Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения



Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения
Амиды акриловой и метакриловой кислот с n-алкилпиперазино-пиперидинами и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2617409:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) (RU)

Изобретение относится к новым амидам акриловой и метакриловой кислот с N-алкилпиперазинопиперидинами формулы (I)

,

где R1=Н или СН3; R2 представляет собой линейную или разветвленную С14 алкильную группу, и способу их получения. Соединения формулы I, содержащие легко полимеризуемую (мет)акрилоильную группу и две ионогенные группы, могут использоваться в качестве мономеров для получения полиэлектролитов, обладающих повышенной обменной емкостью. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 20 пр.

 

Изобретение относится к органической химии и химии высокомолекулярных соединений, конкретно к новым N-алкилпиперазинопиперидиламидам акриловой и метакриловой кислот общей формулы I

,

где

R1 представляет собой Н или СН3;

R2 представляет собой линейную или разветвленную С14 алкильную группу, и к способу их получения.

Заявляемые соединения наиболее успешно могут быть использованы в химической промышленности в качестве мономеров для получения полиэлектролитов.

Полиэлектролитами называются полимеры, макромолекулы которых содержат ионогенные группы. В зависимости от их природы полиэлектролиты могут быть кислотами, основаниями, солями, амфолитами. Полиэлектролиты широко используются как ионообменные смолы, поверхностно-активные вещества, структурообразователи и загустители [Dobrynin А. V., Rubinstein М. Theory of polyelectrolytes in solutions and at surfaces. Prog. Polym. Sci., 2005, Vol. 30, pp. 1049-1118; Химический энциклопедический словарь / Под ред. И.Л. Кнунянца. М.: Советская энциклопедия, 1983].

В качестве исходных соединений для получения полиэлектролитов используют мономеры, содержащие соответствующие ионогенные группы. Заявляемые соединения содержат две основные ионогенные группы, в качестве которых выступают третичные аминогруппы, и получаемые из них полиэлектролиты могут обладать повышенной обменной емкостью.

Заявляемые соединения, представляющие собой 4-(N-алкилпиперазино)пиперидиламиды акриловой и метакриловой кислот, их свойства и способы получения в литературе не описаны.

Известен близкий по структуре к соединениям формулы I акриламид 1-1-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-он (CAS Number: 50658-92-9) [Fong D.W. Dimethyl sulfate quarternary ammonium salt of 1-acryloyl-4-methylpiperazine. US 4659828 A, 1987].

Соединение 1 коммерчески доступно (Suzhou Rovathin Foreign Trade Co., Ltd., China, Order Number: W18791) и может быть использовано в качестве мономера для синтеза полиэлектролитов [Balasubramanian S., Dharani М. Piperazinium polyelectrolytes useful as flocculants for industrial wastewater treatment. IN pat. Appl. №2012CH00585 А]. Однако оно содержит только одну третичную аминогруппу, и, следовательно, полученные из него полиэлектролиты мало отличаются по обменной емкости от других полиэлектролитов, содержащих только одну ионогенную группу на одно звено цепи.

Известен еще один структурный аналог заявляемых соединений - 1-[4-(пиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он (2) (CAS Number: 1276110-71-4).

Способ получения соединения 2 не описан, оно упомянуто как возможный ингибитор PI3-киназы [Niu D., Petter R.C., Singh J., Kluge A.F., Mazdiyasni H., Zhu Z., Qiao L., Kuntz К. PI3 kinase inhibitors and uses thereof. WO 2011031896 А2]. Других данных о применении соединения 2, например в качестве мономера для синтеза полимеров, в литературе не имеется. Соединение 2 содержит вторичную аминогруппу наряду с третичной аминогруппой. Наличие вторичной аминогруппы, способной легко вступать в характерные для аминов реакции, затрудняет использование соединения 2 в качестве мономера для синтеза полиэлектролитов.

Соединения формулы I представляют собой амиды акриловой и метакриловой кислот с 4-(N-алкилпиперазино)пиперидинами.

Известен способ получения 4-(N-метилпиперазино)пиперидина восстановительным аминированием N-бензил-4-пиперидона 1-метил пиперазином с последующим дебензилированием (схема 1) [Nakamura R., Ito М. Method for producing piperidine compound. JP pat. Appl. №2008050307 A]:

В качестве восстанавливающего и деблокирующего агента используют водород в присутствии палладиевого катализатора. Недостатками способа являются необходимость использования высокого давления и повышенных температур, применение специального оборудования и дорогого катализатора.

Известны способы получения N-замещенных амидов акриловой и метакриловой кислот, в которых используют реакции аминов с хлорангидридом или ангидридом соответствующей кислоты либо с соответствующей кислотой под действием конденсирующих агентов [Elles J. Some polyacrylamides. Chimie Moderne, 1959, Vol. 4, No. 26, pp. 53-57; Nogami H., Anzai R. Method for manufacture of N-substituted (meth)acrylamide. JP pat. Appl. №2010248097; Davydova N.K., Sinitsyna O.V., Yaminsky I.V., Kalinina E.V., Zinoviev K.E. Synthesis and Study of New Copolymers Capable of Forming Molecular Complexes with DNA. Macromolecular Symposia, 2012, Vol. 321/322, No. 1, pp. 84-89].

Задачей настоящего изобретения является создание новых соединений, содержащих несколько ионогенных групп и легко полимеризуемую группу, которые могут использоваться в качестве мономеров для синтеза полиэлектролитов повышенной обменной емкости, и разработка способа их получения.

Поставленная задача решается соединениями общей формулы I,

,

где

R1 представляет собой Н или СН3;

R2 представляет собой линейную или разветвленную С14 алкильную группу, которые применимы в качестве мономеров для синтеза полиэлектролитов, и способом получения соединений формулы I, включающим: (а) восстановительное аминирование трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты N-алкилпиперазином под действием триацетоксиборгидрида натрия; (b) удаление трет-бутоксикарбонильной (Boc) защитной группы полученного трет-бутилового эфира 4-(N-алкилпиперазино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в кислой среде и (с) ацилирование образовавшего 4-(N-алкилпиперазино)пиперидина с получением целевого продукта формулы I, причем ацилирование 4-(N-алкилпиперазино)пиперидина на стадии (с) осуществляют либо акриловой или метакриловой кислотой в присутствии конденсирующего агента и основания, либо хлорангидридом акриловой или метакриловой кислоты в присутствии основания, либо ангидридом акриловой или метакриловой кислоты в присутствии основания.

Указанным способом был получен ряд соединений формулы I (примеры 1-18). Заявляемые соединения формулы I содержат легко полимеризуемую (мет)акрилоильную группу и две ионогенные группы. Показано, что они могут использоваться в качестве мономеров для получения полиэлектролитов (примеры 19, 20).

Важнейшей количественной характеристикой полиэлектролитов является обменная емкость, которая в первую очередь определяется числом ионогенных групп, приходящихся на единицу массы полиэлектролита.

Заявляемые соединения представляют собой N-алкилпиперазинопиперидиламиды акриловой и метакриловой кислот, которые содержат две третичные аминогруппы, являющиеся ионогенными. Это позволяет получать из соединений формулы I полиэлектролиты с повышенным содержанием ионогенных групп, приходящихся как на звено полимера, так и на единицу его массы, по сравнению с полиэлектролитами, получаемыми из аналога формулы 1.

Например, расчетное содержание ионогенных групп, приходящихся на единицу массы, в 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-оне (Ia) в 1,3 раза больше, чем в 1-(4-метилпиперазин-1-ил)проп-2-ен-1-оне (1).

Возможность получения полиэлектролитов с повышенной обменной емкостью, содержащих две ионогенные группы на одно звено полимера, является существенным преимуществом новых мономеров формулы I, которое связано с наличием двух третичных аминогрупп в их составе.

Соединения формулы I получают заявляемым способом в мягких условиях из коммерчески доступных реагентов.

Общая схема получения соединений формулы I заявляемым способом приводится ниже (схема 2). Используемый далее термин «комнатная температура» обозначает температуру 15-25°С.

В заявляемом способе для получения 4-(N-алкилпиперазино)пиперидинов 6 по реакции восстановительного аминирования (стадия а) в качестве восстановителя используют триацетоксиборгидрид натрия в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты [Abdel-Magid A.F., Carson K.G., Harris B.D., Maryanoff C.A., Shah R.D. Reductive Animation of Aldehydes and Ketones with Sodium Triacetoxyborohydride. Studies on Direct and Indirect Reductive Animation Procedures. J. Org. Chem., 1996, Vol. 61, pp. 3849-3862]. В качестве карбонильного субстрата используют коммерчески доступный трет-бутиловый эфир 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (N-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон) с легко удаляемой защитной Вос-группой. Для снятия защитной Вос-группы (стадия b), осуществляемого в кислой среде в апротонном растворителе, можно использовать раствор хлористого водорода в диоксане или раствор трифторуксусной кислоты в хлористом метилене.

Предлагаемый способ получения заявляемых соединений формулы I заключается в том, что

(a) N-алкилпиперазин 3 подвергают взаимодействию с трет-бутиловым эфиром 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (4) в присутствии триацетоксиборгидрида натрия и каталитических количеств уксусной кислоты в хлористом метилене при комнатной температуре и получают трет-бутиловый эфир 4-(N-алкилпиперазино)пиперидин-1-карбоновой кислоты 5;

(b) удаляют защитную трет-бутоксикарбонильную группу соединения 5 в кислой среде в апротонном растворителе, например обработкой раствором хлористого водорода в диоксане, при температуре 0-25°С;

(c) из образовавшегося 4-(N-алкилпиперазино)пиперидина 6 получают целевые амиды формулы I либо

- конденсацией соединения 6 с акриловой или метакриловой кислотой в присутствии конденсирующего агента, например тетрафторбората O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU) или его гексафторфосфата (HBTU), и основания, например триэтиламина, при температуре 15-60°С, либо

- взаимодействием соединения 6 с хлорангидридом акриловой или метакриловой кислоты в присутствии основания, например триэтиламина, при температуре 0-25°С, либо

- взаимодействием соединения 6 с ангидридом акриловой или метакриловой кислоты в присутствии основания, например триэтиламина, при температуре 0-60°С.

Таким образом, предлагаемый способ получения заявляемых амидов достаточно прост в исполнении и основан на использовании доступных реагентов.

Техническим результатом изобретения являются новые 4-(N-алкилпиперазино)пиперидиламиды акриловой и метакриловой кислот, содержащие две ионогенные группы, которые применимы в качестве мономеров для синтеза полиэлектролитов, обладающих повышенной обменной емкостью, и способ их получения.

Заявляемое изобретение иллюстрируется примерами 1-20, приведенными ниже.

Необходимые для проведения реакций 1-Boc-4-пиперидон (Alfa Aesar), N-алкилпиперазины, хлористый метилен (Panreac), персульфат аммония (Merck), триэтиламин (Aldrich), конденсирующие агенты TBTU и HBTU, N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (Sigma), диоксан (Aldrich), тетрагидрофуран (Aldrich), насыщенный раствор HCl в диоксане, триацетоксиборгидрид натрия (Alfa Aesar), акриловая (Fluka) и метакриловая (Acros) кислоты, а также хлорангидриды и ангидриды этих кислот являются коммерчески доступными веществами. Кроме хлористого метилена, можно использовать и другие апротонные растворители.

Спектры ЯМР-1Н были зарегистрированы на спектрометрах Avance-300 и Avance-600 фирмы Bruker с использованием тетраметилсилана в качестве внешнего стандарта.

Пример 1

Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-она (Ia)

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он (Ia) получают заявляемым способом в соответствии со схемой 3.

(а) К раствору 13,2 г (50 ммоль) N-метилпиперазина (3а) в 250 мл хлористого метилена добавляют 10 г (50 ммоль) 1-Boc-4-пиперидона (4) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 18,83 г (70 ммоль) триацетоксиборгидрида натрия и 200 мкл уксусной кислоты, перемешивают 3 ч при комнатной температуре и оставляют на ночь. После завершения реакции смесь разбавляют 200 мл хлористого метилена и промывают 200 мл 40%-ного водного раствора карбоната натрия. Органическую фракцию отделяют и упаривают в вакууме трет-Бутиловый эфир 4-(N-метилпиперазино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (5а) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле в градиентной системе хлористый метилен/этанол (10:1-5:1) с выходом 4,93 г (34,8%). Спектр ЯМР-1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1,26 (CCH2, 2Н, м); 1,77 (CCH2, 2Н, м); 1,42 [С(CH3)3, 9Н, с]; 2,18 (NCH3, 3Н, с); 2,35-2,50 (NCH2, 8Н, широкий сигнал); 2,72 (O=CNCH2, цис к С=O, 2Н, м); 3,30 (CCH, 1Н, под сигналом H2O от ДМСО-d6); 3,98 (O=CNCH2, транс к С=O, 2Н, д).

(b) К раствору 13,0 г (45,8 ммоль) трет-бутилового эфира 4-(N-метилпиперазино)пиперидин-1-карбоновой кислоты (5а) в 150 мл безводного тетрагидрофурана добавляют 90 мл 14%-ного насыщенного раствора HCl в диоксане, перемешивают при комнатной температуре 30 мин и оставляют на ночь. Выпавший осадок тригидрохлорида 4-(N-метилпиперазино)пиперидина (6а) отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном (100 мл) и гексаном (3×100 мл). Выход 13,12 г (97,8%).

(c) К суспензии 4,10 г (14 ммоль) тригидрохлорида 4-(N-метилпиперазино)пиперидина (6а) в 250 мл хлористого метилена добавляют 17,28 мл (120 ммоль) триэтиламина и перемешивают при комнатной температуре до полного растворения осадка. К полученному раствору добавляют 1,08 г (15 ммоль) акриловой кислоты и небольшими порциями 6,74 г (21 ммоль) тетрафторбората 0-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (TBTU). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при температуре не выше 35°С, оставляют на ночь, затем промывают насыщенным раствором Na2CO3 (250 мл). Отделяют органическую фракцию и упаривают в вакууме. 1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он (Ia) выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле в системе хлористый метилен/этанол (10:1) в присутствии аммиака. Выход 1,53 г (46%). Спектр ЯМР-1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1,27 (CCH2, 2Н, м); 1,81 (CCH2, 2Н, м); 2,23 (NCH3, 3Н, с); 2,35-2,50 (NCH2, 8Н, широкий сигнал); 2,66 (O=CNCH2, цис к С=O, 2Н, м); 4,09 (0=CNCH2, транс к С=O, 1Н, д); 4,44 (O=CNCH2, транс к С=O, 1H, д); 3,06 (ССН, 1Н, м); 5,68 (CH2=СН, Jцис=10,95 Гц, Jгем=2,4 Гц, 1Н, дд); 6,11 (CH2=СН, Jтранс=15,5 Гц, Jгем=2,4 Гц, 1Н, дд); 6,83 (СН2=CH, Jтранс=15,5 Гц, Jцис=10,95 Гц, 1H, дд).

Пример 2

Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-она (Ia)

Стадии а и b осуществляют так же, как описано в примере 1.

(с) К суспензии 0,293 г (1,0 ммоль) полученного на стадии (b) тригидрохлорида 4-(N-метилпиперазино)пиперидина (6а) в 25 мл безводного хлористого метилена добавляют 1,44 мл (10,0 ммоль) триэтиламина. Перемешивают при комнатной температуре до полного растворения осадка, охлаждают до 0-5°С и добавляют при интенсивном перемешивании небольшими порциями раствор 0,091 г (1,0 ммоль) хлорангидрида акриловой кислоты в 5 мл безводного хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают 30 мин, промывают насыщенным водным раствором Na2CO3 (30 мл), а затем водой (30 мл). Отделяют органическую фракцию и упаривают в вакууме. Целевой продукт Ia выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - хлористый метилен/этанол/аммиак (10:1:0,1), с выходом 0,093 г (39%). Спектр ЯМР-1Н Ia в ДМСО-d6 аналогичен спектру ЯМР-1Н, приведенному в примере 1.

Пример 3

Получение 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-она (Ia)

Стадии а и b осуществляют так же, как описано в примере 1.

(с) К суспензии 0,293 г (1,0 ммоль) тригидрохлорида 4-(N-метилпиперазино)пиперидина (6а) в 25 мл безводного хлористого метилена добавляют 1,44 мл (10,0 ммоль) триэтиламина. Перемешивают при комнатной температуре до полного растворения осадка, добавляют небольшими порциями 0,26 г (1,0 ммоль) ангидрида акриловой кислоты при интенсивном перемешивании. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при 40°С, промывают насыщенным водным раствором Na2CO3 (25 мл), а затем водой (25 мл). Отделяют органическую фракцию и упаривают в вакууме. Целевой продукт Ia выделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент - хлористый метилен/этанол/аммиак (10:1:0,1), с выходом 0,097 г (41%). Спектр ЯМР-1Н Ia в ДМСО-d6 аналогичен спектру ЯМР-1Н, приведенному в примере 1.

Получение других соединений формулы I (Ib-Ip) заявляемым способом (примеры 4-18) осуществляют аналогично примерам 1-3. Некоторые характеристики заявляемых соединений Ib-Ip приведены в таблице.

Пример 19

Получение поли{1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-она} (IIa)

1-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он (Ia, 119 мг, 0,5 ммоль) растворяют в 5 мл воды. Полученный раствор 1 дегазируют в вакууме водоструйного насоса в течение 30 мин, затем через раствор 1 пропускают аргон в течение 15 мин. К раствору персульфата аммония (2,9 мг, 0,0125 ммоль) в 2 мл воды добавляют N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (2 мкл, 0,05 ммоль). Полученный раствор 2 дегазируют в вакууме водоструйного насоса в течение 10 мин, затем пропускают аргон в течение 5 мин. Раствор 2 добавляют к раствору 1. Реакционную массу перемешивают 2 ч при 37°С и 12 ч при комнатной температуре. Проводят диализ против дистиллированной воды в течение 4 дней. Полимерный раствор лиофилизуют, получают поли{1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он} (IIa). Выход 68 мг (57%). Спектр ЯМР-1Н (D2O), δ, м.д: 1,14; 1,94 (-СН2- полимерной цепи, широкий сигнал); 2,15 (ССН2, -СН- полимерной цепи, широкий сигнал); 2,23 (NCH3, широкий сигнал); 2,30-2,80 (NCH2, широкий сигнал); 3,0 (ССН, широкий сигнал); 3,90; 4,40 (O=CNCH2, широкий сигнал).

Структурный фрагмент гомополимера Па показан ниже.

Пример 20

Получение сополимера 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-она с акриламидом (IIb)

Акриламид (56,9 мг, 0,8 ммоль) и 1-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]проп-2-ен-1-он (Ia, 47,4 мг, 0,2 ммоль) растворяют в 5 мл воды. Полученный раствор 1 дегазируют в вакууме водоструйного насоса в течение 30 мин, затем через раствор 1 пропускают аргон в течение 15 мин. К раствору персульфата аммония (5,8 мг, 0,025 ммоль) в 2 мл воды добавляют N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (4 мкл, 0,1 ммоль). Полученный раствор 2 дегазируют в вакууме водоструйного насоса в течение 10 мин, затем пропускают аргон в течение 5 мин. Раствор 2 добавляют к раствору 1. Реакционную массу перемешивают 2 ч при 37°С и 12 ч при комнатной температуре. Проводят диализ против дистиллированной воды в течение 4 дней. Полимерный раствор лиофилизуют, получают сополимер IIb. Выход 24 мг. Спектр ЯМР-1Н (D2O), δ, м.д: 0,85-1,74 (-СН2- полимерной цепи m+n, широкий сигнал); 1,80-2,25 (ССН2, -СН-полимерной цепи, NCH3, широкий сигнал); 2,35; 2,56 (NCH2, широкий сигнал); 2,95 (ССН, широкий сигнал); 3,85; 4,35 (O=CNCH2, широкий сигнал).

Исходя из общей интенсивности сигналов в спектре, равной (3Н)m+(26Н)n, соотношение компонентов акриламида и Ia в сополимере составляет 0,87:0,13.

Структурные фрагменты сополимера IIb приведены ниже.

1. Соединения общей формулы I

,

где

R1 представляет собой H или CH3;

R2 представляет собой линейную или разветвленную C1-C4 алкильную группу.

2. Соединения по п. 1 в качестве мономеров для синтеза полиэлектролитов.

3. Способ получения соединений по п. 1, включающий (a) восстановительное аминирование трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты N-алкилпиперазином в присутствии триацетоксиборгидрида натрия; (b) удаление защитной Boc-группы полученного трет-бутилового эфира 4-(N-алкилпиперазино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в кислой среде и (c) ацилирование 4-(N-алкилпиперазино)пиперидина с образованием целевого продукта формулы I.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что ацилирование 4-(N-алкилпиперазино)пиперидина осуществляют акриловой или метакриловой кислотой в присутствии конденсирующего агента и основания.

5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что ацилирование 4-(N-алкилпиперазино)пиперидина осуществляют хлорангидридом акриловой или метакриловой кислоты в присутствии основания.

6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что ацилирование 4-(N-алкилпиперазино)пиперидина осуществляют ангидридом акриловой или метакриловой кислоты в присутствии основания.

7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что восстановительное аминирование трет-бутилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты N-алкилпиперазином проводят при комнатной температуре в хлористом метилене в присутствии каталитического количества уксусной кислоты.

8. Способ по п.3, отличающийся тем, что удаление защитной Boc-группы трет-бутилового эфира 4-(N-алкилпиперазино)пиперидин-1-карбоновой кислоты проводят раствором хлористого водорода в диоксане.



 

Похожие патенты:

Изобретение касается новой кристаллической модификации 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона (леналидомид - международное непатентованное название), названной β-модификацией, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн., %): 12,358 - 8,39%; 11,893 - 29,79%; 11,551 - 100,00%; 8,606 - 8,39%; 7,641 - 4,62%; 7,024 - 8,05%; 5,927 - 8,05%; 5,811 - 19,86%; 5,262 - 28,42%; 5,117 - 9,42%; 4,850 - 5,99%; 4,595 - 5,99%; 4,215 - 10,45%; 4,011 - 6,68%; 3,948 - 11,47%; 3,877 - 51,88%; 3,843 - 39,73%; 3,698 - 16,44%; 3,426 - 6,51%; 3,316 - 4,97%; 3,201 - 5,14%; 3,103 - 4,45%; 3,025 - 3,42%; 2,989 - 2,91%; 2,905 - 9,93%; 2,846 - 5,99%; 2,826 - 5,65%; 2,702 - 10,27%; 2,640 - 7,88%; 2,555 - 10,27%; 2,478 - 7,19%; 2,339 - 6,51%; 2,647 - 23,12%; 2,282 - 11,82%; 2,243 - 9,93%; 2,168 - 5,82%; 2,107 - 9,08%; 2,081 - 7,36%; 2,066 - 10,96%; 2,027 - 9,76%; 1,943 - 5,65%; 1,912 - 24,83%; 1,795 - 4,45%; 1,719 - 4,62%; 1,694 - 5,72%; 1,659 - 7,19%; 1,634 - 3,94% и кривой ДСК с двумя тепловыми эффектами: экзотермическим эффектом при температуре (174,9±0,5)°C и эндотермическим эффектом при температуре (267,7±0,5)°C.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (1), где R1 и R2 представляют необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или R1 и R2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют необязательно замещенную циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, X представляет атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, n представляет целое число от 0 до 4, Y представляет атом галогена, необязательно замещенную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, или необязательно замещенную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и m представляет целое число от 0 до 6, включающему взаимодействие соединения, представленного общей формулой (2), с фторидом водорода.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к кристаллу хлористоводородной соли, кристаллу гидрата хлористоводородной соли и кристаллу метансульфонатной соли 7-{(3S,4S)-3-[(циклопропиламино)метил]-4-фторпирролидин-1-ил}-6-фтор-1-(2-фторэтил)-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), его N-оксиду или его соли: причемА означает остаток, выбранный из группы, состоящей из А1, А2, А13 и А14: и R1 означает водород или алкил с 1-4 атомами углерода, R2 означает хлор, R3 означает водород, R4 означает водород, R5 означает водород, галоген, ОН, NH2, CN, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкиламино с 1-3 атомами углерода или циклопропил, R6 означает водород, галоген, ОН, NH2, CN, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, циклопропил или винил, R7 означает водород, галоген, алкил с 1-3 атомами углерода, алкокси с 1-3 атомами углерода, алкилтио с 1-3 атомами углерода, циклопропил, алкиламино с 1-3 атомами углерода или фенил, R8 означает водород, алкил с 1-3 атомами углерода, фенил или алкилкарбонил с 1-3 атомами углерода, X означает N, СН, CCl, CF или CBr, n означает 0, 1 или 2, применяемым в качестве гербицидов.

Изобретение относится к полиморфным твердым кристаллическим формам 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4Н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2,6-дион указанной ниже структурной формулы. Соединение обладает свойствами ингибитора TNF-α и может использоваться для лечения различных форм рака, ангиогенеза, дегенерации желтого пятна и сопутствующего синдрома, боли и др.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I, , обладающим PI3K ферментативной активностью. Технический результат: получены новые соединения формулы I, которые могут быть использованы для регулирования PI3K ферментативной активности, а также фармацевтические композиции на их основе.

Изобретение относится к новым сульфонамидным производным общей формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора интегрина α4β7.

Изобретение относится к соединению формулы I, находящемуся в виде любой из его стереоизомерных форм, или его физиологически приемлемой соли, где А обозначает C(R1); D обозначает N(R2); Е обозначает N; G обозначает R71-O-C(О)-; R1 выбран из группы, состоящей из водорода и NC-; R2 обозначает Ar-CsH2s-, где s обозначает целое число 0 или R2 и R11 вместе обозначают -С(R18)=С(R19)-; R10 выбран из группы, состоящей из R11, R12-N(R13)-С(О)- и R14-С(О)- и (C1-C4)-алкил-S(О)m-; R11 выбран из группы, состоящей из водорода и R14 или R10 и R11 образуют Het2; R12 и R13 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и Ar; R30 выбран из группы, состоящей из R31, (С3-С7)-циклоалкила, R32-CuH2u-, где u обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 0, 2 и 3; R40 выбран из группы, состоящей из водорода и (C1-C4)-алкила; R50 обозначает водород; R60 обозначает водород или R30 и R50 вместе обозначают (CH2)z, необязательно замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными (C1-C4)-алкильными заместителями, где z обозначает целое число, выбранное из группы, состоящей из 3, 4 и 5; R71 обозначает водород; Ar, независимо от каждой другой группы Ar, выбран из группы, состоящей из фенила и ароматического 5-членного или 6-членного моноциклического гетероцикла, который содержит один циклический гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода, и присоединяется к остальной части молекулы через циклический атом углерода, где фенил необязательно замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, (C1-C6)-алкила; Het2 обозначает насыщенный 5-6-членный моноциклический гетероцикл, который содержит циклический атом азота, через который Het2 присоединяется к остальной части молекулы, и необязательно один дополнительный циклический гетероатом, выбранный из серы, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из оксо; m, независимо от каждого другого m, обозначает 2.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 обозначает -OR7; R2a выбран из -СН2ОН, -СН2ОР(O)(ОН)2 и -СН2ОС(О)СН(R37)NH2; или R2a вместе с R7 образует -CH2O-CR18R19-; R2b выбран из Н и -СН3; Z обозначает -СН-; X выбран из пиразола, имидазола, триазола, бензотриазола, оксазола, изоксазола, пиримидина, пиридазина, бензимидазола, пирана и триазоло[4,5-b]пиридина; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -C1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; =O; фенила, в случае необходимости замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена; и пиридинила; R4 отсутствует или выбран из Н; -ОН; галогена; -C1-6алкила; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -СН[СН(СН3)2]-NHC(О)O-C1-6алкила; и фенила или бензила; а=0; b=0 или целое число от 1 до 3; каждый R6 независимо выбран из галогена; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -C1-3алкилен-С6-10арила, [(СН2)2О]1-3СН3, -C1-6алкилен-ОС(О)R10, -С1-6алкилен-NR12R13, -C1-6алкилен-С(О)R31, -С0-6алкиленморфолинила, -С1-6алкилен-SO2-С1-6алкила; структурных формул (а1), (а2), (а3) и (а4); R10 выбран из -C1-6алкила, -O-C1-6алкила, -С3-7циклоалкила, -О-С3-7циклоалкила и -СН[СН(СН3)2]-NH2; и R12 и R13 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила и бензила, или R12 и R13 вместе образуют -(CH2)5- или -(СН2)2О(СН2)2-; R31 выбран из -О-бензила и -NR12R13; и R32 обозначает -C1-6алкил; R18 и R19 независимо выбраны из Н и -C1-6алкила; R20 выбран из Н и -C1-6алкила; R21 обозначает H; R22 и R23 независимо выбраны из Н, -C1-6алкила, -(СН2)2ОСН3 и -С0-1алкилен-С3-7циклоалкила; или R22 и R23 вместе образуют насыщенный -С3-5гетероцикл, выбранный из азетидина или пирролидина; и в случае необходимости содержащий атом кислорода в кольце; R36 выбран из Н, -СН(СН3)2, фенила и бензила; и R37 выбран из Н и -СН(СН3)2; и; где метиленовый линкер на бифениле может быть замещен одной или двумя -C1-6алкильными группами; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1 представляет собой Н или СН3; R2, R3, R4 представляют собой 4-R3пиперазино- или R4R5N; R3, R4, R5 - одинаковые или различные С1-С4 алкильные группы с прямой или разветвленной цепью; n=2, 3, …, 20, а также к способу их получения. Соединения формулы I содержат легко полимеризуемую (мет)акрилоильную группу и несколько ионогенных групп, поэтому могут использоваться в качестве мономеров для получения полиэлектролитов с повышенной обменной емкостью. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 1 табл., 15 пр.

Предложен способ лечения или регулирования заболевания или нарушения, такого как рак, включающий введение пациенту 5-замещенного хиназолинонового соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или стереоизомера. В соединении формулы (I) R1 представляет собой атом галогена; (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; (C1-C6)алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или несколькими атомами галогена, или -(CH2)nNHRa, где Ra представляет собой атом водорода; -С(О)-(СН2)n-фенил или -С(О)-(СН2)n-пиридил, где фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями из атома галогена; -SCF3; (C1-C6)алкила, самого необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена, или (C1-C6)алкоксигруппы, самой необязательно замещенной одним или несколькими атомами галогена; -С(О)-(C1-C8)алкил, где алкил необязательно замещен одним или несколькими атомами галогена; -С(О)-(СН2)n-(C3-C10-циклоалкил); -С(О)-(СН2)n-NRbRc, где Rb и Rc каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода; (C1-C6)алкил; или фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями из атома галогена или (C1-C6)алкила; -С(О)-(СН2)n-O-(C1-C6) алкил; или -С(О)-(СН2)n-O-(СН2)n-фенил; R2 представляет собой: атом водорода; ОН; фенил или (C1-C6)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; R3 представляет собой атом водорода; или (C1-C6) алкил; и n принимает значения 0, 1 или 2. 31 з.п. ф-лы, 59 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения производных 3,4-дигидроизохинолина формулы (1), где R1 и R2 представляют собой метильную группу, X отсутствует, n равно 0, Y представляет собой атом галогена, метильную группу, или метоксигруппу, и m обозначает целое число от 0 до 2, включающему взаимодействие соединения, представленного общей формулой (2), где R1, R2, X, Y, n и m такие же, как определены ранее, в присутствии кислоты в растворителе при температуре более 40°С и менее 200°С или точки кипения растворителя, где кислота представляет собой неорганическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты, или органическую кислоту, выбранную из группы, состоящей из органической карбоновой кислоты и органической сульфокислоты, и растворитель представляет собой растворитель на основе бензола, растворитель на основе сложного эфира, растворитель на основе нитрила, растворитель на основе амида, растворитель на основе мочевины или хлорсодержащий растворитель. Также изобретение относится к промежуточным соединениям формул (2), (3) и (5), где значения радикалов указаны в формуле изобретения. Технический результат: разработан простой и эффективный способ получения производных 3,4-дигидрохинолина формулы (1). 8 н. и 5 з.п. ф-лы, 27 пр.

Изобретение относится к новому равномерномеченному тритием 3-(1-метилпирролидин-2-ил)пиридину, имеющему молярную радиоактивность 10 Ки/ммоль формулы: 2 пр.
Наверх