Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента



Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента
Производные азаиндазола или диазаиндазола в качестве медикамента

 


Владельцы патента RU 2600976:

ПЬЕР ФАБР МЕДИКАМЕНТ (FR)

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. в которой радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединение формулы (I) является ингибитором киназ, таких как ALK Abl и/или c-Src. Изобретение также относится к его применению в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения рака, воспалений и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, к его применению в качестве ингибитора указанных киназ, к фармацевтической композиции, содержащей данное соединение, и к способам его получения. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 20 табл., 35 пр.

 

Данное изобретение относится к конденсированным бициклическим производным азаиндазола и диазаиндазола, а также к их терапевтическому применению, особенно при лечении рака, воспаления и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, а также к способам их синтеза.

Протеинкиназы, или протеиновые киназы, являются энзимами, которые играют ключевую роль в сигнальной трансдукции клетки. Они вовлечены, например, в такие физиологические процессы, как клеточная пролиферация, митоз, дифференциация, клеточная инвазия и мобильность, а также апоптоз.

Дерегуляция физиологических механизмов, контролируемых протеинкиназами, является основной причиной появления и развития многочисленных патологий, в особенности раковых заболеваний. Важно отметить, что многие онкогены и протоонкогены представляют собой протеинкиназы.

Таким образом, эти энзимы, видимо, играют важную роль в различных стадиях развития опухоли и следовательно являются важной фармацевтической мишенью при лечении рака.

Рецепторы тирозинкиназы (TKRs) составляют особый класс протеинкиназ, среди которых можно упомянуть ALK, EGFR, Her2, PDGFR, Kit, VEGFR, IGFR, FGFR, Trk, Axl, Mer, Met, Ron и Ret. В этой подгруппе ALK рассматривается как особенно подходящая мишень, так как она генетически модифицируется при определенных опухолевых патологиях и таким образом приобретает онкогенную природу. Точнее, хромосомные транслокации, ведущие к продуцированию слитных протеинкиназ (ALK-X), которые затем постоянно активируются, являются причиной развития определенных раковых заболеваний. ALK в онкогенной форме экспрессируется в разнообразных опухолевых патологиях различных гистологических типов. Таким образом, эти патологии ALK-зависимы. ALK в онкогенной форме существует только в опухолевых клетках и не экспрессируется в нормальных клетках. По этой причине эта протеинкиназа обеспечивает возможность специфически воздействовать только на ALK-зависимые опухолевые образования, в то же время сохраняя здоровые ткани от значительных токсичных эффектов (Ott G.R. et al., Anticancer Agents Med. Chem., 2010, 10(3), 236-49).

Несколько случаев хромосомных транслокаций, включающих ALK, относящихся к раковым патологиям, уже задокументированы. Например, слитный протеин NPM-ALK ассоциируется с анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ), оптимальный способ лечения которой только подлежит разработке. Аналогично, слитный протеин EML4-ALK ассоциирован с развитием опухоли в подгруппе пациентов, страдающих от немелкоклеточного рака легкого. Мутированные формы ALK наблюдались также в нейробластомах.

C-Src также является протеинкиназой, активированное состояние которой, как доказано, негативно кореллирует с выживанием пациентов, страдающих от разнообразных форм рака, включая немелкоклеточный рак легкого. (Byers L.A. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15(22), 6852-6861).

По этой причине и благодаря участию во многих ключевых механизмах, таких как прогрессия клеточного цикла, адгезия, пролиферация, миграция и контроль апоптоза, этот протеин также рассматривается как важная мишень в онкологии.

В частности показано, что ингибирование этой мишени, как биохимическими, так и фармакологическими средствами, индуцировало такие эффекты, как редукция клеточной пролиферации, остановка митотического цикла и замедление роста опухоли in vivo. В частном случае немелкоклеточного рака легкого ингибирующее действие ингибитора c-Src (дазатиниба) привело к наблюдению in vitro замедления миграции и инвазии рассматриваемых клеток.

Однако, с точки зрения контроля пролиферации опухолевых клеток, предполагается, что ингибирующее действие только одного c-Src вызывает частичный и/или временный фармакологический эффект.

Следовательно, остается необходимость получения ингибитора с комплексным действием, который способен быть нацеленным на несколько мишеней, а именно на несколько мишеней одинакового сигнального пути, предположительно наиболее эффективных, с улучшенным терапевтическим индексом и меньшей вероятностью возникновения феноменов компенсации, устойчивости или избегания терапии.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению обладают способностью ингибировать или понижать энзиматическую активность протеинкиназ в целом, и ALK и c-Src в частности. Следовательно, эти соединения могут быть использованы в качестве лекарственного средства при лечении пролиферативных заболеваний, таких как рак. Дополнительно могут быть даны показания к применению при воспалении или поражении центральной нервной системы.

Более детально, объектом данного изобретения является соединение следующей общей формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, таутомер, стереоизомер или смесь стереоизомеров в любой пропорции, например смесь энантиомеров, в частности, рацемическая смесь, где:

- Y1 и Y4 каждый представляет собой, независимо друг от друга, группу CH или атом азота,

- Y2 представляет собой атом азота или СН или СХ-Ar группу,

- Y3 представляет собой атом азота или СХ-Ar или CW группы,

при условии, что:

по меньшей мере, одна и не более двух Y1, Y2, Y3 и Y4 групп представляют собой атом азота

- Y2 и Y4 не могут представлять собой атом азота одновременно,

- когда Y2=СХ-Ar, тогда Y3 представляет собой атом азота или группу CW, и

- когда Y3=CX-Ar, тогда Y2 представляет собой атом азота или группу CH.

- Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, возможно замещенную одной или более группами, выбранными из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)-галоалкила, (C1-C6)-галоалкокси, (C1-C6)галотиоалкокси, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, и R26NR27R28 и/или возможно конденсированную с гетероциклом.

- X представляет собой двухвалентную группу, выбранную из O, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH=CH, C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2 и CH2NR4.

- W представляет собой R5, SR5, OR5 или NR5R6 группу,

- U представляет собой CH2 или NH группу, один или более атомов водорода которой могут быть замещены (C1-C6)алкильной группой,

- V представляет собой C(O), C(S) или CH2,

- n представляет собой 0 или 1;

- R1 представляет собой атом водорода или OR7 или NR7R8 группу,

- R2 представляет собой атом водорода, возможно замещенный гетероцикл, NO2, OR9 или NR9R10,

R3, R4, R11-R25 и R27-R28 каждый представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или (C1-C6)алкильную группу,

- R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный бензил,

- R7, R8, R9 и R10, каждый представляет собой, независимо друг от друга, атом водорода или возможно замещенный (C1-C6)алкил или (C3-C12)циклоалкил или возможно замещенный гетероцикл, и

- R26 представляет собой (C1-C6)алкильную группу.

В предшествующих определениях возможны все комбинации заместителей или переменных, поскольку они ведут к стабильным соединениям.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду.

Термин "(C1-C6)алкил" относится к насыщенным линейным или разветвленным углеводородным цепям, содержащим от 1 до 6 атомов. Это может быть метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, sec-бутил, трет-бутил, пентил или гексил.

Термин "(С16)алкокси" относится к (С16)алкильной цепи, соединенной с остальной молекулой через атом кислорода. В качестве примера могут быть упомянуты группы метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или трет-бутокси.

Термин "(С16)тиоалкокси" относится к (С16)алкильной цепи, соединенной с остальной молекулой через атом серы. В качестве примера могут быть упомянуты группы тиометокси, тиоэтокси, тиопропокси, тиоизопропокси, тиобутокси или тио-трет-бутокси.

Термин "(С16)галоалкил" относится к (С16)алкильной цепи, такой, как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. Это может быть, в частности, трифторметильная группа.

Термин "(С16)галоалкокси" относится к (С16)алкокси цепи, такой, как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. Это может быть, в частности, трифторметоксильная группа.

Термин "(С16)галотиоалкокси" относится к (С16)тиоалкокси цепи, такой, как определено выше, где один или несколько атомов водорода замещены атомом галогена. Это может быть, в частности, трифтортиометоксильная группа.

Термин "(С312)циклоалкил" относится к циклическим углеводородным системам, содержащим от 3 до 12 атомов углерода и содержащим одно или более колец, в частности, конденсированных колец. В качестве примера, можно упомянуть адамантил или циклогексил.

Термин "арил" относится к ароматической углеводородной группе, преимущественно содержащей от 6 до 14 атомов углерода и одно или более конденсированных колец, таких как, например, фенил или нафтил. Предпочтительно, это фенил.

Термин "гетероарил" относится к циклической ароматической группе, содержащей от 5 до 7 атомов, заключенных в кольцо, или бициклической ароматической группе, содержащей от 8 до 11 атомов, заключенных в кольца, где от 1 до 4 атомов, включенных в кольца, являются гетероатомами, выбранными независимо из атомов серы, азота и кислорода, и где другие атомы, включенные в кольца, представлены атомами углерода. Примерами гетероарилов являются фурил, тиенил, пиридинил и бензотиенил.

Термин "гетероцикл" относится или к стабильному моноциклу, содержащему от 4 до 7 циклических атомов, или к стабильному бициклу, содержащему от 8 до 11 циклических атомов, которые могут быть или насыщенными, или ненасыщенными, где от 1 до 4 циклических атомов являются гетероатомами, выбранными независимо из атомов серы, азота и кислорода, и где другие атомы представлены атомами углерода. В качестве примера могут быть упомянуты фуран, пиррол, тиофен, тиазол, изотиазол, оксадиазол, имидазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиперидин, пиразин, пиперазин, тетрагидропиран, пиримидин, хиназолин, хинолин, хиноксалин, бензофуран, бензотиофен, индолин, индолизин, бензотиазол, бензотиенил, бензопиран, бензоксазол, бензо[1,3]диоксол, бензизоксазол, бензимидазол, хроман, хромен, дигидробензофуран, дигидробензотиенил, дигидроизоксазол, изохинолин, дигидробензо[1,4]диоксан, имидазо[1,2-a]пиридин, фуро[2,3-c]пиридин, 2,3-дигидро-H-инден, [1,3]диоксоло[4,5-c]пиридин, пирроло[1,2-c]пиримидин, пирроло[1,2-a]пиримидин, тетрагидронафтален, бензо[b][1,4]оксазин.

В контексте данного изобретения "возможно замещенный" означает, что рассматриваемая группа может быть замещена одним или более заместителями, которые могут быть выбраны, в частности, из атома галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галоалкила, (C1-C6)галоалкокси, (C1-C6)галотиоалкокси, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, NR24SO2R25, и R26NR27R28, где R11 по R28 такие, как было определено выше.

В данном изобретении "фармацевтически приемлемый" означает используемый для приготовления фармацевтической композиции, безопасный, нетоксичный и приемлемый биологически или по другим параметрам, а также приемлемый для использования в ветеринарии и при лечении людей.

"Фармацевтически приемлемая соль или сольват" соединения относится к фармацевтически приемлемым солям и сольватам, таким, как определено выше, и имеющими желаемую фармакологическую активность исходного соединения.

Приемлемые соли для терапевтического использования соединений данного изобретения включают отвечающие требованиям нетоксичные соли соединений изобретения, такие как полученполученные из фармацевтически приемлемых органических и неорганических кислот или фармацевтически приемлемых органических и неорганических оснований. В качестве примера могут быть упомянуты соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная и серная кислоты, и производные органических кислот, таких как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, глютаминовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, стеариновая кислота и молочная кислота. В качестве примера могут быть упомянуты соли неорганических оснований, таких как сода, поташ или гидрооксид кальция и соли органических оснований как лизин и аргинин.

Эти соли могут быть синтезированы из соединений данного изобретения, содержащих щелочную или кислотную часть, и соответствующих кислот или оснований, в соответствии с обычными химическими способами, хорошо известными специалистами в этой области.

Эти соли могут быть синтезированы из соединений согласно данному изобретению, содержащих основную или кислотную часть, и соответствующих кислот или оснований, в соответствии с обычными химическими способами, хорошо известными специалистами в этой области.

Приемлемые сольваты для терапевтического использования соединений данного изобретения включают обычные сольваты, такие как полученные в последней стадии приготовления соединений изобретения благодаря присутствию растворителей. В качестве примера могут быть упомянуты сольваты, полученные в присутствии воды или этанола.

В контексте данного изобретения "стереоизомер" означает геометрический изомер или оптический изомер.

Геометрические изомеры возникают в результате иной позиции заменителя на двойной связи, которая может иметь Z или E конфигурацию.

Оптические изомеры возникают преимущественно в результате различного пространственного положения заместителей на атоме углерода, содержащего четыре различных заместителя. Этот атом углерода, таким образом, образует хиральный или асимметричный центр. Оптические изомеры включают диастереоизомеры и энантиомеры. Оптические изомеры, которые являются зеркальными отражениями друг друга, но не совпадают при наложении, называются энантиомерами. Оптические изомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга, называются диастереоизомерами.

В контексте данного изобретения "таутомер" относится к общему изомеру соединения, полученному путем прототропии, т.е. миграции атома водорода и изменении положения двойной связи. Различные таутомеры соединения обычно взаимопревращаемы и находятся в равновесии в растворе в пропорциях, которые могут варьироваться согласно используемому растворителю, температуре или pH.

Согласно первому варианту осуществления изобретения Y4=N.

Y2=C-X-Ar и Y3 преимущественно представляет C-W группу.

В частности:

- Y1=C или N, предпочтительно CH,

- Y2=C-X-Ar,

- Y3=C-W и

- Y4=N.

Согласно второму варианту осуществления изобретения Y1 и/или Y4 представляют собой атом азота.

В этом случае Y2 и Y3 обычно не представляют атом азота.

В частности:

- Y1 и/или Y4=N,

- Y2=CH или C-X-Ar, и

- Y3=C-W или C-X-Ar.

Предпочтительно X представляет собой дивалентную группу, выбранную из O, S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, CH=CH, C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2 и CH2NR4.

В частности, X представляет собой дивалентную группу, выбранную из S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2 и CH2NR4.

В частности, X может быть выбран из S, S(O), S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, CH=CH, и C≡C.

В частности, X может быть выбран из S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2S, CH2S(O)2, NHS(O)2, CH2CH2 и C≡С.

В частности, X может быть выбран из S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, C≡C, OCH2 и NR4CH2; в особенности из S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2 и C≡C, где первый атом этих групп связан с атомом C цепи C-Z-Ar.

В частности, X может быть выбран из S, S(O)2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2S, CH2S(O)2 или NHS(O)2; и в особенности S, S(O)2, SCH2, S(O)2CH2 или S(O)2NH, где первый атом этих групп связан с атомом C в цепи C-X-Ar.

Преимущественно, Ar представляет собой гетероарильную группу, такую как пиридин, или арильную группу, такую как фенил, возможно замещенную одной или более группами, выбираемыми из атомов галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галоалкила, (C1-C6)галоалкокси, (C1-C6)галотиоалкокси, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23 и NR24SO2R25; и/или возможно кондкнсированную с гетероциклом.

В частности, Ar может представлять собой арильную группу, такую как фенил, возможно замещенную одной или более группами, выбираемыми из атомов галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)галоалкила, (C1-C6)галоалкокси, (C1-C6)галотиоалкокси, CN, NO2, OR11, SR12, NR13R14, CO2R15, CONR16R17, SO2R18, SO2NR19R20, COR21, NR22COR23, и NR24SO2R25.

Ar может в частности представлять собой арильную группу, такую как фенил, возможно замещенную одной или более группами, выбираемыми из атомов галогена, (C1-C6)алкила, (C1-C6)алоалкила, и CONR16R17, и, в особенности, из таких атомов галогенов как фтор, из (C1-C6)алкила, такого как метил, и CONR16R17, такого как CONH2.

Ar может также представлять собой пиридиновую группу.

Ar может быть выбран в частности из следующих групп:

и

и, в особенности, из следующих групп:

и

и, в частности, из следующих групп:

Ar может преимущественно представлять собой группу:

W может преимущественно представлять собой R5, SR5, OR5 или NR5R6 группы и предпочтительно R5, OR5 или NR5R6, с R5 и R6 представляющими собой, независимо друг от друга, атом водорода или (C1-C6)алкил.

W может, в частности, представлять собой H, OMe, Me, OH или NH2, и в особенности H.

Преимущественно, R3 представляет собой атом водорода.

U может представлять собой CH2 или NH группу.

Преимущественно, n представляет собой 0.

V может, в частности, представлять собой C(O) или C(S) группу, и преимущественно C(O) группу.

Согласно одному из воплощений изобретения:

- R3=H,

- U=CH2 или NH,

- V=C(O) или C(S), и в особенности C(O), и

- n=0 или 1, и в особенности 0.

Согласно другому воплощению изобретения:

- V=C(O) или C(S), и в особенности C(O), и

- n=0.

Согласно еще одному воплощению изобретения:

- R3=H,

- V=C(O) или C(S), и в особенности C(O), и

- n=0.

R1 может представлять собой в частности атом водорода или NR7R8 группу, где R7 в основном представляет собой атом водорода и R8 в основном представляет собой возможно замещенную (C3-C12)циклоалкильную группу или возможно замещенный гетероцикл.

(C3-C12)циклоалкил может быть в частности циклогексилом и может быть замещен одним или более атомами галогена. Это может быть следующая группа:

Гетероциклическая группа может быть в частности тетрагидропиран, чаще незамещенный. Это может быть следующая группа:

R1 может, таким образом, представлять собой, в частности, одну из следующих групп:

H, и и в особенности H и , и преимущественно

R2 может представлять собой, в частности, возможно замещенный гетероцикл (чаще замещенный (C1-C6) алкил или NH2), NO2 или NR9R10, где в особенности. R9=R10=H или R9 и R10 каждый представляет собой H или опционально замещенный (C1-C6)алкил.

R2 может представлять собой возможно замещенный гетероцикл, чаще замещенный (C1-C6)алкилом или NH2. Гетероцикл может быть в частности гетероциклом с 5 или 6 членами, содержащим по меньшей мере один атом азота, обычно один или два. Гетероцикл может быть выбран из пиперазина, пиперидина и пирролидина.

R2 может в особенности представлять представлять собой одну из следующих групп:

NH2, NH (CH2)3NMe2, NMe(CH2)3NMe2, NO2, , , и ; и особенно NH2, NO2, , и ; и в частности , и ; и в частности .

Соединения данного изобретения могут быть выбраны из соединений, представленных в следующей таблице:

14-2 14-10
14-11 15
26-4 26-8
27 27-1
28 29
29-a 30
30-1 30-3
30-4 30-5
30-8 30-9
30-10 30-11
30-12 30-a
31 32
32-1 33
35 26-12
30-69 27-2
27-3 27-4
30-73 14bis
30-70 30-71
30-72 27-5
30-13 30-14
30-15 30-16
30-17 30-18
30-19 30-20
30-21 30-22
30-23
30-25 30-26
30-27 30-28
30-29 30-30
30-31 30-32
30-33 30-34
30-35 30-36
30-37
30-39 30-40
30-41 30-42
30-43 30-44
30-45 30-46
30-47 30-48
30-49 30-50
30-51 30-52
30-53 30-54
30-55 30-56
30-57 30-58
30-59 30-60
30-61 30-62
30-63 30-64
30-65 30-66
30-67 30-68
31-1

Объектом данного изобретения также является соединение согласно формуле (I) такое, как было определено выше, предназначенное для использования в качестве лекарственного средства для лечения рака, а также воспалений и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, в особенности рака.

Данное изобретение также относится к применению соединения формулы (I), такого, как было определено выше, для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения рака, а также воспалений и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, в особенности рака.

Данное изобретение относится к способу лечения рака, воспалений и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, в особенности рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективной дозы соединения формулы (I), описанного выше.

В частности, здесь могут быть упомянуты такие виды рака, как рак толстой кишки, рак груди, рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак простаты, глиобластома, немелкоклеточный рак легких, нейробластома, воспалительная миофибробластическая опухоль, диффузная B-клеточная лимфома или анапластическая крупноклеточная лимфома.

Данное изобретение также относится к соединению согласно формуле (I), как описано выше, для использования в качестве средства для лечения заболеваний, связанных с киназой, в частности, тирозинкиназой, такой как киназы ALK, AbI и/или с-Src, в особенности ALK и c-Src.

Объектом данного изобретения также является соединение согласно формуле (I), такое, как было определено выше, для применения в качестве ингибитора киназы, и в частности, в качестве ингибитора тирозинкиназы, такой как ALK, AbI и/или c-Src, в особенности ALK. Соединение данного изобретения может быть использовано в качестве ингибитора ALK и по меньшей мере еще одной киназы, например AbI или с-Src. Предпочтительно, соединения данного изобретения являются ингибиторами ALK и c-Src.

В контексте данного изобретения "заболевания, связанные с киназой", или "киназо-ассоциированные заболевания", относятся к любым заболеваниям, и в частности к заболеваниям, связанным с дерегуляцией клеточной пролиферации, в частности рака, происходящим в результате дерегуляции экспрессии или активности указанных киназ по сравнению с их нормальным состоянием экспрессии или активности. Дерегуляция экспрессии киназы может быть модификацией эксперессируемой кодирующей последовательности или модификацией количества экспрессируемого белка. Такая дерегуляция может вести к изменениям в клетке, которые могут выразиться, в частности, в пролиферативных нарушениях, включая различные виды рака. Преимущественно, согласно изобретению киназо-ассоциированные заболевания могут представлять собой виды рака, связанные с дерегуляцией ALK и/или c-Src активностью, как например рак толстой кишки, рак груди, рак почек, рак печени, рак поджелудочной железы, рак простаты, глиобластома, немелкоклеточный рак легких, нейробластома, воспалительная миофибробластическая опухоль, диффузная B-клеточная лимфома и анапластическая крупноклеточная лимфома.

Согласно изобретению, выражение "ингибитор киназ" или "киназный ингибитор" означает молекулы, способные взаимодействовать с киназами и уменьшать их активность. Предпочтительно, использование ингибитора киназы согласно изобретению делает возможным подавить активность упомянутых киназ.

Настоящее изобретение также распространяется на фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одно соединение формулы (I), описанное выше, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксипиент.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть предназначены для перорального введения или для инъекций, где упомянутые композиции предназначены для млекопитающих, включая человека.

Активный ингредиент можно вводить животным или человеку в стандартной лекарственной форме в смеси со стандартным фармацевтическим носителем. Соединения изобретения в качестве активного ингредиента можно вводить в дозах от 0,01 и 1000 мг в день, назначаемые или одной дозой в день или в нескольких дозах в течение дня, например, дважды в день в равных дозах. Доза, вводимая за день, преимущественно составляет от 5 до 500 мг, предпочтительно от 10 до 200 мг. Специалист в данной области может определить необходимость использования дозы вне указанных пределов.

Фармацевтическая композиция согласно данному изобретению может содержать по меньшей мере еще один активный ингредиент, такой как антираковый агент.

Объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, содержащая:

(i) по меньшей мере одно соединение формулы (I) такое, как определено выше, и

(ii) по меньшей мере один иной активный ингредиент, такой как антираковый агент,

в виде комбинированного продукта для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, такой как описана выше, для применения в качестве лекарственного средства, особенно для лечения рака, воспаления и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, в особенности рака.

Объектом данного изобретения также является способ получения соединений формулы (I), согласно изобретению.

Согласно первому воплощению, данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), согласно изобретению, где V=C(O) или C(S), предпочтительно C(O), и предпочтительно U=CH2, включающему последовательные стадии:

(a1) реакцию соединения между соединением следующей формулы (A):

где Y1, Y2, Y3 и Y4 такие, как определено выше, и R29 представляет собой атом водорода или N-защитную группу, с соединением следующей формулы (B):

где R1, R2, U и n такие, как определено выше, V=C(O) или C(S), и R30=OH или замещаемая группа, такая как Cl, с получением соединения следующей формулы (C):

где Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, R29, U и n такие, как определено выше, и V=C(O) или C(S),

(b1) при необходимости, замещение атома азота, связанного с V соединения формулы (C), полученного в предыдущей стадии, R3 группой, отличной от H, и/или снятие защиты атома азота, несущего R29 группу, представляющую собой N-защитную группу, с получением соединения формулы (I), где V=C(O) или C(S), и

(c1) при необходимости, получение соли соединения формулы (I), полученного в предыдущей стадии, с получением фармацевтически приемлемой соли этого соединения.

В контексте данного изобретения "N-защитная группа" означает любую замещающую группу, которая защищает NH или NH2 группы от нежелательных реакций, такие как N-защитные группы, описанные в Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley (Sons, New York (1981)) and Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 8 (J. Wiley (Sons, 1971 to 1996). N-Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley (Sons, New York (1981)) and Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 8 (J. Wiley (Sons, 1971 to 1996). N-защитные группы включают карбаматы, амиды, N-алкилированные производные, аминоацетальные производные, N-бензилированные производные, иминовые производные, энаминовые производные и N-гетероатомные производные. В частности, N-защитная группа состоит из формила, ацетила, бензоила, пивалоила, фенилсульфонила, тритила (трифенилметила), трет-бутила, бензила (Bn), t-бутилоксикарбонила (BOC), бензилоксикарбонила (Cbz), p-метоксибензилоксикарбонила, p-нитробензил-оксикарбонила, трихлорэтоксикарбонила (TROC), алилоксикарбонила (Alloc), 9-фторенилметилоксикарбонила (Fmoc), трифтор-ацетила, бензилкарбаматов (замещенных или нет) и т.п. Это может быть, в частности, тритил, трет-бутил или BOC группа.

В контексте данного изобретения "замещаемая группа" означает химическую группу, которая может быть легко замещена нуклеофильным реагентом в реакции нуклеофильного замещения, где нуклеофилом чаще всего является амин, и преимущественно первичный или вторичный амин. Такой замещаемой группой может быть чаще всего атом галогена, такой как атом хлора, мезилат (CH3-S(O2)O-), трифлат (CF3-S(O2)O-) или тозилат (p-Me-C6H4-S(O)2O-).

Стадия (a1):

Реакция соединения между (A) и (B) может быть выполнена способами, хорошо известными специалистам в данной области.

Когда R30=OH, реакция соединения может быть выполнена в условиях, при которых происходит соединение пептидов. Она может быть выполнена в присутствии соединяющего агента, такого как диизопропилкарбодиимид (DIC), дициклогексикарбодимид (DCC), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил карбодиимид гидрохлорид (EDC), карбонилдиимидазол (CDI), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU) или O-(7-азобензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU), возможно в сочетании со вторым соединяющим агентом, таким как N-гидроксисукцинимид (NHS), N-гидроксибензотриазол (HOBt), 3,4-дигидро-3-гидрокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазол (HOOBt), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HAt) или N-гидроксисульфосукцинимид (сульфо NHS). Кроме того, реакция соединения пептидов может быть выполнена в апротоном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан и дихлорметан.

Когда R30 является замещаемой группой, такой как Cl, реакция соединения может быть выполнена в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин (DIPEA). Эта реакция может быть выполнена в присутствии апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран, толуол или дихлорметан, или в основном растворителе, таком как пиридин.

Соединения формул (A) и (B) могут быть получены способами, детально описанными ниже.

Стадия (b1):

В контексте данного изобретения "снятие защиты" означает процесс, в котором защитная группа удаляется сразу после завершения селективной реакции. Определенные защитные группы могут быть более предпочтительны благодаря своему удобству или относительной легкости удаления.

Снятие защиты может быть выполнено в условиях, хорошо знакомых специалистам в этой области.

Замещение также может быть выполнено способами, хорошо знакомыми специалистам в этой области. При необходимости, функциональные группы, которые могут быть чувствительными к условиям реакции замещения, могут быть предварительно защищены, а после проведения замещения защита может быть снята.

Таким образом, если стадия снятия защиты с атома азота, несущего R29 группу, представляющую собой N-защитную группу, и стадия замещения атома азота, связанного с V, группой R3, должны быть выполнены, очередность, в которой выполняются эти две стадии, зависит от условий реакций каждой из этих стадий.

Кроме того, может возникнуть необходимость выполнения дополнительных стадий функционализации молекулы известными специалистам способами.

Стадия (c1):

Этот стадия может быть выполнена в присутствии фармацевтически приемлемого органического или неорганического основания, как было описано выше.

Согласно второму варианту воплощения, изобретение относится к способу получения соединения формулы (I) согласно изобретению, где V=CH2, и, в частности, U=CH2, включающему следующие стадии:

(a2) реакцию восстановительного аминирования между соединением формулы

(A), описанным выше, и альдегидом следующей формулы (D):

где R1, R2, U и n определены выше, с получением соединения следующей формулы (E):

где Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, R29, U и n определены выше.

(b2) при необходимости, снятие защиты атома азота, несущего R29 группу, представляющую собой N-защитную группу и/или замещение атома азота, связанного с V, группой R3, отличающейся от Н, соединения формулы (E), полученного в предыдущей стадии с получением соединения формулы (I) с V=CH2, и

(c2) при необходимости, получение соли соединения формулы (I), полученного в предыдущей стадии, с получением фармацевтически приемлемой соли этого соединения.

Стадия (a2):

Этот стадия выполняется в присутствии восстанавливающего агента, такого как боргидрид, и, в частности, NaBH4, NaBH(OAc)3 или NaBH3CN. В основном, эта реакция выполняется при комнатной температуре, т.е. при температуре в диапазоне между 15°C и 40°C, в частности, между 20°C and 30°C.

Эта реакция может быть обычным путем выполнена в растворителе, таком как дихлорэтан (ДХЭ), тетрагидрофуран (ТГФ) или ацетонитрил, возможно в присутствии воды, уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты.

Соединения формул (A) и (D) могут быть приготовлены способами, детально описанными ниже.

Стадия (b2): смотреть стадия (b1)

Стадия (c2): смотреть стадия (c1)

Согласно третьему варианту воплощения, данное изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), где V=C(O) или C(S), n=1 и U=NH, включающему следующие стадии:

(a3) реакцию соединения между соединением формулы (A), таким, как определено выше, и соединением следующей формулы (F):

где R1 и R2 такие, как определено выше и Z=O или S,

с получением соединения следующей формулы (G):

где Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, R29, и Z такие, как определено выше.

(b3) при необходимости, снятие защиты атома азота, несущего R29 группу, представляющую собой N-защитную группу и/или замещение атома азота, связанного с V, группой R3, отличающейся от H, соединения формулы (G), полученного на предыдущей стадии, с получением соединения формулы (I), где V=C(O) или C(S), n=1 и U=NH, и

(c3) при необходимости, получение соли соединения формулы (I), полученного на предыдущей стадии, с получением фармацевтически приемлемой соли этого соединения.

Стадия (a3):

Этот стадия может быть выполнена в условиях, хорошо известных специалистам в данной области.

В качестве полярного или неполярного протонного растворителя может быть использован дихлорметан, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран или диоксан.

Соединения формулы (A) и (F) могут быть приготовлены способами, детально описанными ниже.

Стадия (b3): смотреть стадия (b1)

Стадия (c3): смотреть стадия (c1)

Когда соединение формулы (I) получено любым из вышеперечисленных способов, оно может быть отделено от реакционной среды способами, хорошо известными специалистам, в основном путем выпаривания растворителя, кристаллизации, фильтрации и т.д.

Полученное соединение может быть очищено, если необходимо, способами, хорошо известными специалистам, в основном высокоэффективной жидкостной хромотографией (ВЭЖХ), силикагель-хромотографией, перекристаллизацией при кристаллической структуре соединения.

Таким образом, соединения формулы (I), согласно данному изобретению, могут быть приготовлены разнообразными способами, кратко изложенными в схемах 1a и 1b ниже.

Способ A:

Согласно способу A, соединения формулы (I), получаемые предварительным синтезом соединений общей формулы (V), характеризуемыми галогенированным гетеробициклическим кольцом, имеющим экзоцикличный первичный амин. Эти соединения получают путем синтеза промежуточных продуктов общей формулы (II) или (III).

Способ A1:

Способ A1, представленный на схеме 2 (йодированные соединения) или 3 (бромированные соединения), описывает основной процесс, позволяющий получить соединения общей формулы (V), где W определен в общей формуле (I), предпочтительно представляет собой H, (C1-C6) алкил или арил, и Rj=H или N-защитная группа.

В контексте схемы 2 возможно замещенный 2-хлор-5-йодоникотинонитрил (IIa) получают из соответствующего гидроксиникотинонитрила путем последовательного использования агента йодирования, такого как N-йодсукцинимид (NIS), или молекулярный йод, с неорганическим основанием, таким как, например, K2CO3 или Na2CO3, чаще в полярном растворителе, таком как горячий ДМФ, после чего следует обработка фосфорным оксихлоридом, чистым или растворенным в неполярном растворителе с высокой температурой кипения, или любым другим эквивалентным агентом хлорирования, хорошо известным специалистам. Температуры реакций составляют между -20°C и 200°C. Полученное таким образом соединение (IIa) затем превращают в возможно замещенный 5-йодо-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин (Va) реакцией, преимущественно при нагревании, в присутствии гидразина, который может содержать N-защитную группу, такую как тритил, трет-бутил или BOC.

Бромированные аналоги общей формулы (V), как показано в схеме 1a, могут быть получены способом, описанным в следующих ссылках: Witherington et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 1577-1580 and Lijuan Chen et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 4273-4278. Из соображений удобства, эти молекулы были получены с использованием последовательности реакций, представленной в схеме 3.

При необходимости, функционализированныи 2-метокси-никотинотрил может быть получен, к примеру, реакцией метилата натрия в метаноле при температуре от -20°C до температуры кипения смеси. Кроме того, это соединение может быть получено путем метилирования 2-гидроксиникотинонитрила или другими способами, описанными выше. Бромирование 2-метокси-никотинонитрила обычно осуществляют бромом в уксусной кислоте при температуре в интервале от 20 до 110°C. Получение пиразола обычно осуществляют путем реакции избытка гидразина, функционализированного или нет, при температуре в интервале от 20 до 100°C в присутствии полярного растворителя, такого как вода, этанол, тетрагидрофуран (ТГФ) или в любом другом растворителе с сопоставимыми свойствами. Кроме того, использование гидразина в солевой или гидратированной форме, без растворителя, также возможно.

Способ A2:

Способ A2 относится к синтезу функционализированных пиразолопирадинов, представленных на схеме 4 ниже с Rj=Н или N-защитная группа, Hal означает галоген, в частности W=H, (C1-C6)алкил или арил.

При необходимости, функционализированные 3-амино-6-йодпиразин-2-карбоксамиды обычно получают в две стадии из соответствующего метилового эфира 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты путем йодирования в присутствии N-йодсукцинимида или молекулярного йода возможно в присутствии кофактора такого как KIO3, AgCO2CF3, Ag2SO4, ALCL3, CuCl2 или HgO, после чего следует реакция преобразования группы сложного метилового эфира в карбоксамидную группу, в частности, при использовании аммиака в полярном растворителе, таком как вода, метанол или ТГФ, при температуре от 0 и 100°C. Карбоксамидную группу возможно функционализированного 3-амино-6-йодпиразин-2-карбоксамида затем превращают в нитрильную группу с использованием дегидратирующих агентов, таких как, в частности, CCI4/PPh3, SOCI2, PhSO2Cl, P2O5, TsCI, COCI2, DCC/пи (N,N′-дициклогексилкарбодиимид/пиридин) или (COCl)2, которые можно использовать в присутствии органического основания, такого как пиридин. Предпочтительный способ включает использование оксихлорида фосфора в диметилформамиде (ДМФ). Удаление защитной группы диметилформамидной группу осуществляется путем обработки кислотой, такой как водный раствор соляной кислоты или любой другой реагент с эквивалентными свойствами. Образование кольца пиразола осуществляется путем реакции Зандмейера, хорошо известной специалистам в данной области, с последующей реакцией в присутствии гидразина, функционализированного или нет, в условиях, как описано в способах выше. Кроме того, соль диазония, промежуточного соединения реакции Зандмейера, может быть восстановлена за счет использования, например, хлорида олова в кислой среде или любого другого эквивалентного средства для образования гидразиновой группы, которая может подвергаться внутримолекулярной циклизации под воздействием тепла.

Способ A3:

Способ A3 направлен на получение производных общей формулы (V), имеющих различные функциональные группы в положении 6 бицикла пиразолопиридина. Это подробно описано в схеме 5 ниже.

Реакция цианотиоацетамида с различным образом замещенным этил-3-этооксиакрилатом в соответствии со способами, описанными в частности, Litrivnor et al. in Russ. Chem. Bull., 1999, 48 (1), 195-196 и Tsann-Long Cy и соавт.J. Med. Chem., 1988, 31, 1209-1215, позволяют получить в две стадии этил-5-циано-6-(метилтио)никотинаты, имеющие различные функциональные группы в положении 2. Эти синтезы обычно проводят, на первой стадии, в безводном полярном растворителе, таком как, например, этанол, при температуре в интервале от 0 до 70°C в присутствии органического основания, такого как метилморфолин, триэтиламин, ДИПЭА (N,N-диизопропилэтиламин) и ДБУ (1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен). На втором этапе внутримолекулярную циклизацию и алкилирование обычно проводят путем нагрева до температуры в диапазоне между 20 и 100°C раствора промежуточного тиоамидата в полярном растворителе, например этаноле, в присутствии соответствующего алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид или диалкилсульфат.

5-циано-6-(метилтио)никотиновые кислоты, замещенные в положении 2, обычно получают омылением соответствующих этиловых эфиров в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, в частности, путем использования горячего гидроксида лития. Декарбоксилирование этих соединений осуществляется путем термической обработки в растворителе с высокой температурой кипения, таком как дифениловый эфир, при температуре в диапазоне от 150 до 250°C.

Реакции галогенирования главным образом направлены на получение йодированных, бромированных и хлорированных производных, в частности йодированных производных. Последние обычно получают путем воздействия молекулярного йода в присутствии соли серебра, такой как, например Ag2SO4) в полярном растворителе, таком как этанол, при температуре в интервале от 0 до 70°C. Альтернативные способы, в частности, те, которые основаны на других солях, таких как K1O3, AgCO2CF3, AlCl3, CuCl2 или HgO, или других агентах йодирования, таких как N-йодсукцинимид, также рассматриваются. Надежные способы бромирования обычно используют агенты, такие как N-бромсукцинимид или дибромин, в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области.

В случае, когда W=ОН (как правило, в результате использования диэтил-2-(этоксиметилен)малоната), соответствующие соединения защищены реакцией алкилирования. Эта реакция проводится в особенности при использовании йодистого метила или бромметана и карбоната серебра в диоксане, ТГФ, ацетонитриле или ацетоне, или любом другом эквивалентном агенте, таком как диметилсульфат.Полученные 5-галоген-2-(метилтио)никотинонитрилы подвергают окислению их тиометоксильной группы, обычно путем использования м-ХПБК (м-хлорпербензойной кислоты), оксона или любого другого эквивалентного агента, что приводит к образованию соответствующего сульфоксида. Эти соединения, которые могут содержать различные количества соответствующего сульфона, участвуют в реакции, в присутствии возможно замещенного гидразина с образованием соответствующего 5-галоген-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина, имеющего различные функциональные группы в позиции 6.

Способ A4:

Способ A4 направлен на получение производных общей формулы (V) из соединений общей формулы (III), через промежуточное образование соединений формулы (IV). Эти соединения обычно получают путем, представленным на схеме 6. Следующие ссылки иллюстрируют способ: Gueiffier и др. Heterocycles, 1999, 51 (7), 1661-1667; Gui-Dong Zhu и др. Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 2441-2452.

Соединения общей формулы (IIIa), ацетилированные заранее одним или другим из способов, хорошо известных специалисту в данной области техники, подвергаются действию изоамилового нитрита, нитрита натрия, или любого другого эквивалентного органического или неорганического нитрита в воде или уксусной кислоте, в течение обычно от 1 до 3 дней при температуре от 0 до 40°C. У соединений общей формулы (IVa), полученных таким образом, удаляют защитную группу в кислых условиях, например, с помощью соляной кислоты, после чего подвергают воздействию агентов нитрования, таких как концентрированная азотная кислота или нитрат калия в серной кислоте при температуре от 0 до 25°C.

Следует отметить, что в целом возможно прямое преобразование соединений общей формулы (IIIa) в незащищенные соединения (IVb).

Нитропиразолы, полученные таким образом, обычно восстанавливают до аминопиразолов общей формулы (Ve) с использованием SnCl2 в соляной кислоте. Альтернативные способы включают использование железа, цинка или олова в кислой среде и способы каталитической гидрогенизации в присутствии комплексов платины, никеля или Pd/C в атмосфере водорода или в присутствии эквивалентных агентов, таких как циклогексадиен, циклогексен, боргидрид натрия или гидразин.

Способ B:

В соответствии со способом B, соединения формулы (I) получают путем предварительного синтеза соединений общей формулы (VI), которые характеризуется наличием функционализированного гетеробициклического кольца обладающего экзоциклическим амином. Эти соединения получают путем синтеза промежуточных соединений общей формулы (VI).

Способ B1:

Способ B1 представлен на схеме 7, ниже, в частности W означает H, (C1-C6) алкил, арил или бензил.

3-нитро-6-тиоксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрил и 3-нитро-6-тиоксо-1,6-дигидропиразин-2-карбонитрил, дополнительно функционализированный в позиции 5, как правило, получают из соответствующих 2,6-дихлор-3-нитропиридинов или 2,6-дихлор-3-нитропиразинов путем последовательных реакций цианидной соли, такой как цианид меди, в полярном растворителе с высокой температурой кипения, таком как N-метилпирролидон, при температуре в пределах между 100°C и 200°C, с последующим взаимодействием водного бисульфита натрия в полярном растворителе. Эти вещества затем алкилируют, например, путем использования замещенного бензилбромида, в щелочной среде, в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области. Предпочтительный протокол включает в себя использование и безводного апротонного полярного растворителя, такого как ацетон, внесенного при температуре кипения, и органического основания, такого как пиридин, триэтиламин или DIPEA, или неорганического основания, такого как карбонат натрия, калия или кальция. Реакции для восстановления функциональной нитрогруппы до амина предпочтительно проводить с использованием SnCl2 в соляной кислоте. Альтернативные способы включают использование железа, цинка или олова в кислой среде и способы каталитической гидрогенизации в присутствии комплексов платины, никель или Pd/C в атмосфере водорода или в присутствии эквивалентных агентов, таких как циклогексадиен, циклогексен, боргидрид натрия или гидразин.

В некоторых случаях продукт реакции восстановления, в дополнение к первичному амину, имеет карбоксамидную группу в результате гидролиза нитрильной группы. В этом случае выделение соответствующего 3-аминопиколинонитрила или 3-аминопиразин-2-карбонитрилов может быть осуществлено путем дегидратации карбоксамида в нитрил с помощью использованием оксихлорида фосфора в присутствии ДМФА или любым другим способом, хорошо известными специалистам в данной области. Наконец, образование кольца аминопиразола осуществляется преимущественно образования диазония, полученного последовательной реакцией при низкой температуре изоамилового нитрита, натрия нитрита или любого другого эквивалентного органического или неорганического нитрита в воде, соляной кислоте, уксусной кислоте или серной кислоте, при температуре от 0 до 20°C, с последующим его восстановлением в гидразин и внутримолекулярной циклизации, активируемой нагреванием реакционной среды. Реакция восстановления предпочтительно проводится хлоридом олова в кислой среде, но также может быть осуществлена путем каталитического гидрирования или любым другим способом, хорошо известным специалистам в данной области. В качестве альтернативы этой последней стадии, промежуточный диазоний подвергают реакции Сандмейера, в течение которой эта функциональная группа замещается атомом галогена, таким как йод, реакцией соответствующей соли, такой как Nal. Если эта опция является предпочтительной, образование кольца аминопиразола осуществляется за счет использования гидразина, функционализированного или нет, в полярном растворителе, таком как этанол, при температурах от 25 до 150°C.

Способ B2:

Кроме того, можно воспользоваться реакцией ароматического нуклеофильного замещения для функционализации кольца пиридина или пиразина в положении 6. В этом случае в качестве нуклеофилов используются фенолы, тиофенолы, бензиловые спирты или тиобензиловые спирты, а также анилинов или бензиламинов, функционализированные или нет. Схема 8a основной реакции представлена ниже, в частности, с W=Н, (C1-C6)алкил, арил или бензил:

В случае, когда X=O или S, 6-хлор-3-нитропиколинонитрил и 6-хлор-3-нитропиразин-2-карбонитрил, возможно замещенный в положении 5, подвергают взаимодействию в присутствии подходящего нуклеофила, спирта или тиола, в полярном растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия или натрия. Растворители, такие как ДМСО (диметилсульфоксид), ДМФ (диметилформамид), ацетон, ТГФ (тетрагидрофуран) или пиридин, могут быть также приемлемы. Если необходимо, эти реакции могут быть катализируемы действием меди, а также могут быть осуществлены без растворителя. Как правило, предпочтителен диапазон температур от 20°C до 150°C.

Кроме того, использование оснований, таких как пиридин, DIPEA (диизопропилэтиламин), диизопропиламин, триэтиламин, ДБУ, трет-бутилат калия, NEt3 или NaH, также возможно.

В случае, когда X=N, толуол является предпочтительным растворителем, а триэтиламин (NEt3) предпочтительным основанием.

Следующие стадии, вплоть до соединений общей формулы (VIIb), идентичны тем, которые описаны в способе B1 выше.

Способ B3:

Способ B3, представленный на схеме 8b ниже, представляет собой вариант способа B2, который характеризуется тем, что первая стадия является результатом каталитической реакции соединения между бензилборонатом, в форме кислоты или сложного эфира, и 6-хлор-3-нитропиколинонитрилом или 6-хлор-3-нитропиразин-2-карбонитрилом. Специалистам в данной области также хорошо известно, что каталитические реакции соединения с использованием альтернативных катализаторов и производных бензила также возможны. Среди них могут быть рассмотрены реакция Штилле (Stille), на основе комплексов олова, или те, которые основаны на цинкорганических соединениях.

При необходимости, замещенный 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан получают заранее, например, из соответствующего бензилхлорида и октаметил-би-диоксаборолана в диоксане в присутствии ацетата калия и Pt(dppf)Cl2 (dppf=1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен). Это соединение вводят в контакт с 6-хлор-3-нитропиколинонитрилом, 6-хлор-3-нитропиразин-2-карбонитрилом, при необходимости замещенным в положении 5, или с 5-хлор-2-нитропиколинонитрилом, при необходимости замещенным в положении 6, палладиевым катализатором, таким как Pd(dppf)Cl2 или Pd(PPh3)4, органическим основанием, таким как триэтиламин или алкоголят, или неорганическим основанием, таким как карбонаты натрия, калия или цезия, в растворителе, таком как толуол, бензол, ТГФ или диоксан. Предпочтительные температуры реакции составляют от 20°C до 100°C. Продукты этих реакций соответствуют замещенным производным 6-бензил-3-нитропиколинонитрила, 6-бензил-3-нитропиразин-2-карбонитрила или 5-бензил-2-нитроникотинонитрила, для которых следующие стадии преобразования проводят вышеописанным способом B1.

Способ B4:

Способ B4, представленный на схеме 9 ниже, позволяет получить бициклы пиразолопиридина и пиразолопиразина, при необходимости функционализированные арилсульфонамидом, где R1=(C1-C6)алкил, и где, в частности, W=Н, (C1-C6)алкил, арил или бензил.

Производные этил-2-хлор-5-(хлорсульфонил)никотината, необходимые для этой последовательности реакций, могут быть получены в соответствии со способами, описанными Levett Р.С. et al., Org. Proc. Res. Dev, 2002, 6 (6), 767-772. WO 01/98284 и WO 2008/010964.

Получение сульфонамидов обычно осуществляют путем смешивания интересующего 2-хлор-5-(хлорсульфонил)никотината с первичным или вторичным анилином, при необходимости функционализированным, в апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетон или ацетонитрил, в присутствии органического основания, такого как триэтиламин (NEt3), пиридин или DIPEA. Использование неорганического основания, такого как карбонат натрия или калия, также могут быть рассмотрены. Оптимальная температура реакции от 0 до 70°C.

Реакция омыления полученного таким образом продукта, в частности, с использованием гидроксида лития в ТГФ/воде, приводит к получению соответствующих 2-хлор-5-(N-фенилсульфамоил)никотиновых кислот.

Соответствующие хлорангидриды кислоты получают путем обработки тионилхлоридом в толуоле при кипячении с обратным холодильником или любым другим способом дегидрохлорирования, хорошо известным специалисту в данной области. Реакция этих промежуточных продуктов с водным раствором аммиака позволяет получить при необходимости функционализированные 2-хлор-5-(N-фенилсульфамоил)никотинамиды, которые затем участвуют в реакции дегидратации, в частности, с использованием POCl3, при температуре в диапазоне от 75 и 150°C. Альтернативное использование агентов, таких как P2O5 или ангидрида трифторуксусной кислоты и пиридина также могут быть рассмотрены.

Наконец, эти производные общей формулы (VIh) подвергают взаимодействию в присутствии гидразина, функционализированного или нет, в полярном растворителе, таком как этанол, при температурах от 25 до 150°C с образованием соответствующих производных общей формулы (VIId).

Способ B5:

Способ B5, представленный на схеме 10 ниже, дает возможность получить бициклы пиразолопиридина, возможно функционализированного бензилэфирными группами, где, в частности, W=Н, (C1-C6) алкил, арил или бензил.

Способ, описанный ниже, основан на работе J. Baldwin et al., J. Heterocyclic. Chem., 1980, 17 (3), 445-448. 5-гидроксиникотинонитрильные производные, дополнительно функционализированные в положении 6, алкилируют обычно путем использования при необходимости функционализированного бензилгалогенида в присутствии основания. Предпочтительный способ требует использования апротонного полярного растворителя, такого как ДМФ, и основания, такого как NaH. Оптимальные температуры реакции находятся в пределах от 20 до 100°C. В качестве альтернативы растворители, которые могут быть использованы, включают, например, ТГФ, ДМСО, диоксан, ацетонитрил, дихлорметан или ацетон и основания, такие как tBuOK, DIPEA, пиридин, триэтиламин, ДБУ или карбонаты натрия, калия или цезия.

Окисление пиридинового кольца в пиридин-N-оксид обычно осуществляют с использованием м-ХПБК в дихлорметане при комнатной температуре. Тем не менее, многие альтернативные способы возможны, в частности, те, которые основаны на использовании перкарбоната натрия, в присутствии катализатора рения, пербората натрия в присутствии уксусной кислоты или комплекса мочевина-пероксид водорода.

Обработка этих пиридин-N-оксидных производных оксихлоридом фосфора приводит к образованию соответствующих 2- хлорникотнонитрилов (VI).

Их реакции при нагревании с гидразином, функционализированным или нет, в полярном растворителе, таком как изопропанол или этанол, приводит к образованию желаемых бициклов пиразолопиридина (VIIe).

Способ B6:

Способ B6, представленный на схеме 10a ниже, дает возможность получить при необходимости функционализированные бициклы пиразолопиридина и пиразолопирадина с обратными сульфонамидными группами, в частности, где W=Н, (C1-C6) алкил, арил или бензил.

Способ, описанный ниже, состоит в образовании сульфонамидной функциональной группы из ароматического амина и арилсульфонилгалогенида или любого другого эквивалентного реагента, в присутствии основания, которое может быть при необходимости введено в качестве растворителя или сорастворителя. Альтернативно, арилсульфонилгалогенид или его эквивалент могут быть получены непосредственно в реакционной смеси. Их реакции при нагревании с гидразином, функционализированным или нет, в полярном растворителе, таком как изопропанол или этанол, приводят к образованию желаемых бициклов пиразолопиридина и пиразолопирадина (VIIf).

Способ C:

Способ C направлен на получение соединений общей формулы (XI), как описано на схеме 1.

Способ C1:

Способ C1, представленный на схеме 11 ниже, предназначен для получения пиразолопиридина и пиразолопиразина, имеющих в положении 6 заместитель Rn=галоген, мезилат, тозилат или трифлат, X=O, S, NH, N-(C1-C6)алкил и, возможно, CH2 для (Xc) и (Xd) и Rj=Н или N-защитная группа.

Этот способ может быть также использован для проведения синтеза молекул, содержащих двухатомную группу X, соответствующую в частности группе ArX представляющей собой: -ArCH2NH-, -ArCH2N(R4)-, -ArCH2O-, -ArCH2S-, -ArCH2CH2-, -ArCHCH- или -ArCC-.

Молекулы 6-гидрокси-2-(метилтио)никотинонитрилов или 5-гидрокси-3-(метилтио)-пиразин-2-карбонитрилов подвергаются реакции дегидрохлорирования, обычно в присутствии оксихлорида фосфора, с или без растворителя, при температуре от 70 до 180°C. Если используют растворитель, то неполярный растворитель с высокой температурой кипения, такой как толуол или ксилол, будет предпочтительным. Кроме того, можно активировать 6-гидрокси-2-(метилтио)никотинонитрилы и 5-гидрокси-3-(метилтио)-пиразин-2-карбонитрилы их превращением в сложные эфиры сульфокислот через образование соответствующих тозилатов, мезилатов или трифлатов. Если этот вариант является предпочтительным, использование тозил-, мезил- или трифлилхлоридов в растворителе, таком как толуол, дихлорметан, ТГФ, ацетонитрил, ацетон или диоксан, в присутствии органического или неорганического основания дает возможность получить эти производные.

6-хлор-2(метилтио)никотинонитрилы и 5-хлор-3-(метилтио)-пиразин-2-карбонитрилы, полученные указанным способом, или их аналоги сложного эфира сульфоновой кислоты, если этот вариант является предпочтительным, затем подвергаются взаимодействию с нуклеофилом, таким как фенол, анилин или тиофенол в контексте ароматического нуклеофильного замещения. В этом случае реакцию проводят в полярном растворителе, таком как ДМСО, ДМФ, ацетон, ТГФ или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия или NaH. Если необходимо, эти реакции могут быть катализируемы действием меди, а также могут быть осуществлены без растворителя. Как правило, предпочтительный протокол включает диапазон температур от 20 до 150°C.

Кроме того, использование органических оснований, таких как пиридин, диизопропиламин, три этил амин или ДБУ, или неорганических оснований, таких как карбонат натрия или калия, также возможно.

Альтернативно, соединения формулы (IXb) можно использовать в каталитической реакции соединения, такой как реакция Сузуки. В этом случае, эти соединения смешивают с при необходимости замещенным 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом, уже описанном в предыдущем способе B3, палладиевым катализатором, таким как Pd(dppf)Cl2 или Pd(PPh3)4, органическим основанием, таким как триэтиламин или алкоголят, или неорганическим основанием, таким как карбонат натрия, калия или цезия, в растворителе, таком как толуол, бензол, ТГФ или диоксан. Предпочтительные температуры реакции находятся в диапазоне от 20 до 100°C.

Производные, полученные путем одного из этих способов, затем окисляются, обычно путем использования м-ХПБК или оксона с образованием соответствующих сульфоксидов, метила или метилсульфона. Эти соединения иногда получают в виде смесей, которые используются «как есть» в реакции образования кольца аминопиразола путем использования при необходимости замещенного гидразина в полярном растворителе, таком как этанол, при температурах, колеблющихся от 25 до 150°C.

Кроме того, можно изменить последовательность реакций, в частности, путем изменения порядка проведения стадий синтеза.

Способ C2:

Способ C2, представленный в схеме 12 ниже, предназначен для получения пиразолопиридинов и пиразолопиридазинов, функционализированных в положении 6, где X=O, S, NH, N-(C1-C6)алкил или CH2 и Rj=Н или N-защитная группа.

Производные 6-гидрокси-4-(метилтио)никотинонитрила или 6-гидрокси-4-(метилтио)пиридазин-3-карбонитрила окисляют обычно путем использования м-ХПБК или оксона с образованием соответствующих метилсульфоксидов или метилсульфонов. Эти соединения, иногда полученные в виде смесей, используются как есть в реакции образования кольца аминопиразола с использованием при необходимости замещенного гидразина в полярном растворителе, таком как этанол, при температурах от 25 до 150°C.

Пиразолопиридины и пиразолопиридазины, полученные таким образом, подвергаются реакции дегидрохлорирования, обычно в присутствии оксихлорида фосфора, с растворителем или без него, при температуре от 70 до 180°C. Если используют растворитель, то неполярный растворитель с высокой температурой кипения, такой как толуол или ксилол, будет предпочтительным. Возможно, замещенные 6-хлор-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-амин и 6-хлор-пиразоло[4,3-c]пиридазин-3-амин, соответственно полученные, затем подвергают взаимодействию с нуклеофилом, таким как фенол, анилин или тиофенол путем ароматического нуклеофильного замещения. В этом случае реакцию проводят в полярном растворителе, таком как ДМСО, ДМФ, ацетон, ТГФ или ацетонитрил, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия или NaH. Если необходимо, эти реакции могут быть катализируемы действием меди, а также могут быть осуществлены без растворителя. Как правило, предпочтительный протокол включает температуру в диапазоне от 20 до 150°C.

Кроме того, также возможно использование органических оснований, таких как пиридин, диизопропиламин, триэтиламин или ДБУ, или неорганических оснований, таких как карбонат натрия или калия.

Альтернативно, соединения формулы (XIVa) могут использоваться в каталитической реакции соединения, такой как реакция Сузуки. В этом случае, эти соединения смешивают с при необходимости замещенным 2-бензил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом, как описано выше в предыдущем способе B3, палладиевым катализатором, таким как Pd(dppf)Cl2 или Pd(PPh3)4, органическим основанием, таким как триэтиламин или алкоголят, или неорганическим основанием, таким как карбонаты натрия, калия или цезия, в растворителе, таком как толуол, бензол, ТГФ или диоксан. Предпочтительные температуры реакции находятся в диапазоне от 20 до 100°C.

Способ C3:

Способ C3, представленный в схеме 12a ниже, представляет собой вариант способа C1, основанного на региоселективной функционализации 2,6-дихлорникотинонитрила либо анионным нуклеофилом, таким как фенол или тиофенол, или металлоорганическим соединением, таким как хлорид бензилцинка. В последнем случае реакция катализируется, например, комплексом палладия (II). Превращение хлорникотинонитрила, полученного таким образом, в соответствующий пиразолопиридин, в случае, когда Y1=СН, осуществляется, как описано выше в способе A1.

Способ D:

Эти способы имеют в качестве объекта синтез соединений общей формулы (I) или (VII) с использованием различных каталитических способов соединения.

Способ D1:

Способ D1, представленный в схеме 13 ниже, использует реакции соединения, как описано в JACS, 1984, 106, 158 между цинкорганическим соединением, полученным in situ, и бромистым арилом, катализируемые палладиевым комплексом.

При необходимости, замещенные 3-амино-диазаиндазолы или 3-амино-азаиндазолы помещают вместе с бензилхлоридом цинка, при необходимости замещенным, в апротонный полярный растворитель, такой как ТГФ или диоксан, в присутствии каталитического количества палладиевого комплекса, такого как (dppf)2PdCI2·CH2OI2. Реакцию соединения проводят при температуре в диапазоне от 25 до 100°C.

Способ D2:

Способ D2, представленный в схеме 14 ниже, использует реакцию соединения, как описано Gueiffier А. с соавт., Tetrahedron, 2006, 62, 6042-6049, между тиолом, в частности тиофенолом или бензилтиолом и арилйодидом, катализируемую комплексами меди.

Эту реакцию обычно проводят в полярном растворителе с высокой температурой кипения, таком как 2-пропанол, в присутствии каталитического количества полиэтиленгликоля, соли металла, такой как йодид меди (Cul), и избытка неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат кальция или карбонат натрия. Температура реакции обычно составляет между 50 и 100°C.

Способ D3:

Способ D3, представленный в схеме 15 ниже, использует реакции соединения, как описано Sonogashira, K. et al. в Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467-4470, между производным ацетилена и арилгалогенидом, катализируемые комплексами меди и палладия.

Такую реакцию обычно осуществляют взаимодействием в инертной атмосфере гетероарилгалогенида со стехиометрическим количеством при необходимости замещенного этинилбензола в присутствии каталитического количества палладиевого комплекса, например PdCl2(PPh3)2 или Pd(PPh3)4, каталитического количества соли меди, например, Cul, а также органического основания, такого как триэтиламин или DIPEA, или неорганического основания, такого как карбонат калия или карбонат цезия. Протокол обычно включает температурный диапазон реакции от 20 до 45°C в растворителях, включая ДМФ, ТГФ, диоксан или диэтиловый эфир.

Способ E:

Протоколы способа E направлены на функционализацию экзоциклического амина колец аминопиразола путем их реакции с промежуточным соединением, имеющим электрофильную группу, при необходимости образуемую в реакционной смеси, например, хлорангидридную, изоцианатную, изотиоцианатную или альдегидную.

Способ E1:

Способ E1, представленный на схеме 16 ниже, направлен на преобразование первичной экзоциклической аминогруппы соединений аминопиразола в амидную функциональную группу.

Эти соединения синтезируют с помощью соответствующего 3-аминопиразола добавлением соответствующего хлорангидрида, полученного заранее с использованием оксалилхлорида и каталитического количества диметилформамида в растворителе, таком как тетрагидрофуран. Эти хлорангидриды могут быть получены путем использования альтернативных способов, таких как те, которые основаны на использовании тионилхлорида или оксихлорида фосфора, хорошо известных специалистам в данной области. Конденсация хлорангидридов на аминопиразолах обычно проводится в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, толуол или дихлорметан, в присутствии основания, такого как DIPEA, пиридин или триэтиламин.

Кроме того, возможно применение в качестве растворителя основания, в частности пиридина.

Альтернативно, этот тип реакции можно проводить в двухфазной системе в соответствии с известным способом Шоттена-Баумана.

Кроме того, образование амидной связи может быть выполнено из соответствующего 3-аминопиразола и требуемой кислоты, в условиях связывания пептида, с использованием реагентов, таких как HOBt (гидроксибензотриазол), TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-N,N, N,N′-тетраметилурония тетрафторборат), HATU (2-(1H-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат), EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид) или карбонилдиимидазол, при температуре в интервале между -20°C и 100°C, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан или любой растворитель с аналогичными свойствами.

Способ E2:

Производные, характеризуемые наличием вторичного амина в положении 3 кольца аминопиразола, синтезируют путем реакции восстановительного аминирования, как показано в схеме 17 ниже.

Реакцию восстановительного аминирования обычно осуществляют путем смешивания достаточного стехиометрического количества аминопиразола и альдегида в растворителе, таком как ДХЭ (дихлорэтан), ТГФ или ацетонитрил, при необходимости в присутствии некоторого количества воды, ТФУ (трифторуксусной кислоты) или уксусной кислоты, при добавлении последовательных фракций восстанавливающего агента, такого как NaBH4, NaBH(OAc)3 или NaBH3CN. Такие реакции обычно проводят при комнатной температуре.

Способ E3:

Производные, содержащие 3-уреидо или 3-тиоуреидо функциональные группы, получают путем реакции, представленной на схеме 18 ниже, из аминопиразола и изоцианата или изотиоцианата, полученными в соответствии со способами, хорошо известными специалисту в данной области.

В типичной реакции реакционную смесь получают в полярном или неполярном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, ацетон, ДМФ, DMA, ацетонитрил, ТГФ или диоксан, при температуре от 20°C до температуры кипения выбранного растворителя. При необходимости используют слабо нуклеофильное органическое или неорганическое основание. В этом случае, гидрид натрия является возможным вариантом.

Способ F: снятие защиты и модификации, проводимые после синтеза

Способ F1: снятие защиты

Трифторацетатные защитные группы удаляются под действием органического основания, такого как триэтиламин или пиридин, в полярном растворителе, таком как метанол, этанол или ТГФ, при температуре кипения используемых растворителей.

Трет-бутильные или тритильные защитные группы, несущие кольца пиразола, снимаются под действием сильной кислоты, обычно ТФУ, в неполярном растворителе, таком как дихлорметан или ДХЭ.

Способ F2: восстановление алкинов

Реакции восстановления диарилалкинов в диарилалканы обычно проводят путем каталитического гидрирования, при давлении водорода в присутствии катализаторов, таких как PtO2, Pt, Pd/C, Ni или Rh. Кроме того, возможно использование DIBAL-H (диизобутилалюминийгидрид) в присутствии или в отсутствие катализатора, такого как Cp2TiCl2.

Способ F3: окисление сульфидов в сульфоны и сульфоксиды

Реакции окисления сульфидов в сульфоксиды, как правило, осуществляют посредством использования оксона в смеси полярных растворителей, таких как ТГФ/МеОН или ДМФ/вода. Оптимальная температура реакции обычно составляет от 25 до 50°C.

Многие альтернативные способы доступны, а некоторые дают возможность получения полуокисленных производных, а именно сульфоксидов. Такие альтернативные способы включают использование м-ХПБК, KMnO4/MnO2 в дихлорметане, H2O2 (30%) в двухфазной среде и в присутствии катализатора фазового переноса, или катализатора в виде комплекса мочевины (UHP).

Комбинированное использование H2O2 и металлических комплексов, таких как Sc(OTf)3, способствует частичному окислению производных.

Другие известные способы включают, например, использование CAN/NaBrO3 (CAN=церий нитрат аммония).

Следующие примеры иллюстрируют изобретение без ограничения объема охраны изобретения.

Примеры

Используются следующие аббревиатуры:

ДМСО - диметилсульфоксид

ЭИ - электронная ионизация

ЭС - Электроспрей

ЖХ-МС - жидкостная хроматография - масс-спектрометрия

мг - миллиграмм мл - миллилитр

ЯМР - Ядерный магнитный резонанс

I. Синтез соединений согласно изобретению I.

Примеры способа A1

Пример 1: 5-йод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин

9 г (0,5 экв) N-йодсукцинимида при комнатной температуре добавляется к раствору 10 г (83 ммоль) 2-гидроксиникотинонитрила в 150 мл безводного диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 60°C. После 30 мин перемешивания 9 г (0,5 экв) N-йодсукцинимида добавляется и затем реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 5 часов. Растворитель выпаривают, а осадок фильтруют, промывают водой и диэтиловым эфиром и затем сушат в вакууме с получением 18,5 г (90%) 2-гидрокси-5-йодоникотинонитрила в виде порошка бежевого цвета.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 246.93

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 12.79 (1Н, s, OH), 8.36 (1Н, d, СНаром), 8.04 (1H, d, СНаром).

Пример 1b: 2-хлор-5-йодоникотинонитрил

30,7 мл (329 ммоль) оксихлорида фосфора при 0°C и 6 капель серной кислоты добавляют к 9 г (6,6 ммоль) 2-гидрокси-5-йодоникотинонитрила. Реакционную смесь нагревают при 110°C в течение 5 часов и затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в химический стакан, содержащий лед и небольшое количество воды, и образуется осадок. Смеси дают постепенно нагреться до комнатной температуры и затем фильтруют и промывают водой. Твердое вещество сушат с получением 6,8 г (70%) 2-хлор-5-йодоникотинонитрила.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 265.45

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 9.61 (1H, d, СНаром), 9.14 (1H, d, СНаром).

Гидразин (3,86 мл, 79 ммоль) добавляют при комнатной температуре к 7 г (26,5 ммоль) раствора 2-хлор-5-йодоникотинонитрила в 25 мл пропан-2-ола. Реакционную смесь нагревают при 85°C в течение 7 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Суспендированное твердое вещество отфильтровывают, промывают изопропанолом и затем эфиром и высушивают в печи при 50°C с получением 6 г (87%) 5-йод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 260.95

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 12.12 (1Н, bs, NH), 8.51 (1Н, d, СНаром), 8.45 (1H, d, СНаром), 5.64 (2Н, bs, NH2).

Следующие соединения были получены в соответствии с тем же способом.

Пример** W Rj название соединения выход Масса MH+
1-2 H трет-бутил 1-трет-бутил-5-йод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин 68% 317.05
1-3 Me H 5-йод-6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин 93% 275.02
** 1H ЯМР, ДМСО-d6, Пр.. 1-2: 8.55 (1Н, bs, СНаром), 8.42 (1Н, bs, СНаром), 6.33 (1Н, bs, СНаром), 1.57 (9Н, s, CH).; 1-3: 11.92 (1Н, s, NH), 8.55 (1Н, s, СНаром), 5.59 (2Н, bs, NH2), 2.66 (3H, s, CH3).

Пример 2: 5-бром-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин

Пример 2a: 2-метокси-никотинонитрил

4,98 г (217 ммоль)натрия добавляют к 80 мл безводного метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем 10 г (72,2 ммоль) 2-хлорникотинонитрила добавляют при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 16 ч. Реакцию подвергают гидролизу путем медленного добавления воды при 0°C. После возврата к комнатной температуре, полученный осадок фильтруют, промывают водой и затем сушат при 50°C с получением 7,85 г (81%) 2-метокси-никотинонитрила в виде желтого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 135.04

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.46-8.48 (1Н, dd, СНаром), 8.25-8.27 (1Н, dd, СНаром), 7.17-7.20 (1Н, dd, СНаром), 3.99 (3H, s, CH3).

Пример 2b: 5-бром-2-метокси-никотинонитрил 12,23 г (149 ммоль) ацетата натрия и затем 7,66 мл (149 ммоль)брома при 0°C добавляют к 10 г (74,6 ммоль) раствора 2-метокси-никотинонитрила в 29 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при 70°C в течение ночи. После возврата к комнатной температуре реакционную среду добавляют в ледяную баню и полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и затем сушат при 50°C с получением 11,6 г (73%) 5-бром-2-метокси-никотинонитрил в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 214.95

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.61 (1Н, d, СНаром), 8.60 (1Н, d, СНаром), 3.98 (3H, s, CH3)

Пример 2: 5-бром-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин

35 мл (23,47 ммоль) гидразина при комнатной температуре добавляют к 5 г (23,47 ммоль) 5-бром-2-метокси-никотинонитрила. Реакционную среду выдерживают при температуре 100°C в течение 3 ч. После возврата к комнатной температуре, полученный осадок фильтруют, промывают водой и затем сушат при 50°C с получением 3,6 г (72%) 5-бром-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин в виде желтого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 214.05

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 12.18 (1Н, s, NH), 8.38 (1Н, d, СНаром), 8.37 (1Н, d, СНаром), 5.66 (2Н, s, NH).

Примеры способа A2

Пример 3: 5-йод-1Н-пиоазоло[3,4-b]пиразин-3-амин

Пример 3a: метиловый эфир 3-амино-6-йодопиразин-2-карбоксилат

1,5 эквивалента N-йодсукцинимида добавляют при комнатной температуре к 5 г (32,7 ммоль) раствора метилового эфира 3-аминопиразин-2-карбоновой кислоты в 25 мл диметилформамида. Реакционную смесь нагревают при 65°C в течение 1 ч, добавляют вместе с 0,5 эквивалента N-йодсукцинимида и выдерживают при 65°C в течение 24 ч. После возврата к комнатной температуре, растворитель выпаривают и затем полученный продукт экстрагируют несколько раз дихлорметаном. Органические фазы соединяют, промывают 10%-ным раствором бисульфита натрия, сушат на сульфате магния и концентрируют с получением 8 г (88%)метилового эфира 3-амино-6-йодпиразин-2-карбоксилат в виде желтого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 280

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.50 (1Н, s, СНаром), 7.50 (2Н, bs, NH2), 3.20 (3H, s, CH3).

Пример 3b: 3-амино-6-йодпиразин-2-карбоксамид

30 мл водного раствора аммиака добавляют при перемешивании магнитной мешалкой к 15 г (53,8 ммоль) раствора метилового эфира 3-амино-6-йодопиразин-2-карбоксилата в 150 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 48 часов. После выпаривания растворителя полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и затем сушат при 50°C с получением 12,50 г 3-амино-6-йодопиразин-2-карбоксамид (88%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 265.02

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.35 (1Н, s, СНаром), 7.85 (1Н, bs, NH), 7.60 (3H, bs, NH), 3.25 (3H, s, CH3)

Пример 3c: N′-(3-циано-5-йодопиразин-2-ил)-N,N-диметилформимидамид

13,59 мл (146 ммоль) оксихлорида фосфора добавляют по каплям при 0°C к 11 г (41,7 ммоль) к раствору 3-амино-6-йодопиразина-2-карбоксамида в 80 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем выливают в химический стакан, содержащий лед с небольшим количеством воды. PH доводят до 8 с помощью 1 N раствора соды; образуется осадок. Смеси дают постепенно нагреться до комнатной температуры и затем твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50°C с получением 10,50 г N′-(3-циано-5-йодопиразин-2-диметилформимидамин)-N,N-диметилформимидамида (84%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 302.07

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.69 (1Н, s, СНаром), 8.67 (1Н, s, CHethил), 3.20 (3H, s, CH3), 3.11 (3H, s, CH3).

Пример 3d: 3-амино-6-йодопиразин-2-карбонитрил

77 мл (77 ммоль) 1 М раствора соляной кислоты добавляют в 7,7 г (25,6 ммоль) N-(3-циано-5-йодопиразин-2-ил)-N,N-диметилформимидамин. Реакционную смесь нагревают при 50°C в течение 4 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50°C с получением 6 г (95%) 3-амино-6-йодопиразин-2-карбонитрил в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 247.0

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.49 (1Н, s, СНаром), 7.53 (2Н, bs, NH2).

Пример 3e: 3-хлор-6-йодопиразин-2-карбонитрил

64,3 мл соляной кислоты добавляется при температуре от -5°C к 7,7 г (31,3 ммоль) 3-амино-6-йодопиразин-2-карбонитрила. При этой температуре раствор нитрита натрия (4,32 г, 62,6 ммоль), растворенного в 9 мл воды добавляют к реакционной смеси и перемешивают в течение 4 ч при 50°C и затем при комнатной температуре в течение ночи. Другой эквивалент нитрита натрия добавляют к реакционной смеси и образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат при 50°C с получением 3,65 г (44%) 3-хлор-6-йодопиразин-2-карбонитрила в форме твердого вещества бежевого цвета.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 266.49

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 9.13 (1Н, s, СНаром)

Пример 3: 5-йод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-амин

0,74 мл (9,8 ммоль) гидразина добавляют к 2,6 г (9,80 ммоль) раствора 3-хлор-6-йодопиразин-2-карбонитрила в 15 мл бутанола. Реакционную смесь нагревают при 110°C в течение 5 часов и затем выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Суспендированное твердое вещество фильтруют, промывают бутанолом, а затем сушат в сушильном шкафу при 50°C с получением 2,2 г (86%) 5-йод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-амина в виде твердого вещества коричневого цвета.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 262.02

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 12.59 (1Н, bs, NH), 8.60 (1Н, d, СНаром), 5.83 (2Н, bs, NH2).

Примеры способа A3

Пример 4: 5-йод-6-метокси-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин

Пример 4a: этил-5-циано-2-гидрокси-6-(метилтио)никотинат

Этил-5-циано-2-гидрокси-6-(метилтио)никотинат получают в соответствии со способом, описанным Я.Ю. Якуниным и др., Русская химическая серия, 1999, 48 (1), 195-6, с общим выходом 34%.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M-1) 237.22

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 12.72 (1Н, bs, ОН), 8.40 (1Н, s, СНаром), 4.29 (2Н, q, CH2), 2.64 (3H, s, CH3), 1.30 (3H, t, CH3).

Пример 4b: 5-циано-2-гидрокси-6-(метилтио)никотиновая кислота 4,16 г (2 эквивалента)моногидрата гидроксида лития добавляют при комнатной температуре к раствору 11,8 г (49,5 ммоль) этил-5-циано-2-гидрокси-6-(метилтио)никотиновой кислоты в 100 мл этанола и 100 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Этанол выпаривают и добавляют 1N водный раствор соды. Водную фазу промывают этилацетатом, а затем снова подкисляют добавлением 1 N водного раствора хлористого водорода (pH=1). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и диэтиловым эфиром и затем сушат в вакууме с получением 9.9 г (95%) 5-циано-2-гидрокси-6-(метилтио)никотиновой кислоты в виде коричневого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M-1) 209.09

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.32 (1Н, s, СНаром), 2.61 (3H, s, CH3).

Пример 4c: 6-гидрокси-2-(метилтио)никотинонитрил

Раствор 6 г (28,5 ммоль) 5-циано-2-гидрокси-6-(метилтио)никотиновой кислоты в 35 мл дифенилового эфира перемешивают при 250°C в течение 4 ч. После возврата к комнатной температуре добавляют 100 мл циклогексана и полученную реакционную смесь растирают в порошок в течение 30 мин. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, тщательно промывают циклогексаном и затем сушат в вакууме с получением 2,87 г (60%) 6-гидрокси-2-(метилтио)никотинонитрила в виде коричневого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 167.12

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 12.16 (1Н, bs, ОН), 7.92 (1Н, d, СНаром), 6.46 (1Н, d, СНаром), 2.59 (3H, s, CH3).

Пример 4d: 6-гидрокси-5-йод-2-(метилтио)никотинонитрил

6 г (1,6 экв), сульфата серебра и 4,58 г (1,5 экв) йода последовательно добавляют к раствору 2 г (12 ммоль) 6-гидрокси-2-(метилтио)никотинонитрила в 200 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество отфильтровывают и остаток тщательно промывают метанолом. Фильтрат выпаривают и затем растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают три раза водой, сушат на сульфате магния и выпаривают, получая 3,18 г (90%) 6-гидрокси-5-йод-2-(метилтио)никотинонитрила в виде желтого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 292.93

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 12.96 (1Н, bs, OH), 8.38 (1Н, s, СНаром), 2.62 (3H, s, CH3).

Пример 4e: 5-йод-6-метокси-2-(метилтио)никотинонитрил

905 мкл (2 экв) метилйодида и 2,1 г (1,05 экв) карбоната серебра последовательно добавляют к раствору 2,12 г (7,26 ммоль) 6-гидрокси-5-йод-2-(метилтио)никотинонитрила в 20 мл 1,4-диоксана. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 5 ч. Твердое вещество отфильтровывают и остаток тщательно промывают метанолом. Фильтрат выпаривают и остаток очищают на колонке с силикагелем (4:06 дихлорметан/циклогексан в качестве элюента) с получением 1,52 г (68%) 5-йод-6-метокси-2-(метилтио)никотинонитрила в форме белого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 306.95

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.50 (1Н, s, СНаром), 4.04 (3H, s, CH3), 2.63 (3H, s, CH3).

Пример 4f: 5-йод-6-метокси-2-(метилсульфинил)никотинонитрил 1.42 г (1,1 эквивалента) 70% 3-хлорпербензойной кислоты добавляют к раствору 1.6 г (5,23 ммоль) 5-йод-6-метокси-2-(метилтио)никотинонитрила в 20 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют этилацетат и органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и выпаривают с получением 1.63 г (97%) 5-йод-6-метокси-2-(метилсульфинил)никотинонитрила в форме белого порошка, который может также содержать 5-йод-6-метокси-2-(метилсульфонил)никотинонитрил в небольшой пропорции (<20%). При необходимости смесь используют как есть на следующих стадиях.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 322.95

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.86 (1Н, s, СНаром), 4.05 (3H, s, CH3), 2.95 (3H, s, CH3).

Пример 4: 5-йод-6-метокси-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин 294 мкл (1,2 эквивалента)моногидрата гидразина добавляют к раствору 1,63 г (5,05 ммоль) 5-йод-6-метокси-2-(метилсульфинил)никотинонитрила в 30 мл 2-пропанола. Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 9 ч. После возврата к комнатной температуре, твердое вещество отфильтровывают и промывают 2-пропанолом с получением 1,14 г (78%) 5-йод-6-метокси-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина в виде белого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 291.00

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 11.87 (1Н, s, NH), 8.49 (1Н, s, СНаром), 5.49 (2Н, bs, NH2), 3.90 (3H, s, CH3).

Пример 5: 5-йод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамин

Пример 5a: 4-метилморфолиния (2,4)-этил-5-амино-2,4-дициано-5-меркаптопента-2,4-диеноат

4-метилморфолиния(2,4)-этил-5-амино-2,4-дициано-5-меркаптопента-2,4-диеноат получают в соответствии со способом, описанным В.Д. Дьяченко и др., Химия гетероциклических соединений, 2005, 41 (4), 503-10, с выходом 50%.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 9.60 (1Н, bs, NH), 8.66 (1Н, s, СН), 8.33 (1Н, bs, NH), 7.43 (1Н, bs, NH), 4.08 (2Н, q, CH2), 3.82-4.02 (2Н, m, CH2), 3.55-3.78 (2Н, m, CH2), 3.24-3.42 (2Н, m, CH2), 3.98-3.17 (2Н, m, CH2), 2.81 (3H, s, CH3), 1.19 (3H, t, CH3).

Пример 5b: этил-2-амино-5-циано-6-(метилтио)никотинат

2.73 мл (1 экв) метилйодида добавляют к раствору 14.2 г (43,8 ммоль) 4-метилморфолиния (2,4)-этил-5-амино-2,4-дициано-5-меркаптопента-2,4-диеноата в 78 мл N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 75°C в течение 20 ч. После возврата к комнатной температуре добавляют воду и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме с получением 10.31 г (100%) этилового эфира 2-амино-5-циано-6-(метилтио)никотиновой кислоты в виде бежевого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 238.20

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.25 (1Н, s, СНаром), 8.19 (1Н, bs, NH), 7.99 (1Н, bs, NH), 4.27 (2Н, q, CH2), 2.58 (3H, s, CH3), 1.31 (3H, t, CH3).

Пример 5 с: 2-амино-5-циано-6-(метилтио)никотиновая кислота 3,08 г (2 эквивалента) моногидрата гидроксида лития добавляют при комнатной температуре к раствору 8,7 г (36,7 ммоль) этил-2-амино-5-циано-6-(метилтио)никотиновой кислоты в 87 мл этанола и 87 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 2 ч. Этанол выпаривают и добавляют 1N водного раствора соды. Водную фазу промывают этилацетатом, а затем снова подкисляют добавлением 1N водного раствора хлорида водорода (pH=1). Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и диэтиловым эфиром и затем сушат в вакууме с получением 7.67 г (количественный выход) 2-амино-5-циано-6-(метилтио)никотиновой кислоты в виде коричневого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 210.16

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 13.28 (1Н, bs, CO2H), 8.21 (1Н, s, СНаром), 8.13 (2Н, bs, NH2), 2.57 (3H, s, CH3).

Пример 5d: 6-амино-2-(метилтио)никотинонитрил

Раствор 3 г (14,3 ммоль) 2-амино-5-циано-6-(метилтио)никотиновой кислоты в 30 мл дифенилового эфира перемешивают при 255°C в течение 60 часов. После возврата к комнатной температуре добавляют 60 мл циклогексана и полученную реакционную смесь обрабатывают растиранием в течение 30 мин. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, а затем тщательно промывают циклогексаном. Твердое вещество растворяют в этилацетате и затем органическую фазу промывают водой, сушат на сульфате магния, фильтруют и затем выпаривают с получением 1,32 г (55%) 6-амино-2-(метилтио)никотинонитрила в форме коричневого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 166.13

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 7.58 (1Н, d, СНаром), 7.12 (2Н, bs, NH2), 6.20 (1Н, d, СНаром), 2.51 (3H, s, CH3).

Пример 5е: 6-амино-5-йод-2-(метилтио)никотинонитрил

3,75 г (1,5 экв), сульфата серебра и 2,85 г (1,4 экв) йода последовательно добавляют к раствору 1,32 г (8,02 ммоль) 6-амино-2-(метилтио)никотинонитрил в 65 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывают и остаток тщательно промывают метанолом. Фильтрат выпаривают и растворяют в этилацетате. Органическую фазу промывают три раза водой, сушат на сульфате магния и выпаривают, получая 1,89 г (81%) 6-амино-5-йод-2-(метилтио)никотинонитрила в виде коричневого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 291.99

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.13 (1Н, s, СНаром), 7.19 (1Н, broad flat singlet, NH2), 2.51 (3H, s, CH3).

Пример 5f: 6-амино-5-йод-2-(метилсульфинил)никотинонитрил 1,77 г (1,1 эквивалента) 70% 3-хлорпербензойной кислоты добавляют к раствору 1,89 г (6,51 ммоль) 6-амино-5-йод-2-(метилтио)никотинонитрила в 60 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют этилацетат и органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат на сульфате магния, фильтруют и выпаривают с получением 1,5 г (75%) 6-амино-5-йод-2-(метилсульфинил)никотинонитрила в форме белого порошка, который может также содержать 6-амино-5-йод-2-(метилсульфонил)никотинонитрил в небольшой пропорции (<20%). При необходимости смесь используют как есть, в следующей последовательности.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 307.98

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.45 (1Н, s, СНаром), 7.70 (2Н, широкий плоский синглет, NH2), 2.84 (3H, s, CH3).

Пример 5: 5-йод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамин

275 мкл (2 эквивалента) моногидрата гидразина добавляют к раствору 872 мг (2,84 ммоль) 6-амино-5-йод-2-(метилсульфинил)никотинонитрила в 11 мл 2-пропанола. Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 3 ч. Добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат на сульфате магния, фильтруют и выпаривают. Остаток растирают в минимальном количестве диизопропилового эфира. Твердое вещество фильтруют, получая 523 мг (67%) 5-йод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина в виде коричневого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 276.00

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 11.23 (1Н, s, NH), 8.26 (1Н, s, СНаром), 6.11 (2Н, bs, NH2), 5.25 (2Н, bs, NH2).

Примеры способа B1

Пример 6: 5-(3,5-дифторбензилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин

Пример 6a: 6-хлор-3-нитропиколинонитрил

2,6-дихлор-3-нитропиридин (5,18 ммоль, 1 г) смешивают с 5 мл N-MeTwi-2-пирролидинона в микроволновом реакторе. Реакционную смесь нагревают при 180°C в течение 15 мин (6 бар). Сырой реакционный продукт растворяют в этилацетате, фильтруют и промывают несколько раз с использованием водной фазы. Органическую фазу собирают, сушат на сульфате магния и получают сухой концентрат. Полученный таким образом сырой продукт очищают хроматографией на силикагеле (гептан/AcOEt) с получением, после концентрирования, 0,62 г (65%)продукта в виде коричневого масла.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.81 (1Н, d, СНаром), 8.18 (1Н, d, СНаром).

Пример 6b: 3-нитро-6-тиоксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрил. Один эквивалент NaSH:H2O добавляют к раствору 6-хлор-3-нитропиколинонитрила (5.45 ммоль, 1 г) в 20 мл этанола. Цвет получается оранжевый. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Сырой продукт реакции затем концентрируют, снова растворяют в этилацетате и экстрагируют несколько раз, используя кислую водную фазу (1N HCl) и затем нейтральную фазу. Органическую фазу концентрируют и сырой продукт реакции перекристаллизовывают в ацетоне и получают 0,64 г (79%) желтых кристаллов.

1H ЯМР: (δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.71 (1Н, d, СНаром), 8.27 (1Н, d, СНаром).

Пример 6c: 6-(3,5-дифторбензилтио)-3-нитропиколинонитрил

Смесь 3-нитро-6-тиоксо-1,6-дигидропиридин-2-карбонитрила (4.42 ммоль, 1.34 г), 3.5-дифторбензилбензилбромида (8.83 ммоль, 1.828 г) и K2CO3 (11.04 ммоль, 1.525 г) в 5 мл ацетона нагревают при 70°C в течение 10 ч и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (AcOEt/гептан) с получением 1.33 г (98%) целевого продукта.

ЖХ/МС (ЭС-): масса/заряд 306 (M-H+).

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.53 (1Н, d, СНаром), 7.91 (1Н, d, СНаром), 7.21 (2Н, m), 7.17 (1Н, m), 4.55 (2Н, CH2).

Пример 6d: 3-амино-6-(3,5-дифторбензилтио)пиколинамид

Смесь 6-(3,5-дифторбензилтио)-3-нитропиколинонитрила (0.05 г, 0.163 ммоль) и PtO2 (0.739 мг, 3.25 мкмоль) в 10 мл метанола выдерживают при перемешивании при атмосферном давлении водорода в течение 2 ч. Катализатор отфильтровывают, раствор концентрируют и полученный таким образом остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (AcOEt/гептан) с получением, после концентрирования, 0,04 г (83%) белых кристаллов.

ЖХ/МС (ЭС+) масса/заряд: 296 (МН+).

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 7.84 (1Н, broad s, NH), 7.40 (1Н, broad s, NH), 7.14 (1H, d, СНаром), 7.08 (4H, m, СНаром), 6.80 (2H, broad s, NH2), 4.43 (2H, s, CH2).

Пример 6e: 3-амино-6-(3,5-дифторбензилтио)пиколинонитрил

Смесь 3-амино-6-(3,5-дифторбензилтио)пиколиноамида (2,37 ммоль, 0,7 г) и P2Cl5 (9,48 ммоль, 1,346 г), 20 мл толуола и 1 мл ионного растворителя (1-бутил-3-метилимидазолия тетрафторбората) помещают в микроволновый реактор и затем нагревают при 140°C в течение 30 мин. Сырой продукт реакции затем концентрируют при пониженном давлении и полученные таким образом оранжевые кристаллы растворяют в этилацетате и промывают использованием насыщенного водного раствора NaHCO3. Органическую фазу сушат на сульфате магния и затем концентрируют с получением 0,7 г коричневого масла. Этот сырой продукт реакции очищают с помощью хроматографии на силикагеле (AcOEt/гептан+0,1% NEt3) с получением, после концентрирования, 0.15 г (23%) оранжевых кристаллов.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 7.73 (1Н, d, СНаром), 7.25 (2Н, m, СНаром), 7.18 (1Н, m), 6.85 (1Н, d), 5.43 (2Н, CH2).

Пример 6f: 5-(3,5-дифторбензилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин

Раствор охлажденного до 0°C NaNO2 в 3 мл воды добавляют по каплям к раствору при 0°C 3-амино-6-(3,5-дифторбензилтио)пиколинонитрила (1,587 ммоль, 0,44 г) в 15 мл 6 N растворе HCl. Через 15 мин охлажденный до 0(раствор SnCl2·2H2O, разведенный в 4 мл 12 N HCl, добавляют по каплям. Реакционную смесь затем перемешивают при 25°C в течение 1 часа. Раствор экстрагируют этилацетатом, а затем промывают в насыщенном растворе NaHCO3 и затем насыщенном растворе хлорида натрия. Органическую фазу собирают, сушат на сульфате магния и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (AcOEt/гептан) с получением после концентрирования органической фазы, 0,07 г (15%) черных кристаллов.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 11.64 (1Н, s, NH), 7.63 (1Н, d, СНаром), 7.21 (2Н, m, СНаром), 7.13 (1Н, d, СНаром), 7.04 (1Н, m, СНаром), 5.38 (2Н, s, NH2), 4.51 (2Н, s, CH2).

Следующие соединения были получены аналогичным способом:

Пр.. ** ArX W Y4 Rj Названия соединений Выход Масса МН+
6-2 H CH H 5-(2,5-дифторбензилтио)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 5% 4 стадии 293.0
6-3 H CH H 5-(2,5-дихлоробензилтио)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 3% 4 стадии 324.9
** 1H ЯМР: δH ppm (400 М Гц, ДМСО): 6-2: 11.65 (1H, s, NH), 7.64 (1Н, dd, СНаром, J=8.8 Hz), 7.42-7.51 (1Н, m, СНаром), 7.20-7.25 (1Н, m, СНаром), 7.14 (1Н, dd, СНаром, J=8.8 Hz), 7.01-7.11 (1Н, m, СНаром), 5.37-5.41 (2Н, m, NH2), 4.49 (2Н, s). 6-3: 11.65 (1Н, s, NH), 7.83 (1Н, m, СНаром), 7.61 (1Н, dd, СНаром, J=8.8 Hz), 7.50 (1Н, m, СНаром), 7.28-7.32 (1Н, m, СНаром), 7.10 (1Н, dd, СНаром, J=8.8 Hz), 7.01-7.11 (1Н, m, СНаром), 5.42 (2Н, s, NH2), 4.47 (2Н, s).

Примеры способа B2

Пример 7: 5-(3,5-дихлорфенилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин

Пример 7a: 6-(3,5-дихлорфенилтио)-3-нитропиколинонитрил

Смесь 6-хлор-3-нитропиколинонитрила (3.70 g, 0,02 моль), 3,5-дихлорбензолтиола (3,60 г, 0,02 моль) и K2CO3 (5,6 г, 0,04 моль) в 100 мл ацетонитрила осуществляется при температуре 70°C в течение 16 ч. Сырой продукт реакции разбавляют во фракции этилацетата и промывают с использованием водной фазы. Органическую фазу сушат на сульфате натрия, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением 5,4 г (80%) твердого вещества желтого цвета.

Пример 7b: 3-амино-6-(3,5-дихлорфенилтио)пиколинонитрил

10 мл концентрированной соляной кислоты добавляют к раствору 6-(3,5-дихлорфенилтио)-3-нитропиколинонитрила (3,4 г, 0,01 моль) в 50 мл метанола при перемешивании. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, соединяют с 1,68 г (0,03 моль) железа и перемешивают в течение 10 минут. После возврата к комнатной температуре реакционную смесь соединяют с 100 мл этилацетата и 50 мл воды. PH доводят до 10, используя 30%-ный раствор соды, и органическую фазу экстрагируют и затем сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением, после концентрирования фракций, 2,82 г (91%) желтого твердого вещества.

ЖХ/МС (m/e): 296 (М+Н+). %.

Пример 7: 5-(3,5-дихлорфенилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин

Раствор 350 мг NaNO2 (5,07 ммоль) в воде (2 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 1,5 г 3-амино-6-(3,5-дихлорфенилтио)пиколинонитрила (5,07 ммоль) в 100 мл 50% серной кислоты при 0°C. Смесь перемешивают в течение 20 мин при 0-5°C. Затем добавляют раствор 2,9 г SnCl2·2H2O (12,7 ммоль, 2,5 экв) в соляной кислоте (12 N раствор, 10 мл), и раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и затем промывают дважды 20 мл воды. Твердое вещество суспендируют в 100 мл и pH доводят до 10 добавлением 30% раствора соды. Органическую фазу отделяют и затем сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют в вакууме. После перекристаллизации в этилацетате получают светло-желтого твердое вещество (470 мг, 34%).

ЖХ/МС масса/заряд 311 (М+H+).

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 11.91 (1Н, bs, NH), 7.79 (1Н, d, СНаром), 7.55 (1Н, s, СНаром), 7.36 (2Н, s, СНаром), 7.33 (1Н, m, СНаром), 5.42 (2Н, s, NH2).

Следующие соединения были получены способом:

Пр.. ** ArX Y4 W Rj Названия соединений Выход Масса MH+
7-1 CH H H 5-(3,5-дифторбензилокси)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 28% 277
7-2 CH H H 5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 33% 3 стадии 278,9
7-3 CH H H 5-(2,4-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 24% 3 стадии 279,0
7-4 CH H H 5-(2,4-дихлорфенилтио)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 24% 3 стадии 311,0
7-5 CH H H 5-(2-(трифторметил)фенилтио)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 17% 3 стадии 311,0
7-6 N H H 5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-амин 6% 7 стадий 279,9
7-7 N H H 5-(2,4-дихлорфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-амин 4% 7 стадий 311,9
7-8 N H H 5-(2-(трифторметил)фенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-амин 6% 7 стадий 311.9
7-9 CH H H 5-(3,5-дифторбензилокси)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 6% 3 стадии 277.0
7-10 CH H H 5-(2,5-дифторбензилокси)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 3% 3 стадии 277.0
7-11 CH H H 5-(2,5-дихлорбензилокси)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 32% 3 стадии 309.0
7-12 CH H H 5-(5-хлор-2-(трифторметил)бензилокси)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 8% 3 стадии 343.1
7-13 CH H H 5-(пиридин-3-илметокси)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 6% 3 стадии 342.1
** 1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 7-1: 11,61 (1Н, s large, NH), 7,73 (1Н, d, СНаром), 7,24 (2Н; m, СНаром), 7,18 (1Н, m, СНаром), 6,86 (1Н, d, СНаром). 7-2: 11.95 (1Н, sl, NH), 7.78 (1Н, d, СНаром, J=11.6 Hz), 7.33 (1Н, d, СНаром, J=11.6 Hz), 7.19 (1Н, t, СНаром), 7.04 (2Н, 2d, СНаром, J=8.8 Hz), 5.51 (2Н, s, NH2). 7-3: 11.80 (1Н, sl, NH), 7.70 (1Н, d, СНаром, J=8.8 Hz), 7.60 (1Н, t, СНаром), 7.49 (1Н, q, СНаром), 7.27-7.33 (1Н, m, СНаром), 7.11 (1Н, d, СНаром, J=8.8 Hz), 5.41 (2Н, s, NH2). 7-4: 11.93 (1Н, sl, NH), 7.80 (1Н, d, СНаром, J=11.6 Hz), 7.62 (1H, d, СНаром, J=11.6 Hz), 7.40 (1H, dd, СНаром, J=11.2 Hz), 7.29 (1H, d, СНаром, J=11.6 Hz), 7.1 (1H, s, СНаром), 5.51 (2H, s, NH2). 7-5: 11.86 (1H, sl, NH), 7.87 (1H, d, СНаром, J=9.6 Hz), 7.73 (1H, d, СНаром, J=11.6), 7.50-7.68 (2H, m, СНаром), 7.44 (1H, d, СНаром, J=10.4 Hz), 7.11 (1H, d, СНаром, J=11.6 Hz), 5.46 (2H, s, NH2). 7-6: 12.66 (1H, sl, NH), 8.52 (1H, s, СНаром), 7.12-7.20 (1H, m, СНаром), 7.02-7.10 (2H, m, СНаром), 5.90 (2H, s, NH2). 7-7: 12.70 (1H, s, NH), 8.52 (1H, s, СНаром), 7.60 (1H, d, СНаром, J=8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, СНаром, J=8.4 Hz), 7.12 (1H, s, СНаром), 5.92 (2H, s, NH2). 7-8: 12.66 (1H, s, NH), 8.39 (1H, s, СНаром), 7.84 (1H, d, СНаром, J=7.6 Hz), 7.58 (1H, t, СНаром), 7.50 (1H, t, СНаром), 7.34 (1H, d, СНаром, J=7.6 Hz), 5.87 (2H, s, NH2). 7-9: 11,57 (1H, s, NH), 7,74 (1H, d, СНаром, J=9 Hz), 7,25 (3H, m, СНаром), 6,88 (1H, d, СНаром, J=9 Hz), 5,44 (2H, s), 5,08 (2H, s). 7-10: 11.58 (1H, s, NH), 7.73 (1H, d, СНаром, J=12.0 Hz), 7.48-7.58 (1H, m, СНаром), 7.21-7.37 (2H, m, СНаром), 6.85 (1H, d, СНаром, J=12.0 Hz), 5.44 (2H, s, CH), 5.10 (2H, sl, NH2). 7-11: 11.60 (1H, sl, NH), 7.70-7.77 (2H, m, СНаром), 7.57 (1H, d, СНаром, J=11.2 Hz), 7.40-7.50 (1H, m, СНаром), 6.89 (1H, d, СНаром, J=12.0 Hz), 5.48 (2H, s, CH), 5.06 (2H, sl, NH2). 7-12: 11.60 (1H, sl, NH), 7.91 (1H,
s, СНаром), 7.83 (1H, d, СНаром, J=11.2 Hz), 7.75 (1Н, d, СНаром, J=12.0 Hz), 7.66 (1Н, d, СНаром, J=9.6 Hz), 6.88 (1Н, d, СНаром, J=12.0 Hz), 5.58 (2Н, s, CH), 5.01 (2H, sl, NH2). 7-13: 11.56 (1H, sl, NH), 8.77 (1H, s, СНаром), 8.55 (1H, s, СНаром), 7.96 (1H, d, СНаром, J=10.4 Hz), 7.72 (1H, d, СНаром, J=12.0 Hz), 7.42 (1H, dd, СНаром, J=10.0 Hz), 6.83 (1H, d, СНаром, J=11.6 Hz), 5.45 (2H, s, CH), 5.15 (2H, sl, NH2).

Пример 8: N5-(3,5-дифторфенил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3,5-диамин

Пример 8a: 6-(3,5-дифторфениламино)-3-нитропиколинонитрил

Смесь 6,5 г 6-хлор-3-нитропиколинонитрила (0,065 моль) и 6,2 г 3,5-дифторанилина (0,048 моль) в 100 мл толуола нагревают при 70°C в течение 5 ч. Сырой продукт реакции разбавляют во фракции этилацетата и промывают насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, а остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением 3,9 г (33%) желтого твердого вещества.

Пример 8b: 3-амино-6-(3,5-дифторфениламино)пиколинонитрил

10 мл концентрированной соляной кислоты добавляют к раствору 6-(3,5-дихлорфенилтио)-3-нитропиколинонитрила (3,9 г, 0,0141 моль) в 150 мл этанола при перемешивании. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником, соединяют с 2,4 г хлорида железа (0,0423 моль) и перемешивают при 80°C в течение 1 ч. После остывания до 0°C pH доводят до 8 с помощью 1N раствора соды и реакционную смесь фильтруют на целите. Реакционную смесь соединяют с 100 мл этилацетата и 50 мл метанола. Органическую фазу экстрагируют и водную фазу экстрагируют несколько раз этилацетатными фракциями. Органические фазы объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют с получением, после концентрирования, 2,3 г (66%) коричневого твердого вещества.

Пример 8 5-(3,5-дифторфениламино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин

Раствор 713 мг NaNO2 (10,3 ммоль) в воде (5 мл) добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 2,3 г 3-амино-6-(3,5-дифторфениламино)пиколинонитрила (9,4 ммоль) в 100 мл 6 N хлористоводородной кислоты при 0°C. Смесь перемешивают в течение 20 минут при 0-5°C. Затем добавляют по капле раствор 5,3 г SnCl2·2H2O (23,5 ммоль, 2,5 экв) в соляной кислоте (12 Н раствор, 30 мл) и полученный раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем охлаждают до 0°C и подщелачивают до pH 8 с помощью 30% раствора соды. Смесь экстрагируют этилацетатом и промывают с использованием насыщенного раствора хлорида натрия, и органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с силикагелем (этилацетат). В результате получается светло-желтое твердое вещество (530 мг, 22%).

ЖХ/МС: масса/заряд 262 (M+H+).

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 11.47 (s, 1Н), 9.45 (s, 1Н), 7.65 (m, 3H), 6.87 (d, 1Н, J=7.8 Hz), 6.60 (m, 1Н), 5.09 (s, 2Н).

Следующие соединения были получены аналогичным способом:

Пр..** ArX Y4 W Rj Названия соединений Выход Масса MH+
8-1 CH Н H N-(2,5-дифторфенил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3,5-диамин 4% 4 стадии 262.0
8-2 CH H H N-(2,5-дихлорфенил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3,5-диамин 9% 4 стадии 294.0
** 1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8-1: 11.46 (1Н, s, NH), 8.75-8.82 (2Н, m, СНаром), 7.65 (1Н, dd, СНаром, J=9.2 Hz), 7.19-7.31 (2Н, m, СНаром), 6.67-6.63 (1Н, sl, СНаром), 5.06 (2Н, s, NH2). 8-2: 11.58 (1Н, sl, NH), 8.65 (1Н, s, СНаром), 8.35 (1Н, s, СНаром), 7.69 (1Н, d, СНаром, J=12.0 Hz), 7.45 (1Н, d, СНаром, J=11.6 Hz), 7.24 (1Н, d, СНаром, J=12.0 Hz), 6.96 (1Н, dd, СНаром, J=11.2 Hz), 5.03 (2Н, sl, NH2).

Примеры способа B3

Пример 9 5-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин

Это соединение может быть получено из следующих промежуточных продуктов, в соответствии со способом B3.

Пример 9а: 2-(3,5-дифторбензил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан

Пример 9b: 6-(3,5-дифторбензил)-3-нитропиколинонитрил

Пример 9c: 3-амино-6-(3,5-дифторбензил)пиколинонитрил

Примеры способа B4

Пример 10: 3-амино-N-(3,5-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-сульфонамид

Пример 10a: 5-(N-(3,5-дифторфенил)сульфамоил)никотиновой кислоты

2,74 г (9,64 ммоль) этил-2-хлор-5-(хлорсульфонил)никотиновой кислоты, растворенной в 20 мл безводного дихлорметана добавляют по каплям при 0°C к смеси 623 мг (4,82 ммоль) 3,5-дифторанилина и 1,68 мл (12,05 ммоль) триэтиламина разведенного в 10 мл безводного дихлорметана. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривают с получением твердого вещества светло-коричневого цвета. Твердое вещество растирают в 20 мл метанола, фильтруют и затем промывают 3 мл метанола с получением 2,85 г белого твердого вещества.

Это твердое вещество растворяют в 25 мл тетрагидрофурана и соединяют с раствором 0,421 г (10,04 ммоль) моногидрата гидроксида лития в 10 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 3 ч при 35°C и затем разбавляют водой, подкисляют 1N соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу собирают, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением 1,12 г 5-(N-(3,5-дифторфенил) сульфамоил)никотиновой кислоты в виде оранжевого твердого вещества (выход = 67%).

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.91 (1Н, s, СНаром), 8.51 (1Н, s, СНаром), 7.02 (1Н, dd, СНаром), 6.83 (2Н, d, СНаром).

Пример 10b: 2-хлор-5-(N-(3,5-дифторфенил) сульфамоил)никотинамид

0,288 мл (3,87 ммоль) тионилхлорида и каплю ДМФА последовательно добавляют к 0,450 г (1,29 ммоль) 2-хлор-5-(N-(3,5-дифторфенил)сульфамоил)никотиновой кислоты в 5 мл безводного толуола. Смесь выдерживают при перемешивании с обратным холодильником в толуоле в течение 2 ч. Реакционную смесь хлорангидрида затем по каплям добавляют в ледяной раствор 4,5 мл 25% гидроксида аммония при перемешивании. Наблюдается выпуск газа. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагируют несколько раз этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют. Получается 0,315 г 2-хлор-5-(N-(3,5-дифторфенил) сульфамоил)никотинамида в виде светло-коричневого твердого вещества (выход = 72%).

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 11.18 (1Н, bs, NH), 8.86 (1Н, s, СНаром), 8.22 (1Н, s, СНаром), 8.21 (1Н, bs, NH), 7.98 (1Н, bs, NH), 6.96 (1Н, dd, СНаром), 6.79 (2Н, d, СНаром).

Пример 10c: 6-хлор-5-циано-N-(3,5-дифторфенил)пиридин-3-сульфонамид

3,4 мл (36,2 ммоль) хлорокиси фосфора и каплю концентрированной серной кислоты добавляют к 0,315 г (0,906 ммоль) 2-хлор-5-(N-(3,5-дифторфенил)сульфамоил)никотинамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 90°C и затем по каплям добавляют в лед. Коричневое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и затем сушат в вакууме. Получают 0,217 г 6-хлор-5-циано-N-(3,5-дифторфенил)пиридин-3-сульфонамида в виде светло-коричневого твердого вещества (выход = 72%).

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 11.34 (1Н, bs, NH), 9.04 (1Н, s, СНаром), 8.92 (1Н, s, СНаром), 7.03 (1Н, dd, СНаром), 6.85 (2Н, d, СНаром).

Пример 10: 3-амино-N-(3,5-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-сульфонамид

0,377 мл (2,63 ммоль) 35%-гидразина добавляют в 0,217 г (0,658 ммоль) 6-хлор-5-циано-N-(3,5-дифторфенил)пиридин-3-сульфонамида, разведенного в 6 мл изопропанола. Раствор нагревают при 75°C в течение 2 ч. Растворитель выпаривают с получением 0,214 г 3-амино-N-(3,5-дифторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-сульфонамида в виде твердого вещества желтого цвета (выход = 100%).

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.74 (1Н, d, СНаром), 8.68 (1Н, d, СНаром), 6.88 (1Н, dd, СНаром), 6.80 (2Н, d, СНаром), 6.04 (2Н, bs, NH).

Примеры способа B5

Пример 11: 5-(3,5-дифторбензилокси)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин

Это соединение может быть получено из следующих промежуточных продуктов, в соответствии со способом В5.

Пример 11а: 5-гидроксиникотинонитрил

Смесь 1 г 5-метоксиникотинонитрила (7,46 ммоль) и 8,62 г пиридина гидрохлорида нагревают при 200°C в течение 2 ч. Сырой продукт реакции растворяют в водной фракции несколько раз диэтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивают добавлением бикарбоната натрия и затем снова экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат и затем концентрируют с получением 850 мг 5-гидроксиникотинонитрила (95%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЖХ/МС: масса/заряд 120,94 (M+H+).

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 10,79 (s, 1Н), 8,46 (s, 1Н, СНаром.), 8,42 (s, 1Н, СНаром.), 7,60 (s, 1Н, СНаром.).

Пример 11b: 5-(3,5-дифторбензилокси)никотинонитрил

876 мг (2 эквивалента) гидрида натрия постепенно добавляют при 0°C в атмосфере азота к раствору 865 мг 5-гидроксиникотинонитрила (7,2 ммоль) в 15 мл диметилацетамида. Смесь перемешивают 10 мин при 0°C перед добавлением 2,24 г (1,5 водн.) 3,5-дифторбензилбромида. Смесь помещают при перемешивании в течение дополнительных 2,5 ч, а затем разводят во фракции этилацетата и промывают водной фракцией. Органические фазы отделяют, сушат и концентрируют. Полученный твердый остаток перекристаллизовывают из метанола с получением 1,1 г (68% из 5-(3,5-дифторбензилокси)никотинонитрила в виде порошка бежевого цвета.

ЖХ/МС: масса/заряд 247.11 (М+H+).

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8,69 (s, 1Н, СН), 8,65 (s, 1Н, СН), 8,08 (s, 1Н, СН), 7,26 (m, 3H, СН), 5,28 (d, 2Н, CH2).

Пример 11c: 3-циано-5-(3,5-дифтррбензилокси)пиридин 1-оксид 224 мг м-ХПБК добавляют при 0°C к раствору в ацетонитриле 250 мг 5-(3,5-дифторбензилокси)никотинонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч пока осадок постепенно образуется. Это твердое вещество затем отфильтровывают и промывают с получением 200 мг (75%) 3-циано-5-(3,5-дифторбензилокси)пиридин-1-оксида в виде белого порошка.

ЖХ/МС: масса/заряд 263,06 (M+H+).

Пример 11d: 2-хлор-5-(3,5-дифторбензилокси)никотинонитрил

Смесь 650 мг 3-циано-5-(3,5-дифторбензилокси)пиридин-1-оксида в 2,3 мл POCl3 с добавлением нескольких капель H2SO4 нагревают при 110°C в течение 1.5 ч. Сырую реакционную среду выливают в лед и полученный таким образом осадок отделяют фильтрованием и сушат в вакууме, получая 600 мг твердого вещества бежевого цвета в виде смеси региоизомеров, содержащей главным образом желаемый 2-хлор-5-(3,5-дифторбензилокси)никотинонитрил, который используют без дальнейшей очистки.

ЖХ/МС: масса/заряд 281,02 (M+H+).

Пример 11: 5-(3,5-дифторбензилокси)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин 313 мг гидрата гидразина (5 экв) добавляют к раствору 1,6 г 2-хлор-5-(3,5-дифторбензилокси)никотинонитрила (450 мкмоль) в 10 мл пропан-2-ола. Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 6 часов. После возврата к комнатной температуре, приводящего к выпадению осадка, сырую реакционную среду фильтруют, твердое вещество удаляют и фильтрат сухо упаривают. Затем его очищают хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием градиентом этилацетата и метанола, в то время как более полярную фракцию выделяют, концентрируют и снова суспендируют в небольшой доле метанола при перемешивании. Полученное твердое вещество выделяют и сушат с получением 221 мг 5-(3,5-дифторбензилокси)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина в виде твердого вещества бежевого цвета, которое используют без дальнейшей очистки.

ЖХ/МС: масса/заряд 277,07 (M+H+).

Примеры способа B6

Пример 11-бис: N-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-3,5-дифторбензола сульфонамид

Пример 11-бис-A: N-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)-3,5-дифторбензол-сульфонамид

1,132 г (5,32 ммоль) 3,5-дифторбензола-1-сульфонил хлорида добавляют в атмосфере аргона к раствору 545 мг (3,55 ммоль) 5-амино-2-хлорникотинонитрила в 20 мл безводной смеси 1:1 ТГФ и пиридина. Реакционную смесь нагревают до 70°C в течение 3 ч и оставляют еще на 12 ч при перемешивании при комнатной температуре. Растворитель сухо выпаривают и неочищенный продукт реакции растворяют в этилацетате и промывают несколькими водными фракциями. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 784 мг (67%) N-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)-3,5-дифторбензол-сульфонамида.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 11,39 (1Н, sl, NH), 8.34 (1Н, m, СНаром), 8,10 (1Н, m, СНаром), 7,67 (1Н, m, СНаром), 7,59 (2Н, m, СНаром).

Примерь 11-бис: N-(3-амино-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-3,5-дифторбензола-сульфонамид

1,786 г (35,7 ммоль) гидразингидрата добавляют в атмосфере аргона к раствору 784 мг (2,38 ммоль) N-(6-хлор-5-цианопиридин-3-ил)-3,5-дифторбензол-сульфонамида в 6 мл этанола. Раствор нагревают до 100°C в течение 20 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Растворитель выпаривают с получением 810 мг N-(3-амино-1 Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)-3,5-дифторбензола-сульфонамида (100%), который используют без дальнейшей очистки в следующих шагах.

ЖХ/МС: масса/заряд 326,07 (M+H+).

Пример способа C1

Пример 12: N6-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамин

Это соединение может быть получено из следующих промежуточных продуктов, в соответствии со способом C1.

Пример 12: 5-циано-6-(метилтио)пиридин-2-ил-трифторметансульфонат

15,26 мл (1,2 экв) калия 2-метилпропан-2-олата, а затем 9,03 г (1,2 экв) 1,1,1-трифтор-N-фенил-N-(трифторметилсульфонил)метансульфонамида добавляют по каплям к раствору 3,5 г (21,06 ммоль) 6-гидрокси-2-(метилтио)никотинонитрила в 180 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов 45 мин. Добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают с получением оранжевого твердого вещества. Полученный продукт очищают на колонке с силикагелем (элюент: циклогексан/дихлорметан, 5:05) с получением 5,31 г (85%) 5-циано-6-(метилтио)пиридин-2-ил-трифторметансульфоната в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8,57 (1Н, d, СН), 7,52 (1Н, d, СН), 2.59 (3H, s, CH3).

Пример 12-b: 6-(2,4-дифторфениламино)-2-(метилтио)никотинонитрил

0,81 мл (1,2 экв),4-дифторанилина и 1,53 г (1,4 экв) цезия (I) карбоната в атмосфере азота добавляют к раствору 2 г (6,71 ммоль) 5-циано-6-(метилтио)пиридин-2-ил-трифторметансульфоната в 30 мл 1,4-диоксана. Среду дегазируют в течение 5 минут в атмосфере аргона перед добавлением 0,25 г (0,06 экв) 2,2′-бис (дифенилфосфино)-1,1′-бинафтил и 0,08 г (0,04 экв)(1E,4E)-1,5-дифенилпента-1,4-диен-3-он, палладия (II) комплекса. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 2 ч. После возвращения к комнатной температуре добавляют этилацетат и насыщенный раствор соли. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Полученный остаток очищают на колонке с силикагелем (элюент: циклогексан/этилацетат, затем этилацетат 8:02, затем 7:03) с получением 1,52 г (82%) 6-(2,4-дифторфениламино)-2-(метилтио)никотинонитрила в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (IE, масса/заряд): (M+1) 278,06.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 9,57 (1Н, s, NH), 7,73-7,86 (2Н, m, СН), 7,28-7,44 (1Н, m, СН), 7,02-7,18 (1Н, m, СН), 6,60 (1Н, d, СН), 2.41 (3H, s, CH3).

Пример 12: N6-(2,4-дифторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамин

769 мг (3,12 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты (мХПБК) добавляют в атмосфере аргона к перемешиваемому раствору 786 мг (2,83 ммоль) 6-(2,4-дифторфениламино)-2-(метилтио)никотинонитрила в 25 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре перед добавлением фракции этилацетата и промывают эту органическую фазу насыщенным раствором NaHCO3. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и сухо упаривают. Сырой продукт реакции снова растворяют в 10 мл пропанола и добавляют 2 эквивалента гидразин гидрохлорида в воде. Смесь нагревают при 90°C в течение 6 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и сухо упаривают перед очисткой с помощью хроматографии на силикагеле с получением 495 мг N6-(2,4-дифторфенил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина в виде желто-оранжевого твердого вещества (67%).

ЖХ/МС (IE, масса/заряд): (M+1) 262, 14.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 11,40 (1Н, s, NH), 8,76 (1Н, s, NH), 8,15 (1Н, m, CH), 7,81 (1Н, d, CH), 7,28 (1Н, m, CH), 7,06 (1Н, m, СН), 6,55 (1Н, d, CH), 5,24 (2Н, s, NH2).

Следующее соединение получают аналогичным способом:

Пр..** ArX Название соединения Выход Масса MH+
12-1 СН N6-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамин 70% 276,15
** 1H ЯМР, ДМСО-d6, Пр..: 12-1: 11,17 (1Н, s, NH), 7,66 (1Н, d, СН), 7,37 (1Н, s, NH), 7,04 (3H, m, СН), 6,24 (1Н, d, СН), 5,11 (2Н, s, NH2), 4,52 (2Н, s, CH2).

Пример 12bis: N6-(2,4-дифторфенил)-N6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамин

Пример 12bis-a: 6-((3,5-дифторфенил)(метил)амино)-2-(метилтио)-никотинонитрил

3,05 мл (5,04 ммоль) калий-2-метилпропан-2-олата, а затем 286 мкл (1,8 экв) йодистого метила добавляют по каплям в атмосфере азота к раствору 700 мг (2,52 ммоль) 6-(2,4-дифторфениламино)-2-(метилтио)никотинонитрила в 20 мл N,N-диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем добавляется 126 мкл (0,8 экв, 2,02 ммоль)йодистого метила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дополнительных часов. Добавляют воду и продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают с получением 660 мг (90%) 6-((2,4-дифторфенил)(метил)амино)-2-(метилтио)никотинонитрила в форме коричневого твердого вещества.

ЖХ/МС (IE, масса/заряд): (M+1) 292,09.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 7,74-7,80 (1Н, m, СН), 7,55-7,63 (1Н, m, СН), 7,43-7,52 (1Н, m, СН), 7,18-7,27 (1Н, m, СН), 6,16-6,30 (1Н, m, СН), 3,43 (3H, s, CH3), 2.42 (3H, S, CH3).

Пример 12bis: N6-(2,4-дифторфенил)-N6-метил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамин

452 мг (1,84 ммоль) мета-хлорпербензойной кислоты добавляют в атмосфере аргона к перемешиваемому раствору 486 мг (1,67 ммоль) 6-((2,4-дифторфенил)(метил)амино)-2-(метилтио)никотинонитрила в 15 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре перед добавлением фракции этилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3, сушат над сульфатом магния и сухо упаривают. Сырой продукт реакции снова растворяют в 6 мл пропанола и добавляют 164 мкл (3,38 ммоль) солянокислого гидразина в водном растворе. Смесь нагревают при 90°C в течение 6 ч, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и сухо упаривают перед очисткой с помощью хроматографии на силикагеле с получением 328 мг N6-(2,4-дифторфенил)-N6-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамина в виде желто-оранжевого твердого вещества (70%).

ЖХ/МС (IE, масса/заряд): (M+1) 276,15.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 11,41 (1Н, s, NH), 7,75 (1Н, d, СН), 7,51-7,55 (1Н, m, СН), 7,40-7,43 (1Н, m, СН), 7,17-7,22 (1Н, m, СН), 6,03 (1Н, d, СН), 5,23 (2Н, s, NH2), 3,28 (3H, s, CH3).

Пример способа C3

Пример 12-ter: 6-(2,4-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин

Пример 12-ter-a: 2-хлор-6-(2,4-дифторфенилтио)никотинонитрил

Раствор 362 мг (1,05 экв) гидроксида калия в 10 мл этанола добавляют в атмосфере азота к раствору 698 мкл (6,16 ммоль) 2,4-дифторбензенетиола в 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и затем охлаждали на льду перед добавлением раствора 1,015 г (0,95 экв) 2,6-дихлороникотинонитрила в 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-5°C. Добавляют 63 мл 0,1 N раствора HCl, чтобы остановить реакцию. Добавляют воду и изготовленный продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат, 94:6) с получением 1,09 г (66%) 2-хлор-6-(2,4-дифторфенилтио)никотинонитрила в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (IE, масса/заряд): (M+1) 282,98.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8,24 (1Н, d, СН), 7,77-7,85 (1Н, m, СН), 7,52-7,63 (1Н, m, СН), 7,25-7,35 (2Н, m, СН), 2,41 (3H, s, CH3).

Пример 12-ter: 6-(2,4-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин

0,561 мл (11,57 ммоль) моногидрата гидразина добавляют в атмосфере азота к перемешиваемому раствору 1,09 г (3,86 ммоль) 2-хлор-6-(2,4-дифторфенилтио)никотинонитрила в 15 мл пропанола. Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 4 ч. Осадок получается, когда реакционную среду охлаждают до комнатной температуры. Этот осадок отфильтровывают и промывают этанолом. Твердое вещество растворяют во фракции в этилацетата и промывают 1N раствором HCl. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и сухо выпаривают с получением 420 мг (39%) 6-(2,4-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина в виде желтого твердого вещества.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 12,10 (1Н, s, NH), 8,11 (1Н, d, СН), 7,82-7,89 (1Н, m, СН), 7,58-7,63 (1Н, m, СН), 7,32-7,36 (1Н, m, СН), 6,86 (1Н, d, СН), 4,59 (2Н, s, NH2).

Следующее соединение получают аналогичным способом:

Пр..** ArX Y1 Rj Название соединения Выход Масса MH+
12ter-1 CH H 6-(2,4-дифторфенокси)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин ND 263,06

Пример 12-quater: 6-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин

17,35 мл 0,5 М раствора в ТГФ (3,5-дифторбензил) хлорида цинка (8,58 ммоль) добавляется в атмосфере аргона к раствору 416 мг палладия (II) хлорида (510 ммоль) и 883 мг 2,6 дихлороникотинонитрила-(5,1 ммоль) в 2 мл безводного ТГФ. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 1N водного раствора соды и продукт экстрагируют с помощью нескольких последовательных этилацетатных фракций. Органические фазы сушат над сульфатом магния и сухо упаривают перед очисткой с помощью хроматографии на силикагеле с получением 680 мг смеси метилового эфира 2-хлор-6-(3,5-дифторбензил)никотинонитрила и побочных продуктов, которую используют без дальнейшей очистки на следующей стадии.

Предыдущую смесь растворяют в 10 мл изопропанола при перемешивании и добавляют 750 мкл 35%-ного гидразингидрата. Раствор нагревают при 80°C в течение 4 ч. Растворитель сухо выпаривают и продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол, 9:1), получая 290 мг 6-(3,5-дифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин (64%).

ЖХ/МС (IE, масса/заряд): (M+1) 261.16.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 11,82 (1Н, s, NH), 8,01 (1Н, d, СН), 6,99-7,04 (3H, m, СН), 6,91 (1Н, d, СН), 5,49 (2Н, s, NH2), 4,12 (2Н, s, CH2).

Пример способа D1:

Пример 13: 5-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин

0,575 г (0,704 ммоль)(dppf) 2PdCl2·CH2Cl2 и 28 мл (14,08 ммоль) 3,5-дифторбензил цинк (II) хлорида добавляют к 1,5 г (7,04 ммоль) раствора 5-бром-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревают при 90°C в течение 18 ч. После возврата к комнатной температуре реакционную смесь гидролизуют путем медленного добавления воды при 0°C. После фильтрования образовавшегося осадка твердое вещество промывают тетрагидрофураном и водный фильтрат экстрагируют несколько раз этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии (95:4,5:0,5, а затем 95:4:1 дихлорметан/метанол/водный аммиак в качестве элюента) с получением 1,7 г (93%) 5-(3,5-дифторбензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина в виде твердого вещества бежевого цвета.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 261.41.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 11.87 (1Н, s, NH), 8.31 (1Н, d, СНаром), 7.92 (1Н, d, СНаром), 6.98-7.08 (3H, m, СНаром), 5.47 (2Н, s, NH), 4.04 (2Н, s, CH2).

Следующие соединения были получены аналогичным способом:

Пр..** ArX Y4 W Rj Названия соединений Выход Масса МН+
13-1 CH H H 5-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-амин 8% 4 стадии 261.1
13-2 N H H 5-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-амин 21% 3 стадии 262.1
** 1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 13-1: 11.61 (1Н, sl, NH), 7.65 (1Н, d, СНаром, J=11.6 Hz), 7.20 (1Н, d, СНаром, J=11.2 Hz), 6.95-7.10 (3H, m, СНаром), 5.32 (2Н, sl, NH2), 4.18 (2Н, s, CH2). 13-2: 12.31 (1Н, sl, NH), 8.44 (1Н, s, СНаром), 7.03-7.08 (3H, m, СНаром), 5.61 (2H, sl, NH2), 4.25 (2H, s, CH2).

Примеры способа D2

Пример 14: 5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-амин

0,7 г (2,68 ммоль) 5-йод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина, 0,74 г (5,36 ммоль)безводного карбоната калия и 0,10 г йодида меди (0,536 ммоль) смешивают в 50 мл круглодонной колбе. Затем добавляют15 мл пропан-2-ола, 0,01 г (0,2 ммоль) полиэтиленгликоля и 0,43 г (2,95 ммоль) 3,5-дифтортиофенола. Реакционную смесь нагревают при 80°C в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, затем пентаном и сушат в сушильном шкафу при 50°C с получением 0,75 г (100%) 5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-амина в виде твердого вещества коричневого цвета.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 280.03.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 12.65 (1Н, bs, NH), 8.52 (1Н, s, СНаром), 7.18 (1Н, t, СНаром), 7.05-7.18 (2Н, m, СНаром), 5.89 (2Н, s, NH).

Следующие производные получают в соответствии с тем же способом:

Пр..** Ar Rk n Y1, Y3, Y4 R3 Rj Название вещества Выход Масса МН+
14-1 H 0 CH, CH, N H H 2-(3-амино-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илтио)бензамид ND ND
14-2 0 CH, CH, N H H N-(5-(3,5-диметилфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H- ND ND
пиран-4-иламино)бензамида
14-3 H 0 СН, CH, N H H 5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин 45% (М+1) 279.28
14-4 H 0 CH, C-OMe, N H H 5-(2,5-дихлорфенилтио)-6-метокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин 80% ND
14-5 H 0 CH, C-NH2, N H H 5-(2,5-дихлорфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3,6-диамин 35% ND
14-6 H 0 CH, CH, N H tBu 1-трет-бутил-5-(3,5-дифторбензилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин ND (М+1) 293.08
14-7 H 0 CH, CMe, N H H 5-(3,5-дифторфенилтио)-6-метил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин ND (М+1) 293.06
14-8 H 0 CH, C-OMe, N H H 5-(3,5-дифторфенилтио)-6-метокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин 28% (М+1) 610.30
14-9 H 0 CH, CH, N H tBu 1-трет-бутил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин 79% (М+1) 335.26
14-10 0 СН, CH, N H H N-(5-(2,5-дихлорфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-и л)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)бензамид 31% (M+1) 612.37
14-11 0 CH, C-NH2, N H H N-(6-амино-5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)бензамид 68% ND
** 1H ЯМР, ДМСО-d6, Пр..: 14-3: 12.65 (1Н, bs, NH), 8.52 (1Н, s, СНаром), 7.18 (1Н, t, СНаром), 7.05-7.18 (2Н, m, СНаром), 5.89 (2Н, s, NH). 14-6: 8.21 (2Н, bs, СНаром), 7.07 (1Н, m, СНаром), 6.90 (2Н, m, СНар0 м), 6.27 (2Н, bs, NH), 4.03 (2Н, s, СН), 1.63 (9Н, s, СН). 14-7: 12.16 (1Н, bs, NH), 8.39 (1Н, s, СНаром), 7.00-7.08 (1Н, m, СНаром), 6.64-6.72 (2Н, m, СНаром), 5.73 (2Н, bs, NH2), 2.54 (3H, s, CH3). 14-9: 8.51 (1Н, bs, СНаром), 8.35 (1Н, bs, СНаром), 7.02 (1Н, m, СНаром), 6.72 (2Н, bs, СНаром), 6.52 (2Н, bs, NH), 1.67 (9Н, s, CH). (ND: не определено).

Пример 14-бис: N-(5-(3,5-дифторфенил амино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-амино)бензамид.

Раствор 225 мг N-(5-йод-1-тритил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида (0,25 ммоль), 36 мг дифторанилина (0,275 ммоль), 19 мг R-(+)-2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтила (0,030 ммоль), 11 мг (0,013 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 75 мг (0,75 ммоль) трет-бутоксида натрия в 10 мл ТГФ нагревают с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи. Сырую реакционную среду охлаждают, экстрагируют этилацетатом и промывают водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением N-(5-(3,5-дифторфениламино)-1-тритил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида, который используется на следующей стадии без дополнительной очистки.

Полученный таким образом продукт растворяют в 10 мл дихлорметана при 0°C и добавляют 56 мг (0,5 ммоль) TFA. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 часов. Добавляют воду и значение pH реакционной среды доводят до 7 с помощью раствора NaHCO3. Водную фазу собирают, подщелачивают (pH 9-10) концентрированным раствором K2CO3 и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу собирают, сушат над сульфатом магния и сухо выпаривают с получением 40 мг N-(5-(3,5-дифторфениламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида.

ЖХ/МС (IE, масса/заряд): (М+1) 562.12.

1Н ЯМР: δН ppm (400 МГц, ДМСО): 13,45 (1Н, sl, NH), 10,47 (1Н, sl, NH), 8,65 (1Н, s, CHаром), 8,55 (1Н, s, CHаром), 8,14 (1Н, d, NH), 7,77 (1Н, d, CHаром), 7,26 (2Н, m, CHаром), 7,05 (1Н, m, CHаром), 6,25 (1Н, d, CHаром), 6,14 (1Н, s, NH), 6,77 (1Н, s, NH), 3,82-3,84 (2Н, dt, СН), 3,72 (1Н, m, СН), 3,47-3,52 (2Н, m, СН), 3,28-3,34 (4Н, m, СН), 2,43 (4Н, m, СН), 2,23 (3Н, s, СН3), 1,94-1,97 (2Н, m, СН), 1,37-1,39 (2Н, m, СН).

Примеры способа D3:

Пример 15: N-(5-((3,5-дифтор-фенил)этинил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-амино)бензамид

0,94 мг (0,926 ммоль) триэтиламина добавляют к 400 мг (0,712 ммоль) N-(5-йод-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида, 67,8 мг (0,356 ммоль) CuI, 148 мг (1,69 ммоль) 1-этинил-3,5-дифторбензола и 50 мг (0,071 ммоль) Pd(PPh3)2Cl2 в атмосфере аргона в 12 мл безводного диоксана при перемешивании. Реакционную смесь нагревают в течение 3,5 ч при 100°C. Реакционную смесь разбавляют 30 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле (дихлорметан/метанол) с получением 152 мг N-(5-((3,5-дифторфенил)-этинил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида в виде желтого твердого вещества (выход = 37%).

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 572.17.

1Н ЯМР: δН ppm (400 МГц, ДМСО): 13.57 (1Н, bs, NH), 10.56 (1Н, bs, NH), 8.68 (1Н, s, CHаром), 8.43 (1Н, s, CHаром), 8.13 (1Н, d, NH), 7.80 (1Н, d, CHаром), 7.38 (2Н, m, CHаром), 6.27 (1Н, d, CHаром), 6.15 (1Н, d, CHаром), 3.84-3.82 (2Н, dt, СН), 3.70 (1Н, m, СН), 3.45-3.50 (2Н, m, СН), 3.21-3.33 (4Н, m, СН), 2.42-2.46 (4Н, m, СН), 2.28 (3Н, s, СН3), 1.94-1.97 (2Н, m, СН), 1.37-1.39 (2Н, m, СН).

Следующее производное было получено в соответствии с тем же способом:

Примеры способа Е

Протоколы, включающие способ Е, предназначены для функционализации экзоциклического амина колец аминопиразола путем их реакции с промежуточным соединением, содержащим электрофильную группу, при необходимости образованную in situ, например, хлорангидридную, изоцианатную, изотиоцианатную или альдегидную.

Получение промежуточных соединений

Пример 16: 2-(N-(4,4-дифторциклогексил)-2,2,2-трифторацетамидо)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойная кислота

Пример 16a: трет-бутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензойная кислота

Это соединение было ранее описано в WO 2008/74749.

5,28 мл (47,6 ммоль) 1-метилпиперазина добавляют 4,1 г (17 ммоль) трет-бутил-4-фтор-2-нитробензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают без растворителя в течение 5 часов. 150 мл воды добавляют к реакционной смеси и перемешивают в течение 24 часов. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме с получением 4,9 г (90%) трет-бутилового эфира 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензойной кислоты в виде желтого твердого вещества.

ЖХ-МС (ЭИ, м/е): (M+1) 322,37.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 7.69 (1Н, d, СНаром), 7.30 (1Н, d, СНаром), 7.20 (1Н, dd, СНаром), 3.38 (4Н, m, СН), 2.40 (4Н, m, СН), 2.22 (3H, s, CH3), 1.45 (9Н, s, CH3).

Пример 16b: трет-бутил-2-амино-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойная кислота

Это соединение было ранее описано в WO 2008/74749.

0,160 г (1,500 ммоль) палладия на угле (10%) и 15,19 мл (150 ммоль) циклогексена добавляют к раствору 4,82 г (15 ммоль) трет-бутил 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензойной кислоты в 100 мл этанола. Реакционную смесь нагревают при температуре 80°C в течение 8 ч. Реакционную смесь фильтруют, а затем промывают этанолом с получением 4,2 г (выход 96%) трет-бутилового эфира 2-амино-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты в виде желтого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 292.39.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 7.44 (1Н, d, СНаром), 6.40 (2Н, bs, NH2), 6.19 (1Н, dd, СНаром), 6.12 (1Н, d, СНаром), 3.17 (4Н, m, СН), 2.40 (4Н, m, СН), 2.22 (3H, s, CH3), 1.49 (9Н, s, CH3).

Пример 16c: трет-бутил-2-(4,4-дифторциклогексиламино)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойная кислота

1,045 мл (13,57 ммоль) трифторуксусной кислоты, 1 г (7,46 ммоль) 4,4-дифторциклогексанона и 2,158 г (8,20 ммоль) триацетоксиборгидрида тетраметиламмония добавляют к 1,521 г (5,22 ммоль) трет-бутил-2-амино-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты, растворенной в 60 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворитель выпаривают и затем полученный неочищенный продукт реакции снова растворяют в 30 мл этилацетата. Полученный раствор последовательно промывают 0,5 М раствором HCl, 0,5 М раствором соды и, наконец, насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением 2,2 г трет-бутилового эфира 2-(4,4-дифторциклогексиламино)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты в виде светло-коричневой смолы (выход = 72%).

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 410.3.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 7.73 (1Н, bs, NH), 7.58 (1Н, m, СНаром), 7.77 (1Н, m, СНаром), 6.09 (1Н, bs, СНаром), 3.37 (4Н, m, СН), 3.27 (4Н, m, СН), 2.47 (4Н, m, СН), 2.25 (3H, s, СН), 1.99 (4Н, s, СН), 1.40 (9Н, s, СН).

Пример 16d: трет-бутил-2-(N-(4,4-дифторциклогексил)-2,2,2-трифторацетамидо)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойная кислота

0,99 мл (6,98 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и 1,12 мл (8,06 ммоль) триэтиламина добавляют к 2,2 г (5,3 ммоль) трет-бутилового эфира 2-(4,4-трифторацетамидо)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты, растворенной в 40 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель выпаривают и затем полученный неочищенный продукт реакции обрабатывают с помощью 30 мл этилацетата. Раствор промывают насыщенным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением 2,5 г трет-бутилового эфира 2-(N-(4,4-дифторциклогексил)-2,2,2-трифторацетамидо)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты в виде светло-коричневой смолы (выход = 92%).

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 506.26.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 7.84 (1Н, m, СНаром), 7.09 (1Н, m, СНаром), 6.89 (1Н, bs, СНаром), 3.45-3.39 (8Н, m, СН), 2.83 (4Н, m, СН), 2.20 (4Н, m, СН), 2.05 (3H, s, СН), 1.46 (9H, s, СН).

Пример 16: 2-(N-(4,4-дифторциклогексил)-2,2,2-трифторацетамидо)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойная кислота

7,62 мл (99 ммоль) трифторуксусной кислоты добавляют к 2,5 г (4,95 ммоль) трет-бутилового эфира 2-(N-(4,4-дифторциклогексил)-2,2,2-трифторацетамидо)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты растворяют в 30 мл дихлорметана. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают и затем полученный неочищенный продукт реакции снова растворяют в 30 мл этилацетата. Растворители выпаривают, твердое вещество растворяют в этиловом эфире и растворитель снова выпаривают. Эту операцию повторяют три раза, пока не будет получено твердое вещество светло-коричневого цвета. Получается 2,2 г 2-(N-(4,4-дифторциклогексил)-2,2,2-трифторацетамидо)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойной кислоты в форме трифторуксусной соли (выход 79%).

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 450.1.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 10.01 (1Н, bs, ОН), 7.92 (1Н, m, СНаром), 7.13 (1Н, m, СНаром), 7.01 (1Н, bs, СНаром), 4.39 (1Н, m, СН), 3.12-3.52 (8Н, m, СН), 2.86 (3H, s, СН), 1.75-2.0 (8Н, m, СН).

Следующие соединения получают также с помощью этого способа:

4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-ацетамидо)бензойная кислота

Это соединение было ранее описано в WO 2008/74749, WO 2009/13126 и WO 2010/69966.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 416.40.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 12.60 (1Н, bs, ОН), 10.08 (1Н, bs, ОН), 7.90 (1Н, d, СНаром), 7.13 (1Н, dd, СНаром), 6.90 (1Н, d, СНаром), 4.40 (1Н, m, СН), 4.10 (2Н, m, СН), 3.70-3.90 (2Н, m, СН), 3.59-3.62 (4Н, m, СН), 3.30-3.32 (4Н, m, СН), 2.87 (3H, s, CH3), 1.87-1.98 (1Н, m, СН), 1.59-1.60 (1Н, m, СН), 1.00-1.54 (2Н, m, СН).

4-((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)бензойная кислота.

Это соединение было ранее описано в WO 2009/13126 и WO 2008/74749.

Пример 17: (S)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-4-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)пирролидин-1-ил)бензойная кислота

Пример 17a: трет-бутиловый эфир (S)-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)бензойной кислоты

Это соединение получают путем воспроизведения примера 16d, с использованием трет-бутилового эфира (S)-пирролидин-3-илкарбамата.

Пример 17b: (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензойная кислота

19,7 мл (25 экв) трифторуксусной кислоты добавляют к раствору 4,72 г (10,23 ммоль) трет-бутилового эфира (S)-4-(3-(трет-бутоксикарбониламино)пирролидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензойной кислоты в 100 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 ч. Растворители выпаривают и остаток растворяют в диэтиловом эфире и растирают до тех пор, пока не получится твердое вещество. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и высушивают в вакууме с получением 4,3 г (100%) желтого порошка (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензойной кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 306.22.

Пример 17: (S)-2-(2,2,2-трифтор-N (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-4-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)пирролидин-1-ил)бензойная кислота

1,74 мл (3,5 эквивалента) триэтиламина и 1,6 мл (2,1 экв) ангидрида трифторуксусной кислоты добавляют к раствору 1,5 г (3,58 ммоль)(3)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензойной кислоты в форме соли трифторуксусной кислоты в 40 мл дихлорметана при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют воду (10 мл)по каплям, затем органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (96:4 дихлорметан/метанол в качестве элюента) с получением 250 мг (14%) (S)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-4-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)пирролидин-1-ил)бензойной кислоты в виде желтого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 498,07.

Пример 18: 2-(2-фторэтокси)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойная кислота

Это соединение может быть получено из следующих промежуточных продуктов.

Пример 18a: трет-бутил-4-фтор-2-(2-фторэтокси)бензойная кислота

Пример 18b: трет-бутил-2-(2-фторэтокси)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензойная кислота

Следующее соединение было получено также с помощью этого способа:

2-(2-фторэтокси)-4-(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота.

Пример 19: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(2-фторэтил)-ацетамидо)бензойная кислота

Это соединение может быть получено из следующих промежуточных продуктов.

Пример 19a: трет-бутил-4-фтор-2-(2-фторэтиламино)бензойная кислота

Пример 19b: трет-бутил-4-фтор-2-(2,2,2-трифтор-N-(2-фторэтил)-ацетамидо)бензоат

Пример 19c: трет-бутил 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(2-фторэтил)-ацетамидо)бензоат

4-((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)-2-(2,2,2-трифтор-N-(2-фторэтил) ацетамидо)бензойная кислота.

Пример 20: 4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)бензойной кислоты гидротрифторацетат

Это соединение может быть получено из следующих промежуточных продуктов.

Пример 20a: трет-бутил-2-нитро-4-(пиридин-4-ил)бензойная кислота

1,67 г бис (трифенилфосфин)палладий (II) хлорида (2,38 ммоль) и 15,8 г карбоната натрия (149 ммоль) добавляют к раствору 18 г трет-бутилового эфира 4-бром-2-нитробензойной кислоты (59,6 ммоль) и 10,98 г пиридин-4-ил-бороновой кислоты (89 ммоль) в смеси 200 мл диметоксиэтана и 100 мл воды. Реакционную смесь нагревают при 100°C в течение 24 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (CH2Cl2/AcOEt: 100:0 до 70:30, 30 мин). Продукт выделяют в виде масла, которое кристаллизуется с получением 14,64 г (82%) кристаллов.

MS (масса/заряд): (M+1) 301.0.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.73 (2Н, d, СНаром, J=6.0 Hz), 8.44 (1Н, s, СНаром), 8.24 (1Н, dd, СНаром, J=8.0 Hz), 7.97 (1Н, d, СНаром, J=8.0 Hz), 7.85 (2Н, dd, СНаром, J=4.4 Hz), 1.54 (9Н, S).

Пример 20b: 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-нитрофенил)-1-метилпиридин-йодид

7,55 мл йодистого метила ОД (121 ммоль) добавляют к раствору 16,2 г трет-бутил 2-нитро-4-(пиридин-4-ил)бензойной кислоты (60,6 ммоль) в 20 мл ацетона. Реакционную смесь нагревают при 60°C в течение 4 часов и затем при комнатной температуре в течение ночи. После сухой концентрации, выделяют 27 г оранжевых кристаллов (100%).

MS (масса/заряд): (M+1) 315.0.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 9.14 (2Н, d, СНаром, J=6.4 Hz), 8.71 (1Н, s, СНаром), 8.63 (2Н, d, СНаром, J=6.4 Hz), 8.47 (1Н, dd, СНаром, J=8.0 Hz), 8.08 (1Н, d, СНаром, J=8.0 Hz), 4.37 (3H, s, СН), 1.54 (9Н, s).

Пример 20c: трет-бутил-2-амино-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензойная кислота

0,48 г оксида платины (IV) (2,12 ммоль) добавляют к раствору 26,8 г 4-(4-(трет-бутоксикарбонил)-3-нитрофенил)-1-метилпиридин йодид (60,6 ммоль) в 200 мл метанола, помещенного в реактор, изготовленный из нержавеющей стали. Реакционную смесь доводят до 5 бар водорода в течение 24 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 24,8 г (98%)белых кристаллов.

MS (масса/заряд): (M+1) 291.1.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 9.18 (1Н, s, HI), 7.60 (1Н, d, СНаром, J=8.4 Hz), 6.54-6.40 (3H, m, СНаром), 6.39 (1H, d, СНаром, J=8.0 Hz), 3.48-3.53 (2Н, m, СН), 3.06 (2Н, t, СН), 2.81 (3H, s, СН), 2.60-2.70 (1Н, m, СН), 1.89-1.97 (2Н, m, СН), 1.70-1.80 (2Н, m, СН), 1.52 (9Н, s).

Пример 20d: трет-бутил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензойная кислота

7,18 мл 2,2,2-трифторуксусной кислоты (93 ммоль), 4,11 мг дигидро-2Н-пиран-4 (3H)-она (44,5 ммоль), а затем 14,5 г триацетоксиборгидрида тетраметиламмония (53,8 ммоль) последовательно добавляют к раствору 15 г трет-бутил-2-амино-4-(1-метилпиперидин-4-ил)бензойной кислоты в 200 мл дихлорметана при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем смешивают с 1N раствором соды. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и затем сухо концентрируют. Содержащийся остаток всегда содержит HI. Поэтому его помещают в дихлорметан и промывают 100 мл раствора соды 1Н. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и сухой концентрируют с получением 14,6 г желтого твердого вещества (количественный выход).

MS (масса/заряд): (M+1) 375.2.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 7.69 (1Н, d, СНаром, J=8.4 Hz), 7.63 (1Н, d, СНаром, J=7.6Hz), 6.65 (1Н, s, СНаром), 6.44 (1Н, dd, СНаром, J=8.4 Hz), 3.74-3.86 (2Н, m, СН), 3.66-3.71 (1Н, m, СН), 3.51 (2Н, t, СН), 3.05-3.12 (2Н, m, СН), 2.6-2.5 (1Н, m, СН), 2.42 (3H, S, СН), 2.30-2.40 (2Н, m, СН), 1.89-1.97 (2Н, m, СН), 1.64-1.77 (4Н, m, СН), 1.52 (9Н, s), 1.33-1.45 (2Н, m, СН).

Пример 20е: трет-бутил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензойная кислота

6,35 мл триэтиламина и 5,50 мл 2,2,2-трифторуксусного ангидрида (39,6 ммоль) добавляют при 0°C к раствору 11,4 г трет-бутил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензойной кислоты (30,4 ммоль) в 240 мл дихлорметана при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляют по каплям 100 мл воды. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и сухой концентрируют. Остаток растворяют в смеси этанол/диэтиловый эфира с получением твердого вещества, которое фильтруют на фриттованный диск и выделяют 12,06 г белых кристаллов. Фильтрат концентрируют (4,5 г), а затем очищают с помощью плоскостной хроматографии на силикагеле (CH2Cl2-MeOH 95:5 до 90:10, 20 мин). Полученный продукт рекристаллизуют в диэтиловом эфире с получением 1,04 г дополнительного количества белых кристаллов (общий выход = 74%).

MS (масса/заряд): (M+1) 471.1.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 9.45 (1Н, sl, NH+), 7.96 (1Н, d, СНаром, J=8 Hz), 7.51 (1Н, d, СНаром, J=8 Hz), 7.31 (1Н, s, СНаром), 4.6-4.5 (1Н, m, СН), 3. 90-3.75 (2Н, m, СН), 3.5-3.35 (4Н, m, СН), 3.1-2.85 (3H, m, СН), 2.79 (3H, s, CH3), 2.1-1.95 (3H, 3, СН), 1.9-1.75 (2Н, m, СН), 1.55-1.40 (11Н, m), 1.0-0.85 (1Н, m, СН).

Пример 20: гидротрифторацетат 4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)бензойной кислоты.

6,33 мл 2,2,2-трифторуксусной кислоты (82 ммоль) добавляют при перемешивании к раствору 3,2 г трет-бутил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)бензойной кислоты (5,47 ммоль) (в виде соли трифторуксусной кислоты) в 30 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле и белое твердое вещество отфильтровывают на фильтре из фриттованного диска с получением 1,61 г (53%) белых кристаллов.

MS (масса/заряд): (M+1) 415.1.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 13.39 (1Н, sl, COOH), 9.46 (1Н, sl, СООН du TFA), 7.99 (1Н, d, СНаром, J=8.4 Hz), 7.49 (1Н, d, СНаром, J=8.4 Hz), 7.30 (1Н, s, СНаром), 4.53 (1Н, m, СН), 3.74-3.86 (2Н, m, СН), 3.35-3.45 (δH, m, СН), 2.90-3.01 (3H, m, СН), 2.76 (3H, s, СН), 1.65-2.04 (δH, m, СН), 1.44-1.54 (2Н, m, СН).

Пример 21: 1-(4-изотиоцианатофенил)-4-метилпиперазин

Это соединение было получено путем адаптации способа, описанного в EP 1215208.

Следующее соединение было получено также с помощью этого способа:

трет-бутил-2-изотиоцианат-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилкарбамат.

Пример 22: трет-бутил-2-изоцианат-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилкарбамат

Это соединение может быть получено из следующих промежуточных продуктов.

Пример 22a: трет-бутил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитрофенилкарбамат

Пример 22b: трет-бутил-2-амино-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилкарбамат

Пример 22: трет-бутил-2-изоцианато-5-(4-метилпиперазин-1-ил)фенилкарбамат

Пример 23: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино) бензальдегид

Пример 23a:(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино) фенил)метанол

500 мг (1.060 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)бензойной кислоты, растворенной в 5 мл тетрагидрофурана, добавляют при 0°C к суспензии 201 мг (5,30 ммоль) LiAlH4 в 9 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°C, а затем добавляют по капле 200 мкл воды, 200 мкл раствора соды (15% по массе) и, наконец, 1 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем фильтруют и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат концентрируют с получением 250 мг (выход = 77%) (4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)фенил)метанола в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 306.14.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 6.85 (1Н, d, СНаром), 6.20 (1Н, d, СНаром), 6.10 (1Н, d, СНаром), 4.95 (1Н, bs, OH), 4.87 (1Н, d, NH), 4.37 (2Н, d, CH2), 3.83-3.86 (2Н, m, СН), 3.56 (1Н, m, СН), 3.46-3.56 (3H, m, СН), 3.45 (1Н, m, СН), 3.05-3.07 (4Н, m, СН), 2.41-2.44 (4Н, m, СН), 2.21 (3H, s, CH3), 1.89-1.92 (2Н, m, СН).

Пример 23: 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензальдегид

85 мг (0,982 ммоль) диоксида марганца добавляют при комнатной температуре к раствору (4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)фенил)метанола (100 мг, 0,327 ммоль) в смеси этилацетата (10 мл) и дихлорметана (9 мл). Реакционную смесь содержат в ультразвуковой ванне в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют, растворители выпаривают и неочищенный продукт очищают хроматографией с получением 50,0 мг (выход 50,3%) соединения (4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензальдегида в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 304.19.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 9.43 (1Н, d, CH), 7.32 (1Н, d, СНаром), 6.36 (1Н, d, СНаром), 6.08 (1H, d, СНаром), 3.94-3.99 (2Н, m, СН), 3.77 (1Н, m, СН), 3.61-3.63 (2Н, m, СН), 3.42-3.45 (4Н, m, СН), 2.57-2.60 (4Н, m, СН), 2.36 (3H, s, CH3), 2.04-2.08 (2Н, m, СН), 1.51-1.60 (2Н, m, СН).

Пример 24: 2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)уксусная кислота

Пример 24a: 2,2,2-трихлор-1-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)этанол

1,0 мл (10,00 ммоль) трихлоруксусной кислоты, небольшими порциями, 1,854 г (10 ммоль) натрий-2,2,2-трихлоруксусной кислоты добавляют при комнатной температуре к раствору 1,362 г (6,67 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензальдегида в 13,5 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель концентрируют и сырой продукт реакции экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением 1,760 г (выход 82%) 2,2,2-трихлор-1-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)этанола виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 324.04.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 7.41 (2Н, d, СНаром), 7.02 (1Н, bs, ОН), 6.90 (2Н, d, СНаром), 5.08 (1Н, bs, СН), 3.14-3.16 (4Н, m, СН), 2.42-2.47 (4Н, m, СН), 2.21 (3H, s, CH3).

Пример 24: 2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)уксусная кислота

0,559 г (14,77 ммоль)боргидрида натрия быстро добавляют к 2,294 г (7,35 ммоль) дибензилдиселенида в 28 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют 2,266 г (7 ммоль) 2,2,2-трихлор-1-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)этанола и 1,680 г (42,0 ммоль) гидроксида натрия Реакционную смесь перемешивают при 35°C в течение 24 ч. Растворитель концентрируют и сырой продукт экстрагируют этилацетатом после добавления водной фазы pH 5. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением 2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)уксусной кислоты, которую используют без дополнительной очистки.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 235.294.

Пример 25: 2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитрофенил)уксусная кислота

Это соединение может быть получено из следующих промежуточных продуктов.

Пример 25a: диэтиловый эфир 2-(4-фтор-2-нитрофенил)малоновой кислоты

Пример 25b: диэтиловый эфир 2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитрофенил)малоновой кислоты

Пример способа E1:

Пример 26: N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид

0,95 мл (11,21 ммоль) оксалилхлорида и 2 капли безводного диметилформамида добавляют к 2,97 г (5,61 ммоль) раствора 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)бензойной кислоты в 95 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривают, твердое вещество обрабатывают толуолом и растворитель выпаривают. Эту операцию повторяют три раза, пока не будет получено твердое вещество белого цвета. Хлорангидрид растворяют в 35 мл безводного тетрагидрофурана при -20°C и затем образовавшийся раствор добавляют к раствору, содержащему 1,56 г (5,61 ммоль) 5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина и 3,71 мл (21,30 ммоль) N-этил-N-изопропилпропан-2-амина в 30 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при -20°C и затем в течение ночи при комнатной температуре. Полученный осадок фильтруют и промывают тетрагидрофураном и водой и затем сушат, получают 2 г (53%) N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамида.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 676.20.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 13.66 (1Н, bs, NH), 11.08 (1Н, bs, NH), 8.61 (1Н, s, СНаром), 8.46 (1Н, s, СНаром), 7.83 (1Н, d, СНаром), 7.05-7.10 (2Н, m, СНаром), 6.83-6.89 (3H, m, СНаром), 4.39-4.44 (1Н, m, СН), 3.83-3.85 (1Н, m, СН), 3.69-3.72 (1Н, m, СН), 3.59-3.62 (1Н, m, СН), 3.30-3.32 (4Н, m, CH2), 2.30-2.44 (4Н, m, CH2), 2.27 (3H, s, CH3), 1.87-1.90 (1Н, m, СН), 1.59-1.60 (1Н, m, СН), 1.49-1.50 (1Н, m, СН), 1.20-1.40 (1Н, m, СН).

Следующие производные получают в соответствии с тем же способом:

Пр..** Y R1 R2 n W Rj Y1, Y4 Названия соединений Выход Масса MH+
26-1 0 H H CH, N N-(5-(2-карбамоилфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-2 0 H H CH, N N-(5-(3,5-дифторфенилсульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид ND ND
26-3 I 0 H H CH, N N-(5-йод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-4 H NO2 1 H H CH, N N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-2-(4- ND 442.21
нитрофенил)ацетамид
26-5 0 H H CH, N N-(5-(3,5-дифторфенилсульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-6 0 H Н CH, N 2-(N-(4,4-дифторциклогексил)-2,2,2-трифторацетамидо)-N-(5-(3,5-дифторфенилсульфонил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид ND ND
26-7 0 H H CH, N N-(5-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 22% 676.2
26-8 H 1 H H CH, N N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)ацетамид ND 495.17
26-9 I 0 OMe H CH, N N-(5-йод-6-метокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND 688.18
26-10 0 NH2 H CH, N N-(6-амино-5-йод-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND 673.06
26-11 1 H H CH, N (S)-N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-4-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)пирролидин-1-ил)бензамид ND ND
26-12 H 0 H H CH, N N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид 46% 481.38
26-13 0 H H N, СН N-(5-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 35% 658.1
26-14 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дифторбензилокси)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 63% 674.1
26-15 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дифторбензилокси)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND 673.1
26-16 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дифторбензилокси)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 62% 674.2
26-17 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дифторбензилокси)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND 673.3
26-18 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дихлорбензилокси)-1H-пиразоло[4,3-Ь]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-19 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дихлорбензилокси)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метил пиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-20 0 H H N, CH N-(5-(5-хлор-2-(трифторметил)бензилокси)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 55% 740.2
26-21 0 H H N, CH N-(5-(5-хлор-2-(трифторметил)бензилокси)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND 739.3
26-22 0 H H N, CH 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-(5-(пиридин-3-илметокси)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 90% 639.2
26-23 0 H H N, CH 4-(1-метилпиперидин-4-ил)-N-(5-(пиридин-3-илметокси)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND 638.2
26-24 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-25 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 50% ND
26-26 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-27 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-28 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дихлорфенилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-29 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дихлорфенилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-гл1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-30 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дихлорфенилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-31 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дихлорфенилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-32 0 H H N, CH 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-N-(5-(2-(трифторметил)фенилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)бензамид ND ND
26-33 0 H H N, CH 4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-N-(5-(2-(трифторметил)фенилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)бензамид ND ND
26-34 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дифторбензилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-35 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дифторбензилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метил пиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 73% ND
26-36 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дифторбензилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-37 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дифторбензилтио)-1H-пиразоло[4,3-и]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-38 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дихлорбензилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-39 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дихлорбензилтио)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-40 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дифторфениламино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 79% 659.2
26-41 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дифторфениламино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND 658.2
26-42 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дифторфениламино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND 659.2
26-43 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дифторфениламино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND 658.2
26-44 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дихлорфениламино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 26% 691.2
26-45 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дихлорфениламино)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 98% 692.2
26-46 0 H H N,N N-(5-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-47 0 H H N,N N-(5-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-48 0 H H N,N N-(5-((3,5-дифторфенил)-этинил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-49 0 H H N,N N-(5-((3,5-дифторфенил)-этинил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-50 0 H H N,N N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-((3-(диметиламино)пропил)(метил)амино)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 43% 693.2
26-51 0 H H N,N N-(5-(2,5-дихлорфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-52 0 H H N, CH 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-N-(5-(2-(трифторметил)фенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)бензамид 66% 709.1
26-53 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дифторфенилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 28% 708.2
26-54 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дифторфенилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 74% 707.2
26-55 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дифторфенилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-56 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дифторфенилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-57 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дихлорфенилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-58 0 H H N, CH N-(5-(3,5-дихлорфенилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2H-пирн-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-59 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дихлорфенилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-60 0 H H N, CH N-(5-(2,5-дихлорфенилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-61 0 H H N, СН N-(5-(3,5-дифторбензилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 94% ND
26-62 0 H H N, СН N-(5-(3,5-дифторбензилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 99% ND
26-63 0 H H N, СН N-(5-(2,5-дифторбензилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 60% ND
26-64 0 H H N, СН N-(5-(2,5-дифторбензилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 36% ND
26-65 0 H H N, СН N-(5-(2,5-дифторбензилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND ND
26-66 0 H H N, СН N-(5-(2,5-дихлорбензилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 52% ND
26-67 0 H H N, СН N-(5-(2,5-дихлорбензилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 90% ND
26-68 0 H H N, СН N-(5-(2,5-дихлорбензилсульфонил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-3-ил)-4-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)бензамид 50% ND
26-69 I 0 H C(Ph)3 СН, N N-(5-йод-1-тритил-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид 67% 900.23
26-70 0 H H СН, N N-(5-(3,5-дифторфенилсульфонамидо)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 11% ND
** 1H ЯМР, ДМСО-d6, Пр..: 26-4: 13,64 (1Н, sl, NH), 11,26 (1Н, sl, NH), 8,68 (1Н, d, СНаром), 8,58 (1Н, d, СНаром), 8,20 (2Н, d, СНаром), 7,64 (2Н, d, СНаром), 7,03 (1Н, m, СНаром),
6,78 (2Н, m, СНаром), 3,95 (2Н, m, CH2). 26-8: 13,59 (1Н, sl, NH), 11,05 (1Н, sl, NH), 8,68 (1Н, d, СНаром), 8,57 (1Н, d, СНаром), 7,19 (2Н, d, СНаром), 6,99-7,08 (1Н, m, СНаром), 6,88 (2Н, d, СНаром), 6,75-6,79 (2Н, m, СНаром), 3,61 (2Н, m, CH2), 3,07-3,09 (4Н, m, СН), 2,41-2,44 (4Н, m, СН), 2,20 (3H, s, CH3). 26-9: 13,17 (1Н, sl, NH), 10,90 (1Н, sl, NH), 8,55 (1Н, s, СНаром), 7,79 (1Н, d, СНаром), 7,07 (1Н, dd, СНаром), 6,90 (1Н, d, СНаром), 4,40-4,50 (1Н, m, СН), 3,96 (3H, s, CH3), 3,82-3,89 (1Н, m, СН), 3,74-3,80 (1Н, m, СН), 3,34-3,41 (2Н, m, СН), 3,28-3,33 (4Н, m, 2*CH2), 2,43-2,47 (4Н, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,85-1,92 (1Н, m, СН), 1,58-1,63 (1Н, m, СН), 1,45-1,53 (1Н, m, СН), 1,22-1,33 (1Н, m, СН). 26-10: 12,48 (1Н, sl, NH), 10,72 (1Н, sl, NH), 8,30 (1Н, s, СНаром), 7,77 (1Н, d, СНаром), 7,06 (1Н, dd, СНаром), 6,88 (1Н, d, СНаром), 6,40 (2Н, sl, NH2), 4,40-4,50 (1Н, m, СН), 3,82-3,89 (1Н, m, СН), 3,74-3,80 (1Н, m, СН), 3,34-3,41 (2Н, m, СН), 3,28-3,33 (4Н, m, 2*CH2), 2,43-2,47 (4Н, m, 2*CH2), 2,23 (3H, s, CH3), 1,85-1,92 (1Н, m, СН), 1,58-1,65 (1Н, m, СН), 1,45-1,55 (1Н, m, СН), 1,22-1,34 (1Н, m, СН). (ND: не определено). 26-14: 12.99 (1Н, sl, NH), 10.25 (1Н, s, NH), 7.96 (1Н, d, СНаром, J=9.2 Hz), 7.90-7.80 (1Н, m, СНаром), 7.23-7.16 (3H, m, СНаром), 7.12-7.08 (1Н, m, СНаром), 6.96 (1Н, d, СНаром, J=8.8 Hz), 6.87 (1Н, s, СНаром), 5.31 (2Н, s), 4.49-4.42 (1Н, m), 3.86-3.75 (2Н, m), 3.45 (1Н, m), 3.37 (1Н, m), 3.35 (4Н, s), 2.42 (4Н, s), 2.22 (3H, s), 1.90-1.75 (2Н, m), 1.53-1.49 (1Н, m), 1.31-1.25 (1Н, m). 26-16: 13.00 (1Н, s, NH), 10.27 (1Н, s, NH), 7.95 (1Н, d, СНаром, J=8.8 Hz), 7.89-7.84 (1Н, m, СНаром), 7.50-7.40 (1Н, m, СНаром), 7.35-7.20 (2Н, m, СНаром), 7.12-7.09 (1Н, m, СНаром), 6.94 (1Н, d, СНаром, J=8.8 Hz), 6.87 (1Н, s, СНаром), 5.30 (2Н, s), 4.52-4.43 (1Н, m), 3.85-3.75 (2Н, m), 3.46-3.43 (1Н, m), 3.36 (5H, s), 2.45 (4Н, s), 2.22 (3H, s), 1.92-1.82 (2Н, m), 1.60-1.52 (1Н, m), 1.33-1.26 (1Н, m). 26-20: 13.01 (1Н, s, NH), 10.22 (1Н, s, NH), 7.97 (1Н, d, СНаром, J=8.8 Hz), 7.90-7.78 (3H, m, СНаром), 7.68-7.64 (1Н, m, СНаром), 7.12-7.08 (1Н, m, СНаром), 6.97 (1Н, d, СНаром, J=8.8 Hz), 6.85 (1Н, s, СНаром), 5.43 (2Н, s), 4.45-4.40 (1Н, m), 3.86-3.70 (2Н, m), 3.46-3.42 (1Н, m), 3.30-3.28 (5H, m), 2.46 (4Н, s), 2.23 (3H, s), 1.90 (1Н, d, J=11.2 Hz), 1.77 (1Н, d, J=11.2 Hz), 1.58-1.50 (1H, m), 1.30-1.20 (1H, m).

В некоторых случаях основной продукт этих реакций соответствует дизамещенному продукту, характеризуемому дополнительной функционализацией кольца пиразола. В таких случаях этот продукт выделяют и преобразуют в монозамещенный продукт путем обработки основанием, как описано ниже.

Пример 27: N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1-Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид

Пример 27а: N-(5-(3,5-дифтор-фенил-тио)-1-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид

1,51 мл (17,90 ммоль) оксалилхлорида и 2 капли безводного диметилформамида добавляют к 4,74 г (8,95 ммоль) раствора 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)бензойной кислоты в 60 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворители выпаривают, твердое вещество обрабатывают толуолом и растворитель выпаривают; эту операцию повторяют три раза, пока не будет получено белое твердое вещество.

Хлорангидрид добавляют при 0°C в небольших дозах к 1 г (3,58 ммоль) 5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-амина, растворенного в 15 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (90:10 дихлорметан/метанол, а затем 90:9:1 и 90:5:5 дихлорметан/метанол/водный аммиак в качестве элюента) с получением -N-(N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-ацетамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил))-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)бензамида.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 1074.64.

Пример 27: N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид

0,27 мл (1,95 ммоль) триэтиламина добавляют к 0,21 г (0,19 ммоль) раствора N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)бензоил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)бензамида в 5 мл метанола.

Реакционную смесь нагревают при 65°C в течение 4 часов, а затем в течение ночи при комнатной температуре. После выпаривания растворителя продукт несколько раз экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (95:4:1 дихлорметан/метанол/водный аммиак в качестве элюента) с получением 0,065 г (57%) N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида в виде желтого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М-1) 579.21.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 13.95 (1Н, bs, NH), 10.25 (1Н, bs, NH), 8.62 (1Н, s, СНаром), 8.27 (1Н, d, NH), 7.80 (1Н, d, СНаром), 7.17-7.27 (3H, m, СНаром), 6.27 (1Н, d, СНаром), 6.12 (1Н, d, СНаром), 3.79-3.82 (2Н, m, СН), 3.67 (1Н, m, СН), 3.45-3.50 (2Н, m, СН), 3.26-3.29 (4Н, m, СН), 2.42-2.44 (4Н, m, СН), 2.22 (3H, s, CH3), 1.90-1.93 (2Н, m, СН), 1.31-1.36 (2Н, m, СН).

Следующие соединения были получены тем же способом:

Пр..** Y R1 R2 Y1 n W Rj Названия соединений Выход Масса
27-1 CH 0 H H N-(5-(3,5-дифторфенилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида 18,6% (M+H) 612.13
27-2 N 0 H H N-(5-(3,5-дифторфенилсульфонил-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида ND (M+Na) 619.6
27-3 N 0 H H N-(5-(3,5-дифторфенилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида ND (М+Н) 613.5
27-4 H CH 0 H N-(6-(3,5-дифторбензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида 24% (М+Н) 562.00
27-5 CH 0 H N-(6-(3,5-дифторбензиламино)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида ND (M-H) 275.1

Реакции, проводимые в пиридине, часто делают возможным изменить распределение региоизомеров продуктов. Следующий пример показывает характеристику реакции этого типа.

Пример 27-бис: N-(5-(N-(3,5-дифторфенил)сульфамоил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид

0,224 мл (2,63 ммоль) оксалилхлорида и 2 капли безводного диметилформамида добавляют к 0,697 г (1,316 ммоль) раствора 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)бензойной кислоты в 20 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. Растворители выпаривают, твердое вещество растворяют в толуоле и растворитель выпаривают. Эту операцию повторяют три раза, пока не будет получено твердое вещество белого цвета.

Хлорангидрид растворяют в 5 мл безводного пиридина и затем образовавшийся раствор добавляют к раствору 0,214 г (0,658 ммоль) 3-амино-N-(3,5-дифторфенил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-сульфонамида в 5 мл пиридина при 0°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 0°C, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Пиридин выпаривают и сырой продукт реакции снова растворяют в толуоле и затем высушенный концентрируют. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют, а неочищенный продукт используют непосредственно в реакции снятия защиты, без очистки или характеризации.

Следующие соединения были получены тем же способом:

Пр..** Y R1 R2 Y1 n W Rj Название соединения Выход Масса
27bis-1 H CH 0 H N-(6-(2,4-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND 676.18 (М+Н)
27bis-2 H CH 0 H N-(6-(2,4-дифторфениламино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид 28% 657.13 (M-H)
27bis-3 H CH 0 H N-(6-((2,4-дифторфенил)(метил)амино)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамид ND 671.05 (M-H)

Пример способа E2:

Пример 28: 5-(3,5-дифторфенилтио)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин

41,5 мкл трифторуксусной кислотой (0,539 ммоль) и, в небольших фракциях, 129 мг (0,611 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия добавляют к раствору 100 мг (0,35 ммоль) 5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина и 81 мг (0,395 ммоль) 4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензальдегида в 20 мл смеси 1:1 дихлорметана и тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Добавляют дополнительную фракцию 125 мкл трифторуксусной кислоты и 388 мг триацетоксиборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 24 часов. Затем растворитель концентрируют и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют с получением желтого масла. Растирание этого масла в метаноле приводит к выделению 135 мг желтого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (M+1) 467.57.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 12.43 (1Н, bs, NH), 8.49 (1Н, d, СНаром), 8.47 (1Н, d, СНаром), 7.25 (2Н, d, СНаром), 7.03-7.08 (1Н, m, СНаром), 6.89 (2Н, d, СНаром), 6.76-6.77 (3H, m, NH and СНаром), 4.34 (2Н, d, СН), 3.08 (4Н, m, СН), 2.44 (4Н, m, СН), 2.21 (3H, s, CH3).

Следующее производное было получено в соответствии с тем же способом:

Пр..** ArX R1 R2 n W Rj Название соединения Выход Масса МН+
28-1 NO2 0 H H 5-(3,5-дифторфенилтио)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-нитробензил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин 91% 512.16
** 1H ЯМР, ДМСО-d6, Пр..: 28-1: 12.43 (1Н, bs, NH), 8.49 (1Н, d, СНаром), 8.47 (1H, d, СНаром), 7.51 (1Н, d, СНаром), 7.45 (1Н, m, СНаром), 7.27 (1Н, m, СНаром), 7.03-7.08 (1Н, m, СНаром), 7.00 (1Н, t, NH), 6.77-6.80 (2Н, m, СНаром), 4.63 (2Н, d, СН), 3.19-3.21 (4Н, m, СН), 2.42-2.45 (4Н, m, СН), 2.21 (3H, s, CH3).

Пример способа E3

Пример 29: 1-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-тиомочевина

0,507 г (2,17 ммоль) 1-(4-изотиоцианатофенил)-4-метилпиперазина добавляют при 25°C к 0,540 г (2,17 ммоль) 3,5-дифторфенилтио-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина, растворенного в 12 мл безводного диметилацетамида. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 15 часов при 85°C. Реакционную смесь обрабатывают добавлением 20 мл воды, а затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Полученный продукт очищают с помощью хроматографии (15:01 дихлорметан/метанол в качестве элюента) с получением 0,156 г (выход 15%) 1-(1-трет-бутил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил) тиомочевины в в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 512.08.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 13.69 (1Н, bs, NH), 11.50 (1Н, bs, NH), 11.19 (1Н, bs, NH), 8.96 (1H, d, СНаром), 8.66 (1H, d, СНаром), 7.41 (2Н, d, СНаром), 7.10 (1Н, ddd, СНаром), 6.95 (2Н, d, СНаром), 6.89 (2Н, bd, СНаром), 3.13-3.16 (4Н, m, СН), 2.45-2.47 (4Н, m, СН), 2.23 (3H, s, СН).

Пример 29-бис: 1-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевина

0,048 г (1,19 ммоль) гидрида натрия добавляют при 0°C к 0,200 г (0,598 ммоль) 1-трет-бутил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина, растворенного в 10 мл безводного диметилацетамида. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании в течение 10 минут. Затем добавляют 0,130 г (0,598 ммоль) 1-(4-изоцианатофенил)-4-метилпиперазина при 0°C. Смесь оставляют при перемешивании в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают добавлением 20 мл воды по каплям при 0°C и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с получением 0,150 г (выход 45%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 552.21.

1H ЯМР: δH ppm (400 МГц, ДМСО): 8.92 (1Н, bs, NH), 8.58 (1Н, bs, NH), 8.51 (1Н, bs, СНаром), 8.30 (1Н, bs, СНаром), 7.31 (2Н, d, СНаром), 7.05 (1Н, m, СНаром), 6.83-6.85 (2Н, m, СНаром), 3.03-3.08 (4Н, m, СН), 2.45-2.48 (4Н, m, СН), 2.21 (3H, s, СН), 1.76 (9Н, s, СН).

Раствор 0,150 г (0,272 ммоль) 1-(1-трет-бутил-5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины, растворенной в 20 мл TFA (трифторуксусной кислоты) нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель выпаривают и неочищенный продукт разбавляют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют. Полученное твердое вещество растирают в метаноле, фильтруют и сушат. Получается 110 мг (82%) 1-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-3-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)мочевины в виде бежевого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1): 496.06.

1Н ЯМР: δН ppm (400 МГц, ДМСО): 10.85 (1Н, bs, NH), 9.57 (1Н, bs, NH), 8.57 (1Н, bs, CHаром), 8.30 (1Н, bs, CHаром), 7.39 (2Н, d, CHаром), 6.99 (1Н, m, CHаром), 6.89 (2Н, d, CHаром), 6.70 (2Н, bd, CHаром), 3.03-3.08 (4Н, m, CH), 2.45-2.48 (4Н, m, CH), 2.21 (3Н, s, СН).

Примеры способа F

Примеры способа F1: снятие защиты

Пример 30: N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид

9,08 мл (65,1 ммоль) триэтиламина добавляют к 2 г (2,96 ммоль) раствора N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-бензамида в 65 мл метанола. Реакционную смесь нагревают при 65°C в течение 2 часов, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают пентаном, водой и затем диэтиловым эфиром, а затем сушат в вакууме с получением 0,73 г (43%) (N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 580.23.

1Н ЯМР: δН ppm (400 МГц, ДМСО): 13.59 (1Н, bs, NH), 10.56 (1Н, bs, NH), 8.61 (1Н, s, CHаром), 8.50 (1Н, s, CHаром), 8.17 (1Н, d, NH), 7.80 (1Н, d, CHаром), 7.07 (1Н, m, CHаром), 6.86 (2Н, m, CHаром), 6.23 (1Н, d, CHаром), 6.13 (1Н, d, CHаром), 3.79-3.82 (2Н, dt, СН), 3.60 (1Н, m, СН), 3.45-3.50 (2Н, m, СН), 3.21-3.33 (4Н, m, СН), 2.42-2.46 (4Н, m, СН), 2.22 (3Н, s, СН3), 1.91-1.94 (2Н, m, СН), 1.35-1.38 (2Н, m, СН).

Следующие производные были получены в соответствии с тем же способом:

** 1Н ЯМР, ДМСО-d6, Пр..: 30-3: 13.86 (1Н, bs, NH), 10.70 (1Н, bs, NH), 8.67 (2Н, bs, CHаром), 8.10 (1Н, d, NH), 7.77 (1Н, d, CHаром), 7.22 (1Н, m, CHаром), 6.95 (2Н, d, CHаром), 6.26 (1Н, d, CHаром), 6.16 (1Н, bs, CHаром), 4.85 (2Н, bs, СН), 3.82-3.86 (2Н, dt, СН), 3.70 (1Н, m, СН), 3.47-3.53 (2Н, m, СН), 3.28-3.32 (4Н, m, СН), 2.42-2.46 (4Н, m, СН), 2.20 (3Н, s, СН3), 1.94-1.98 (2Н, m, СН), 1.34-1.41 (2Н, m, СН).; 30-5: 13.25 (1Н, bs, NH), 10.48 (1Н, bs, NH), 8.42 (1Н, s, CHаром), 8.11 (1Н, d, NH), 7.76 (1Н, d, CHаром), 7.00-7.10 (1Н, m, CHаром), 6.79-6.87 (2Н, m, CHаром), 6.23 (1Н, dd, CHаром), 6.12 (1Н, d, CHаром), 3.94 (3Н, s, СН3), 3.75-3.83 (2Н, m, СН), 3.63-3.71 (1Н, m, СН), 3.42-3.52 (2Н, m, СН), 3.22-3.32 (4Н, m, 2*СН2), 2.36-2.48 (4Н, m, 2*СН2), 2.22 (3Н, s, СН3), 1.88-1.97 (2Н, m, СН), 1.32-1.42 (2Н, m, СН). 30-6: 13.10 (1Н, bs, NH), 10.38 (1Н, bs, NH), 8.56 (1Н, s, CHаром), 8.12 (1Н, d, NH), 7.75 (1Н, d, CHаром), 6.23 (1Н, dd, CHаром), 6.14 (1Н, d, CHаром), 3.97 (3Н, S, СН3), 3.80-3.86 (2Н, m, СН), 3.62-3.74 (1Н, m, СН), 3.40-3.55 (2Н, m, СН), 3.22-3.32 (4Н, m, 2*СН2), 2.36-2.48 (4Н, m, 2*СН2), 2.23 (3Н, s, СН3), 1.90-1.99 (2Н, m, СН), 1.32-1.45 (2Н, m, СН). 30-7: 12.43 (1Н, bs, NH), 10.22 (1Н, bs, NH), 8.32 (1Н, s, CHаром), 8.13 (1H, d, NH), 7.73 (1H, d, CHаром), 6.37 (2H, bs, NH2), 6.22 (1H, dd, CHаром), 6.13 (1H, d, CHаром), 3.78-3.86 (2H, m, CH), 3.65-3.74 (1H, m, CH), 3.44-3.54 (2H, m, CH), 3.22-3.32 (4H, m, 2*CH2), 2.36-2.48 (4H, m, 2*CH2), 2.23 (3H, s, CH3), 1.90-1.99 (2H, m, CH), 1.32-1.45 (2H, m, CH). 30-8: 13.79 (1H, bs, NH), 10.91 (1H, bs, NH), 10.69 (1H, bs, NH), 8.83 (1H, s, CHаром), 8.76 (1H, s, CHаром), 8.18 (1H, d, NH), 7.80 (1H, d, CHаром), 6.82-6.75 (3H, m, CHаром), 6.26 (1H, d, CHаром), 6.15 (1H, d, CHаром), 3.87-3.82 (2H, dt, CH), 3.72 (1H, m, CH), 3.54-3.47 (2H, m, CH), 3.32-3.29 (4H, m, CH), 2.42-2.46 (4H, m, CH), 2.28 (3H, s, CH3), 1.97-1.95 (2H, m, CH), 1.43-1.36 (2H, m, CH). 30-13: 12.99 (1H, s, NH), 9.92 (1H, s, NH), 8.38 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.92 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.84 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.32 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.07-7.00 (3H, m, CHаром), 6.26 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.14 (1H, s, CHаром), 4.21 (2H, s), 3.82-3.76 (2H, m), 3.69-3.63 (1H, m), 3.48 (2H, t), 3.28 (4H, s), 2.46 (4H, s), 2.25 (3H, s), 2.00-1.90 (2H, m), 1.37-1.26 (2H, m). 30-14: 12.96 (1H, sl, NH), 9.84 (1H, s, NH), 8.34 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.96 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.81 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.25 (1H, s, CHаром), 7.23 (1H, s, CHаром), 7.17 (1H, t, CHаром), 6.96 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 6.25 (1H, d, CHаром, J=7.6 Гц), 6.14 (1H, s, CHаром), 5.35 (2H, s), 3.82-3.77 (2H, m), 3.67 (1H, sl), 3.46 (2H, t), 3.29 (4H, s), 2.50 (4H, s), 2.29 (3H, s), 1.93-1.88 (2H, m), 1.35-1.25 (2H, m). 30-15: 13.01 (1H, sl, NH), 10.11 (1H, sl, NH), 7.99 (1H, sl, NH), 7.97 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.84 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.25-7.14 (3H, m, CHаром), 6.97 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.67 (1H, sl, CHаром), 6.51 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 5.35 (2H, s, CHаром), 3.83-3.78 (2H, m), 3.68-3.63 (1H, m), 3.47 (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.45-2.40 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.00-1.87 (4H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.34-1.28 (2H, m). 30-16: 12.95 (1H, sl, NH), 9.85 (1H, s, NH), 8.33 (1Н, d, NH, J=7.6 Гц), 7.95 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.81 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.48 (1H, q, CHаром), 7.31-7.20 (2H, m, CHаром), 6.93 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 6.25 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 6.14 (1H, s, CHаром), 5.35 (2H, s), 3.81-3.76 (2H, m), 3.68 (1H, sl), 3.47 (2H, t), 3.26 (4H, s), 2.44 (4H, s), 2.29 (3H, s), 1.94-1.88 (2H, m), 1.36-1.27 (2H, m). 30-17: 13.06 (1H, sl, NH), 10.12 (1H, sl, NH), 7.93 (1H, sl, NH), 7.86 (2H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.51-7.44 (1H, m, CHаром), 7.30-7.20 (2H, m, CHаром), 6.90 (1H, sl, CHаром), 6.64 (1H, sl, CHаром), 6.49 (1H, sl, CHаром), 5.37 (2H, s, CHаром), 3.83-3.76 (2H, m), 3.68-3.63 (1H, m), 3.46 (2H, t), 2.86 (2H, d, J=10.4 Гц), 2.44-2.38 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.99-1.90 (4H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m). 30-18: 12.94 (1H, sl, NH), 9.81 (1H, s, NH), 8.32 (1H, d, CHаром, J=7.7 Гц), 7.96 (1H, d, CHаром, J=9 Гц), 7.81 (1H,d, CHаром, J=9 Гц), 7.71 (1H, d, NH), 7.51 (1H, d, CHаром, J=8.6 Гц), 7.43 (1H, dd, CHаром, J=8.6 Гц), 6.97 (1H, d, CHаром, J=8.6 Гц), 6.24 (1H, d, CHаром, J=8.9 Гц), 6.13 (1H, s, CHаром), 5.39 (2H, s), 3.82-3.74 (2H, m), 3.72-3.62 (1H, m), 3.46 (2H, t), 3.28-3.22 (4H, m), 2.46-2.40 (4H, m), 2.22 (3H, s), 1.95-1.87 (2H, m), 1.37-1.26 (2H, m). 30-19: 13.01 (1H, sl, NH), 10.09 (1H, s, NH), 7.97 (2H, d, CHаром, J=9 Гц), 7.83 (1H, d, CHаром, J=8.2 Гц), 7.71 (1H, dd, NH), 7.50 (1H, d, CHаром, J=7.4 Гц), 7.43 (1H, dd, CHаром, J=8.6 Гц), 6.98 (1H, d, CHаром, J=9 Гц), 6.67 (1H, s, CHаром), 6.51 (1H, d, CHаром, J=8.2 Гц), 5.38 (2H, s), 3.84-3.75 (2H, m), 3.72-3.62 (1H, m), 3.46 (2H, t), 2.86 (2H, d), 2.43 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.99-1.88 (4H, m), 1.74-1.64 (4H, m), 1.38-1.26 (2H, m). 30-20: 12.97 (1H, sl, NH), 9.82 (1H, s, NH), 8.32 (1H, d, NH, J=8.0 Гц), 7.97 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.87 (1H, s, CHаром), 7.80-7.76 (2H, m, CHаром), 7.64 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 6.96 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.24 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.13 (1H, s, CHаром), 5.47 (2H, s), 3.81-3.76 (2H, m), 3.66 (1H, sl), 3.46 (2H, t), 3.26 (4H, s), 2.43 (4H, s), 2.29 (3H, s), 1.93-1.88 (2H, m), 1.35-1.25 (2H, m). 30-21: 13.03 (1H, s, NH), 10.08 (1H, s, NH), 8.00-7.95 (2H, m, CHаром), 7.87-7.75 (3H, m, CHаром), 7.63 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 6.97 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.67 (1H, s, CHаром), 6.51 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 5.47 (2H, s, CHаром), 3.83-3.76 (2H, m), 3.68-3.64 (1H, m), 3.47 (2H, t), 2.87 (2H, d, J=10.4 Гц), 2.45-2.40 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.00-1.87 (4H, m), 1.74-1.65 (4H, m), 1.36-1.25 (2H, m). 30-22: 12.93 (1H, s, NH), 9.86 (1H, s, NH), 8.70 (1H, s, CHаром), 8.51 (1H, dd, CHаром, J=5.2 Гц), 8.38 (1H, d, NH, J=8.0 Гц), 7.96-7.90 (2H, m, CHаром), 7.84 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.73-7.33 (1H, m, CHаром), 6.91 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.27 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.15 (1H, s, CHаром), 5.35 (2H, s), 3.83-3.77 (2H, m), 3.70-3.64 (1H, m), 3.47 (2H, t), 3.59 (4H, s), 2.59 (4H, s), 2.34 (3H, s), 1.95-1.88 (2H, m), 1.40-1.28 (2H, m). 30-23: 13.03 (1H, s, NH), 10.17 (1H, s, NH), 8.70 (1H, s, CHаром), 8.52 (1H, dd, CHаром, J=4.8 Гц), 8.06 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.96 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.94-7.88 (2H, m, CHаром), 7.37-7.34 (1H, m, CHаром), 6.93 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 6.69 (1H, s, CHаром), 6.52 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 5.36 (2H, s, CHаром), 3.83-3.79 (2H, m), 3.68-3.64 (1H, m), 3.46 (2H, t), 3.25-3.15 (2H, m), 2.65-2.55 (3H, m), 2.54 (3H, s), 2.00-1.85 (6H, m), 1.41-1.28 (2Н, m). 30-24: 13.21 (1H, s, NH), 10.00 (1H, s, NH), 8.30 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 8.00 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.79 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.33 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.26-7.16 (3H, m, CHаром), 6.24 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.13 (1H, s, CHаром), 4.06-3.99 (2H, m), 3.67 (1H, sl), 3.47 (2H, t), 3.28 (4H, s), 2.47 (4H, s), 2.25 (3H, s), 1.94-1.88 (2H, m), 1.37-1.26 (2H, m). 30-25: 13.26 (1H, s, NH), 10.28 (1H, s, NH), 8.02 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.97 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.83 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 7.34 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.27-7.17 (3H, m, CHаром), 6.68 (1H, s, CHаром), 6.51 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 3.85-3.78 (2H, m), 3.71-3.65 (1H, m), 3.47 (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.48-2.40 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.98-1.88 (4H, m), 1.74-1.66 (4H, m), 1.36-1.27 (2H, m). 30-26: 13.12 (1H, s, NH), 9.95 (1H, s, NH), 8.32 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.93 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.79 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.73 (1H, t, CHаром), 7.52-7.40 (2H, m, CHаром), 7.12 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.25 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.13 (1H, s, CHаром), 3.83-3.77 (2H, m), 3.69 (1H, sl), 3.48 (2H, t), 3.28 (4H, s), 2.44 (4H, s), 2.27 (3H, s), 1.96-1.89 (2H, m), 1.37-1.27 (2H, m). 30-27: 13.17 (1H, s, NH), 10.21 (1H, s, NH), 7.99-7.92 (2H, m, CHаром et NH), 7.81 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.77-7.70 (1H, m, CHаром), 7.51-7.40 (2H, m, CHаром), 7.13 (1H, dd, CHаром, J=8.8 Гц), 6.69 (1H, s, CHаром), 6.51 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 3.85-3.78 (2H, m), 3.72-3.67 (1H, m), 3.48 (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.47-2.40 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.96-1.87 (4H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.38-1.28 (2H, m). 30-28: 13.31 (1H, sl, NH), 9.95 (1H, sl, NH), 8.31 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.99 (1H, d, CHаром, J=7.6 Гц), 7.78 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.58-7.49 (3Н, m, CHаром), 7.31 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.24 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.10 (1H, s, CHаром), 3.83-3.76 (2H, m), 3.70-3.60 (1H, m), 3.45 (2H, t), 3.21 (4H, s), 2.43 (4H, s), 2.22 (3H, s), 1.94-1.86 (2H, m), 1.38-1.28 (2H, m). 30-29: 13.26 (1H, s, NH), 10.25 (1H, s, NH), 8.01 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.94 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.82 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.59-7.54 (3H, m, CHаром), 7.32 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.67 (1H, s, CHаром), 6.54 (1H, d, CHаром, J=7.6 Гц), 3.84-3.78 (2H, m), 3.71-3.62 (1H, m), 3.47 (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.45-2.41 (1H, m), 2.19 (3H, s), 1.96-1.90 (4H, m), 1.74-1.68 (4H, m), 1.34-1.27 (2H, m). 30-30: 13.23 (1H, s, NH), 9.98 (1H, s, NH), 8.29 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 8.01 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.79 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.62 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.52 (1H, s, CHаром), 7.44 (1H, d, CHаром, J=7.6 Гц), 7.24 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 6.25 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 6.12 (1H, S, CHаром), 3.82-3.75 (2H, m), 3.73-3.67 (1H, m), 3.47 (2H, t), 3.27 (4H, s), 2.43 (4H, s), 2.22 (3H, s), 1.95-1.87 (2H, m), 1.35-1.28 (2H, m). 30-31: 13.28 (1H, s, NH), 10.25 (1H, s, NH), 8.02 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.95 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.81 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 7.61 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.56 (1H, s, CHаром), 7.43 (1H, dd, CHаром, J=8.4 Гц), 7.25 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.68 (1H, s, CHаром), 6.51 (1H, d, CHаром, J=7.2 Гц), 3.84-3.78 (2H, m), 3.69-3.61 (1H, m), 3.47 (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.47-2.41 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.00-1.90 (4H, m), 1.76-1.69 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m). 30-32: 13.16 (1H, s, NH), 9.95 (1Н, s, NH), 8.33 (1H, d, NH, J=8.0 Гц), 7.93 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.89 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.79 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.70-7.63 (2H, m, CHаром), 7.60 (1H, t, CHаром), 6.97 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.25 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 6.14 (1H, s, CHаром), 3.83-3.78 (2H, m), 3.68 (1H, sl), 3.48 (2H, t), 3.28 (4H, s), 2.44 (4H, s), 2.23 (3H, s), 1.95-1.90 (2H, m), 1.38-1.28 (2H, m). 30-33: 13.21 (1H, s, NH), 10.22 (1H, s, NH), 7.99 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.94 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.89 (1H, d, CHаром, J=7.2 Гц), 7.82 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.71-7.57 (3H, m, CHаром), 6.98 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.69 (1H, s, CHаром), 6.52 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 3.85-3.79 (2H, m), 3.72-3.62 (1H, m), 3.48 (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.47-2.41 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.00-1.90 (4H, m), 1.76-1.69 (4H, m), 1.40-1.30 (2H, m). 30-34: 13.07 (1H, s, NH), 10.11 (1H, s, NH), 8.32 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.90-7.85 (2H, m, CHаром), 7.22 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.19 (1H, s, CHаром), 7.17 (1H, s, CHаром), 7.03 (1H, t, CHаром), 6.30 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 6.19 (1H, s, CHаром), 4.43 (2H, s), 4.02 (2H, sl), 3.80-3.74 (2H, m), 3.67 (1H, sl), 3.44 (2H, t), 3.10 (4H, s), 2.84 (3H, s), 1.89-1.84 (2H, m), 1.30-1.14 (4H, m). 30-35: 13.08 (1H, s, NH), 10.28 (1H, s, NH), 7.96 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.88 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.86 (1H, d, CHаром, J=6.8 Гц), 7.22 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.18 (1H, s, CHаром), 7.17 (1H, s, CHаром), 7.02 (1H, t, CHаром), 6.66 (1H, s, CHаром), 6.51 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 4.43 (2H, s), 3.80-3.74 (2H, m), 3.64 (1H, sl), 3.44 (2H, t), 2.89-2.84 (2H, m), 2.43 (1H, sl), 2.20 (3H, s), 1.98-1.95 (2H, m), 1.89-1.84 (2H, m), 1.72-1.69 (4H, m), 1.29-1.20 (2H, m). 30-36: 13.10 (1H, sl, NH), 10.11 (1H, s, NH), 9.73 (1H, sl, COOH), 8.34 (1H, sl, NH), 7.92-7.86 (2H, m, CHаром), 7.47-7.40 (1H, m, CHаром), 7.23 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.20-7.13 (1H, m, CHаром), 7.11-7.05 (1H, m, CHаром), 6.31 (1H, dd, CHаром, J=9.2 Гц), 6.20 (1H, s, CHаром), 4.41 (2H, s), 4.04 (2H, d, J=8.8 Гц), 3.81-3.75 (2H, m), 3.70-3.66 (1H, m), 3.51 (2H, d, J=11.2 Гц), 3.44 (2H, t), 3.16-2.97 (4H, m), 2.87 (3H, s), 1.91-1.84 (2H, m), 1.34-1.22 (2H, m). 30-37: 13.09 (1H, s, NH), 10.29 (1H, s, NH), 7.97 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.90-7.86 (2H, m, CHаром), 7.47-7.41 (1H, m, CHаром), 7.23 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.19-7.13 (1H, m, CHаром), 7.11-7.05 (1H, m, CHаром), 6.67 (1H, s, CHаром), 6.52 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 4.41 (2H, s), 3.79-3.74 (2H, m), 3.66-3.62 (1H, m), 3.44 (2H, t), 2.86 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.45-2.40 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.00-1.85 (4H, m), 1.74-1.65 (4H, m), 1.33-1.23 (2H, m). 30-38: 13.02 (1H, s, NH), 10.04 (1H, s, NH), 8.28 (1H, d, NH, J=8.0 Гц), 7.88-7.84 (2H, m, CHаром), 7.74 (1H, s, CHаром), 7.43 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.29 (1H, dd, CHаром, J=8.4 Гц), 7.22 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.25 (1H, dd, CHаром, J=9.2 Гц), 6.12 (1H, s, CHаром), 4.50 (2H, s), 3.78-3.74 (2H, m), 3.66-3.62 (1H, m), 3.44 (2H, t), 3.26 (4H, s), 2.43 (4H, s), 2.22 (3H, s), 1.91-1.84 (2H, m), 1.35-1.23 (2H, m). 30-39: 13.09 (1H, s, NH), 10.32 (1H, s, NH), 8.28 (1H, d, NH, J=8.0 Гц), 7.90 (2H, D, CHаром), 7.74 (1H, s, CHаром), 7.43 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.29 (1H, dd, CHаром, J=8.4 Гц), 7.25 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.67 (1H, s, CHаром), 6.54 (1H, dd, CHаром, J=8,4 Гц), 4.51 (2H, s), 3.79-3.76 (2H, m), 3.70-3.64 (1H, m), 3.44 (2Н, t), 2.95-2.92 (2Н, m), 2,52-2,51 (1Н, m), 2.27 (3Н, s), 2.13-2,01 (2Н, m), 1,90-1,87 (2Н, m) 1.77-1.69 (4Н, m), 1.32-1.24 (2Н, m). 30-40: 12.77 (1Н, s, NH), 9.86 (1H, s, NH), 9.60 (1H, s, NH), 8.40 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.86 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.83 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.56 (2H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.93 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 6.55 (1H, t, CHаром), 6.23 (1H, dd, CHаром, J=9.2 Гц), 6.13 (1H, s, CHаром), 3.82-3.75 (2H, m), 3.69-3.61 (1H, m), 3.46 (2H, t), 3.27 (4H, s), 2.44 (4H, s), 2.29 (3H, s), 1.96-1.88 (2H, m), 1.38-1.26 (2H, m). 30-41: 12.85 (1H, sl, NH), 10.13 (1H, s, NH), 9.62 (1H, s, NH), 8.03 (1H, d, NH, J=7.2 Гц), 7.90-7.84 (2H, m, CHаром), 7.57 (2H, dd, CHаром, J=10.4 Гц), 6.95 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.68 (1H, s, CHаром), 6.60-6.50 (2H, m, CHаром), 3.83-3.78 (2H, m), 3.68-3.63 (1H, m), 3.46 (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.45-2.40 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.00-1.92 (4H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.37-1.27 (2H, m). 30-42: 12.77 (1H, s, NH), 9.87 (1H, s, NH), 9.02 (1H, s, NH), 8.80-8.72 (1H, m, CHаром), 8.41 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.86 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.83 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.28 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.22-7.15 (1H, m, CHаром), 6.63-6.57 (1H, m, CHаром), 6.23 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.13 (1H, s, CHаром), 3.83-3.75 (2H, m), 3.70-3.64 (1H, m), 3.46 (2H, t), 3.27 (4H, s), 2.44 (4H, s), 2.23 (3H, s), 1.95-1.88 (2H, m), 1.39-1.26 (2H, m). 30-43: 12.84 (1H, s, NH), 10.13 (1H, s, NH), 9.05 (1H, sl, NH), 8.81-8.74 (1H, m, CHаром), 8.05 (1H, d, NH, J=7.2 Гц), 7.89-7.84 (2H, m, CHаром), 7.30 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.23-7.15 (1H, m, CHаром), 6.67 (1H, s, CHаром), 6.64-6.58 (1H, m, CHаром), 6.51 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 3.83-3.76 (2H, m), 3.68-3.64 (1H, m), 3.47 (2H, t), 2.89 (2H, d, J=10.8 Гц), 2.45-2.40 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.01-1.91 (4H, m), 1.74-1.66 (4H, m), 1.38-1.27 (2H, m). 30-44: 12.80 (1H, s, NH), 10.16 (1H, s, NH), 8.89 (1H, s, CHаром), 8.52 (1H, s, NH), 8.34 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.89 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.81 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.41 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.35 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 6.89 (1H, dd, CHаром, J=8.4 Гц), 6.21 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 6.11 (1H, s, CHаром), 3.83-3.75 (2H, m), 3.66-3.60 (1H, m), 3.46 (2H, t), 3.25 (4H, s), 2.44 (4H, s), 2.23 (3H, s), 1.95-1.87 (2H, m), 1.37-1.26 (2H, m). 30-45: 12.86 (1H, s, NH), 10.10 (1H, s, NH), 8.91 (1H, s, CHаром), 8.54 (1H, s, NH), 8.00 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.90 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.85 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 7.41 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.37 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 6.88 (1H, dd, CHаром, J=8.4 Гц), 6.64 (1H, s, CHаром), 6.48 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 3.83-3.77 (2H, m), 3.67-3.60 (1H, m), 3.47 (2H, t), 2.88 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.45-2.38 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.00-1.87 (4H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.37-1.26 (2H, m). 30-46: 13.74 (1H, sl, NH), 10.14 (1H, s, NH), 8.62 (1H, s, CHаром), 8.33 (1H, d, NH), 7.81 (1H, d, CHаром, J=8.7 Гц), 7.12-7.03 (3H, m, CHаром), 6.26 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.13 (1H, s, CHаром), 4.31 (2H, s), 4.14-4.07 (4H, m), 3.68 (1H, sl), 3.28 (4H, s), 2.43 (4H, s), 2.23 (3H, s), 1.92 (2H, d, J=12.4 Гц), 1.38-1.26 (2H, m). 30-47: 13.80 (1H, sl, NH), 10.41 (1H, s, NH), 8.64 (1H, s, CHаром), 8.02 (1H, d, NH), 7.85 (1H, d, CHаром, J=8.1 Гц), 7.12-7.03 (3H, m, CHаром), 6.69 (1H, s, CHаром), 6.52 (1H, d, CHаром, J=8.1 Гц), 4.30 (2H, s), 3.81 (2H, d, J=11.1 Гц), 3.68 (1H, sl), 3.48 (2H, t), 2.87 (2H, d, J=10.5 Гц), 2.47-2.39 (1H, sl), 2.19 (3H, s), 2-1.88 (4H, m), 1.76-1.66 (4H, m), 1.39-1.27 (2H, m). 30-48: 13.99 (1H, sl, NH), 10.17 (1H, s, NH), 8.34 (1H, s, CHаром), 8.29 (1H, dl, NH), 7.78 (1H, d, CHаром, J=8.9 Гц), 7.54-7.41 (3H, m, CHаром), 6.07 (1H, d, CHаром, J=8.9 Гц), 5.87 (1H, s, CHаром), 3.82 (2H, dl), 3.62 (1H, sl), 3.51-3.37 (4H, m), 2.97 (3H, s), 2.28-2.19 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2-1.90 (2H, m), 1.71-1.61 (2H, m), 1.42-1.28 (2H, m). 30-49: 14.06 (1H, sl, NH), 10.56 (1H, s, NH), 8.85 (1H, s, CHаром), 7.97 (1H, sl, NH), 7.85 (1H, d, CHаром, J=8.1 Гц), 7.50-7.40 (3Н, m, CHаром), 6.71 (1H, s, CHаром), 6.54 (1H, d, CHаром, J=8.1 Гц), 3.83-3.76 (2H, m), 3.70 (1H, sl), 3.48 (2H, t), 2.88 (2H, d, J=10.6 Гц), 2.48-2.40 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.01-1.89 (4H, m), 1.76-1.66 (4H, m), 1.40-1.28 (2H, m). 30-50: 13.94 (1H, sl, NH), 10.11 (1H, sl, NH), 8.59 (1H, s, CHаром), 8.30 (1H, sl, NH), 7.76 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.27-7.13 (3Н, m, CHаром), 6.04 (1H, dd, CHаром, J=9.2 Гц), 5.85 (1H, s, CHаром), 3.87-3.76 (2H, m), 3.66-3.55 (1H, m), 3.49-3.26 (4H, m), 2.96 (3H, s), 2.22 (2H, t), 2.14 (6H, s), 1.97-1.89 (2H, m), 1.69-1.60 (2H, q), 1.40-1.28 (2H, m). 30-51: 13.95 (1H, sl, NH), 10.17 (1H, sl, NH), 8.54 (1H, s, CHаром), 8.28 (1H, sl, NH), 7.78 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.59 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.42-7.38 (2H, m, CHаром), 6.23 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 6.11 (1H, s, CHаром), 3.82-3.77 (2H, m), 3.66 (1H, sl), 3.46 (2H, t), 3.26 (4H, s), 2.43 (4H, s), 2.22 (3H, s), 1.92-1.88 (2H, m), 1.34-1.24 (2H, m). 30-52: 13.97 (1H, sl, NH), 10.20 (1H, s, NH), 8.38 (1H, s, CHаром), 8.27 (1H, d, NH), 7.88 (1H, d, CHаром, J=7.2 Гц), 7.78 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.66-7.55 (3H, m, CHаром), 6.26 (1H, dd, CHаром, J=9.2 Гц), 6.13 (1H, s, CHаром), 3.85-3.76 (2H, m), 3.75-3.63 (1H, m), 3.48 (2H, t), 3.37-3.26 (4H, m), 2.61-2.52 (4H, m), 2.32 (3H, sl), 1.96-1.88 (2H, m), 1.39-1.26 (2H, m). 30-53: 13.64 (1H, s, NH), 10.20 (1H, s, NH), 8.30 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.23 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 8.19 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.81 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.75-7.65 (3Н, m, CHаром), 6.28 (1H, dd, CHаром, J=8.8 Гц), 6.14 (1H, s, CHаром), 3.83-3.77 (2H, m), 3.70-3.64 (1H, m), 3.48 (2H, t), 3.29 (4H, s), 2.44 (4H, s), 2.23 (3H, s), 1.95-1.89 (2H, m), 1.38-1.26 (2H, m). 30-54: 13.64 (1H, sl, NH), 10.48 (1H, sl, NH), 8.32 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.19 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.91 (1H, sl, NH), 7.85 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.77-7.65 (3H, m, CHаром), 6.71 (1H, s, CHаром), 6.54 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 3.86-3.80 (2H, m), 3.71-3.64 (1H, m), 3.48 (2H, t), 2.89 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.45-2.40 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.00-1.90 (4H, m), 1.75-1.65 (4H, m), 1.38-1.27 (2H, m). 30-55: 13.64 (1H, s, NH), 10.16 (1H, s, NH), 8.29 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.24 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 8.17 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.09 (1H, t, CHаром), 7.88-7.85 (1H, m, CHаром), 7.81 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.67 (1H, q, CHаром), 6.28 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.14 (1H, s, CHаром), 3.83-3.75 (2H, m), 3.72-3.67 (1H, m), 3.48 (2H, t), 3.29 (4H, s), 2.44 (4H, s), 2.23 (3H, s), 1.96-1.89 (2H, m), 1.35-1.28 (2H, m). 30-56: 13.67 (1H, s, NH), 10.43 (1H, s, NH), 8.31 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.18 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.13-8.05 (1H, m, CHаром), 7.92 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.90-7.82 (2H, m, CHаром), 7.66 (1H, q, CHаром), 6.71 (1Н, s, CHаром), 6.54 (1Н, d, CHаром, J=8.4 Гц), 3.85-3.80 (2Н, m), 3.73-3.65 (1Н, m), 3.49 (2Н, t), 2.89 (2Н, d, J=11.2 Гц), 2.48-2.42 (1Н, m), 2.21 (3Н, s), 1.99-1.90 (4Н, m), 1.76-1.68 (4Н, m), 1.37-1.27 (2Н, m). 30-57: 13.66 (1Н, s, NH), 10.17 (1Н, s, NH), 8.30 (1Н, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.24-8.16 (2H, m, CHаром et NH), 8.03-7.97 (3Н, m, CHаром), 7.81 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 6.28 (1H, d, CHаром, J=7.2 Гц), 6.14 (1H, s, CHаром), 3.83-3.77 (2H, m), 3.71-3.67 (1H, m), 3.48 (2H, t), 3.29 (4H, s), 2.44 (4H, s), 2.23 (3H, s), 1.96-1.89 (2H, m), 1.34-1.28 (2H, m). 30-58: 13.71 (1H, s, NH), 10.45 (1H, s, NH), 8.32 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 8.22 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.02-7.96 (3H, m, CHаром), 7.86-7.81 (1H, m, NH), 7.83 (1H, d, CHаром), 6.71 (1H, s, CHаром), 6.54 (1H, d, CHаром, J=7.6 Гц), 3.85-3.78 (2H, m), 3.72-3.65 (1H, m), 3.48 (2H, t), 2.88 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.48-2.44 (1H, m), 2.21 (3H, s), 1.97-1.87 (4H, m), 1.76-1.70 (4H, m), 1.36-1.28 (2H, m). 30-59: 13.69 (1H, s, NH), 10.04 (1H, s, NH), 8.34 (1H, d, NH, J=8.8 Гц), 8.26-8.16 (3H, m, CHаром), 7.81 (1H, dd, CHаром, J=8.4 Гц), 7.74 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.66 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 6.24 (1H, dd, CHаром, J=9.2 Гц), 6.10 (1H, s, CHаром), 3.82-3.76 (2H, m), 3.68-3.62 (1H, m), 3.48 (2H, t), 3.27 (4H, s), 2.43 (4H, s), 2.22 (3H, s), 1.93-1.86 (2H, m), 1.31-1.21 (2H, m). 30-60: 13.74 (1H, s, NH), 10.31 (1H, s, NH), 8.35 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.25 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.21 (1H, s, CHаром), 7.85 (1H, d, NH, J=7.2 Гц), 7.81 (1H, dd, CHаром, J=8.8 Гц), 7.76 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 7.66 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 6.67 (1H, s, CHаром), 6.50 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 3.85-3.78 (2H, m), 3.68-3.62 (1H, m), 3.48 (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.46-2.40 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.97-1.87 (4H, m), 1.75-1.67 (4H, m), 1.32-1.24 (2H, m). 30-61: 13.61 (1H, s, NH), 10.32 (1H, s, NH), 8.71 (1H, d, NH, J=8.0 Гц), 8.21 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.87 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.80 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.17 (1H, t, CHаром), 7.05-7.02 (2H, m, CHаром), 6.29 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 6.14 (1H, s, CHаром), 4.93 (2H, s), 3.74-3.68 (3H, m), 3.43 (2H, t), 3.29 (4H, s), 2.44 (4H, s), 2.28 (3H, s), 1.90-1.84 (2H, m), 1.28-1.20 (2H, m). 30-62: 13.67 (1H, sl, NH), 10.59 (1H, s, NH), 8.23 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.10 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.92 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 7.82 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.17 (1H, t, CHаром), 7.05-7.02 (2H, m, CHаром), 6.71 (1H, s, CHаром), 6.56 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 4.94 (2H, s), 3.77-3.70 (3H, m), 3.43 (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.45-2.40 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.98-1.91 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 1.75-1.67 (4H, m), 1.30-1.20 (2H, m). 30-63: 13.63 (1H, sl, NH), 10.28 (1H, s, NH), 8.37 (1H, d, NH, J=8.0 Гц), 8.24 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.88-7.82 (2H, m, CHаром), 7.24-7.17 (3H, m, CHаром), 6.29 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 6.14 (1H, s, CHаром), 4.87 (2H, s), 3.75-3.70 (3H, m), 3.43 (2H, t), 3.28 (4H, s), 2.45 (4H, s), 2.23 (3H, s), 1.90-1.85 (2H, m), 1.32-1.20 (2H, m). 30-64: 13.69 (1H, sl, NH), 10.55 (1H, s, NH), 8.26 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.05 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.90 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.86 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.24-7.15 (3H, m, CHаром), 6.70 (1H, s, CHаром), 6.56 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 4.88 (2H, s), 3.80-3.65 (3H, m), 3.43 (2H, t), 2.87 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.46-2.40 (1H, m), 2.20 (3Н, s), 2.00-1.86 (4H, m), 1.75-1.67 (4H, m), 1.29-1.23 (2H, m). 30-65: 13.49 (1H, sl, NH), 10.45 (1H, s, NH), 9.31 (1H, sl, COOH), 8.21 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.06 (1H, sl, NH), 7.92 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.57 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.17-7.11 (2H, m, CHаром), 6.96-6.91 (1H, m, CHаром), 6.67 (1H, s, CHаром), 6.53 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 4.51 (1H, d, J=13.2 Гц), 4.20 (1H, d, J=13.2 Гц), 3.81-3.76 (2H, m), 3.71-3.62 (1H, m), 3.56-3.41 (4H, m), 3.08 (2H, t), 2.83 (3H, s), 2.45-2.40 (1H, m), 2.07-2.00 (2H, m), 1.95-1.86 (4H, m), 1.41-1.29 (2H, m). 30-66: 13.62 (1H, sl, NH), 10.22 (1H, sl, NH), 8.36 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 8.23 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.85 (1H, d, CHаром, J=9.2 Гц), 7.80 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.48 (1H, s, CHаром), 7.45-7.37 (2H, m, CHаром), 6.29 (1H, d, CHаром, J=7.2 Гц), 6.14 (1H, s, CHаром), 4.97 (2H, s), 3.76-3.70 (3H, m), 3.44 (2H, t), 3.28 (4H, s), 2.44 (4H, s), 2.23 (3H, s), 1.91-1.86 (2H, m), 1.30-1.24 (2H, m). 30-67: 13.67 (1H, sl, NH), 10.49 (1H, s, NH), 8.25 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.02 (1H, d, NH, J=7.2 Гц), 7.89 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 7.82 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.49 (1H, t, CHаром), 7.45-7.35 (2H, m, CHаром), 6.70 (1H, s, CHаром), 6.56 (1H, d, CHаром, J=8.0 Гц), 4.97 (2H, s), 3.78-3.64 (3H, m), 3.44 (2H, t), 2.88 (2H, d, J=11.2 Гц), 2.45-2.40 (1H, m), 2.20 (3H, s), 1.98-1.86 (4H, m), 1.76-1.66 (4H, m), 1.32-1.22 (2H, m). 30-68: 13.46 (1H, s, NH), 10.36 (1H, s, NH), 8.21 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 8.00 (1H, d, NH, J=7.6 Гц), 7.86 (1H, d, CHаром, J=8.4 Гц), 7.59 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.43-7.33 (2H, m, CHаром), 7.28 (1H, s, CHаром), 6.69 (1H, s, CHаром), 6.54 (1H, d, CHаром, J=7.6 Гц), 4.58 (1H, d, J=12.8 Гц), 4.30 (1H, d, J=12.8 Гц), 3.78-3.75 (2H, m), 3.70-3.65 (1H, m), 3.46 (2H, t), 2.92-2.88 (2H, m), 2.45-2.40 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.05-1.95 (2H, m), 1.93-1.89 (2H, m), 1.77-1.70 (4H, m), 1.34-1.24 (2H, m). (ND: не определено). 30-69: 8.59 (1H, s, CHаром), 8.50 (1H, d, CHаром), 8.27 (1Н, d, NH), 7.75 (1Н, d, CHаром), 7.15 (1Н, m, CHаром), 6.85 (2Н, d, CHаром), 6.12 (1Н, d, CHаром), 5.85 (1Н, d, CHаром), 3.79-3.82 (2Н, m, СН), 3,67-3.55 (1Н, m, СН), 3.49-3.26 (4Н, m, СН), 2.96 (3Н, s, СН), 2.22 (2Н, m, СН), 2.14 (6Н, s, СН3), 1.97-1.89 (2Н, m, СН), 1.69-1.60 (2Н, m, СН), 1.40-1.28 (2Н, m, СН). 30-70: 12.61 (1Н, sl, NH), 10.21 (1Н, sl, NH), 8.98 (1Н, sl, NH), 8.12-8.27 (2H, m, NH+CHаром), 7.88-7.93 (1H, m, CHаром), 7.75-7;78 (1Н, m, CHаром), 7.30-7.36 (1Н, m, CHаром), 7.07-7.12 (1Н, m, CHаром), 6.72-6.77 (1Н, m, CHаром), 6.10-6.25 (2Н, m, CHаром), 3.78-3.85 (2Н, m, СН), 3.67-3.73 (1Н, m, СН), 3.45-3.55 (2Н, m, СН), 3.22-3.28 (4Н, m, СН), 2.38-2.52 (4Н, m, СН), 2.22 (3Н, S, СН3), 1.89 -1.98 (2Н, m, СН), 1.35-1.41 (2Н, m, СН). 30-71: 12.63 (1Н, sl, NH), 10.20 (1Н, sl, NH), 8.24 (1Н, d, NH), 7.73-7.86 (2H, m, CHаром), 7.54-7.60 (1H, m, CHаром), 7.42-7.50 (1Н, m, CHаром), 7.20-7.25 (1Н, m, CHаром), 6.18-6.25 (2Н, m, CHаром), 6.12 (1Н, d, CHаром), 3.77-3.85 (2Н, m, СН), 3.64-3.70 (1Н, m, СН), 3.43-3.54 (2Н, m, СН), 3.39 (3Н, s, СН3), 3.22-3.28 (4Н, m, СН), 2.35-2.52 (4Н, m, СН), 2.22 (3Н, s, СН3), 1.88 -1.97 (2Н, m, СН), 1.32-1.38 (2Н, m, СН). 30-72: 13.60 (1Н, sl, NH), 10.25 (1Н, sl, NH), 8.27 (2Н, m, NH, CHаром), 7.92 (1Н, d, CHаром), 7.78 (1Н, d, CHаром), 7.60 (1Н, m, CHаром), 7.58 (2Н, m, CHаром), 6.27 (1Н, d, CHаром), 6.12 (1Н, d, CHаром), 3.79-3.82 (2Н, m, СН), 3.67 (1Н, m, СН), 3.45-3.50 (2Н, m, СН), 3; 26-3.29 (4Н, m, СН), 2.42-2.44 (4Н, m, СН), 2.22 (3Н, s, СН3), 1.90-1.93 (2Н, m, СН), 1.31-1.36 (2Н, m, СН). 30-73: 13.12 (1Н, sl, NH), 10.40 (1Н, sl, NH), 8.24 (1Н, d, NH), 8.08 (1H, d, CHаром), 7.75-7.82 (2H, m, CHаром), 7.53-7.57 (1H, m, CHаром), 7.22-7.30 (1H, m, CHаром), 6.93 (1H, d, CHаром), 6.24 (1H, d, CHаром), 6.14 (1H, d, CHаром), 3.78-3.85 (2H, m, CH), 3.66-3.70 (1H, m, CH), 3.44-3.52 (2H, m, CH), 3.28-3.33 (4H, m, CH), 2.45-2.50 (4H, m, CH), 2.31 (3H, s, CH3), 1.89-1.96 (2H, m, CH), 1.32-1.40 (2H, m, CH).

Пример 30-бис:

(S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид

876 мкл (20 экв) триэтиламина добавляют к раствору 238 мг (0,314 ммоль) (S)-N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил-2-(2,2,2-трифтор-N-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамидо)-4-(3-(2,2,2-трифторацетамидо)пирролидин-1-ил)бензамида в 6 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при 65°C в течение 4 часов. После возврата к комнатной температуре добавляют 8 мл н-бутанола и 260 мг (6 экв) карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают при 80°C в течение 24 часов. После возврата к комнатной температуре растворители выпаривают, добавляют воду и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (8:02 дихлорметан/метанол в качестве элюента) с получением 87 мг (выход = 49%) (S)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида в виде коричневого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 566,24.

1Н ЯМР: δН ppm (400 МГц, ДМСО): 10.46 (1Н, bs, NH), 8.60 (1Н, s, CHаром), 8.50 (1Н, s, CHаром), 8.26 (1Н, d, NH), 7.78 (1Н, d, CHаром), 7.08 (1Н, t, CHаром), 6.86 (2Н, d, CHаром), 5.86 (1Н, dd, CHаром), 5.71 (1Н, d, CHаром), 3.80-3.88 (2Н, m, СН), 3.63-3.70 (2Н, m, СН), 3.40-3.55 (5Н, m, СН), 3.01-3.08 (1Н, m, СН), 2.08-2.13 (1Н, m, СН), 1.92-1.99 (2Н, m, СН3), 1.76-1.82 (1Н, m, СН), 1.30-1.41 (2Н, m, CHпиранон).

Примеры метода F2: восстановление

Пример 31: N-(5-(3,5-дифторфенетил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид

10 мг 10% Pd/C добавляют к 100 мг (0,175 ммоль) N-(5-((3,5-дифторфенил)-этинил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида в виде раствора в смеси 10 мл тетрагидрофурана и 5 мл метанола перед помещением в реакционную среду в атмосфере водорода. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре и затем фильтруют на целите и концентрируют. 62 мг (выход 60%) N-(5-(3,5-дифторфенетил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида выделяют в виде белого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 576.23.

1Н ЯМР: δН ppm (400 МГц, ДМСО): 13.14 (1Н, bs, NH), 10.32 (1Н, bs, NH), 8.40 (1Н, d, CHаром), 8.22 (1Н, d, NH), 7.96 (1Н, d, CHаром), 7.80 (1Н, d, CHаром), 7.03-6.98 (3Н, m, CHаром), 6.23 (1Н, d, CHаром), 6.16 (1Н, bs, CHаром), 3.84-3.81 (2Н, dt, СН), 3.70 (1Н, m, СН), 3.52-3.46 (2Н, m, СН), 3.04-2.93 (4Н, m, СН), 2.59-2.69 (4Н, m, СН), 2.42-2.46 (4Н, m, СН), 2.38 (3Н, s, СН3), 1.96-1.93 (2Н, m, СН), 1.40-1.33 (2Н, m, СН).

Следующие производные были получены в соответствии с тем же способом:

Пример 32:

5-(3,5-дифторфенилтио)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин

100 мг (0,173 ммоль) N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида добавляют, в небольших фракциях, к раствору 19,64 мг (0,518 ммоль) LiAlH4 в 3 мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при 0°C. Реакционную смесь нагревают при 90°C в течение 15 часов. Затем добавляют дополнительную порцию 20 мг LiAlH4 и реакционную смесь перемешивают при 90°C в течение 5 часов. Затем добавляют к реакционной смеси 45 мкл воды при 0°C, с последующим добавлением 45 мкл раствора гидроксида натрия (15% по весу) и, наконец, 120 мкл воды. Реакционную смесь перемешивают при 25°C в течение 1 часа и затем фильтруют через дикалит. После выпаривания растворителей, неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии. Получают 16,80 мг (17%) 5-(3,5-дифторфенилтио)-N-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин в виде твердого вещества желтого цвета.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 566,68.

1Н ЯМР: δН ppm (400 МГц, ДМСО): 12.57 (1Н, bs, NH), 8.45 (2Н, d, CHаром), 6.97-7.06 (2Н, m, CHаром), 6.73-6.75 (2Н, m, CHаром), 6.65 (1Н, t, NH), 6.13-6.19 (2Н, m, CHаром), 4.98 (1Н, d, NH), 4.30 (2H, m, CH2), 3.73-3.77 (2H, m, СН), 3.60 (1Н, m, СН), 3.45-3.50 (2Н, гл, СН), 3.04 (4Н, m, СН), 2.42 (4Н, m, СН), 2.18 (3Н, s, СН3), 1.80-1.83 (2Н, m, СН), 1.27-1.32 (2Н, m, СН).

Следующее производное было получено в соответствии с тем же способом:

Пример 33:

2-(4-аминофенил)-N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)ацетамид

Раствор 152 мг (2,72 ммоль) железа и 70 мг (1,3 ммоль) хлорида аммония в 100 мкл воды добавляют к раствору 0,24 г (0,544 ммоль) N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-2-(4-нитрофенил)ацетамида в 10 мл 2:1 смеси этанол/вода. К этой смеси добавляют несколько капель уксусной кислоты и нагревают при 60°C в течение 4 часов. После охлаждения и концентрации растворителей, неочищенный продукт реакции экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния и затем концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH) с получением 11 мг (4%) 2-(4-аминофенил)-N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)ацетамида в виде твердого вещества коричневого цвета.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 412,09.

1Н ЯМР: δН ppm (400 МГц, ДМСО): 13.60 (1Н, bs, NH), 10.96 (1Н, bs, NH), 8.68 (1Н, d, CHаром), 8.55 (1Н, d, CHаром), 7.06 (1Н, m, CHаром), 6.98 (2Н, d, CHаром), 6.79 (2Н, m, CHаром), 6.50 (2Н, m, CHаром), 4.92 (2Н, s, NH), 3.51 (2Н, m, СН2).

Примеры метода F3: окисление сульфидов

Пример 34:

5-(3,5-дифторфенилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амин

Раствор 663 мг (1,078 ммоль) оксона в 1,1 мл воды добавляют к раствору 300 мг (1,078 ммоль) 5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина в 10 мл смеси 1:1 тетрагидрофурана и метанола при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляют дополнительную порцию 663 мг оксона при 0°C и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворители выпаривают и реакционную смесь разбавляют раствором бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над MgSO4 и затем концентрируют с выходом 340 мг (81%) 5-(3,5-дифторфенилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-амина в виде желтого твердого вещества.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 311,03.

1Н ЯМР: δН ppm (400 МГц, ДМСО): 12.72 (1Н, bs, NH), 8.92 (1Н, d, CHаром), 8.84 (1Н, d, CHаром), 7.89-8.01 (1Н, d, CHаром), 7.62-7.80 (2Н, m, CHаром), 6.06 (2Н, bs, NH).

Следующие соединения также были получены с помощью этого метода:

Кроме того, стадия защиты может быть осуществлена перед реакцией окисления, за которой следует стадия снятия защиты, что может привести к получению соответствующих сульфонов и сульфоксидов.

Пример 34-бис: 5-(3,5-дифторфенилсульфонил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиразин-3-амин

0,55 мл триэтиламина и 22 мг 4-диметиламинопиридина в атмосфере аргона добавляются к раствору 500 мг (1,790 ммоль) 5-(3,5-дифторфенилтио)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-амина в 10 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при 0°C и добавляют 0,915 мл ди-трет-бутилдикарбоната, реакционную смесь перемешивают в течение ночи. В реакционную среду добавляют водную фракцию, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над MgSO4 и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта, который используют на стадии окисления без дальнейшей очистки.

Полученный неочищенный продукт растворяют в 10 мл смеси 1:1 тетрагидрофурана и метанола при 0°C и затем добавляют раствор 1,103 г (1,794 ммоль) оксона в 2 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляют дополнительную порцию 550 мг оксона, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Растворители выпаривают и реакционную смесь разбавляют раствором бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и концентрируют, что приводит к получению смеси соответствующих сульфоксида и сульфона, которые используют без дополнительной очистки на стадии удаления защиты.

0,373 мл трифторуксусной кислоты в 4 мл безводного ТГФ добавляют при 0°C к раствору 600 мг указанного в полученной ранее смеси в 6 мл дихлорметана. Смесь перемешивают 1 час при комнатной температуре и добавляют дополнительную порцию 4 эквивалентов трифторуксусной кислоты в 4 мл ТГФ. После 1 часа перемешивания, эта операция повторяется и реакционную смесь перемешивают в течение общего времени 3 часов 45 минут. Растворители выпаривают и реакционную смесь разбавляют раствором карбоната калия, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением смеси 1:01 5-(3,5-дифторфенилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-амина и 5-(3,5-дифторфенилсульфинил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиразин-3-амина. Эту смесь используют на следующих этапах без дальнейшей очистки.

Следующие соединения были также получены с помощью этого метода:

** 1Н ЯМР, ДМСО-d6, Пр.: 34bis-1: 12.31 (1Н, sl, NH), 8.08-8.18 (1Н, m, CHаром), 8.05 (1Н, d, CHаром, J=11.6 Гц), 7.97 (1Н, d, CHаром, J=11.6 Гц), 7.87-7.93 (1Н, m, CHаром), 7.64-7.76 (1Н, m, CHаром), 5.81 (2Н, sl, NH2). 34bis-2: 12.32 (1Н, sl, NH), 7.94-8.11 (5H, m, CHаром), 5.85 (2H, sl, NH2). 34bis-3: 12.34 (1H, sl, NH), 8.27 (1H, s, CHаром), 8.12 (1H, d, CHаром, J=11.6 Гц), 8.01 (1H, d, CHаром, J=11.6 Гц), 7.82-7.89 (1H, m, CHаром), 7.67 (1H, d, CHаром, J=11.2 Гц), 5.70 (2H, sl, NH2). 34bis-4: 12.28 (1H, sl, NH), 7.89 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.68 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.21 (1H, m, CHаром), 6.91-6.97 (2H, m, CHаром), 5.87 (2H, s, NH2), 4.94 (2H, s, CH). 34bis-5: 12.28 (1H, sl, NH), 7.89 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.68 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.20-7.25 (2H, m, CHаром), 7.10-7.15 (1H, m, CHаром), 5.84 (2H, s, NH2), 4.87 (2H, s, CH). 34bis-6: 12.04 (1H, s, NH), 7.87 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.40 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.10-7.25 (2H, m, CHаром), 6.90-6.97 (1H, m, CHаром), 5.61 (2H, s, NH2), 4.47 (1H, d, CH, J=13.2 Гц), 4.18 (1H, d, CH, J=13.2 Гц). 34bis-7: 12.28 (1H, s, NH), 7.89 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.64 (1H, d, CHаром, J=8.8 Гц), 7.40-7.50 (3Н, m, CHаром), 5.81 (2H, s, NH2), 4.96 (2H, s, CH).

Пример метода F4: деметилирование

Пример 35:

N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-6-гидрокси-1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамид

443 мкл (3 экв) раствора 1М трибромида бора в дихлорметане добавляют к раствору 90 мг (0,148 ммоль) N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-6-метокси-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)-бензамида (пример 18) в 4 мл 1,2-дихлорэтана при 0°C. Реакционную смесь перемешивают при 60°C в течение 3 часов и затем охлаждают на ледяной бане перед добавлением метанола. Растворители выпаривают и остаток растворяют в смеси метанола и этилацетата. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, растворяют в 3 мл тетрагидрофурана и добавляют 1 N раствор соды. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. РН раствора доводят до 8-9, и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и сырой продукт очищают на колонке с силикагелем (дихлорметан/метанол в качестве элюента) с получением 21 мг (24%) N-(5-(3,5-дифторфенилтио)-6-гидрокси-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-3-ил)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)бензамида в виде желтого порошка.

ЖХ/МС (ЭИ, масса/заряд): (М+1) 596,13.

1Н ЯМР: δН ppm (400 МГц, ДМСО): 12.96 (1Н, широкий плоский синглет), 12.02 (1Н, широкий плоский синглет), 10.64 (1Н, bs, NH), 8.46 (1Н, bs), 8.09 (1Н, bs), 7.72 (1Н, d, CHаром), 6.97-7.10 (1Н, m, CHаром), 6.60-6.74 (2Н, m, CHаром), 6.28 (1Н, dd, CHаром), 6.13 (1Н, d, CHаром), 3.80-3.90 (2Н, m, CHпиранон), 3.65-3.77 (1Н, m, CHпиранон), 3.50 (2Н, t, CHпиранон), 3.25-3.32 (4Н, m, 2*СН2), 2.37-2.45 (4Н, m, 2*СН2), 2.22 (3Н, s, СН3), 1.91-2.00 (2Н, m, CHпиранон), 1.28-1.43 (2Н, m, CHпиранон).

II. Биологические тесты соединений в соответствии с изобретением

Тест для измерения ингибирования киназ ALK:

Микропланшет ViewPlate (Packard) инкубируют с 0,1 мг/мл GST-PLCγ1 субстрата (очищенной рекомбинантной формы) в фосфатном буфере (PBS, pH 7,4) (100 мкл/лунку) в течение одного часа при перемешивании. Пластину затем насыщают блокирующим раствором, содержащим 5% бычьего сывороточного альбумина (BSA) (Sigma) в PBS буфере, pH 7,4.

После добавления соединения в соответствии с изобретением до желаемой конечной концентрации (обычно в диапазоне от 30 мкМ и 10 нМ), реакцию осуществляют путем добавления 180 нг/мл ALK в реакционный буфер, составленный из 13 мМ Трис, pH 7,5 (Sigma), 6,5 мМ MgCl2 (Merck); 0,65 мМ дитиотреитола (DTT) (Acros), 39 мМ натрий-β-глицерофосфата (TCI), 0,65 мМ орто-ванадата натрия (Sigma) и 250 мкМ АТФ (Sigma). Инкубацию проводят в течение 30 минут при 30°C при перемешивании.

После трех промывок при перемешивании в 0,1% PBS/Tween-20 буфера (Sigma), антитела против фосфотирозина, в сочетании с HRP (UBI), разбавленного до 1/1000 в дозе 5 мг/мл PBS/BSA буфера, инкубируют в течение одного часа при перемешивании. После трех новых промывок в 0,1% PBS/Tween-20, лунки инкубируют в течение двух минут со 100 мкл смеси SuperSignal ELISA (Pierce).

Сигнал считывается в режиме свечения с помощью фотометра (SpectraMax М5Е, Molecular Devices).

IC50 определяют методом нелинейной регрессии на основе сигмоидальной модели доза/ответ, где коэффициент Хилла остается переменным, выполняемой на пакете программного обеспечения GraphPad в соответствии с предусмотренным алгоритмом.

Тест для измерения ингибирования клеточной (Karpas 299) пролиферации:

Антипролиферативная активность соединений в соответствии с изобретением была измерена с помощью теста ATPLite (Perkin Elmer).

Клетки неадгезивной анапластической крупноклеточной лимфомы человека (Karpas 299) высевают в 96-луночные планшеты (300000 клеток/мл) в день 1, при концентрации, совместимой с логарифмической фазой роста, на 72 часа, необходимые для оценки соединений. Все клетки обрабатывают в 1-й день, а затем помещают в инкубатор при 37°C в атмосфере 5% CO2. Жизнеспособность клеток оценивают на 4 день, анализируя выделенную АТФ, которая является признаком жизнеспособных клеток. IC50s определяют методом нелинейной регрессии на основе сигмоидальной модели доза/ответ, где коэффициент Хилла остается переменной, выполняемой на пакете программного обеспечения GraphPad в соответствии с предусмотренным алгоритмом.

Результаты этих двух тестов, полученные с соединениями изобретения, показаны ниже:

Фармакологическая активность in vivo

Описанные и протестированные молекулы показали противоопухолевую активность in vivo, которая неожиданно выражается особенно широким терапевтическим индексом, что дает основания предполагать, что эти соединения являются особенно хорошо переносимыми. Это было продемонстрировано в оценке эффектов соединений in vivo на модели анапластической крупноклеточной лимфомы (АККЛ) опухоли человека. Соединения вводили перорально в различных дозах ежедневно мышам с опухолями АККЛ, привитыми подкожно. Размер опухоли регулярно измерялся во время исследования и животных взвешивали несколько раз в неделю в целях выявления любых побочных эффектов. Соединение считают активным, если оно индуцирует ингибирование роста опухоли АККЛ по крайней мере на 58%. Несколько соединений данного изобретения, в частности молекулы 30 и 30-9, индуцировали 100% ингибирование роста опухоли, без побочных эффектов, что соответствует полной регрессии опухолей.

Кроме того, описанные и протестированные молекулы обладают общими фармакологическими свойствами, которые кажутся вполне благоприятными. Примечательно, что они накапливаются в экспериментальных опухолях на длительный срок, после их введения in vivo. С этой целью АККЛ опухоли были привиты подкожно мышам, а затем, когда опухоли достигали размера приблизительно 70-130 мм3, соединения вводили перорально в терапевтически активной дозе. Опухоли были удалены в различные моменты времени после введения соединений и затем измельчены. Присутствие соединений в отобранных образцах опухоли АККЛ затем было исследовано с помощью анализов с использованием хроматографии с УФ и массой.

Тест для измерения ингибирования панели киназ:

Эти киназы производства Millipore и подвергнуты скринингу в соответствии со стандартами производителя.

Результаты представлены в таблице ниже:

1. Соединение общей формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль, где:
- Y1 и Y4 каждый независимо друг от друга представляет собой СН группу или атом азота,
- Y2 представляет собой C-X-Ar группу, a Y3 представляет собой C-W группу, или Y2 представляет собой СН группу, a Y3 представляет собой C-X-Ar группу,
при условии, что
- по меньшей мере одна из групп Y1 и Y4 представляет собой атом азота,
- Ar представляет собой фенильную или пиридинильную группу, возможно замещенную одной или более группами, выбранными из атома галогена, (C16)алкила, (С16)галоалкила, CO2R15 и CONR16R17,
- X представляет собой дивалентную группу, выбранную из О, S, S(O), S(O)2, NR4, S(NR4), S(O)(NR4), S(O)2(NR4), NR4S, NR4S(O), NR4S(O)2, CH2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, CH2CH2, CH=CH, C≡C, CH2O, OCH2, NR4CH2 и CH2NR4,
- W представляет собой R5, SR5, OR5 или NR5R6 группу,
- U представляет собой СН2 или NH группу, один или более атомов водорода, которой могут быть замещены (С16)алкильной группой,
- V представляет собой С(О), C(S) или СН2,
- n представляет собой 0 или 1,
- R1 представляет собой атом водорода, OR7 или NR7R8 группу,
- R2 представляет собой атом водорода; возможно замещенный (С16)алкильной группой или NH2 5-6-членный гетероцикл, содержащий один или два атома азота; NO2, OR9 или NR9R10,
- R3 и R4 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или (С16)алкильную группу,
- R5 и R6 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или (С16)алкил,
- R7 и R8 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода, или возможно замещенную одним или более атомами галогена (С312)циклоалкильную группу, или 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода,
- R9 и R10 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или (С16)алкил, возможно замещенный группой NR13R14,
- R13, R14, R16 и R17 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или (С16)алкильную группу.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что X представляет собой дивалентную группу, выбранную из S, S(O), S(O)2, NR4, СН2, CH2S, CH2S(O), CH2S(O)2, CH2O, CH2NR4, NHS(O)2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, OCH2, NR4CH2, CH2CH2, CH=CH и C≡C; в частности, выбранную из S, S(O), S(O)2, NR4, CH2, SCH2, S(O)CH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2, C≡C, OCH2 и NR4CH2; в частности, выбранную из S, S(O)2, CH2, SCH2, S(O)2CH2, S(O)2NH, CH2CH2 и C≡C, где первый атом этих групп связан с атомом C цепи C-X-Ar.

3. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что Ar представляет собой группу, выбранную из следующих групп:
, , , , ,
, , , , и .

4. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
- R3=H,
- U=СН2 или NH,
- V=С(О) или C(S), в частности С(О), и
- n=0 или 1, в частности 0.

5. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой атом водорода или группу NR7R8, где R7 представляет собой атом водорода, и R8 представляет собой возможно замещенную одним или более атомами галогена (С312)циклоалкильную группу или 6-членный гетероцикл, содержащий атом кислорода.

6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что R1 представляет собой одну из следующих групп:
H, и .

7. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R2 представляет собой NO2, NR9R10 или содержащий один или два атома азота 5-6-членный гетероцикл, возможно замещенный (С16)алкилом или NH2.

8. Соединение по п. 7, отличающееся тем, что R2 представляет собой одну из следующих групп:
NH2, NH(CH2)3NMe2, NMe(CH2)3NMe2, NO2,,
и .

9. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений:







10. Соединение по любому из пп. 1-9 для использования в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения рака, воспаления и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, особенно рака.

11. Соединение по любому из пп. 1-9 для использования в качестве ингибитора киназ, таких как ALK, Abl и/или c-Src.

12. Соединение по любому из пп. 1-9 для использования в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения болезней, ассоциированных с киназой, такой как ALK, Abl и/или c-Src.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении киназ, таких как ALK, Abl и/или c-Src, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) по любому из пп. 1-9 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

14. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-9, где V=С(О) или C(S), предпочтительно С(О), и, в частности, U=СН2, включающий следующие последовательные стадии:
(а1) реакцию соединения между соединением формулы (А):

где Y1, Y2, Y3 и Y4 определены в п. 1, a R29 представляет собой атом водорода или N-защитную группу,
и соединением формулы (В):

где R1, R2, U и n определены в п. 1, V=С(О) или C(S), и R30 представляет собой ОН или замещаемую группу, такую как Cl,
с получением соединения формулы (С):

где Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, U и n определены в п. 1, R29 определен выше, и V=С(О) или C(S),
(b1) при необходимости, замещение атома азота, связанного с V соединения формулы (С), полученного на предыдущей стадии, группой R3, отличающейся от Н, и/или снятие защиты атома азота, несущего группу R29, представляющую собой N-защитную группу, с получением соединения формулы (I), где V=С(О) или C(S),
(с1) при необходимости, получение соли соединения формулы (I), полученного на предыдущей стадии, с получением фармацевтически приемлемой соли этого соединения.

15. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-9, где V=СН2 и, в частности, U=СН2, включающий следующие последовательные стадии:
(а2) реакцию восстановительного аминирования между соединением формулы (А), определенным в п. 14, и альдегидом следующей формулы (D):

где R1, R2, U и n определены в пункте 1,
с получением соединения следующей формулы (Е):

где Y1, Y2, Y3, Y4, R1, R2, U и n определены в п. 1, и R29 определен в п. 14,
(b2) при необходимости, снятие защиты атома азота, несущего R29 группу, представляющую собой N-защитную группу, и/или замещение атома азота, связанного с V, группой R3, отличающейся от Н, соединения формулы (Е), полученного на предыдущей стадии, с получением соединения формулы (I), где V=СН2, и
(с2) при необходимости, получение соли соединения формулы (I), полученного на предыдущей стадии, с получением фармацевтически приемлемой соли этого соединения.

16. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-9, где V=С(О) или C(S), n=1 и U=NH, включающий следующие последовательные стадии:
(а3) реакцию соединения между соединением формулы (А), таким как определено в п. 14, и соединением следующей формулы (F):

где R1 и R2 определены выше, и Z=О или S,
с получением соединения следующей формулы (G):

где Y1, Y2, Y3, Y4, R1 и R2 определены в п. 1, R29 определен в п. 14 и Z определен выше,
(b3) при необходимости, снятие защиты атома азота, несущего R29 группу, представляющую собой N-защитную группу, и/или замещение атома азота, связанного с V, группой R3, отличающейся от Н, соединения формулы (G), полученного на предыдущей стадии, с получением соединения формулы (I), где V=С(О) или C(S), n=1, и U=NH, и
(с3) при необходимости, получение соли соединения формулы (I), полученного на предыдущей стадии, с получением фармацевтически приемлемой соли этого соединения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к вариантам улучшенного способа получения 1,5,7-триазабицикло-[4.4.0]-дец-5-ена. Соединение используется для композиции электроосаждаемого покрытия и для изготовления подложки с покрытием путем электрофоретического осаждения на подложку указанной композиции.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, в которой значения для групп R1, R2, R3, R4 и Х определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы или к его фармацевтически приемлемой соли. Соединения изобретения обладают ингибиторной активностью в отношении активации пути Hedgehog и могут быть полезны при лечении рака поджелудочной железы или рака предстательной железы.

Изобретение относится к новой кристаллической форме (2R,3S,5R)-2-(2,5-дифторфенил)-5-[2-(метилсульфонил)-2,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(4Н)-ил]тетрагидро-2Н-пиран-3-амина соединения I, характеризующегося тем, что имеет по меньшей мере четыре пика в его картине дифракции рентгеновского излучения на порошках, выбранных из группы, состоящей из 10,3+0,1 2θ, 12,7±0,1 2θ, 14,6±0,1 2θ, 16,1±0,1 2θ, 17,8±0,1 2θ, 19,2±0,1 2θ, 22,2±0,1 2θ, 24,1±0,1 2θ и 26,9±0,1 2θ, который является сильнодействующим ингибитором дипептидилпептидазы-IV.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению регуляторных дендритных клеток, и может быть использовано в медицине для лечения заболеваний, являющихся следствием иммунологических аномальностей и избыточных иммунных реакций.

Изобретение относится к селенофеновому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату. Кольцо А представляет собой сопряженное бензольное кольцо; 6-членное ароматическое сопряженное кольцо, содержащее один атом азота; 5-членное ароматическое сопряженное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из серы, кислорода, азота и селена, при условии, что присутствует не более одного атома кислорода, или серы, или селена; такие кольца включают пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, тиофен, фуран, пиррол, селенофен, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол и изотиазол; где кольцо А замещено одной, двумя или более группами, независимо друг от друга выбираемыми из водорода, амино, тиола, С1-6 алкила и С1-6 алкокси.

Изобретение относится к способу получения [1,2,3,4]тетразино[5,6-е][1,2,3,4]тетразин-1,3,6,8-тетраоксида формулы: заключающемуся в том, что 4-амино-2-(трет-бутил)-5-(трет-бутил-NNO-азокси)-1,2,3-триазол-1-N-оксид подвергают обработке солью азотистой кислоты в смеси уксусной кислоты и диэтилового эфира, образующийся при этом 2-(трет-бутил)-5-(трет-бутил-NNO-азокси)-1,2,3-триазол-1-N-оксид обрабатывают литиевой солью N,N-диалкиламина в смеси гексана и полярного органического растворителя при пониженной температуре с последующим подкислением образующегося осадка и взаимодействием полученного при этом 2,2-бис-(трет-бутил-NNO-азокси)ацетонитрила с алкилмеркаптаном и триалкиламином в среде неполярного органического растворителя с последующей обработкой образующегося 2-(трет-бутил)-1-[1-(трет-бутил-NNO-азокси)-2-имино-2-(алкилсульфанил)этил]-диазен-1-оксида азотной кислотой в присутствии серной кислоты в среде уксусного ангидрида, полученный при этом 2-(трет-бутил)-1-[1-(трет-бутил-NNO-азокси)-2-(нитроимино)-2-(алкилсульфанил)этил]-диазен-1-оксид подвергают взаимодействию с алкоголятом щелочного металла в спирте с последующим упариванием реакционной смеси и обработкой полученного остатка нитратом серебра в ацетонитриле, полученную при этом серебряную соль 2-(трет-бутил)-1-[1-(трет-бутил-NNO-азокси)-2-(нитроимино)-2-(алкил-сульфанил)этил]-диазен-1-оксида обрабатывают изопропилбромидом в среде малополярного апротонного растворителя, образующийся при этом 2-[2,2-бис-(трет-бутил-NNO-азокси)-1-(алкилсульфанил)винил]-1-(изопропокси)-диазен-1-оксид подвергают взаимодействию с надкислотой в среде неполярного органического растворителя с образованием 2-[2,2-бис-(трет-бутил-NNO-азокси)-1-(алкилсульфинил)винил]-1-(изопропокси)диазен-1-оксида, последующая обработка которого надкислотой в среде неполярного органического растворителя приводит к образованию 2-[2,2-бис-(трет-бутил-NNO-азокси)-1-(алкилсульфонил)винил]-1-(изопропокси)диазен-1-оксида, который подвергают взаимодействию с избытком эфирата трехфтористого бора в присутствии неполярного органического растворителя с последующим упариванием реакционной смеси и обработкой полученного остатка аммиаком в среде полярного органического растворителя и образующийся при этом 5-амино-6-(трет-бутил-NNO-азокси)-1,2,3,4-тетразин-1,3-диоксид подвергают последовательно взаимодействию с азотной и серной кислотами в среде уксусного ангидрида с последующим выделением целевого продукта I.

Изобретение относится к соединению формулы II: где Ar1 представляет собой 6-10-членный гетероарил, где гетероарил относится к моноциклическому или бициклическому гетероарилу, содержащему 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О, при условии, что два смежных гетероатома в кольце не могут оба представлять собой S или оба представлять собой О; Ar2 представляет собой фенил; R1 представляет собой фенил, 5-12-членный гетероциклоалкил или 5-12-членный гетероарил, (i) где каждый из указанного фенила, гетероциклоалкила и гетероарила является либо незамещенным, либо необязательно независимо замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными и независимо выбраны из группы, состоящей из: галогена, циано, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, -NRaRb, -CONRaRb, -S(О)2-алкила, -S(О)2N(алкил)2, -(СН2)qарила, -(СН2)qгетероарила и -(СН2)qгетероциклоалкила, (ii) где каждый из указанного фенила дополнительно может быть незамещенным или замещен одним или более заместителями, такими как галоген, циано, алкил или алкокси, или может быть конденсирован с независимо выбранным ариломгетероарилом или гетероциклоалкилом; Ra и Rb независимо представляют собой Н, алкил, -S(O)2алкил и циклоалкил, или Ra и Rb могут образовывать 5- или 6-членную гетероциклоалкильную группу вместе с атомом азота, к которому они присоединены, где указанная гетероциклоалкильная группа может содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из N, S или О; (iii) указанный 5-12-членный гетероциклоалкил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О; (iv) указанный 5-12- членный гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, S или О; R2 и R3 представляют собой Н; m, n, р и q независимо равны 0, 1 или 2; и их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к индивидуальным соединениям: метиловому эфиру [3aR-[3аα,4α,6α(1R*,2S*),6аα]]-[[6-[7-[[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]-пиримидин-3-ил]-тетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-ил]окси]уксусной кислоты; [3aR-[3аα,4α,6α(1R*,2S*),6аα]]-6-[[7-[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидин-3-ил]-тетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-ил]окси]-этанолу; [3aR-[3аα,4α,6α(1R*,2S*),6аα]-6-[[7-[(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5-(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло-[4,5-d]пиримидин-3-ил]-тетрагидро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-диоксол-4-олу.

Изобретение относится к способу получения норибогаина. Способ включает: a) преобразование воакангина в сложный эфир 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты, где индольный азот необязательно защищен аминозащитной группой; b) необязательное выделение сложного эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты и/или его аминозащищенного производного; c) преобразование сложного эфира 12-гидроксиибогамин-18-карбоновой кислоты и/или его аминозащищенного производного, полученных на стадии а) или b), в норибогаин; и d) выделение полученного норибогаина.

Изобретение относится к соединениям Формулы I, их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, в которой R1, R2, R3, R4 и R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы или к его фармацевтически приемлемой соли. Соединения изобретения обладают ингибиторной активностью в отношении активации пути Hedgehog и могут быть полезны при лечении рака поджелудочной железы или рака предстательной железы.

Изобретение относится к твердой дисперсии для индукции апоптоза. Дисперсия включает соединение формулы I где: R0 обозначает хлор; R1 и R2 обозначают Н; R3 и R4 обозначают метил; А1 обозначает N и А2 обозначает СН; R5 обозначает нитро; X обозначает -NH-; Y обозначает -(СН2)n-, где n=1; и R6 выбран из группы, состоящей из тетрагидропиранила и 4-гидрокси-4-метилциклогексила; или его фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение относится к селенофеновому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату. Кольцо А представляет собой сопряженное бензольное кольцо; 6-членное ароматическое сопряженное кольцо, содержащее один атом азота; 5-членное ароматическое сопряженное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбираемых из серы, кислорода, азота и селена, при условии, что присутствует не более одного атома кислорода, или серы, или селена; такие кольца включают пиридин, пиридазин, пиразин, пиримидин, тиофен, фуран, пиррол, селенофен, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол и изотиазол; где кольцо А замещено одной, двумя или более группами, независимо друг от друга выбираемыми из водорода, амино, тиола, С1-6 алкила и С1-6 алкокси.

Изобретение относится к производным 7-(гетероарил-амино)-6,7,8,9-тетрагидропиридо[1,2-а]индол-уксусной кислоты формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где R1 и R2 представляют собой независимо друг от друга водород, (C1-C4)алкил, (C1-C4)алкоксигруппу, галоген, трифторметоксигруппу или трифторметил; R3 представляет собой водород, (C1-C4)алкил, (C1-C2)алкокси-(C2-C3)алкил, (C1-C4)фторалкил или (C3-C6)циклоалкил-(C1-C2)алкил; и R4 представляет собой гетероарильную группу, которая является незамещенной или монозамещенной, где заместители независимо выбраны из группы, включающей галоген, (C1-C4)алкил, (C3-C6)циклоалкил, (C1-C4)алкоксигруппу, (C1-C4)фторалкил и фенил; где термин "гетероарил" означает 5-10-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее один атом азота и необязательно один дополнительный гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы.

Изобретение относится к N-гетероарильным соединениям и к их фармацевтически приемлемым солям, сольватам или N-оксидам общей формулы (I), где R1: галоген, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилокси, С1-С6-алкилтио, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С1-С6-алкилокси-С1-С6-алкил, C1-С6-алкил-карбонил, SF5, С1-С6-алкилсульфонил, где каждый углеродосодержащий радикал необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена, R2: водород, С1-С6-алкил, R3, R4 и R7 водород, С1-С6-алкил, R5: водород, C1-С6-алкил, C1-С6-ацил или С1-С6-алкилоксикарбонил, R6: водород, С1-С6-алкил, С1-С6-алкилоксикарбонил, фенил, фенил-С1-С6-алкил, n=1-3, X: карбонильная, тиокарбонильная или сульфонильная группа, А является связью, Е является связью или NR9, где R9 - водород, В представляет собой N, D представляет собой N или CR11, где R11 - водород, Y1 представляет собой С или N, где С замещен R12, который является водородом, С1-С6-алкилом, C1-С6-галоалкилом, нитро, Y2 представляет собой С или N, где С замещен R13, который является водородом, галогеном, C1-С6-алкилом, С1-С6-галоалкилом, С1-С6-алкокси, С1-С6-галоалкокси, нитрило, ди(С1-С6-алкил)амино, N-пирролидинилом, С1-С6-алкилтио, С1-С6-алкилкарбонилом, аминокарбонилом, С1-С6-алкиламино-карбонилом, С1-С6-алкоксикарбонилом, Y3 представляет собой С, где С замещен R14, который является водородом, С1-С6-алкилом, С1-С6-алкокси, амино, N-пирролидинилом, N-пиперидинилом, N-морфолинилом, С1-С6-алкилкарбонилом, 1,3-диоксоланом, являющимся незамещенным или замещенным С1-С6-алкилом, Y4 представляет собой С или N, где С замещен R15, который является водородом, С1-С6-алкилом, причем два из Y1, Y2 и Y4 могут представлять собой N, или Y3 и Y4 соединены с образованием кольцевой системы, выбранной из фенила, тиофена, имидазола, пиридина, фурана, 1,4-диоксана, триазола, и где по меньшей мере один из В и D является атомом азота.

Изобретение относится к соединению формулы [I] и его фармацевтически приемлемым солям. Соединение формулы [I] обладает ренин-ингибирующей активностью.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям формулы (I) или к его терапевтически приемлемой соли, где X представляет собой бензо[d]тиазолил, необязательно замещен одним или двумя R4; Y1 представляет собой пирролил, пиразолил, триазолил или пиридинил; где Y1 необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R5, CO(O)R5, СО(O)Н и CN; L1 выбран из группы, состоящей из (CR6R7)q, (CR6R7)s-O-(CR6R7)r, (CR6R7)s-C(O)-(CR6R7)r, (CR6R7)s-S(О)2-(CR6R7)r и (CR6R7)s-NR6A-(CR6R7)r; и Y2 выбран из группы, состоящей из C3-4 алкила с разветвленной цепью, C5-7 циклоалкила, C6-7 циклоалкенила, фенила, пиперидинила, морфолинила и тетрагидропиранила; где фенил необязательно конденсирован с бензолом; где Y2 необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R8, OR8, SO2R8, CO(O)R8, NHR8, N(R8)2, C(O)H, OH, CN, NO2, F, Cl, Br и I; или L1 представляет собой связь; и Y2 выбран из группы, состоящей из С5 циклоалкила, фенила, тетрагидропиранила и пиперидинила; где С5 циклоалкил и тетрагидропиранил, представленные Y2, необязательно конденсированы с бензолом; Z1 выбран из группы, состоящей из или ; R1, R2 и R3 отсутствуют; R4, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из OR12 и галогена; R5, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 гидроксиалкила, фенила и циклопропила; R6A представляет собой C1-6 алкил; каждый R6 и R7, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из водорода, R15 и CO(O)R15; R8, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C2-6 алкинила, фенила, пиперидинила и морфолинила; где R8 C1-6 алкил и C2-6 алкинил необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из R16, OR16, SO2R16, C(O)R16, NHR16, N(R16)2, ОН и F; где R8 фенил необязательно замещен одним Cl; Rk, в каждом случае, представляет собой C1-6 алкил; R12 представляет собой C1-4 алкил; R15, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила и фенила; где R15 C1-4 алкил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4 алкокси, морфолинила и С6циклоалкила; R16, в каждом случае, независимо выбран из группы, состоящей из C1-4 алкила, C1-4 гидроксиалкила, фенила, тетрагидропиранила, морфолинила, 1,4-диоксанила, диоксидотиоморфолинила и пиридинила; q равно 1, 2 или 3; s, r, m, n и p равно 0; или где соединение выбрано из группы, указанной в п.1.

Изобретение относится к соединениям формулы (I): , где: R1 представляет собой фенил, незамещенный или моно- либо дизамещенный независимо галогеном, циано, С1-6 алкилом, алкокси, -SO2CH3, -CF3, -С(СН3)2ОН, -СН(СН3)ОН, -С(СН3)(С(СН3)2)ОН, -SO2(CH2)2OH, -NH(SO2CH3), -С(O)СН3, -С(СН2СН3)2ОН, -N(CH3)2, -SO2CH(CH3)2, -SO2(CH2)2OCH2CH3, -SO2(CH2)2N(CH3)2, пиразолом или -SO2(CH2)2-морфолином, 6-членный гетероарил, содержащий 1 гетероатом N, незамещенный или замещенный С1-6 алкилом, алкокси или -SO2CH3, или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил; R2 представляет собой С1-6 алкил, 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из О, N, или С3-6-циклоалкил, незамещенный или замещенный (=O); R3 представляет собой водород, галоген, ацильную группу, циано, С1-6 алкил, незамещенный или моно-, ди- либо тризамещенный независимо гидрокси, алкокси, галогеном, С1-6 алкилом, циано, (=O) или -N(CH3)2,-ОСН3, -OCH2C(O)N(CH3)2, -O(СН2)2ОСН3, -O(CH2)2N(CH3)2, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)2CH2OH, -ОСН2СН2ОН, -ОС(СН3)2С(O)ОСН2СН3, -ОС(СН3)2С(O)ОН, -CH2OC(O)CH2N(CH3)2, -NHC(O)CH2N(CH3)2 или -SO2-C1-6 алкил; связь между C1 и С2 представляет собой одинарную или двойную связь; Х1 представляет собой водород, гидрокси, алкокси или отсутствует, если связь между C1 и С2 представляет собой двойную связь; и Х2 представляет собой водород или отсутствует, если связь между C1 и С2 представляет собой двойную связь, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы I являются ингибиторами тирозинкиназ III типа, и, в частности, cFMS.

Изобретение относится к полиморфным формам дейтерированной омега-дифенилмочевины или ее солей, в частности, полиморфные формы 4-(4-{3-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-уреидо]-фенокси}-2-(N-1',1',1'-тридейтерио-метил)пиколинамида формулы (I) или его соли.
Наверх