммония включают соли аммония и соли тетраметиламмония. Примеры солей присоединения органического амина включают соли с морфолином и пиперидином. Примеры солей присоединения аминокислот включают соли с глицином, фенилаланином, глютаминовой кислотой и лизином. Примеры сульфонатных солей включают мезилат, тозилат и соли бензольсульфоновой кислоты.

Термин “стереоизомер” означает изомерные молекулы, обладающие одинаковой молекулярной формулой и связями, но отличающиеся своей трехмерной ориентацией.

Специфические примеры предпочтительных соединений формулы 1 по данному изобретению включают:

Соединение 431: 1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Соединение 470: 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид

Соединение 498: метил 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат

Соединение 499: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин

Соединение 500: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин

Соединение 515: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 516: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N,N-диметилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 517: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(морфолино)метанон

Соединение 524: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин

Соединение 526: N-циклопропил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 527: N-циклобутил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 528: N-циклопентил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 529: N-циклогексил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 530: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 531: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(пиперидин-1-ил)метанон

Соединение 533: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(4-гидроксибутил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 534: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-метилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 540: 5-(4-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид

Соединение 542: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин

Соединение 546: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин

Соединение 547: 1-(2,2-дифторпропил)-4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Соединение 548: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота

Соединение 549: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(2-гидроксиэтил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 550: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(3-гидроксипропил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 551: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 552: N,N-диметил-4'-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 553: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 554: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 555: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 556: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 557: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 558: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 559: N-бутил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(2-гидроксиэтил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 560: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(фуран-2-илметил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 561: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-пропилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 562: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-пропилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 563: N-бензил-N-этил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 564: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 565: (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 566: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-фторпирролидин-1-ил)метанон

Соединение 567: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метанон

Соединение 568: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 569: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 570: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-фторпирролидин-1-ил)метанон

Соединение 571: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-фторпирролидин-1-ил)метанон

Соединение 574: 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота

Соединение 575: 1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)этанон

Соединение 576: N,N-диметил-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензамид

Соединение 578: (S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 579: (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 580: N,N-диметил-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензамид

Соединение 581: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 582: морфолино(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 583: пиперидин-1-ил(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 584: пирролидин-1-ил(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 585: (S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 586: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 587: (4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 588: (4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 589: 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин

Соединение 593: 1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)этанон

Соединение 594: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазол[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон

Соединение 595: (3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазол[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 596: 2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин

Соединение 597: 5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин

Соединение 598: N-этил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-метилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 599: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-изопропил-N-метилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 600: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон

Соединение 601: (3,3-дифторазетидин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 602: N-трет-бутил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 603: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-изопропилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 604: N,N-диэтил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 605: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 606: (S)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 607: (R)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 608: (R)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 609: (S)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 610: N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 611: N-(2,3-дигидроксипропил)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 612: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 613: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 614: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N,N-диметилбифенил-4-сульфонамид

Соединение 615: 1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-((4'-(пирролидин-1-илсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Соединение 616: 1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-((4'-(пиперидин-1-илсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Соединение 617: 2-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-5-(метилсульфонил)пиридин

Соединение 618: 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2-(метилсульфонил)пиридин

Соединение 619: (R)-метил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат

Соединение 620: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота

Соединение 621: 2-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-метилбифенил-4-илкарбоксамидо)уксусная кислота

Соединение 622: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(тиазолидин-3-ил)метанон

Соединение 623: (4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 624: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанон

Соединение 625: (S)-метил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат

Соединение 626: трет-бутил 4-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат

Соединение 627: (4-бензилпиперазин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 628: 1-(4-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперазин-1-ил)этанон

Соединение 629: (3,3-дифторпирролидин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 630: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(пиперазин-1-ил)метанон

Соединение 631: N,N-диметил-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 632: (S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 633: (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 634: (3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 635: (S)-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 636: N-(2-гидроксиэтил)-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 637: N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 638: 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N,N-диметилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 639: N,N-диэтил-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 640: (S)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 641: (R)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 642: (3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 643: 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 644: (S)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 645: метил 2-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)ацетат

Соединение 646: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(оксэтан-3-ил)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 647: метил 3-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)пропаноат

Соединение 648: (R)-метил 2-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)-3-гидроксипропаноат

Соединение 649: (S)-метил 2-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)-3-гидроксипропаноат

Соединение 650: этил 4-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат

Соединение 651: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-пентилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 652: (R)-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 653: (S)-1-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 654: (S)-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 655: (R)-(4'-((1-(2-фторпентил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 656: (S)-1-(4'-((1-(2-фторпентил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 657: (R)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 658: (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 659: (S)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 666: (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пирролидин-3-ол

Соединение 667: (R)-(1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пирролидин-2-ил)метанол

Соединение 668: (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 669: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пиперидин-3-ол

Соединение 670: (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пиперидин-3-ол

Соединение 671: (R)-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 672: (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 673: (S)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 674: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-сульфонамид

Соединение 675: 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-метилбифенил-4-сульфонамид

Соединение 676: 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин

Соединение 677: этил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксилат

Соединение 678: этил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксилат

Соединение 679: этил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксилат

Соединение 680: (4-этилпиперазин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 681: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон

Соединение 682: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 683: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-N,N-диметилпирролидин-2-карбоксамид

Соединение 684: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-N-метилпирролидин-2-карбоксамид

Соединение 685: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

Соединение 686: (3,5-диметилпиперазин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 687: (2,6-диметилморфолино)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 688: 4'-((1-(2-фторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N,N-диметилбифенил-4-карбоксамид

Соединение 689: (4'-((1-(2-фторпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 690: (4'-((1-(2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 691: (S)-1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 692: (R)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 693: (S)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 694: (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 695: (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 696: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 697: (R)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 698: (R)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 699: (S)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 700: (R)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 701: (S)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 702: (R)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 703: (S)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 704: (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 705: (2S)-1-(2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 706: (S)-1-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 707: (R)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 708: (R)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 709: (R)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 710: (S)-1-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 711: (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 712: (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 713: (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 714: 1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-((2-фтор-4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Соединение 715: (S)-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 716: (R)-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 717: (S)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 718: (R)-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 719: (S)-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 720: (S)-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 721: (R)-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 722: (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 723: (R)-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 724: (S)-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 725: (S)-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 726: (R)-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 727: (R)-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 728: (S)-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 729: (R)-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 730: (S)-1-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 731: (S)-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 732: (S)-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 733: (R)-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 734: (R)-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 735: (S)-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 736: (R)-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 737: (S)-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 738: (S)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 739: (S)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 740: (S)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 741: (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((S)-3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 742: (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 743: (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 744: (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 745: (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 746: (S)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 747: (S)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 748: (S)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 749: (R)-(2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 750: (S)-1-(2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 751: (R)-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 752: (S)-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 753: (S)-1-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 754: (R)-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 755: 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид

Соединение 756: 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 757: 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 758: (R)-(6-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиридин-3-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 759: (R)-(5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиридин-2-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 760: (S)-1-(4'-((1-((1-фторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 761: (R)-(4'-((1-((1-фторциклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 763: (R)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 764: (S)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 765: (S)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 766: (R)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 767: (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 768: (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 769: (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 770: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 771: (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 772: (S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 773: (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 774: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 775: (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 776: (S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 777: (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 778: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 779: (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 782: (S)-1-(5-(3-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиноил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 783: (R)-(5-(3-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиридин-2-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 784: (R)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 785: (R)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 786: (S)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 787: (S)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 789: 1-((1-фторциклогексил)метил)-4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Соединение 790: 4-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперазин-2-он

Соединение 791: 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбонитрил

Соединение 792: 1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 793: (3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазол[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон

Соединение 794: (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 795: (S)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 796: (R)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 797: (S)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 798: 1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 799: 1-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 800: 1-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 801: 1-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 802: 1-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 803: 1-(2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 804: 1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 805: 1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 806: (R)-1-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 807: (S)-1-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 809: (R)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 810: (R)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 811: (R)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 812: (R)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 813: 1-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 814: 1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 815: (S)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 816: (R)-1-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 817: (S)-1-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 818: 1-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 819: (R)-1-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 820: (S)-1-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 821: (R)-1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 822: (R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 823: (R)-1-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 824: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 825: (2R)-1-(2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 828: (S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 829: (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Соединение 830: N-(3,4-дигидроксифенэтил)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Соединение 831: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 832: (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 833: (S)-1-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 834: (R)-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 835: (S)-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 836: (S)-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 837: (S)-1-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 838: (R)-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 839: (S)-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 840: (R)-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 842: (S)-(3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 843: (S)-1-(3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 844: (R)-(3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 845: (S)-(3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 846: (R)-(3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 847: (S)-1-(2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 848: (R)-(2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 849: (R)-(2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 850: (S)-(2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 851: (S)-(2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 852: (R)-(4'-(((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метил)(метил)амино)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 853: (R)-(4'-(этил((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метил)амино)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 854: (R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 855: (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 856: 1-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 857: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 858: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 859: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 860: (2S)-1-(2,6' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 861: (S)-1-(3,6' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 862: (R)-1-(3-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 863: (S)-1-(3-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 864: 1-(3-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-4-карбоксамид

Соединение 866: (S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 867: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 868: (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 869: (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 870: (S)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 871: (R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид

Соединение 872: (R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 873: (R)-1-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 874: (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид

Соединение 875: (S)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 876: (S)-1-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 877: (R)-1-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 878: (S)-1-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 879: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид

Соединение 880: (R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид

Соединение 881: (R)-1-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид

Соединение 882: (R)-1-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид

Соединение 883: (S)-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 884: (S)-1-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид

Соединение 885: (R)-1-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид

Соединение 886: (R)-1-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 887: (S)-1-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 888: (S)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 889: (S)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 890: (R)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 891: (S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 892: (R)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 893: (S)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 894: (S)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 895: (S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 896: (S)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 897: (R)-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 898: (S)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторбензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 899: (S)-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторфенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 900: (R)-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-2-фторфенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 901: (S)-1-(3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 902: (R)-(3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 903: (R)-(3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 904: (S)-(3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 905: (S)-(3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 906: (S)-1-(5-(3-фтор-4-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиноил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 907: (R)-(5-(3-фтор-4-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиридин-2-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 908: (2,2' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 909: (2S)-1-(2,2' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 910: (2,2' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 911: (2,2' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((S)-3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 912: (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 913: (S)-1-(2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 914: (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 915: (S)-(2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 916: (S)-(2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 917: (R)-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 918: (S)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 919: (R)-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 920: (S)-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 921: (S)-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 922: (S)-1-(4'-((1-((1-фторциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 923: (R)-(4'-((1-((1-фторциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 924: (S)-(4'-((1-((1-фторциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 925: (R)-(4'-((1-((1-фторциклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 926: (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 927: (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 928: (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-(метил((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метил)амино)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 929: (R)-(4'-(этил((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метил)амино)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 930: (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-(метил((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метил)амино)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 931: (2S,4R)-метил 4-гидрокси-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксилат

Соединение 932: (2S,4R)-метил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат

Соединение 933: (2S,4R)-4-гидрокси-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 934: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид

Соединение 935: (S)-1-(5-(2-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиноил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 936: 1-(4-(3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперазин-1-ил)этанон

Соединение 937: (S)-1-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2,3' -дифторбифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 938: (S)-1-(3' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 939: (R)-3' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 940: (R)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2,3' -дифторбифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 941: (R)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2,3' -дифторбифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 942: (S)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2,3' -дифторбифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 943: (S)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2,3' -дифторбифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 944: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 945: (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 946: (S)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-3' -(гидроксиметил)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 947: (S)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-5' -(гидроксиметил)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 948: (R)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 949: (S)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 950: (S)-1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 951: (S)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 953: (S)-1-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 954: (R)-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 955: (S)-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 956: (R)-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 957: (S)-(4-(6-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)-2-фторфенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 963: (R)-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 964: (S)-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 965: (S)-1-(3' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 966: (S)-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 967: (R)-2' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 968: (S)-2' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 969: (S)-1-(3' -циано-2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 970: (S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)метанон

Соединение 971: (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)метанон

Соединение 972: (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)метанон

Соединение 973: (S)-1-(4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 974: (S)-(3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 975: (R)-(3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 976: (R)-(3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 977: (S)-1-(3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 978: (S)-(2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 979: (R)-(2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 980: (R)-(2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 981: (S)-1-(2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 982: (R)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 983: (S)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 984: (S)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 985: (R)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 986: (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 987: (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 988: (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 989: (S)-1-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 990: (R)-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 991: (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 992: (R)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 1000: (S)-1-(3' -циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-фторбифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1001: (R)-4-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3' -фтор-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 1002: (R)-4-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3' -фтор-4'-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 1003: (S)-4-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-3' -фтор-4'-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 1004: (S)-1-(3' -циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1005: (R)-4-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 1006: (S)-4-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 1007: (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)метанон

Соединение 1008: (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)метанон

Соединение 1009: (S)-1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1010: (R)-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 1011: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1012: (R)-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Соединение 1013: (R)-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 1014: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1015: (R)-1-(3' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1016: (S)-3' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 1017: (S)-3' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 1018: (S)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1020: (S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 1021: (S)-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1022: (S)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 1023: (R)-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1024: (S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 1025: (S)-1-(4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1026: (S)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метиламино)бифенил-4-ил)метанон

Соединение 1028: (S)-1-(2' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1029: (R)-3' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-2-карбонитрил

Соединение 1030: (R)-1-(2' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1031: (S)-1-(2' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1032: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1033: (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 1034: (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 1035: (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 1036: (S)-1-(5-(3-циано-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиноил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1037: (R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1038: (S)-1-(5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1051: (S)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1052: (R)-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 1053: (R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1054: (S)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-2-фторбензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1055: (R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-2-фторбензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1056: (R)-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-3-фторфенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Соединение 1057: (R)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)-3-фторбензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1067: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1072: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1073: (R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1076: (R)-1-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1077: (R)-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 1078: (S)-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Соединение 1079: (S)-1-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1080: (R)-1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1081: (S)-1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1082: (S)-1-(5-(2-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1097: (2S,4S)-4-фтор-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбонитрил

Соединение 1098: (2S,4R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонитрил

Соединение 1099: (2S,4S)-4-фтор-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1100: (2S,4R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1115: 3' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-2-карбонитрил

Соединение 1119: (S)-1-(3' -циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1120: (R)-1-(3' -циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторбифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Соединение 1121: (S)-4-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2' -фтор-4'-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 1123: (R)-4-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-2' -фтор-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Соединение 1124: (S)-1-(2' -циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Соединение 1125: (R)-1-(2' -циано-4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид; и

Соединение 1126: (R)-4-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-2-карбонитрил.

Специфические примеры более предпочтительных соединений формулы 1 по данному изобретению включают:

Соединение 770: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

Соединение 896: (S)-1-(4-(5-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид;

Соединение 938: (S)-1-(3' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;

Соединение 1028: (S)-1-(2' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид; и

Соединение 1032: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид.

Данное изобретение также представляет фармацевтический состав, включающий производное пиперидина формулы 1, его стереоизомеры, или его фармацевтически приемлемые соли; и фармацевтически приемлемые носители.

Предпочтительным образом, такая композиция используется для лечения заболевания, ассоциируемого с агонистом GPR119.

Предпочтительным образом, упомянутое заболевание, ассоциируемое с агонистом GPR119, является сахарным диабетом, и более предпочтительным образом, сахарным диабетом II типа.

Полезные эффекты

Данное изобретение представляет новое производное пиперидина, его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, данное изобретение представляет новое производное пиперидина, способное контролировать активность GPR119 с незначительными побочными эффектами, его стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Схемы синтеза

Производное 5 можно синтезировать по следующим схемам реакций 1 и 2.

[Схема реакции 1]

Как показано на схеме реакции 1, защитную группу Boc вводят в аминогруппу соединения 1. Гидроксильную группу активируют с помощью MsCl, и замещают ариловым спиртом формулы 4 для получения желаемого соединения формулы 5.

[Схема реакции 2]

Как показано на схеме реакции 2, бромосодержащее или хлоросодержащее соединение 6 замещают соединением 2 для получения соединения 5.

Производное 8 можно синтезировать согласно следующей схеме реакции 3.

[Схема реакции 3]

Как показано на схеме реакции 3, соединение 8 получают путем окисления соединения 7.

Производное 13 можно синтезировать по следующим схемам реакций 4, 5 и 6.

[Схема реакции 4]

Как показано на схеме реакции 4, соединение 11 получают с помощью образования амидной связи соединения 9 с соединением 10, и последующего восстановления для получения соединения 12. Наконец, производное 13 получают путем реакции замещения соединения 12.

[Схема реакции 5]

Как показано на схеме реакции 5, защитную группу соединения 5 удаляют, и подвергают образованию амидной связи с соединением 10 для получения соединения 15. Наконец, соединение 13 получают путем восстановления.

[Схема реакции 6]

Как показано на схеме реакции 6, соединение 16 получают, используя соединение 14 и оксирановое соединение 8, и затем гидроксильную группу соединения 16 замещают фторидом для получения соединения 13.

Соединения 21 и 23 у которых Q является -S(O)2R1 в формуле 1 можно синтезировать по следующим схемам реакций 7, 8, 9, 10, 11 и 12.

[Схема реакции 7]

Как показано на схеме реакции 7, соединение 18 получают путем реакции Сузуки соединения 5 с борнокислым соединением 17. Защитную группу соединения 18 удаляют с помощью кислоты, и проводят реакцию с оксирановым соединением 8 для получения соединения 20. Наконец, гидроксильную группу соединения 20 замещают фторидом для получения соединения 21.

[Схема реакции 8]

Как показано на схеме реакции 8, соединение 22 получают с помощью образования амидной связи между соединениями 19 и 10, и затем подвергают восстановлению для получения соединения 21.

[Схема реакции 9]

Как показано на схеме реакции 9, соединение 19 подвергают реакции с 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонатом для получения соединения 23.

[Схема реакции 10]

Как показано на схеме реакции 10, соединение 25 получают с помощью образования амидной связи между соединениями 19 и 24, и подвергают восстановлению для получения соединения 21.

[Схема реакции 11]

Как показано на схеме реакции 11, соединение 13 подвергают реакции Сузуки с борнокислым соединением 17 для получения соединения 21.

[Схема реакции 12]

Как показано на схеме реакции 12, борнокислое соединение 26 получают, используя соединение 13 в качестве исходного соединения, и затем подвергают реакции Сузуки с соединением 27 для получения соединения 21.

Соединение 29 у которого Q является -S(O)2NHR1 или -S(O)2NR2R3 в формуле 1 можно синтезировать согласно следующей схеме реакции 13.

[Схема реакции 13]

Как показано на схеме реакции 13, соединение 26 подвергают реакции Сузуки с соединением 28 для получения соединения 29.

Соединение 38 у которого кольцо А является в формуле 1 можно синтезировать по следующим схемам реакций 14 и 15.

[Схема реакции 14]

Как показано на схеме реакции 14, соединение 30 подвергают реакции Сузуки с соединением 31 для получения соединения 32. Соединение 33 получают путем реакции замещения соединения 32 с соединением 3, и подвергают реакциям окисления и гидрирования для получения соединения 35. Защитную группу соединения 35 удаляют с помощью кислоты, с последующей реакцией с оксирановым соединением 8 для получения соединения 37. Наконец, гидроксильную группу соединения 37 замещают фторидом для получения соединения 38.

[Схема реакции 15]

Как показано на схеме реакции 15, соединение 36 подвергают реакции с 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонатом для получения соединения 38.

Соединение 44 у которого Q является -C(O)R1 в формуле 1 можно синтезировать согласно следующей схеме реакции 16.

[Схема реакции 16]

Как показано на схеме реакции 16, соединение 5 подвергают реакции Сузуки с соединением 39 для получения соединения 40. Защитную группу соединения 40 удаляют с помощью кислоты, с дальнейшим образованием амидной связи с соединением 10 для получения соединения 42. Карбонильную группу амида в соединении 42 удаляют путем восстановления, и затем, с целью возвращения нежелательно восстановленной кетонной группы, проводят окисление для получения соединения 44.

Производное 46 можно синтезировать по следующим схемам реакций 17, 18, 19 и 20.

[Схема реакции 17]

Как показано на схеме реакции 17, соединение 13 подвергают реакции Сузуки с борнокислым соединением 45 для получения соединения 46.

[Схема реакции 18]

Как показано на схеме реакции 18, соединение 5 подвергают реакции Сузуки с борнокислым соединением 31 для получения соединения 47. Защитную группу удаляют с помощью кислоты, с дальнейшим образованием амидной связи с соединением 10 для получения соединения 49. При восстановлении, удаление карбонильной группы амида и восстановление сложноэфирной группы происходит одновременно, и затем образовавшуюся гидроксильную группу активируют с помощью трифлатной группы для получения соединения 51. Наконец, соединение 46 получают с помощью палладиевого катализатора и газообразного CO.

[Схема реакции 19]

Как показано на схеме реакции 19, соединение 52 подвергают реакции Сузуки с борнокислым соединением 31 для получения соединения 53. Соединение 53 подвергают реакции замещения с соединением 3 для получения соединения 54. Защитную группу соединения 54 удаляют. Полученное соединение 55 подвергают реакции с оксирановым соединением 8 для получения соединения 56. Гидроксильную группу соединения 56 замещают фторидом для получения соединения 46.

[Схема реакции 20]

Как показано на схеме реакции 20, соединение 52 подвергают реакции Сузуки с борнокислым соединением 57 для получения соединения 58. С помощью палладия и водорода получают соединение 53, и затем подвергают реакции замещения с соединением 3 для получения соединения 54. После удаления защитной группы соединения 54, соединение 55 подвергают реакции с оксирановым соединениям 8 для получения соединения 56. Гидроксильную группу соединения 56 замещают фторидом для получения соединения 46.

Соединение 61 у которого Q является -C(O)NHR1 или -C(O)NR2R3 в формуле 1 можно синтезировать согласно следующей схеме реакции 21.

[Схема реакции 21]

Как показано на схеме реакции 21, соединение 46 гидролизуют для получения соединения 59. Наконец, соединение 59 подвергают образованию амидной связи с аминным соединением 60 для получения соединения 61a или соединение 61b.

Производное 68 можно синтезировать согласно следующей схеме реакции 22 и 23.

[Схема реакции 22]

Как показано на схеме реакции 22, соединение 62 подвергают восстановительному аминированию с соединением 63 для получения соединения 64. Во вторичный амин соединения 64 вводят защитную группу для получения соединения 65. Защитную группу соединения 65 удаляют, с последующей реакцией с оксирановым соединениям 8 для получения соединения 67. Наконец, гидроксильную группу соединения 67 замещают фторидом для получения соединения 68.

[Схема реакции 23]

Как показано на схеме реакции 23, соединение 66 подвергают образованию амидной связи с соединением 10 для получения соединения 69, с последующей реакцией восстановления для получения соединения 68.

Соединения 72 и 73 у которых Q является -C(O)NHR1 или -C(O)NR2R3 в формуле 1 можно синтезировать по следующим схемам реакций 24 и 25.

[Схема реакции 24]

Как показано на схеме реакции 24, соединение 68 подвергают реакции Сузуки с борнокислым соединением 45 для получения соединения 69. Вторичный амин соединения 69 удаляют для получения соединения 70. И затем, соединение 71 получают путем гидролиза соединения 70, и подвергают реакции образования амидной связи с аминным соединением 60 для получения соединения 72.

[Схема реакции 25]

Как показано на схеме реакции 25, соединение 72 подвергают восстановительному аминированию с альдегидом для получения соединения 73.

Соединение 77 с Q или -C(O)NR2R3 в формуле 1 можно синтезировать согласно следующей схеме реакции 26

[Схема реакции 26]

.

Как показано на схеме реакции 26, соединение 59 подвергают образованию амидной связи с аминным соединением 74 для получения соединения 75. Соединение 75 гидролизуют для получения соединения 76. И соединение 76 подвергают образованию амидной связи с аминным соединением 60 для получения соединения 77.

Используемые сокращения

В данном описании используются следующие сокращения и термины:

Ac = ацетил

Boc = трет-бутоксикарбонил

BOP = бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат

Bu = бутил

DAST = диэтиламиносера трифторид

DCM = дихлорметан = метилен хлорид = MC = CH2Cl2

DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин

DME = диметоксиэтан

DMF = N,N-диметилформамид

DMSO = диметил сульфоксид

dppp = 1,3-бис(дифенилфосфин)пропан

EDC = 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимид = EDCI

Et = этил

EtOAc = этил ацетат = EA

EtOH = этанол

HOBt = 1-гидроксибензотриазол

HX = гексан

LAH = литий алюминий гидрид

m-CPBA = мета-хлорпероксибензойная кислота

Me = метил

MeCN = метил цианид = ацетонитрил = ACN

MeOH = метанол

MsCl = метансульфонил хлорид

Pd(dbpf)Cl2 = [1,1' -бис(ди-трет-бутилфосфин)ферроцен]дихлорпалладий(II)

Pd(dppf)Cl2 = [1,1′-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладий(II)

PyBOP = бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат

t- или трет- = третичный

TEA = триэтиламин

TFA = трифторуксусная кислота

THF = тетрагидрофуран

Лучший вариант осуществления изобретения

Получение соединений и способы получения соединений

Соединение формулы 1 можно получить способом, известным из различных источников. В дальнейшем, способ получения соединения формулы 1 будет описан подробно в соответствии со схемой реакции.

Пример 1. Соединение 431:

1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Стадия 1. трет-Бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат: 4-Пиперидинметанол (10,00 г, 86,83 ммоль) растворили в CH2Cl2 200 мл, после чего охладили на ледяной бане. Ди-трет-бутил дикарбонат добавили к этой смеси, с последующим медленным повышением температуры до комнатной и перемешиванием в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь промыли по порядку водой, насыщенным раствором NH4Cl и насыщенным водным соляным раствором. Промытую реакционную смесь высушили над MgSO4 и отфильтровали. После удаления осадка, фильтрат упарили при пониженном давлении для удаления органического растворителя с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (18,35 г, 98%)

Стадия 2. трет-Бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (18,35 г, 85,24 ммоль) растворили в CH2Cl2 200 мл. Et3N (35,45 мл, 255,71 ммоль) добавили к этой смеси, и затем смесь охладили на ледяной бане. MsCl (9,83 мл, 127,86 ммоль) медленно добавили по каплям, с последующим медленным повышением температуры до комнатной и перемешиванием в течение 15 часов. Полученную реакционную смесь промыли по порядку 1 N HCl, насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным водным соляным раствором. Промытую реакционную смесь высушили над MgSO4 и отфильтровали. После удаления осадка, фильтрат упарили при пониженном давлении для удаления органического растворителя с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (24,80 г, 99%).

Стадия 3. трет-Бутил 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (13,63 г, 46,46 ммоль) и 4-бромфенол (8,34 г, 46,46 ммоль) растворили в DMF 100 мл, и затем K2CO3 (19,26 г, 139,38 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 80 ºC в течение 15 часов. К этой смеси добавили достаточное количество воды, после чего отфильтровали для получения твердого вещества. Полученное твердое вещество перекристаллизовали из MeOH с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (11,31 г, 66%). Полученный фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% EtOAc/гексан) с дальнейшим получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,38 г, 14%).

Стадия 4. трет-Бутил 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат:

трет-бутил 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (3,00 г, 8,10 ммоль) и 4-(метилсульфонил)фенилборную кислоту (1,78 г, 8,91 ммоль) растворили в DME 15 мл, и затем добавили к этой смеси 5 мл воды. Pd(dbpf)Cl2 (528 мг, 0,81 ммоль) и Cs2CO3 (3,96 г, 12,15 ммоль) добавили туда же, после чего кипятили с обратным холодильником при 80 ºC в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc три раза. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и затем упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (2,50 г, 69%).

Стадия 5. 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин 2,2,2-трифторацетат:

трет-бутил 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,50 г, 5,61 ммоль) растворили в CH2Cl2 8 мл, и затем TFA 644 мкл добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную реакционную смесь отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,40 г, 96%). Альтернативным образом 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин 2,2,2-трифторацетат (3,78 г, 8,48 ммоль) растворили в диоксане 20 мл, и затем к этой смеси добавили 4 M раствор HCl (14,85 мл, 59,39 ммоль), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь суспендировали в EtOAc, и затем отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,15 г, 97%).

Стадия 6. 2-метил-1-(4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин 2,2,2-трифторацетат (100 мг, 0,22 ммоль) и K2CO3 (15 мг, 0,11 ммоль) суспендировали в EtOH 1 мл. Воду 0,5 мл добавили к этой смеси, и затем суспендировали при нагревании. 2,2-Диметил оксиран (0,19 мл, 2,18 ммоль) добавили к этой смеси, и затем реакцию проводили при 110 ºC в течение 20 минут с одновременным микроволновым облучением. К этой смеси добавили немного воды, и отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (90 мг, 99%).

Стадия 7. Соединение 431: 2-Метил-1-(4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол (50 мг, 0,12 ммоль) растворили в CH2Cl2 2 мл, и затем Deoxo-Fluor (24 мкл, 0,13 ммоль) добавили к этой смеси. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, насыщенный водный раствор NaHCO3 добавили к этой смеси, и смесь проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали для удаления твердого осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 79%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 - 7,96 (m, 2 H), 7,78 - 7,71 (m, 2 H), 7,59 - 7,54 (m, 2 H), 7,04 - 6,98 (m, 2 H), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,10 (s, 3 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,23 - 2,13 (m, 2 H), 1,88 - 1,75 (m, 3 H), 1,48 - 1,40 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 420 (M+ + H).

Пример 2. Соединение 596: 2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин

Стадия 1. трет-Бутил 4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: N-Boc-4-пиперидинметанол (500 мг, 2,32 ммоль) растворили в DMF 10 мл. 2,5-бромпиридин (600 мг, 2,55 ммоль) и 95% NaH (83 мг, 3,48 ммоль) медленно добавили туда же при 0 °C, с последующим повышением температуры и перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании реакции, реакционную смесь проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли три раза насыщенным водным раствором NH4Cl и насыщенным водным соляным раствором. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (67 мг, 78%).

Стадия 2. трет-Бутил 4-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,65 г, 1,80 ммоль) растворили в диоксане 20 мл и H2O 5 мл. 4-Метилсульфонилфенилборную кислоту (0,36 г, 1,80 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (59 мг, 0,09 ммоль) и Cs2CO3 (1,17 г, 3,61 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. По окончании реакции, реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. Полученный фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученный концентрат растворили в CH2Cl2, промыли насыщенным водным соляным раствором три раза. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,67 г, 83%).

Стадия 3. 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид:

трет-бутил 4-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,2 г, 0,45 ммоль) растворили в MeOH. 1,25 M HCl в MeOH (2,24 ммоль, 1,8 мл) добавили к этой смеси. Полностью удалили растворитель и остаток промыли эфиром с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,15 г, 88%). Полученный продукт использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 4. 2-метил-1-(4-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол: 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид (0,20 г, 0,58 ммоль) растворили в EtOH 3 мл и H2O 3 мл. Изобутилен оксид (0,42 г, 5,77 ммоль) и K2CO3 (0,40 г, 2,89 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 20 минут. По окончании реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат растворили в CH2Cl2 , и промыли водой три раза. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,15 г, 62%).

Стадия 5. Соединение 596: 2-метил-1-(4-((5-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол (0,15 г, 0,36 ммоль) растворили в CH2Cl2 2 мл, и затем Deoxo-Fluor (0,34 мл, 1,80 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании реакции, полученный CH2Cl2 слой промыли водой несколько раз. Органический слой упарили при пониженном давлении. Органический слой упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,1 г, 66%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 8,02 (d, 2 H, J = 12,0 Hz), 7,82 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,72 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,86 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,22 - 4,20 (m, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 3,0 (brs, 2 H), 2,45 (d, 2 H, J = 24,0 Hz), 2,17 (brs, 2 H), 1,81 (brs, 3 H), 1,40 - 1,25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 421 (M+ + H).

Пример 3. Соединение 597: 5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин

Стадия 1. трет-Бутил 4-((6-хлорпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат:

N-Boc-4-пиперидинметанол (0,50 г, 2,32 ммоль) растворили в CH2Cl2 5 мл, и затем Et3N (0,48 мл, 3,48 ммоль) и MsCl (0,32 г, 2,79 ммоль) медленно добавили по каплям при 0 ºC. Смесь перемешивали в течение 30 минут, с последующим повышением температуры и перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 часов. По окончании реакции, реакционную смесь промыли с избытком воды три раза. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета ( 0,68 г, 100%). Продукт растворили в DMF 10 мл. K2CO3 (1,13 г, 3,48 ммоль) и 2-хлор-5-гидроксипиридин (0,3 г, 2,32 ммоль) медленно добавили туда же. После повышения температуры, смесь перемешивали с нагреванием при 100 ºC в течение 3 часов. По окончании реакции, реакционную смесь три раза промыли насыщенным водным соляным раствором. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,45 г, 59%).

Стадия 2. трет-Бутил 4-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-((6-хлорпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,45 г, 1,37 ммоль) растворили в диоксане 20 мл и H2O 5 мл. 4-Метилсульфонилфенилборную кислоту (0,28 г, 1,38 ммоль) и Pd(dbpf)Cl2 (45 мг, 0,07 ммоль), Cs2CO3 (0,89 г, 2,75 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 часов. По окончании реакции, реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. Полученный фильтрат промыли насыщенным водным соляным раствором три раза. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,45 г, 73%).

Стадия 3. 2-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид:

трет-бутил 4-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,45 г, 1,0 ммоль) растворили в диоксане 10 мл. 4M HCl в MeOH (1,26 мл, 5,0 ммоль) добавили к этой смеси. Полностью удалили растворитель и остаток промыли эфиром с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,36 г, 93%). Полученный продукт использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 4. 2-метил-1-(4-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол: 2-(4-(метилсульфонил)фенил)-5-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид (0,15 г, 0,39 ммоль) растворили в EtOH 5 мл и H2O 5 мл. Изобутилен оксид (0,28 г, 3,92 ммоль) и K2CO3 (0,27 г, 1,96 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 20 минут. По окончании реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат растворили в CH2Cl2, и промыли водой три раза. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,15 г, 92%).

Стадия 5. Соединение 597: 2-метил-1-(4-((6-(4-(метилсульфонил)фенил)пиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол (0,15 г, 0,36 ммоль) растворили в CH2Cl2 10 мл. Deoxo-Fluor (0,34 мл, 1,79 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании реакции, полученный CH2Cl2 слой промыли водой несколько раз. Органический слой упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-30% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,1 г, 66%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, 1 H, J = 12,0 Hz), 8,16 (d, 2 H, J = 1,6 Hz), 8,02 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,74 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,30 (s, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,09 (s, 3 H), 3,0 (brs, 2 H), 2,48 - 2,42 (m, 2 H), 2,25 - 2,15 (m, 2 H), 1,93 - 1,78 (m, 3 H), 1,47 - 1,35 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 421 (M+ + H).

Пример 4. Соединение 789:

1-((1-фторциклогексил)метил)-4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Стадия 1. 1-((4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклогексанол: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин гидрохлорид (0,04 г, 0,11 ммоль) и K2CO3 (0,01 г, 0,06ммоль) суспендировали в EtOH (1 мл). Воду (0,5 мл) добавили к этой смеси, и смесь суспендировали при небольшом нагревании. 1-оксаспиро[2,5]октан (0,13 г, 1,18 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили в микроволновой печи при 110 °C в течение 20 минут. Немного воды добавили к этой смеси, и отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,05 г, 87%).

Стадия 2. Соединение 789: 1-((4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)циклогексанол (0,05 г, 0,10 ммоль) растворили в CH2Cl2 (2 мл), и затем температуру понизили с помощью сухого льда в ацетоне. DAST (0,02 мл, 0,10 ммоль) добавили к этой смеси небольшими порциями, и перемешивали в течение 4 часов, и затем далее перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К этой смеси добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и проэкстрагировали с CH2Cl2. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (4 г, ISU силикагелевый картридж, 10% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,01 г, 27%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,72 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,55 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,08 (s, 3 H), 2,98 (d, 2 H, J = 10,0 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,16 (t, 2 H, J = 11,3 Hz), 1,92 - 1,74 (m, 5 H), 1,68 - 1,55 (m, 4 H), 1,55 - 1,35 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 460 (M+ + H).

Пример 5. Соединение 500: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин

Стадия 1. (4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил) циклопропил)метанон: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин гидрохлорид [продукт синтеза стадии 5 соединения 431; 74 мг, 0,20 ммоль], 1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоновую кислоту (30 мг, 0,20 ммоль), и EDC (74 мг, 0,39 ммоль) и HOBt (52 мг, 0,39 ммоль) растворили в DMF 3 мл, и затем DIPEA (173 мкл, 0,97 ммоль) добавили к этой смеси. При 80 °C, реакцию проводили в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили CH2Cl2, и промыли насыщенным водным раствором NH4Cl. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (30 мг, 32%).

Стадия 2. Соединение 500: (4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклопропил)метанон (50 мг, 0,10 ммоль) растворили в сухом THF 2 мл, после чего охладили на ледяной бане. LAH (1 M в THF, 0,21 мл, 0,21 ммоль) медленно добавили по каплям, с последующим повышением температуры до комнатной температуры медленно и перемешивали в течение 4 часов. В реакционную смесь влили воду. Образовавшийся осадок удалили фильтрованием, и фильтрат проэкстрагировали с помощью EtOAc три раза. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-40% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (26 мг, 54%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 - 7,96 (m, 2 H), 7,74 - 7,71 (m, 2 H), 7,56 - 7,52 (m, 2 H), 7,01 - 6,98 (m, 2 H), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,09 (s, 3 H), 3,06 - 2,96 (m, 4 H), 2,41 (t, 2 H, J = 10,9 Hz), 1,87 - 1,81 (m, 3 H), 1,56 (s, 2 H), 1,52 - 1,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).

Пример 6. Соединение 542: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин

Стадия 1. (4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил) циклобутил)метанон: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин 2,2,2-трифторацетат [продукт синтеза стадии 5 соединения 431; 140 мг, 0,37 ммоль], 1-(трифторметил)циклобутанекарбоновую кислоту (92 мг, 0,55 ммоль), EDC (141 мг, 0,73 ммоль) и HOBt (99 мг, 0,73 ммоль) растворили в DMF 2 мл, и затем DIPEA (95 мг, 0,73 ммоль) добавили к этой смеси. При 60 °C, реакцию проводили в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50-60% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (105 мг, 57%).

Стадия 2. Соединение 542: (4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклобутил)метанон (80 мг, 0,16 ммоль) растворили в сухом THF 6 мл, после чего охладили на ледяной бане. LAH (1 M в THF, 0,18 мл, 0,18 ммоль) медленно добавили по каплям, с последующим повышением температуры до комнатной температуры медленно и перемешивали в течение 1 часа. В реакционную смесь влили воду. Образовавшийся осадок удалили фильтрованием, и фильтрат проэкстрагировали с помощью EtOAc три раза. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (9 мг, 11%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (dd, 2 H, J = 6,7, 1,9 Hz), 7,73 (dd, 1 H, J = 6,7, 1,8 Hz), 7,55 (dd, 2 H, J = 6,8, 2,0 Hz), 7,00 (dd, 2 H, J = 6,3, 2,0 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,08 (s, 3 H), 2,09 (m, 2 H), 2,53 (s, 2 H), 2,23 (m, 4 H), 1,92 (m, 7 H), 1,45 (m, 2 H).; MS (ESI) m/z 482 (M+ + H).

Пример 7. Соединение 546: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин

Стадия 1. (4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклопентил)метанон: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин 2,2,2-трифторацетат [продукт синтеза стадии 5 соединения 431; 150 мг, 0,39 ммоль], 1-(трифторметил)циклопентанекарбоновую кислоту (107 мг, 0,59 ммоль), EDC (151 мг, 0,79 ммоль) и HOBt (106 мг, 0,79 ммоль) растворили в DMF 2 мл, и затем DIPEA (101 мг, 0,79 ммоль) добавили к этой смеси. При 60 °C, реакцию проводили в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50-60% EtOAc / гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (90 мг, 45%).

Стадия 2. Соединение 546: (4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклопентил)метанон (35 мг, 0,07 ммоль) растворили в сухом THF 4 мл, после чего охладили на ледяной бане. LAH (1 M в THF, 0,18 мл, 0,18 ммоль) медленно добавили по каплям, с последующим повышением температуры до 60 ºC медленно и перемешивали в течение дня. В реакционную смесь влили воду. Образовавшийся осадок удалили фильтрованием, и фильтрат проэкстрагировали с помощью EtOAc три раза. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (40% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (5 мг, 14%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (dd, 2 H, J = 6,8, 1,9 Hz), 7,72 (dd, 2 H, J = 6,8, 1,9 Hz), 7,54 (dd, 2 H, J = 6,8, 2,0 Hz), 6,99 (dd, 2 H, J = 6,8, 2,0 Hz), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,08 (s, 3 H), 2,46 (s, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,17 (s, 4 H), 1,81 (m, 4 H), 1,67 (m, 5 H), 1,40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).

Пример 8. Соединение 547:

1-(2,2-дифторпропил)-4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

Стадия 1. 1-(4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)пропан-2-он

4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин 2,2,2-трифторацетат (продукт синтеза стадии 5 соединения 431; 50 мг, 0,11 ммоль) и 1-хлорпропан-2-он (13 мкл, 0,16 ммоль) растворили в MeCN 2 мл. K2CO3 (53 мг, 0,38 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с CH2Cl2 три раза. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-серого цвета (30 мг, 68%).

Стадия 2. Соединение 547: 1-(4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)пропан-2-он (32 мг, 0,08 ммоль) растворили в CH2Cl2 0,5 мл, и затем Deoxo-Fluor (29 мкл, 0,16 ммоль) добавили к этой смеси. EtOH (1 мкл, 0,02 ммоль) добавили к этой смеси, с последующим повышением температуры до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3, и проэкстрагировали с CH2Cl2. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета. Полученный продукт очистили снова с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-50% EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (7 мг, 20%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 - 8,01 (m, 2 H), 7,77 - 7,69 (m, 2 H), 7,59 - 7,53 (m, 2 H), 7,03 - 6,97 (m, 2 H), 3,85 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,09 (s, 3 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,8 Hz), 2,68 (t, 2 H, J = 13,8 Hz), 2,26 (td, 2 H, J = 11,7, 1,9 Hz), 1,88 - 1,77 (m, 3 H), 1,65 (t, 3 H, J = 18,7 Hz), 1,46 - 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 424 (M+ + H).

Пример 9. Соединение 589: 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин

Стадия 1. этил 1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пиперидин-4-карбоксилат:

1-(трифторметил)циклопропанкарбоновую кислоту (500 мг, 3,25 ммоль), этил пиперидин-4-карбоксилат (561 мг, 3,57 ммоль), EDC (1,24 г, 6,49 ммоль) и HOBt (877 мг, 6,49 ммоль) растворили в CH2Cl2 10 мл, и затем DIPEA (114 мкл, 6,49 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (800 мг, 84%).

Стадия 2. (1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метанол: этил 1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пиперидин-4-карбоксилат (818 мг, 2,79 ммоль) растворили в сухом THF 20 мл. При 0ºC, LAH (1 M в THF, 13,94 мл, 13,94 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. При 50 °C, реакцию проводили в течение 10 часов. Реакцию погасили путем медленного добавления MeOH при 0 ºC. Реакционную смесь разбавили водой и затем проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный экстрагированный органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (577 мг, 87%).

Стадия 3. 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин: (1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метанол (577 мг, 2,43 ммоль) растворили в THF 10 мл. При 0 °C, NaH (87 мг, 3,65 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 20 минут. При 0 °C, 2,5-дибромпиридин (0,57 г, 2,43 ммоль) в THF 5 мл медленно добавили к реакционной смеси. При 50 ºC, реакцию проводили в течение 10 часов. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили ледяной водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный экстрагированный органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (500 мг, 52%).

Стадия 4. Соединение 589: 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклопропил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (100 мг, 0,25 ммоль), 4-(метилсульфонил)фенилборную кислоту (76 мг, 0,38 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (5 мг, 0,01 ммоль), Cs2CO3 (247 мг, 0,76 ммоль) добавили в микроволновой реактор, и затем диоксан 6 мл и воду 3 мл добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 30 минут. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. Фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (38 мг, 32%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (m, 1 H), 8,02 (dd, 2 H, J = 5,2, 3,4 Hz), 7,83 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,72 (dt, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 6,86 (dd, 1 H, J = 8,6, 0,6 Hz), 4,21 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,10 (s, 3 H), 2,98 (d, 2 H, J = 10,1 Hz), 2,54 (s, 2 H), 1,99 (m, 2 H), 1,81 (d, 2 H, J = 10,0 Hz), 1,41 (m, 2 H), 0,98 (s, 2 H), 0,65 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).

Пример 10. Соединение 676: 5-(4-(метилсульфонил)фенил)-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин

Стадия 1. этил 1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил)пиперидин-4-карбоксилат:

1-(трифторметил)циклобутанекарбоновую кислоту (500 мг, 2,97 ммоль), этил пиперидин-4-карбоксилат (514 мг, 3,27 ммоль), EDC (1,14 г, 5,94 ммоль) и HOBt (803 мг, 5,95 ммоль) растворили в CH2Cl2 10 мл. DIPEA (1,05 мл, 5,95 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (750 мг, 82%).

Стадия 2. (1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метанол: этил 1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил)пиперидин-4-карбоксилат (759 мг, 2,47 ммоль) растворили в сухом THF 20 мл. При 0 ºC, LAH (1 M в THF, 12,34 мл, 12,34 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. При 50 ºC, реакцию проводили в течение 10 часов. Реакцию погасили путем медленного добавления MeOH при 0 ºC. Реакционную смесь разбавили водой и затем проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный экстрагированный органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (581 мг, 94%).

Стадия 3. 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси) пиридин: (1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метанол ( 581 мг, 2,31 ммоль) растворили в THF 10 мл. При 0 ºC, NaH (83 мг, 3,47 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 20 минут. При 0 ºC, 2,5-дибромпиридин (547 мг, 2,31 ммоль) в THF 5 мл медленно добавили к реакционной смеси. При 50 ºC, реакцию проводили в течение 10 часов. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили ледяной водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (500 мг, 53%).

Стадия 4. Соединение 676: 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (500 мг, 0,12 ммоль), 4-(метилсульфонил)фенилборную кислоту (27 мг, 0,13 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (2 мг, 0,01 ммоль), Cs2CO3 (119 мг, 0,37 ммоль) добавили в микроволновой реактор, и затем диоксан 2 мл и воде 1 мл добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 30 минут. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. Фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 34%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 8,02 (dd, 2 H, J = 8,5, 1,8 Hz), 7,83 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,72 (dd, 2 H, J = 6,6, 1,7 Hz), 6,87 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,22 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,10 (s, 3 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,4 Hz), 2,53 (s, 2 H), 2,24 - 2,18 (m, 4 H), 2,10 - 1,79 (m, 7 H), 1,47 - 1,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).

Пример 11. Соединение 714: 1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-((2-фтор-4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин

4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин (продукт синтеза стадии 4 соединения 704; 850 мг, 2,35 ммоль), 4-(метилсульфонил)фенилборную кислоту (563 мг, 2,82 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (77 мг, 0,12 ммоль) и Cs2CO3 (1,53 г, 4,69 ммоль) добавили к смеси вода (2 мл)/1,4-диоксан (6 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Добавили воду, и реакционную смесь проэкстрагировали с помощью EtOAc, органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1/7) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (390 мг, 38%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 - 7,98 (m, 2 H), 7,73 - 7,70 (m, 2 H), 7,39 - 7,27 (m, 1 H), 6,82 - 6,72 (m, 2 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,10 (s, 3 H), 3,02 (brs, 2 H), 2,49 - 2,44 (m, 2 H), 2,19 (brs, 2 H), 1,82 - 1,79 (m, 3 H), 1,45 - 1,36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 438 (M+ + H).

Пример 12. Соединение 617: 2-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-5-(метилсульфонил)пиридин

Стадия 1. 4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенилборная кислота:

4-((4-бромфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин (продукт синтеза стадии 3 соединения 498; 0,54 г, 1,57 ммоль) растворили в сухом THF 10 мл. При -78 ºC, n-BuLi (1,6 M в гексан, 1,17 мл, 1,88 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Реакцию проводили при -78 ºC в течение 30 минут. При -78 ºC, триизопропил борат (0,47 мл, 2,04 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 4 часов. При 0 ºC, 1 M HCl 5 мл добавили к этой смеси, и реакцию проводили в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавили с EtOAc, и перемешали. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,40 г, 83%).

Стадия 2. Соединение 617: 4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенилборную кислоту (50 мг, 0,16 ммоль), 2-бром-5-(метилсульфонил)пиридин (42 мг, 0,18 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (3 мг, 0,01 ммоль), Cs2CO3 (104 мг, 0,32 ммоль) добавили в микроволновой реактор, и затем диоксан 2 мл и воде 1 мл добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 30 минут. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. Фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (30 мг, 44%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (m, 1 H), 8,21 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,4 Hz), 8,05 (dt, 2 H, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,85 (dd, 1 H, J = 8,5, 0,8 Hz), 7,02 (dt, 2 H, J = 8,9, 2,4 Hz), 3,88 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,14 (s, 3 H), 3,07 (m, 2 H), 2,60 - 2,40 (m, 2 H), 2,22 (m, 2 H), 1,85 - 1,82 (m, 3 H), 1,47 - 1,37 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 421 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 617 (Стадия 2), соединения Таблицы 2 синтезировали с использованием 4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенилборной кислоты и реагента из Таблицы 1.

Таблица 1.

Соединение №. Реагент Выход (%)
618 5-бром-2-(метилсульфонил)пиридин 47
614 4-бром-N,N-диметилбензолсульфонамид 43
615 1-(4-бромфенилсульфонил)пирролидин 35
616 1-(4-бромфенилсульфонил)пиперидин 35
666 (S)-1-(4-бромфенилсульфонил)пирролидин-3-ол 27
667 (R)-(1-(4-бромфенилсульфонил)пирролидин-2-ил)метанол 30
668 (S)-1-(4-бромфенилсульфонил)пирролидин-2-карбоксамид 34
669 (R)-1-(4-бромфенилсульфонил)пиперидин-3-ол 33
670 (S)-1-(4-бромфенилсульфонил)пиперидин-3-ол 31
674 4-бромбензолсульфонамид 34
675 4-бром-N-метилбензолсульфонамид 37

Таблица 2.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
618 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2-(метилсульфонил)пиридин
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,90 (m, 1 H), 8,13 (dd, 1 H, J = 8,2, 0,8 Hz), 8,08 (dd, 1 H, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,56 (dt, 2 H, J = 9,0, 2,5 Hz), 7,05 (dt, 2 H, J = 8,9, 2,4 Hz), 3,88 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,26 (s, 3 H), 3,07 (m, 2 H), 2,60 - 2,40 (m, 2 H), 2,22 (m, 2 H), 1,88 - 1,82 (m, 3 H), 1,47 - 1,37 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 421 (M+ + H).
614 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N,N-диметилбифенил-4-сульфонамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (dd, 2 H, J = 8,6, 3,8 Hz), 7,71 (dd, 2 H, J = 8,6, 3,8 Hz), 7,56 (dd, 2 H, J = 9,7, 5,1 Hz), 7,01 (dd, 2 H, J = 9,7, 5,1 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,00 (m, 2 H), 2,75 (s, 6 H), 2,49 - 2,42 (m, 2 H), 2,18 (m, 2 H), 1,82 (m, 3 H), 1,41 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 449,1 (M+ + H).
615 1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-((4'-(пирролидин-1-илсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, 2 H, J = 8,6, 3,8 Hz), 7,69 (dd, 2 H, J = 8,6, 3,8 Hz), 7,56 (dd, 2 H, J = 9,7, 5,1 Hz), 7,00 (dd, 2 H, J = 9,7, 5,1 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,28 (m, 4 H), 3,00 (m, 2 H), 2,50 - 2,44 (m, 2 H), 2,19 (m, 2 H), 1,83 - 1,75 (m, 7 H), 1,41 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 475 (M+ + H).
616 1-(2-фтор-2-метилпропил)-4-((4'-(пиперидин-1-илсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (dd, 2 H, J = 8,6, 3,8 Hz), 7,68 (dd, 2 H, J = 8,6, 3,8 Hz), 7,56 (dd, 2 H, J = 9,7, 5,1 Hz), 7,00 (dd, 2 H, J = 9,7, 5,1 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,03 (m, 6 H), 2,49 - 2,44 (m, 2 H), 2,19 (m, 2 H), 1,83 - 1,81 (m, 3 H), 1,68 (m, 4 H), 1,47 - 1,36 (m, 10 H); MS (ESI) m/z 489 (M+ + H).
666 (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пирролидин-3-ол
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,69 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,55 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 6,99 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 4,41 (m, 1 H), 3,86 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,44 (m, 3 H), 3,31 (m, 1 H), 3,20 - 3,02 (m, 2 H), 2,61 - 2,45 (m, 2 H), 2,38 - 2,20 (m, 2 H), 1,97 (m, 1 H), 1,88 - 1,83 (m, 4 H), 1,61 - 1,38 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
667 (R)-(1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пирролидин-2-ил)метанол
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,71 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,56 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 6,99 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,71 (m, 3 H), 3,52 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 3,08 - 2,90 (m, 2 H), 2,84 (m, 1 H), 2,60 - 2,40 (m, 2 H), 2,30 - 2,10 (m, 2 H), 1,84 - 1,70 (m, 6 H), 1,52 - 1,36 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
668 (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,73 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,56 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,00 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 6,93 (m, 1 H), 5,59 (m, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,87 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,62 (m, 1 H), 3,23 (m, 1 H), 3,02 (m, 2 H), 2,55 - 2,40 (m, 2 H), 2,30 - 2,12 (m, 2 H), 1,82 (m, 4 H), 1,65 (m, 3 H), 1,45 - 1,37 (m, 7 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).
669 (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пиперидин-3-ол
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,70 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,55 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,00 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 3,90 - 3,85 (m, 3 H), 3,37 (m, 1 H), 3,17 (m, 1 H), 3,02 (m, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,60 - 2,40 (m, 2 H), 2,30 - 2,18 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 1,85 - 1,60 (m, 6 H), 1,48 - 1,37 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
670 (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илсульфонил)пиперидин-3-ол
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,70 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,54 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,00 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 3,91 - 3,85 (m, 3 H), 3,36 (m, 1 H), 3,19 (m, 1 H), 3,01 (m, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,77 (m, 1 H), 2,49 - 2,43 (m, 2 H), 2,18 (m, 2 H), 2,09 (m, 1 H), 1,86 - 1,60 (m, 6 H), 1,48 - 1,37 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
674 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-сульфонамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,70 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,54 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,00 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 4,83 (m, 2 H), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,00 (d, 2 H, J = 9,7 Hz), 2,46 (d, 2 H, J = 23,2 Hz), 2,18 (m, 2 H), 1,82 (m, 3 H), 1,45 - 1,35 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 421 (M+ + H).
675 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-метилбифенил-4-сульфонамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,70 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,55 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,00 (dd, 2 H, J = 8,6, 1,9 Hz), 4,36 (m, 1 H), 3,86 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,72 (d, 3 H, J = 5,4 Hz), 2,46 (d, 2 H, J = 22,8 Hz), 2,18 (m, 2 H), 1,82 (d, 3 H, J = 10,8 Hz), 1,45 - 1,35 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 435 (M+ + H).

Пример 13. Соединение 499:

4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин

4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин гидрохлорид (продукт синтеза стадии 5 соединения 431; 50 мг, 0,13 ммоль) растворили в DMSO 2 мл. 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (30 мг, 0,13 ммоль) и K2CO3 (91 мг, 0,66 ммоль) добавили туда же, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавили с EtOAc, и промыли водой три раза. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-40% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (23 мг, 41%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 - 7,96 (m, 2 H), 7,74 - 7,71 (m, 2 H), 7,56 - 7,52 (m, 2 H), 7,01 - 6,98 (m, 2 H), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,09 (s, 3 H), 3,06 - 2,96 (m, 4 H), 2,41 (t, 2 H, J = 10,9 Hz), 1,87 - 1,81 (m, 3 H), 1,56 (s, 2 H), 1,52 - 1,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 428 (M+ + H).

Пример 14. Соединение 524:

4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)-1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин

Стадия 1. 3,3,3-трифтор-1-(4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-ил)пропан-1-он: 4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил)пиперидин гидрохлорид (продукт синтеза стадии 5 соединения 431; 40 мг, 0,11 ммоль) и CF3CH2COCl (16 мкл, 0,16 ммоль) растворили в CH2Cl2 2 мл. Et3N (44 мкл, 0,31 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с CH2Cl2. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления осадка, и затем упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (54 мг, 113%).

Стадия 2. Соединение 524: 3,3,3-трифтор-1-(4-((4'-(метилсульфонил)бифенил-4-илокси)метил) пиперидин-1-ил)пропан-1-он (46 мг, 0,10 ммоль) растворили в сухом THF 2 мл, после чего охладили на ледяной бане. 1 M LAH в THF (0,20 мл, 0,20 ммоль) медленно добавили по каплям, с последующим медленным повышением температуры до комнатной температуры, и перемешивали в течение 4 часов. В реакционную смесь влили воду. Образовавшийся осадок удалили фильтрованием, и фильтрат проэкстрагировали с помощью EtOAc три раза. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-40% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (9 мг, 19%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 - 7,93 (m, 2 H), 7,77 - 7,69 (m, 2 H), 7,59 - 7,52 (m, 2 H), 7,03 - 6,95 (m, 2 H), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,08 (s, 3 H), 2,95 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,66 - 2,57 (m, 2 H), 2,41 - 2,26 (m, 2 H), 2,11 - 2,01 (m, 2 H), 1,93 - 1,81 (m, 3 H), 1,50 - 1,36 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).

Пример 15. Соединение 470: 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид

Стадия 1. 4-(бензо[b]тиофен-5-ил)фенол: 5-бромбензо[b]тиофен (3,0 г, 14,08 ммоль) и 4-гидроксифенилборную кислоту (2,91 г, 21,11 ммоль) растворили в DME 40 мл. Воду 10 мл добавили к этой смеси. Pd(dbpf)Cl2 (459 мг, 0,70 ммоль) и Cs2CO3 (13,68 г, 42,24 ммоль) добавили туда же, после чего кипятили с обратным холодильником при 90 ºC в течение дня. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. Полученный фильтрат проэкстрагировали с помощью EtOAc три раза, высушили над MgSO4, и затем упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-20% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,30 г, 72%).

Стадия 2. трет-Бутил 4-((4-(бензо[b]тиофен-5-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат:

4-(бензо[b]тиофен-5-ил)фенол (1,30 г, 5,74 ммоль) и трет-бутил 4-((метилсульфонилокси) метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 2 соединения 431; 2,02 г, 6,89 ммоль) растворили в ACN 10 мл. Cs2CO3 (3,74 г, 11,49 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-30% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,81 г, 74%).

Стадия 3. трет-Бутил 4-((4-(1,1-диоксидобензо[b]тиофен-5-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-((4-(бензо[b]тиофен-5-ил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (1,8 г, 4,28 ммоль) растворили в CHCl3 30 мл. m-CPBA (1,85 г, 10,70 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение 1 часа. К этой смеси добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и затем проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-20% EtOAc/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,50 г, 77%).

Стадия 4. трет-Бутил 4-((4-(1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)фенокси)метил) пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-((4-(1,1-диоксидобензо[b]тиофен-5-ил)фенокси)метил) пиперидин-1-карбоксилат (700 мг, 1,54 ммоль) растворили в THF 10 мл и EtOH 10 мл. 10% (весовых) Pd/C (70 мг) добавили к этой смеси, после чего наблюдали выделение водорода и перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты для удаления осадка. Полученный фильтрат упарили. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-30% EtOAc/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (680 мг, 96%).

Стадия 5. 5-(4-(пиперидин-4-илметокси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид 2,2,2-трифторацетат: трет-бутил 4-((4-(1,1-диоксидо-2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил)фенокси) метил)пиперидин-1-карбоксилат (800 мг, 1,75 ммоль) растворили в CH2Cl2 6 мл. TFA 161 мкл добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровали, и перекристаллизовали из эфира с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (740 мг, 93%).

Стадия 6. 5-(4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид: 5-(4-(пиперидин-4-илметокси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид 2,2,2-трифторацетат (50 мг, 0,13 ммоль) и K2CO3 (35 мг, 0,25 ммоль) суспендировали в EtOH 0,5 мл. Воду 0,5 мл добавили к этой смеси, и смесь суспендировали при небольшом нагревании. 2,2-диметил оксиран (35 мг, 1,27 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50-60% EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (31 мг, 57%).

Стадия 7. Соединение 470: 5-(4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид (14 мг, 0,03 ммоль) растворили в CH2Cl2 1 мл. Deoxo-Fluor (8 мг, 0,04 ммоль) добавили к этой смеси при 0 ºC, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К этой смеси добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь проэкстрагировали с CH2Cl2. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления осадка, и затем упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (50-60% EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (11 мг, 78%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,63 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,49 (m, 3 H), 6,98 (dd, 2 H, J = 9,2, 2,4 Hz), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,53 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,17 (td, 2 H, J = 11,7, 1,6 Hz), 1,80 (m, 3 H), 1,40 (m, 5 H), 1,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 432 (M+ + H).

Пример 16. Соединение 540: 5-(4-((1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил)метокси) фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид

5-(4-(пиперидин-4-илметокси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиофен 1,1-диоксид 2,2,2-трифторацетат (продукт синтеза стадии 5 соединения 470; 50 мг, 0,11 ммоль) растворили в DMSO 1 мл. 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат (26 мг, 0,11 ммоль) и K2CO3 (76 мг, 0,55 ммоль) добавили туда же, и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления осадка, и затем упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40-60% EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (9 мг, 18%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,64 (m, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 6,98 (dd, 2 H, J = 6,8, 2,0 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,53 (m, 2 H), 3,42 (m, 2 H), 3,00 (m, 4 H), 2,40 (m, 2 H), 1,85 (m, 3 H), 1,31 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 440 (M+ + H).

Пример 17. Соединение 574: 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота

Стадия 1. метил 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат: 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (продукт синтеза стадии 3 соединения 676; 0,34 г, 0,85 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (306 мг, 1,70 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (55 мг, 0,09 ммоль), Cs2CO3 (1,19 г, 3,68 ммоль) добавили в микроволновой реактор, и затем диоксан 5 мл и воду 2 мл добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 120 ºC в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (15-20% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (80 мг, 20%).

Стадия 2. Соединение 574: метил 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (135 мг, 0,29 ммоль) растворили в смеси растворителей THF 2 мл / MeOH 1 мл / вода 0,5 мл. LiOH·H2O (24 мг, 0,58 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 4 часов. Растворитель упарили при пониженном давлении. После добавления 1M HCl 5 мл к этой смеси, полученный осадок отфильтровали. Полученное твердое вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30-80% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (80 мг, 62%).

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,53 (s, 1 H), 8,07 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,99 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,78 (d, 2 H, J = 7,7 Hz), 6,92 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,15 (m, 2 H), 2,94 (m, 2 H), 2,51 (m, 2 H), 2,12 (m, 7 H), 1,90 (m, 2 H), 1,71 (m, 2 H), 1,28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 449 (M+ + H).

Пример 18. Соединение 575: 1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)этанон

Стадия 1. трет-Бутил 4-((4'-ацетилбифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 3 соединения 431; 500 мг, 1,35 ммоль) и 4-ацетилфенилборную кислоту (244 мг, 1,49 ммоль) растворили в диоксане 4 мл. Воду 1,5 мл добавили к этой смеси. Pd(dbpf)Cl2 (88 мг, 0,14 ммоль) и Cs2CO3 (660 мг, 2,03 ммоль) добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 120 ºC в течение 20 минут. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты, и фильтрат растворили в EtOAc. Раствор промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 , высушили воду над MgSO4, и затем упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30-40% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (400 мг, 72%).

Стадия 2. 1-(4'-(пиперидин-4-илметокси)бифенил-4-ил)этанон гидрохлорид: трет-бутил 4-((4'-ацетилбифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (400 мг, 0,98 ммоль) растворили в CH2Cl2 4 мл. 4 M HCl 488 мкл добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (330 мг, 97%).

Стадия 3. 1-(4'-((1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)этанон: 1-(4'-(пиперидин-4-илметокси)бифенил-4-ил)этанон гидрохлорид (380 мг, 1,10 ммоль), 1-(трифторметил)циклобутанекарбоновую кислоту (185 мг, 1,10 ммоль), EDC (421 мг, 2,20 ммоль) и HOBt (270 мг, 2,20 ммоль) растворили в DMF 6 мл. DIPEA (284 мг, 2,20 ммоль) добавили к этой смеси, и реакцию проводили при 60 ºC в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40 - 50% EtOAc / гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (350 мг, 69%).

Стадия 4. 1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)этанол: 1-(4'-((1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенил-4-ил)этанон (193 мг, 0,42 ммоль) растворили в сухом THF 10 мл, после чего охладили на ледяной бане. LAH (1 M в THF, 0,13 мл, 0,13 ммоль) медленно добавили по каплям, с последующим повышением температуры до 50 ºC и перемешивали в течение дня. В реакционную смесь влили воду. Образовавшийся осадок удалили фильтрованием, и фильтрат проэкстрагировали с помощью EtOAc три раза. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (90 мг, 48%).

Стадия 5. Соединение 575: 1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)этанол (27 мг, 0,06 ммоль) растворили в CH2Cl2 2 мл. Dess-Martin перйодинан (38 мг, 0,09 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 3 часов. К этой смеси добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc / гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (16 мг, 59%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,58 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,00 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,91 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,64 (s, 3 H), 2,54 (s, 2 H), 2,22 (m, 4 H), 2,01 (m, 4 H), 1,82 (m, 3 H), 1,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 446 (M+ + H).

Пример 19. Соединение 593: 1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)этанон

Стадия 1. трет-Бутил 4-((6-(4-ацетилфенил)пиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат:

трет-бутил 4-((6-хлорпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 1 соединения 597; 500 мг, 1,53 ммоль) и 4-ацетилфенилборную кислоту (276 мг, 1,68 ммоль) растворили в диоксане 4 мл. Воду 1 мл добавили к этой смеси. Pd(dppf)Cl2 (63 мг, 0,08 ммоль) и Na2CO3 (660 мг, 2,03 ммоль) добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 120 ºC в течение 20 минут. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты, и полученный органический слой промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 и высушили воду над MgSO4, и затем упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30-40% EtOAc/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 47%).

Стадия 2. 1-(4-(5-(пиперидин-4-илметокси)пиридин-2-ил)фенил)этанон гидрохлорид:

трет-бутил 4-((6-(4-ацетилфенил)пиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (300 мг, 0,73 ммоль) растворили в CH2Cl2 3 мл. 4 M HCl 201 мл добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученную реакционную смесь отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (250 мг, 98%).

Стадия 3. 1-(4-(5-((1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)этанон: 1-(4-(5-(пиперидин-4-илметокси)пиридин-2-ил)фенил)этанон гидрохлорид (250 мг, 0,72 ммоль), 1-(трифторметил)циклобутанекарбоновую кислоту (145 мг, 0,87 ммоль), EDC (276 мг, 1,44 ммоль) и HOBt (195 мг, 1,44 ммоль) растворили в DMF 2 мл. DIPEA (186 мг, 1,44 ммоль) добавили к этой смеси. При 50 ºC, реакцию проводили в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (40-50% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (158 мг, 47%).

Стадия 4. 1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)этанол: 1-(4-(5-((1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)этанон (148 мг, 0,32 ммоль) растворили в сухом THF 7 мл, после чего охладили на ледяной бане. LAH (1 M в THF, 0,96 мл, 0,96 ммоль) медленно добавили по каплям, с последующим повышением температуры до 50 ºC и перемешивали в течение 6 часов. В реакционную смесь влили воду. Образовавшийся осадок удалили фильтрованием, и фильтрат проэкстрагировали с помощью EtOAc три раза. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (110 мг, 76%).

Стадия 5. Соединение 593: 1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)этанол (96 мг, 0,21 ммоль) растворили в CH2Cl2 2 мл. DMP (118 мг, 0,28 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 3 часов. К этой смеси добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (78 мг, 81%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 8,02 (s, 4 H), 7,74 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,29 (dd, 1 H, J = 8,8, 3,0 Hz), 3,91 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,94 (d, 2 H, J = 11,4 Hz), 2,65 (s, 3 H), 2,57 (s, 2 H), 2,21 (m, 4 H), 2,08 (m, 2 H), 1,99 (m, 1 H), 1,94 (m, 1 H), 1,89 (m, 3 H), 1,49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 447 (M+ + H).

Пример 20. Соединение 498:

метил 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат

Стадия 1. 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид: трет-бутил 4-((4-бромфенохил) метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 3 соединения 431; 5,00 г, 13,50 ммоль) растворили в EtOAc 10 мл. 1 M HCl 30 мл добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 2 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, и отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (4,01 г, 97%).

Стадия 2. 1-(4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол: 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (1,00 г, 3,26 ммоль) и K2CO3 (0,23 г, 1,63 ммоль) суспендировали в EtOH 10 мл. Воду 5 мл добавили к этой смеси для получения раствора. 2,2-Диметил оксиран (2,90 мл, 32,61 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 20 минут. Немного воды добавили к этой смеси, после чего удалили EtOH при пониженном давлении, и проэкстрагировали с помощью CH2Cl2. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,10 г, 98%).

Стадия 3. 4-((4-бромфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин:

1-(4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол(1,10 г, 3,21 ммоль) растворили в CH2Cl2 10 мл. DAST (0,43 мл, 3,21 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К этой смеси добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь проэкстрагировали с CH2Cl2. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-5% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,77 г, 70%).

Стадия 4. Соединение 498: 4-((4-бромфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин (770 мг, 2,24 ммоль) и 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (483 мг, 2,68 ммоль) растворили в диоксане 3 мл. Воду 1 мл добавили к этой смеси. Pd(dbpf)Cl2 (44 мг, 0,07 ммоль) и Cs2CO3 (2,18 г, 6,71 ммоль) добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 140ºC в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc три раза. Органический слой высушили над MgSO4, и затем упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (682 мг, 76%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 - 8,04 (m, 2 H), 7,66 - 7,60 (m, 2 H), 7,59 - 7,53 (m, 2 H), 7,02 - 6,94 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,99 (d, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,22 - 2,12 (m, 2 H), 1,82 - 1,79 (m, 3 H), 1,49 - 1,37 (m, 1 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 400 (M+ + H).

Пример 21. Соединение 548:

4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота

Метил 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (682 мг, 1,71 ммоль) растворили в THF 6 мл. MeOH 2 мл и H2O 2 мл добавили туда же. LiOH (358 мг, 8,53 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре, и кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 15 часов. После подкисления с помощью 1 N HCl, полученный осадок отфильтровали. Полученное твердое вещество растворили в MeOH, после чего отфильтровали для удаления осадка и упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-серого цвета (625 мг, 95,1%).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,72 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,65 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,90 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,42 (s, 1 H), 2,36 (s, 1 H), 2,06 (t, 2 H, J = 11,4 Hz), 1,72 - 1,69 (m, 3 H), 1,30 (m, 2 H), 1,30 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 486 (M+ + H).

Пример 22. Соединение 515:

4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (соединение 548, 15 мг, 0,04 ммоль) и NH4Cl (4 мг, 0,08 ммоль) растворили в DMF 1 мл. EDC (15 мг, 0,08 ммоль) и HOBt (11 мг, 0,08 ммоль) добавили туда же. Наконец, DIPEA (34 мкл, 0,20 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (7 мг, 48%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 - 7,87 (m, 2 H), 7,64 - 7,58 (m, 2 H), 7,56 - 7,50 (m, 2 H), 6,99 - 6,93 (m, 2 H), 3,82 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,97 (d, 2 H, J = 11,8 Hz), 2,46 (s, 1 H), 2,40 (s, 1 H), 2,20 - 2,04 (m, 6 H), 1,84 - 1,72 (m, 3 H), 1,49 - 1,35 (m, 2 H), 1,38 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 385 (M+ + H).

Пример 23. Соединение 612: (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (соединение 548, 50 мг, 0,13 ммоль) суспендировали в CH2Cl2 1 мл, и затем добавили EDC (50 мг, 0,26 ммоль), HOBt (35 мг, 0,26 ммоль) и DIPEA (113 мкл, 0,65 ммоль), добившись полного растворения. Наконец, (R)-гидроксипиперидин гидрохлорид (36 мг, 0,26 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении, растворили в небольшом количестве MeOH, и затем разбавили водой. Полученный осадок отфильтровали для получения осадка. Полученное твердое вещество очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-10% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (45 мг, 73%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,56 (m, 2 H), 7,56 - 7,50 (m, 2 H), 7,50 - 7,46 (m, 2 H), 7,02 - 6,95 (m, 2 H), 3,94 (brs, 1 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,47 (br, 4 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 1,97 (br, 2 H), 1,83 - 1,80 (m, 3 H), 1,67 (br, 2 H), 1,52 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 515, соединения Таблицы 4 синтезировали с использованием 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 3.

Таблица 3.

Соединение №. Реагент Выход (%)
516 диметиламин гидрохлорид 73
517 морфолин 53
526 циклопропиламин 69
527 циклобутиламин 67
528 циклопентиламин 73
529 циклогексиламин 68
530 пирролидин 80
531 пиперидин 66
533 4-аминобутан-1-ол 64
534 метиламин 67
549 2-аминоэтанол 77
550 3-аминопропан-1-ол 74
551 2-(метиламино)этанол 71
553 (R)-3-пирролидинол 72
554 (S)-3-пирролидинол 76
555 (R)-пролинол 77
556 (S)-пролинол 66
557 (R)-2-(метоксиметил)пирролидин 80
558 (S)-2-(метоксиметил)пирролидин 69
559 2-(бутиламино)этанол 66
560 фурфуриламин 78
561 пропиламин 70
562 бензиламин 74
563 N-этилбензиламин 80
564 (S)-2-трифторметилпирролидин 71
565 L-пролинамид 67
566 3-фторпирролидин гидрохлорид 76
567 4-пиперидинметанол 69
568 4-гидроксипиперидин 73
569 3-гидроксипиперидин гидрохлорид 55
570 (R)-3-фторпирролидин гидрохлорид 76
571 (S)-3-фторпирролидин гидрохлорид 72
594 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазол[4,3-a]пиразин 52
598 N-метилэтанамин 76
599 N-метилпропан-2-амин 74
600 азетидин-3-ол 73
601 3,3-дифторазетидине 67
602 трет-бутиламин 79
603 изопропиламин 98
604 диэтиламин 89
605 2-амино-2-метил-1-пропанол 81
606 (S)-2-амино-1-пропанол 83
607 (R)-2-амино-1-бутанол 75
608 D-валинол 84
609 L-валинол 78
610 серинол 62
611 3-амино-1,2-пропандиол 65
613 (S)-3-гидроксипиперидин гидрохлорид 79
619 (R)-метил пирролидин-2-карбоксилат 48
622 (S)-метил пирролидин-2-карбоксилат 42
623 циклопропил(пиперазин-1-ил)метанон 83
624 1-(метилсульфонил)пиперазин 87
625 (S)-метил пирролидин-2-карбоксилат 23
626 трет-бутил пиперазин-1-карбоксилат 62
627 1-бензилпиперазин 51
628 1-(пиперазин-1-ил)этанон 17
629 3,3-дифтор пирролидин 40
645 глицин метиловый эфир гидрохлорид 82
646 3-оксэтанеамин 77
647 β-аланин метиловый эфир 78
648 D-серин метиловый эфир гидрохлорид 71
649 L-серин метиловый эфир гидрохлорид 57
650 этил 4-амино-1-пиперидинкарбоксилат 83
651 амиламин 81
677 этил пиперидин-2-карбоксилат 72
678 этил пиперидин-4-карбоксилат 83
679 этил пиперидин-3-карбоксилат 85
680 1-этилпиперазин 48
681 1-изопропилпиперазин 42
685 1-метилпиперазин 47
686 2,6-диметилпиперазин 17
687 2,6-диметилморфолин 58
790 пиперазин-2-он 82
791 пиперидин-4-карбонитрил 77
830 4-(2-аминоэтил)бензол-1,2-диол 25
831 (R)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 65
832 (S)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 71
874 (S)-пиперидин-3-карбоксамид гидрохлорид 64
879 (R)-пиперидин-3-карбоксамид гидрохлорид 79

Таблица 4.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
516 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N,N-диметилбифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,56 (m, 2 H), 7,55 - 7,50 (m, 2 H), 7,50 - 7,45 (m, 2 H), 7,01 - 6,94 (m, 2 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,13 (br, 3 H), 3,05 (br, 3 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,22 - 2,12 (m, 2 H), 1,85 - 1,75 (m, 3 H), 1,50 - 1,38 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 413 (M+ + H).
517 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(морфолино)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 - 7,62 (m, 2 H), 7,55 - 7,50 (m, 2 H), 7,49 - 7,44 (m, 2 H), 7,00 - 6,95 (m, 2 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,81 - 3,45 (m, 8 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,8 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,21 - 2,12 (m, 2 H), 1,85 - 1,76 (m, 3 H), 1,49 - 1,38 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 455 (M+ + H).
526 N-циклопропил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 - 7,75 (m, 2 H), 7,62 - 7,57 (m, 2 H), 7,56 - 7,50 (m, 2 H), 7,00 - 6,94 (m, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,99 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,95 - 2,89 (m, 1 H), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,19 - 2,14 (m, 2 H), 1,85 - 1,75 (m, 3 H), 1,47 - 1,39 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 0,93 - 0,85 (m, 2 H), 0,67 - 0,60 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 425 (M+ + H).
527 N-циклобутил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 - 7,77 (m, 2 H), 7,63 - 7,58 (m, 2 H), 7,57 - 7,51 (m, 2 H), 7,01 - 6,95 (m, 2 H), 6,24 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,65 - 4,59 (m, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,99 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,51 - 2,40 (m, 4 H), 2,17 (t, 2 H, J = 10,8 Hz), 2,04 - 1,91 (m, 2 H), 1,85 - 1,75 (m, 5 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 439 (M+ + H).
528 N-циклопентил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,59 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,56 - 7,50 (m, 2 H), 7,00 - 6,94 (m, 2 H), 6,12 (d, 1 H, J = 7,3 Hz), 4,48 - 4,37 (m, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,99 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,21 - 2,05 (m, 4 H), 1,86 - 1,60 (m, 7 H), 1,56 - 1,37 (m, 4 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 453 (M+ + H).
529 N-циклогексил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,56 - 7,51 (m, 2 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,00 - 5,94 (m, 1 H), 4,07 - 3,94 (m, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,03 - 2,95 (m, 2 H), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,19 - 2,14 (m, 2 H), 2,10 - 2,00 (m, 2 H), 1,82 - 1,75 (m, 5 H), 1,51 - 1,37 (m, 4 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,31 - 1,20 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 467 (M+ + H).
530 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (s, 4 H), 7,55 - 7,51 (m, 2 H), 7,00 - 6,95 (m, 2 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,67 (t, 2 H, J = 7,0 Hz), 3,50 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 2,98 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,21 - 2,11 (m, 2 H), 2,02 - 1,93 (m, 2 H), 1,92 - 1,87 (m, 2 H), 1,84 - 1,74 (m, 3 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 439 (M+ + H).
531 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(пиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 - 7,55 (m, 2 H), 7,54 - 7,49 (m, 2 H), 7,47 - 7,41 (m, 2 H), 7,00 - 6,94 (m, 2 H), 3,84 (d, 2 H, J = 5 .8 Hz), 3,72 (br, 2 H), 3,41 (br, 2 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,17 (td, 2 H, J = 11,7, 2,0 Hz), 1,86 - 1,74 (m, 3 H), 1,74 - 1,50 (m, 6 H), 1,48 - 1,36 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 453 (M+ + H).
533 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(4-гидроксибутил)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 - 7,78 (m, 2 H), 7,64 - 7,58 (m, 2 H), 7,57 - 7,50 (m, 2 H), 7,01 - 6,94 (m, 2 H), 6,50 (t, 1 H, J = 5,6 Hz), 3,84 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,75 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,53 (q, 2 H, J = 6,5 Hz), 2,99 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 10,8 Hz), 1,86 - 1,60 (m, 7 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
534 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-метилбифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 - 7,78 (m, 2 H), 7,64 - 7,58 (m, 2 H), 7,57 - 7,52 (m, 2 H), 7,01 - 6,94 (m, 2 H), 6,16 (d, 1 H, J = 4,3 Hz), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,04 (d, 3 H, J = 4,8 Hz), 2,99 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,22 - 2,12 (m, 2 H), 1,85 - 1,75 (m, 3 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 399 (M+ + H).
549 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(2-гидроксиэтил)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 - 7,79 (m, 2 H), 7,62 - 7,56 (m, 2 H), 7,55 - 7,49 (m, 2 H), 7,00 - 6,93 (m, 2 H), 6,75 (t, 1 H, J = 5,4 Hz), 3,89 - 3,80 (m, 4 H), 3,69 - 3,61 (m, 2 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,22 - 2,12 (m, 2 H), 1,86 - 1,74 (m, 3 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
550 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(3-гидроксипропил)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 - 7,79 (m, 2 H), 7,63 - 7,57 (m, 2 H), 7,56 - 7,49 (m, 2 H), 7,00 - 6,93 (m, 2 H), 6,78 (br, 1 H), 3,83 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,73 (t, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,65 (q, 2 H, J = 6,1 Hz), 2,99 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,22 - 2,12 (m, 2 H), 1,85 - 1,73 (m, 5 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
551 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метилбифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 - 7,45 (m, 6 H), 6,97 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,92 (br, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,75 (br, 2 H), 3,51 (br, 1H), 3,11 (br, 3 H) 2,99 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,22 - 2,12 (m, 2 H), 1,86 - 1,73 (m, 3 H), 1,50 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
553 (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,47 (m, 6 H), 6,96 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,83 (d, 2 H, J = 5,8), 3,80 - 3,47 (m, 4 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,22 - 2,12 (m, 2 H), 2,10 - 1,91 (m, 3 H), 1,86 - 1,73 (m, 3 H), 1,50 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 455 (M+ + H).
554 (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 - 7,46 (m, 6 H), 6,99 - 6,93 (m, 2 H), 3,83 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,80 - 3,45 (m, 4 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,22 - 2,11 (m, 2 H), 2,11 - 1,91 (d, 3 H, J = 3,5 Hz), 1,85 - 1,73 (m, 3 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 455 (M+ + H).
555 (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 - 7,55 (m, 4 H), 7,54 - 7,50 (m, 2 H), 7,00 - 6,94 (m, 2 H), 4,43 (d, 1 H, J = 6,0 Hz), 3,87 - 3,71 (m, 4 H), 3,66 - 3,49 (m, 2 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,20 - 2,13 (m, 3 H), 1,95 - 1,58 (m, 6 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
556 (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,55 (m, 4 H), 7,54 - 7,50 (m, 2 H), 7,00 - 6,94 (m, 2 H), 4,48 - 4,38 (m, 1 H), 3,87 - 3,71 (m, 4 H), 3,66 - 3,48 (m, 2 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,16 (m, 3 H), 1,94 - 1,58 (m, 6 H), 1,49 - 1,36 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
557 (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (s, 4 H), 7,55 - 7,50 (m, 2 H), 7,00 - 6,94 (m, 2 H), 4,46 (br, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,74 - 3,47 (m, 4 H), 3,41 (s, 3 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,22 - 2,12 (m, 2 H), 2,12 - 1,90 (m, 3 H), 1,86 - 1,69 (m, 4 H), 1,50 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).
558 (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(метоксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (s, 3 H), 7,55 - 7,49 (m, 2 H), 7,01 - 6,93 (m, 2 H), 4,46 (br, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,74 - 3,47 (m, 4 H), 3,41 (s, 3 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,22 - 2,12 (m, 2 H), 2,11 - 1,89 (m, 3 H), 1,85 - 1,72 (m, 4 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).
559 N-бутил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(2-гидроксиэтил)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,47 - 7,42 (m, 2 H), 7,01 - 6,94 (m, 2 H), 3,90 (br, 2 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,72 (br, 2 H), 3,33 (br, 2 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 10,9 Hz), 1,86 - 1,73 (m, 3 H), 1,58 (br, 2 H), 1,50 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,28 - 1,14 (m, 2 H), 0,83 (br, 3 H); MS (ESI) m/z 485 (M+ + H).
560 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(фуран-2-илметил)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 - 7,80 (m, 2 H), 7,63 - 7,57 (m, 2 H), 7,56 - 7,50 (m, 2 H), 7,38 (dd, 1 H, J = 1,8, 0,8 Hz), 7,01 - 6,93 (m, 2 H), 6,49 (t, 1 H, J = 5,1 Hz), 6,37 - 6,29 (m, 2 H), 4,66 (d, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,83 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,98 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,21 - 2,11 (m, 2 H), 1,86 - 1,70, (m, 3 H) 1,51 - 1,36, (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
561 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-пропилбифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 - 7,78 (m, 2 H), 7,66 - 7,59 (m, 2 H), 7,59 - 7,49 (m, 2 H), 7,05 - 6,93 (m, 2 H), 6,17 (t, 1 H, J = 5,8 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,52 - 3,41 (m, 2 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,48 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,18 (t, 2 H, J = 10,8 Hz), 1,88 - 1,73 (m, 3 H), 1,72 - 1,63 (m, 2 H), 1,52 - 1,41 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,02 (t, 3 H, J = 7,4 Hz); MS (ESI) m/z 427 (M+ + H).
562 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-пропилбифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,59 - 7,50 (m, 2 H), 7,44 - 7,29 (m, 5 H), 7,04 - 6,93 (m, 2 H), 6,44 (t, 1 H, J = 5,5 Hz), 4,69 (d, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,00 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,48 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,18 (t, 2 H, J = 10,9 Hz), 1,83 - 1,82 (d, 3 H), 1,48 - 1,41 (m, 2 H), 1,41 (s 3H), 1,35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 475 (M+ + H).
563 N-бензил-N-этил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 - 7,45 (m, 6 H), 7,43 - 7,17 (m, 5 H), 6,98 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 4,81 (br,1 H), 4,59 (br, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,55 - 3,53 (m, 1 H), 3,29 (br, 1 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,48 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 1,83 - 1,80 (m, 3 H), 1,52 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,29 - 1,12 (m, 3H); MS (ESI) m/z 503 (M+ + H).
564 (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(трифторметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 - 7,58 (m, 4 H), 7,57 - 7,52 (m, 2 H), 7,02 - 6,96 (m, 2 H), 5,18 (br, 1H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,73 - 3,55 (m, 2 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (m, 1 H), 2,26 - 2,03 (m, 5 H), 1,96 - 1,74 (m, 4 H), 1,52 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 507 (M+ + H).
565 (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (s, 4 H) 7,53 (d, 2 H, J = 8,8 Hz) 7,07 (br, 1 H) 6,98 (d, 2 H, J = 8,5 Hz) 5,71 (br, 1 H) 4,82 (dd, 1 H, J = 7,4, 5,4 Hz) 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz) 3,70 - 3,53 (m, 2 H) 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz) 2,48 (s, 1 H), 2,46 - 2,39 (m, 1 H), 2,42 (s, 1 H) 2,23 - 1,96 (m, 4 H) 1,93 - 1,72 (m, 4 H) 1,52 - 1,38 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 482 (M+ + H).
566 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-фторпирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 - 7,50 (m, 6 H) 7,03 - 6,95 (m, 2 H) 5,30 (t, 1 H, 51,3 Hz) 4,04 - 3,61 (m, 6 H) 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz) 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H) 2,43 - 2,18 (m, 1 H) 2,18 (t, 2 H, J = 10,8 Hz) 2,13 - 1,91 (m, 1 H) 1,88 - 1,74 (m, 3 H) 1,53 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
567 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,56 (m, 2 H), 7,55 - 7,50 (m, 2 H), 7,47 - 7,42 (m, 2 H), 7,01 - 6,95 (m, 2 H), 4,76 (br, 1 H), 3,89 (br, 1H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,53 (d, 2 H, J = 3,8 Hz), 3,03 (br, 1 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,80 (br, 1 H), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,23 - 2,12 (m, 2 H), 1,95 - 1,67 (m, 7 H), 1,52 - 1,38 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,29 -1,19 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).
568 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,56 (m, 2 H), 7,55 - 7,50 (m, 2 H), 7,45 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,01 - 6,95 (m, 2 H), 4,23 (br, 1 H), 4,01 - 3,95 (m, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,76 (br, 1 H), 3,48 - 3,15 (m, 2 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,07 - 1,74 (m, 6 H), 1,71 - 1,38 (m, 4 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
569 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,56 (m, 2 H), 7,55 - 7,51 (m, 2 H), 7,48 (d, 2 H, J = 8,3 Hz,), 7,02 - 6,95 (m, 2 H), 3,94 (br, 1 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,80 -3,16 (br, 3 H), 3,01 (d, 2 H, J = 10,8 Hz), 2,49 (s, 1 H), 2,44 (s, 1 H), 2,19 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,08 - 1,52 (m, 9 H), 1,51 - 1,39 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
570 (R)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-фторпирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 - 7,57 (m, 4 H), 7,54 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,02 - 6,96 (m, 2 H), 5,45 - 5,14 (m, 1 H), 4,02 - 3,87 (m, 2 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,82 - 3,62 (m, 2 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,39 - 2,22 (m, 1 H), 2,22 - 2,13 (m, 2 H), 2,13 - 1,91 (m, 1 H), 1,87 - 1,74 (m, 3 H), 1,52 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
571 (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-фторпирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 - 7,57 (m, 4 H), 7,54 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,02 - 6,95 (m, 2 H), 5,45 - 5,14 (m, 1 H), 4,04 - 3,87 (m, 2 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,82 - 3,61 (m, 5 H), 3,00 (d, 5 H, J = 11,3 Hz), 2,48 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 2,40 - 2,23 (m, 1 H), 2,22 - 2,13 (m, 2 H), 2,12 - 1,92 (m, 1 H), 1,87 - 1,74 (m, 3 H), 1,52 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 8 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
594 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазол[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, 2 H, J = 6,7 Hz), 7,54 (d, 4 H, J = 8,6 Hz), 7,00 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 5,10 (s, 2 H), 4,27 (m, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,01 (m, 2 H), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,3 Hz), 1,82 (m, 2 H), 1,47 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 560 (M+ + H)
598 N-этил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-метилбифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,46 (m, 2 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,62 (brs, 1 H), 3,38 (brs, 1 H), 3,05 (m, 5 H), 2,47 - 2,38 (m, 4 H), 1,85 - 1,82 (m, 2 H), 1,53- 1,37 (m, 10 H), 1,28 - 1,15 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 427 (M+ + H).
599 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-изопропил-N-метилбифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,43 - 7,42 (m, 2 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,16 (brs, 1H), 3,86 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,02 - 2,85 (m, 5H), 2,32 (brs, 2 H), 2,20 (brs, 2 H), 1,82 - 1,68 (m, 3 H), 1,53 - 1,37 (m, 8 H), 1,19 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 441 (M+ + H).
600 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,54 (dd, 4 H, J = 20,0, 8,0 Hz), 6,97 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 4,71 (brs, 1 H), 4,49 (brs, 2 H), 4,22 (brs, 2H), 3,84 (d, 2 H, J = 4,9 Hz), 3,53 (d, 1 H, J = 5,4 Hz), 3,03 (brs, 2 H), 2,49 (d, 2 H, J = 21,4 Hz), 2,21 (brs, 2 H), 1,84 - 1,82 (m, 3 H), 1,42 - 1,36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 441 (M+ + H)
601 (3,3-дифторазетидин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,55 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,58 (t, 4 H, J = 11,5 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,03 (brs, 2 H), 2,52 - 2,45 (m, 2 H), 2,21 (brs, 2 H), 1,83 (d, 3 H, J = 10,0 Hz), 1,48 - 1,36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 461 (M+ + H).
602 N-трет-бутил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 - 7,74 (m, 2 H), 7,62 - 7,57 (m, 2 H), 7,56 - 7,51 (m, 2 H), 7,01 - 6,95 (m, 2 H), 5,96 (s, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,98 (d, 2 H, J = 11,8 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,19 - 2,14 (m, 2 H), 1,81 (d, 3 H, J = 11,5 Hz), 1,49 (s, 9 H), 1,38 - 1,46 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 441 (M+ + H).
603 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-изопропилбифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 - 7,77 (m, 2 H), 7,63 - 7,58 (m, 2 H), 7,57 - 7,51 (m, 2 H), 7,01 - 6,95 (m, 2 H), 5,93 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,34 - 4,29 (m, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,99 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,21 - 2,12 (m, 2 H), 1,82 - 1,79 (m, 3 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,28 (d, 6 H, J = 6,5 Hz); MS (ESI) m/z 427 (M+ + H).
604 N,N-диэтил-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 - 7,55 (m, 2 H), 7,55 - 7,50 (m, 2 H), 7,46 - 7,40 (m, 2 H), 7,01 - 6,94 (m, 2 H), 3,84 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,57 (br, 2 H), 3,32 (br, 2 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 10,9 Hz), 1,87 - 1,74 (m, 3 H), 1,52 - 1,37 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,31 - 1,07 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 441 (M+ + H).
605 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 - 7,74 (m, 2 H), 7,63 - 7,58 (m, 2 H), 7,57 - 7,50 (m, 2 H), 7,01 - 6,94 (m, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,71 (s, 2 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 10,8 Hz), 1,81 (dd, 3 H, J = 8,8, 2,8 Hz), 1,45 - 1,39 (m, 2 H), 1,44 (s, 6 H), 1,40 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
606 (S)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидроксипропан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,64 - 7,59 (m, 2 H), 7,57 - 7,51 (m, 2 H), 7,01 - 6,95 (m, 2 H), 6,34 (d, 1 H, J = 7,3 Hz), 4,37 - 4,27 (m, 1 H), 3,88 - 3,78 (m, 3 H), 3,68 (m, 1 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 11,8 Hz), 1,82 - 1,79 (m, 3 H), 1,51 - 1,38 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,32 (d, 3 H, J = 6,8 Hz); MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
607 (R)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидроксибутан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 - 7,79 (m, 2 H), 7,62 - 7,57 (m, 2 H), 7,56 - 7,50 (m, 2 H), 7,00 - 6,94 (m, 2 H), 6,39 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 4,14 - 4,16 (m, 1 H), 3,87 - 3,79 (m, 3 H), 3,76 - 3,69 (m, 1 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 10,9 Hz), 1,86 - 1,58 (m, 5 H), 1,51 - 1,37 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,04 (t, 3 H, J = 6,0 Hz); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
608 (R)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 - 7,80 (m, 2 H), 7,65 - 7,59 (m, 2 H), 7,57 - 7,51 (m, 2 H), 7,02 - 6,95 (m, 2 H), 6,36 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 4,01 - 3,94 (m, 1 H), 3,88 - 3,77 (m, 4 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 10,8 Hz), 2,10 - 1,99 (m, 1 H), 1,86 - 1,75 (m, 3 H), 1,50 - 1,37 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,05 (t, 6 H, J = 6,4 Hz); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
609 (S)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 - 7,81 (m, 2 H), 7,66 - 7,60 (m, 2 H), 7,57 - 7,51 (m, 2 H), 7,02 - 6,95 (m, 2 H), 6,35 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,03 - 3,93 (m, 1 H), 3,89 - 3,78 (m, 4 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,22 - 2,12 (m, 2 H), 2,09 - 2,00 (m, 1 H), 1,83 - 1,80 (m, 3 H), 1,51 - 1,38 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,05 (t, 6 H, J = 6,4 Hz); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
610 N-(1,3-дигидроксипропан-2-ил)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,60 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,49 - 7,55 (m, 2 H), 7,21 (s, 1 H), 6,99 - 6,92 (m, 2 H), 4,12 - 4,03 (m, 1 H), 3,91 - 3,71 (m, 6 H), 2,97 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,46 (s, 1 H), 2,40 (s, 1 H), 2,15 (t, 2 H, J = 8,0 Hz), 1,80 - 1,77 (m, 3 H), 1,49 - 1,35 (m, 2 H), 1,38 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 459 (M+ + H).
611 N-(2,3-дигидроксипропил)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,62 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,57 - 7,51 (m, 2 H), 7,27 (t, 1 H, J = 4,0 Hz), 7,01 - 6,95 (m, 2 H), 3,90 - 3,82 (m, 3 H), 3,68 - 3,53 (m, 4 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 11,3 Hz), 1,82 - 1,80 (m, 3 H), 1,37 - 1,51 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 459 (M+ + H).
613 (S)-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,56 (m, 2 H), 7,55 - 7,51 (m, 2 H), 7,50 - 7,46 (m, 2 H), 7,02 - 6,95 (m, 2 H), 4,07 - 3,89 (m, 1 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,81 - 3,17 (m, 4 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,3 Hz), 1,96 (br, 2 H), 1,83 - 1,80 (m, 3 H), 1,67 (br, 2 H), 1,52 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 469 (M+ + H).
619 (R)-метил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 - 7,50 (m, 6 H), 6,95 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 4,64 (m, 1 H), 3,82 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,77 (s, 3 H), 3,68 - 3,46 (m. 4 H), 2,99 (d, 2 H, J = 10,2 Hz), 2,48 - 2,41 (m, 2 H), 2,32 (m, 1 H), 2,18 -2,14 (m, 2 H), 2,02 - 2,00 (m, 2 H), 1,96 (brs, 1 H), 1,79 (d, 3 H, J = 10,5 Hz), 1,38 - 1,33 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).
622 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)тиазолидин-3-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,52 (m, 6 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 4,65 (brs, 2H), 3,98 (brs, 2 H), 3,02 (brs, 4 H), 2,51 - 2,48 (m, 2 H), 2,20 (t, 2 H, J = 12,0 Hz), 1,82 (d, 3 H, J = 8,0 Hz), 1,48 - 1,45 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
623 (4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 6,5 Hz), 7,48 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 6,5 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 4,4 Hz), 3,76 - 3,69 (m, 8 H), 3,13 (brs, 2 H), 2,61 - 2,54 (m, 2 H), 2,29 (brs, 2 H), 1,87 - 1,84 (m, 3 H), 1,78 (brs, 1 H), 1,58 - 1,56 (brs, 2 H), 1,44 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 1,05 - 1,01 (m, 2 H), 0,82 - 0,81 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 522 (M+ + H).
624 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 6,6 Hz), 7,48 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 6,5 Hz), 3,87 - 3,85 (m, 6 H), 3,28 (brs, 4 H), 3,13 (brs, 2 H), 2,82 (s, 3 H), 2,55 (brs, 2 H), 2,21 (brs, 2 H), 1,87 - 1,84 (m, 3 H), 1,42 - 1,37 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
625 (S)-метил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 - 7,52 (m, 6 H), 6,98 (d, 2 H, J = 12,0 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,79 (s, 3 H), 3,83 - 3,62 (m, 2 H), 3,01 (d, 2 H, J = 11,9 Hz), 2,47 (d, 2 H, J = 24,0 Hz), 2,38 (m, 1 H), 2,51 - 2,44 (m, 2 H), 2,02 - 1,87 (m, 3 H), 1,82 (d, 3 H, J = 12,0 Hz), 1,47 - 1,36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).
626 трет-бутил 4-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,54 (d, 2 H, J = 1,8 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 9,9 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 5,1 Hz), 3,83 - 3,49 (m, 8 H), 3,01 (brs, 2 H), 2,47 - 2,41 (m, 2 H), 2,19 (brs, 2 H), 1,83 (brs, 3 H). 1,48 (s, 9 H), 1,42 - 1,37 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 554 (M+ + H).
627 (4-бензилпиперазин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8,19 (d, 2 H, J = 9,3 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 5,1 Hz), 7,57 (d, 2 H, J = 4,5 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 6,9 Hz), 3,86 (m, 4 H), 3,56 (m, 4 H), 2,96 (brs, 2 H), 2,54 - 2,43 (m, 6 H), 2,18 (brs, 2 H), 1,82 (brs, 3 H), 1,59 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 544 (M+ + H).
628 1-(4-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперазин-1-ил)этанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7,59 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,51 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,45 (d, 2 H, J = 9,9 Hz), 6,96 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 3,83 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,63 (brs, 4 H), 3,52 (brs, 4 H), 2,98 (brs, 2 H), 2,47 (d, 2 H, J = 22,5 Hz), 2,19 -2,12 (m, 5 H), 1,80 (m, 3 H), 1,39 - 1,33 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
629 (3,3-дифторпирролидин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 - 7,52 (m, 6 H), 6,99 (d, 2 H, J = 6,5 Hz), 4,03 - 3,80 (m, 6 H), 3,10 - 3,01 (m, 2 H), 2,65 - 2,43 (m, 4 H), 2,19 - 2,05 (m, 2 H), 1,97 - 1,82 (m, 2 H), 1,59 - 1,41 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 475 (M+ + H).
645 метил 2-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)ацетат
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 - 7,85 (m, 2 H), 7,67 - 7,62 (m, 2 H), 7,59 - 7,53 (m, 2 H), 7,02 - 6,96 (m, 2 H), 6,68 (t, 1 H, J = 5,0 Hz), 4,29 (d, 2 H, J = 5,0 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,83 (s, 3 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 1,83 - 1,81 (m, 3 H), 1,38 - 1,51 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
646 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(оксэтане-3-ил)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,67 - 7,62 (m, 2 H), 7,59 - 7,53 (m, 2 H), 7,03 - 6,96 (m, 2 H), 6,65 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 5,35 - 5,24 (m, 1 H), 5,06 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 4,64 (t, 2 H, J = 6,5 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 2 H, J = 10,8 Hz), 1,82 (d, 3 H, J = 11,5 Hz), 1,38 - 1,51 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 441 (M+ + H).
647 метил 3-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)пропаноат
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 - 7,79 (m, 2 H), 7,65 - 7,59 (m, 2 H), 7,58 - 7,52 (m, 2 H), 7,02 - 6,96 (m, 2 H), 6,87 (t, 1 H, J = 5,9 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,80 - 3,75 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,69 (t, 2 H, J = 5,9 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 2 H, J = 10,8 Hz), 1,83 - 1,80 (m, 3 H), 1,38 - 1,52 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
648 (R)-метил 2-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)-3-гидроксипропаноат
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 - 7,93 (m, 2 H), 7,61 - 7,67 (m, 2 H), 7,52 - 7,59 (m, 2 H), 7,14 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,95 - 7,02 (m, 2 H), 4,88 - 4,95 (m, 1 H), 4,11 (dd, J=3,5, 1,8 Hz, 2 H), 3,82 - 3,90 (m, 5 H), 3,00 (d, J=11,3 Hz, 2 H), 2,57 - 2,69 (m, 1 H), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, J=11,3 Hz, 2 H), 1,82 (d, J=11,8 Hz, 3 H), 1,38 - 1,53 (m, 5 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
649 (S)-метил 2-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)-3-гидроксипропаноат
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 - 7,87 (m, 2 H), 7,67 - 7,61 (m, 2 H), 7,59 - 7,53 (m, 2 H), 7,15 (d, 1 H, J = 7,0 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,94 - 4,89 (m, 1 H), 4,11 - 4,10 (m, 2 H), 3,89 - 3,83 (m, 5 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 1,82 (d, 3 H, J = 11,8 Hz), 1,38 - 1,52 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
650 этил 4-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-илкарбоксамидо)пиперидин-1-карбоксилат
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 - 7,78 (m, 2 H), 7,65 - 7,60 (m, 2 H), 7,58 - 7,52 (m, 2 H), 7,02 - 6,96 (m, 2 H), 6,02 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 4,27 - 4,10 (m, 5 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,01 - 2,98 (m, 4 H), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,4 Hz), 2,08 (d, 2 H, J = 10,3 Hz), 1,83 - 1,80 (m, 3 H), 1,52 - 1,38 (m, 4 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,28 (t, 3 H, J = 7,2 Hz); MS (ESI) m/z 540 (M+ + H).
651 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-пентилбифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 - 7,79 (m, 2 H), 7,65 - 7,59 (m, 2 H), 7,58 - 7,52 (m, 2 H), 7,02 - 6,96 (m, 2 H), 6,15 (t, 1 H, J = 5,6 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,52 - 3,44 (m, 2 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 1,83 - 1,80 (m, 3 H), 1,70 - 1,60 (m, 3 H), 1,50 - 1,37 (m, 9 H), 1,35 (s, 3 H), 0,93 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); MS (ESI) m/z 455 (M+ + H).
677 этил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксилат
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,22 - 4,07 (m, 2 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,13 - 3,05 (m, 1 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,24 - 2,10 (m, 3 H), 1,88 - 1,70 (m, 5 H), 1,50 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,31 - 1,17 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).
678 этил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксилат
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,56 (m, 2 H), 7,53 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,65 - 4,48 (m, 1 H), 4,18 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,04 - 3,19 (m, 2 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,64 - 2,54 (m, 1 H), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,10 - 1,89 (m, 2 H), 1,76 - 1,64 (m, 5 H), 1,38 - 1,52 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 1,28 (t, 3 H, J = 7,0 Hz); MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).
679 этил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксилат
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 - 7,39 (m, 6 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,31 - 4,22 (m, 2 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,76 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 3,34 - 3,27 (m, 1 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,38 (d, 1 H, J = 13,3 Hz), 2,24 - 2,12 (m, 2 H), 1,88 - 1,72 (m, 5 H), 1,68 - 1,59 (m, 2 H), 1,53 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,37 - 1,26 (m, 2 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).
680 (4-этилпиперазин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 9,1 Hz), 3,85 - 3,84 (m, 4 H), 3,58 (brs, 2 H), 3,02 (d, 2 H, J = 10,0 Hz), 2,55 - 2,44 (m, 8 H), 2,20 (t, 2 H, J = 11,5 Hz), 1,82 (d, 3 H, J = 11,0 Hz), 1,47 - 1,40 (m, 2 H), 1,35 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,13 (t, 3 H, J = 8,0 Hz); MS (ESI) m/z 482 (M+ + H).
681 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-изопропилпиперазин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,52 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,47 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 3,85 - 3,84 (m, 4 H), 3,58 (brs, 2 H), 3,03 (d, 2 H, J = 11,1 Hz), 3,03 (d, 2 H, J = 11,1 Hz), 2,67 (m, 1 H), 2,56 - 2,45 (m, 6 H), 2,20 (t, 2 H, J = 12,0 Hz), 1,82 (d, 3 H, J = 7,2 Hz), 1,48 - 1,41 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H), 1,11 (d, 6 H, J = 6,4 Hz); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
685 (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 7,52 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,47 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 3,85 - 3,84 (m, 4 H), 3,55 (brs, 2 H), 3,02 (d, 2 H, J = 10,2 Hz), 2,50 - 2,45 (m, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 2,20 (t, 2 H, J = 11,3 Hz), 1,82 (d, 3 H, J = 12,0 Hz), 1,47 - 1,44 (m, 2 H). 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).
686 (3,5-диметилпиперазин-1-ил)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,54 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,99 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 4,64 (brs, 1 H), 3,85 (d, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,01 - 3,00 (m, 2 H), 2,46 - 2,45 (m, 2 H), 2,19 (t, 2 H, J = 11,6 Hz), 1,82 (d, 3 H, J = 10,6 Hz), 1,48 - 1,35 (m, 8 H), 1,26 - 1,04 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 482 (M+ + H)
687 (2,6-диметилморфолино)(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 7,1 Hz), 7,45 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 7,2 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,64 (brs, 2 H), 3,02 (d, 2 H, J = 10,7 Hz), 2,48 - 2,47 (m, 2 H), 2,21 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 1,82 (d, 3 H, J = 10,5 Hz), 1,47 - 1,12 (m, 14 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H)
790 4-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперазин-2-он
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,51 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,47 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,97 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,28 (s, 2 H), 3,84 (s, 2 H), 3,83 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,44 (s, 2 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,16 (t, 2 H, J = 10,9 Hz), 1,85 - 1,72 (m, 3 H), 1,49 - 1,36 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).
791 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбонитрил
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,51 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,97 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,74 (s, 4 H), 2,89 - 3,03 (m, 3 H), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 10,9 Hz), 1,92 (s, 4 H), 1,74 - 1,84 (m, 3 H), 1,37 - 1,50 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 478 (M+ + H).
830 N-(3,4-дигидроксифенэтил)-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,54 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 7,48 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,92 (d, 2 H, J = 7,5 Hz), 6,75 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,71 (s, 1 H), 6,56 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 3,80 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,59 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 2,98 (d, 2 H, J = 10,0 Hz), 2,76 (t, 2 H, J = 6,9 Hz), 2,52 - 2,37 (m, 2 H), 2,22 - 2,09 (m, 2 H), 1,78 (d, 3 H, J = 10,8 Hz), 1,53 - 1,34 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 521 (M+ + H).
831 (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 - 7,41 (m, 6 H), 6,97 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 3,84 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,80 (s, 1 H), 3,11 (t, 1 H, J = 12,8 Hz), 3,00 (d, 2 H, J = 10,8 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,34 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 2,18 (t, 2 H, J = 11,5 Hz), 1,91 - 1,73 (m, 6 H), 1,71 - 1,50 (m, 4 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H).
832 (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 - 7,41 (m, 6 H), 6,97 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 3,84 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,80 (s, 1 H), 3,11 (t, 1 H, J = 13,3 Hz), 3,00 (d, 2 H, J = 10,3 Hz), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,34 (d, 1 H, J = 12,3 Hz), 2,18 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 1,91 - 1,73 (m, 6 H), 1,72 - 1,51 (m, 3 H), 1,51 - 1,37 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
874 (S)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,15 - 4,01 (m, 1 H), 3,85 (d, 3 H, J = 6,0 Hz), 3,02 (d, 2 H, J = 10,8 Hz), 2,60 (s, 1 H), 2,51 (s, 1 H), 2,45 (s, 1 H), 2,20 (t, 2 H, J = 11,4 Hz), 2,06 - 1,87 (m, 3 H), 1,86 - 1,76 (m, 4 H), 1,62 (s, 1 H), 1,55 - 1,43 (m, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
879 (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,45 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,01 - 4,10 (m, 1 H), 3,86 (d, 3 H, J = 6,0 Hz), 3,63 - 3,39 (m, 2 H), 2,65 - 2,40 (m, 3 H), 2,29 - 2,11 (m, 3 H), 1,98 - 1,79 (m, 5 H), 1,76 - 1,58 (m, 3 H), 1,56 - 1,46 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).

Пример 24. Соединение 620: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота

(R)-метил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил) пирролидин-2-карбоксилат (соединение 619, 53 мг, 0,11 ммоль) растворили в THF 1,5 мл, H2O 0,5 мл и MeOH 0,5 мл. LiOH·H2O (25 мг, 0,53 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили до pH 5 путем добавления 1 N HCl, после чего добавили избыточное количество воды. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (41 мг, 80%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, 2 H, J = 10,2 Hz), 7,37 - 7,23 (m, 4 H), 6,65 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 3,82 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,72 - 3,50 (m, 6 H), 3,32 - 3,16 (m, 2 H), 2,70 (brs, 2 H), 2,32 (m, 1 H), 2,18 -2,14 (m, 2 H), 2,02 - 2,00 (m, 2 H), 1,96 (brs, 1 H), 1,79 (d, 3 H, J = 10,5 Hz), 1,38 - 1,33 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).

Пример 25. Соединение 621: 2-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-метилбифенил-4-илкарбоксамидо)уксусная кислота

4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (соединение 548, 0,12 г, 0,31 ммоль) и метил 2-(метиламино)ацетат (29 мг, 0,28 ммоль) растворили в DMF 1 мл. EDC (0,12 г, 0,62 ммоль) и HOBt (84 мг, 0,62 ммоль) добавили туда же. Наконец, DIPEA (0,27 мл, 1,56 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавили с EtOAc, и промыли три раза водой. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (10% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,12 г, 82%). Полученный продукт (90 мг, 0,19 ммоль) растворили в THF 1,5 мл, H2O 0,5 мл и MeOH 0,5 мл. LiOH·H2O (40 мг, 0,96 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили до pH 5 путем добавления 1 N HCl. К этой смеси добавили избыточное количество воды. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (16 мг, 18%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 - 7,42 (m, 6 H), 6,92 - 6,89 (m, 2 H), 4,03 - 3,85 (m, 2 H), 3,80 - 3,79 (m, 2 H), 2,83 (brs, 5 H), 2,51 - 2,44 (m, 2 H), 2,20 - 2,18 (m, 2 H), 1,80 - 1,78 (m, 3 H), 1,45 - 1,42 (m, 2 H), 1,38 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).

Пример 26. Соединение 630: (4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(пиперазин-1-ил)метанон

трет-бутил 4-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперазин-1-карбоксилат (соединение 626, 20 мг, 0,04 ммоль) растворили в MeOH. Трифторуксусную кислоту (8 мкл, 0,11 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании реакции, полученную реакционную смесь подщелочили насыщенным водным раствором NaHCO3, и проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором три раза. Полученный органический слой высушили над MgSO4 с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (5 мг, 31%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 6,5 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 6,5 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 4,2 Hz), 3,79 (brs, 4 H), 3,01 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 2,93 (brs, 4 H), 2,50 - 2,44 (m, 2 H), 2,19 (t, 2 H, J = 8,3 Hz), 1,83 - 1,80 (m, 3 H). 1,49 - 1,40 (m, 2 H), 1,35 (s, 3 H), 1,26 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 454 (M+ + H).

Пример 27. Соединение 682: (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

(R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (соединение 620, 40 мг, 0,084 ммоль) и NH4Cl (6 мг, 0,12 ммоль) растворили в DMF 1 мл. EDC (31 мг, 0,17 ммоль) и HOBt (22 мг, 0,17 ммоль) добавили туда же. Наконец, DIPEA (72 мкл, 0,42 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь разбавили с EtOAc, и промыли три раза водой. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (15 мг, 37%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (s, 4 H), 7,53 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 5,53 (s, 1 H), 4,83 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 3,66 - 3,58 (m, 2 H), 2,50 - 2,47 (m, 2 H), 2,20 - 2,06 (m, 4 H), 1,88 - 1,81 (m, 5 H), 1,42 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 482 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 682, соединения Таблицы 6 синтезировали с использованием 4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 5.

Таблица 5.

Соединение №. Реагент Выход (%)
683 диметиламин гидрохлорид 21
684 метиламин 55

Таблица 6.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
683 (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-N,N-диметилпирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,58 - 7,53 (m, 4 H), 6,97 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 5,10 (q, 1 H, J = 4,6 Hz), 3,86 - 3,63 (m, 4 H), 3,23 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 2,83 - 2,61 (m, 2 H), 2,28 - 1,84 (m, 9 H), 1,42 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 510 (M+ + H).
684 (R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-N-метилпирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (s, 3 H), 7,53 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,10 (brs, 1 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 4,80 - 4,79 (m, 1 H), 3,85 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,62 - 3,58 (m, 2 H), 3,01 (brs, 2 H), 2,96 - 2,88 (m, 2 H), 2,83 (d, 2 H, J = 4,8 Hz), 2,52 - 2,44 (m, 2 H), 2,20 (t, 2 H, J = 10,8 Hz), 2,07 - 2,05 (m, 2 H), 1,83 - 1,80 (m, 3 H), 1,46 - 1,43 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).

Пример 28. Соединение 755: 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид

Стадия 1. 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоновая кислота: этил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксилат (соединение 677, 0,07 г, 0,14 ммоль) растворили в THF (1,5 мл). MeOH (0,5 мл) и H2O (0,5 мл) добавили туда же. LiOH (0,3 г, 0,70 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 4 часов. Реакционную смесь подкислили с помощью 1 N HCl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc и CH2Cl2. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,070 г, 100%).

Стадия 2. Соединение 755: 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоновую кислоту (0,07 г, 0,14 ммоль), EDC (0,05 г, 0,28 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,28 ммоль) и DIPEA (0,12 мл, 0,70 ммоль) растворили в DMF (21 мл) полностью. Наконец, NH4Cl (0,02 г, 0,28 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов . Добавили воду (10 мл) и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (4 г, ISCO силикагелевый картридж, 0 - 10% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,03 г, 51%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,51 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,43 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,96 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,84 - 6,67 (m, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 3,83 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,69 - 3,80 (m, 1 H), 3,49 - 3,63 (m, 1 H), 3,47 - 3,32 (m, 1 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,57 (s, 1 H), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,11 - 2,05 (m, 1 H), 1,92 (s, 1 H), 1,85 - 1,72 (m, 1 H), 1,61 (s, 1 H), 1,50 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).

Пример 29. Соединение 756: 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид

Стадия 1. 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоновая кислота: этил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксилат (соединение 678, 0,09 г, 0,17 ммоль) растворили в THF (1,5 мл). MeOH (0,5 мл) и H2O (0,5 мл) добавили туда же. LiOH (0,4 г, 0,87 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 4 часов. Реакционную смесь подкислили с помощью 1 N HCl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc и CH2Cl2. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,087 г, 100%).

Стадия 2. Соединение 756: 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоновую кислоту (0,08 г, 0,17 ммоль), EDC (0,06 г, 0,35 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,35 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0,87 ммоль) растворили в DMF (21 мл) полностью. Наконец, NH4Cl (0,02 г, 0,35 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов . Добавили воду (10 мл), и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (4 г, ISCO силикагелевый картридж, 0 - 10% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,06 г, 70%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 - 7,54 (m, 2 H), 7,50 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,42 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,96 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 5,82 (d, 2 H, J = 15,6 Hz), 4,78 - 4,55 (m, 1 H), 3,99 - 3,85 (m, 1 H), 3,83 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,11 - 2,83 (m, 2 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,48 - 2,40 (m, 1 H), 2,49 - 2,37 (m, 1 H), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,16 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,05 - 1,84 (m, 2 H), 1,84 - 1,65 (m, 6 H), 1,50 - 1,36 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).

Пример 30. Соединение 757: 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид

Стадия 1. 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоновая кислота: этил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксилат (соединение 679, 0,09 г, 0,16 ммоль) растворили в THF (1,5 мл). MeOH (0,5 мл) и H2O (0,5 мл) добавили туда же. LiOH (0,3 г, 0,83 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 4 часов. Реакционную смесь подкислили с помощью 1 N HCl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc и CH2Cl2. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,082 г, 100%).

Стадия 2. Соединение 757: 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоновую кислоту (0,08 г, 0,17 ммоль), EDC (0,06 г, 0,33 ммоль), HOBt (0,05 г, 0,33 ммоль) и DIPEA (0,11 мл, 0,83 ммоль) растворили в DMF (21 мл) полностью. Наконец, NH4Cl (0,02 г, 0,33 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов . Добавили воду (10 мл), и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (4 г, ISCO силикагелевый картридж, 0 - 10% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,04 г, 46%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 - 7,40 (m, 6 H), 6,97 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 6,54 (s, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,79 (s, 1 H), 3,12 (t, 1 H, J = 13,8 Hz), 2,99 (d, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,33 (d, 1 H, J = 12,3 Hz), 2,17 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 1,89 - 1,72 (m, 5 H), 1,64 (s, 2 H), 1,61 - 1,51 (m, 2 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).

Пример 31. Соединение 932: (2S,4R)-метил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат

4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (соединение 548; 300 мг, 0,78 ммоль), (2S,4R)-метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (212 мг, 1,17 ммоль), EDC (298 мг, 1,56 ммоль), HOBt (210 мг, 1,56 ммоль) и DIPEA (0,28 мл, 1,56 ммоль) растворили в DMF (5 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при 80 °C в течение 12 часов, реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; EtOAc / гексан = 5% - 80%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (240 мг, 60%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 - 7,50 (m, 6 H), 6,97 (m, 2 H), 4,87 (m, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 3,89 - 3,79 (m, 5 H), 3,62 (m, 1 H), 3,11 (m, 2 H), 2,59 - 2,13 (m, 7 H), 1,86 (m, 4 H), 1,58 (m, 2 H), 1,41 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 513 (M+ + H).

Пример 32. Соединение 934: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота: (2S,4R)-метил 1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (400 мг, 0,78 ммоль) и LiOH·H2O (65 мг, 1,56 ммоль) растворили в THF (10 мл) / H2O (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 10 часов. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении чтобы удалить растворитель. Полученный концентрат разбавили 1 M HCl, и упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 2. Соединение 934: (2S,4R)-1-(4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (400 мг, 0,80 ммоль), аммоний хлорид (64 мг, 1,20 ммоль), EDC (231 мг, 1,20 ммоль), HOBt (163 мг, 1,20 ммоль) и DIPEA (21 мг, 1,61 ммоль) растворили в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 10 часов, реакционную смесь разбавили водой (10 мл), и перемешали. Полученный осадок отфильтровали, и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (100 мг, 25%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3 + MeOD) δ 7,58 - 7,46 (m, 6 H), 7,22 (brs, 1 H), 6,91 (m, 2 H), 6,07 (br, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 4,37 (m, 1 H), 3,81 - 3,73 (m, 3 H), 3,51 (m, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 2,49 - 2,11 (m, 6 H), 1,76 (m, 3 H), 1,41 - 1,31 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 498 (M+ + H).

Пример 33. Соединение 749: (R)-(2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Стадия 1. метил 2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 4-((4-бромфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин (продукт синтеза стадии 3 соединения 498; 180 мг, 0,52 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (124 мг, 0,63 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (43 мг, 0,05 ммоль) и Cs2CO3 (341 мг, 1,05 ммоль) добавили к смеси вода (2 мл)/1,4-диоксан (6 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (114 мг, 52%).

Стадия 2. 2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: метил 2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (114 мг, 0,27 ммоль) растворили в THF (10 мл)/вода (5 мл). При комнатной температуре, LiOH·H2O (57 мг, 1,36 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь подкислили путем добавления 1N HCl. Полученный осадок отфильтровали, и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (90 мг, 81%).

Стадия 3. Соединение 749: 2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенил-4-карбоновую кислоту (45 мг, 0,11 ммоль), (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид (13 мг, 0,13 ммоль), BOP (94 мг, 0,21 ммоль) и Et3N (30 мкл, 0,21 ммоль) растворили в DMF (1 мл). При 60 ºC, реакцию проводили в течение дня. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (18 мг, 33%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 - 7,43 (m, 3 H), 7,27 - 7,22 (m, 2 H), 7,00 - 6,96 (m, 2 H), 3,96 (brs, 1 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,68 - 3,39 (m, 3 H), 3,04 - 3,02 (m, 2 H), 2,52 - 2,46 (m, 2 H), 2,35 - 2,21 (m, 2 H), 2,20 - 1,95 (m, 2 H), 1,84 - 1,82 (m, 4 H), 1,69 (brs, 2 H), 1,42 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 749, соединения Таблицы 8 синтезировали с использованием 2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 7.

Таблица 7.

Соединение №. Реагент Выход (%)
750 (S)-пирролидин-2-карбоксамид 28

Таблица 8.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
750 (S)-1-(2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).

Пример 34. Соединение 638: 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N,N-диметилбифенил-4-карбоксамид

Стадия 1. этил 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 4-((4-бромфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин (продукт синтеза стадии 3 соединения 498; 450 мг, 1,31 ммоль) и 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (305 мг, 1,44 ммоль) растворили в диоксане 6 мл. Воду 2 мл добавили к этой смеси. Pd(dbpf)Cl2 (43 мг, 0,07 ммоль) и Cs2CO3 (851 мг, 2,61 ммоль) добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 120 ºC в течение 20 минут. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, и затем упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (350 мг, 62%).

Стадия 2. 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: этил 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (350 мг, 0,84 ммоль) растворили в THF 2 мл. MeOH 1 мл и H2O 0,5 мл добавили туда же. LiOH (70 мг, 1,68 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 5 часов. После подкисления с помощью 1 N HCl, полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 88%).

Стадия 3. Соединение 638: 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенил-4-карбоновую кислоту (30 мг, 0,07 ммоль), диметиламин гидрохлорид (9 мг, 0,11 ммоль) и PyBOP (58 мг, 0,11 ммоль) растворили в CH2Cl2 1 мл. DIPEA (19 мг, 0,15 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (15 мг, 47%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,39 (m, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 6,97 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,15 (m, 3 H), 2,99 (m, 5 H), 2,52 (s, 1 H), 2,47 (s, 1 H), 2,22 (m, 2 H), 1,82 (m, 3 H), 1,44 (m, 5 H), 1,27 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 431 (M+ + H).

Пример 35. Соединение 640: (S)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (30 мг, 0,07 ммоль), (S)-3-пирролидинол (10 мг, 0,11 ммоль) и PyBOP (58 мг, 0,11 ммоль) растворили в CH2Cl2 1 мл, после чего перемешивали в течение 10 минут. DIPEA (19 мг, 0,15 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления осадка, и затем упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (18 мг, 51%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (m, 3 H), 7,35 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,96 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,57 (m, 0,5 H), 4,44 (m, 0,5 H), 3,83 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,78 (m, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 3,53 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 2,50 (s, 1 H), 2,44 (s, 1 H), 2,20 (m, 2 H), 1,98 (m, 1 H), 1,40 (m, 5 H), 1,25 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 473 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 638 (Стадия 3), соединения Таблицы 10 синтезировали с использованием 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 9.

Таблица 9.

Соединение №. Реагент Выход (%)
639 диметиламин гидрохлорид 44
641 (R)-пролинол 55
642 3-гидроксипиперидин 38
643 2-амино-2-метил-1-пропанол 53
644 L-пролинамид 45
700 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 46
701 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 30
702 (R)-пирролидин-3-ол 45
703 (S)-пирролидин-2-илметанол 41
792 пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид 39
793 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазол[4,3-a]пиразин 29
872 (R)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 63
875 (S)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 65
880 (R)-пиперидин-3-карбоксамид гидрохлорид 63
1097 (2S,4S)-4-фторпирролидин-2-карбонитрил гидрохлорид 49
1098 (2S,4R)-4-гидроксипирролидин-2-карбонитрил гидрохлорид 49

Таблица 10.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
639 N,N-диэтил-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,37 (m, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 6,97 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,61 (m, 2 H), 3,27 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 2,51 (s, 1 H), 2,45 (s, 1 H), 2,20 (m, 2 H), 1,45 (m, 5 H), 1,35 (s, 3 H), 1,28 (t, 4 H, J = 7,1 Hz), 1,12 (t, 3 H, J = 7,1 Hz); MS (ESI) m/z 459 (M+ + H).
641 (R)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (m, 3 H), 7,39 (m, 1 H), 7,29 (d, 1 H, J = 9,8 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,40 (m, 1 H), 3,75 (m, 4 H), 3,47 (m, 2 H), 3,01 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (m, 3 H), 1,76 (m, 6 H), 1,46 (m, 5 H), 1,40 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
642 (3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (dd, 2 H, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,39 (m, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 6,98 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 4,41 (m, 1 H), 3,93 (m, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,38 (m, 2 H), 3,14 (m, 2 H), 3,01 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,49 (s, 1 H), 2,44 (s, 1 H), 2,19 (m, 2 H), 1,82 (m, 5 H), 1,61 (m, 1 H), 1,43 (m, 5 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
643 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,54 (dd, 2 H, J = 6,9, 1,9 Hz), 7,46 (dd, 1 H, J = 8,2, 1,7 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 13,9, 1,6 Hz), 6,99 (dd, 2 H, J = 6,9, 1,9 Hz), 6,88 (d, 1 H, J = 15,2 Hz), 4,73 (s, 1 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,72 (s, 2 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,18 (td, 2 H, J = 11,7, 1,7 Hz), 1,80 (m, 3 H), 1,43 (s, 6 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 475 (M + H).
644 (S)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (m, 2 H), 7,47 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 6,99 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 5,46 (s, 1 H), 4,83 (m, 1 H), 3,85 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,53 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 2,48 (m, 3 H), 2,10 (m, 5 H), 1,95 (m, 4 H), 1,26 (m, 5 H), 1,20 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 450 (M+ + H).
700 (R)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
701 (S)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
702 (R)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
MS (ESI) m/z 473 (M+ + H).
703 (S)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 - 7,40 (m, 3 H), 7,39 - 7,30 (m, 1 H), 7,30 - 7,27 (m, 1 H), 6,98 - 6,95 (m, 2 H), 4,41 - 4,12 (m, 1 H), 3,88 - 3,82 (m, 2 H), 3,80 - 3,75 (m, 1 H), 3,49 - 3,45 (m, 2 H), 3,30 - 3,21 (m, 2 H), 2,78 - 2,73 (m, 2 H), 2,50 - 2,38 (m, 1 H), 2,23 - 2,19 (m, 1 H), 1,92 - 1,81 (m, 3 H), 1,79 - 1,70 (m, 4 H), 1,51 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 1,28 - 1,22 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
792 1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (m, 2 H), 7,36 (m, 2 H), 7,24 (m, 1 H), 6,91 (m, 2 H), 5,50 (m, 2 H), 4,74 (m, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,71 (m, 2 H), 3,01 (m, 4 H), 2,41 (m, 3 H), 2,22 (m, 2 H), 2,02 (m, 1 H), 1,80 (m, 6 H), 1,55 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M + H).
793 (3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазол[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (m, 4 H), 7,33 (d, 1 H, J = 11,3 Hz), 7,00 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 5,22 (s, 1 H), 4,94 (s, 1 H), 4,28 (m, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 3,04 (m, 2 H), 2,87 (d, 1 H, J = 10,2 Hz), 2,50 (s, 1 H), 2,44 (s, 1 H), 2,19 (m, 2 H), 1,82 (m, 4 H), 1,40 (m, 5 H), 1,19 (s, 3 H).
872 (R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,55 (m, 4 H), 7,32 - 7,28 (m, 1 H), 6,99 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,62 (d, 1 H, J = 12,0 Hz), 3,22 (t, 1 H, J = 12,5 Hz), 3,02 (d, 2 H, J = 9,8 Hz), 2,55 - 2,35 (m, 3 H), 2,20 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 1,88 - 1,70 (m, 6 H), 1,64 (d, 3 H, J = 12,5 Hz), 1,53 - 1,39 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
875 (S)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 - 7,37 (m, 4 H), 7,32 - 7,28 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,62 (d, 1 H, J = 12,3 Hz), 3,22 (t, 1 H, J = 13,2 Hz), 3,02 (d, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,50 (s, 1 H), 2,45 (s, 1 H), 2,42 - 2,35 (m, 1 H), 2,20 (t, 2 H, J = 11,3 Hz), 1,88 - 1,71 (m, 6 H), 1,70 - 1,54 (m, 3 H), 1,53 - 1,43 (m, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
880 (R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,40 (d, 2 H, J = 3,5 Hz), 7,31 - 7,24 (m, 1 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,82 - 3,74 (m, 1 H), 3,49 - 3,43 (m, 1 H), 3,37 - 3,31 (m, 1 H), 3,03 (s, 2 H), 2,62 - 2,56 (m, 1 H), 2,54 - 2,43 (m, 2 H), 2,28 - 2,04 (m, 3 H), 1,97 - 1,77 (m, 5 H), 1,74 - 1,60 (m, 4 H), 1,42 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
1097 (2S,4S)-4-фтор-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбонитрил
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 - 7,45 (m, 4 H), 7,33 - 7,28 (m, 1 H), 7,00 (m, 2 H), 5,45 - 5,32 (m, 1 H), 5,13 (m, 1 H), 3,88 - 3,77 (m, 4 H), 3,16 - 3,01 (m, 3 H), 2,82 - 2,42 (m, 6 H), 1,98 - 1,80 (m, 4 H), 1,47 - 1,29 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 500,2 (M+ + H).
1098 (2S,4R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбонитрил
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 - 7,49 (m, 3 H), 7,41 - 7,38 (m, 1 H), 7,30 - 7,27 (m, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 5,04 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 4,58 (m, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 3,80 - 3,76 (m, 1 H), 3,49 - 3,46 (m, 1 H), 3,15 (s, 2 H), 2,58 - 2,47 (m, 4 H), 2,38 (s, 2 H), 1,87 - 1,85 (m, 3 H), 1,49 - 1,27 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 498,2 (M+ + H).

Пример 36. Соединение 1099: (2S,4S)-4-фтор-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. (2S,4S)-метил 4-фтор-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат: 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (150 мг, 0,37 ммоль), (2S,4S)-метил 4-фторпирролидин-2-карбоксилат (55 мг, 0,37 ммоль), EDC (107 мг, 0,56 ммоль), HOBt (75 мг, 0,56 ммоль) и DIPEA (0,13 мл, 0,74 ммоль) растворили в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80 °C в течение 12 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этил ацетат / гексан = 10% - 50%), и упарили с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (0,12 г, 61%).

Стадия 2. (2S,4S)-4-фтор-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоновая кислота: (2S,4S)-метил 4-фтор-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксилат (120 мг, 0,23 ммоль) и LiOH·H2O (19 мг, 0,45 ммоль) растворили в THF (10 мл) / H2O (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 4 часов. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 3. Соединение 1099: (2S,4S)-4-фтор-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (200 мг, 0,39 ммоль), аммоний хлорид (31 мг, 0,58 ммоль), EDC (111 мг, 0,58 ммоль), HOBt (78 мг, 0,58 ммоль) и DIPEA (0,14 мл, 0,77 ммоль) растворили в DMF (6 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80 °C в течение 12 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этил ацетат / гексан = 10% - 90%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества ярко-красного цвета (30 мг, 15%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 - 7,28 (m, 5 H), 7,00 - 6,96 (m, 2 H), 6,68 (s, 0,78 H), 6,35 (s, 0,16 H), 5,70 (m, 1 H), 5,33 - 5,20 (m, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 3,92 - 3,83 (m, 3 H), 3,74 - 3,62 (m, 1 H), 3,18 - 2,89 (m, 3 H), 2,58 - 2,18 (m, 5 H), 1,85 (m, 3 H), 1,43 - 1,27 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 518,2 (M+ + H).

Пример 37. Соединение 1100: (2S,4R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. (2S,4R)-метил 1-(3- фтор-4'-((1-(2- фтор-2- метилпропил) пиперидин-4- ил)метокси) бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат: 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (100 мг, 0,25 ммоль), (2S,4R)-метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (45 мг, 0,25 ммоль), EDC (71 мг, 0,37 ммоль), HOBt (50 мг, 0,37 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,50 ммоль) растворили в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80 °C в течение 12 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; этил ацетат / гексан = 10% - 80%), и упарили с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (70 мг, 53%).

Стадия 2. (2S,4R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота: (2S,4R)-метил 1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (70 мг, 0,13 ммоль) и LiOH·H2O (11 мг, 0,26 ммоль) растворили в THF (6 мл) / H2O (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 4 часов. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 3. Соединение 1100: (2S,4R)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (100 мг, 0,19 ммоль), аммоний хлорид (16 мг, 0,29 ммоль), EDC (56 мг, 0,29 ммоль), HOBt (39 мг, 0,29 ммоль) и DIPEA (0,07 мл, 0,39 ммоль) растворили в DMF (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80 °C в течение 12 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол / дихлорметан = 0% - 10%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества ярко-красного цвета (15 мг, 15%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD) δ 7,57 - 7,44 (m, 3 H), 7,38 - 7,31 (m, 1 H), 7,28 - 7,27 (m, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 4,79 (t, 1 H, J = 8,2 Hz), 4,41 (m, 1 H), 3,86 (m, 2 H), 3,72 - 3,68 (m, 2 H), 3,41 - 3,37 (m, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 3 H), 2,01 - 1,90 (m, 4 H), 1,47 - 1,38 (m, 6 H), 1,37 - 1,21 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 516,2 (M+ + H).

Пример 38. Соединение 758: (R)-(6-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиридин-3-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Стадия 1. метил 6-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)никотинат:

Метил 6-бромникотинат (0,07 г, 46%) растворили в 1,4-диоксане 2 мл и H2O 1 мл. 4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенилборную кислоту (продукт синтеза стадии 1 соединения 617; 0,1 г, 0,32 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (0,01g, 0,02 ммоль) и Cs2CO3 (0,21 г, 0,65 ммоль) добавили туда же. Смесь перемешивали в микроволновой печи при 110 ºC в течение 30 минут. По окончании реакции, реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. Фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (12 г ISCO силикагелевый картридж, 0 - 20% EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,06 г, 46%).

Стадия 2. 6-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)никотиновая кислота:

Метил 6-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)никотинат (0,06 г, 0,15 ммоль) растворили в THF 10 мл, H2O 3 мл и MeOH 3 мл. LiOH·H2O (0,03 г, 0,75 ммоль) добавили к этой смеси, с последующим медленным повышением температуры. Смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 часов. По окончании реакции, HCl добавили к этой смеси чтобы довести до значения рН 5. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,03 г, 55%).

Стадия 3. Соединение 758: 6-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил) никотиновую кислоту (0,03 г, 0,08 ммоль) и (R)-пиперидин-3-ол (0,02 г, 0,15 ммоль) растворили в DMF 2 мл. DIPEA (0,05 г, 0,38 ммоль), EDCI (0,03 г, 0,15 ммоль) и HOBt (0,02 г, 0,15 ммоль) медленно добавили туда же, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (12 г ISCO силикагелевый картридж, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,02 г, 61%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (s, 1 H), 7,96 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,82 (d, 1 H, J = 6,8 Hz), 7,71 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,00 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 3,99 - 3,57 (m, 7 H), 3,00 (d, 2 H, J = 10,4 Hz), 2,48 - 2,43 (m, 2 H), 2,19 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,05 - 1,67 (m, 7 H), 1,55 - 1,35 (m, 8 H).

Пример 39. Соединение 759: (R)-(5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиридин-2-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Стадия 1. метил 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколинат:

Метил 5-бромпиколинат (0,10 г, 0,46 ммоль) растворили в 1,4-диоксане 2 мл и H2O 1 мл. 4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенилборную кислоту (стадия синтеза 1 соединения 617, 0,13 г, 0,42 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (0,01 г, 0,02 ммоль) и Cs2CO3 (0,27 г, 0,84 ммоль) добавили туда же. Смесь перемешивали в микроволновой печи при 110 ºC в течение 30 минут. По окончании реакции, реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. Фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (12 г ISCO силикагелевый картридж, 0 - 20% EtOAc/Hex) с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,03 г, 18%).

Стадия 2. 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил) пиколиновая кислота: метил 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил) пиколинат (0,03 г, 0,08 ммоль) растворили в THF 10 мл, H2O 3 мл, MeOH 3 мл. LiOH·H2O (0,02 г, 0,38 ммоль) добавили к этой смеси, с последующим медленным повышением температуры и затем кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 3 часов. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили до pH 5 путем добавления HCl. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,03 г, 97%).

Стадия 3. Соединение 759: 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил) пиколиновую кислоту (0,03 г, 0,07 ммоль) и (R)-пиперидин-3-ол (0,01 г, 0,08 ммоль) растворили в DMF. DIPEA (0,05 г, 0,36 ммоль), EDCI (0,03 г, 0,15 ммоль) и HOBt (0,02 г, 0,15 ммоль) медленно добавили туда же, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (12 г ISCO силикагелевый картридж, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,01 г, 38%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 1 H), 8,00 (d, 1 H, J = 6,1 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 2 H, J = 7,7 Hz), 7,02 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 5,84 (s, 1 H), 4,61 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 4,10 - 4,03 (m, 2 H), 3,86 (d, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,27 (d, 1 H, J = 14,0 Hz), 3,01 - 2,91 (m, 3 H), 2,48 - 2,43 (m, 2 H), 2,21 - 1,98 (m, 4 H), 1,82 - 1,48 (m, 5 H), 1,46 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).

Пример 40. Соединение 1038: (S)-1-(5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. метил 5-(4-гидроксиметил)пиразин-2-карбоксилат: метил 5-бромпиразин-2-карбоксилат (500 мг, 2,30 ммоль), 4-гидроксифенилборную кислоту (381 мг, 2,77 ммоль), метил 5-бромпиразин-2-карбоксилат, Pd(dppf)Cl2 (188 мг, 0,23 ммоль) и Cs2CO3 (1,50 г, 4,61 ммоль) добавили к смеси вода (2 мл)/DME (6 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (210 мг, 40%).

Стадия 2. метил 5-(4-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбоксилат: метил 5-(4-гидроксиметил)пиразин-2-карбоксилат(150 мг, 0,65 ммоль) растворили в DMF(10 мл). При комнатной температуре, K2CO3 (318 мг, 0,98 ммоль) добавили к этой смеси. Через 5 минут, трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (229 мг, 0,78 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 80 ºC в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки. (170 мг, 61%).

Стадия 3. метил 5-(4-(пиперидин-4-илметокси)фенил)пиразин-2-карбоксилат гидрохлорид:

Метил 5-(4-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбоксилат (170 мг, 0,39 ммоль) растворили в CH2Cl2 (10 мл) . При комнатной температуре, 4 M HCl в 1,4-диоксане (1,99 мл, 7,95 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Полученный осадок отфильтровали, и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (142 мг, 98%).

Стадия 4. метил 5-(4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбоксилат: метил 5-(4-(пиперидин-4-илметокси)фенил)пиразин-2-карбоксилат гидрохлорид (142 мг, 0,39 ммоль), 2,2-диметилоксиран (352 мкл, 0,28 ммоль) и K2CO3 (27 мг, 0,19 ммоль) растворили в этаноле (10 мл), Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки (117 мг, 100%).

Стадия 5. метил 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбоксилат: метил 5-(4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил) пиразин-2-карбоксилат (117 мг, 0,29 ммоль) растворили в CH2Cl2 (15 мл). При комнатной температуре, DAST (39 мкл, 0,29 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки (100 мг, 85%).

Стадия 6. 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбоновая кислота: метил 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил) пиразин-2-карбоксилат (100 мг, 0,24 ммоль) растворили в THF (10 мл)/вода (5 мл). При комнатной температуре, LiOH·H2O (52 мг, 1,24 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество отфильтровали, и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (75 мг, 78%).

Стадия 7. Соединение 1038: 5-(4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) фенил)пиразин-2-карбоновую кислоту (35 мг, 0,09 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (21 мг, 0,18 ммоль), EDC (35 мг, 0,18 ммоль), HOBt (24 мг, 0,18 ммоль) и DIPEA (32 мкл, 0,18 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (19 мг, 44%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 - 9,15 (m, 1 H), 8,93 - 8,87 (m, 1 H), 8,05 - 7,99 (m, 2 H), 7,05 - 6,99 (m, 2 H), 5,48 (brs, 1 H), 5,04 - 4,85 (m, 1 H), 4,12 - 4,06 (m, 1 H), 3,95 - 3,84 (m, 3 H), 3,04 (brs, 2 H), 2,50 - 2,41 (m, 3 H), 2,39 - 2,20 (m, 3 H), 2,18 - 1,97 (m, 3 H), 1,83 (brs, 3 H), 1,61 - 1,22 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 484 (M+ + H).

Пример 41. Соединение 725: (S)-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Стадия 1. трет-Бутил 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 2 соединения 431; 4,50 г, 15,34 ммоль) растворили в DMF. K2CO3 (4,24 г, 30,67 ммоль) и 2-фтор-4-бром фенол (1,85 мл, 16,87 ммоль) медленно добавили туда же, с последующим повышением температуры и перемешивали при 60 ºC в течение 3 часов. По окончании реакции, реакционную смесь проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором три раза, высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (4 г ISCO силикагелевый картридж, 0 - 20% EtOAc/Hex) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (5,10 г, 86%).

Стадия 2. 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид: трет-бутил 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (5,60 г, 14,42 ммоль) растворили в MeOH. И 1,25 M HCl в MeOH (57,69 мл, 72,12 ммоль) добавили к этой смеси. После полной отгонки растворителя, остаток промыли эфиром с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (4,1 г, 99%).

Стадия 3. 1-(4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол:

4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (2,30 г, 7,98 ммоль) растворили в EtOH 50 мл и H2O 50 мл. И 1,2-эпокси-2-метилпропан (5,76 г, 79,82 ммоль) и K2CO3 (5,52 г, 39,91 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Смесь перемешивали в микроволновой печи при 120 ºC в течение 20 минут. По окончании реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Избыточное количество H2O добавили к этой смеси, и затем небольшое количество MeOH добавили к этой смеси. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,4 г, 86%).

Стадия 4. 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин:

1-(4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (4,88 г, 13,55 ммоль) растворили в CH2Cl2. При 0 ºC, DAST (1,97 мл, 14,90 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси, после чего перемешивали при 0 ºC в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3 до pH 7, и затем промыли насыщенным водным соляным раствором три раза. Органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (40 г ISCO силикагелевый картридж, 0 ~ 40% EtOAc/Hex) с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (3,3 г, 67%).

Стадия 5. метил 3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин (0,62 г, 1,71 ммоль) растворили в 1,4-диоксане 12 мл и H2O 3 мл. Затем, 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,31 г, 1,71 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (0,056 г, 0,086 ммоль) и Cs2CO3 (1,12 г, 3,42 ммоль) добавили туда же, с последующим медленным повышением температуры и перемешивали при 120 ºC в течение 3 часов. По окончании реакции, реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором три раза. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. MeOH добавили к этой смеси. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,23 г, 32%).

Стадия 6. 3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: метил 3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенил-4-карбоксилат (0,32 г, 0,77 ммоль) растворили в THF 10 мл, H2O 3 мл и MeOH 3 мл. LiOH·H2O (0,26 г, 6,13 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили до pH 5 путем добавления HCl. Реакционную смесь проэкстрагировали с CH2Cl2. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором три раза, высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,12 г, 39%).

Стадия 7. Соединение 725: 3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенил-4-карбоновую кислоту (0,04 г, 0,10 ммоль) и (S)-пиперидин-3-ол (0,02 г, 0,20 ммоль) растворили в DMF 2 мл. DIPEA (0,06 г, 0,50 ммоль), EDCI (0,04 г, 0,20 ммоль) и HOBt (0,03 г, 0,20 ммоль) медленно добавили туда же, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили избыточное количество воды. Полученный осадок отфильтровали, и затем растворили в CH2Cl2. Раствор упарили при пониженном давлении. Полученный концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (40 г ISCO силикагелевый картридж, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,032 г, 68%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (m, 4 H), 7,32 - 7,24 (m, 2 H), 7,00 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 3,89 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,44 - 2,98 (m, 6 H), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,17 - 1,65 (m, 9 H), 1,38 - 1,23 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 725, соединения Таблицы 12 синтезировали с использованием 3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 11.

Таблица 11.

Соединение №. Реагент Выход (%)
726 (R)-пиперидин-3-ол 85
727 (R)- пирролидин-2-илметанол 3
728 (S)-пирролидин-2-илметанол 27
729 (R)-пирролидин-3-ол 28
799 пиперидин-4-карбоксамид 47
806 (R)-пиперидин-2-карбоксамид 47
807 (S)-пиперидин-2-карбоксамид 16

Таблица 12.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
726 (R)-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 - 7,44 (m, 4 H), 7,32 - 7,24 (m, 2 H), 7,00 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 3,89 - 3,44 (m, 6 H), 2,98 (d, 2 H, J = 9,6 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 11,1 Hz), 1,91 - 1,38 (m, 9 H), 1,32 (s, 3H), 1,23 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H)
727 (R)-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,66 - 7,19 (m, 5 H), 7,01 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,98 (brs, 1 H), 3,90 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,80 - 3,74 (m, 2 H), 3,58 - 3,50 (m, 3 H), 3,01 - 2,48 (m, 4 H), 2,19 - 1,60 (m, 9 H), 1,40 - 1,34 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
728 (S)-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (brs, 4 H), 7,33 - 7,24 (m, 2 H), 7,01 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,98 (brs, 1 H), 3,90 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,80 - 3,74 (m, 2 H), 3,58 - 3,50 (m, 3 H), 3,01 - 2,48 (m, 4 H), 2,19 - 1,60 (m, 9 H), 1,40 - 1,34 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
729 (R)-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 - 7,50 (m, 4 H), 7,33 - 7,24 (m, 2 H), 7,00 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,60 (s, 0,5 H), 4,47 (s, 0,5 H), 3,90 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,83 - 3,76 (m, 2 H), 3,68 - 3,45 (m, 2 H), 3,00 (brs, 2 H), 2,47 - 1,85 (m, 7 H), 1,44 - 0,83 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 473 (M+ + H).
799 1-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,34 - 7,27 (m, 2 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,58 (d, 2 H, J = 12,9 Hz), 3,91 - 3,90 (m, 4 H), 3,01 - 2,98 (m, 4 H), 2,48 - 2,42 (m, 3 H), 2,19 (t, 2 H, J = 11,4 Hz), 1,85 - 1,82 (m, 7 H), 1,47 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
806 (R)-1-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (dd, 4 H, J = 28,0, 7,2 Hz), 7,35 - 7,27 (m, 2 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,53 (brs, 1 H), 5,70 (brs, 1 H), 5,29 (brs, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,79 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 3,14 (t, 1 H, J = 12,6 Hz), 2,99 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,34 (d, 1 H, J = 12,4 Hz), 2,18 (t, 2 H, J = 11,1 Hz), 1,88 - 1,53 (m, 8 H), 1,49 - 1,25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
807 (S)-1-(3' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 - 7,50 (m, 4 H), 7,35 - 7,27 (m, 1 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,49 (brs, 1 H), 5,48 (brs, 1 H), 5,29 (brs, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 5,2 Hz), 3,80 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 3,13 (t, 1 H, J = 12,2 Hz), 3,00 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,35 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 2,19 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 1,89 - 1,44 (m, 8 H), 1,41 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).

Пример 42. Соединение 730: (S)-1-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. метил 3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил) пиперидин (продукт синтеза стадии 4 соединения 725; 0,6 г, 1,66 ммоль) растворили в 1,4-диоксане 12 мл и H2O 3 мл. 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборная кислота, Pd(dbpf)Cl2 (0,05 г, 0,08 ммоль) и Cs2CO3 (1,07 г, 3,13 ммоль) добавили туда же, с последующим медленным повышением температуры и перемешивали при 120 ºC в течение 3 часов. По окончании реакции, реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором три раза. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. MeOH добавили к этой смеси. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,5 г, 69%).

Стадия 2. 3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: метил 3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,5 г, 1,15 ммоль) растворили в THF 10 мл, H2O 3 мл и MeOH 3 мл. LiOH·H2O (0,24 г, 5,74 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили до pH 5 путем добавления HCl. Реакционную смесь проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором три раза, высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,37 г, 77%).

Стадия 3. Соединение 730: 3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (0,04 г, 0,10 ммоль) и (S)-пирролидин-2-карбоксамид (0,02 г, 0,19 ммоль) растворили в DMF 1 мл. DIPEA (0,08 мл, 0,47 ммоль), EDCI (0,04 г, 0,19 ммоль) и HOBt (0,03 г, 0,19 ммоль) медленно добавили туда же, после чего перемешивали при 60 ºC в течение 3 часов. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили избыточное количество воды. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,04 г, 75%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,24 - 7,21 (m, 5 H), 7,00 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,89 (brs, 1 H), 5,41 (brs, 1 H), 4,81 - 4,80 (m, 1 H), 3,91 (brs, 2 H), 3,53 - 3,41 (m, 2 H), 3,13 - 2,43 (m, 4 H), 2,21 - 1,86 (m, 3 H), 1,71 - 1,23 (m, 10 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 730, соединения Таблицы 14 синтезировали с использованием 3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 13.

Таблица 13.

Соединение №. Реагент Выход (%)
731 (S)-пиперидин-3-ол 48
732 (S)-пирролидин-3-ол 22
733 (R)-пирролидин-3-ол 28
734 (R)-пиперидин-3-ол 65
800 пиперидин-4-карбоксамид 53
816 (R)-пиперидин-2-карбоксамид 51
817 (S)-пиперидин-2-карбоксамид 42

Таблица 14.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
731 (S)-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,02 (m, 5 H), 6,99 (t, 1 H, J = 10,2 Hz), 3,89 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,56 - 3,08 (m, 4 H), 3,06 (brs, 2 H), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,28 - 1,54 (m, 9 H), 1,38 - 0,86 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
732 (S)-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 - 7,46 (m, 1 H), 7,37 - 7,10 (m, 4 H), 7,04 - 7,00 (m, 1 H) 4,62 (s, 1 H), 4,50 (s, 1 H), 3,92 (d, 2 H, J = 4,6 Hz), 3,85 - 3,33 (m, 4 H), 3,02 (brs, 2 H), 2,49 (d, 2 H, J = 16,1 Hz), 2,30 - 1,84 (m, 7 H), 1,66 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
733 (R)-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 - 7,46 (m, 1 H), 7,41 - 7,25 (m, 4 H), 7,03 (t, 1 H, J = 6,3 Hz), 4,62 (s, 0,5 H), 4,49 (s, 0,5 H), 3,92 (d, 2 H, J = 4,5 Hz), 3,85 - 3,03 (m, 4 H), 3,03 (brs, 2 H), 2,51 (s, 1 H), 2,47 (s, 1 H), 2,31 - 1,84 (m, 7 H), 1,69 - 1,36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
734 (R)-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (t, 1 H, J = 5,3 Hz), 7,34 - 7,20 (m, 4 H), 7,00 (t, 1 H, J = 6,3 Hz), 3,88 (d, 2 H, J = 4,6 Hz), 3,56 - 3,08 (m, 4 H), 2,98 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 8,5 Hz), 1,98 - 1,59 (m, 7 H), 1,43 - 1,23 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
800 1-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 - 7,27 (m, 5 H), 7,07 (t, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,70 (brs, 2 H), 4,78 (d, 1 H, J = 12,9 Hz), 3,95 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,75 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 3,16 - 2,95 (m, 4 H), 2,51 - 2,46 (m, 3 H), 2,22 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,06 - 1,59 (m, 7 H), 1,48 - 0,92 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
816 (R)-1-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,42 - 7,25 (m, 4 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,32 (brs, 1 H), 5,68 (brs, 1 H), 5,44 (brs, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,60 (d, 1 H, J = 12,7 Hz), 3,22 (t, 1 H, J = 12,0 Hz), 2,99 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 2,48 - 2,42 (m, 3 H), 2,15 - 1,39 (m, 8 H), 1,34 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
817 (S)-1-(3,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (t, 1 H, J = 6,0 Hz), 7,42 - 7,27 (m, 5 H), 7,03 (t, 1 H, J = 7,0 Hz), 6,31 (brs, 1 H), 5,52 (brs, 1 H), 5,45 (brs, 1 H), 3,92 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,61 (d, 1 H, J = 13,9 Hz), 3,21 (brs, 1 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,1 Hz), 2,48 - 2,42 (m, 3 H), 2,19 (t, 2 H, J = 11,6 Hz), 2,05 - 1,45 (m, 8 H), 1,40 - 1,25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).

Пример 43. Соединение 735: (S)-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Стадия 1. метил 2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин (продукт синтеза стадии 4 соединения 725; 0,60 г, 1,66 ммоль) растворили в 1,4-диоксане 12 мл и H2O 3 мл. 2-Фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,33 г, 1,66 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (0,05 г, 0,08 ммоль) и Cs2CO3 (1,07 г, 3,31 ммоль) добавили к этой смеси. Смесь перемешивали в микроволновой печи при 120 ºC в течение 30 минут. По окончании реакции, реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором три раза. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. MeOH добавили к этой смеси. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,35 г, 49%).

Стадия 2. 2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: метил 2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,35 г, 0,80 ммоль) растворили в THF 10 мл, H2O 3 мл и MeOH 3 мл. LiOH·H2O (0,17 г, 4,02 ммоль) добавили к этой смеси, с последующим медленным повышением температуры и затем кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 3 часов. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили до pH 5 путем добавления HCl. Реакционную смесь проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором три раза. Органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,33 г, 97%).

Стадия 3. Соединение 735: 2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (0,04 г, 0,10 ммоль) и (S)-пиперидин-3-ол (0,02 г, 0,19 ммоль) растворили в DMF 2 мл. DIPEA (0,08 мл, 0,48 ммоль), EDCI (0,04 г, 0,19 ммоль) и HOBt (0,03 г, 0,19 ммоль) медленно добавили туда же, после чего перемешивали при 60 ºC в течение 3 часов. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили избыточное количество воды. Полученный осадок отфильтровали, и растворили в CH2Cl2 . Раствор упарили при пониженном давлении. Полученный концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (40 г ISCO силикагелевый картридж, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,02 г, 42%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (t, 1 H, J = 5,8 Hz), 7,29 - 7,21 (m, 4 H), 6,99 (t, 1 H, J = 6,4 Hz), 3,88 (d, 2 H, J = 4,6 Hz), 3,78 - 3,27 (m, 4 H), 2,97 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 2,45 (s, 1 H), 2,40 (s, 1 H), 2,16 (t, 2 H, J = 8,5 Hz), 1,91 - 1,65 (m, 7 H), 1,45 - 1,23 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 735, соединения Таблицы 16 синтезировали с использованием 2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 15.

Таблица 15.

Соединение №. Реагент Выход (%)
736 (R)-пирролидин-3-ол 43
737 (S)-пирролидин-3-ол 21
751 (R)-пирролидин-2-илметанол 10
752 (S)-пирролидин-2-илметанол 6
753 (S)-пирролидин-2-карбоксамид 71
754 (R)-пиперидин-3-ол 31
818 пиперидин-4-карбоксамид 41
819 (R)-пиперидин-2-карбоксамид 43
820 (S)-пиперидин-2-карбоксамид 40

Таблица 16.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
736 (R)-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,22 (m, 5 H), 6,99 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,57 (brs, 0,5 H), 4,46 (brs, 0,5 H), 3,88 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,80 - 3,45 (m, 4 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,46 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,07 - 1,98 (m, 2 H), 1,82 - 1,80 (m, 3 H), 1,43 - 1,23 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 491(M+ + H).
737 (S)-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,22 (m, 5 H), 6,99 (t, 1 H, J = 8,7 Hz), 4,52 (d, 1 H, J = 46,7 Hz), 3,88 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 3,82 - 3,45 (m, 4 H), 2,98 (d, 2 H, J = 12,0 Hz), 2,44 (d, 2 H, J = 22,3 Hz), 2,17 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,11 - 1,80 (m, 5 H), 1,42 - 1,23 (m. 8 H); MS (ESI) m/z 491(M+ + H).
751 (R)-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 - 7,22 (m, 5 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,73 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 4,44 - 4,40 (m, 1 H), 3,93 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,86 - 3,42 (m, 4 H), 3,01 (brs, 2 H), 2,50 (s, 1 H), 2,45 (s, 1 H), 2,22 - 1,42 (m, 9 H), 1,36 - 1,15 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
752 (S)-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 - 7,27 (m, 5 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,73 (brs, 1 H), 4,43 - 4,41 (m, 1 H), 3,92 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,85 - 3,50 (m, 4 H), 3,02 - 2,71 (m, 2 H), 2,52 - 2,46 (d, 2 H), 2,22 - 1,41 (m, 11 H), 1,36 - 1,13 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
753 (S)-1-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,25 (m, 5 H), 7,02 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,96 (brs, 1 H), 5,81 (brs, 1 H), 4,76 - 4,75 (m, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,66 - 3,57 (m, 2 H), 3,00 (d, 2 H, J = 12,0 Hz), 2,48 - 2,37 (m, 2 H), 2,21 - 1,81 (m, 9 H), 1,44 - 1,25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).
754 (R)-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (t, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,31 - 7,23 (m, 4 H), 7,02 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 3,91 - 3,35 (m, 7 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,48 - 2,42 (m, 2 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,4 Hz), 1,93 - 1,41 (m, 7 H), 1,39 - 1,25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
818 1-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3,00 (d, 2 H, J = 11,1 Hz), 7,32 - 7,19 (m, 4 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,59 (brs, 2 H), 4,73 (brs, 1 H), 3,92 - 3,90 (m, 3 H), 3,00 - 2,97 (m, 4 H), 2,49 - 2,42 (m, 3 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 1,88 - 1,81 (m, 7 H), 1,47 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
819 (R)-1-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,44 (m, 1 H), 7,33 - 7,25 (m, 4 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,45 (brs, 1 H), 5,56 (brs, 1 H), 5,27 (brs, 1 H), 3,92 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,78 - 3,73 (m, 1 H), 3,16 - 3,18 (m, 1 H), 3,01 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,34 (d, 1 H, J = 12,0 Hz), 2,19 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,05 - 1,40 (m, 8 H), 1,34 - 1,24 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
820 (S)-1-(2,3' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7,47 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,33 - 7,25 (m, 4 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,41 (brs, 1 H), 5,56 (brs, 1 H), 5,26 (brs, 1 H), 3,92 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,78 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 3,17 (m, 1 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,34 (d, 1 H, J = 12,4 Hz), 2,19 (t, 2 H, J = 11,1 Hz), 2,05 - 1,43 (m, 8 H), 1,40 - 1,24 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).

Пример 44. Соединение 782: (S)-1-(5-(3-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиноил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. метил 5-(3-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил) пиколинат: 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин (продукт синтеза стадии 4 соединения 725; 1,0 г, 2,76 ммоль) растворили в 1,4-диоксане 8 мл и H2O 2 мл. 6-(Метоксикарбонил)пиридин-3-илборную кислоту (0,50 г, 2,76 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (0,22 г, 0,28 ммоль) и Cs2CO3 (1,80 г, 5,52 ммоль) добавили туда же. Смесь перемешивали в микроволновой печи при 110 ºC в течение 30 минут. По окончании реакции, реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и проэкстрагировали с CH2Cl2. Органический слой промыли три раза насыщенным водным соляным раствором, высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. MeOH добавили к этой смеси. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества темно-коричневого цвета (0,1 г, 9%).

Стадия 2. 5-(3-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиновая кислота: метил 5-(3-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил) пиколинат (0,12 г, 0,29 ммоль) растворили в THF 10 мл, H2O 3 мл и MeOH 3 мл. LiOH·H2O (0,06 г, 1,43 ммоль) добавили к этой смеси, с последующим медленным повышением температуры и затем кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 3 часов. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили до pH 5 путем добавления HCl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 три раза, высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества темно-коричневого цвета (0,08 г, 69%).

Стадия 3. Соединение 782: 5-(3-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиновую кислоту (0,03 г, 0,07 ммоль) и (S)-пирролидин-2-карбоксамид (0,02 г, 0,15 ммоль) растворили в DMF 1 мл. DIPEA (0,05 г, 0,37 ммоль, EDCI (0,03 г, 0,15 ммоль) и HOBt (0,02 г, 0,15 ммоль) медленно добавили туда же, после чего перемешивали при 60 ºC в течение 3 часов. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили избыточное количество воды. Полученный осадок отфильтровали, и растворили в CH2Cl2 снова. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (40 г ISCO силикагелевый картридж, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,01 г, 38%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 (brs, 1 H), 8,14 - 7,93 (m, 2 H), 7,37 - 7,29 (m, 2 H), 7,07 - 7,05 (m, 1 H), 5,50 (brs, 1 H), 5,16 - 4,82 (m, 1 H), 3,93 - 3,89 (m, 5 H), 3,02 (d, 2 H, J = 12,5 Hz), 2,50 - 1,78 (m, 11 H), 1,47 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 501 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 782, соединения Таблицы 18 синтезировали с использованием 5-(3-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиновой кислоты и реагента из Таблицы 17.

Таблица 17.

Соединение №. Реагент Выход (%)
783 (R)-пиперидин-3-ол 44

Таблица 18.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
783 (R)-(5-(3-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиридин-2-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,36 - 7,27 (m, 2 H), 7,07 (t, 1 H, J = 8,3 Hz), 5,69 (s, 1 H), 4,61 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 4,08 - 4,04 (m, 2 H), 3,92 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 3,29 - 2,92 (m, 4 H), 2,49 - 2,43 (m, 2 H), 2,26 - 1,56 (m, 9 H), 1,46 - 1,35 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 488 (M+ + H).

Пример 45. Соединение 706: (S)-1-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. метил 2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин (продукт синтеза стадии 4 соединения 704; 500 мг, 1,38 ммоль), 4-(метоксикарбонил) фенилборную кислоту (298 мг, 1,57 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (56 мг, 0,07 ммоль) и Cs2CO3 (341 мг, 1,05 ммоль) добавили к смеси вода (2 мл)/1,4-диоксан (6 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1/7) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (210 мг, 36%).

Стадия 2. 2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: метил 2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (210 мг, 0,50 ммоль) растворили в THF (10 мл) и воде (5 мл). LiOH·H2O (106 мг, 2,52 ммоль) добавили к этой смеси небольшими порциями при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 1 часа. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили путем добавления 1N HCl. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 98%).

Стадия 3. Соединение 706: 2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (50 мг, 0,12 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (17 мг, 0,15 ммоль), BOP (110 мг, 0,248 ммоль) и Et3N (34 мкл, 0,25 ммоль) растворили в DMF. Реакцию проводили при 60 ºC в течение дня. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 10/1) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (23 мг, 37%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 - 7,53 (m, 4 H), 7,37 - 7,27 (m, 1 H), 7,04 (brs, 1 H), 6,79 - 6,70 (m, 2 H), 5,53 (brs, 1 H), 4,85 - 4,82 (m, 1 H), 3,83 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,67 - 3,56 (m, 2 H), 3,01 (brs, 1 H), 2,50 - 2,39 (m, 2 H), 2,20 - 2,12 (m, 2 H), 2,10 - 2,06 (m, 2 H), 1,89 - 1,80 (m, 4 H), 1,42 - 1,37 (m, 8 H), 1,29 - 1,21 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 500 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 706, соединения Таблицы 20 синтезировали с использованием 2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 19.

Таблица 19.

Соединение №. Реагент Выход (%)
707 (R)-пирролидин-2-илметанол 21
708 (R)-пирролидин-3-ол 22
709 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 34
738 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 29
739 (S)-пирролидин-3-ол 35
740 (S)-пирролидин-2-илметанол 29
801 пиперидин-4-карбоксамид 62
873 (R)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 77
876 (S)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 64
881 (R)-пиперидин-3-карбоксамид гидрохлорид 80

Таблица 20.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
707 (R)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 - 7,53 (m, 4 H), 7,37 - 7,33 (m, 1 H), 6,79 - 6,69 (m, 2 H), 5,00 (brs, 1 H), 4,47 - 4,42 (m, 1 H), 3,84 - 3,61 (m, 3 H), 3,57 - 3,51 (m, 2 H), 3,04 - 3,02 (m, 2 H), 2,51 - 2,46 (m, 2 H), 2,28 - 2,18 (m, 3 H), 1,91 - 1,60 (m, 6 H), 1,42 - 1,27 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
708 (R)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 - 7,54 (m, 4 H), 7,37 - 7,27 (m, 1 H), 6,79 - 6,69 (m, 2 H), 4,62 - 4,49 (m, 1 H), 3,90 - 3,77 (m, 4 H), 3,71 - 3,68 (m, 1 H), 3,66 - 3,49 (m, 1 H), 3,03 (brs, 1 H), 2,57 (brs, 2 H), 2,26 (brs, 2 H), 2,16 - 2,06 (m, 2 H), 1,99 - 1,73 (m, 3 H), 1,55 - 1,44 (m, 6 H), 1,33 (s, 2 H), 0,91 - 0,86 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
709 (R)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
738 (S)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 - 7,52 (m, 4 H), 7,49 - 7,32 (m, 1 H), 6,79 - 6,70 (m, 2 H), 3,99 (brs, 1 H), 3,83 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,51 (brs, 2 H), 3,03 (brs, 2 H), 2,51 - 2,46 (m, 2 H), 2,20 (brs, 2 H), 2,05 - 2,03 (m, 2 H), 1,97 - 1,67 (m, 4 H), 1,55 (brs, 2 H), 1,42 - 1,32 (m, 8 H), 1,26 - 1,20 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
739 (S)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 - 7,54 (m, 4 H), 7,34 (t, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,78 - 6,69 (m, 2 H), 4,60 - 4,48 (m, 1 H), 3,87 - 3,81 (m, 4 H), 3,79 - 3,71 (m, 1 H), 3,69 - 3,49 (m, 1 H), 3,03 (brs, 2 H), 2,52 - 2,46 (m, 2 H), 2,21 - 2,18 (m, 2 H), 2,15 - 2,13 (m, 1 H), 2,12 - 2,00 (m, 2 H), 1,99 - 1,71 (m, 3 H), 1,57 - 1,54 (m, 1 H), 1,47 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 473 (M+ + H).
740 (S)-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 - 7,55 (m, 4 H), 7,35 (t, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,77 - 6,69 (m, 2 H), 4,97 - 4,95 (m, 1 H), 4,46 - 4,44 (m, 1 H), 3,87 - 3,75 (m, 4 H), 3,65 - 3,46 (m, 3 H), 2,24 - 2,22 (m, 1 H), 2,20 - 2,00 (m, 1 H), 1,97 - 1,92 (m, 2 H), 1,90 - 1,81 (m, 2 H), 1,70 - 1,32 (m, 10 H), 1,29 - 1,26 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 487 (M+ + H).
801 1-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,49 (d, 2 H, J = 7,7 Hz), 7,38 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,81 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,75 (d, 1 H, J = 12,7 Hz), 5,73 (d, 2 H, J = 19,0 Hz), 4,73 (brs, 1 H), 3,95 (brs, 1 H), 3,86 (d, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,04 - 3,01 (m, 4 H), 2,51 - 2,46 (m, 3 H), 2,22 (t, 2 H, J = 11,4 Hz), 1,84 - 1,48 (m, 7 H), 1,44 - 0,89 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
873 (R)-1-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 - 7,43 (m, 4 H), 7,35 (t, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,82 - 6,67 (m, 2 H), 3,83 (d, 3 H, J = 6,0 Hz), 3,13 (t, 1 H, J = 13,3 Hz), 3,01 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,50 (s, 1 H), 2,44 (s, 1 H), 2,34 (d, 1 H, J = 12,5 Hz), 2,19 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 1,93 - 1,74 (m, 6 H), 1,72 - 1,52 (m, 3 H), 1,52 - 1,38 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
876 (S)-1-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 - 7,43 (m, 4 H), 7,35 (t, 1 H, J = 8,9 Hz), 6,82 - 6,67 (m, 2 H), 3,83 (d, 3 H, J = 5,8 Hz), 3,13 (t, 1 H, J = 12,8 Hz), 3,01 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,50 (s, 1 H), 2,44 (s, 1 H), 2,34 (d, 1 H, J = 12,3 Hz), 2,19 (t, 2 H, J = 11,5 Hz), 1,95 - 1,73 (m, 6 H), 1,73 - 1,52 (m, 3 H), 1,52 - 1,42 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).
881 (R)-1-(2' -фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, 2 H, J = 7,0 Hz), 7,45 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,34 (t, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,81 - 6,67 (m, 2 H), 3,84 (d, 3 H, J = 5,8 Hz), 3,57 (s, 1 H), 3,47 (s, 1 H), 3,03 (s, 2 H), 2,66 - 2,40 (m, 3 H), 2,21 (s, 2 H), 1,99 - 1,47 (m, 10 H), 1,42 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 514 (M+ + H).

Пример 46. Соединение 704: (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Стадия 1. трет-Бутил 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат:

трет-бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 2 соединения 431; 6,0 г, 20,45 ммоль) растворили в DMF (60 мл). 4-Бром-3-фторфенол (3,91 г, 20,45 ммоль) и K2CO3 (8,48 г, 61,35 ммоль) медленно добавили туда же, после чего перемешивали при 80 ºC в течение 5 часов. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан 1/10) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (6,27g, 79%).

Стадия 2. 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид:

трет-бутил 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (6,27 г, 16,15 ммоль) растворили в CH2Cl2 (70 мл). 4 M HCl в 1,4-диоксане (80,74 мл, 322,97 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение 1 часа. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (5,03 г, 96%).

Стадия 3. 1-(4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол:

4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (5,32 г, 16,39 ммоль) растворили в EtOH (5 мл) и H2O (5 мл). 2,2-Диметилоксиран (14,59 мл, 163,88 ммоль) и K2CO3 (1,13 г, 8,19 ммоль) медленно добавили туда же. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. К реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1/4) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (5,2 г, 88%).

Стадия 4. 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин:

1-(4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (5,2 г, 14,43 ммоль) растворили в CH2Cl2 (15 мл). При 0 ºC, DAST (1,91 мл, 14,43 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1/7) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (2,50 г, 48%).

Стадия 5. метил 2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин (200 мг, 0,55 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (131 мг, 0,06 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (22 мг, 0,03 ммоль) и Cs2CO3 (360 мг, 1,10 ммоль) добавили к смеси вода (2 мл)/1,4-диоксан (6 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1/7) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (81 мг, 34%).

Стадия 6. 2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: метил 2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (81 мг, 0,19 ммоль) растворили в THF (10 мл) и воде (5 мл). LiOH·H2O (39 мг, 0,93 ммоль) добавили к этой смеси небольшими порциями при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 1 часа. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили путем добавления 1N HCl. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 77%).

Стадия 7. Соединение 704: 2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (30 мг, 0,07 ммоль),(R)-пирролидин-2-илметанол (9 мг, 0,09 ммоль), BOP (63 мг, 0,14 ммоль) и Et3N (20 мкл, 0,14 ммоль) растворили в DMF, и при 60 ºC. Реакцию проводили в течение дня. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 10/1) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (17 мг, 47%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 - 7,27 (m, 4 H), 6,77 - 6,70 (m, 2 H), 4,43 - 3,83 (m, 1 H), 4,12 - 3,83 (m, 3 H), 3,78 - 3,47 (m, 4 H), 3,05 - 2,81 (m, 2 H), 2,67 - 2,49 (m, 2 H), 2,22 - 2,21 (m, 1 H), 2,20 (s, 1 H), 2,06 - 1,85 (m, 5 H), 1,57 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 1,36 - 1,31 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 704, соединения Таблицы 22 синтезировали с использованием 2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 21.

Таблица 21.

Соединение №. Реагент Выход (%)
705 (S)-пирролидин-2-карбоксамид 35
741 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 25
742 (R)-пирролидин-3-ол 30
743 (S)-пирролидин-3-ол 36
744 (S)-пирролидин-2-илметанол 33
745 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 31
803 пиперидин-4-карбоксамид 61
825 (R)-пиперидин-2-карбоксамид 48
860 (S)-пиперидин-2-карбоксамид 41

Таблица 22.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
705 (2S)-1-(2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 - 7,27 (m, 4 H), 6,90 (brs, 1 H), 6,79 - 6,70 (m, 2 H), 5,46 (brs, 1 H), 3,87 - 3,85 (m, 2 H), 3,68 - 3,57 (m, 2 H), 2,18 - 2,03 (m, 3 H), 1,91 - 1,87 (m, 4 H), 1,59 - 1,38 (m, 6 H), 1,34 (s, 6 H), 0,89 - 0,76 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).
741 (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((S)-3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,30 - 7,22 (m, 3 H), 6,79 - 6,70 (m, 2 H), 3,97 - 3,95 (m, 1 H), 3,84 - 3,82 (m, 3 H), 3,57 (brs, 1 H), 3,46 (brs, 1 H), 3,04 - 3,01 (m, 2 H), 2,51 - 2,45 (m, 2 H), 2,20 (t, 2 H, J = 11,5 Hz), 1,94 (brs, 2 H), 1,89 - 1,79 (m, 3 H), 1,68 (brs, 2 H), 1,47 - 1,44 (m, 3 H), 1,41 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
742 (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,27 (m, 4 H), 6,79 - 6,71 (m, 2 H), 4,63 - 4,51 (m, 1 H), 3,84 - 3,80 (m, 3 H), 3,77 - 3,66 (m, 1 H), 3,65 - 3,49 (m, 1 H), 3,03 (brs, 2 H), 2,52 - 2,46 (m, 2 H), 2,21 - 2,13 (m, 2 H), 2,09 - 2,02 (m, 3 H), 1,97 - 1,70 (m, 3 H), 1,69 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
743 (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,40 - 7,27 (m, 4 H), 6,79 - 6,71 (m, 2 H), 4,63 - 4,51 (m, 1 H), 3,84 - 3,80 (m, 3 H), 3,77 - 3,66 (m, 1 H), 3,65 - 3,49 (m, 1 H), 3,03 (brs, 2 H), 2,52 - 2,46 (m, 2 H), 2,21 - 2,13 (m, 2 H), 2,09 - 2,02 (m, 3 H), 1,97 - 1,70 (m, 3 H), 1,69 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
744 (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 - 7,27 (m, 4 H), 6,77 - 6,69 (m, 2 H), 4,43 - 4,41 (m, 1 H), 3,85 (d, 2 H ,J = 5,3 Hz), 3,78 - 3,74 (m, 1 H), 3,62 - 3,52 (m, 2 H), 3,24 (brs, 2 H), 2,72 - 2,67 (m, 2 H), 2,36 - 2,33 (brs, 2 H), 2,23 - 2,18 (m, 1 H), 1,94 - 1,81 (m, 5 H), 1,79 - 1,65 (m, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,26 - 1,21 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
745 (2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,31 - 7,22 (m, 3 H), 6,77 - 6,69 (m, 2 H), 4,14 - 4,12 (m, 1 H), 3,96 - 3,81 (m, 3 H), 3,79 - 3,46 (m, 5 H), 2,91 (brs, 2 H), 2,58 (brs, 2 H), 1,94 - 1,79 (m, 6 H), 1,69 (brs, 2 H), 1,56 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H), 1,31 - 1,23 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
803 1-(2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,34 - 7,23 (m, 3 H), 6,83 - 6,75 (m, 2 H), 5,51 (d, 2 H, J = 32,0 Hz), 4,73 (brs, 1 H), 3,96 (brs, 1 H), 3,87 (d, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,05 - 3,02 (m, 4 H), 2,52 - 2,46 (m, 3 H), 2,22 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,09 - 1,66 (m, 7 H), 1,60 - 0,90 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
825 (2R)-1-(2,2' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,25 (m, 4 H), 6,80 - 6,71 (m, 2 H), 6,40 (brs, 1 H), 5,42 (brs, 1 H), 5,28 (brs, 1 H), 3,86 - 3,79 (m, 3 H), 3,16 - 3,13 (m, 1 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,35 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 2,18 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 1,86 - 1,55 (m, 8 H), 1,50 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
860 (2S)-1-(2,6' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 - 7,24 (m, 4 H), 6,78 - 6,71 (m, 2 H), 6,46 (brs, 1 H), 5,69 (brs, 1 H), 5,28 (brs, 1 H), 3,83 - 3,77 (m, 3 H), 3,19 - 3,17 (m, 1 H), 3,00 (d, 2 H, J = 9,6 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,33 (d, 1 H, J = 12,4 Hz), 2,18 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 1,81 - 1,52 (m, 8 H), 1,48 - 1,25 (m, 8 H)

Пример 47. Соединение 710: (S)-1-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. этил 2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин (продукт синтеза стадии 4 соединения 704; 500 мг, 1,38 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (351 мг, 1,66 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (56 мг, 0,07 ммоль) и Cs2CO3 (899 мг, 2,76 ммоль) добавили к смеси вода (2 мл)/1,4-диоксан (6 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1/7) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (287 мг, 46%).

Стадия 2. 2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: этил 2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (287 мг, 0,64 ммоль) растворили в THF (10 мл) и воде (5 мл). LiOH·H2O (134 мг, 3,19 ммоль) добавили к этой смеси небольшими порциями при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 1 часа. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили путем добавления 1N HCl. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (220 мг, 82%).

Стадия 3. Соединение 710: 2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (50 мг, 0,12 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (16 мг, 0,14 ммоль), BOP (105 мг, 0,24 ммоль) и Et3N (33 мкл, 0,24 ммоль) растворили в DMF. Реакцию проводили при 60 ºC в течение дня. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 10/1) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (19 мг, 31%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 - 7,45 (m, 1 H), 7,39 - 7,32 (m, 3 H), 6,95 (brs, 1 H), 6,80 - 6,70 (m, 2 H), 5,56 (brs, 1 H), 4,84 - 4,81 (m, 1 H), 3,83 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,58 - 3,51 (m, 1 H), 3,47 - 3,52 (m, 1 H), 3,00 (brs, 2 H), 2,51 - 2,43 (m, 3 H), 2,20 (brs, 2 H), 2,18 - 2,04 (m, 2 H), 1,94 - 1,91 (m, 1 H), 1,89 - 1,82 (m, 3 H), 1,80 - 1,42 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 710, соединения Таблицы 24 синтезировали с использованием 2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 23.

Таблица 23.

Соединение №. Реагент Выход (%)
711 (R)-пирролидин-2-илметанол 31
712 (R)-пирролидин-3-ол 46
713 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 30
746 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 38
747 (S)-пирролидин-3-ол 30
748 (S)-пирролидин-2-илметанол 35
802 пиперидин-4-карбоксамид 59
823 (R)-пиперидин-2-карбоксамид 52
861 (S)-пиперидин-2-карбоксамид 49

Таблица 24.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
711 (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 - 7,46 (m, 1 H), 7,38 - 7,27 (m, 3 H), 6,80 - 6,70 (m, 2 H), 4,80 - 4,78 (m, 1 H), 4,43 - 4,38 (m, 1 H), 3,85 - 3,75 (m, 4 H), 3,50 - 3,46 (m, 2 H), 3,16 (brs, 1 H), 2,50 (brs, 1 H), 2,24 - 2,03 (m, 3 H), 1,94 - 1,80 (m, 5 H), 1,53 - 1,43 (m, 6 H), 1,38 (s, 3 H), 0,90 - 0,88 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
712 (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 - 7,46 (m, 1 H), 7,36 - 7,27 (m, 3 H), 6,79 - 6,69 (m, 2 H), 4,62 - 4,50 (m, 1 H), 3,84 - 3,80 (m, 3 H), 3,79 - 3,61 (m, 1 H), 3,59 - 3,35 (m, 1 H), 3,01 (brs, 2 H), 2,54 (brs, 2 H), 2,32 - 2,21 (m, 2 H), 2,19 - 2,02 (m, 3 H), 1,90 - 1,71 (m, 3 H), 1,69 - 1,31 (m, 7 H), 1,29 - 1,26 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
713 (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,42 (m, 1 H), 7,37 - 7,26 (m, 3 H), 6,79 - 6,70 (m, 2 H), 4,12 - 3,95 (m, 1 H), 3,83 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,68 - 3,59 (m, 1 H), 3,39 - 3,26 (m, 1 H), 3,16 - 3,00 (m, 2 H), 2,50 (brs, 2 H), 2,21 - 2,03 (m, 2 H), 1,99 - 1,91 (m, 2 H), 1,93 - 1,75 (m, 4 H), 1,72 - 1,69 (m, 2 H), 1,68 - 1,43 (m, 8 H), 1,37 - 1,27 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
746 (S)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,35 - 7,24 (m, 3 H), 6,76 - 6,67 (m, 2 H), 4,12 (brs, 1 H), 3,95 - 3,89 (m, 3 H), 3,75 - 3,58 (m, 2 H), 3,46 (brs, 1 H), 3,36 (brs, 1 H), 3,16 - 3,00 (m, 3 H), 2,68 (brs, 2 H), 2,10 - 1,89 (m, 7 H), 1,83 - 1,53 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
747 (S)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 - 7,48 (m, 1 H), 7,46 - 7,27 (m, 3 H), 6,79 - 6,70 (m, 2 H), 3,86 - 3,81 (m, 3 H), 3,79 - 3,60 (m, 2 H), 3,50 - 3,46 (m, 1 H), 3,38 - 3,35 (m, 1 H), 3,04 (brs, 2 H), 2,44 (brs, 2 H), 2,21 - 2,18 (m, 2 H), 2,14 (brs, 2 H), 1,89 - 1,81 (m, 4 H), 1,60 (brs, 1 H), 1,43 - 1,38 (m, 7 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
748 (S)-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,38 - 7,17 (m, 3 H), 6,80 - 6,70 (m, 2 H), 4,83 - 4,81 (m, 1 H), 4,42 - 4,40 (m, 1 H), 3,86 - 3,78 (m, 4 H), 3,50 - 3,46 (m, 2 H), 3,01 (brs, 1 H), 2,48 (brs, 1 H), 2,23 - 2,18 (m, 2 H), 1,92 - 1,88 (m, 1 H), 1,87 - 1,71 (m, 4 H), 1,70 - 1,64 (m, 2 H), 1,42 - 1,24 (m, 8 H), 1,22 (brs, 1 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
802 1-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,30 (m, 4 H), 6,82 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,76 (d, 1 H, J = 12,6 Hz), 5,62 (d, 2 H, J = 24,5 Hz), 4,79 (d, 1 H, J = 12,9 Hz), 3,87 (d, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,78 (d, 1 H, J = 13,0 Hz), 3,17 - 2,95 (m, 4 H), 2,52 - 2,46 (m, 3 H), 2,22 (t, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,07 - 1,82 (m, 7 H), 1,48 - 0,92 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
823 (R)-1-(2',3-дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 - 7,27 (m, 4 H), 6,80 - 6,68 (m, 2 H), 6,33 (brs, 1 H), 5,64 (brs, 1 H), 5,44 (brs, 1 H), 3,90 (brs, 2 H), 3,63 - 3,59 (m, 1 H), 3,25 - 3,19 (m, 1 H), 2,96 (d, 2 H, J = 26,4 Hz), 2,89 - 2,86
(m, 3 H), 2,73 - 2,70 (m, 2 H), 2,44 - 1,57 (m, 8 H), 1,27 - 1,14 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H)
861 (S)-1-(3,6' -дифтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 - 7,24 (m, 4 H), 6,77 - 6,67 (m, 2 H), 6,28 (brs, 1 H), 5,71 (brs, 1 H), 5,42 (brs, 1 H), 3,80 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,61 - 3,58 (m, 1 H), 3,23 - 3,19 (m, 1 H), 2,97 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,45 - 2,40 (m, 3 H), 2,15 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 1,78 - 1,60 (m, 8 H), 1,42 - 1,32 (m, 8 H)

Пример 48. Соединение 1082: (S)-1-(5-(2-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. метил 5-(4-(бензокси)-2-фторфенил)пиразин-2-карбоксилат: к DME (8 мл) / H2O (2 мл) добавили 4-(бензокси)-2-фторфенилборную кислоту (1,00 г, 4,06 ммоль), метил 5-бромпиразин-2-карбоксилат (0,77 г, 4,47 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,16 г, 0,20 ммоль) и Cs2CO3 (2,64 г, 8,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 25 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов для удаления осадка. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NH4Cl, и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; этил ацетат / гексан = 0% - 30%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,75 г, 54%).

Стадия 2. метил 5-(2-фтор-4-гидроксифенил)пиразин-2-карбоксилат: метил 5-(4-(бензокси)-2-фторфенил)пиразин-2-карбоксилат (0,750 г, 2,21 ммоль) растворили в MeOH (10 мл) / THF (10 мл) при комнатной температуре. 10% (весовых) Pd/C (150 мг) медленно добавили к реакционной смеси, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа под шариком, наполненным водородом. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов для удаления осадка. Полученный фильтрат упарили при пониженном давлении. К полученному концентрату добавили метанол (5 мл) и гексан (20 мл), после чего перемешали. Полученный осадок отфильтровали, и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества зеленого цвета (0,19 г, 34%).

Стадия 3. метил 5-(4-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторфенил)пиразин-2-карбоксилат: метил 5-(2-фтор-4-гидроксифенил)пиразин-2-карбоксилат (0,19 г, 0,76 ммоль), трет-бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (0,22 г, 0,76 ммоль) и K2CO3 (0,15 г, 1,14 ммоль) растворили при 70 °C в DMF (10 мл), после чего перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки (0,28 г, 82%, твердое вещество белого цвета).

Стадия 4. метил 5-(2-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил)пиразин-2-карбоксилат гидрохлорид: метил 5-(4-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)-2-фторфенил)пиразин-2-карбоксилат (0,28 г, 0,62 ммоль) растворили в DCM (10 мл). При комнатной температуре, HCl (4,00M раствор в диоксане, 0,62 мл, 2,51 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,14 г, 59%).

Стадия 5. метил 5-(2-фтор-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбоксилат: в EtOH (10 мл) добавили метил 5-(2-фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил)пиразин-2-карбоксилат гидрохлорид (0,14 г, 0,29 ммоль), 2,2-диметил оксиран (0,26 мл, 2,96 ммоль) и K2CO3 (0,20 г, 1,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки (0,12 г, 96%, твердое вещество красного цвета).

Стадия 6. метил 5-(2-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбоксилат: метил 5-(2-фтор-4-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбоксилат (0,12 г, 0,28 ммоль) и DAST (0,05 мл, 0,34 ммоль) растворили в DCM (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3, и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли водой, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки (0,09 г, 73%, твердое вещество желтого цвета).

Стадия 7. 5-(2-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбоновая кислота: метил 5-(2-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбоксилат (0,09 г, 0,21 ммоль) и LiOH·H2O (0,04 г, 1,04 ммоль) растворили в THF / MeOH (8 мл) / H2O (1мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили водой (10 мл), и перемешали. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,06 г, 76%).

Стадия 8. Соединение 1082: 5-(2-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиразин-2-карбоновую кислоту (0,06 г, 0,14 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (0,01 г, 0,17 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,29 ммоль), EDC (0,05 г, 0,29 ммоль) и iPr2NEt (0,05 мл, 0,29 ммоль) растворили в DCM (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол / дихлорметан = 0% - 30%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,02 г, 35%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 - 9,19 (m, 1 H), 8,95 - 9,02 (m, 1 H), 8,06 (td, 1 H, J = 8,9, 2,5 Hz), 6,85 (td, 1 H, J = 8,4, 2,2 Hz), 6,68 - 6,74 (m, 1 H), 6,19 (s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 5,04 - 4,83 (m, 1 H), 4,83 - 4,86 (m, 1 H), 4,06 - 4,11 (m, 1 H), 3,88 - 3,96 (m, 1 H), 3,83 - 3,86 (m, 2 H), 2,97 - 3,00 (m, 2 H), 2,41 - 2,47 (m, 3 H), 2,13 - 2,21 (m, 3 H), 1,97 - 2,06 (m, 2 H), 1,77 - 1,80 (m, 3 H), 1,41 - 1,47 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 502,3 (M+ + H).

Пример 49. Соединение 935: (S)-1-(5-(2-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиноил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. метил 5-(2-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколинат: 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин (продукт синтеза стадии 4 соединения 704; 1,00 г, 2,76 ммоль), 6-(метоксикарбонил)пиридин-3-илборную кислоту (600 мг, 3,31 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (113 мг, 0,14 ммоль) и Cs2CO3 (1,80 г, 5,52 ммоль) добавили к смеси вода (2 мл)/1,4-диоксан (6 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1/7) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (200 г, 17%).

Стадия 2. 5-(2-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиновая кислота: метил 5-(2-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколинат (200 мг, 0,48 ммоль) растворили в THF (10 мл) и воде (5 мл). LiOH·H2O (100 г, 2,39 ммоль) добавили к этой смеси небольшими порциями при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 1 часа. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили путем добавления 1N HCl. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (145 мг, 75%).

Стадия 3. Соединение 935: 5-(2-фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиновую кислоту (30 мг, 0,07 ммоль), EDC (28 мг, 0,15 ммоль), HOBt (20 мг, 0,15 ммоль) и DIPEA (26 мкл, 0,15 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл). (S)-пирролидин-2-карбоксамид (17 мг, 0,15 ммоль) добавили к этой смеси при комнатной температуре, после чего перемешивали при такой же температуре в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 95% ~ 5%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (19 мг, 51%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 - 8,70 (m, 1 H), 8,10 - 7,91 (m, 2 H), 7,40 - 7,34 (m, 1 H), 6,95 (brs, 0,5 H), 6,84 - 6,73 (m, 2 H), 5,44 (brs, 0,5 H), 5,07 (d, 0,5 H, J = 7,1 Hz), 4,88 - 4,85 (m, 0,5 H), 3,84 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,01 (d, 2 H, J = 10,4 Hz), 2,49 - 2,41 (m, 2 H), 2,21 - 1,95 (m, 5 H), 1,82 - 1,61 (m, 7 H), 1,49 - 1,46 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 501 (M+ + H).

Пример 50. Соединение 963: (R)-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Стадия 1. метил 3' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: к DME (4 мл) / H2O (1 мл) добавили 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил (продукт синтеза стадии 4 соединения 938; 0,25 г, 0,67 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,14 г, 0,81 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,02 г, 0,03 ммоль) и Cs2CO3 (0,44 г, 1,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов для удаления осадка. Полученный фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 0% - 30%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,22 г, 78%).

Стадия 2. 3' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: Метил 3' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,22 г, 0,53 ммоль) и LiOH·H2O (0,11 г, 2,65 ммоль) растворили в THF / MeOH (8 мл) / H2O (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 2 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,18 г, 86%).

Стадия 3. Соединение 963: 3' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (0,04 г, 0,09 ммоль), (R)-пиперидин-3-ол (0,01 г, 0,11 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,19 ммоль), EDC (0,03 г, 0,19 ммоль) и DIPEA (0,02 г, 0,19 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; дихлорметан / метанол = 0% - 10%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества красного цвета (0,02 г, 49%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 - 7,74 (m, 2 H), 7,53 (dd, 4 H, J = 14,7, 8,5 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 3,95 - 4,01 (m, 3 H), 3,43 - 3,94 (m, 4 H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,49 (s, 1 H), 2,44 (s, 1 H), 2,17 - 2,23 (m, 2 H), 1,86 - 1,95 (m, 6 H), 1,63 - 1,72 (m, 2 H), 1,42 - 1,56 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 494,3 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 963, соединения Таблицы 26 синтезировали с использованием 3' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 25.

Таблица 25.

Соединение №. Реагент Выход (%)
964 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 83
965 L-пролинамид 26
966 (R)-пирролидин-3-ол 49

Таблица 26.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
964 (S)-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 - 7,73 (m, 2 H), 7,52 (dd, 4 H, J = 14,4, 8,5 Hz), 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 3,93 - 3,95 (m, 3 H), 3,02 - 3,92 (m, 5 H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,43 - 2,49 (m, 3 H), 2,16 - 2,22 (m, 2 H), 1,85 - 1,93 (m, 5 H), 1,42 - 1,45 (m, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 494,3 (M+ + H).
965 (S)-1-(3' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 - 7,79 (m, 2 H), 7,63 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,57 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,97 (s, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 4,82 (dd, 1 H, J = 7,4, 5,0 Hz), 3,95 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,53 - 3,67 (m, 2 H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,43 - 2,49 (m, 3 H), 2,10 - 2,22 (m, 2 H), 1,98 - 2,10 (m, 2 H), 1,78 - 1,92 (m, 5 H), 1,35 - 1,49 (m, 7 H); MS (ESI) m/z 507,3 (M+ + H).
966 (S)-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,71 - 7,78 (m, 2 H), 7,53 - 7,64 (m, 3 H), 7,01 (t, 1 H, J = 8,8 Hz), 4,49 - 4,61 (m, 1 H), 3,96 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,51 - 3,83 (m, 2 H), 3,20 - 3,27 (m, 2 H), 2,68 (dd, 2 H, J = 22,7, 15,3 Hz), 2,32 - 2,40 (m, 2 H), 1,92 - 2,08 (m, 5 H), 1,47 - 1,66 (m, 2 H), 1,40 - 1,46 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 480,3 (M+ + H).

Пример 51. Соединение 967: (R)-2' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил

Стадия 1. метил 3' -циано-2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: к DME (4 мл) / H2O (1 мл) добавили 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил (продукт синтеза стадии 4 соединения 938; 0,25 г, 0,67 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,14 г, 0,81 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,02 г, 0,03 ммоль) и Cs2CO3 (0,44 г, 1,35 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов для удаления осадка. Полученный фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 0% - 30%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,14 г, 49%).

Стадия 2. 3' -циано-2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: Метил 3' -циано-2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,14 г, 0,32 ммоль) и LiOH·H2O (0,06 г, 1,63 ммоль) растворили в THF / MeOH (8 мл) / H2O (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 2 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,13 г, 95%).

Стадия 3. Соединение 967: 3' -циано-2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (0,04 г, 0,093 ммоль), (R)-пиперидин-3-ол (0,01 г, 0,11 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,18 ммоль), EDC (0,03 г, 0,18 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,18 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; дихлорметан / метанол = 0% - 10%), и упарили с получением целевого соединения в виде желтого масла (0,02 г, 46%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 - 7,70 (m, 2 H), 7,42 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,24 - 7,30 (m, 2 H), 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 3,95 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,38 - 3,78 (m, 4 H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,17 - 2,27 (m, 3 H), 1,85 - 1,95 (m, 5 H), 1,63 - 1,71 (m, 1 H), 1,42 - 1,56 (m, 3 H),1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512,3 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 967, соединения Таблицы 28 синтезировали с использованием 3' -циано-2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 27.

Таблица 27.

Соединение №. Реагент Выход (%)
968 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 52
969 L-пролинамид 42

Таблица 28.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
968 (S)-2' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 - 7,71 (m, 2 H), 7,42 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,24 - 7,30 (m, 2 H), 7,04 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 3,95 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,36 - 3,79 (m, 4 H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,17 - 2,22 (m, 3 H), 1,91 - 2,11 (m, 6 H), 1,43 - 1,71 (m, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512,3 (M+ + H).
969 (S)-1-(3' -циано-2-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 - 7,75 (m, 2 H), 7,36 - 7,46 (m, 3 H), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,87 (s, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 4,77 - 4,80 (m, 1 H), 3,95 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,56 - 3,68 (m, 2 H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,41 - 2,49 (m, 2 H), 2,07 - 2,33 (m, 5 H), 1,85 - 1,92 (m, 4 H), 1,42 - 1,48 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 525,3 (M+ + H).

Пример 52. Соединение 938: (S)-1-(3' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил 4-((4-бром-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 2 соединения 431; 800 мг, 2,73 ммоль) растворили в ACN (80 мл). При комнатной температуре, 5-бром-2-гидроксибензонитрил (540 мг, 2,73 ммоль) добавили к этой смеси, и перемешивали в течение 5 минут. Cs2CO3 (1,33 г, 4,09 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 80 ºC в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 30% ~ 70%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (655 мг, 60%).

Стадия 2. 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрил гидроксихлорид: трет-бутил 4-((4-бром-2-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (655 мг, 1,66 ммоль) растворили в CH2Cl2 (10 мл). 4 M HCl раствор в 1,4-диоксане (414 мкл, 1,66 ммоль) добавили к этой смеси при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (540 мг, 98%).

Стадия 3. 5-бром-2-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил: 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрил гидроксихлорид (540 мг, 1,63 ммоль), 2,2-диметил оксиран (1,45 мл, 16,3 ммоль) и K2CO3 (112 мг, 0,81 ммоль) добавили к EtOH (5 мл) / H2O (5 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученный материал, представляющий собой целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (440 мг, 73%), использовали без дополнительной очистки.

Стадия 4. 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил:

5-бром-2-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил (440 мг, 1,20 ммоль) растворили в CH2Cl2 (10 мл). При 0 ºC, DAST (158 мкл, 1,20 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 30% ~ 70%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (254 мг, 57%).

Стадия 5. этил 3' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенил-4-карбоксилат: 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) бензонитрил (продукт синтеза стадии 4 соединения 963; 254 мг, 0,69 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (160 мг, 0,76 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (56 мг, 0,07 ммоль) и Cs2CO3 (448 мг, 1,38 ммоль) добавили к смеси вода (2 мл)/DME (6 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 30% ~ 70%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (205 мг, 65%).

Стадия 6. 3' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: Этил 3' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (205 мг, 0,45 ммоль) растворили в THF (10 мл) и воде (5 мл). LiOH·H2O (94 мг, 2,25 ммоль) добавили к этой смеси небольшими порциями при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 1 часа. По окончании реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (120 мг, 62%).

Стадия 7. Соединение 938: 3' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (30 мг, 0,07 ммоль), EDC (27 мг, 0,14 ммоль), HOBt (19 мг, 0,14 ммоль) и DIPEA (25 мкл, 0,14 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл). При комнатной температуре, (S)-пирролидин-2-карбоксамид (16 мг, 0,14 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при такой же температуре в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 95% ~ 5%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (21 мг, 57%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 - 7,71 (m, 2 H), 7,52 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,44 - 7,39 (m, 1 H), 7,37 - 7,23 (m, 1 H), 7,06 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 6,89 (brs, 1 H), 5,50 (brs, 1 H), 4,83 - 4,80 (m, 1 H), 3,96 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,56 - 3,39 (m, 2 H), 3,03 (brs, 2 H), 2,52 - 2,41 (m, 2 H), 2,22 - 2,14 (m, 2 H), 2,12 - 2,01 (m, 2 H), 1,94 - 1,87 (m, 4 H), 1,67 (brs, 2 H), 1,57 - 1,45 (brs, 1 H), 1,42 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 525 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 938, соединения Таблицы 30 синтезировали с использованием 3' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 29.

Таблица 29.

Соединение №. Реагент Выход (%)
939 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 53
1015 (S)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 33
1016 (S)-пиперидин-2-ол гидрохлорид 50
1017 (S)-пирролидин-3-ол 46

Таблица 30.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
939 (R)-3' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 - 7,70 (m, 2 H), 7,48 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 7,36 - 7,34 (m, 1 H), 7,27 - 7,22 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 4,14 - 4,07 (m, 1 H), 3,96 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,58 - 3,52 (m, 1 H), 3,38 - 3,23 (m, 1 H), 3,16 - 3,13 (m, 2 H), 2,51 - 2,46 (m, 2 H), 2,22 - 2,17 (m, 2 H), 2,05 - 1,87 (m, 6 H), 1,76 - 1,71 (m, 3 H), 1,70 - 1,48 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512 (M+ + H).
1015 (R)-1-(3' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 - 7,78 (m, 2 H), 7,50 - 7,54 (m, 1 H), 7,40 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,22 - 7,32 (m, 1 H), 7,06 (d, 1 H, J = 8,9 Hz), 6,28 (s, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 3,96 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,58 (d, 1 H, J = 13,0 Hz), 3,18 - 3,25 (m, 1 H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,17 - 2,23 (m, 2 H), 1,86 - 1,92 (m, 3 H), 1,73 - 1,76 (m, 2 H), 1,53 - 1,66 (m, 5 H), 1,42 - 1,48 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 539,3 (M+ + H).
1016 (S)-3' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 - 7,76 (m, 1 H), 7,70 - 7,73 (m, 1 H), 7,48 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,32 - 7,37 (m, 1 H), 7,22 - 7,27 (m, 1 H), 7,05 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 4,06 - 4,10 (m, 1 H), 4,00 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,11 - 3,58 (m, 3 H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,17 - 2,23 (m, 2 H), 1,81 - 2,05 (m, 5 H), 1,48 - 1,68 (m, 4 H), 1,42 - 1,46 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512,3 (M+ + H).
1017 (S)-3' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипирролидин-1-карбонил)бифенил-3-карбонитрил
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 - 7,77 (m, 1 H), 7,72 (dd, 1 H, J = 8,8, 1,6 Hz), 7,53 (dd, 1 H, J = 13,3, 7,4 Hz), 7,22 - 7,32 (m, 1 H), 7,05 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,51 - 4,64 (m,1 H), 3,95 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,33 - 3,85 (m, 4 H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,15 - 2,22 (m, 3 H), 2,02 - 2,08 (m, 1 H), 1,85 - 1,91 (m, 2 H), 1,70 - 1,63 (m, 2 H), 1,42 - 1,49 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 498,3 (M+ + H).

Пример 53. Соединение 1036: (S)-1-(5-(3-циано-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиноил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. метил 5-(3-циано-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил) пиколинат: 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил (продукт синтеза стадии 4 соединения 938; 673 мг, 1,82 ммоль), 6-(метоксикарбонил) пиридин-3-илборную кислоту (330 мг, 1,82 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (59 мг, 0,09 ммоль) и Cs2CO3 (1,19 г, 3,65 ммоль) добавили к смеси вода (2 мл)/1,4-диоксан (6 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 30% ~ 70%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (150 мг, 19%).

Стадия 2. 5-(3-циано-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиновая кислота: Метил 5-(3-циано-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколинат (150 мг, 0,35 ммоль) растворили в THF (10 мл) и воде (5 мл). LiOH·H2O (74 мг, 1,76 ммоль) добавили к этой смеси небольшими порциями при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 1 часа. По окончании реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (41 мг, 28%).

Стадия 3. Соединение 1036: 5-(3-циано-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиновую кислоту (30 мг, 0,07 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (22 мг, 0,19 ммоль), EDC (37 мг, 0,19 ммоль), HOBt (26 мг, 0,19 ммоль) и DIPEA (34 мкл, 0,19 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл), после чего перемешивали при такой же температуре в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 95% ~ 5%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (21 мг, 42%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 - 8,72 (m, 1 H), 8,14 - 8,12 (m, 0,4 H), 7,99 - 7,93 (m, 1,6 H), 7,82 - 7,75 (m, 2 H), 7,11 - 7,08 (m, 1 H), 6,39 (brs, 0,5 H), 6,39 (brs, 0,5 H), 5,43 (brs, 1 H), 4,87 - 4,86 (m, 0,5 H), 4,85 - 4,84 (m, 0,5 H), 4,06 - 3,87 (m, 4 H), 3,05 (brs, 2 H), 2,46 - 2,36 (m, 2 H), 2,21 - 2,15 (m, 2 H), 2,13 - 1,97 (m, 5 H), 1,64 (brs, 2 H), 1,58 - 1,39 (m, 6 H), 1,36 - 1,25 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 508 (M+ + H).

Пример 54. Соединение 1031: (S)-1-(2' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. метил 2' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: к DME (4 мл) / H2O (1 мл) добавили 2-бром-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил (продукт синтеза стадии 4 соединения 1028; 0,30 г, 0,81 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,17 г, 0,97 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,03 г, 0,04 ммоль) и Cs2CO3 (0,52 г, 1,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов для удаления осадка. Полученный фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; EtOAc / гексан = 0% - 40%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,05 г, 14%).

Стадия 2. 2' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: Метил 2' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,05 г, 0,11 ммоль) и LiOH·H2O (0,02 г, 0,58 ммоль) растворили в THF / MeOH (8 мл) / H2O (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили водой (10 мл), и перемешали. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,01 г, 20%).

Стадия 3. Соединение 1031: 2' -циано-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (0,03 г, 0,08 ммоль), L-пролинамид (0,01 г, 0,10 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,17 ммоль), EDC (0,03 г, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,02 мл, 0,17 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов, разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли водой, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол / дихлорметан = 0% - 15%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,02 г, 64%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,59 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,42 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,25 (d, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,19 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,6 Hz), 7,01 (s, 1 H), 5,59 (s, 1 H), 4,83 (dd, 1 H, J = 7,4, 5,2 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,57 - 3,68 (m, 2 H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,43 - 2,50 (m, 3 H), 2,05 - 2,21 (m, 4 H), 1,78 - 1,92 (m, 4 H), 1,43 - 1,49 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 507,3 (M+ + H).

Пример 55. Соединение 1028: (S)-1-(2' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат:

Пиперидин-4-илметанол (10,0 г, 86,8 ммоль), (Boc)2O (21,9 мл, 95,5 ммоль) и TEA (14,4 мл, 104,1 ммоль) растворили в DCM (50 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат перекристаллизовали из этилацетата (10 мл) и гексана (150 мл) при 25 °C с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (18,0 г, 96%).

Стадия 2. трет-Бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат:

трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (18,0 г, 83,6 ммоль), MsCl (7,16 мл, 91,9 ммоль) и TEA (13,9 мл, 100,3 ммоль) растворили в DCM (50 мл) при 0 °C, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат перекристаллизовали из этилацетата (10 мл) и гексана (150 мл) при 25 °C с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (16,0 г, 65%).

Стадия 3. трет-Бутил 4-((4-бром-3-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат:

трет-бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат ( 2,00 г, 6,81 ммоль), 2-бром-5-гидроксибензонитрил (1,35 г, 6,87 ммоль) и K2CO3 (1,88 г, 13,63 ммоль) растворили в DMF (50 мл) при 80 °C, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 0% - 30%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,90 г, 70%).

Стадия 4. 2-бром-5-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрил гидрохлорид: трет-бутил 4-((4-бром-3-цианофенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (1,90 г, 4,80 ммоль) и 4 M HCl раствор в 1,4-диоксане (6,00 мл, 24,03 ммоль) растворили в CH2Cl2 (15 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 2 часов. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,52 г, 95%).

Стадия 5. 2-бром-5-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил: к EtOH (8 мл) / H2O (2 мл) добавили 2-бром-5-(пиперидин-4-илметокси)бензонитрил гидрохлорид (1,72 г, 5,18 ммоль), 2,2-диметил оксиран (4,61 мл, 51,86 ммоль) и K2CO3 (3,58 г, 25,93 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки (1,70 г, 89%, твердое вещество белого цвета).

Стадия 6. 2-бром-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил:

2-бром-5-((1-(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил (1,70 г, 4,62 ммоль) растворили в CH2Cl2 (20 мл). При 0 °C, DAST (0,72 мл, 5,55 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3 и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 0% - 30%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,10 г, 64%).

Стадия 7. этил 2' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: к DME (4 мл) / H2O (1 мл) добавили 2-бром-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензонитрил (0,30 г, 0,81 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,17 г, 0,97 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,03 г, 0,04 ммоль) и Cs2CO3 (0,52 г, 1,62 ммоль). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов для удаления осадка. Полученный фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; EtOAc / гексан = 0% - 40%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,16 г, 43%).

Стадия 8. 2' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: Этил 2' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,16 г, 0,35 ммоль) и LiOH·H2O (0,07 г, 1,75 ммоль) растворили в THF / MeOH (8 мл) / H2O (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили водой (15 мл), и перемешали. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,15 г, 93%).

Стадия 9. Соединение 1028: 2' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (0,04 г, 0,10 ммоль), L-пролинамид (0,01 г, 0,12 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,21 ммоль), EDC (0,04 г, 0,21 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,21 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов, разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли водой, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол / дихлорметан = 0% - 15%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,05 г, 92%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 - 7,56 (m, 1 H), 7,41 (dd, 2 H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,30 - 7,33 (m, 2 H), 7,19 - 7,22 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 4,83 (dd, 1 H, J = 7,6, 3,9 Hz), 3,87 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,44 - 3,56 (m, 2 H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,48 - 2,52 (m, 2 H), 2,43 (s, 1 H), 2,06 - 2,21 (m, 4 H), 1,91 - 1,94 (m, 2 H), 1,79 - 1,81 (m, 2H), 1,635 (s, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 525,3 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 1028, соединения Таблицы 32 синтезировали с использованием 2' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 31.

Таблица 31.

Соединение №. Реагент Выход (%)
1029 (R)-пиперидин-3-ол 89
1030 (R)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 60
1115 пиперидин-4-ол 16

Таблица 32.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
1029 (R)-3' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(3-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-2-карбонитрил
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,37 - 7,41 (m, 2 H), 7,22 - 7,29 (m, 2 H),7,19 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,7 Hz), 3,90 - 3,93 (m, 1 H), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,37 - 3,61 (m, 3 H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 3 H, J = 10,9 Hz), 1,91 - 2,05 (m, 2 H), 1,79 - 1,86 (m, 4 H), 1,60 - 1,69 (m, 2 H), 1,42 - 1,49 (m, 2H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512,3 (M+ + H).
1030 (R)-1-(2' -циано-3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (t, 1 H, J = 5,7 Hz), 7,38 (t, 2 H, J = 5,7 Hz), 7,30 (d, 2 H, J = 10,4 Hz), 7,20 (dd, 1 H, J = 8,7, 2,5 Hz), 6,30 (s, 1 H), 5,65 (s, 1 H), 5,45 (s, 1 H), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,59 - 3,63 (m, 1 H), 3,21 - 3,24 (m, 1H), 2,99 - 3,02 (m, 2 H), 2,43 - 2,48 (m, 2 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 1,56 - 1,81 (m, 8 H), 1,42 - 1,48 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 539,3 (M+ + H).
1115 3' -фтор-4-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-4'-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)бифенил-2-карбонитрил
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,34 - 7,38 (m, 2 H), 7,22 - 7,25 (m, 2 H), 7,17 (dd, 1 H, J = 8,8, 2,8 Hz), 4,20 (m, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 3,83 (d, 2 H, J = 5,6 Hz) , 3,59 (m, 1 H), 3,20 - 3,46 (s, 2 H), 2,96 - 2,99 (m, 2 H), 2,40 - 2,45 (m, 2 H), 2,12 - 2,18 (m, 2 H), 1,98 - 2,02 (m, 2 H), 1,75 - 1,87 (m, 3 H), 1,59 - 1,68 (m, 1 H), 1,21 - 1,55 (m, 2 H), 1,42 - 1,45 (m, 2 H), 1,37 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 512,2 (M+ + H).

Пример 56. Соединение 691: (S)-1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил 4-((6-хлорпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат:

трет-бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 2 соединения 431; 2,0 г, 6,82 ммоль) растворили в ACN 10 мл. 6-хлорпиридин-3-ол (1,06 г, 8,18 ммоль), Cs2CO3 (3,33 г, 10,23 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,6 г, 72%).

Стадия 2. 2-хлор-5-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид:

трет-бутил 4-((6-хлорпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (1,6 г, 4,90 ммоль) растворили в CH2Cl2 8 мл. 4 M HCl 1,47 мл добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровали, промыли гексаном, и упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,25 г, 97%).

Стадия 3. 1-(4-((6-хлорпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол:

2-хлор-5-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид (1,25 г, 4,75 ммоль) растворили в EtOH 6 мл. 2,2-диметилоксиран (3,42 г, 47,5 ммоль), K2CO3 (1,31 г, 9,5 ммоль) и воду 3 мл добавили туда же. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 20 минут. По окончании реакции, EtOH упарили из реакционной смеси при пониженном давлении, и затем к ней добавили немного воды. Полученный осадок отфильтровали и высушили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (980 г, 69%).

Стадия 4. 2-хлор-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин: 1-(4-((6-хлорпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (980 мг, 3,28 ммоль) растворили в CH2Cl2 6 мл. Затем DAST (793 мг, 4,92 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3, и проэкстрагировали с CH2Cl2. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления твердого остатка. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (460 мг, 46%).

Стадия 5. метил 4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат: 2-хлор-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (230 мг, 0,77 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (165 мг, 0,92 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (62 мг, 0,08 ммоль), Na2CO3 (162 мг, 1,53 ммоль) растворили в DME 6 мл и воде 2 мл, и затем кипятили с обратным холодильником в течение дня. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (220 мг, 71%).

Стадия 6. 4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота:

метил 4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (220 мг, 0,55 ммоль) растворили в THF:MeOH:Вода = 2/1/0,5 мл. LiOH·H2O (46 мг, 1,10 ммоль) добавили к этой смеси. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. По окончании реакции, растворитель высушили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (210 мг, 98%).

Стадия 7. Соединение 691: 4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойную кислоту (40 мг, 0,10 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (24 мг, 0,20 ммоль) и BOP (91 мг, 0,21 ммоль) растворили в DMF 1 мл. После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре, TEA (31 мг, 0,31 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 50 ºC в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления твердого остатка. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (19 мг, 38%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 7,97 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,52 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 3,90 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,14 (m, 3 H), 3,02 (m, 5 H), 2,46 (m, 2 H), 2,04 (m, 2 H), 1,73 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H), 1,36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 469 (M + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 691, соединения Таблицы 34 синтезировали с использованием 4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 33.

Таблица 33.

Соединение №. Реагент Выход (%)
692 (R)-пирролидин-2-илметанол 51
693 (S)-пиперидин-3-ол 42
763 (R)-пирролидин-3-ол 40
764 (S)-пирролидин-3-ол 42
765 (S)-пирролидин-2-илметанол 32
766 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 30
804 пиперидин-4-карбоксамид 66
821 (R)-пиперидин-2-карбоксамид 49

Таблица 34.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
692 (R)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 2 H), 8,20 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,10 (d, 1 H, J = 10,8 Hz), 7,48 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 4,12 - 4,09 (m, 1 H), 3,96 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,58 - 3,54 (m, 1 H), 3,37 - 3,33 (m, 1 H), 3,25 - 3,20 (m, 1 H), 3,13 - 3,03 (m, 2 H), 2,56 - 2,45 (m, 2 H), 2,27 - 2,16 (m, 2 H), 2,05 - 1,81 (m, 6 H), 1,69 - 1,62 (m, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,37 - 1,28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 489 (M+ + H).
693 (S)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 7,95 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,66 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,49 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,24 (m, 1 H), 3,88 (m, 4 H), 3,60 (m, 4 H), 3,01 (m, 2 H), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,09 (m, 2 H), 1,82 (m, 6 H), 1,44 (m, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 470 (M + H).
763 (R)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 7,97 - 7,94 (m, 2 H), 7,68 - 7,59 (m, 3 H), 7,28 - 7,25 (m, 1 H), 4,59 - 4,46 (m, 1 H), 3,90 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,85 - 3,81 (m, 2 H), 3,78 - 3,62 (m, 1 H), 3,56 - 3,46 (m, 1 H), 3,07 - 3,04 (m, 2 H), 2,53 - 2,48 (m, 2 H), 2,37 - 2,34 (m, 1 H), 2,26 - 2,20 (m, 2 H), 2,12 - 1,98 (m, 2 H), 1,84 - 1,82 (m, 3 H), 1,51 - 1,48 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
764 (S)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 7,97 - 7,94 (m, 2 H), 7,68 - 7,59 (m, 3 H), 7,28 - 7,25 (m, 1 H), 4,59 - 4,46 (m, 1 H), 3,90 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,85 - 3,81 (m, 2 H), 3,78 - 3,62 (m, 1 H), 3,56 - 3,46 (m, 1 H), 3,07 - 3,04 (m, 2 H), 2,53 - 2,48 (m, 2 H), 2,37 - 2,34 (m, 1 H), 2,26 - 2,20 (m, 2 H), 2,12 - 1,98 (m, 2 H), 1,84 - 1,82 (m, 3 H), 1,51 - 1,48 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
765 (S)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 7,99 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,69 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,60 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,29 - 7,26 (m, 2 H), 4,95 - 4,93 (m, 1 H), 4,46 - 4,41 (m, 1 H), 3,90 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,85 - 3,74 (m, 2 H), 3,60 - 3,49 (m, 2 H), 3,03 (brs, 2 H), 2,51 - 2,46 (brs, 2 H), 2,27 - 2,18 (m, 2 H), 2,05 - 1,81 (m, 5 H), 1,78 - 1,63 (m, 2 H), 1,60 - 1,48 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
766 (R)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 2 H, J = 2,6 Hz), 7,97 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,68 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,51 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,28 - 7,25 (m, 1 H), 4,02 - 4,00 (m, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,80 - 3,46 (m, 3 H), 3,25 - 3,06 (m, 2 H), 2,67 - 2,49 (m, 2 H), 2,37 - 2,12 (m, 2 H), 2,05 - 1,94 (m, 2 H), 1,85 - 1,83 (m, 4 H), 1,71 - 1,66 (m, 3 H), 1,52 - 1,50 (m, 2 H), 1,43 (s, 3 H), 1,38 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
804 1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пиперидин-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 - 8,41 (m, 1 H), 8,00 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,71 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,51 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 7,29 - 7,28 (m, 1 H), 5,71 (d, 2 H, J = 30,8 Hz), 4,73 (brs, 1 H), 3,93 - 3,92 (m, 3 H), 3,05 - 3,02 (m, 4 H), 2,51 - 2,46 (m, 3 H), 2,22 (t, 2 H, J = 11,4 Hz), 1,98 - 1,83 (m, 7 H), 1,58 - 1,22 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 497 (M+ + H)
821 (R)-1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 - 8,38 (m, 1 H), 7,99 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,69 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,54 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 7,28 - 7,25 (m, 1 H), 6,52 (brs, 1 H), 5,53 (brs, 1 H), 5,29 (brs, 1 H), 3,90 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,78 (d, 1 H, J = 12,7 Hz), 3,12 - 3,10 (m, 1 H), 3,01 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,34 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 2,19 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,05 - 1,43 (m, 8 H), 1,40 - 1,24 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).

Пример 57. Соединение 696: (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. метил 3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат: 2-хлор-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (продукт синтеза стадии 5 соединения 691; 366 мг, 1,06 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (231 мг, 1,17 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (87 мг, 0,11 ммоль), Na2CO3 (225 мг, 2,12 ммоль) растворили в DME 6 мл и воде 2 мл, и затем кипятили с обратным холодильником в течение дня. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (210 мг, 47%).

Стадия 2. 3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота: Метил 3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (220 мг, 0,53 ммоль) растворили в THF/MeOH/H2O = 2/1/0,5 мл. LiOH·H2O (44 мг, 1,05 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. По окончании реакции, растворитель высушили при пониженном давлении, после чего отрегулировали pH до значения ниже 6 с помощью 1N HCl. Полученный осадок отфильтровали, получив целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (195 мг, 91%).

Стадия 3. Соединение 696: 3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойную кислоту (40 мг, 0,10 ммоль), (R)-пирролидин-2-илметанол (23 мг, 0,20 ммоль) и BOP (88 мг, 0,20 ммоль) растворили в DMF 1 мл, после чего перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. TEA (30 мг, 0,30 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 50 ºC в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (20 мг, 40%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 8,05 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,78 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,38 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,55 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 2,46 (m, 3 H), 2,13 (m, 2 H), 2,06 (m, 2 H), 1,92 (m, 4 H), 1,35 (m, 5 H), 1,26 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 501 (M + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 696, соединения Таблицы 36 синтезировали с использованием 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 35.

Таблица 35.

Соединение №. Реагент Выход (%)
697 (R)-пирролидин-2-илметанол 47
698 (R)-пиперидин-3-ол 39
699 (S)-пирролидин-3-ол 17
813 пиперидин-4-карбоксамид гидрохлорид 39
815 (R)-пирролидин-3-ол 52

Таблица 36.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
697 (R)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 8,04 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,77 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,39 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,33 (d, 1 H, J = 11,4 Hz), 7,26 (m, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 3,90 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,76 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,19 (m, 3 H), 1,80 (m, 6 H), 1,47 (m, 5 H), 1,30 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488 (M + H).
698 (R)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 8,00 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,74 (m, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 3,86 (m, 4 H), 3,33 (m, 3 H), 3,01 (m, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 2,44 (s, 3 H), 2,20 (m, 2 H), 1,80 (m, 6 H), 1,66 (m, 2 H), 1,43 (m, 5 H), 1,31 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488 (M + H).
699 (S)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (m, 1 H), 8,01 (m, 1 H), 7,77 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,40 (m, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 4,62 (m, 0,5 H), 4,50 (m, 0,5 H), 3,90 (m, 2 H), 3,79 (m, 2 H), 3,55 (m, 1 H), 2,90 (m, 2 H), 2,43 (m, 2 H), 2,01 (m, 2 H), 1,88 (m, 2 H), 1,59 (m, 4 H), 1,26 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 474 (M + H).
813 1-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пиперидин-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (m, 1 H), 8,00 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,75 (m, 1 H), 7,16 (m, 3 H), 5,63 (m, 2 H), 4,87 (s, 1 H), 3,89 (m, 3 H), 3,03 (m, 4 H), 2,42 (m, 3 H), 2,22 (m, 2 H), 1,51 (m, 7 H), 1,35 (m, 5 H), 1,25 (s, 3 H)
815 (S)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (m, 1 H), 8,02 (t, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,75 (m, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 4,76 (s, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 3,89 (d, 2 H, J = 7,4 Hz), 3,75 (m, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 1,92 (m, 2 H), 1,77 (m, 6 H), 1,45 (m, 5 H), 1,31 (m, 2 H)

Пример 58. Соединение 770: (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат: Пиперидин-4-илметанол (33,0 г, 286,53 ммоль) растворили в DCM (400 мл). TEA (47,9 мл, 343,84 ммоль) и (Boc)2O (68,79 г, 315,18 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NH4Cl, и проэкстрагировали с DCM. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Концентрат перекристаллизовали из HX : EA = (4 : 1) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (59,0 г, 96%).

Стадия 2. трет-Бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (59,0 г, 274,05 ммоль) растворили в DCM (400 мл). TEA (45,84 мл, 328,86 ммоль) добавили к этой смеси. При 0 °C, MsCl (23,4 мл, 301,45 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с DCM. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат перекристаллизовали из HX : EA = (4 : 1) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (70,0 г, 87%).

Стадия 3. трет-Бутил 4-((6-хлорпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат:

трет-бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат ( 3,00 г, 10,23 ммоль) растворили в ACN (50 мл). Cs2CO3 (4,99 г, 15,34 ммоль) добавили к этой смеси. Затем, 6-хлорпиридин-3-ол (1,32 г, 10,23 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение 5 часов при температуре кипения. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили водой и затем проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2; гексан / EtOAc = 5/1) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,8 г, 83%).

Стадия 4. 2-хлор-5-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид: трет-бутил 4-((6-хлорпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,80 г, 8,57 ммоль) растворили в DCM (70 мл), после чего перемешивали в течение 5 минут. Затем, 4 M HCl раствор в 1,4-диоксане (42,84 мл, 171,35 ммоль) медленно добавили по каплям, после чего перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. По окончании реакции, реакционную смесь отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,50 г, 77%).

Стадия 5. 1-(4-((6-хлорпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол:

2-хлор-5-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид (1,50 г, 5,70 ммоль), 2,2-диметил оксиран (5,07 мл, 57,0 ммоль) и K2CO3 (0,39 г, 2,85 ммоль) растворили в EtOH (5 мл) / H2O (5 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2; гексан / EtOAc = 4/1) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,3 г, 76%).

Стадия 6. 2-хлор-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин:

1-(4-((6-хлорпиридин-3-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (1,30 г, 4,35 ммоль) растворили в CH2Cl2 (15 мл). При 0 °C, DAST (0,57 мл, 4,35 ммоль) добавили к этой смеси небольшими порциями. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2; гексан / EtOAc = 7/1) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,20 г, 92%).

Стадия 7. этил 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат: 2-хлор-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (0,60 г, 1,99 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,51 г, 2,39 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,08 г, 0,10 ммоль) и Cs2CO3 (1,29 г, 3,98 ммоль) добавили к 1,4-диоксану (6 мл) / H2O (2 мл). Реакцию проводили при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2; гексан / EtOAc = 7/1) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,66 г, 76%).

Стадия 8. 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота: Этил 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (0,66 г, 0,35 ммоль) растворили в THF (10 мл) / MeOH (10 мл) / H2O (5 мл). LiOH·H2O (0,32 г, 7,64 ммоль) добавили к этой смеси небольшими порциями при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 1 часа. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили путем добавления 1N HCl. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,60 г, 97%).

Стадия 9. Соединение 770: 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойную кислоту (0,08 г, 0,19 ммоль), L-пролинамид (0,03 г, 0,24 ммоль), BOP (0,17 г, 0,39 ммоль) и TEA (0,06 мл, 0,39 ммоль) растворили в DMF (1 мл). При 60 °C, реакцию проводили в течение дня. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2; MC / MeOH = 10/1) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,03 г, 35%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (m, 1 H), 7,78 - 7,75 (m, 2 H), 7,68 - 7,66 (m, 1 H), 7,50 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,29 - 7,26 (m, 1 H), 6,93 (brs, 1 H), 5,50 (brs, 1 H), 4,84 - 4,81 (m, 1 H), 3,90 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,55 - 3,40 (m, 2 H), 3,03 (brs, 2 H), 2,51 - 2,45 (m, 3 H), 2,21 - 2,19 (m, 2 H), 2,16 - 2,01 (m, 2 H), 1,93 - 1,90 (m, 1 H), 1,89 - 1,81 (m, 3 H), 1,57 - 1,48 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 501 (M+ + H).

Пример 59. Соединение 694: (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Стадия 1. этил 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат: 2-хлор-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (продукт синтеза стадии 5 соединения 691; 230 мг, 0,77 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (195 мг, 0,92 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (62 мг, 0,08 ммоль) и Na2CO3 (162 мг, 1,35 ммоль) растворили в DME 6 мл и воде 2 мл, и затем кипятили с обратным холодильником в течение дня. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (210 мг, 68%).

Стадия 2. 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойная кислота: Этил 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоат (210 мг, 0,49 ммоль) растворили в THF/MeOH/H2O = 2/1/0,5 мл. LiOH·H2O (41 мг, 0,97 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 3 часов. По окончании реакции, растворитель высушили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (195 мг, 99%).

Стадия 3. Соединение 694: 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойную кислоту (40 мг, 0,10 ммоль), (R)-пирролидин-2-илметанол (20 мг, 0,20 ммоль), и BOP (88 мг, 0,20 ммоль) растворили в DMF 1 мл. После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре, TEA (30 мг, 0,30 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 50 ºC в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (22 мг, 45%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 1 H, J = 2,7 Hz), 7,75 (m, 2 H), 7,65 (m, 1 H), 7,49 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 4,78 (s, 1 H), 4,40 (m, 2 H), 3,90 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,77 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 3,15 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,19 (m, 2 H), 1,81 (m, 3 H), 1,68 (m, 1 H), 1,47 (m, 5 H), 1,34 (s, 3 H)

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 694, соединения Таблицы 38 синтезировали с использованием 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 37.

Таблица 37.

Соединение №. Реагент Выход (%)
695 (S)-пирролидин-3-ол 49
767 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 42
768 (R)-пирролидин-3-ол 41
769 (S)-пирролидин-2-илметанол 38
771 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 34
805 пиперидин-4-карбоксамид 72
822 (R)-пиперидин-2-карбоксамид 47
824 (S)-пиперидин-2-карбоксамид 61

Таблица 38.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
695 (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (m, 1 H), 7,72 (m, 2 H), 7,69 (m, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 4,57 (m, 0,5 H), 4,45 (m, 0,5 H), 3,89 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,73 (m, 3 H), 3,13 (m, 1 H), 3,02 (m, 2 H), 3,00 (m, 2 H), 2,49 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,05 (m, 2 H), 1,99 (m, 2 H), 1,41 (m, 5 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 474 (M + H).
767 (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,76 - 7,71 (m, 2 H), 7,67 - 7,65 (m, 1 H), 7,48 - 7,44 (m, 1 H), 7,29 - 7,26 (m, 1 H), 4,12 - 3,90 (m, 3 H), 3,59 - 3,55 (m, 1 H), 3,49 - 3,46 (m, 1 H), 3,38 - 3,26 (m, 1 H), 3,25 - 3,02 (m, 1 H), 2,97 - 2,46 (m, 2 H), 2,21 - 2,28 (m, 2 H), 2,06 - 2,01 (m, 1 H), 1,98 - 1,91 (m, 1 H), 1,89 - 1,82 (m, 4 H), 1,68 - 1,62 (m, 4 H), 1,60 - 1,48 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488(M+ + H).
768 (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 1 H, J = 2,8 Hz), 7,76 - 7,72 (m, 2 H), 7,67 - 7,65 (m, 1 H), 7,54 - 7,49 (m, 1 H), 7,29 - 7,26 (m, 1 H), 4,62 - 4,49 (m, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,86 - 3,80 (m, 2 H), 3,79 - 3,61 (m, 2 H), 3,04 (brs, 2 H), 2,52 - 2,48 (m, 2 H), 2,29 - 2,18 (m, 2 H), 2,17 - 2,01 (m, 2 H), 1,99 - 1,83 (m, 4 H), 1,67 - 1,53 (m, 2 H), 1,43 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
769 (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 1 H, J = 2,9 Hz), 7,77 - 7,73 (m, 2 H), 7,67 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,52 - 7,48 (m, 1 H), 7,28 - 7,26 (m, 1 H), 4,77 - 4,74 (m, 1 H), 4,41 - 4,39 (m, 1 H), 3,90 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,83 - 3,77 (m, 2 H), 3,46 - 3,43 (m, 2 H), 3,02 (brs, 2 H), 2,51 - 2,45 (m, 2 H), 2,24 - 2,17 (m, 3 H), 1,91 - 1,87 (m, 1 H), 1,86 - 1,81 (m, 4 H), 1,79 - 1,71 (m, 1 H), 1,70 - 1,66 (m, 1 H), 1,41 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488 (M+ + H).
771 (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 1 H, J = 3,0 Hz), 7,76 - 7,71 (m, 2 H), 7,67 - 7,65 (m, 1 H), 7,48 - 7,44 (m, 1 H), 7,29 - 7,26 (m, 1 H), 4,12 - 3,90 (m, 3 H), 3,59 - 3,55 (m, 1 H), 3,49 - 3,46 (m, 1 H), 3,38 - 3,26 (m, 1 H), 3,25 - 3,02 (m, 1 H), 2,97 - 2,46 (m, 2 H), 2,21 - 2,28 (m, 2 H), 2,06 - 2,01 (m, 1 H), 1,98 - 1,91 (m, 1 H), 1,89 - 1,82 (m, 4 H), 1,68 - 1,62 (m, 4 H), 1,60 - 1,48 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488 (M+ + H).
805 1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пиперидин-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 - 8,40 (m, 1 H), 7,78 - 7,68 (m, 3 H), 7,47 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,31 - 7,29 (m, 1 H), 5,75 (d, 2 H, J = 21,6 Hz), 4,77 (d, 2 H, J = 13,2 Hz), 3,93 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,73 (d, 1 H, J = 14,0 Hz), 3,13 - 2,93 (m, 4 H), 2,52 - 2,46 (m, 3 H), 2,22 (t, 2 H, J = 11,6 Hz), 2,05 - 1,78 (m, 7 H), 1,59 - 0,90 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 515 (M+ + H)
822 (R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 - 8,38 (m, 1 H), 7,79 - 7,75 (m, 2 H), 7,68 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,50 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,29 - 7,26 (m, 2 H), 6,33 (brs, 1 H), 5,58 (brs, 1 H), 5,47 (brs, 1 H), 3,90 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,59 (d, 1 H, J = 14,4 Hz), 3,29 - 3,16 (m, 1 H), 3,01 (d, 2 H, J = 11,4 Hz), 2,48 - 2,43 (m, 3 H), 2,18 (t, 2 H, J = 12,0 Hz), 1,85 - 1,60 (m, 8 H), 1,49 - 1,24 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 515 (M+ + H).
824 (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 - 8,35 (m, 1 H), 7,78 - 7,69 (m, 3 H), 7,60 (t, 1 H, J = 12,0 Hz), 7,36 - 7,25 (m, 1 H), 6,34 (brs, 1 H), 5,75 (brs, 1 H), 5,44 (brs, 1 H), 3,89 (d, 2 H, J = 4,0 Hz), 3,58 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 3,23 - 3,20 (m, 1 H), 3,00 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,48 - 2,37 (m, 3 H), 2,17 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 1,86 - 1,62 (m, 8 H), 1,59 - 1,29 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 515 (M+ + H)

Пример 60. Соединение 1067: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил) пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. (2S,4R)-метил 1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат:

2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензойную кислоту (продукт синтеза стадии 2 соединения 694; 200 мг, 0,49 ммоль), (2S,4R)-метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (135 мг, 0,74 ммоль), EDC (190 мг, 0,99 ммоль), HOBt (134 мг, 0,99 ммоль) и DIPEA (0,18 мл, 0,99 ммоль) растворили в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80 °C в течение 14 часов. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл), и перемешали. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества красного цвета (230 мг, 88%).

Стадия 2. (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота: (2S,4R)-метил 1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат(230 мг, 0,43 ммоль) и LiOH·H2O (36 мг, 0,86 ммоль) растворили в THF (20 мл) / H2O (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 14 часов. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 3. Соединение 1067: (2S,4R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)бензоил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновую кислоту (290 мг, 0,56 ммоль), аммоний хлорид (45 мг, 0,84 ммоль), EDC (161 мг, 0,84 ммоль), HOBt (114 мг, 0,84 ммоль) и DIPEA (0,20 мл, 1,12 ммоль) растворили в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80 °C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол / дихлорметан = 0% - 15%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (10 мг, 3%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3 + MeOD) δ 8,33 (m, 1 H), 7,72 - 7,64 (m, 3 H), 7,54 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,01 (br, 1 H), 5,99 (br, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,42 (m, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 3,68 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 2,51 - 2,01 (m, 7 H), 1,80 (m, 2 H), 1,63 - 1,25 (m, 9 H); MS (ESI) m/z 517 (M+ + H).

Пример 61. Синтез соединения 652: (R)-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Стадия 1. 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид: трет-бутил 4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 1 соединения 596; 710 мг, 1,91 ммоль) растворили в CH2Cl2 5 мл. 4 M HCl 526 мкл добавили к этой смеси. Затем, реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (580 мг, 98%).

Стадия 2. 1-(4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол:

5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид (500 мг, 1,63 ммоль) и K2CO3 (450 мг, 3,25 ммоль) суспендировали в EtOH 2 мл. К этой смеси добавили 2 мл воды, и смесь суспендировали при небольшом нагревании. 2,2-диметил оксиран (1,17 г, 16,25 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавили водой и полученный осадок отфильтровали, получив целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (490 мг, 88%).

Стадия 3. 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин:

1-(4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (490 мг, 1,43 ммоль) растворили в CH2Cl2 4 мл. Deoxo-Fluor (347 мг, 1,57 ммоль) добавили к этой смеси. После перемешивания в течение 3 часов при комнатной температуре, к этой смеси добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь проэкстрагировали с CH2Cl2. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали для удаления осадка. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде жидкости желтого цвета (470 мг, 95%).

Стадия 4. метил 4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат: 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (270 мг, 0,78 ммоль) и 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (169 мг, 0,94 ммоль) растворили в диоксане 2 мл. К этой смеси добавили 0,5 мл воды. Pd(dbpf)Cl2 (26 мг, 0,04 ммоль) и Cs2CO3 (510 мг, 1,56 ммоль) добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 120 ºC в течение 20 минут. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К этой смеси добавили насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и затем упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (210 мг, 67%).

Стадия 5. 4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота:

метил 4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (210 мг, 0,52 ммоль) растворили в THF 2 мл. MeOH 1 мл и H2O 0,5 мл добавили туда же. LiOH (44 мг, 1,05 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение дня. После подкисления с помощью 1 N HCl, полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (110 мг, 54%).

Стадия 6. Соединение 652: 4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (35 мг, 0,09 ммоль), (R)-пирролидин-2-илметанол (14 мг, 0,14 ммоль) и PyBOP (71 мг, 0,14 ммоль) растворили в DMF 1 мл. DIPEA (23 мг, 0,18 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (23 мг, 54%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,78 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,56 (m, 4 H), 6,80 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,94 (s, 1 H), 4,41 (m, 2 H), 4,17 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,74 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 2,97 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,46 (s, 1 H), 2,40 (s, 1 H), 2,15 (m, 3 H), 1,76 (m, 5 H), 1,40 (m, 5 H), 1,23 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 652, соединения Таблицы 40 синтезировали с использованием 4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 39.

Таблица 39.

Соединение №. Реагент Выход (%)
653 L-пролинамид 57
654 (S)-3-гидроксипиперидин 35
1076 (R)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 54
1077 (R)-пирролидин-3-ол 65
1078 (S)-пирролидин-3-ол 61
1079 (S)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 33

Таблица 40.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
653 (S)-1-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,81 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,60 (m, 4 H), 6,99 (s, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 5,46 (s, 1 H), 4,83 (m, 1 H), 4,19 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,60 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 2,48 (m, 3 H), 2,17 (m, 2 H), 2,09 (m, 2 H), 1,86 (m, 4 H), 1,41 (m, 5 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 483 (M+ + H).
654 (S)-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,79 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,53 (m, 4 H), 6,82 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,19 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,19 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,99 (m, 2 H), 3,76 (m, 1 H), 3,37 (m, 2 H), 3,02 (m, 2 H), 2,51 (s, 2 H), 2,46 (s, 1 H), 1,98 (m, 5 H), 1,66 (m, 2 H), 1,45 (m, 5 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 470 (M+ + H).
1076 (R)-1-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H), 7,81 - 7,78 (m, 1 H), 7,59 - 7,52 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,46 (brs, 1 H), 5,39 (brs, 1 H), 5,28 (brs, 1 H), 4,19 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,79 (brs, 1 H), 3,12 (t, 1 H, J = 12,4 Hz), 2,98 (d, 2 H, J = 12,6 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,34 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 2,16 (t, 2 H, J = 10,8 Hz), 1,86 - 1,78 (m, 5 H), 1,67 - 1,55 (m, 4 H), 1,48 - 1,42 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).
1077 (R)-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1 H), 7,81 - 7,78 (m, 1 H), 7,64 - 7,61 (m, 2 H), 7,59 - 7,54 (m, 2 H), 6,82 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,62 (brs, 0,5 H), 4,49 (brs, 0,5 H), 4,19 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,86 - 3,76 (m, 2 H), 3,70 - 3,65 (m, 1 H), 3,60 - 3,48 (m, 1 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,6 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,19 - 2,13 (m, 2 H), 2,04 - 2,00 (m, 2 H), 1,81 - 1,78 (m, 4 H), 1,45 - 1,42 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
1078 (S)-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1 H), 7,81 - 7,78 (m, 1 H), 7,64 - 7,61 (m, 2 H), 7,59 - 7,54 (m, 2 H), 6,82 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,62 (brs, 0,5 H), 4,49 (brs, 0,5 H), 4,19 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,86 - 3,76 (m, 2 H), 3,70 - 3,65 (m, 1 H), 3,60 - 3,48 (m, 1 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,6 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,19 - 2,13 (m, 2 H), 2,04 - 2,00 (m, 2 H), 1,81 - 1,78 (m, 4 H), 1,45 - 1,42 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 456 (M+ + H).
1079 (S)-1-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H), 7,81 - 7,78 (m, 1 H), 7,59 - 7,52 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 6,46 (brs, 1 H), 5,39 (brs, 1 H), 5,28 (brs, 1 H), 4,19 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,79 (brs, 1 H), 3,12 (t, 1 H, J = 12,4 Hz), 2,98 (d, 2 H, J = 12,6 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,34 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 2,16 (t, 2 H, J = 10,8 Hz), 1,86 - 1,78 (m, 5 H), 1,67 - 1,55 (m, 4 H), 1,48 - 1,42 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 497 (M+ + H).

Пример 62. Соединение 862: (R)-1-(3-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид

Стадия 1. метил 3-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат: 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (продукт синтеза стадии 4 соединения 784; 0,5 г, 1,45 ммоль) растворили в 1,4-диоксане 12 мл и H2O 3 мл. 2-Фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,29 г, 1,45 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (0,05 г, 0,07 ммоль) и Cs2CO3 (0,94 г, 2,90 ммоль) добавили туда же. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 120 ºC в течение 45 минут. По окончании реакции, реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 и проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором три раза. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Добавили MeOH и полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,48 г, 79%).

Стадия 2. 3-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота: Метил 3-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (0,47 г, 1,12 ммоль) растворили в THF 3 мл, H2O 1 мл и MeOH 1 мл. LiOH·H2O (0,24 г, 5,62 ммоль) добавили к этой смеси, с последующим медленным повышением температуры, и перемешивали при 50 ºC в течение дня. По окончании реакции, растворитель упарили при пониженном давлении. К этой смеси добавили избыточное количество воды, и полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,45 г, 99%).

Стадия 3. Соединение 862: 3-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (0,05 г, 0,12 ммоль) и (R)-пиперидин-2-карбоксамид (0,032 г, 0,25 ммоль) растворили в DMF 2 мл. DIPEA (0,10 мл, 0,62 ммоль), EDCI (0,05 г, 0,25 ммоль) и HOBt (0,03 г, 0,25 ммоль) медленно добавили туда же, после чего перемешивали при 60 ºC в течение 3 часов. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили избыточное количество воды. Полученный осадок отфильтровали, и растворили в CH2Cl2 снова. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (40 г ISCO силикагелевый картридж, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0,016 г, 25%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H), 7,79 - 7,77 (m, 1 H), 7,49 - 7,45 (m, 1 H), 7,32 - 7,27 (m, 2 H), 6,84 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,40 (brs, 1 H), 5,26 (brs, 1 H), 4,20 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,78 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 3,19 - 3,17 (m, 1 H), 2,99 (d, 2 H, J = 9,6 Hz), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,34 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 2,17 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,05 - 1,54 (m, 8 H), 1,48 - 1,24 (m, 8 H)

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 862, соединения Таблицы 42 синтезировали с использованием 3-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 41.

Таблица 41.

Соединение №. Реагент Выход (%)
863 (S)-пиперидин-2-карбоксамид 53
864 пиперидин-4-карбоксамид 37

Таблица 42.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
863 (S)-1-(3-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (brs, 1 H), 7,83 - 7,76 (m, 1 H), 7,52 - 7,43 (m, 1 H), 7,28 - 7,27 (m, 1 H), 6,83 - 6,81 (m, 2 H), 6,48 (brs, 1 H), 6,78 (brs, 1 H), 5,32 (brs, 1 H), 4,19 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 2,98 (d, 2 H, J = 11,4 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,37 - 2,26 (m, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 1,80 - 1,78 (m, 8 H), 1,45 - 1,25 (m, 8 H)
864 1-(3-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,44 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,27 - 7,20 (m, 2 H), 6,82 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 5,74 (d, 2 H, J = 22,4 Hz), 4,63 (brs, 1 H), 4,18 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,87 (brs, 1 H), 3,17 - 2,96 (m, 4 H), 2,47 - 2,41 (m, 3 H), 2,17 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,02 - 1,77 (m, 7 H), 1,47 - 1,25 (m, 8 H)

Пример 63. Соединение 784: (R)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил) пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Стадия 1. трет-Бутил 4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 1 соединения 431; 7,0 г, 32,51 ммоль) растворили в DMF. 2,5-бромпиридин (8,47 г, 35,77 ммоль) и NaH (1,23 г, 48,77 ммоль) медленно добавили туда же, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. По окончании реакции, реакционную смесь три раза промыли насыщенным водным соляным раствором. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (4 г ISCO силикагелевый картридж, 0 - 20% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (11,8 г, 98%).

Стадия 2. 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид: трет-бутил 4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (22,0 г, 59,26 ммоль) растворили в 1,4-диоксане 300 мл. 4 M HCl в 1,4-диоксане (74,0 мл, 296,28 ммоль) добавили к этой смеси. После полной отгонки растворителя, остаток промыли эфиром с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (17,0 г, 93%).

Стадия 3. 1-(4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол:

5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)пиридин гидрохлорид (4,5 г, 14,63 ммоль) растворили в EtOH 50 мл и H2O 50 мл. 1,2-эпокси-2-метилпропан (10,55 г, 146,29 ммоль) и K2CO3 (10,11 г, 73,15 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Смесь перемешивали в микроволновой печи при 110 ºC в течение 20 минут. По окончании реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении, после чего промыли с использованием H2O три раза. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (5,00 г, 99%).

Стадия 4. 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин:

1-(4-((5-бромпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (10,20 г, 29,71 ммоль) растворили в CH2Cl2 200 мл. DAST (4,32 мл, 32,69 ммоль) медленно добавили по каплям при 0 ºC, после чего перемешивали при 0 ºC в течение 2 часов. По окончании реакции, реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 несколько раз. Слой CH2Cl2 упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (4 г ISCO силикагелевый картридж, 0 - 10% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (5,80 г, 57%).

Стадия 5. этил 2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат: 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (0,5 г, 1,45 ммоль) растворили в 1,4-диоксане 12 мл и H2O 3 мл. 4-(Этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,31 г, 1,45 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (0,05 г, 0,07 ммоль) и Cs2CO3 (0,94 г, 2,90 ммоль) добавили туда же. Смесь перемешивали в микроволновой печи при 110 ºC в течение 45 минут. По окончании реакции, реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 и проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором три раза. Полученный органический слой высушили над Na2SO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Добавили MeOH к этой смеси. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде прозрачного масла (0,17 г, 27%).

Стадия 6. 2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота: Этил 2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (0,17 г, 0,39 ммоль) растворили в THF (3 мл) / H2O (1 мл) / MeOH 1 мл). LiOH·H2O (0,08 г, 1,97 ммоль) добавили к этой смеси, с последующим медленным повышением температуры, и затем кипятили с обратным холодильником при перемешивании при 80 ºC в течение 30 минут. По окончании реакции, растворитель упарили при пониженном давлении. К этой смеси добавили избыточное количество воды, и полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,12 г, 76%).

Стадия 7. Соединение 784: 2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (0,04 г, 0,10 ммоль) и (R)-пиперидин-3-ол(0,02 г, 0,19 ммоль) растворили в DMF 2 мл. DIPEA (0,06 г, 0,47 ммоль), EDCI (0,04 г, 0,19 ммоль) и HOBt (0,03 г, 0,19 ммоль) медленно добавили туда же, после чего перемешивали при 60 ºC в течение 3 часов. По окончании реакции, к реакционной смеси добавили избыточное количество воды. Полученный осадок отфильтровали, и растворили в CH2Cl2 снова. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (40 г ISCO силикагелевый картридж, 0 - 20% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (0,02 г, 47%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,49 - 7,24 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,20 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 4,10 - 3,11 (m, 5 H), 3,01 (brs, 2 H), 2,49 - 2,44 (m, 2 H), 2,18 - 1,61 (m, 9 H), 1,41 - 1,26 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 488 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 784, соединения Таблицы 44 синтезировали с использованием 2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 43.

Таблица 43.

Соединение №. Реагент Выход (%)
785 (R)-пирролидин-3-ол 40
786 (S)-пирролидин-3-ол 13
787 (S)-пирролидин-2-илметанол 29
854 (R)-пиперидин-2-карбоксамид 49
855 (S)-пиперидин-2-карбоксамид 44
856 пиперидин-4-карбоксамид 27
657 (R)-пирролидин-2-илметанол 58
658 L-пролинамид 48
659 (S)-3-гидроксипиперидин гидрохлорид 60

Таблица 44.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
785 (R)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (t, 1 H, J = 2,6 Hz), 7,76 - 7,73 (m, 1 H), 7,50 - 7,45 (m, 1 H), 7,35 - 7,21 (m, 2 H), 6,81 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,57 (brs, 0,5 H), 4,45 (brs, 0,5 H), 4,18 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,82 - 3,32 (m, 5 H), 2,98 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,19 - 1,97 (m, 4 H), 1,80 - 1,77 (m, 3 H), 1,48 - 1,25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
786 (S)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,53 - 7,48 (m, 1 H), 7,37 - 7,25 (m, 1 H), 7,23 - 7,14 (m, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,62 (brs, 0,5 H), 4,49 (brs, 0,5 H), 4,20 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,85 - 3,57 (m, 4 H), 3,48 - 3,34 (m, 1 H), 3,04 (d, 2 H, J = 9,2 Hz), 2,52 (s, 1 H), 2,47 (s, 1 H), 2,35 - 1,80 (m, 7 H), 1,50 - 1,18 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
787 (S)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1 H), 7,76 (dt, 1 H, J = , 2,1 Hz), 7,49 (t, 1 H, J = 6,8 Hz), 7,36 (d, 1 H, J = 4,4 Hz), 7,26 (d, 1 H, J = 12,0 Hz), 6,82 (dd, 1 H, J = 8,8, 1,2 Hz), 4,39 - 4,37 (m, 1 H), 4,19 - 4,17 (m, 2 H), 3,82 - 3,73 (m, 2 H), 3,45 (t, 2 H, J = 6,4 Hz), 2,98 (d, 2 H, J = 10,8 Hz), 2,47 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,22 - 2,13 (m, 3 H), 1,91 - 1,67 (m, 6 H), 1,48 - 1,33 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 488 (M+ + H).
854 (R)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 - 8,36 (m, 1 H), 7,79 - 7,76 (m, 1 H), 7,51 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,43 - 7,39 (m, 1 H), 6,84 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,31 (brs, 1 H), 5,65 (brs, 1 H), 5,44 (brs, 1 H), 4,20 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,60 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 3,23 - 3,21 (m, 1 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,47 - 2,42 (m, 3 H), 2,17 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 1,80 - 1,63 (m, 8 H), 1,48 - 1,25 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 515 (M+ + H).
855 (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 - 8,36 (m, 1 H), 7,78 - 7,75 (m, 1 H), 7,51 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,41 - 7,39 (m, 1 H), 7,28 - 7,25 (m, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 6,33 (brs, 1 H), 5,74 (brs, 1 H), 5,48 (brs, 1 H), 4,19 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 3,60 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 3,32 - 3,21 (m, 1 H), 2,99 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,47 - 2,41 (m, 3 H), 2,17 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 1,80 - 1,62 (m, 8 H), 1,48 - 1,25 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 515 (M+ + H).
856 1-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пиперидин-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, 1 H, J = 4,0 Hz), 7,77 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,45 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,37 - 7,23 (m, 2 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,61 (d, 2 H, J = 12,8 Hz), 4,74 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 4,19 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,72 (d, 1 H, J = 13,9 Hz), 3,13 - 2,92 (m, 4 H), 2,48 - 2,42 (m, 3 H), 2,18 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,04 - 1,78 (m, 7 H), 1,48 - 0,88 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 515 (M+ + H).
657 (R)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,76 (dd, 1 H, J = 7,4, 1,3 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,36 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,5 Hz), 7,26 (dd, 1 H, J = 11,1, 1,6 Hz), 6,82 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,38 (m, 1 H), 4,18 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,76 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 2,97 (m, 2 H), 2,46 (s, 1 H), 2,41 (s, 1 H), 2,13 (m, 3 H), 1,87 (m, 1 H), 1,79 (m, 5 H), 1,44 (m, 5 H), 1,41 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488 (M + H).
658 (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,77 (dd, 1 H, J = 8,6, 1,3 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,38 (dd, 1 H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,28 (dd, 1 H, J = 10,8, 1,4 Hz), 6,92 (s, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 5,62 (s, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 4,19 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,54 (m, 1 H), 3,43 (s, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 2,45 (m, 2 H), 2,09 (m, 4 H), 1,93 (m, 1 H), 1,84 (m, 4 H), 1,46 (m, 5 H), 1,39 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 501 (M + H).
659 (S)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (t, 1 H, J = 2,7 Hz), 7,74 (m, 1 H), 7,43 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 7,32 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 6,80 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,17 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,62 (m, 1 H), 3,37 (m, 2 H), 3,13 (m, 2 H), 2,98 (m, 2 H), 2,78 (s, 1 H), 2,45 (s, 1 H), 2,40 (s, 1 H), 2,15 (t, 2 H, J = 11,1 Hz), 1,86 (m, 2 H), 1,76 (m, 4 H), 1,58 (m, 1 H), 1,40 (m, 5 H), 1,32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 488 (M + H).

Пример 64. Соединение 946 :

(S)-1-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-3' -(гидроксиметил)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил 4-((4-бром-2-формилфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 2 соединения 431; 1,00 г, 3,41 ммоль) растворили в DMF (80 мл). K2CO3 (1,67 г, 5,11 ммоль) добавили к этой смеси, и перемешивали в течение 5 минут. 5-бром-2-гидроксибензальдегид (685 мг, 3,41 ммоль)добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 80 ºC в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 30% ~ 70%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (840 мг, 61%).

Стадия 2. 5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)бензальдегид гидрохлорид:

трет-бутил 4-((4-бром-2-формилфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (840 мг, 2,11 ммоль) растворили в CH2Cl2 (20 мл). 4 M HCl в 1,4-диоксане (1,06 мл, 4,22 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение 1 часа. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (500 мг, 70%).

Стадия 3. 5-бром-2-((1-2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензальдегид:

5-бром-2-(пиперидин-4-илметокси)бензальдегид гидрохлорид(500 мг, 1,68 ммоль) растворили в EtOH (5 мл) и H2O (5 мл). 2,2-Диметилоксиран (1,49 мл, 16,77 ммоль) и K2CO3 (116 мг, 0,84 ммоль) медленно добавили туда же. Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, и затем органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученный материал, представляющий собой целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (620 мг, 99%), использовали без дополнительной очистки.

Стадия 4. 5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензальдегид:

5-бром-2-((1-2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензальдегид (620 мг, 1,67 ммоль) растворили в CH2Cl2 (10 мл). При 0 ºC, DAST (221 мкл, 1,67 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, и затем органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 40% ~ 60%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (310 мг, 49%).

Стадия 5. (5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)метанол:

5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)бензальдегид (310 мг, 0,83 ммоль) растворили в THF (10 мл). При комнатной температуре, NaBH4 (95 мг, 2,50 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, и затем органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 50%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 64%).

Стадия 6. этил 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-3' -(гидроксиметил)бифенил-4-карбоксилат: (5-бром-2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)метанол (200 мг, 0,534 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (125 мг, 0,59 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (44 мг, 0,05 ммоль) и Cs2CO3 (348 мг, 1,07 ммоль) добавили к смеси вода (2 мл)/DME (6 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, и затем органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 40% ~ 60%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (146 мг, 59%).

Стадия 7. 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-3' -(гидроксиметил)бифенил-4-карбоновая кислота: Этил 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-3' -(гидроксиметил)бифенил-4-карбоксилат (146 мг, 0,32 ммоль) растворили в THF (10 мл) и воде (5 мл). LiOH·H2O (66 мг, 1,58 ммоль) добавили к этой смеси небольшими порциями при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (120 мг, 87%).

Стадия 8. Соединение 946: 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-3' -(гидроксиметил)бифенил-4-карбоновую кислоту (30 мг, 0,07 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (16 мг, 0,14 ммоль), EDC (27 мг, 0,14 ммоль), HOBt (19 мг, 0,14 ммоль) и DIPEA (25 мкл, 0,14 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл), после чего перемешивали при такой же температуре в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 95% ~ 5%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (21 мг, 42%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 - 7,55 (m, 1 H), 7,49 - 7,41 (m, 3 H), 7,33 - 7,27 (m, 1 H), 6,96 - 6,94 (m, 1 H), 5,50 (brs, 1 H), 5,31 - 4,81 (m, 3 H), 3,93 (d, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,57 - 3,40 (m, 2 H), 3,03 (brs, 1 H), 2,51 - 2,43 (m, 3 H), 2,23 - 2,21 (m, 2 H), 2,16 - 2,03 (m, 3 H), 1,94 - 1,80 (m, 4 H), 1,69 (brs, 2 H), 1,43 (s, 3 H), 1,38 (s, 3 H), 1,32 - 1,28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 530 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 946, соединения Таблицы 46 синтезировали с использованием 3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-3' -(гидроксиметил)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 45.

Таблица 45.

Соединение №. Реагент Выход (%)
947 (S)-пирролидин-3-ол 78

Таблица 46.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
947 (S)-(3-фтор-4'-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-5' -(гидроксиметил)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (s, 1 H), 7,54 - 7,44 (m, 2 H), 7,38 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,30 - 7,26 (m, 1 H), 6,93 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,77 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 4,61 (brs, 0,5 H), 4,48 (brs, 0,5 H), 3,93 (d, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,85 - 3,78 (m, 2 H), 3,73 - 3,57 (m, 2 H), 3,46 (brs, 0,5 Hz), 3,33 (brs, 0,5 H), 3,08 (brs, 2 H), 2,50 (brs, 2 H), 2,18 - 2,00 (m, 4 H), 1,99 - 1,81 (m, 4 H), 1,45 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H), 1,29 - 1,23 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 503 (M+ + H).

Пример 65. Соединение 948: (R)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Стадия 1. метил 4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат: к 2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-5-йодопиразину (продукт синтеза стадии 4 соединения 944; 0,35 г, 0,89 ммоль) добавили 4-(метоксикарбонил) фенилборную кислоту (0,19 г, 1,06 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (0,03 г, 0,04 ммоль) и Cs2CO3 (0,58 г, 1,78 ммоль), и DME (9 мл) / H2O (3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, EtOAc / гексан = 0% - 15%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,21 г, 59%).

Стадия 2. 4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойная кислота:

Метил 4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат (0,21 г, 0,52 ммоль) и LiOH·H2O (0,11 г, 2,62 ммоль) растворили в THF (2 мл) / H2O /MeOH (3 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 12 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили водой (10 мл) до образования суспензии, и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,16 г, 78%).

Стадия 3. Соединение 948: 4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойную кислоту (0,04 г, 0,10 ммоль), EDCI (0,04 г, 0,20 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,20 ммоль) и DIPEA (0,09 мл, 0,51 ммоль) растворили в DMF (2 мл). При комнатной температуре, (R)-пиперидин-3-ол (0,02 г, 0,20 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 60 °C в течение 12 часов. Концентрат разбавили водой (10 мл) до образования суспензии, и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили, и очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол / дихлорметан = 0% - 10%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,02 г, 49%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,93 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,51 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 4,20 (d, 2 H, J = 6,1 Hz), 3,98 - 3,25 (m, 5 H), 2,97 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,45 (s, 1 H), 2,39 (s, 1 H), 2,18 - 1,67 (m, 9 H), 1,44 - 1,32 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 948, соединения Таблицы 48 синтезировали с использованием 4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 47.

Таблица 47.

Соединение №. Реагент Выход (%)
949 (S)-пирролидин-3-ол 45
950 (S)-пирролидин-2-карбоксамид 40
951 (S)-пиперидин-3-ол 52
1080 (R)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 62
1081 (S)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 70

Таблица 48.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
949 (S)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,94 - 7,92 (m, 2 H), 7,64 - 7,59 (m, 2 H), 4,53 (d, 1 H, J = 52,8 Hz), 4,20 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,82 - 3,43 (m, 5 H), 2,97 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,45 (s, 1 H), 2,39 (s, 1 H), 2,15 (t, 2 H, J = 11,6 Hz), 2,10 - 1,53 (m, 5 H), 1,44 - 1,23 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
950 (S)-1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,96 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,62 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 6,96 (brs, 1 H), 5,47 (brs, 1 H), 4,81 - 4,80 (m, 1 H), 4,20 (d, 2 H, J = 3,2 Hz), 3,61 - 3,53 (m, 2 H), 2,97 (d, 2 H, J = 11,6 Hz), 2,45 - 2,39 (m, 3 H), 2,17 - 1,66 (m, 6 H), 1,44 - 1,32 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 484 (M+ + H).
951 (S)-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,93 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,51 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 4,20 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,98 - 3,22 (m, 5 H), 2,97 (d, 2 H, J = 11,6 Hz), 2,45 (s, 1 H), 2,39 (s, 1 H), 2,17 (t, 2 H, J = 6,0 Hz), 1,78 - 1,67 (m, 7 H), 1,44 - 1,32 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
1080 (R)-1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,89 - 8,00 (m, 2 H), 7,51 - 7,56 (m, 2 H), 6,49 (s, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 5,27 - 5,29 (m, 1 H), 4,21 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,74 - 3,77 (m, 1H), 3,08 - 3,14 (m, 1 H), 2,97 - 2,99 (m, 2 H), 2,41 - 2,46 (m, 2 H), 2,31 - 2,34 (m, 1 H), 2,13 - 2,19 (m, 2 H), 1,59 - 1,83 (m, 5 H), 1,53 - 1,56 (m, 3 H), 1,42 - 1,48 (m, 2 H), 1,38 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 498,3 (M+ + H).
1081 (S)-1-(4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,89 - 8,01 (m, 2 H), 7,54 - 7,56 (m, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 5,27 - 5,28 (m, 1 H), 4,21 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,74 - 3,78 (m, 1 H), 3,07 - 3,14 (m, 1 H), 2,97 - 2,99 (m, 2 H), 2,41 - 2,46 (m, 2 H), 2,31 - 2,35 (m, 1 H), 2,13 - 2,18 (m, 2 H), 1,76 - 1,87 (m, 5 H), 1,53 - 1,69 (m, 3 H), 1,43 - 1,48 (m, 2 H), 1,38 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 498,3 (M+ + H).

Пример 66. Соединение 982: (R)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Стадия 1. метил 3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат: к 2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-5-йодопиразину (продукт синтеза стадии 4 соединения 944; 0,50 г, 1,27 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборной кислоте (0,29 г, 1,39 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,05 г, 0,06 ммоль) и Cs2CO3 (0,82 г, 2,54 ммоль), добавили DME (9 мл) / H2O (3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов для удаления осадка. Полученный фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; EtOAc / гексан = 0% - 30%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,24 г, 45%).

Стадия 2. 3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойная кислота: Метил 3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат (0,24 г, 0,57 ммоль) и LiOH·H2O (0,12 г, 2,86 ммоль) растворили в THF / MeOH (16 мл) / H2O (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 2 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,20 г, 86%).

Стадия 3. Соединение 982: 3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси) пиразин-2-ил)бензойную кислоту (0,04 г, 0,09 ммоль), (R)-пиперидин-3-ол (0,01 г, 0,11 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,19 ммоль), EDC (0,03 г, 0,19 ммоль) и DIPEA (0,03 мл, 0,19 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; дихлорметан / метанол = 0% - 30%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,02 г, 41%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,00 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,26 - 7,32 (m, 2 H), 4,23 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,27 - 3,95 (m, 5 H), 2,98 - 3,01 (m, 2 H), 2,42 - 2,48 (m, 2 H), 2,14 - 2,22 (m, 3 H), 1,77 - 2,05 (m, 4 H), 1,43 - 1,67 (m, 5 H), 1,40 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 489,2 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 982, соединения Таблицы 50 синтезировали с использованием 3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 49.

Таблица 49.

Соединение №. Реагент Выход (%)
983 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 37
984 (S)-пирролидин-3-ол 47
985 (R)-пирролидин-2-илметанол 35
1072 (S)-пирролидин-2-карбоксамид 57
1073 (R)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 27

Таблица 50.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
983 (S)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,01 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,22 - 7,34 (m, 2 H), 4,24 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,35 - 3,96 (m, 5 H), 2,97 - 3,01 (m, 2 H), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,15 - 2,20 (m, 2 H), 1,68 - 2,05 (m, 6 H), 1,49 - 1,56 (m, 2 H), 1,43 - 1,47 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 489,2 (M+ + H).
984 (S)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,03 (t, 1 H, J = 7,7 Hz), 7,36 - 7,53 (m, 2 H), 4,51 - 4,63 (m, 1 H), 4,24 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,75 - 3,87 (m, 2 H), 3,46 - 3,71 (m, 2 H), 2,99 - 3,01 (m, 2 H), 2,43 - 2,55 (m, 2 H), 1,93 - 2,21 (m, 4 H), 1,60 - 1,82 (m, 4 H), 1,44 - 1,47 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 475,2 (M+ + H).
985 (R)-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,04 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,42 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,36 (d, 1 H, J = 11,4 Hz), 5,31 (s, 1 H), 4,40 - 4,45 (m, 1 H), 4,24 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,74 - 3,85 (m, 2 H), 3,49 - 3,60 (m, 2 H), 2,98 - 3,01 (m, 2 H), 2,48 (s, 1 H), 2,42 (s, 1 H), 2,14 - 2,23 (m, 3 H), 1,64 - 1,93 (m, 6 H), 1,43 - 1,50 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 489,2 (M+ + H).
1072 (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,02 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,34 - 7,43 (m, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 4,77 (dd, 1 H, J = 7,4, 5,0 Hz), 4,21 (d, 2 H, J = 6,4 Hz), 3,51 - 3,64 (m, 2 H), 2,97 - 3,00 (m, 2 H), 2,41 - 2,47 (m, 2 H), 2,02 - 2,19 (m, 5 H), 1,75 - 1,90 (m, 4 H), 1,42 - 1,48 (m, 2 H), 1,37 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 502,2 (M+ + H).
1073 (R)-1-(3-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,03 (t, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,26 - 7,33 (m, 2 H), 6,36 (s, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,24 - 5,28 (m, 1 H),4,21 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,71 - 3,74 (m, 1 H), 3,09 - 3,16 (m, 1 H), 2,99 - 3,01 (m, 2 H), 2,43 - 2,48 (m, 2 H), 2,29 - 2,32 (m, 1 H), 2,14 - 2,20 (m, 2 H), 1,43 - 1,83 (m, 10 H), 1,38 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 516,2 (M+ + H).

Пример 67. Соединение 944 : (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил 4-((5-йодопиразин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 1 соединения 431; 2,70 г, 12,54 ммоль), 2-бром-5-йодопиразин (3,57 г, 12,54 ммоль) и NaH (0,36 г, 15,05 ммоль) растворили в 70 °C в течение THF (30 мл), после чего перемешивали при такой же температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 0% - 20%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (4,04 г, 76%).

Стадия 2. 2-йодо-5-(пиперидин-4-илметокси)пиразин гидрохлорид: трет-бутил 4-((5-йодопиразин-2-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (4,00 г, 9,54 ммоль) растворили в CH2Cl2 (30 мл). При комнатной температуре, 4 M HCl раствор в 1,4-диоксане (11,92 мл, 47,70 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,20 г, 94%).

Стадия 3. 1-(4-((5-йодопиразин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол:

к 2-йодо-5-(пиперидин-4-илметокси)пиразин гидрохлориду (1,20 г, 3,37 ммоль), 2,2-диметил оксирану (3,00 мл, 33,74 ммоль) и K2CO3 (2,33 г, 16,87 ммоль), добавили EtOH (8 мл) / H2O (2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,30 г, 98%).

Стадия 4. 2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-5-йодопиразин: 1-(4-((5-йодопиразин-2-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (1,30 г, 3,32 ммоль) и DAST (0,53 мл, 3,98 ммоль) растворили в CH2Cl2 (20 мл) при 0 °C, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 0% - 20%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,81 г, 62%).

Стадия 5. этил 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат: к 2-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)-5-йодопиразину (250 мг, 0,64 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборной кислоте (162 мг, 0,76 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (26 мг, 0,03 ммоль) и Cs2CO3 (414 мг, 1,27 ммоль), добавили DME (9 мл) / H2O (3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 0% ~ 15%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (162 мг, 58%).

Стадия 6. 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойная кислота: Этил 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат (158 мг, 0,36 ммоль) растворили в THF (10 мл) и H2O (5 мл). При комнатной температуре, LiOH·H2O (77 мг, 1,82 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (120 мг, 81%).

Стадия 7. Соединение 944: 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойную кислоту (30 мг, 0,07 ммоль), EDC (28 мг, 0,15 ммоль), HOBt (20 мг, 0,15 ммоль) и DIPEA (26 мкл, 0,15 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл). При комнатной температуре, (S)-пирролидин-2-карбоксамид (17 мг, 0,15 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 95% ~ 5%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 53%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,78 - 7,51 (m, 2 H), 7,53 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,91 (s, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 4,84 - 4,81 (m, 1 H), 4,33 (d, 2 H, J = 5,6 Hz), 3,85 - 3,81 (m, 2 H), 3,56 - 3,38 (m, 2 H), 3,26 - 3,21 (m, 2 H), 2,92 - 2,85 (m, 2 H), 2,51 - 2,46 (m, 1 H), 2,27 - 2,26 (m, 2 H), 2,18 - 2,06 (m, 6 H), 1,66 (s, 3 H), 1,60 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 502 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 944, соединения Таблицы 52 синтезировали с использованием 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 51.

Таблица 51.

Соединение №. Реагент Выход (%)
945 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 49
986 (S)-пиперидин-2-ол гидрохлорид 54
987 (S)-пирролидин-3-ол 53
988 (R)-пирролидин-2-илметанол 54

Таблица 52.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
945 (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,75 - 7,69 (m, 2 H), 7,49 (t, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,24 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 4,11 - 4,08 (m, 1 H), 3,94 (brs, 1 H), 3,58 - 3,55 (m, 1 H), 3,46 - 3,19 (m, 1 H), 3,14 - 2,96 (m, 2 H), 2,64 - 2,50 (m, 2 H), 2,18 (brs, 2 H), 2,01 - 1,81 (m, 6 H), 1,72 - 1,50 (m, 5 H), 1,43 (s, 3 H), 1,38 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 489 (M+ + H).
986 (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,70 - 7,76 (m, 2 H), 7,48 - 7,53 (m, 1 H), 4,23 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,74 - 4,12 (m, 2 H), 3,25 - 3,58 (m, 3 H), 3,10 - 3,15 (m, 2 H), 2,98 - 3,01 (m, 2 H), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,18 (t, 2 H, J = 10,9 Hz), 1,62 - 2,03 (m, 6 H), 1,43 - 1,56 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 489,2 (M+ + H).
987 (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанол
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,70 - 7,76 (m, 2 H), 7,52 - 7,57 (m, 1 H), 4,51 - 4,63 (m, 1 H), 4,23 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,42 - 3,86 (m, 3 H), 3,33 - 3,36 (m, 1 H), 2,98 - 3,01 (m, 2 H), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,11 - 2,20 (m, 3 H), 2,01 - 2,07 (m, 3 H), 1,78 - 1,85 (m, 2 H), 1,43 - 1,63 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 475,2 (M+ + H).
988 (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,71 - 7,74 (m, 2 H), 7,53 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 4,39 - 4,41 (m, 1 H), 4,22 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,75 - 3,85 (m, 2 H), 3,43 - 3,46 (m, 2 H), 3,00 - 2,98 (m, 2 H), 2,48 (s, 1 H), 2,43 (s, 1 H), 2,14 - 2,24 (m, 3 H), 1,67 - 1,92 (m, 7 H), 1,40 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 1,21 - 1,31 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 489,2 (M+ + H).

Пример 68. Соединение 989: (S)-1-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил 4-((6-хлорпиридазин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 1 соединения 431; 3,00 г, 13,94 ммоль) и NaH (0,50 г, 20,90 ммоль) растворили в DMF (100 мл). При 0 °C, 3,6-дихлорпиридазин (2,49 г, 16,72 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; EtOAc / гексан = 0% - 50%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,60 г, 56%).

Стадия 2. 3-хлор-6-(пиперидин-4-илметокси)пиридазин гидрохлорид: трет-бутил 4-((6-хлорпиридазин-3-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,60 г, 7,93 ммоль) и 4,0 M раствор в 1,4-диоксане (9,91 мл, 39,66 ммоль) растворили в MeOH (30 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 3 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,80 г, 85%).

Стадия 3. 1-(4-((6-хлорпиридазин-3-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол:

к 3-хлор-6-(пиперидин-4-илметокси)пиридазин гидрохлориду (0,60 г, 2,27 ммоль) добавили 2,2-диметилоксиран (1,64 г, 22,71 ммоль), K2CO3 (0,63 г, 4,54 ммоль) и EtOH (4 мл) / H2O (4 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры, после чего упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили водой (10 мл) до образования суспензии, и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,44 г, 64%).

Стадия 4. 3-хлор-6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин:

1-(4-((6-хлорпиридазин-3-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (0,55 г, 1,84 ммоль) растворили в CH2Cl2 (8 мл). При 0 °C, DAST (0,26 мл, 2,02 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки (0,40 г, 72%, желтое масло).

Стадия 5. метил 4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензоат: к 3-хлор-6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазину (0,20 г, 0,66 ммоль) добавили 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (0,13 г, 0,73 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,05 г, 0,07 ммоль), Na2CO3 (0,14 г, 1,33 ммоль) и DME (12 мл) / вода (3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 120 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов для удаления осадка. Полученный фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 20% - 30%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,17 г, 63%).

Стадия 6. 4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензойная кислота: Метил 4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензоат (0,17 г, 0,42 ммоль) и LiOH·H2O (0,04 г, 0,85 ммоль) добавили в THF/MeOH (6/3 мл) / вода (2 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов, и затем охладили до комнатной температуры, после чего упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили водой (2 мл), и перемешали. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,12 г, 73%).

Стадия 7. Соединение 989: 4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензойную кислоту (0,03 г, 0,08 ммоль), EDC (0,03 г, 0,16 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,23 ммоль) растворили в DMF (1 мл). При комнатной температуре, (S)-пирролидин-2-карбоксамид (0,01 г, 0,12 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 50 °C в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол / дихлорметан = 0% - 5%), и упарили с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (2 мг, 5%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,82 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 7,67 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,09 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 6,97 (s, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,48 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,60 (m, 3 H), 3,07 (m, 1 H), 2,44 (m, 4 H), 1,62 (m, 4 H), 1,45 (m, 9 H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 989, соединения Таблицы 54 синтезировали с использованием 4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 53.

Таблица 53.

Соединение №. Реагент Выход (%)
990 (R)-пиперидин-3-ол 54

Таблица 54.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
990 (R)-(4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,80 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 7,55 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,06 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 4,44 (d, 2 H, J = 6,5 Hz), 4,08 - 3,09 (m, 5 H), 2,98 (m, 2 H), 2,47 - 2,41 (m, 2 H), 2,14 (m, 2 H), 1,87 (m, 7 H), 1,42 (m, 9 H).

Пример 69. Соединение 991: (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. этил 2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензоат: 3-хлор-6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин (продукт синтеза стадии 4 соединения 989; 0,20 г, 0,66 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,16 г, 0,73 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,05 г, 0,06 ммоль) и Na2CO3 (0,14 г, 1,33 ммоль) растворили в DME (12 мл) / вода (3 мл) при 120 °C, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 20% - 30%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,17 г, 59%).

Стадия 2. 2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензойная кислота: Этил 2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензоат (0,17 г, 0,39 ммоль) и LiOH·H2O (0,03 г, 0,78 ммоль) добавили к THF/MeOH (6/3 мл) / вода (2 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов, и затем охладили до комнатной температуры, после чего упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили водой (2 мл), и перемешали. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (0,13 г, 81%).

Стадия 3. Соединение 991: 2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензойную кислоту (0,03 г, 0,07 ммоль), EDC (0,03 г, 0,15 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,15 ммоль) и DIPEA (0,03 г, 0,22 ммоль) растворили в DMF (1 мл). При комнатной температуре, к этой смеси добавили (S)-пирролидин-2-карбоксамид (0,01 г, 0,11 ммоль), после чего перемешивали при 50 °C в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол / дихлорметан = 0% - 5%), и упарили с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (2 мг, 5%).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 991, соединения Таблицы 56 синтезировали с использованием 2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 55.

Таблица 55.

Соединение №. Реагент Выход (%)
992 (S)-пиперидин-3-ол 57

Таблица 56.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
992 (R)-(2-фтор-4-(6-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридазин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (m, 3 H), 7,51 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 7,07 (d, 1 H, J = 9,2 Hz), 4,44 (d, 2 H, J = 6,5 Hz), 4,08 - 3,62 (m, 2 H), 3,58 - 3,02 (m, 3 H), 2,99 (m, 2 H), 2,47 - 2,42 (m, 2 H), 2,14 (m, 2 H), 2,02 - 1,60 (m, 10 H), 1,41 (m, 9 H)

Пример 70. Соединение 1032 : (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил 4-((2-хлорпиримидин-5-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат: трет-бутил 4-((метилсульфонилокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 2 соединения 431; 2,00 г, 6,82 ммоль) растворили в DMF (80 мл). K2CO3 (3,33 г, 10,23 ммоль) добавили к этой смеси, и перемешивали в течение 5 минут. 2-Хлорпиримидин-5-ол (890 мг, 6,82 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 80 ºC в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 30% ~ 70%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,10 г, 94%).

Стадия 2. 2-хлор-5-(пиперидин-4-илметокси)пиримидин гидрохлорид: трет-бутил 4-((2-хлорпиримидин-5-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,10 г, 6,41 ммоль) растворили в CH2Cl2 (50 мл). 4 M HCl в 1,4-диоксане (32,03 мл, 128,12 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение 1 часа. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,50 г, 88%).

Стадия 3. 1-(4-((2-хлорпиримидин-5-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол:

2-хлор-5-(пиперидин-4-илметокси)пиримидин гидрохлорид (1,50 г, 5,68 ммоль), 2,2-диметилоксиран (5,06 мл, 56,79 ммоль) и K2CO3 (392 мг, 2,84 ммоль) растворили в EtOH (5 мл) и H2O (5 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, и затем органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученный материал, представляющий собой целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,70 г, 99%), использовали без дополнительной очистки.

Стадия 4. 2-хлор-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин:

1-(4-((2-хлорпиримидин-5-илокси)метил)пиперидин-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (1,70 г, 5,67 ммоль) растворили в CH2Cl2 (15 мл). При 0 ºC, DAST (749 мкл, 5,67 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, и затем органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученный материал, представляющий собой целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (1,20 г, 70%), использовали без дополнительной очистки.

Стадия 5. этил 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензоат: 2-хлор-5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин (600 мг, 1,99 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (421 мг, 1,99 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (81 мг, 0,10 ммоль) и Cs2CO3 (1,30 г, 3,98 ммоль) добавили к смеси вода (2 мл)/DME (6 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, и затем органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 30% ~ 70%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (480 мг, 55%).

Стадия 6. 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензойная кислота: Этил 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензоат (480 мг, 1,11 ммоль) растворили в THF (10 мл) и воде (5 мл). LiOH·H2O (232 мг, 5,54 ммоль) добавили к этой смеси небольшими порциями при комнатной температуре, после чего перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (360 мг, 80%).

Стадия 7. Соединение 1032: 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензойную кислоту (40 мг, 0,10 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (23 мг, 0,20 ммоль), EDC (38 мг, 0,20 ммоль), HOBt (27 мг, 0,20 ммоль) и DIPEA (35 мкл, 0,20 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл), после чего перемешивали при такой же температуре в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, и затем органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 95% ~ 5%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (21 мг, 42%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 2 H), 8,23 (d, 1 H, J = 6,6 Hz), 8,16 (d, 1 H, J = 10,2 Hz), 7,51 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 6,94 (brs, 1 H), 5,56 (brs, 1 H), 4,84 - 4,81 (m, 1 H), 3,96 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,55 - 3,49 (m, 1 H), 3,43 - 3,37 (m, 1 H), 3,03 (brs, 2 H), 2,51 - 2,45 (m, 2 H), 2,19 (brs, 2 H), 2,16 - 2,01 (m, 3 H), 1,96 - 1,81 (m, 4 H), 1,70 - 1,36 (m, 8 H); MS (ESI) m/z 502 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 1032, соединения Таблицы 58 синтезировали с использованием 2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 57.

Таблица 57.

Соединение №. Реагент Выход (%)
1033 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 37
1034 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 39
1035 (R)-пирролидин-3-ол 36
1037 (R)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 28

Таблица 58.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
1033 (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 2 H), 8,20 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,10 (d, 1 H, J = 10,8 Hz), 7,48 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 4,12 - 4,09 (m, 1 H), 3,96 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,58 - 3,54 (m, 1 H), 3,37 - 3,33 (m, 1 H), 3,25 - 3,20 (m, 1 H), 3,13 - 3,03 (m, 2 H), 2,56 - 2,45 (m, 2 H), 2,27 - 2,16 (m, 2 H), 2,05 - 1,81 (m, 6 H), 1,69 - 1,62 (m, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,37 - 1,28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 489 (M+ + H).
1034 (S)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 2 H), 8,20 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,10 (d, 1 H, J = 10,8 Hz), 7,48 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 4,12 - 4,09 (m, 1 H), 3,96 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,58 - 3,54 (m, 1 H), 3,37 - 3,33 (m, 1 H), 3,25 - 3,20 (m, 1 H), 3,13 - 3,03 (m, 2 H), 2,56 - 2,45 (m, 2 H), 2,27 - 2,16 (m, 2 H), 2,05 - 1,81 (m, 6 H), 1,69 - 1,62 (m, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,37 - 1,28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 489 (M+ + H).
1035 (R)-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 2 H), 8,21 - 8,18 (m, 1 H), 8,13 - 8,08 (m, 1 H), 7,55 - 7,49 (m, 1 H), 4,61 (brs, 0,5 H), 4,48 (brs, 0,5 H), 3,96 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,85 - 3,71 (m, 2 H), 3,65 - 3,55 (m, 1 H), 3,46 - 3,42 (m, 0,5 H), 3,34 - 3,31 (m, 0,5 H), 3,04 (brs, 2 H), 2,49 (brs, 2 H), 2,20 - 2,00 (m, 6 H), 1,99 - 1,85 (m, 3 H), 1,42 (s, 3 H), 1,37 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 475 (M+ + H).
1037 (R)-1-(2-фтор-4-(5-((1-(2-фтор-2-метилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-2-ил)бензоил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 - 8,42 (m, 2 H), 8,25 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,13 (d, 1 H, J = 11,1 Hz), 7,52 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,32 (brs, 1 H), 5,65 (brs, 1 H), 5,46 (brs, 1 H), 3,96 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,58 (d, 1 H, J = 13,0 Hz), 3,22 - 3,21 (m, 1 H), 3,01 - 2,96 (m, 2 H), 2,49 - 2,44 (m, 3 H), 2,19 - 2,17 (m, 2 H), 1,83 - 1,74 (m, 5 H), 1,63 - 1,60 (m, 3 H), 1,46 (brs, 2 H), 1,41 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 516 (M+ + H).

Пример 71. Соединение 631: N,N-диметил-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил 4-((4'-гидроксибифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат:

трет-бутил 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 3 соединения 431; 3,45 г, 9,32 ммоль) и 4-гидроксифенилборную кислоту (1,41 г, 10,25 ммоль) растворили в диоксане 12 мл. К этой смеси добавили 3 мл воды. Pd(dbpf)Cl2 (607 мг, 0,93 ммоль) и Cs2CO3 (6,07 г, 18,64 ммоль) добавили туда же, и кипятили с обратным холодильником в течение дня. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты, и полученный органический слой промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 и высушили воду над MgSO4, и затем упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/CH2Cl2), и затем перекристаллизовали из CH2Cl2 и гексана с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,50 г, 70%).

Стадия 2. 4'-(пиперидин-4-илметокси)бифенил-4-ол гидрохлорид: трет-бутил 4-((4'-гидроксибифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,50 г, 6,51 ммоль) растворили в CH2Cl2 6 мл. 4 M HCl 1,79 мл добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученную реакционную смесь отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,00 г, 96%).

Стадия 3. 4'-((1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил 1-(трифторметил)циклобутанекарбоксилат: 4'-(пиперидин-4-илметокси)бифенил-4-ол гидрохлорид (1,50 г, 4,69 ммоль), 1-(трифторметил)циклобутанекарбоновую кислоту (946 мг, 5,63 ммоль) и PyBOP (3,66 г, 7,04 ммоль) растворили в DMF 4 мл. DIPEA (3,63 г, 28,14 ммоль) добавили к этой смеси. При 50 ºC, реакцию проводили в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (1,16 г, 42%).

Стадия 4. 4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ол:

4'-((1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил 1-(трифторметил)циклобутанекарбоксилат (1,16 г, 2,67 ммоль) растворили в сухом THF 15 мл, после чего охладили на ледяной бане. LAH (1 M в THF, 8,03 мл, 8,03 ммоль) медленно добавили по каплям, с последующим повышением температуры до 50 ºC и перемешивали в течение дня. В реакционную смесь влили воду. Образовавшийся осадок удалили фильтрованием, и фильтрат проэкстрагировали с помощью EtOAc три раза. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (640 мг, 57%).

Стадия 5. 4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил трифторметансульфонат: 4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ол (640 мг, 1,53 ммоль) растворили в CH2Cl2 6 мл. При 0 ºC, пиридин (181 мг, 2,29 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (560 мг, 1,98 ммоль) добавили туда же, Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (590 мг, 70%).

Стадия 6. метил 4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил трифторметансульфонат (200 мг, 0,36 ммоль), Pd(OAc)2 (4 мг, 0,02 ммоль) и dppp (9 мг, 0,02) растворили в DMSO 3 мл. MeOH 3 мл добавили к этой смеси, после чего пропустили достаточное количество газообразного СО. Наконец, TEA (184 мг, 1,81 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 120 ºC в течение 4 часов. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. Фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой упарили при пониженном давлении, и очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества розового цвета (105 мг, 62%).

Стадия 7. 4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: Метил 4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (105 мг, 0,23 ммоль) растворили в THF 2 мл. MeOH 1 мл и H2O 0,5 мл добавили туда же. LiOH (19 мг, 0,46 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником и перемешиванием в течение 5 часов. После подкисления с помощью 1 N HCl, полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (98 мг, 96%).

Стадия 8. Соединение 631: 4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (30 мг, 0,07 ммоль), диметиламин гидрохлорид (11 мг, 0,13 ммоль) и PyBOP (52 мг, 0,10 ммоль) растворили в DMF 0,5 мл. DIPEA (43 мг, 0,34 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (16 мг, 50%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (m, 6 H), 6,98 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,14 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,85 (m, 2 H), 2,53 (s, 2 H), 2,19 (m, 4 H), 2,01 (m, 3 H), 1,96 (m, 1 H), 1,83 (m, 3 H), 1,46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 475 (M+ + H).

Пример 72. Соединение 633: (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон

4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (30 мг, 0,07 ммоль), (R)-пролинол (14 мг, 0,13 ммоль) и PyBOP (52 мг, 0,10 ммоль) растворили в DMF 0,5 мл после чего перемешивали в течение 10 минут при комнатной температуре. DIPEA (43 мг, 0,34 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. В реакционную смесь влили воду. Образовавшийся осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (17 мг, 47%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (m, 6 H), 6,99 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 5,01 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 4,46 (m, 1 H), 3,77 (m, 4 H), 3,53 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,22 (m, 5 H), 2,11 (m, 3 H), 1,92 (m, 6 H), 1,64 (m, 2 H), 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 631 (Стадия 8), соединения Таблицы 60 синтезировали с использованием 4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 59.

Таблица 59.

Соединение №. Реагент Выход (%)
632 (S)-3-пирролидинол 46
634 3-гидроксипиперидин 45
635 L-пролинамид 43
636 2-аминоэтанол 57
637 2-(метиламино)этанол 58
794 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 40
795 (S)-пиперидин-3-ол 40
796 (R)-пирролидин-3-ол 44
797 (S)-пирролидин-2-илметанол 43
798 пиперидин-4-карбоксамид 50

Таблица 60.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
632 (S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (m, 6 H), 6,97 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 4,59 (m, 1 H), 3,79 (m, 4 H), 3,63 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,14 (m, 1 H), 2,90 (m, 2 H), 2,68 (s, 1 H), 2,54 (s, 2 H), 2,23 (m, 4 H), 2,04 (m, 4 H), 1,87 (m, 4 H), 1,31 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 517 (M+ + H).
634 (3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (m, 6 H), 6,98 (d, 2 H, J = 6,9 Hz), 3,85 (m, 5 H), 3,46 (m, 3 H), 2,89 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,22 (m, 4 H), 1,96 (m, 10 H), 1,46 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).
635 (S)-1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (m, 5 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 5,64 (s, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 3,85 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 2,89 (m, 2 H), 2,49 (s, 2 H), 2,43 (m, 1 H), 2,15 (m, 4 H), 2,11 (m, 5 H), 1,93 (m, 4 H), 1,41 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 544 (M+ + H).
636 N-(2-гидроксиэтил)-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,62 (d, 2 H, J = 8,4 Hz), 7,55 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 6,67 (t, 1 H, J = 5,3 Hz), 3,86 (m, 4 H), 3,66 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,73 (s, 1 H), 2,66 (s, 2 H), 2,24 (m, 4 H), 2,06 (m, 3 H), 1,88 (m, 4 H), 1,45 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
637 N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (m, 6 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 3,57 (m, 7 H), 3,12 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 2,54 (s, 4 H), 2,19 (m, 4 H), 2,04 (m, 3 H), 1,93 (m, 1 H), 1,83 (m, 3 H), 1,40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 505 (M+ + H).
794 (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (m, 6 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 3,85 (m, 4 H), 3,45 (m, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 2,54 (m, 2 H), 2,21 (m, 4 H), 1,96 (m, 11 H), 1,46 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).
795 (S)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,52 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,47 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 6,98 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 3,86 (m, 4 H), 3,44 (m, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 2,55 (s, 2 H), 2,23 (m, 4 H), 1,98 (m, 11 H), 1,44 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).
796 (R)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
MS (ESI) m/z 517 (M+ + H).
797 (S)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (m, 6 H), 6,97 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,57 (s, 0,5 H), 4,44 (s, 0,5 H), 3,79 (m, 4 H), 3,63 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 2,83 (m, 3 H), 2,54 (s, 2 H), 2,23 (m, 4 H), 1,92 (m, 10 H), 1,80 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 531 (M+ + H).
798 1-(4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенилкарбонил)пиперидин-4-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,52 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 6,97 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 5,70 (m, 2 H), 4,69 (s, 1 H), 3,90 (m, 3 H), 2,71 (m, 4 H), 2,55 (s, 2 H), 2,42 (m, 1 H), 2,23 (m, 4 H), 1,96 (m, 11 H), 1,46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 558 (M+ + H).

Пример 73. Соединение 917: (R)-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Стадия 1. метил 2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: К 4-((4-бромфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидину (продукт синтеза стадии 2 соединения 842; 0,78 г, 1,92 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборной кислоте (0,45 г, 2,30 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,07 г, 0,09 ммоль) и Cs2CO3 (1,25 г, 3,84 ммоль) добавили DME (9 мл) / H2O (3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, EtOAc / гексан = 0% - 100%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,54 г, 59%).

Стадия 2. 2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенил-4-карбоновая кислота: Метил 2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,54 г, 1,13 ммоль) и LiOH·H2O (0,23 г, 5,68 ммоль) растворили в THF / MeOH (16 мл) / H2O (4мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,50 г, 94%).

Стадия 3. Соединение 917: 2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (0,07 г, 0,15 ммоль), (R)-пирролидин-2-илметанол (0,01 г, 0,18 ммоль), HOBt (0,04 г, 0,30 ммоль), EDC (0,05 г, 0,30 ммоль) и DIPEA (0,05 мл, 0,30 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, дихлорметан / метанол = 0% - 15%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,05 г, 69%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 - 7,51 (m, 3 H), 7,31 - 7,37 (m, 2 H), 6,99 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,75 (s, 1 H), 4,40 - 4,45 (m, 1 H), 3,74 - 3,87 (m, 4 H), 3,51 - 3,65 (m, 2 H), 2,89 - 2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,20 - 2,28 (m, 5 H), 1,87 - 2,11 (m, 6 H), 1,72 - 183 (m, 4 H), 1,43 - 1,49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 549,2 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 917, соединения Таблицы 62 синтезировали с использованием 2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 61.

Таблица 61.

Соединение №. Реагент Выход (%)
918 L-пролинамид 58
919 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 67
920 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 76
921 (S)-пирролидин-3-ол 54

Таблица 62.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
918 (S)-1-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,51 (m, 3 H), 7,33 - 7,39 (m, 2 H), 6,98 - 7,00 (m, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 4,81 (dd, 1 H, J = 7,4, 5,2 Hz), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,56 - 3,69 (m, 2 H), 2,89 - 2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,46 - 2,52 (m, 1 H), 2,20 - 2,28 (m, 4 H), 1,91 - 2,16 (m, 5 H), 1,80 - 1,90 (m, 5 H), 1,40 - 1,49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 562,3 (M+ + H).
919 (R)-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 - 7,50 (m, 3 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 6,97 - 7,01 (m, 2 H), 3,85 - 3,95 (m, 3 H), 3,37 - 3,62 (m, 3 H), 2,89 - 2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,20 - 2,28 (m, 4 H), 2,00 - 2,11 (m, 2 H), 1,90 - 1,99 (m, 4 H), 1,80 - 1,89 (m, 3 H), 1,57 - 1,78 (m, 4 H), 1,39 - 1,50 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 549,3 (M+ + H).
920 (S)-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 - 7,50 (m, 3 H), 7,22 - 7,27 (m, 2 H), 6,97 - 7,00 (m, 2 H), 3,79 - 3,95 (m, 3 H), 3,34 - 3,67 (m, 3 H), 2,89 - 2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,20 - 2,28 (m, 4 H), 2,00 - 2,15 (m, 2 H), 1,82 - 1,99 (m, 4 H), 1,77 - 1,81 (m, 4 H), 1,50 - 1,64 (m, 3 H), 1,40 - 1,49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 549,3 (M+ + H).
921 (S)-(2-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 - 7,53 (m, 3 H), 7,31 - 7,41 (m, 2 H), 6,97 - 7,01 (m, 2 H), 4,51 - 4,63 (m, 1 H), 3,77 - 3,87 (m, 4 H), 3,50 - 3,71 (m, 2 H), 2,89 - 2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,22 - 2,28 (m, 4 H), 2,11 - 2,21 (m, 6 H), 1,66 - 1,89 (m, 4 H), 1,40 - 1,49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 535,2 (M+ + H).

Пример 74. Соединение 842: (S)-(3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Стадия 1. (4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклобутил)метанон:

4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (продукт синтеза стадии 1 соединения 498; 2,00 г, 6,52 ммоль) растворили в CH2Cl2 (40 мл). EDC (2,50 г, 13,05 ммоль), HOBt (1,76 г, 13,05 ммоль), DIPEA (2,31 мл, 13,05 ммоль), 1-(трифторметил) циклобутанекарбоновую кислоту (1,09 г, 6,52 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3 и проэкстрагировали с CH2Cl2. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1 / 4) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,10 г, 76%).

Стадия 2. 4-((4-бромфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин:

(4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклобутил)метанон (812 мг, 1,93 ммоль) растворили в THF (10 мл). К этой смеси добавили 2,0 M раствор боран диметил сульфидного комплекса в THF (4,83 мл, 9,66 ммоль), после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NaHCO3 и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1 / 8) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (480 мг, 61%).

Стадия 3. метил 3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: К 4-((4-бромфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил) циклобутил)метил)пиперидину (480 мг, 1,18 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборной кислоте (300 мг, 1,42 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (97 мг, 1,42 ммоль) и Cs2CO3 (770 мг, 2,36 ммоль) добавили DME (6 мл)/ H2O (2 мл), и кипятили с обратным холодильником в течение дня. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 1 / 7) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (250 мг, 42%).

Стадия 4. 3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: Метил 3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (250 мг, 0,51 ммоль) растворили в THF (10 мл) и H2O (5 мл). При комнатной температуре, LiOH·H2O (106 мг, 2,53 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение 1 часа. По окончании реакции, реакционную смесь подкислили с помощью 1 N HCl. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (201 мг, 85%).

Стадия 5. Соединение 842: 3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (40 мг, 0,09 ммоль), EDC (33 мг, 0,17 ммоль), HOBt (23 мг, 0,17 ммоль), DIPEA (30 мкл, 0,17 ммоль) и (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид (24 мг, 0,17 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл), после чего перемешивали в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 95% ~ 5%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (24 мг, 50%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,45 - 7,38 (m, 2 H), 7,27 - 7,26 (m, 1 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,11 - 3,94 (m, 1 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,62 - 3,50 (m, 1 H), 3,40 - 3,27 (m, 1 H), 2,90 (d, 2 H, J = 10,9 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,28 - 2,20 (m, 4 H), 2,11 - 2,01 (m, 10 H), 1,99 - 1,63 (m, 3 H), 1,49 - 1,34 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 549 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 842, соединения Таблицы 64 синтезировали с использованием 3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 63.

Таблица 63.

Соединение №. Реагент Выход (%)
843 (S)-пирролидин-3-карбоксамид 41
844 (R)-пирролидин-2-илметанол 42
845 (S)-пирролидин-3-ол 32
846 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 50

Таблица 64.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
843 (S)-1-(3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 - 7,45 (m, 2 H), 7,43 - 7,40 (m, 2 H), 7,32 - 7,29 (m, 1 H), 7,00 - 6,95 (m, 2 H), 5,52 (brs, 1 H), 4,84 - 4,81 (m, 1 H), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,56 - 3,53 (m, 1 H), 3,47 - 3,42 (m, 1 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,50 - 2,46 (m, 1 H), 2,28 - 2,19 (m, 4 H), 2,14 - 2,11 (m, 4 H), 2,09 - 2,01 (m, 1 H), 1,99 - 1,91 (m, 2 H), 1,89 - 1,81 (m, 3 H), 1,68 (brs, 1 H), 1,46 - 1,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 562 (M+ + H).
844 (R)-(3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 - 7,46 (m, 3 H), 7,42 - 7,39 (m, 1 H), 7,31 - 7,27 (m, 1 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,7 Hz), 4,79 (d, 1 H, J = 6,1 Hz), 4,42 - 4,40 (m, 1 H), 3,86 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,84 - 3,81 (m, 1 H), 3,49 - 3,46 (m, 2 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,28 - 2,20 (m, 5 H), 2,18 - 1,99 (m, 3 H), 1,96 - 1,86 (m, 2 H), 1,83 - 1,80 (m, 4 H), 1,77 - 1,66 (m, 2 H), 1,50 - 1,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 549 (M+ + H).
845 (S)-(3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 - 7,45 (m, 3 H), 7,40 - 7,37 (m, 1 H), 7,30 - 7,25 (m, 1 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 4,62 - 4,49 (m, 1 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,79 - 3,61 (m, 1 H), 3,59 - 3,35 (m, 1 H), 2,91 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,55 (s, 2 H), 2,28 - 2,22 (m, 4 H), 2,19 - 2,01 (m, 5 H), 1,99 - 1,90 (m, 2 H), 1,89 - 1,81 (m, 4 H), 1,49 - 1,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 535 (M+ + H).
846 (R)-(3-фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 7,45 - 7,38 (m, 2 H), 7,27 - 7,26 (m, 1 H), 6,98 (d, 2 H, J = 8,6 Hz), 4,11 - 3,94 (m, 1 H), 3,85 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,62 - 3,50 (m, 1 H), 3,40 - 3,27 (m, 1 H), 2,90 (d, 2 H, J = 10,9 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,28 - 2,20 (m, 4 H), 2,11 - 2,01 (m, 10 H), 1,99 - 1,63 (m, 3 H), 1,49 - 1,34 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 549 (M+ + H).

Пример 75. Соединение 833: (S)-1-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. трет-Бутил 4-((2-фтор-4'-гидроксибифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат:

трет-бутил 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 1 соединения 704; 3,7 г, 9,53 ммоль), 4-гидроксифенилборную кислоту (1,31 г, 9,53 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (778 мг, 0,95 ммоль), Na2CO3 (2,02 г, 19,06 ммоль) растворили в DME 15 мл и воде 5 мл, и затем кипятили с обратным холодильником в течение дня. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,8 г, 73%).

Стадия 2. 2' -фтор-4'-(пиперидин-4-илметокси)бифенил-4-ол гидрохлорид:

трет-бутил 4-((2-фтор-4'-гидроксибифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,8 г, 6,97 ммоль) растворили в CH2Cl2 15 мл. 4 M HCl 2,09 мл добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровали, промыли EtOAc, и упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,3 г, 97%).

Стадия 3. 2' -фтор-4'-((1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил 1-(трифторметил)циклобутанекарбоксилат:

2' -фтор-4'-(пиперидин-4-илметокси)бифенил-4-ол гидрохлорид (1,5 г, 4,44 ммоль), 1-(трифторметил)циклобутанекарбоновую кислоту (1,12 г, 6,66 ммоль) и BOP (3,93 г, 8,88 ммоль) растворили в DMF 6 мл. После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре, TEA (1,35 г, 13,32 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 50 ºC в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (40 г ISCO силикагелевый картридж, EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (580 мг, 29%).

Стадия 4. 2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ол: 2' -фтор-4'-((1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил 1-(трифторметил)циклобутанекарбоксилат (1,38 г, 2,23 ммоль) растворили в сухом THF 20 мл. При 0 ºC, LAH (6,88 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 60 ºC в течение дня. По окончании реакции, реакционную смесь немного разбавили водой, и затем проэкстрагировали избыточным количеством EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (12 г ISCO силикагелевый картридж, 15 - 20% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (980 мг, 97%).

Стадия 5. 2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил трифторметансульфонат: 2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ол (980 мг, 2,24 ммоль) растворили в сухом CH2Cl2 6 мл. Пиридин (266 мг, 3,36 ммоль) добавили к этой смеси. Затем, трифторметансульфоновый ангидрид (266 мг, 3,36 ммоль) добавили к этой смеси при 0 ºC, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с CH2Cl2 два раза. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (880 мг, 69%).

Стадия 6. метил 2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил трифторметансульфонат (880 мг, 1,55 ммоль), Pd(OAc)2 (17 мг, 0,08 ммоль) и dppp (40 мг, 0,09 ммоль) растворили в DMSO 6 мл. MeOH 6 мл добавили к этой смеси, после чего пропустили достаточное количество моноксида углерода (CO). Затем, TEA (782 мг, 7,73 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 120 ºC в течение 6 часов. После фильтрования через цеолиты, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (470 мг, 63%).

Стадия 7. 2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: Метил 2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (470 мг, 0,98 ммоль) растворили в THF/MeOH/H2O = 6/3/2 мл. LiOH·H2O (82 мг, 1,96 ммоль) добавили к этой смеси, и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. По окончании реакции, растворитель упарили при пониженном давлении, после чего отрегулировали pH до значения ниже 6 с помощью 1N HCl. Полученный осадок отфильтровали, получив целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (410 мг, 89%).

Стадия 8. Соединение 833: 2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (40 мг, 0,09 ммоль), (S)-пирролидин-2-карбоксамид (15 мг, 0,13 ммоль) и BOP (76 мг, 0,17 ммоль) растворили в DMF 1 мл. После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре, TEA (26 мг, 0,26 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 50 ºC в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (22 мг, 45%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (m, 4 H), 7,35 (t, 1 H, J = 4,8 Hz), 6,99 (s, 1 H), 6,73 (m, 2 H), 5,50 (s, 1 H), 4,82 (t, 2 H, J = 2,1 Hz), 3,83 (d, 2 H, J = 5,9 Hz), 3,58 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,49 (m, 3 H), 2,30 (m, 4 H), 2,09 (m, 5 H), 1,89 (m, 5 H), 0,98 (m, 2 H)

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 833, соединения Таблицы 66 синтезировали с использованием 2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 65.

Таблица 65.

Соединение №. Реагент Выход (%)
834 (R)-пиперидин-3-ол 50
835 (S)-пирролидин-3-ол 41
836 (S)-пиперидин-3-ол 46
877 (R)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 61
878 (S)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 55
882 (R)-пиперидин-3-карбоксамид гидрохлорид 69

Таблица 66.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
834 (R)-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (m, 2 H), 7,49 (m, 2 H), 7,34 (t, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,73 (m, 2 H), 3,86 (m, 4 H), 3,46 (m, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 2,55 (m, 2 H), 2,24 (m, 4 H), 1,96 (m, 12 H), 1,26 (m, 2 H).
835 (S)-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (m, 4 H), 7,34 (t, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,73 (m, 2 H), 4,58 (s, 0,5 H), 4,44 (s, 0,5 H), 3,83 (m, 4 H), 3,54 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,72 (m, 1 H), 2,55 (s, 2 H), 2,23 (m, 4 H), 2,07 (m, 9 H), 1,42 (m, 2 H).
836 (S)-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 (m, 4 H), 7,35 (t, 1 H, J = 8,9 Hz), 6,76 (m, 2 H), 3,84 (m, 4 H), 3,65 (m, 3 H), 3,05 (m, 2 H), 2,55 (m, 2 H), 2,35 (m, 4 H), 1,94 (m, 10 H), 1,26 (m, 4 H).
877 (R)-1-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 - 7,44 (m, 4 H), 7,35 (t, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,81 - 6,68 (m, 2 H), 3,84 (d, 3 H, J = 5,8 Hz), 3,12 (t, 1 H, J = 13,1 Hz), 2,91 (d, 2 H, J = 10,0 Hz), 2,55 (s, 2 H), 2,35 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 2,30 - 1,35 (m, 19 H); MS (ESI) m/z 576 (M+ + H).
878 (S)-1-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,64 - 7,43 (m, 4 H), 7,35 (t, 1 H, J = 8,9 Hz), 6,83 - 6,67 (m, 2 H), 3,84 (d, 3 H, J = 6,0 Hz), 3,13 (t, 1 H, J = 12,7 Hz), 2,91 (d, 2 H, J = 9,5 Hz), 2,55 (s, 2 H), 2,35 (d, 1 H, J = 12,8 Hz), 2,30 - 1,37 (m, 19 H); MS (ESI) m/z 576 (M+ + H).
882 (R)-1-(2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,46 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,35 (t, 1 H, J = 8,8 Hz), 6,81 - 6,68 (m, 2 H), 3,84 (d, 3 H, J = 5,5 Hz), 3,62 - 3,52 (m, 1 H), 3,51 - 3,40 (m, 1 H), 2,89 (s, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,32 - 1,36 (m, 20 H); MS (ESI) m/z 576 (M+ + H).

Пример 76. Соединение 908: (2,2' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((R)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Стадия 1. (4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклобутил) метанон: 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (продукт синтеза стадии 2 соединения 704; 2,60 г, 8,00 ммоль), DIPEA (2,77 мл, 16,01 ммоль), HOBt (2,16 г, 16,01 ммоль), EDC (3,07 г, 16,01 ммоль) и 1-(трифторметил)циклобутанекарбоновую кислоту (1,61 г, 9,61 ммоль) растворили в DMF (30 мл) при 60 °C, после чего перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, EtOAc / гексан = 0% - 20%), и упарили с получением целевого соединения в виде желтого масла (2,83 г, 80%).

Стадия 2. 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин: (4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклобутил)метанон (1,40 г, 3,33 ммоль) растворили в THF (30 мл). При 0 °C, 2,0 M BH3·SMe2 в THF (8,3 мл, 16,66 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 60 °C в течение 2 часов Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, EtOAc / гексан = 5% - 20%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,84 г, 67%).

Стадия 3. метил 2,2' -дифтор-4'-((4-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: к 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидину (0,80 г, 1,89 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборной кислоте (0,44 г, 2,26 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,07 г, 0,09 ммоль) и Cs2CO3 (1,23 г, 3,78 ммоль) добавили DME (9 мл) / H2O (3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, EtOAc / гексан = 0% - 10%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,39 г, 42%).

Стадия 4. 2,2' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: Метил 2,2' -дифтор-4'-((4-((1-(трифторметил) циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,39 г, 0,78 ммоль) и LiOH·H2O (0,16 г, 3,92 ммоль) растворили в THF/MeOH (20 мл) / H2O (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,21 г, 55%).

Стадия 5. Соединение 908: 2,2' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (0,04 г, 0,08 ммоль), (R)-пирролидин-2-илметанол (0,01 г, 0,09 ммоль), HOBt (0,02 г, 0,16 ммоль), EDC (0,03 г, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,02 мл, 0,16 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г, метанол / дихлорметан = 0% - 15%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,02 г, 57%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 7,27 - 7,37 (m, 3 H), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,5 Hz), 6,73 (dd, 1 H, J = 11,9, 2,4 Hz), 4,40 - 4,44 (m, 1 H), 3,74 - 3,84 (m, 4 H), 3,53 - 3,64 (m, 2 H), 2,89 -2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,20 - 2,28 (m, 4 H), 1,65 - 2,11 (m, 10 H), 1,40 - 1,48 (m, 2 H), 1,25 - 1,26 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567,2 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 908, соединения Таблицы 68 синтезировали с использованием 2,2' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 67.

Таблица 67.

Соединение №. Реагент Выход (%)
909 L-пролинамид 52
910 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 74
911 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 76

Таблица 68.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
909 (2S)-1-(2,2' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 - 7,45 (m, 4 H), 6,92 (s, 1 H), 6,79 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,73 (dd, 1 H, J = 11,9, 2,4 Hz), 5,55 (s, 1 H), 4,80 (dd, 1 H, J = 7,6, 5,0 Hz), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,58 - 3,67 (m, 2 H), 2,89 - 2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,44 - 2,47 (m, 1 H), 2,19 - 2,28 (m, 4 H), 1,71 - 2,14 (m, 10 H), 1,39 - 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 580,3 (M+ + H).
910 (2,2' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,23 - 7,30 (m, 3 H), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,73 (dd, 1 H, J = 11,9, 2,4 Hz), 3,83 - 3,97 (m, 4 H), 3,36 - 3,59 (m, 2 H), 2,89 - 2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,20 - 2,28 (m, 4 H), 1,80 - 2,11 (m, 10 H), 1,35 - 1,46 (m, 2 H), 1,26 -1,34 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567,3 (M+ + H).
911 (2,2' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)((S)-3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,23 - 7,30 (m, 3 H), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,5, 2,5 Hz), 6,73 (dd, 1 H, J = 11,9, 2,4 Hz), 3,78 - 3,96 (m, 3 H), 3,32 - 3,62 (m, 3 H), 2,89 - 2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,20 - 2,28 (m, 4 H), 1,68 - 2,11 (m, 10 H), 1,58 - 1,60 (m, 2 H), 1,40 - 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567,3 (M+ + H).

Пример 77. Соединение 912: (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Стадия 1. этил 2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 4-((4-бром-3-фторфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин (продукт синтеза стадии 2 соединения 908; 0,80 г, 1,89 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (0,48 г, 2,26 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,07 г, 0,09 ммоль) и Cs2CO3 (1,23 г, 3,78 ммоль) добавили в DME (9 мл) / H2O (3 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 20 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, EtOAc / гексан = 0% - 10%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,70 г, 75%).

Стадия 2. 2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: Этил 2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил) циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (0,70 г, 1,36 ммоль) и LiOH·H2O (0,28 г, 6,84 ммоль) растворили в THF/MeOH (20 мл) / H2O (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 1 часа. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,66 г, 99%).

Стадия 3. Соединение 912: 2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (0,07 г, 0,14 ммоль), (R)-пирролидин-2-илметанол (0,01 г, 0,17 ммоль), HOBt (0,03 г, 0,29 ммоль), EDC (0,05 г, 0,29 ммоль) и DIPEA (0,05 мл, 0,29 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при такой же температуре в течение 18 часов, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, метанол / дихлорметан = 0% - 15%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,07 г, 90%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,27 - 7,38 (m, 2 H), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,72 (dd, 1 H, J = 12,7, 2,3 Hz), 4,78 - 4,79 (s, 1 H), 4,40 - 4,44 (m, 1 H), 3,75 - 3,84 (m, 4 H), 3,46 - 3,50 (m, 2 H), 2,89 - 2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,19 - 2,28 (m, 5 H), 2,01 - 2,11 (m, 3 H), 1,90 - 1,99 (m, 2 H), 1,82 - 1,89 (m, 4 H), 1,64 - 1,79 (m, 2 H), 1,42 - 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567,3 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 912, соединения Таблицы 70 синтезировали с использованием 2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 69.

Таблица 69.

Соединение №. Реагент Выход (%)
913 L-пролинамид 81
914 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 97
915 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 14
916 (S)-пирролидин-3-ол 98

Таблица 70.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
913 (S)-1-(2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,50 (m, 1 H), 7,28 - 7,37 (m, 2 H), 6,96 (s, 1 H), 6,77 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,71 (dd, 1 H, J = 12,7, 2,3 Hz), 5,86 (s, 1 H), 4,80 (dd, 1 H, J = 8,0, 4,1 Hz), 3,95 - 4,12 (m, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,41 - 3,58 (m, 1 H), 2,88 - 2,91 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,38 - 2,41 (m, 1 H), 2,21 - 2,27 (m, 5 H), 2,19 - 2,18 (m, 5 H), 1,78 -1,93 (m, 3 H), 1,41 - 1,48 (m, 2 H), 1,24 - 1,26 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 580,3 (M+ + H).
914 (R)-(2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,26 - 7,37 (m, 3 H), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,72 (dd, 1 H, J = 12,7, 2,4 Hz), 3,95 - 4,12 (m, 1 H), 3,84 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,52 - 3,61 (m, 1 H), 3,11 - 3,37 (m, 2 H), 2,89 - 2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,19 - 2,28 (m, 4 H), 1,79 - 2,11 (m, 9 H), 1,42 - 1,48 (m, 2 H), 1,32 - 1,30 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 567,3 (M+ + H).
915 (S)-(2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,26 - 7,37 (m, 3 H), 6,78 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,4 Hz), 6,72 (dd, 1 H, J = 12,6, 2,3 Hz), 3,94 - 4,14 (m, 1 H), 3,83 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,37 - 3,62 (m, 1 H), 3,14 - 3,29 (m, 2 H), 2,89 - 2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,19 - 2,28 (m, 4 H), 1,79 - 2,11 (m, 10 H), 1,40- 1,48 (m, 3 H), 1,26 - 1,28 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567,2 (M+ + H).
916 (S)-(2',3-дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,45 - 7,50 (m, 1 H), 7,25 - 7,36 (m, 3 H), 6,70- 6,79 (m, 2 H), 4,48 - 4,61 (m, 1 H), 3,78 - 3,84 (m, 3 H), 3,66 - 3,74 (m, 1 H), 3,57 - 3,61 (m, 1 H), 3,35 - 3,48 (m, 1 H), 2,89 - 2,92 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,22 - 2,30 (m, 5 H), 2,01 - 2,19 (m, 5 H), 1,86 - 1,99 (m, 1 H), 1,79 - 1,82 (m, 3 H), 1,39 - 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 553,3 (M+ + H).

Пример 78. Соединение 883: (S)-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Стадия 1. трет-Бутил 4-((3-фтор-4'-гидроксибифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат:

трет-бутил 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (продукт синтеза стадии 1 соединения 725; 3,75 г, 9,67 ммоль), 4-гидроксифенилборную кислоту (1,33 г, 9,67 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (789 мг, 0,97 ммоль) и Na2CO3 (2,04 г, 19,32 ммоль) растворили в DME 15 мл и воде 5 мл, и затем кипятили с обратным холодильником в течение дня. Реакционную смесь отфильтровали через цеолиты. К фильтрату добавили насыщенный водный раствор NaHCO3 и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,90 г, 75%).

Стадия 2. 3' -фтор-4'-(пиперидин-4-илметокси)бифенил-4-ол гидрохлорид:

трет-бутил 4-((3-фтор-4'-гидроксибифенил-4-илокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат (2,90 г, 7,22 ммоль) растворили в CH2Cl2 15 мл. 4 M HCl 2,17 мл добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь отфильтровали, промыли EtOAc, и упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (2,40 г, 98%).

Стадия 3. 3-фтор-4'-((1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил 1-(трифторметил)циклобутанекарбоксилат:

3' -фтор-4'-(пиперидин-4-илметокси)бифенил-4-ол гидрохлорид (0,83 г, 2,46 ммоль), 1-(трифторметил)циклобутанекарбоновую кислоту (0,62 г, 3,69 ммоль) и BOP (2,17 г, 4,93 ммоль) растворили в DMF 6 мл. После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре, TEA (0,75 г, 7,39 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 50 ºC в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (40 г ISCO силикагелевый картридж, EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (500 мг, 45%).

Стадия 4. 3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ол: 3-фтор-4'-((1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил 1-(трифторметил)циклобутанекарбоксилат (672 мг, 1,12 ммоль) растворили в сухом THF 15 мл. При 0 ºC, LAH (3,35 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 60 ºC в течение дня. По окончании реакции, реакционную смесь немного разбавили водой, и затем проэкстрагировали избыточным количеством EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (12 г ISCO силикагелевый картридж, 15 - 20% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (485 мг, 99%).

Стадия 5. 3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил трифторметансульфонат: 3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ол (485 мг, 1,11 ммоль) растворили в сухом CH2Cl2 6 мл. Пиридин (132 мг, 1,66 ммоль) добавили к этой смеси. Затем, трифторметансульфоновый ангидрид (401 мг, 1,44 ммоль) добавили к этой смеси при 0 ºC, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с CH2Cl2 два раза. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, EtOAc/Гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (395 мг, 62%).

Стадия 6. метил 3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенил-4-карбоксилат: 3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил трифторметансульфонат (785 мг, 1,38 ммоль), Pd(OAc)2 (16 мг, 0,07 ммоль) и dppp (35 мг, 0,08 ммоль) растворили в DMSO 3 мл. MeOH 2 мл добавили к этой смеси, после чего пропустили достаточное количество моноксида углерода (CO). TEA (697 мг, 6,89 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 120 ºC в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (ISCO силикагелевый картридж, EtOAc/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (380 мг, 57%).

Стадия 7. 2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси) бифенил-4-карбоновая кислота: Метил 3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (420 мг, 0,88 ммоль) растворили в THF / MeOH/H2O = 6/3/2 мл. LiOH·H2O (73 мг, 1,75 ммоль) добавили к этой смеси. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. По окончании реакции, растворитель высушили при пониженном давлении, после чего отрегулировали pH до значения ниже 6 с помощью 1N HCl. Полученный осадок отфильтровали, получив целевое соединение в виде твердого вещества белого цвета (380 мг, 93%).

Стадия 8. Соединение 883: 2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (50 мг, 0,11 ммоль), EDC (33 мг, 0,22 ммоль), HOBt (29 мг, 0,22 ммоль) и DIPEA (42 мг, 32 ммоль) растворили в DMF 1 мл. После перемешивания в течение 10 минут при комнатной температуре, (S)-пиперидин-3-ол (16 мг, 0,16 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 50 ºC в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (4 г ISCO силикагелевый картридж, MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (35 мг, 59%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,49 (m, 4 H), 7,29 (m, 2 H), 7,00 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 3,90 (m, 4 H), 3,59 (m, 3 H), 2,88 (m, 2 H), 2,53 (s, 2 H), 2,21 (m, 4 H), 1,98 (m, 10 H), 1,24 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 549 (M + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 883, соединения Таблицы 72 синтезировали с использованием 2' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 71.

Таблица 71.

Соединение №. Реагент Выход (%)
837 (S)-пирролидин-2-карбоксамид 47
838 (R)-пирролидин-2-илметанол 44
839 (S)-пирролидин-3-ол 52
840 (R)-пиперидин-3-ол 42
884 (S)-пиперидин-3-карбоксамид гидрохлорид 48
885 (R)-пиперидин-3-карбоксамид гидрохлорид 50
886 (R)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 61
887 (S)-пиперидин-2-карбоксамид гидрохлорид 56

Таблица 72.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
837 (S)-1-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (m, 4 H), 7,33 (m, 2 H), 7,02 (m, 2 H), 5,57 (s, 1 H), 4,82 (t, 1 H, J = 6,2 Hz), 3,92 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,58 (m, 2 H), 2,91 (m, 2 H), 2,45 (m, 3 H), 2,25 (m, 4 H), 2,13 (m, 6 H), 1,98 (m, 4 H), 1,26 (m, 2 H).
838 (R)-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (m, 4 H), 7,31 (m, 2 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,94 (m, 1 H), 4,43 (m, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,78 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 3,13 (s, 1 H), 3,04 (s, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 2,25 (s, 2 H), 2,23 (m, 5 H), 1,98 (m, 8 H), 1,42 (m, 2 H).
839 (S)-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (m, 4 H), 7,30 (m, 2 H), 7,01 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,58 (s, 0,5 H), 4,45 (s, 0,5 H), 3,91 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,91 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,64 (m, 2 H), 3,54 (m, 1 H), 3,52 (m, 1 H), 2,91 (d, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,81 (s, 0,5 H), 2,72 (s, 0,5 H), 2,55 (s, 2 H), 2,23 (m, 4 H), 2,04 (m, 10 H), 1,46 (m, 2 H).
840 (R)-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (m, 4 H), 7,33 (m, 2 H), 7,02 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 3,92 (m, 4 H), 3,57 (m, 3 H), 3,16 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,24 (m, 4 H), 2,04 (m, 10 H), 1,85 (m, 2 H), 1,26 (m, 2 H).
884 (S)-1-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,30 (m, 2 H), 7,01 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,75 (s, 1 H), 5,44 (s, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,90 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,77 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 2,90 (m, 2 H), 2,54 (m, 2 H), 2,54 - 1,46 (m, 16 H), 1,12 (m, 2 H).
885 (R)-1-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-3-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 (d, 2 H, J = 8,0 Hz), 7,45 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,30 (m, 2 H), 7,02 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,80 (s, 1 H), 5,70 (s, 1 H), 4,16 (s, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,63 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,90 (m, 2 H), 2,55 (s, 2 H), 2,22 - 1,62 (m, 16 H), 1,43 (m, 3 H).
886 (R)-1-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 7,44 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 7,31 (m, 2 H), 7,01 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,75 (s, 1 H), 5,54 (s, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,90 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,77 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 2,90 (m, 2 H), 2,54 - 1,61 (m, 15 H), 1,20 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 576 (M + H).
887 (S)-1-(3' -фтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (m, 4 H), 7,31 (m, 2 H), 7,02 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,49 (s, 1 H), 5,51 (s, 1 H), 5,27 (s, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,78 (m, 2 H), 3,11 (m, 1 H), 2,89 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 1,97 - 1,24 (m, 14 H); MS (ESI) m/z 576 (M + H).

Пример 79. Соединение 847: (S)-1-(2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил) циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. (4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил)циклобутил) метанон: 4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (продукт синтеза стадии 2 соединения 725; 3,90 г, 12,01 ммоль) растворили в CH2Cl2 (50 мл). EDC (4,61 г, 24,03 ммоль), HOBt (3,25 г, 24,03 ммоль), DIPEA (4,25 мл, 24,03 ммоль) и 1-(трифторметил)циклобутанекарбоновую кислоту (2,02 г, 12,01 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение дня. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой проэкстрагировали с насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 30% ~ 70%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (3,10 г, 58%).

Стадия 2. 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин: (4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)пиперидин-1-ил)(1-(трифторметил) циклобутил)метанон (2,28 г, 5,20 ммоль) растворили в THF (50 мл). При 0 ºC, 2,0 M Раствор боран диметил сульфидного комплекса в THF (13,01 мл, 26,01 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 50 ºC в течение 5 часов. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 20% ~ 80%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,50 г, 68%).

Стадия 3. метил 2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин (800 мг, 1,89 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (448 мг, 2,26 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (154 мг, 0,19 ммоль) и Cs2CO3 (1,23 г, 3,77 ммоль) добавили в DME (6 мл) / H2O (2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, и затем органический слой высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 30% ~ 70%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (535 мг, 57%).

Стадия 4. 2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: Метил 2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил) циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (535 мг, 1,08 ммоль) растворили в THF (10 мл) и H2O (5 мл). При комнатной температуре, LiOH·H2O (226 мг, 5,38 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение 1 часа. По окончании реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (400 мг, 76%).

Стадия 5. Соединение 847: 2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (50 мг, 0,10 ммоль), EDC (40 мг, 0,21 ммоль), HOBt (28 мг, 0,21 ммоль) и DIPEA (37 мкл, 0,21 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл). (S)-пирролидин-2-карбоксамид (24 мг, 0,21 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 95% ~ 5%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (43 мг, 71%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 - 7,45 (m, 1 H), 7,40 - 7,27 (m, 4 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 6,91 (brs, 1 H), 5,60 (brs, 1 H), 4,81 - 4,78 (m, 1 H), 3,92 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,68 - 3,54 (m, 2 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,49 - 2,42 (m, 1 H), 2,27 - 2,20 (m, 4 H), 2,16 - 1,98 (m, 5 H), 1,96 - 1,91 (m, 4 H), 1,90 - 1,73 (brs, 1 H), 1,48 - 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 580(M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 847, соединения Таблицы 74 синтезировали с использованием 2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 73.

Таблица 73.

Соединение №. Реагент Выход (%)
848 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 66
849 (R)-пирролидин-2-илметанол 68
850 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 64
851 (S)-пирролидин-3-ол 61

Таблица 74.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
848 (R)-(2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,33 - 7,22 (m, 4 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 3,93 - 3,79 (m, 3 H), 3,74 (brs, 1 H), 3,59 - 3,39 (m, 3 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,48 (s, 2 H), 2,27 - 2,20 (m, 4 H), 2,19 - 2,04 (m, 2 H), 2,03 - 1,91 (m, 8 H), 1,90 - 1,61 (brs, 2 H), 1,48 - 1,40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567 (M+ + H).
849 (R)-(2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,38 - 7,26 (m, 4 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,71 (brs, 1 H), 4,44 - 4,42 (m, 1 H), 3,92 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,83 - 3,77 (m, 2 H), 3,61 - 3,54 (m, 2 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,4 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,27 - 2,20 (m, 5 H), 2,11 - 1,83 (m, 8 H), 1,70 - 1,65 (m, 2 H), 1,46 - 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567 (M+ + H).
850 (S)-(2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,33 - 7,22 (m, 4 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 3,93 - 3,79 (m, 3 H), 3,74 (brs, 1 H), 3,59 - 3,39 (m, 3 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,48 (s, 2 H), 2,27 - 2,20 (m, 4 H), 2,19 - 2,04 (m, 2 H), 2,03 - 1,91 (m, 8 H), 1,90 - 1,61 (brs, 2 H), 1,48 - 1,40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567 (M+ + H).
851 (S)-(2,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 - 7,26 (m, 5 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,62 - 4,51 (m, 1 H), 3,92 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,87 - 3,81 (m, 2 H), 3,79 - 3,77 (m, 1 H), 3,71 - 3,49 (m, 1 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,3 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,27 - 2,20 (m, 4 H), 2,18 - 1,92 (m, 5 H), 1,91 - 1,83 (m, 4 H), 1,66 (s, 1 H), 1,48 - 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 553 (M+ + H).

Пример 80. Соединение 901 : (S)-1-(3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. этил 3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат: 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин (продукт синтеза стадии 2 соединения 847; 627 мг, 1,48 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (345 мг, 1,63 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (121 мг, 0,15 ммоль) и Cs2CO3 (963 мг, 2,96 ммоль) добавили к DME (6 мл) / H2O (2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, и затем органический слой высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 30% ~ 70%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (580 мг, 76%).

Стадия 2. 3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновая кислота: Этил 3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил) циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоксилат (580 мг, 1,13 ммоль) растворили в THF (10 мл) и H2O (5 мл). При комнатной температуре, LiOH·H2O (238 мг, 5,67 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение 1 часа. По окончании реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (500 мг, 91%).

Стадия 3. Соединение 901: 3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновую кислоту (60 мг, 0,12 ммоль), EDC (48 мг, 0,25 ммоль), HOBt (34 мг, 0,25 ммоль) и DIPEA (44 мкл, 0,25 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл). (S)-пирролидин-2-карбоксамид (28 мг, 0,25 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 95% ~ 5%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (46 мг, 64%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,41 - 7,27 (m, 4 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 6,93 (brs, 1 H), 5,65 (brs, 1 H), 4,83 - 4,80 (m, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,55 - 3,53 (m, 1 H), 3,44 - 3,41 (m, 1 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,4 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,47 - 2,44 (m, 1 H), 2,27 - 2,19 (m, 4 H), 2,15 - 1,82 (m, 10 H), 1,46 - 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 580 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 901, соединения Таблицы 76 синтезировали с использованием 3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-карбоновой кислоты и реагента из Таблицы 75.

Таблица 75.

Соединение №. Реагент Выход (%)
902 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 66
903 (R)-пирролидин-2-илметанол 62
904 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 55
905 (S)-пирролидин-3-ол 61
936 1-(пиперазин-1-ил)этанон 79

Таблица 76.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
902 (R)-(3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,38 - 7,23 (m, 4 H), 7,02 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,07 (brs, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,60 - 3,56 (m, 1 H), 3,37 - 3,26 (m, 1 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,4 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,27 - 2,20 (m, 4 H), 2,10 - 1,83 (m, 10 H), 1,70 - 1,62 (m, 2 H), 1,48 - 1,40 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 567 (M+ + H).
903 (R)-(3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,39 - 7,29 (m, 1 H), 7,29 - 7,26 (m, 3 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 4,77 (brs, 1 H), 4,41 - 4,39 (m, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,82 - 3,75 (m, 2 H), 3,48 - 3,44 (m, 2 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,1 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,27 - 2,20 (m, 5 H), 2,19 - 1,69 (m, 10 H), 1,46 - 1,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 567 (M+ + H).
904 (S)-(3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (t, 1 H, J = 7,4 Hz), 7,38 - 7,23 (m, 4 H), 7,02 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,07 (brs, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,60 - 3,56 (m, 1 H), 3,37 - 3,26 (m, 1 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,4 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,27 - 2,20 (m, 4 H), 2,10 - 1,83 (m, 10 H), 1,70 - 1,62 (m, 2 H), 1,48 - 1,40 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 567 (M+ + H).
905 (S)-(3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 - 7,46 (m, 1 H), 7,37 - 7,23 (m, 4 H), 7,02 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,62 - 4,51 (m, 1 H), 3,91 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,83 - 3,78 (m, 1 H), 3,73 - 3,58 (m, 1 H), 3,48 - 3,36 (m, 1 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,4 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,27 - 2,20 (m, 4 H), 2,19 - 1,83 (m, 9 H), 1,71 (brs, 1 H), 1,46 - 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 553 (M+ + H).
936 1-(4-(3,3' -дифтор-4'-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенилкарбонил)пиперазин-1-ил)этанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 - 7,46 (m, 1 H), 7,44 - 7,41 (m, 1 H), 7,39 - 7,26 (m, 3 H), 7,03 (t, 1 H, J = 8,5 Hz), 3,92 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,85 - 3,75 (m, 3 H), 3,71 - 3,60 (m, 2 H), 3,59 - 3,39 (m, 2 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,5 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,28 - 1,83 (m, 13 H), 1,67 (brs, 1 H), 1,48 - 1,42 (m, 2 H), 1,39 - 1,38 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 594 (M+ + H).

Пример 81. Соединение 906 : (S)-1-(5-(3-фтор-4-((1-((1-(трифторметил)циклобутил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиноил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. метил 5-(3-фтор-4-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколинат: 4-((4-бром-2-фторфенокси)метил)-1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин (продукт синтеза стадии 2 соединения 847; 856 мг, 2,02 ммоль), 6-метоксикарбонил)пиридин-3-ил борную кислоту (402 мг, 2,22 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (165 мг, 0,20 ммоль) и Cs2CO3 (1,31 г, 4,04 ммоль), добавили к DME (6 мл) / H2O (2 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 15 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, и затем органический слой высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (EtOAc/гексан = 30% ~ 70%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (80 мг, 8%).

Стадия 2. 5-(3-фтор-4-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиновая кислота: Метил 5-(3-фтор-4-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколинат (80 мг, 0,17 ммоль) растворили в THF (10 мл) и H2O (5 мл). При комнатной температуре, LiOH·H2O (35 мг, 0,83 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение 1 часа. По окончании реакции, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (60 мг, 77%).

Стадия 3. Соединение 906: 5-(3-фтор-4-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиновую кислоту (60 мг, 0,12 ммоль), EDC (48 мг, 0,25 ммоль), HOBt (34 мг, 0,25 ммоль) и DIPEA (44 мкл, 0,25 ммоль) растворили в CH2Cl2 (1 мл). (S)-пирролидин-2-карбоксамид (28 мг, 0,25 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали в течение дня. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным раствором NH4Cl, высушили над безводным MgSO4, и упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2 /MeOH = 95% ~ 5%) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (46 мг, 64%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,77 - 8,72 (m, 1 H), 8,09 - 7,91 (m, 2 H), 7,37 - 7,27 (m, 2 H), 7,07 (t, 1 H, J = 8,7 Hz), 6,94 (brs, 0,5 H), 6,53 (brs, 0,5 H), 5,53 (brs, 1 H), 5,06 - 5,05 (m, 0,5 H), 4,86 - 4,83 (m, 0,5 H), 4,07 - 3,82 (m, 3 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,4 Hz), 2,54 (s, 2 H), 2,41 - 2,37 (m, 1 H), 2,36 - 1,78 (m, 15 H), 1,48 - 1,40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 563 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 906, соединения Таблицы 78 синтезировали с использованием 5-(3-фтор-4-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиколиновая кислота и реагента из Таблицы 77.

Таблица 77.

Соединение №. Реагент Выход (%)
907 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 48

Таблица 78.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
907 (R)-(5-(3-фтор-4-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)фенил)пиридин-2-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 - 8,70 (m, 1 H), 7,98 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 8,2 Hz), 7,36 - 7,27 (m, 2 H), 7,07 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 5,72 (s, 1 H), 4,61 (d, 1 H, J = 12,6 Hz), 4,09 - 4,04 (m, 2 H), 3,93 (d, 2 H, J = 6,3 Hz), 3,28 (d, 1 H, J = 13,0 Hz), 2,99 - 2,89 (m, 3 H), 2,54 (s, 2 H), 2,28 - 1,83 (m, 12 H), 1,70 - 1,60 (m, 3 H), 1,48 - 1,40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).

Пример 82. Соединение 576: N,N-диметил-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензамид

4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (продукт синтеза стадии 2 соединения 574; 20 мг, 0,05 ммоль), диметиламин (4 мг, 0,09 ммоль), EDC (17 мг, 0,09 ммоль) и HOBt (12 мг, 0,09 ммоль) растворили в DMF 1 мл. DIPEA (11 мг, 0,09 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (9 мг, 42%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 1 H, J = 2,5 Hz), 7,80 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,52 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,20 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,14 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,88 (m, 2 H), 2,26 (s, 2 H), 2,06 (m, 4 H), 1,90 (m, 7 H), 1,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 476 (M+ + H).

Пример 83. Соединение 578:(S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил) циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (продукт синтеза стадии 2 соединения 574; 30 мг, 0,07 ммоль), (S)-пирролидин-3-ол (11 мг, 0,13 ммоль) и BOP (59 мг, 0,13 ммоль) растворили в DMF 1 мл. TEA (13 мг, 0,13 ммоль) добавили к этой смеси. При 50 ºC, реакцию проводили в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с CH2Cl2. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (5-10% MeOH/CH2Cl2) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (13 мг, 38%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,54 (m, 2 H), 6,82 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,58 (m, 1 H), 4,19 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,81 (m, 2 H), 3,63 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 2,99 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,63 (s, 3 H), 2,26 (s, 2 H), 2,20 (m, 2 H), 2,04 (m, 3 H), 1,79 (m, 2 H), 1,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 518 (M+ + H).

Пример 84. Соединение 581: (S)-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (продукт синтеза стадии 2 соединения 574; 50 мг, 0,11 ммоль), L-пролинамид (26 мг, 0,22 ммоль), EDC (43 мг, 0,22 ммоль) и HOBt (30 мг, 0,22 ммоль) растворили в DMF 1 мл. DIPEA (29 мг, 0,22 ммоль) добавили к этой смеси. При 60 ºC, реакцию проводили в течение 10 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Образовавшийся осадок отфильтровали, промыли водой и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (40 мг, 66%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,60 (dd, 4 H, J = 19,3, 8,3 Hz), 7,00 (m, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,54 (m, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 3,65 - 3,54 (m, 2 H), 2,88 - 2,65 (m, 2 H), 2,52 - 2,47 (m, 2 H), 2,22 - 1,79 (m, 15 H), 1,46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 545 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 581, соединения Таблицы 80 синтезировали с использованием 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 79.

Таблица 79.

Соединение №. Реагент Выход (%)
579 (R)-пролинол 30
588 пиперидин-4-ил метанол 71
595 3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазол[4,3-a]пиразин 45
671 D-пролинамид 41
672 (S)-3-гидроксипиперидин гидрохлорид 48
673 (R)-3-гидроксипиперидин гидрохлорид 44

Таблица 80.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
579 (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, 1 H, J = 2,4 Hz), 7,81 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,5 Hz), 7,56 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,94 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,20 (d, 2 H, J = 6,2 Hz), 3,79 (m, 2 H), 3,59 (m, 2 H), 2,88 (m, 2 H), 2,52 (s, 2 H), 2,11 (m, 5 H), 2,04 (m, 3 H), 1,89 (m, 2 H), 1,85 (m, 4 H), 1,68 (m, 1 H), 1,46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
588 (4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, 1 H, J = 2,2 Hz), 7,79 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,51 (dd, 4 H, J = 19,3, 8,3 Hz), 6,82 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 4,78 (m, 1 H), 4,20 (m, 2 H), 3,87 (m, 1 H), 3,55 (m, 2 H), 3,20 - 2,70 (m, 4 H), 2,54 (m, 2 H), 2,22 (m, 4 H), 2,15 - 1,65 (m, 11 H), 1,49 - 1,20 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).
595 (3-(трифторметил)-5,6-дигидро-[1,2,4]триазол[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,81 (dd, 1 H, J = 8,6, 2,6 Hz), 7,60 (m, 4 H), 6,86 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 5,10 (s, 2 H), 4,28 (m, 2 H), 4,21 (m, 4 H), 2,90 (d, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,53 (s, 2 H), 2,18 (m, 4 H), 2,02 (m, 2 H), 1,98 (m, 1 H), 1,92 (m, 1 H), 1,82 (m, 3 H), 1,47 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 623 (M+ + H).
671 (R)-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,60 (dd, 4 H, J = 19,3, 8,3 Hz), 6,99 (m, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 5,44 (m, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 3,64 - 3,57 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,53 - 2,49 (m, 3 H), 2,24 - 2,18 (m, 4 H), 2,11 - 2,00 (m, 5 H), 2,00 - 1,80 (m, 5 H), 1,46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 545 (M+ + H).
672 (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,53 (dd, 4 H, J = 19,3, 8,3 Hz), 6,83 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 4,20 (m, 2 H), 4,05 - 3,20 (m, 15 H), 2,89 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,24 - 2,19 (m, 4 H), 2,15 - 1,75 (m, 9 H), 1,75 - 1,60 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).
673 (S)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,53 (dd, 4 H, J = 19,3, 8,3 Hz), 6,83 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 4,20 (m, 2 H), 4,05 - 3,20 (m, 15 H), 2,89 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,24 - 2,19 (m, 4 H), 2,15 - 1,75 (m, 9 H), 1,75 - 1,60 (m, 2 H), 1,46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).

Пример 85. Соединение 931: (2S,4R)-метил 4-гидрокси-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил) циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксилат

4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (продукт синтеза стадии 2 соединения 574; 300 мг, 0,67 ммоль), (2S,4R)-метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (182 мг, 1,00 ммоль), EDC (257 мг, 1,34 ммоль), HOBt (181 мг, 1,34 ммоль) и DIPEA (0,24 мл, 1,34 ммоль) растворили в DMF (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 80 °C в течение 12 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 40 г картридж; EtOAc / гексан = 5% - 80%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (250 мг, 65%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,63 (m, 2 H), 7,52 (m, 2 H), 6,80 (m, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,85 - 3,61 (m, 6 H), 3,02 (m, 2 H), 2,68 (m, 2 H), 2,40 - 2,11 (m, 8 H), 2,10 - 1,79 (m, 5 H), 1,57 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 576 (M+ + H).

Пример 86. Соединение 933: (2S,4R)-4-гидрокси-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил) циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. (2S,4R)-4-гидрокси-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновая кислота: (2S,4R)-метил 4-гидрокси-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксилат(400 мг, 0,70 ммоль) и LiOH·H2O (58 мг, 1,39 ммоль) растворили в THF (10 мл) / H2O (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 10 часов. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении чтобы удалить растворитель. Концентрат разбавили 1 M HCl, и упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 2. Соединение 933: (2S,4R)-4-гидрокси-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоновую кислоту (400 мг, 0,71 ммоль), аммоний хлорид (57 мг, 1,07 ммоль), EDC (205 мг, 1,07 ммоль), HOBt (144 мг, 1,07 ммоль) и DIPEA (18 мг, 1,43 ммоль) растворили в DMF (10 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл), и перемешали. Полученный осадок отфильтровали и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества коричневого цвета (110 мг, 28%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3 + MeOD) δ 8,33 (m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,54 (m, 2 H), 7,22 (br, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 5,97 (br, 1 H), 4,86 (m, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 4,18 (m, 2 H), 3,78 (m, 1 H), 3,55 (m, 1 H), 2,78 (m, 2 H), 2,60 - 1,65 (m, 16 H), 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 561 (M+ + H),

Пример 87. Соединение 715:(S)-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Стадия 1. этил 1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил)пиперидин-4-карбоксилат:

1-(трифторметил)циклобутанекарбоновую кислоту (500 мг, 2,97 ммоль), этил пиперидин-4-карбоксилат (514 мг, 3,27 ммоль), EDC (1,14 г, 5,94 ммоль) и HOBt (803 мг, 5,95 ммоль) растворили в CH2Cl2 10 мл. DIPEA (1,05 мл, 5,95 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Экстрагированный органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали. Фильтрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-30% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (850 мг, 93%).

Стадия 2. (1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метанол:

Этил 1-(1-(трифторметил)циклобутанекарбонил)пиперидин-4-карбоксилат(1,73 г, 5,63 ммоль) растворили в сухом THF 40 мл. При 0 ºC, LAH (1 M в THF, 28,15 мл, 28,15 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. При 50 ºC, реакцию проводили в течение 10 часов. Реакцию погасили путем медленного добавления MeOH при 0 ºC. Реакционную смесь разбавили водой и затем проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный экстрагированный органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (1,4 г, 99%).

Стадия 3. 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси) пиридин: (1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метанол(760 мг, 3,02 ммоль) растворили в THF 10 мл. При 0 ºC, NaH (109 мг, 4,54 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 20 минут. При 0 ºC, 2,5-дибромпиридин(788 мг, 3,32 ммоль) в THF медленно добавили к реакционной смеси. При 50 ºC, реакцию проводили в течение 10 часов. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили ледяной водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,10 г, 89%).

Стадия 4. метил 3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат: 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (550 мг, 1,35 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (294 мг, 1,48 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (26 мг, 0,04 ммоль), Cs2CO3 (1,31 г, 4,05 ммоль) добавили в микроволновой реактор, и затем 1,4-диоксан 4 мл и воду 2 мл добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении в течение 30 минут при 110 ºC. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов. Фильтрат разбавили водой и затем проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 46%).

Стадия 5. 3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота: Метил 3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (488 мг, 1,02 ммоль) растворили в смеси растворителей THF 10 мл / вода 10 мл. LiOH·H2O (85 мг, 2,03 ммоль) добавили к этой смеси, и реакцию проводили при 60 ºC в течение 4 часов. Растворитель упарили при пониженном давлении. После добавления 1M HCl к этой смеси, полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (410 мг, 86%).

Стадия 6. Соединение 715: 3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,11 ммоль), (S)-пирролидин-3-ол (14 мг, 0,16 ммоль), EDC (41 мг, 0,21 ммоль) и HOBt (29 мг, 0,21 ммоль) растворили в DMF 2 мл. DIPEA (0,04 мл, 0,21 ммоль) добавили к этой смеси, реакцию проводили при 60 ºC в течение 10 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Образовавшийся осадок отфильтровали, тщательно промыли водой, и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (25 мг, 43%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H, J = 8,8 Hz), 7,47 - 7,33 (m, 3 H), 6,83 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 4,62 - 6,51 (m, 1 H), 4,21 (d, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,87 - 3,49 (m, 4 H), 2,90 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,22 - 1,80 (m, 15 H), 1,26 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 536 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 715, соединения Таблицы 82 синтезировали с использованием 3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 81.

Таблица 81.

Соединение №. Реагент Выход (%)
716 (R)-пирролидин-2-илметанол 42
717 L-пролинамид 37
718 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 48
719 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 37

Таблица 82.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
716 (R)-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H), 7,79 (dt, 1 H, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,46 (m, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 6,83 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 4,66 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 4,43 (m, 1 H), 4,21 (d, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,84 - 3,76 (m, 2 H), 3,61 - 3,54 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,53 (s, 2 H), 2,22 (m, 4 H), 2,09 - 1,79 (m, 10 H), 1,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).
717 (S)-1-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H), 7,79 (dt, 1 H, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,46 (m, 1 H), 7,38 (m, 2 H), 6,89 (br, 1 H), 6,83 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 5,55 (br, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 4,21 (d, 2 H, J = 5,5 Hz), 3,60 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,54 - 2,45 (m, 3 H), 2,23 (m, 4 H), 2,14 - 1,79 (m, 10 H), 1,43 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 563 (M+ + H).
718 (R)-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H), 7,79 (dt, 1 H, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,46 (m, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 6,83 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 4,21 (m, 2 H), 4,00 - 3,22 (m, 6 H), 2,89 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,23 (m, 4 H), 2,15 - 1,79 (m, 10 H), 1,62 (m, 2 H), 1,44 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).
719 (S)-(3-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1 H), 7,79 (dt, 1 H, J = 8,6, 2,1 Hz), 7,45 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,30 - 7,25 (m, 2 H), 6,83 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 4,21 (m, 2 H), 4,00 - 3,22 (m, 7 H), 2,89 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,22 (m, 4 H), 2,15 - 1,62 (m, 10 H), 1,62 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).

Пример 88. Соединение 720:(S)-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Стадия 1. этил 2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат: 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (продукт синтеза стадии 3 соединения 715; 250 мг, 0,61 ммоль), 3-фтор-4-(этоксикарбонил)фенилборную кислоту (143 мг, 0,68 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (12 мг, 0,02 ммоль), Cs2CO3 (596 мг, 1,84 ммоль) добавили в микроволновой реактор, и затем 1,4-диоксан 3 мл и воду 2 мл добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 30 минут. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов. Фильтрат разбавили водой и затем проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 66%).

Стадия 2. 2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота: Этил 2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (533 мг, 1,08 ммоль) растворили в смеси растворителей THF 10 мл / вода 10 мл. LiOH·H2O (90 мг, 2,16 ммоль) добавили к этой смеси, и реакцию проводили при 60 ºC в течение 4 часов. Растворитель упарили при пониженном давлении. После добавления 1M HCl к этой смеси, полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (350 мг, 70%).

Стадия 3. Соединение 720: 2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,11 ммоль), (S)-пирролидин-3-ол (14 мг, 0,16 ммоль), EDC (41 мг, 0,21 ммоль) и HOBt (29 мг, 0,21 ммоль) растворили в DMF 2 мл. DIPEA (0,04 мл, 0,21 ммоль) добавили к этой смеси, и реакцию проводили при 60 ºC в течение 10 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Образовавшийся осадок отфильтровали, тщательно промыли водой, и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (21 мг, 37%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (t, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,78 (dt, 1 H, J = 8,6, 1,3 Hz), 7,51 (m, 1 H), 7,37 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,27 (m, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,60 (m, 1 H), 4,21 (d, 2 H, J = 5,8 Hz), 3,84 - 3,25 (m, 5 H), 2,88 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,21 - 1,79 (m, 14 H), 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 536,1 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 720, соединения Таблицы 84 синтезировали с использованием 2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 83.

Таблица 83.

Соединение №. Реагент Выход (%)
721 (R)-пирролидин-2-илметанол 41
722 L-пролинамид 32
723 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 36
724 (S)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 37

Таблица 84.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
721 (R)-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (t, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,78 (dt, 1 H, J = 8,6, 1,3 Hz), 7,51 (m, 1 H), 7,37 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,27 (m, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,70 (m, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 3,84 - 3,77 (m, 2 H), 3,46 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,24 - 1,78 (m, 16 H), 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).
722 (S)-1-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (t, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,78 (dt, 1 H, J = 8,6, 1,3 Hz), 7,50 (m, 1 H), 7,39 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,27 (m, 1 H), 6,90 (br, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 5,51 (br, 1 H), 4,83 (m, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 3,52 - 3,44 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,49 (m, 3 H), 2,22 (m, 4 H), 2,21 - 1,61 (m, 12 H), 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 563 (M+ + H).
723 (R)-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (t, 1 H, J = 1,8 Hz), 7,78 (dt, 1 H, J = 8,6, 1,3 Hz), 7,47 (m, 1 H), 7,36 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,27 (m, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,22 (m, 2 H), 4,12 - 3,95 (m, 2 H), 3,80 - 3,16 (m, 5 H), 2,89 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,41 - 1,71 (m, 16 H), 1,47 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).
724 (S)-(2-фтор-4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (m, 1 H), 7,78 (dt, 1 H, J = 8,6, 1,3 Hz), 7,47 (m, 1 H), 7,36 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,25 (m, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,5 Hz), 4,22 - 3,61 (m, 4 H), 3,57 - 3,13 (m, 4 H), 2,89 - 2,70 (m, 2 H), 2,60 - 2,45 (m, 2 H), 2,24 - 1,63 (m, 14 H), 1,47 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 550 (M+ + H).

Пример 89. Соединение 970:(S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4-(2-((1-((1-(трифторметил) циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)метанон

Стадия 1. 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин: (1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метанол (760 мг, 3,02 ммоль) растворили в THF (40 мл). При 0 °C, NaH (143 мг, 5,97 ммоль) добавили к этой смеси, и перемешивали в течение 30 минут. 5-бром-2-йодопиримидин (1,25 г, 4,38 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 55 °C в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 2. метил 4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензоат: 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин (450 мг, 1,10 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (218 мг, 1,21 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (22 мг, 0,03 ммоль) и Cs2CO3 (1,07 г, 3,31 ммоль) добавили к 1,4-диоксану (10 мл) / вода (5 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 45 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали дихлорметаном. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 5% - 25%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 59%).

Стадия 3. 4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензойная кислота: Метил 4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензоат (300 мг, 0,65 ммоль) и LiOH·H2O (27 мг, 0,65 ммоль) растворили в THF (10 мл) / вода (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 6 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили 1M HCl (10 мл) до образования суспензии, и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (290 мг, 99%).

Стадия 4. Соединение 970: 4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,11 ммоль), (S)-пирролидин-3-ол (15 мг, 0,17 ммоль), EDC (32 мг, 0,17 ммоль), HOBt (23 мг, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,22 ммоль) растворили в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 16 часов , разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол / дихлорметан = 0% - 10%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 35%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 2 H), 7,69 - 7,55 (m, 4 H), 4,63 - 4,48 (m, 1 H), 4,28 (m, 2 H), 3,88 - 3,45 (m, 4 H), 2,90 (m, 2 H), 2,52 (s, 2 H), 2,22 - 1,83 (m, 14 H), 1,46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 519 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 970, соединения Таблицы 86 синтезировали с использованием 4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 85.

Таблица 85.

Соединение №. Реагент Выход (%)
971 (R)-пирролидин-2-илметанол 34
972 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 34
973 L-пролинамид 33

Таблица 86.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
971 (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4-(2-((1-((1-(трифторметил) циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 2 H), 7,66 - 7,57 (m, 4 H), 4,81 (m, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 4,28 (m, 2 H), 3,85 - 3,77 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,52 (s, 2 H), 2,21 (m, 4 H), 2,20 - 1,60 (m, 11 H), 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 533 (M+ + H).
972 (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 2 H), 7,56 - 7,53 (m, 4 H), 4,31 (m, 2 H), 3,97 - 3,38 (m, 3 H), 2,89 (m, 2 H), 2,52 (s, 2 H), 2,29 - 1,73 (m, 14 H), 1,64 (m, 2 H), 1,44 (m, 2 H), 1,29 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 533 (M+ + H).
973 (S)-1-(4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 2 H), 7,67 - 7,57 (m, 4 H), 6,94 (br, 1 H), 5,53 (br, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,29 (m, 2 H), 3,65 - 3,51 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,50 (m, 3 H), 2,29 - 1,85 (m, 14 H), 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).

Пример 90. Соединение 974:(S)-(3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Стадия 1. метил 3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензоат: 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин (продукт синтеза стадии 1 соединения 970; 450 мг, 1,10 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (240 мг, 1,21 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (22 мг, 0,03 ммоль) и Cs2CO3 (1,07 мг, 3,31 ммоль) добавили к 1,4-диоксану (10 мл) / вода (5 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 45 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 5% - 25%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 57%).

Стадия 2. 3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензойная кислота: Метил 3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензоат (300 мг, 0,62 ммоль) и LiOH·H2O (52 мг, 1,25 ммоль) растворили в THF (10 мл) / вода (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 6 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили 1M HCl (10 мл) до образования суспензии, и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (250 мг, 86%).

Стадия 3. Соединение 974: 3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,11 ммоль), (S)-пирролидин-3-ол (14 мг, 0,16 ммоль), EDC (31 мг, 0,16 ммоль), HOBt (22 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,21 ммоль) растворили в DMF (4 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол / дихлорметан = 0% - 10%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 35%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 2 H), 7,46 - 7,37 (m, 3 H), 4,63 - 4,52 (m, 1 H), 4,28 (m, 2 H), 3,88 - 3,47 (m, 4 H), 2,88 (m, 2 H), 2,52 (s, 2 H), 2,25 - 1,78 (m, 14 H), 1,47 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 537 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 974, соединения Таблицы 88 синтезировали с использованием 3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 87.

Таблица 87.

Соединение №. Реагент Выход (%)
975 (R)-пирролидин-2-илметанол 34
976 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 34
977 L-пролинамид 33

Таблица 88.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
975 (R)-(3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (m, 2 H), 7,50 - 7,37 (m, 3 H), 4,58 (m, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 4,28 (m, 2 H), 3,87 - 3,74 (m, 2 H), 3,56 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,53 (s, 2 H), 2,31 - 1,65 (m, 15 H), 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
976 (R)-(3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (s, 2 H), 7,45 (m, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 4,30 (m, 2 H), 3,97 - 3,35 (m, 5 H), 2,90 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,37 - 1,58 (m, 16 H), 1,49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
977 (S)-1-(3-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (s, 2 H), 7,50 - 7,40 (m, 3 H), 6,83 (br, 1 H), 5,55 (br, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 4,29 (m, 2 H), 3,66 - 3,54 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,53 - 2,43 (m, 3 H), 2,25 - 1,68 (m, 14 H), 1,49 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 564 (M+ + H).

Пример 91. Соединение 978:(S)-(2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон

Стадия 1. этил 2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензоат: 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин (продукт синтеза стадии 1 соединения 970; 450 мг, 1,10 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (257 мг, 1,21 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (22 мг, 0,03 ммоль) и Cs2CO3 (1,07 мг, 3,31 ммоль) добавили к 1,4-диоксану (10 мл) / вода (5 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 45 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали дихлорметаном. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 5% - 25%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 55%).

Стадия 2. 2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси) пиримидин-5-ил)бензойная кислота: Этил 2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензоат (300 мг, 0,61 ммоль) и LiOH·H2O (51 мг, 1,21 ммоль) растворили в THF (10 мл) / вода (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 6 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили 1M HCl (10 мл) до образования суспензии, и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (280 мг, 99%).

Стадия 3. Соединение 978: 2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,11 ммоль), (S)-пирролидин-3-ол (14 мг, 0,16 ммоль), EDC (31 мг, 0,16 ммоль), HOBt (22 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,21 ммоль) растворили в DMF (4 мл) при комнатной температуре. После перемешивания при 60 °C в течение 16 часов, реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 4 г картридж; метанол / дихлорметан = 0% - 10%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 35%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (m, 2 H), 7,55 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 4,62 - 4,51 (m, 1 H), 4,29 (m, 2 H), 3,84 - 3,32 (m, 4 H), 2,89 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,35 - 1,62 (m, 14 H), 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 537 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 978, соединения Таблицы 90 синтезировали с использованием 2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 89.

Таблица 89.

Соединение №. Реагент Выход (%)
979 (R)-пирролидин-2-илметанол 36
980 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 34
981 L-пролинамид 33

Таблица 90.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
979 (R)-(2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 4,61 (m, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 4,28 (m, 2 H), 3,84 - 3,78 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,53 (s, 2 H), 2,22 (m, 4 H), 2,18 - 1,62 (m, 11 H), 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
980 (R)-(2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,25 (m, 1 H), 4,29 (m, 2 H), 4,10 - 3,08 (m, 7 H), 2,89 (m, 2 H), 2,53 (m, 2 H), 2,28 - 1,61 (m, 14 H), 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
981 (S)-1-(2-фтор-4-(2-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиримидин-5-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (m, 2 H), 7,56 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 6,88 (br, 1 H), 5,55 (br, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,29 (m, 2 H), 3,54 - 3,41 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,50 (m, 3 H), 2,38 - 1,81 (m, 14 H), 1,48 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 564 (M+ + H).

Пример 92. Соединение 1007: (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)метанон

Стадия 1. 2-йодо-5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин:

(1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метанол (880 мг, 3,50 ммоль) растворили в THF (30 мл). При 0 °C, NaH (126 мг, 5,25 ммоль) добавили к этой смеси, и перемешивали в течение 30 минут. 2-бром-5-йодопиразин (1,09 г, 3,85 ммоль) добавили к этой смеси, после чего перемешивали при 55 °C в течение 10 часов. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученный материал использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 2. метил 4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси) пиразин-2-ил)бензоат: 2-йодо-5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин (350 мг, 0,77 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (152 мг, 0,85 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (15 мг, 0,02 ммоль) и Cs2CO3 (747 мг, 2,31 ммоль) добавили к 1,4-диоксану (10 мл) / вода (5 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 45 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 5% - 25%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (210 мг, 59%).

Стадия 3. 4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойная кислота: Метил 4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат (210 мг, 0,45 ммоль) и LiOH·H2O (38 мг, 0,91 ммоль) растворили в THF (10 мл) / вода (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 4 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили 1M HCl (10 мл) до образования суспензии, и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 98%).

Стадия 4. Соединение 1007: 4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,11 ммоль), (R)-пирролидин-2-илметанол (17 мг, 0,17 ммоль), EDC (32 мг, 0,17 ммоль), HOBt (23 мг, 0,17 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,22 ммоль) растворили в DMF (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 16 часов. Концентрат разбавили водой (4 мл) до образования суспензии, и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (25 мг, 42%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,98 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,63 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 4,91 (d, 1 H, J = 6,7 Hz), 4,44 (q, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,24 (d, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,81 (m, 2 H), 3,55 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,53 (s, 2 H), 2,25 - 1,62 (m, 15 H), 1,45 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 533 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 1007, соединения Таблицы 92 синтезировали с использованием 4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 91.

Таблица 91.

Соединение №. Реагент Выход (%)
1008 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 37
1009 L-пролинамид 36

Таблица 92.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
1008 (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (m, 1 H), 8,29 (m, 1 H), 7,96 (m, 2 H), 7,53 (m, 2 H), 4,23 (m, 2 H), 4,04 - 3,02 (m, 7 H), 2,90 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,38 - 1,44 (m, 16 H); MS (ESI) m/z 533 (M+ + H).
1009 (S)-1-(4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (m, 1 H), 8,29 (m, 1 H), 7,98 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 7,65 (d, 2 H, J = 8,2 Hz), 6,99 (br, 1 H), 5,51 (br, 1 H), 4,83 (m, 1 H), 4,24 (m, 2 H), 3,62 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,54 - 2,45 (m, 3 H), 2,25 - 1,62 (m, 14 H), 1,45 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).

Пример 93. Соединение 1010: (R)-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Стадия 1. метил 3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат: 2-йодо-5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин (продукт синтеза стадии 1 соединения 1007; 350 мг, 0,77 ммоль), 2-фтор-4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (167 мг, 0,85 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (15 мг, 0,02 ммоль) и Cs2CO3 (747 мг, 2,31 ммоль) добавили к 1,4-диоксану (10 мл) / вода (5 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 45 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc / гексан = 5% - 25%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (210 мг, 57%).

Стадия 2. 3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси) пиразин-2-ил)бензойная кислота: Метил 3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат (210 мг, 0,44 ммоль) и LiOH·H2O (37 мг, 0,87 ммоль) растворили в THF (10 мл) / вода (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 4 часов, реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили 1M HCl (10 мл) до образования суспензии, и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 98%).

Стадия 3. Соединение 1010: 3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,11 ммоль), (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид (22 мг, 0,16 ммоль), EDC (31 мг, 0,16 ммоль), HOBt (22 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,21 ммоль) растворили в DMF (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 16 часов. Концентрат разбавили водой (4 мл) до образования суспензии, и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (21 мг, 36%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,62 (s, 1 H), 8,33 (m, 1 H), 8,02 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,32 (m, 2 H), 4,33 (m, 2 H), 4,04 - 3,21 (m, 7 H), 2,90 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,35 - 1,44 (m, 16 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 1010, соединения Таблицы 94 синтезировали с использованием 3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 93.

Таблица 93.

Соединение №. Реагент Выход (%)
1011 L-пролинамид 40

Таблица 94.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
1011 (S)-1-(3-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,05 (t, 1 H, J = 7,9 Hz), 7,43 (m, 2 H), 6,90 (s, 1 H), 5,53 (s, 1 H), 4,79 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 4,25 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 3,67 - 3,51 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 2,54 - 2,42 (m, 3 H), 2,16 - 1,66 (m, 14 H), 1,47 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 564 (M+ + H).

Пример 94. Соединение 1012:

(R)-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)метанон

Стадия 1. этил 2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат: 2-йодо-5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиразин (продукт синтеза стадии 1 соединения 1007; 350 мг, 0,77 ммоль), 4-(этоксикарбонил)-3-фторфенилборную кислоту (179 мг, 0,85 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (15 мг, 0,02 ммоль) и Cs2CO3 (747 мг, 2,31 ммоль) добавили к 1,4-диоксану (10 мл) / вода (5 мл). Реакционную смесь нагревали при микроволновом облучении при 110 °C в течение 45 минут, и затем охладили до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над безводным MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии (SiO2, 12 г картридж; EtOAc/гексан = 5% - 25%), и упарили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 79%).

Стадия 2. 2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси) пиразин-2-ил)бензойная кислота: Этил 2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоат (300 мг, 0,61 ммоль) и LiOH·H2O (51 мг, 1,21 ммоль) растворили в THF (10 мл) / вода (5 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 4 часов. Реакционную смесь упарили при пониженном давлении. Концентрат разбавили 1M HCl (10 мл) до образования суспензии, и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (280 мг, 99%).

Стадия 3. Соединение 1012: 2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,11 ммоль), (R)-пирролидин-2-илметанол (16 мг, 0,16 ммоль), EDC (31 мг, 0,16 ммоль), HOBt (22 мг, 0,16 ммоль) и DIPEA (0,04 мл, 0,21 ммоль) растворили в DMF (2 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при 60 °C в течение 16 часов. Концентрат разбавили водой (4 мл) до образования суспензии, и отфильтровали. Полученное твердое вещество высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества светло-коричневого цвета (24 мг, 41%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (m, 1 H), 8,29 (m, 1 H), 7,75 (m, 2 H), 7,53 (m, 1 H), 4,72 (m, 1 H), 4,40 (m, 1 H), 4,23 (d, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,84 - 3,78 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 2,89 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,24 - 1,64 (m, 15 H), 1,45 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 1012, соединения Таблицы 96 синтезировали с использованием 2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 95.

Таблица 95.

Соединение №. Реагент Выход (%)
1013 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 43
1014 L-пролинамид 42

Таблица 96.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
1013 (R)-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,73 (m, 2 H), 7,49 (m, 1 H), 4,28 (m, 2 H), 4,17 - 3,11 (m, 7 H), 2,89 (m, 2 H), 2,54 (s, 2 H), 2,35 - 1,44 (m, 16 H); MS (ESI) m/z 551 (M+ + H).
1014 (S)-1-(2-фтор-4-(5-((1-((1-(трифторметил)циклобутил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (m, 1 H), 8,29 (m, 1 H), 7,77 (m, 2 H), 7,52 (m, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,25 (m, 2 H), 3,53 (m, 1 H), 3,42 (m, 1 H), 2,91 (m, 2 H), 2,54 - 2,46 (m, 3 H), 2,26 - 1,75 (m, 14 H), 1,46 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 564 (M+ + H).

Пример 95. Соединение 772:(S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил) циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Стадия 1. этил 1-(1-(трифторметил)циклопентанекарбонил)пиперидин-4-карбоксилат:

1-(трифторметил)циклопентанекарбоновую кислоту (500 мг, 2,74 ммоль), этил пиперидин-4-карбоксилат (518 мг, 3,29 ммоль), EDC (1,05 г, 5,49 ммоль) и HOBt (742 мг, 5,49 ммоль) растворили в DMF 5 мл. DIPEA (0,97 мл, 5,49 ммоль) добавили к этой смеси, и реакцию проводили при 60ºC в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl, и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Экстрагированный органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали. Фильтрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-30% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (400 мг, 45%).

Стадия 2. (1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метанол: Этил 1-(1-(трифторметил)циклопентанекарбонил)пиперидин-4-карбоксилат (1,06 г, 3,30 ммоль) растворили в сухом THF 20 мл. При 0ºC, LAH (1 M в THF, 16,49 мл, 16,49 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Реакцию проводили при 50 ºC в течение 10 часов. Реакцию погасили путем медленного добавления MeOH при 0 ºC. Реакционную смесь разбавили водой и затем проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный экстрагированный органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (844 мг, 96%).

Стадия 3. 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин: (1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метанол (844 мг, 3,18 ммоль) растворили в THF 10 мл. При 0 ºC, NaH (115 мг, 4,77 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 20 минут. При 0 ºC, 2,5-дибромпиридин (829 мг, 3,50 ммоль) в THF медленно добавили к реакционной смеси. Реакцию проводили при 50 ºC в течение 10 часов. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили ледяной водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (900 мг, 67%).

Стадия 4. метил 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат: 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (400 мг, 0,95 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (188 мг, 1,04 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (19 мг, 0,03 ммоль), Cs2CO3 (922 мг, 2,85 ммоль) добавили в микроволновой реактор, и затем 1,4-диоксан 4 мл и воду 2 мл добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 30 минут. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов. Фильтрат разбавили водой и затем проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (330 мг, 73%).

Стадия 5. 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота: Метил 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (330 мг, 0,69 ммоль) растворили в смеси растворителей THF 4 мл / вода 4 мл. LiOH·H2O (58 мг, 1,38 ммоль) добавили к этой смеси, и реакцию проводили при 60 ºC в течение 4 часов. Растворитель упарили при пониженном давлении. После добавления 1M HCl к этой смеси, полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 94%).

Стадия 6. Соединение 772: 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (50 мг, 0,11 ммоль), (S)-пирролидин-3-ол (14 мг, 0,16 ммоль), EDC (41 мг, 0,22 ммоль) и HOBt (29 мг, 0,22 ммоль) растворили в DMF 2 мл. DIPEA (0,04 мл, 0,22 ммоль) добавили к этой смеси, и реакцию проводили при 60 ºC в течение 10 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Образовавшийся осадок отфильтровали, тщательно промыли водой, и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (21 мг, 37%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,65 - 7,53 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,62 - 4,50 (m, 1 H), 4,29 - 4,18 (m, 2 H), 3,87 - 3,48 (m, 5 H), 2,89 (m, 2 H), 2,47 (s, 2 H), 2,30 (t, 2 H, J = 11,2 Hz), 2,20 - 1,96 (m, 3 H), 1,87 - 1,76 (m, 10 H), 1,45 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 532 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 772, соединения Таблицы 98 синтезировали с использованием 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 97.

Таблица 97.

Соединение №. Реагент Выход (%)
773 (R)-пирролидин-2-илметанол 42
774 L-пролинамид 40
775 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 37

Таблица 98.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
773 (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил) циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,80 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,62 - 7,56 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,91 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 4,47 - 4,42 (m, 1 H), 4,30 - 4,18 (m, 2 H), 3,86 - 3,51 (m, 4 H), 3,23 (m, 1 H), 2,90 - 2,81 (m, 2 H), 2,47 (s, 2 H), 2,32 - 2,19 (m, 3 H), 2,17 - 1,65 (m, 13 H), 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).
774 (S)-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопентил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1 H), 7,80 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,64 - 7,53 (m, 4 H), 6,98 (br, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 5,45 (br, 1 H), 4,84 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 4,31 - 4,19 (m, 2 H), 3,67 - 3,54 (m, 2 H), 3,23 (m, 1 H), 2,89 - 2,80 (m, 2 H), 2,52 - 2,47 (m, 3 H), 2,32 (m, 2 H), 2,16 (m, 4 H), 1,98 - 1,68 (m, 9 H), 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 559 (M+ + H).
775 (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклопентил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, 1 H, J = 2,3 Hz), 7,80 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,51 (d, 1 H, J = 8,3 Hz), 6,82 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,25 - 3,20 (m, 9 H), 2,89 (m, 2 H), 2,47 (s, 2 H), 2,30 (t, 2 H, J = 11,0 Hz), 2,09 - 1,68 (m, 14 H), 1,42 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).

Пример 96. Соединение 776:(S)-(3-гидроксипирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил) циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон

Стадия 1. этил 1-(1-(трифторметил)циклогексанкарбонил)пиперидин-4-карбоксилат:

1-(трифторметил)циклогексанкарбоновую кислоту (500 мг, 2,55 ммоль), этил пиперидин-4-карбоксилат (481 мг, 3,06 ммоль), EDC (977 мг, 5,09 ммоль) и HOBt (689 мг, 5,09 ммоль) растворили в DMF 5 мл. DIPEA (0,90 мл, 5,09 ммоль) добавили к этой смеси. Реакцию проводили при 60 ºC в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Экстрагированный органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали. Фильтрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-30% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (250 мг, 29%).

Стадия 2. (1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метанол:

Этил 1-(1-(трифторметил)циклогексанкарбонил)пиперидин-4-карбоксилат (576 мг, 1,72 ммоль) растворили в сухом THF 10 мл. При 0 ºC, LAH (1 M в THF, 8,59 мл, 8,59 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Реакцию проводили при 50 ºC в течение 10 часов. Реакцию погасили путем медленного добавления MeOH при 0 ºC. Реакционную смесь разбавили водой и затем проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный экстрагированный органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (430 мг, 90%).

Стадия 3. 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин: (1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метанол (430 мг, 1,54 ммоль) растворили в THF 10 мл. При 0 ºC, NaH (55 мг, 2,31 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 20 минут. При 0 ºC, 2,5-дибромпиридин (401 мг, 1,69 ммоль) в THF медленно добавили к реакционной смеси. Реакцию проводили при 50 ºC в течение 10 часов. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили ледяной водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (380 мг, 57%).

Стадия 4. метил 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси) пиридин-3-ил)бензоат: 5-бром-2-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (380 мг, 0,87 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (173 мг, 0,96 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (17 мг, 0,03 ммоль), Cs2CO3 (848 мг, 2,62 ммоль) добавили в микроволновой реактор, и затем 1,4-диоксан 4 мл и воду 2 мл добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 30 минут. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов. Фильтрат разбавили водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Концентрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (250 мг, 58%).

Стадия 5. 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота: Метил 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (250 мг, 0,51 ммоль) растворили в смеси растворителей THF 4 мл / вода 4 мл. LiOH·H2O (43 мг, 1,02 ммоль) добавили к этой смеси, и реакцию проводили при 60 ºC в течение 4 часов. Растворитель упарили при пониженном давлении. После добавления 1M HCl к этой смеси, полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (210 мг, 87%).

Стадия 6. Соединение 776: 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (45 мг, 0,09 ммоль), (S)-пирролидин-3-ол (12 мг, 0,14 ммоль), EDC (36 мг, 0,19 ммоль) и HOBt (26 мг, 0,19 ммоль) растворили в DMF 2 мл. DIPEA (0,03 мл, 0,19 ммоль) добавили к этой смеси, реакцию проводили при 60 ºC в течение 10 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Образовавшийся осадок отфильтровали, тщательно промыли водой, и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (24 мг, 47%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,67 - 7,54 (m, 4 H), 6,81 (m, 1 H), 4,61 - 4,45 (m, 1 H), 4,28 - 4,17 (m, 2 H), 3,84 - 3,48 (m, 4 H), 2,87 (m, 2 H), 2,48 (s, 2 H), 2,32 - 2,00 (m, 5 H), 1,88 - 1,35 (m, 15 H); MS (ESI) m/z 546 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 776, соединения Таблицы 100 синтезировали с использованием 4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 99.

Таблица 99.

Соединение №. Реагент Выход (%)
777 (R)-пирролидин-2-илметанол 42
778 L-пролинамид 28
779 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 38

Таблица 100.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
777 (R)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклогексил) метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,62 - 7,56 (m, 4 H), 6,83 (m, 1 H), 4,89 (m, 1 H), 4,54 (m, 1 H), 4,30 - 4,18 (m, 2 H), 3,84 - 3,48 (m, 4 H), 2,87 (m, 2 H), 2,48 (s, 2 H), 2,32 - 2,18 (m, 3 H), 1,90 - 1,35 (m, 18 H); MS (ESI) m/z 560 (M+ + H).
778 (S)-1-(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (m, 1 H), 7,80 (m, 1 H), 7,64 - 7,56 (m, 4 H), 7,00 (s, 1 H), 6,83 (m, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,30 - 4,18 (m, 2 H), 3,66 - 3,56 (m, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 2,48 (m, 3 H), 2,32 (m, 2 H), 2,10 (m, 2 H), 1,93 - 1,35 (m, 16 H); MS (ESI) m/z 573 (M+ + H).
779 (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(6-((1-((1-(трифторметил)циклогексил)метил) пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (m, 1 H), 7,78 (m, 1 H), 7,56 - 7,49 (m, 4 H), 6,83 (m, 1 H), 4,17 (m, 2 H), 4,04 - 3,18 (m, 6 H), 2,85 (m, 2 H), 2,48 (m, 2 H), 2,32 (m, 2 H), 2,03 - 1,35 (m, 19 H); MS (ESI) m/z 560 (M+ + H).

Пример 97. Соединение 828: (S)-1-(4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоил)пирролидин-2-карбоксамид

Стадия 1. этил 1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноил)пиперидин-4-карбоксилат: 3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропановую кислоту (500 мг, 3,20 ммоль), этил пиперидин-4-карбоксилат (604 мг, 3,84 ммоль), EDC (1,23 г, 6,41 ммоль) и HOBt (866 мг, 6,41 ммоль) растворили в DMF 15 мл. DIPEA (1,13 мл, 6,41 ммоль) добавили к этой смеси, и реакцию проводили при 60 ºC в течение 8 часов. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором NH4Cl и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Экстрагированный органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали. Фильтрат очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-30% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (300 мг, 36%).

Стадия 2. (1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метанол: Этил 1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноил)пиперидин-4-карбоксилат (260 мг, 0,88 ммоль) растворили в сухом THF 20 мл. При 0 ºC, LAH (1 M в THF, 4,40 мл, 4,40 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси и реакцию проводили при 50 ºC в течение 10 часов. Реакцию погасили путем медленного добавления MeOH при 0 ºC. Реакционную смесь разбавили водой и затем проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный экстрагированный органический слой высушили над MgSO4, и затем отфильтровали с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (170 мг, 81%).

Стадия 3. 5-бром-2-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин:

(1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метанол(170 мг, 0,71 ммоль) растворили в THF 10 мл. При 0ºC, NaH (26 мг, 1,07 ммоль) медленно добавили к реакционной смеси. Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 20 минут. При 0 ºC, 2,5-дибромпиридин (185 мг, 0,78 ммоль) в THF медленно добавили к реакционной смеси, и реакцию проводили при 50 ºC в течение 10 часов. По окончании реакции, реакционную смесь разбавили ледяной водой и проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (260 мг, 93%).

Стадия 4. метил 4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат: 5-бром-2-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин (260 мг, 0,66 ммоль), 4-(метоксикарбонил)фенилборную кислоту (130 мг, 0,72 ммоль), Pd(dbpf)Cl2 (13 мг, 0,02 ммоль), Cs2CO3 (640 мг, 1,97 ммоль) добавили в микроволновой реактор, и затем 1,4-диоксан 6 мл и воду 3 мл добавили туда же. Реакцию проводили при микроволновом облучении при 110 ºC в течение 30 минут. Реакционную смесь отфильтровали через слой цеолитов. Фильтрат разбавили водой и затем проэкстрагировали с помощью EtOAc. Полученный органический слой высушили над MgSO4, и отфильтровали. Фильтрат упарили при пониженном давлении. Полученную концентрированную смесь очистили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (20-70% EtOAc/гексан) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (200 мг, 68%).

Стадия 5. 4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойная кислота: Метил 4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензоат (200 мг, 0,44 ммоль) растворили в смеси растворителей THF 10 мл / вода 10 мл. LiOH·H2O (37 мг, 0,89 ммоль) добавили к этой смеси, и реакцию проводили при 60 ºC в течение 4 часов. Растворитель упарили при пониженном давлении. После добавления 1M HCl к этой смеси, полученный осадок отфильтровали с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (150 мг, 77%).

Стадия 6. Соединение 828: 4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойную кислоту (40 мг, 0,09 ммоль), L-пролинамид (16 мг, 0,14 ммоль), EDC (35 мг, 0,18 ммоль) и HOBt (25 мг, 0,18 ммоль) растворили в DMF 2 мл. DIPEA (24 мг, 0,18 ммоль) добавили к этой смеси, и реакцию проводили при 60 ºC в течение 10 часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Образовавшийся осадок отфильтровали, тщательно промыли водой, и высушили с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (20 мг, 41%).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,81 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,64 - 7,56 (m, 4 H), 6,99 (s, 1 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 5,56 (s, 1 H), 4,82 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 4,19 (d, 2 H, J = 4,8 Hz), 3,66 - 3,56 (m, 2 H), 2,83 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 2,47 - 2,30 (m, 4 H), 2,10 (m, 2 H), 1,90 - 1,70 (m, 5 H), 1,42 (m, 2 H), 1,11 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).

Согласно вышеописанному процессу синтеза соединения 828, соединения Таблицы 102 синтезировали с использованием 4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)бензойной кислоты и реагента из Таблицы 101.

Таблица 101.

Соединение №. Реагент Выход (%)
829 (R)-пиперидин-3-ол гидрохлорид 41

Таблица 102.

Соединение №. Название соединения, 1H-NMR, MS (ESI)
829 (R)-(3-гидроксипиперидин-1-ил)(4-(6-((1-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-ил)фенил)метанон
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,80 (dd, 1 H, J = 10,2, 3,6 Hz), 7,56 - 7,49 (m, 4 H), 6,83 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 4,19 (d, 2 H, J = 4,8 Hz), 4,00 - 3,10 (m, 7 H), 2,83 (d, 2 H, J = 9,0 Hz), 2,40 - 2,30 (m, 4 H), 2,00 - 1,39 (m, 8 H), 1,11 (m, 6 H); MS (ESI) m/z 520 (M+ + H).

Пример 98. Соединение 809: (R)-(4'-((1-(2-этил-2-фторбутил)пиперидин-4-ил)метокси)бифенил-4-ил)(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон

Стадия 1. 2,2-диэтилоксиран: 3-метиленпентан (2 г, 23,76 ммоль) и m-CPBA (6,56 г, 38,02 ммоль) растворили в CH2Cl2 30 мл. При 0 ºC, реакцию проводили в течение дня. Реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором Na2SO3 и проэкстрагировали с CH2Cl2. Органический слой промыли насыщенным водным соляным раствором, высушили над MgSO4, отфильтровали для удаления твердого остатка, и фильтрат упарили при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (1,8 г, 75%).

Стадия 2. 3-((4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин-1-ил)метил)пентан-3-ол:

4-((4-бромфенокси)метил)пиперидин гидрохлорид (продукт синтеза стадии 4 соединения 686; 500 мг, 1,85 ммоль) растворили в EtOH 4 мл. 2,2-Диэтилоксиран (продукт синтеза стадии 1 соединения 809; 930 мг, 9,25 ммоль), K2CO3 (512 мг, 3,70 ммоль) и воду 2 мл добавили туда же. Смесь перемешивали при микроволновом облучении при 110 ºC в теч