Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью



Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью
Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью
Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью
Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью
Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью
Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью

 


Владельцы патента RU 2602504:

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Южный федеральный университет" (RU)
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Изобретение относится к гидрогалогенидам 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещенных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола формулы 1, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью. В формуле 1:

R = 4-С(СН3)3C6H4OCH2; 4-FC6H4; 4-CF3C6H4; R1 = Н, СН3, X = Cl, Br; в том числе при условии: 1a R = 4-(СН3)3CC6H4OCH2, R1 = Н; 1b R = 4-CF3C6H4, R1 = H; 1c R = 4-FC6H4, R1 = СН3; 1d R = 4-CF3C6H4, R1 = СН3. Технический результат: получены новые соединения в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазолов, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью. 3 пр.

 

Изобретение относится к новым производным в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, а именно к неописанным ранее гидрогалогенидам 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещенным 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола общей формулы 1:

где X = Cl, Br; R = 4-С(СН3)3С6Н4ОСН2; 4-FC6H4; 4-CF3C6H4; R1 = Н, СН3,

в том числе при условии:

1a R = 4-(СН3)3СС6Н4ОСН2, R1 = Н,

1b R = 4-CF3C6H4, R1 = H,

1c R = 4-FC6H4, R1 = CH3,

1d R = 4-CF3C6H4, R1 = CH3,

обладающим альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью.

Одними из факторов риска сахарного диабета типа 2 (СД 2 типа) являются нарушенная гликемия натощак (НГН) и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ), которые объединены общим понятием «преддиабет». Накоплены данные, убедительно свидетельствующие о важной роли изменения образа жизни (снижение массы тела, расширение физической активности, уменьшение потребления жиров) в предотвращении развития СД-2 у лиц с НТГ. Так, в Diabetes Prevention Program (DPP) и Diabetes Prevention Study (DPS) по истечении трех лет исследований удалось добиться снижения риска развития сахарного диабета типа 2 у лиц с НТГ на 58% изменением образа жизни. Однако для большинства людей кардинальное изменение образа жизни является трудновыполнимой задачей. Однако приверженность к немедикаментозным методам профилактики СД типа 2 крайне низка, что свидетельствует о необходимости поиска медикаментозных путей воздействия на данный контингент пациентов. В DPP (Diabetes Prevention Program), DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) и STOP-NIDDM Trial были предприняты попытки предотвратить развитие СД типа 2 или отдалить сроки его манифестации с помощью различных групп лекарственных препаратов, таких как метформин, розиглитазон и ингибиторы альфа-глюкозидазы (в частности, акарбоза) соответственно [Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М.: ООО Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 808 с.: ил.]. В исследовании STOP-NIDDM Trial относительное снижение риска перехода НТГ в СД типа 2 при назначении акарбозы составило 25% [Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trial Research Group Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003 Jul 23; 290(4): 486-94]. Ингибиторы альфа-глюкозидазы представлены акарбозой, миглитолом, воглибозой, однако в клинической практике в России широко применяется только один препарат, акарбоза. Это псевдосахариды, которые конкурентно блокируют активные центры ферментов кишечных ворсинок, отвечающих за расщепление олиго- и дисахаридов до моносахаридов. Следствием такой конкуренции являются замедление темпов расщепления сахаридов и, соответственно, их всасывания в кровь, снижение уровня постпрандиальной гипергликемии. Ингибиторы альфа-глюкозидазы безопасны для пациентов даже при очень длительном применении, так как действуют исключительно в желудочно-кишечном тракте, не оказывают системного токсического действия. Побочным эффектом данной группы является метеоризм и вызываемый им дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, что в ряде случаев приводит к отказу от его применения [Derosa G, Maffioli P. α-Glucosidase inhibitors and their use in clinical practice. Arch Med Sci. 2012 Nov 9; 8(5): 899-906; Сахарный диабет: диагностика, лечение, профилактика / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой. - М.: ООО Издательство «Медицинское информационное агентство», 2011. - 808 с.: ил.]. Помимо этого, в исследовании STOP-NIDDM Trial назначение акарбозы не только предупреждало развитие СД 2 типа, но и обеспечивало профилактику кардиоваскулярных заболеваний [Chiasson JL, Josse RG, Gomis R, Hanefeld M, Karasik A, Laakso M; STOP-NIDDM Trial Research Group Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA. 2003 Jul 23; 290(4): 486-94].

Таким образом, ингибиторы альфа-глюкозидазы являются одним из эффективных средств медикаментозной профилактики СД типа 2 и кардиоваскулярной патологии, а поиск новых соединений с данным видом активности - перспективным и актуальным.

Наиболее близкими по структуре среди производных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола являются гидрохлориды 11-фенацилпроизводных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, обладающих гипотензивными свойствами [Anisimova V.A., Osipova М.М., Kuzmenko Т.А., Caignard D.-H., Renard P., Manechez D. // Nouveaux derives tricycliques de benzimidazoles, leur precede de preparation et les compositions pharma-ceutiques qui les contiennent. / Fr. Pat. 2 765 223 (1998); WO 9900390 (1999)].

В ряду производных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола не найдены соединения, проявляющие альфа-глюкозидаза ингабируюшую активность.

Техническим результатом изобретения является новые соединения в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, проявляющие достаточно эффективную и неизвестную для данного ряда альфа-глюкозидаза ингибирующую активность.

Технический результат достигается соединениями 1.

Синтез соединений 1 заключается в алкилировании 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазолов (2, 3) 2-(4-трет-бутилфенокси)этилбромидом или фторзамещенными бензилгалогенидами при кипячении в диметилформамиде:

2 R1 = Н, 3 R1 = СН3, X = Cl, Br,

1a R = 4-С(СН3)3C6H4OCH2, R1 = Н,

1b R = 4-CF3C6H4, R = Н,

1c R = 4-FC6H4, R = CH3,

1d R = 4-CF3C6H4, R = CH3.

Исходный диазепинабензимидазол 2 описан в работе [Анисимова В.А., Кузьменко В.В., Кузьменко Т.А., Морковник А.С. Изв. АН, сер. хим., 2007, №11, 2237]. Неизвестный ранее 8,9-диметил-3,4,5,11-тетрагидро-2H-[1.3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (3) синтезирован в несколько стадий по методике, описанной для соединения 2 в работе [Анисимова В.А., Кузьменко В.В., Кузьменко Т.А., Морковник А.С. Изв. АН, сер. хим., 2007, №11, 2237].

Для этого 5,6-диметилбензимидазол-2-сульфокислоту (4) [Gerd Dannhardt, Beate K. Kohl. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 123] вводили в реакцию с 4-аминобутан-1-олом, образующийся при этом аминоспирт 5 под действием SOCl2 превращали в хлорбутиламинопроизводное 6, которое в кипящем уксусном ангидриде циклизуется в 1-ацетилдиазепинобензимидазол 7. Последний в результате кислотного гидролиза переходит в соединение 3.

Ниже приведены примеры синтеза предлагаемых соединений.

Пример. 1. Гидрохлорид 11-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (1а). Смесь 1.87 г (10 ммоль) 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола (2), 2.57 г (10 ммоль) 2-(4-трет-бутилфенокси)этилбромида и 10 мл диметилформамида кипятят в течение 1 ч. Затем смесь охлаждают, добавляют 15 мл диэтилового эфира. Отфильтровывают 4,00 г (90%) гидробромида 11-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, обрабатывают его раствором NaOH до щелочной реакции и выделяют основание 11-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола. Его очищают на колонке с Al2O3, элюент хлороформ, выделяя фракцию с Rf 0,2. Далее хлороформ удаляют, а остаток растворяют в ацетоне, подкисляют конц. HCl и фильтруют образовавшийся осадок гидрохлорида 11-[2-(4-трет-бутилфенокси)этил]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола (1а). Бесцветные кристаллы с т.пл. 235-236°С (из изопропанола). Найдено (%): С 68.76; H 7.32; Cl 8.54; Ν 10.20. C23H29N3O·HCl. Вычислено (%): С 69.07; Η 7.56; Cl 8.86; Ν 10.51.

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d6): 2.03-2.12 (м, 4Н, 2Н-3, 2Н-4); 3.63 (т, 2Н, CH2N); 4.32 (т, 4Н, Н-2, 5); 5.71 (с, 2Н, CH2O); 7.06 (т, 2Н, Н-2′, Н-6′)1. (1Здесь и далее цифрами со штрихом показаны протоны арильного заместителя в положении 11 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола.) 7.23-7.32 (м, 2Н, Н-8, Н-9); 7.47-7.59 (м, 4Н, Н7, Н-10); 10.32 (с, 1Н, ΝΗ).

Пример 2. Гидрохлорид 11-[2-(4-трифторметилбензил)]-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (1b). Смесь 1.87 г (10 ммоль) 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, 1.95 г (10 ммоль) 4-трифторбензилхлорида и 10 мл диметилформамида кипятят в течение 3 ч. Затем смесь охлаждают и отфильтровывают 3.28 г (86%) гидрохлорида (1b). Бесцветные кристаллы с т.пл. 257-258°С (из изопропанола). Найдено (%): N 11.20. C19H18F3N3·HCl. Вычислено (%): Ν 11.00.

Спектр ЯМР 1Н, (300 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d6): 1.96-2.10 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 3.55 (м, 2Н, С(5)Н2); 4.34 (м, 2Н, С(2)Н2); 5.73 (с, 2Н, C H 2 _ Ar); 7.20-7.40 (м, 2Н, Н(8), Н(9)); 7.41 (д, 1Н, Н(10), J=7.8 Гц); 7.56 (д, 2Η, Н(2′), Н(6′) J=8.1); 7.62-7.80 (м, 3Н, Н(7), Н(3′), H(5′)); 9.70 (с, 1Η, N+H),

Пример 3. 8,9-Диметил-11-(4-фторбензил)-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол гидрохлорид (1с)

Стадия 1. 4-[(5,6-Диметил-1H-бензимидазол-2-ил)амино]бутан-1-ол (5). Выход 90%, бесцветные кристаллы, т.пл. 163-165°С (из MeCN). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.44-1.58 (м, 4 Н, С(2)Н2, С(3)Н2); 2.48 (с, 3H, Me); 2.50 (с, 3Н, Ме); 3.21 (к, 2H, NCH2, 6.3); 3.41 (т, 2H, ОСН2, J=6.0); 6.37 (т, 1Η, ΝΗ, J=6.3); 6.87 (с, 2Η, Н(4), Н(7), 10.48 (уш. с, 1Η, ΝΗ). Найдено (%): С, 67.12; Н, 7.98; Ν, 18.25. C13H19N3O. Вычислено (%): С, 66.95; Н, 8.15; Ν, 18.03.

Стадия 2. N-(4-Хлорбутил)-5,6-диметил-1H-бензимидазол-2-амин (6). Выход гидрохлорида 92%, т.пл. 178-179°С (из MeCN). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.68-1.81 (м, 4Н, С(2)Н2, С(3)Н2); 2.21 (с, 3H, Me); 2.25 (с, 3H, Me); 3.36-3.44 (м, 2Н, С(1)Н2); 3.69 (т, 2H, С(4)Н2, J=6.3); 7.14 (с, 2Н, Н(4), Н(7); 8.99 (т, 1Η, NH, J=5.5); 12.66 (с, 2H, 2NH). Найдено (%): С, 54.22; H, 6.43; Cl 24.75; Ν, 14.37. C13H18ClN3·HCl. Вычислено (%): С, 54.17; H, 6.60; Cl 24.65; Ν, 14.58.

Стадия 3. 1-Ацетил-8,9-диметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол (7). Выход 94%. Т. пл. 178-180°С (из толуола). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д.): 1.72-1.80 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 2.03 (с, 3Н, СОМе); 2.30 (с, 3H, Me); 2.34 (с, 3H, Me); 3.33-3.42 (м, 2Н, С(5)Н2); 4.12-4.20 (м, 2Н, С(2)Н2); 7.38 (с, 1Н, Н(10)); 7.39 (с, 1H, Н(7)). Найдено (%): С, 69.85; Н, 7.48; N, 16.18. C15H19N3O. Вычислено (%): С, 70.04; Н, 7.39; N, 16.34.

Стадия 4. 8,9-Диметил-3,4,5,11-тетрагидро-2H-[1.3]диазепино[1.2-a]бензимидазол (3). Выход 95%. Т. пл. 248-249°С (из толуола). Спектр ЯМР 1Ή (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.70-1.85 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 2.21 (с, 3H, Me); 2.24 (с, 3H, Me); 2.95-3.05 (м, 2Н, С(2)Н2); 3.85-3.92 (м, 2Н, С(5)Н2); 6.52 (т, 1H, NH, J=6.3); 6.98 (с, 1Н, Н(10)); 7.04 (с, 1Н, Н(7)). Найдено (%): С, 72.74; Н, 8.07; N, 19.34. C13H17N3. Вычислено (%): С, 72.56; Н, 7.91; N, 19.53.

Стадия 5. 8,9-Диметил-11-[(4-фторбензил)]-2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол гидрохлорид (1с) получен аналогично диазепину 1b из 8,9-диметил-3,4,5,11-тетрагидро-2Н-[1.3]диазепино[1.2-а]бензимидазола (3) и 4-фторбензилхлорида с выходом 73%. Т. пл. 277-279°С (из изопропанола). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.92-2-07 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 2.25 (с, 3H, Me); 2.29 (с, 3H, Me); 3.47-3.55 (м, 2Н, С(5)Н2); 4.20-4.28 м, 2Н, С(2)Н2); 5.50 (с, 2Н, CH2Ar); 7.20 (т, 2Η, Η(3′), Н(5′), J=8.7); 7.35 (с, Н(10)); 7.37 (к, 2Η, Н(2′), Н(6′), JHF=5.6, JHH=8.6); 7.50 (с, 1Η, Н(7)); 9.32 (с, 1Η, Ν+Η). Найдено (%): Ν 11.54. C20H22FN3·HCl. Вычислено, (%): Ν 11.83.

8,9-Диметил-11-[(4-трифторфенил)метил]-2,3,4,5-тетрагидро-[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол гидрохлорид (1d) получен аналогично диазепину 1b из 8,9-диметил-3,4,5,11-тетрагидро-2Н-[1.3]диазепино[1.2-а]бензимидазола (3) и 4-трифторбензилхлорида с выходом 73%. Т. пл. 310-312°С (из ДМФА). Спектр ЯМР 1H (ДМСО-d6, δ, м.д., J/Гц): 1.93-2.06 (м, 4Н, С(3)Н2, С(4)Н2); 2.24 (с, 3H, Me); 2.30 (с, 3Н, Me); 3.48-3.50 (м, 2Н, С(5)Н2); 4.26-4.28 м, 2Н, С(2)Н2); 5.49 (с, 2Н, CH2Ar); 7.22 (т, 2Н, Η(3′), Н(5′), J=8.7); 7.09-7.20 (м, 3Н, Н(7)-Н(9)); 7.40 (д.д, 2Η, Н(2′), Н(6′), JHF=5.6, JHH=8.6); 7.52-7.58 (м, 1Η, Н(10)). Найдено (%): N 10.39. C21H22F3N3·HCl. Вычислено (%): N 10.26.

Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещенных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола формулы 1

где R = 4-С(СН3)3C6H4OCH2; 4-FC6H4; 4-CF3C6H4; R1 = Н, СН3, X=Cl, Br,
в том числе при условии:
1a R = 4-(СН3)3СС6Н4ОСН2, R1 = Н,
1b R = 4-CF3C6H4, R1 = Н,
1c R = 4-FC6H4, R1 = CH3,
1d R = 4-CF3C6H4, R1 = CH3.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым {3-[(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-азолил]азетидин-3-ил}-ацетонитрилам общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемыми солям. Соединения являются ингибиторами JAK и могут быть использованы для лечения аутоиммунного заболевания, которое представляет собой рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориатический артрит или ювенильный артрит.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к вариантам улучшенного способа получения 1,5,7-триазабицикло-[4.4.0]-дец-5-ена. Соединение используется для композиции электроосаждаемого покрытия и для изготовления подложки с покрытием путем электрофоретического осаждения на подложку указанной композиции.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, в которой значения для групп R1, R2, R3, R4 и Х определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы или к его фармацевтически приемлемой соли. Соединения изобретения обладают ингибиторной активностью в отношении активации пути Hedgehog и могут быть полезны при лечении рака поджелудочной железы или рака предстательной железы.

Изобретение относится к новой кристаллической форме (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]тетрагидро-2Н-пиран-3-амина соединения I, характеризующегося тем, что имеет по меньшей мере четыре пика в его картине дифракции рентгеновского излучения на порошках, выбранных из группы, состоящей из 10,3+0,1 2θ, 12,7±0,1 2θ, 14,6±0,1 2θ, 16,1±0,1 2θ, 17,8±0,1 2θ, 19,2±0,1 2θ, 22,2±0,1 2θ, 24,1±0,1 2θ и 26,9±0,1 2θ, который является сильнодействующим ингибитором дипептидилпептидазы-IV.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению регуляторных дендритных клеток, и может быть использовано в медицине для лечения заболеваний, являющихся следствием иммунологических аномальностей и избыточных иммунных реакций.

Изобретение относится к селенофеновому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату. Кольцо А представляет собой сопряженное бензольное кольцо; 6-членное ароматическое сопряженное кольцо, содержащее один атом азота; 5-членное ароматическое сопряженное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из серы, кислорода, азота и селена, при условии, что присутствует не более одного атома кислорода, или серы, или селена; такие кольца включают пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, тиофен, фуран, пиррол, селенофен, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол и изотиазол; где кольцо А замещено одной, двумя или более группами, независимо друг от друга выбираемыми из водорода, амино, тиола, С1-6 алкила и С1-6 алкокси.

Изобретение относится к способу получения [1,2,3,4]тетразино[5,6-е][1,2,3,4]тетразин-1,3,6,8-тетраоксида формулы: заключающемуся в том, что 4-амино-2-(трет-бутил)-5-(трет-бутил-NNO-азокси)-1,2,3-триазол-1-N-оксид подвергают обработке солью азотистой кислоты в смеси уксусной кислоты и диэтилового эфира, образующийся при этом 2-(трет-бутил)-5-(трет-бутил-NNO-азокси)-1,2,3-триазол-1-N-оксид обрабатывают литиевой солью N,N-диалкиламина в смеси гексана и полярного органического растворителя при пониженной температуре с последующим подкислением образующегося осадка и взаимодействием полученного при этом 2,2-бис-(трет-бутил-NNO-азокси)ацетонитрила с алкилмеркаптаном и триалкиламином в среде неполярного органического растворителя с последующей обработкой образующегося 2-(трет-бутил)-1-[1-(трет-бутил-NNO-азокси)-2-имино-2-(алкилсульфанил)этил]-диазен-1-оксида азотной кислотой в присутствии серной кислоты в среде уксусного ангидрида, полученный при этом 2-(трет-бутил)-1-[1-(трет-бутил-NNO-азокси)-2-(нитроимино)-2-(алкилсульфанил)этил]-диазен-1-оксид подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла в спирте с последующим упариванием реакционной смеси и обработкой полученного остатка нитратом серебра в ацетонитриле, полученную при этом серебряную соль 2-(трет-бутил)-1-[1-(трет-бутил-NNO-азокси)-2-(нитроимино)-2-(алкил-сульфанил)этил]-диазен-1-оксида обрабатывают изопропилбромидом в среде малополярного апротонного растворителя, образующийся при этом 2-[2,2-бис-(трет-бутил-NNO-азокси)-1-(алкилсульфанил)винил]-1-(изопропокси)-диазен-1-оксид подвергают взаимодействию с надкислотой в среде неполярного органического растворителя с образованием 2-[2,2-бис-(трет-бутил-NNO-азокси)-1-(алкилсульфинил)винил]-1-(изопропокси)диазен-1-оксида, последующая обработка которого надкислотой в среде неполярного органического растворителя приводит к образованию 2-[2,2-бис-(трет-бутил-NNO-азокси)-1-(алкилсульфонил)винил]-1-(изопропокси)диазен-1-оксида, который подвергают взаимодействию с избытком эфирата трехфтористого бора в присутствии неполярного органического растворителя с последующим упариванием реакционной смеси и обработкой полученного остатка аммиаком в среде полярного органического растворителя и образующийся при этом 5-амино-6-(трет-бутил-NNO-азокси)-1,2,3,4-тетразин-1,3-диоксид подвергают последовательно взаимодействию с азотной и серной кислотами в среде уксусного ангидрида с последующим выделением целевого продукта I.

Изобретение относится к соединению формулы II: где Ar1 представляет собой 6-10-членный гетероарил, где гетероарил относится к моноциклическому или бициклическому гетероарилу, содержащему 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О, при условии, что два смежных гетероатома в кольце не могут оба представлять собой S или оба представлять собой О; Ar2 представляет собой фенил; R1 представляет собой фенил, 5-12-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, (i) где каждый из указанного фенила, гетероциклоалкила и гетероарила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из: галогена, циано, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, -NRaRb, -CONRaRb, -S(О)2-алкила, -S(О)2N(алкил)2, -(СН2)qарила, -(СН2)qгетероарила и -(СН2)qгетероциклоалкила, (ii) где каждый из указанного фенила дополнительно может быть незамещенным или замещен одним или более заместителями, такими как галоген, циано, алкил или алкокси, или может быть конденсирован с независимо выбранным ариломгетероарилом или гетероциклоалкилом; Ra и Rb независимо представляют собой Н, алкил, -S(O)2алкил и циклоалкил, или Ra и Rb могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S или О; (iii) указанный 5-12-членный гетероциклоалкил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О; (iv) указанный 5-12- членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О; R2 и R3 представляют собой Н; m, n, р и q независимо равны 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к фармацевтике. Описано противосудорожное и транквилизированное средство с общей формулой: где R=CH2CH2NH2 HBr (производное 1); R=CH2CH2CH2NH2 HBr (производное 2); R=CH2(CH2)4NH2 HBr (производное 3); R=p-CH2NEt2 HCl (производное 4); R=m-CH2NEt2 HCl (производное 5). Изобретение обеспечивает значительное сокращение времени наступления фармакологического эффекта, а также снижение отрицательных побочных явлений.

Настоящее изобретение относится к способу лечения аллергического заболевания путем введения субъекту терапевтически эффективного количества агониста TLR8-рецептора бензо[b]азепина VTX-378 - (1Е,4Е)-2-амино-N,N-дипропил-8-(4-(пирролидин-1-карбонил)фенил)-3Н-бензо[b]азепин-4-карбоксамида или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к области использования тиосалицилоилгидразонов ароилуксусных альдегидов в качестве антистафилококковых агентов. Предложено применение производных 1,3,4-бензотиадиазепин-5(2Н)-она формулы (I) против штаммов рода Staphylococcus.

Изобретение относится к гидрогалогенидам 11-феноксиэтил- и 11-бензилзамещенных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола формулы I: где R=CH2OC6H4(4-Cl); CH2OC2H4(4-OCH3); C6H4(4-F); X=Cl, Br.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где каждый R1 и R2 независимо выбирают из водорода, C1-С10алкила, необязательно замещенного ОН и OR3, где R3 представляет собой С1-С10алкил, или R1 и R2 вместе представляют собой оксо или необязательно C1-С10алкила О-замещенный оксим; W представляет собой О, NR′ или CRaRb, где R′ представляет собой либо водород, либо C1-С10алкил; X либо отсутствует, либо представляет собой CR4R5, где каждый Ra, Rb, R4 и R5 независимо выбирают из заместителей, указанных для R1 и R2; Y и Z независимо представляют собой замещенный или незамещенный азот или углерод (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения), или Y и Z вместе образуют необязательно замещенный пиразолил, имидазолил, пиримидинил, 1,2,4-триазолил (заместители для которых указаны в п.1 формулы изобретения); R7a и R7b представляют собой Н; R6a и R6b представляют собой Н или R6a и R6b могут быть объединены с образованием С3-С6циклоалкила, необязательно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С6алкила и ОН; Су выбирают из C1-6алкил(С3-С8)циклоалкила, фенила, пиридинила и тиенила; m равен 0 или 1; R8 представляет собой F.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, где R1 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-С4)алкильную группу; R2 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С4)алкильную группу; R3 представляет собой арильную или гетероарильную группу; где арильная группа представляет собой нафтильную группу, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (C1-С6)алкоксигруппы; цианогруппы; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами; и гетероарильная группа представляет собой бициклическую или трициклическую группу, в которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, которая содержит от 1 до 3, идентичных или различных, гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, необязательно замещенную одной или несколькими идентичными или различными группами, выбранными из атомов галогена; линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы, которая является незамещенной или замещена одним или несколькими атомами галогена; линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппы; цианогруппы; или аминогруппы, которая является незамещенной или замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами.

Изобретение относится к области химии и химико-фармацевтической промышленности. Описаны новые клатратные комплексы 7-бром-5-(орто-хлорфенил)-2,3-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2-она с циклодекстрином, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности, и способы их получения.

Изобретение относится к пиразолиндионовому производному формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из водорода; возможно замещенного C1-C6алкила; возможно замещенного фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила; возможно замещенного пиридила; возможно замещенного C1-C6алкилпиридила; и возможно замещенного пиридилC1-C6алкила; R2 является водородом; R3 является водородом; R4, R5, R6 и R7 являются водородом; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из атомов водорода и C1-С6алкилов; R12 выбран из водорода; -CHR17R18; возможно замещенного C1-C6алкокси-карбонила, возможно замещенного -C(O)-фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила, возможно замещенного C1-C6алкилгетероарила или возможно замещенного гетероарилC1-C6алкила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; R17 и R18 независимо выбраны из водорода; возможно замещенного фенила; возможно замещенного гетероарила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; X выбран из О, NR12, S и S(O)2; n является целым числом, выбранным из 0 и 1; причем термин «замещенный» означает, что данная группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из «C1-C6алкила», «C1-C6алкокси» и «галогенов».

Изобретение относится к применению веществ, которые обладают ингибирующей способностью для лечения гиперпролиферативных заболеваний. Изобретение касается применения соединения, представляющего собой 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-ксантин или его соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения гиперпролиферативных заболеваний, которые реагируют на ингибирование БАФ (белок-активатор фибробластов), выбранных из группы, включающей цирроз или нарушения заживления ран, лечение акне и пролиферативных заболеваний кожи, таких как, например, псориаз.

Изобретение относится к соединениям формулы I и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения изобретения обладают свойствами антагониста рецептора V1a.

Настоящее изобретение относится к новому производному транс-2-деценовой кислоты формулы (I') или его фармацевтически приемлемой соли , обладающему профилактическим или терапевтическим действием для расстройств периферической нервной системы, вызванных противораковыми средствами, и/или нейротрофической фактор-подобной активностью и/или анальгитическим действием, а также к фармацевтическую средству на его основе. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 11 табл., 56 пр.
Наверх