Способ получения препарата на основе взаимодействия транс-дихлородиамминплатины(ii) с арабиногалактаном


 


Владельцы патента RU 2604030:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии и химической технологии Сибирского отделения Российской академии наук (ИХХТ СО РАН) (RU)

Изобретение относится к способам получения химико-фармакологических препаратов, обладающих биологической активностью. Описан способ получения препарата на основе взаимодействия водного раствора комплексного соединения платины с 50% водным раствором арабиногалактана при нагревании на водяной бане, фильтровании и высаживании в спирт, отличающийся тем, что в качестве комплексного соединения используется транс-дихлородиамминплатина(II), причем реакцию ведут при нагревании в течение 30 минут в молярном соотношении исходных веществ 1:1. Технический результат: получение препарата на основе взаимодействия транс-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана, обладающего противоопухолевой активностью, повышенной растворимостью в воде и пониженной токсичностью. 2 пр.

 

Изобретение относится к способам получения химико-фармакологических препаратов, обладающих биологической активностью и возможностью использования в качестве лекарственного средства при лечении злокачественных заболеваний.

Комплексное соединение транс-дихлородиамминплатины(II) считается не обладает фармакологической эффективностью по сравнению с цисдихлородиамминплатиной(II). Его низкая активность связана с различием кинетических характеристик при процессах акватации этого комплекса.

Транс-дихлородиамминплатина(II) является токсичной и обладает малой растворимостью (M.J. Clear, J.H. Hoeshele / Studies on the Antitumor cyticity of Group VIII Transition Metal Complexes Part I. Platinum(II) Complexes // Bioinorganic Chemistry. 1973. V. 2. P. 187; M.J. Clear / Transition Metal Complexes in Cancer Chemotherapy // Coordination Chem. Rev. 1974. V. 12. P. 349).

Для преодоления данных проблем предлагается использовать в качестве матрицы полисахарид арабиногалактан. Арабиногалактан содержит остатки арабинозы и галактозы, с помощью которых он способен взаимодействовать с асциалогликопротеиновым рецептором (Grieshop С.М., Flickinger Е.А., Fahey G.С. / Oral administration of arabinogalactan affects immune status and fecal microbial population in dogs // Journal of Nutrition. - 2002. V. 132. №3. P. 478-482). Благодаря этому свойству указанный полисахарид может использоваться для доставки внутрь клетки веществ не способных к самостоятельному проникновению через мембрану (Медведева С.А., Александрова Г.П., Грищенко Л.А., Тюкавкина Н.А. Синтез железо(II, III)содержащих производных арабиногалактана // ЖОХ, 2002. - Т. 72. - №9. - С. 1569-1573; Медведев С.Α., Александрова Г.П., Дубровина В.И., Четверикова Т.Д., Грищенко Л.А., Красникова И.М., Феоктистова Л.П., Тюкавкина Н.А. Арабиногалактан лиственницы - перспективная полимерная матрица для биогенных металлов // Butlerov Commun. 2002. №7. Р. 45-49).

Описано несколько способов получения препаратов на основе взаимодействия солей металлов с полисахаридом (Старков А.К., Когай Б.Е. Способ получения Pt-производного арабиногалактана. Патент РФ №2406508 C1 от 20.12.2010; Josephson L., Groman E.V., Jung С., Lewis J.M. Targeting of therapeutic agents using polisacha-rides. US Patent 5336506 A, 09.08.1994; Медведева C.A., Александрова Г.П., Грищенко Л.А., Тюкавкина Н.А. Синтез железо(II, III)содержащих производных арабиногалактана // ЖОХ, 2002. - Т. 72. - №9. - С. 1569-1573; Медведев С.А., Александрова Г.П., Дубровина В.И., Четверикова Т.Д., Грищенко Л.А., Красникова И.М., Феоктистова Л.П., Тюкавкина Н.А. Арабиногалактан лиственницы - перспективная полимерная матрица для биогенных металлов // Butlerov Commun. 2002. №7. Р. 45-49). Они основаны на взаимодействии этих солей металлов с полисахаридом арабиногалактаном.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения препарата (Старков А.К., Когай Б.Е. Способ получения Pt-производного арабиногалактана. Патент РФ №2406508 C1 от 20.12.2010), включающий в себя следующее:

к 30 мл водного раствора соли цис-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,39 ммоль добавляли 2,34 мл 50% раствора арабиногалактана при интенсивном перемешивании и оставляли при комнатной температуре в течение 30 минут. Полученную смесь в нейтральной среде нагревали на водяной бане в течение 15 минут и фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составлял 93% с содержанием платины 4,97%.

Недостатками этого способа является то, что синтез ведут не в эквимолекулярном соотношении комплекса платины(II) и арабиногалактана.

Задача изобретения состоит в разработке способа получения препарата на основе взаимодействия транс-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана. Этот препарат обладает противоопухолевой активностью, повышенной растворимостью в воде, пониженной токсичностью, по сравнению с исходным комплексом транс-дихлородиамминплатины(II).

Для решения поставленной задачи использовали высокочистый комплексное соединение транс-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактан с чистотой не менее 99,5%.

Для чистоты получаемого препарата процесс ведут в эквимолярных количествах соотношения транс-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана.

Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, состоит в следующем.

В водный раствор соли транс-дихлородиамминплатины(II) добавляют 50% раствор арабиногалактана в мольном соотношении 1:1. При интенсивном перемешивании смесь кипятят в течение 15-30 минут. Из фильтрата препарат выделяют высаливанием спиртом.

Поставленная задача решается использованием следующих новых данных по сравнению с прототипом:

- синтез ведут при максимальном содержании транс-дихлородиамминплатины(II) в препарате при условии эквимолекулярного соотношения его с арабиногалактаном,

- разработанный способ позволяет получить препарат без примеси исходных веществ транс-дихлородиамминплатины(II) и арабиногалактана.

Способ подтверждается конкретными примерами.

Пример 1. К 30 мл водного раствора транс-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,076 ммоля добавляли 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 30 минут. Фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составляет 88% с содержанием платины 1,06%. Препарат охарактеризован ИК-спектроскопией, УФ-спектрофотометрией, РФА и СТА методами.

Пример 2. К 30 мл водного раствора транс-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,015 ммоля добавляли 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 30 минут. Фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составляет 82% с содержанием платины 0,21%. Препарат охарактеризован ИК-спектроскопией, УФ-спектрофотометрией, РФА и СТА методами.

Пример 3. К 80 мл водного раствора транс-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,19 ммоля добавляли 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 30 минут. Фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составляет 80% с содержанием платины 3,85%. Препарат охарактеризован ИК-спектроскопией, УФ-спектрофотометрией, РФА и СТА методами.

Пример 4. К 50 мл водного раствора транс-дихлородиамминплатины(II) с концентрацией 0,06 ммоля добавляли 2,3 мл 50% водного раствора арабиногалактана. Полученную смесь нагревали на водяной бане в течение 30 минут. Фильтровали через бумажный фильтр (синяя лента). Выделение препарата и очистку от низкомолекулярных примесей проводили высаживанием в спирт. Выход полученного препарата составляет 80% с содержанием платины 0,83%. Препарат охарактеризован ИК-спектроскопией, УФ-спектрофотометрией, РФА и СТА методами.

На основании физико-химических исследований методами РФА и СТА, ИК-спектроскопии, УФ-спектрофотометрии полученный препарат (пример 1) взаимодействия соли транс-дихлородиамминплатины(II) с арабиногалактаном представляет из себя вещество, в котором транс-дихлородиамминплатина(II) связана с арабиногалактаном по связи -С-О-С- водородом NH3- группы исходного комплекса в соотношении 1:1.

В примере 2 это соотношение составляет 0,2:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходного арабиногалактана. В примере 3 соотношение составляет 2,5:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходной соли транс-дихлородиамминплатины(II). В примере 4 соотношение составляет 0,8:1 и согласно данным физико-химических исследований содержит смесь препарата и исходного арабиногалакта.

Исследования противоопухолевого действия синтезированного препарата на рост асцидных клеток карциномы Эрлиха показали, что он обладает способностью тормозить рост опухолевых клеток, не оказывая на организм токсического эффекта. Растворимость его в 20 раз выше транс-дихлородиамминплатины(II). Эффективность препарата не ниже, чем эффективность цис-дихлородиамминплатины(II), причем концентрация платины в препарате намного меньше.

Таким образом, разработанный способ синтеза препарата на основе транс-дихлородиамминплатины(II) с арабиногалактаном позволяет получить продукт, который может использоваться при лечении злокачественных заболеваний.

Способ получения препарата на основе взаимодействия водного раствора комплексного соединения платины с 50% водным раствором арабиногалактана при нагревании на водяной бане, фильтровании и высаживании в спирт, отличающийся тем, что в качестве комплексного соединения используется транс-дихлородиамминплатина(II), причем реакцию ведут при нагревании в течение 30 минут в молярном соотношении исходных веществ 1:1.



 

Похожие патенты:

Изобретение может быть использовано в медицине, фотонике, гетерогенном катализе. Наночастицы сульфида серебра имеют лигандную оболочку, состоящую из цитратных групп.

Изобретение относится к способам получения высокодисперсных коллоидных частиц или наночастиц металлического серебра, которые могут быть использованы в биотехнологии, медицине и ветеринарии в составе препаратов с антимикробным действием.

Изобретение может быть использовано в медицине, фармакологии, сельском хозяйстве, в производстве фильтрующих материалов. Композиция, обладающая антимикробным и антитоксическим действием, содержит бинарную смесь коллоидного раствора наноструктурных частиц серебра с размером частиц 2-100 нм и ионов серебра, стабилизатор и растворитель.

Изобретение может быть использовано в оптоэлектронике и медицине при получении источников излучения и флуоресцентных меток. Способ получения водного коллоидного раствора наночастиц сульфида серебра включает получение смеси водных растворов нитрата серебра, сульфида натрия и стабилизатора.

Изобретение относится к области синтеза соединений серебра, а именно к способу получения высокодисперсного углекислого серебра. Описан способ получения высокодисперсного углекислого серебра, который включает растворение металлического серебра в азотной кислоте и осаждение углекислого серебра карбонатом натрия, где осаждение ведут насыщенным раствором карбоната натрия, содержащего 21.8 г карбоната натрия на 100 г воды, который вносят при непрерывном перемешивании в раствор нитрата серебра, с концентрацией по серебру 0.5 моль/л до достижения конечного значения рН раствора 7-8.

Изобретение относится к способам получения порошкового материала, содержащего микрочастицы, и может быть использовано в медицине в качестве материала с бактерицидным действием; в химии для очистки питьевой воды; в производстве катализаторов; в химической промышленности для защитного покрытия стенок трубопроводов; в химических источниках тока.

Способ может быть использован для синтеза соединений серебра. Получают нитрат серебра высокой степени чистоты упариванием раствора нитрата серебра, нагреванием раствора и введением высаливателя - концентрированной азотной кислоты - в объемном соотношении раствор азотнокислого серебра:азотная кислота 1:0,5-0,7, высаливатель вводят в предварительно упаренный насыщенный нагретый до 95±5°C раствор нитрата серебра, содержащий нитрат серебра в количестве 75-90 мас.%, после чего проводят кристаллизацию путем охлаждения раствора до температуры ≤20°C без перемешивания с последующей выдержкой в течение 2 часов.

Изобретение может быть использовано в биологии и медицине. Способ изготовления коллоидного раствора серебра включает проведение электроразрядов в жидкой среде и определение концентрации раствора серебра.

Изобретение относится к области радиохимии и может быть использовано в технологии получения радиоактивных изотопов и аналитической химии. Способ разделения радионуклидов кадмия и серебра включает растворение облученного серебра в азотной кислоте, упаривание раствора, растворение образовавшихся нитратов в аммиачном растворе, восстановление серебра до металла в аммиачной среде сернокислым гидроксиламином при рН более 6 и при мольном отношении сернокислого гидроксиламина к серебру более 1, отделение осадка металлического серебра от маточного раствора, содержащего кадмий-109 и осаждение из маточного раствора любого малорастворимого соединения кадмия.

Изобретение может быть использовано в неорганической химии, биологии и медицине. Способ изготовления коллоидного раствора серебра включает пропускание импульсных электрических разрядов между серебряными электродами в жидкости и получение коллоидного раствора с заданной концентрацией наночастиц металла.

Изобретение относится к новой соли - дихлорацетату N-{2-[(2-диметиламиноэтил)метил-амино]-5-[4-(1-метил-1Н-индол-3-ил)пиримидин-2-иламино]-4-метоксифенил}акриламида, которая обладает свойствами ингибиторов EGFR и может быть использована для лечения видов рака, опосредованного активностью EGFR и его мутантов, выбранных из L858R, 1790М и Exon19.

Изобретение относится к новой кристаллической безводной модификации N-{3-хлор-4-[(3-фторбензил)окси]фенил}-6-[5-({[2-(метансульфонил)этил]амино}метил)-2-фурил]-4-хиназолинамина бис (4-метилбензолсульфоната) моногидрата (лапатиниб дитозилат моногидрат), а именно γ-модификации, характеризующаяся определенным набором дифракционных максимумов (d, Å) и их интенсивностью (Iотн, %) и определенными тепловыми эффектами и их температурами на кривой дифференциальной сканирующей калориметрии, а также к способу ее получения и применению в составе фармацевтической композиции в качестве обратимого селективного ингибитора внутриклеточной тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста для лечения распространенного и/или метастатического рака молочной железы.

Настоящее изобретение относится к стабильной пероральной фармацевтической композиции таксоида для введения млекопитающим, содержащей: таксоид, выбранный из паклитаксела или доцетаксела или их фармацевтически приемлемых солей; солюбилизатор, выбранный из диэтиленгликоля моноэтилового эфира (Transcutol HP) и гликофурола; стабилизирующий агент, выбранный из пиперина, привитого сополимера поливинилкапролактам - поливинилацетат - полиэтиленгликоля (Soluplus), поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы; поверхностно-активное вещество, выбранное из каприл/капроил макрогол глицеридов, альфа-токоферил-полиэтиленгликоль 1000 сукцината, полисорбата и ПЭГ гидрогенизированного касторового масла и их комбинаций; растворитель, выбранный из пропиленгликоля и этилового спирта и их комбинаций; и масло, выбранное из 1) триглицеридов жирных кислот со средней длиной цепи, таких как фракционированное кокосовое масло, триглицериды каприловой/каприновой кислот, 2) сложных эфиров жирных кислот и моновалентных алканолов, выбранных из изопропилмиристата, изопропилпальмитата, этиллинолеата и этилолеата, и 3) сложных эфиров двух жирных кислот и пропиленгликоля, выбранных из пропиленгликоль дикаприлата, пропиленгликоль дилаурата; где массовое соотношение солюбилизатор:таксоид и стабилизирующий агент:таксоид варьируется от 3 до 12,5 и от 0,5 до 3,3 соответственно.

Настоящее изобретение относится к соединению и его фармацевтически или косметически приемлемым солям, применимым в качестве ингибитора натрий-зависимого котранспортера глюкозы, антиоксиданта и для депигментации кожи в медицине и косметологии, следующей формулы (I): а также к способам его получения и композициям на его основе, где n, m и р представляют собой независимо друг от друга 0 или 1, R представляет собой СН2ОН или CH2OR11, R1 и R2 представляют собой ОН или OR15, R3 представляет собой ОН или OR18, R4 представляет собой атом водорода, когда n=1, или атом водорода, атом галогена или группу ОН, когда n=0; X1 представляет собой атом водорода, атом галогена, группу ОН, (С1-С6)-алкил или OR24; U, V и W представляют собой фенил, пиразолил, N-(С1-С6)алкил-пиразолил или тиенил, необязательно замещенные одним или более заместителями, выбранными из атома галогена, ОН, (С1-С6)-алкила и OR24; R11, R15 и R18 представляют собой арил-(С1-С6)-алкил и R24 представляет собой (С1-С6)-алкил или арил-(С1-С6)-алкил.

Изобретение относится к области биохимии. Представлены варианты моноклонального антитела против CD52 человека.

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу, которое специфически связывается с белком CAPRIN-1. Также раскрыты моноклональное антитело, которое обладает иммунологической реактивностью по отношению к белку CAPRIN-1, антитела, которые специфически связываются с белком CAPRIN-1, лекарственное средство, содержащее указанные антитела, для лечения или профилактики CAPRIN-1 экспрессирующего рака.

Группа изобретений относится к медицине и предназначена для лечения гиперпролиферативных заболеваний и повышения биодоступности препарата для лечения гиперпролиферативного заболевания.

Настоящее изобретение относится к биохимии, в частности к циклическому пептиду, обладающему антинеопластической и антиангиогенной активностями, имеющему одну из SEQ ID NO:1-76.

Изобретение относится к диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(арил)метилфосфонатам, которые могут найти применение в медицине, общей формулы 1: в которой R1=Н, F, ОМе; R2=Н, F. Предложены новые диэтил (3,5-бис(арилиден)-4-оксопиперидин-1-ил)(арил)метилфосфонаты с антипролиферативными свойствами и низкой острой токсичностью для лечения онкологических заболеваний, включая рабдомиосаркому, карциному кишечника, аденокарциному молочной железы.

Изобретение относится к области фармацевтической химии и раскрывает две кристаллические формы хидамида, а именно, кристаллическую форму А хидамида и кристаллическую форму B хидамида, а также способ получения кристаллических форм А и В хидамида, их применение и фармацевтическую композицию на их основе.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для повышения неспецифической резистентности организма молодняка сельскохозяйственных животных с целью профилактики и терапии заболеваний органов дыхания и пищеварения и реализации продуктивного потенциала.
Наверх