Хинолины в качестве модуляторов fgfr киназы

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому производному хинолина формулы (I), где W является -N(R³)- или -C(R^3aR^3b)-; каждый R² независимо выбран из галогена, С_1-4алкокси, Y представляет собой -E-D; D представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или О, где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной группой R¹; Е представляет собой связь; R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-С_1-6алкилом, R⁶; R^3a представляет собой гидроксил, гидроксиС_1-6алкил, цианоС_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -С(=O)-NR¹⁰R¹¹; R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b объединены с образованием =O или с образованием =СН-С_0-4алкила, который замещен R^3c; R^3c представляет собой циано; R³ представляет собой С_2-6алкинил, гидроксиС_1-6алкил, гидроксигалоС_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, С_2-6алкинил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹; R⁶ представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом О; R⁹ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или О, каждый необязательно и каждый независимо, замещены одним заместителем, выбранным из =O, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, С_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-галоС_1-4алкилом, 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего два атома N, где указанный гетероциклил необязательно замещен R¹⁶; каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, галоС_1-6алкил; каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой С_1-4алкил; R¹⁶ представляет собой С_1-4алкокси; n независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4; а также к его фармацевтически приемлемой соли и любой его таутомерной или стереохимически изомерной форме. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), применению соединения формулы (I), способу профилактики или лечения заболевания и продукту на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены новые производные хинолина, полезные при лечении заболеваний, опосредованных FGFR киназой. 6 н. и 24 з.п. ф-лы, 2 табл., 35 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к новым соединениям производным хинолина, к фармацевтическим композициям, включающим указанные соединения, способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в лечении заболеваний, например, рака.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно первому аспекту изобретения предложены соединения формулы (I):

включая их любые таутомерные или стереохимически изомерные формы, где

W представляет собой -N(R³)- или -C(R^3aR^3b)-;

каждый R² независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_2-4алкинила, C_1-4алкокси, гидроксиC_1-4алкила, гидроксиC_1-4алкокси, галоC_1-4алкила, галоC_1-4алкокси, гидроксигалоC_1-4алкила, гидроксигалоC_1-4алкокси, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, галоC_1-4алкоксиC_1-4алкила, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, где каждый C_1-4алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, гидроксигалоC_1-4алкоксиC_1-4алкила, R¹³, C_1-4алкила, который замещен R¹³, C_1-4алкила, который замещен -C(=O)-R¹³, C_1-4алкоксигруппы, замещенной R¹³, C_1-4алкоксигруппы, замещенной -C(=O)-R¹³, -C(=O)-R¹³, C_1-4алкила, который замещен -NR⁷R⁸, C_1-4алкила, который замещен -C(=O)-NR⁷R⁸, C_1-4алкоксигруппы, замещенной -NR⁷R⁸, C_1-4алкоксигруппы, замещенной -C(=O)-NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸ и -C(=O)-NR⁷R⁸; или когда две группы R² присоединены к соседним атомам углерода, они могут быть объединены с образованием радикала формулы:

-O-(C(R¹⁷)₂)_p-O-;

-X-CH=CH-; или

-X-CH=N-; где R¹⁷ является водородом или фтором, p представляет собой 1 или 2, и X представляет собой O или S;

Y представляет собой -CR¹⁸=N-OR¹⁹ или -E-D;

D представляет собой 3 - 12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

E представляет собой связь, -(CR²²R²³)_n-, C_2-4алкендиил, который необязательно замещен R²², C_2-4алкиндиил, который необязательно замещен R²², -CО-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-CO-, -NR²²-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-NR²²_-, -O-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-O-, -S(O)_m-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-S(O)_m, -(CR²²R²³)_s-CO-NR²²-(CR²²R²³)_s- или -(CR²²R²³)_s-NR²²-CO-(CR²²R²³)_s-;

R¹ представляет собой водород, галоген, циано, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, -C(=O)-O-C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-4алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, -C(=O)-NR⁴R⁵, -C(=O)-C_1-6алкил-NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, -C(=O)-R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂;

R^3a представляет собой -NR¹⁰R¹¹, гидроксил, C_1-6алкокси, гидроксиC_1-6алкокси, C_1-6алкокси, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_2-6алкенил, гидроксиC_2-6алкинил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен-C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-O-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_2-6алкенил, который замещен C_1-6алкокси, C_2-6алкинил, который замещен C_1-6алкокси, C_1-6алкил, который замещен R⁹ и который необязательно замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и R⁹, C_2-6алкенил, который замещен R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкенил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂;

R^3b представляет собой водород или гидроксил; при условии, что если R^3a представляет собой -NR¹⁰R¹¹, то R^3b представляет собой водород; или

R^3a и R^3b объединены с образованием =O, с образованием =NR¹⁰, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C_0-4алкила, замещенного R^3c, или с образованием , где кольцо A является моноциклическим 5 - 7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, причем указанный гетероатом не расположен в альфа-положении к двойной связи, где кольцо A необязательно замещено циано, C_1-4алкилом, гидроксиC_1-4алкилом, H₂N-C_1-4алкилом, (C_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, (C_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, (галоC_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, C_1-4алкоксиC_1-4алкилом, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкилом), -C(=O)-N(C_1-4алкилом)₂;

R^3c представляет собой водород, гидроксил, C_1-6алкокси, R⁹, -NR¹⁰R¹¹, циано, -C(=O)-C_1-6алкил или -CH(ОH)-C_1-6алкил;

R³ представляет собой гидроксил, C_1-6алкокси, гидроксиC_1-6алкокси, C_1-6алкокси, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_2-6алкенил, гидроксиC_2-6алкинил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-O-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_2-6алкенил, который замещен C_1-6алкокси, C_2-6алкинил, который замещен C_1-6алкокси, C_1-6алкил, который замещен R⁹ и который необязательно замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и R⁹, C_2-6алкенил, который замещен R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкенил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂;

каждый R⁴ и R⁵ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-O-C_1-6алкил, -C(=O)-R¹³, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³ или C_1-6алкил, который замещен R¹³;

R⁶ представляет собой C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, 4 - 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанный C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, 4 - 7-членный моноциклический гетероциклил необязательно, и каждый независимо, могут быть замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из циано, C_1-6алкила, цианоC_1-6алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC_1-6алкила, галогена, галоC_1-6алкила, гидроксигалоC_1-6алкила, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиC_1-6алкила, C_1-6алкил-O-C(=O)-, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкила, -S(=O)₂-галоC_1-6алкила, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкила, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкила, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, или C_1-6алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵;

каждый R⁷ и R⁸ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил или C_1-6алкоксиC_1-6алкил;

R⁹ представляет собой C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил, фенил, нафтил или 3 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, каждый необязательно и каждый независимо, замещены 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из =O, C_1-4алкила, гидроксила, карбоксила, гидроксиC_1-4алкила, циано, цианоC_1-4алкила, C_1-4алкил-O-C(=O)-, C_1-4алкила, который замещен C_1-4алкил-O-C(=O)-, C_1-4алкил-C(=O)-, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, где каждый C_1-4алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, галогеном, галоC_1-4алкила, гидроксигалоC_1-4алкила, -NR¹⁴R¹⁵, -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкокси, -S(=O)₂-C_1-4алкила, -S(=O)₂-галоC_1-4алкила, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-4алкилом, C_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-4алкилом, C_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R¹³, -C(=O)-R¹³, C_1-4алкила, который замещен R¹³, фенила, который необязательно замещен R¹⁶, фенилC_1-6алкила, где фенил необязательно замещен R¹⁶, 5 или 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R¹⁶; или когда два из заместителей R⁹ присоединены к одному и тому же атому, они вместе могут формировать 4 - 7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород, карбоксил, C_1-6алкил, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, галоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, -C(=O)-R⁶, -C(=O)-C_1-6алкил, -C(=O)-гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-галоC_1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, или C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵;

R¹² представляет собой водород или C_1-4алкил, который необязательно замещен C_1-4алкокси;

R¹³ представляет собой C_3-8циклоалкил или насыщенный 4 - 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный C_3-8циклоалкил или моноциклический гетероциклил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидроксила, C_1-6алкила, галоC_1-6алкила, =O, циано, -C(=O)-C_1-6алкила, C_1-6алкокси или -NR¹⁴R¹⁵;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой водород или галоC_1-4алкил, или C_1-4алкил, который необязательно замещен заместителем, выбранным из гидроксила, C_1-4алкокси, амино или моно- или ди(C_1-4алкил)амино;

R¹⁶ представляет собой гидроксил, галоген, циано, C_1-4алкил, C_1-4алкокси, -NR¹⁴R¹⁵ или -C(=O)NR¹⁴R¹⁵;

R¹⁸ представляет собой водород, C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_1-4алкил, который замещен C_3-8 циклоалкилом;

R¹⁹ представляет собой водород; C_1-6 алкил; C_3-8 циклоалкил; C_1-6алкил, который замещен -O-R²⁰; -(CH₂)_r-CN; -(CH₂)_r-CONR²⁰R²¹; -(CH₂)R¹-NR²⁰R²¹; -(CH₂)R¹-NR²⁰COR²¹; -(CH₂)R¹-NR²⁰-(CH₂)_s-SO₂-R²¹; -(CH₂)R¹-NH-SO₂-NR²⁰R²¹; -(CH₂)R¹-NR²⁰CO₂R²¹; -(CH₂)_r-SO₂NR²⁰R²¹; фенил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-4алкила, C_1-4алкилокси, циано или амино; 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероцикл необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-4алкила, C_1-4алкилокси, циано или амино; где указанный C_1-6 алкил и C_3-8 циклоалкил необязательно может быть замещен одной или более группами R²⁰;

R²⁰ и R²¹ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, гидроксиC_1-6алкил, -(CH₂)_n-O-C_1-6алкил, или, в случае, когда они присоединены к атому азота, R²⁰ и R²¹, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут формировать моноциклическое насыщенное 4, 5 или 6-членное кольцо, которое необязательно содержит другой гетероатом, выбранный из O, S или N;

R²² и R²³ независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, или гидроксиC_1-6алкил;

m независимо представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2;

n независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

s независимо представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4;

r независимо представляет собой целое число, равное 1, 2, 3, или 4;

r1 независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4;

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

WO2006/092430, WO2008/003702, WO01/68047, WO2005/007099, WO2004/098494, WO2009/141386, WO 2004/030635, WO 2008/141065, WO 2011/026579, WO 2011/028947, WO 2007/003419, WO 00/42026, WO2011/146591 и WO2011/135376, в которых раскрыт ряд гетероциклильных производных.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) во всех разделах настоящего документа (включая применения, способы и другие аспекты изобретения) включают ссылки на все другие подформулы (например, Ia), подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.

Префикс "C_x-y" (где x и y являются целыми числами), используемый в настоящем описании, относится к количеству атомов углерода в данной группе. Таким образом, С_1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, С_3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, С_1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и так далее.

Термин "гало" или "галоген", используемый в настоящем описании, относится к атому фтора, хлора, брома или иода.

Термин "C_1-4алкил" или "C_1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к нормальной или разветвленной насыщенный углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т.п.

Термин "С_2-4алкенил" или "С_2-6алкенил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.

Термин "C_2-4алкендиил", используемый настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной бивалентной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.

Термин "С_2-4алкинил" или "С_2-6алкинил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.

Термин "С_1-4алкокси" или "С_1-6алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкил и C_1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и т.п.

Термин "С_1-4алкоксиC_1-4алкил" или "С_1-6алкоксиC_1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе или C_1-6алкил-O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкил и C_1-6алкил являются такими, как определено в настоящем описании. Примеры таких групп включают метоксиэтил, этоксиэтил, пропоксиметил, бутоксипропил и т.п.

Термин "C_3-8циклоалкил", используемый в настоящем описании, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3 - 8 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и т.п.

Термин "C_3-8циклоалкенил", используемый в настоящем описании, относится к моноциклическому углеводородному кольцу, содержащему 3 - 8 атомов углерода, имеющему углерод-углеродную двойную связь.

Термин "гидроксиC_1-4алкил" или "гидроксиC_1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой. Таким образом, термины "гидроксиC_1-4алкил" или "гидроксиC_1-6алкил" включают моногидроксиC_1-4алкил, моногидроксиC_1-6алкил, а также полигидроксиC_1-4алкил и полигидроксиC_1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиC_1-4алкил или гидроксиC_1-6алкил могут иметь одну, две, три или более гидроксильные группы. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.п.

Термин "галоC_1-4алкил" или "галоC_1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галоC_1-4алкил" или "галоC_1-6алкил" включает моногалоC_1-4алкил, моногалоC_1-6алкил, а также полигалоC_1-4алкил и полигалоC_1-6алкил. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, при этом галоC_1-4алкил или галоC_1-6алкил могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т.п.

Термин "гидроксигалоC_1-4алкил" или "гидроксигалоC_1-6алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалоC_1-4алкил" или "гидроксигалоC_1-6алкил" относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.

Термин "гидроксиС_1-4алкокси" или "гидроксиС_1-6алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкильная и C_1-6алкильная группа является такой, как определено выше, и один или более одного атома водорода C_1-4алкильной и C_1-6алкильной группы заменены гидроксильной группой. Таким образом, термин "гидроксиС_1-4алкокси" или "гидроксиС_1-6алкокси" включает моногидроксиС_1-4алкокси, моногидроксиС_1-6алкокси, а также полигидроксиС_1-4алкокси и полигидроксиС_1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены гидроксильной группой, при этом гидроксиС_1-4алкоксигруппа или гидроксиС_1-6алкоксигруппа может содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметокси, гидроксиэтокси, гидроксипропокси и т.п.

Термин "галоС_1-4алкокси" или "галоС_1-6алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, где один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термины "галоС_1-4алкокси" или "галоС_1-6алкокси" включают моногалоС_1-4алкокси, моногалоС_1-6алкокси, а также полигалоС_1-4алкокси и полигалоС_1-6алкокси. Один, два, три или более атомов водорода могут быть заменены галогеном, так что галоC_1-4алкокси или галоC_1-6алкокси могут иметь один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и т.п.

Термин "гидроксигалоС_1-4алкокси", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе, где C_1-4алкильная группа является такой, как определено в настоящем описании, и где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалоС_1-4алкокси" относится к -O-C_1-4алкильной группе, где один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном.

Термин "галоС_1-4алкоксиC_1-4алкил", используемый в настоящем описании для обозначения группы или части группы относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "галоС_1-4алкоксиC_1-4алкил" относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном, и где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании. Предпочтительно, в одной из C_1-4алкильных групп один или более одного атома водорода заменены галогеном. Предпочтительно, галоС_1-4алкоксиC_1-4алкил означает C_1-4алкил, замещенный галоC_1-4алкоксигруппой.

Термин "гидроксигалоС_1-4алкоксиC_1-4алкил", используемый в настоящем описании, относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании, и где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и один или более одного атома водорода заменены галогеном. Таким образом, термин "гидроксигалоС_1-4алкоксиC_1-4алкил" относится к C_1-4алкил-O-C_1-4алкильной группе, где в одной или в обеих C_1-4алкильных группах один, два, три или более атомов водорода заменены гидроксильной группой, и один, два, три или более атомов водорода заменены галогеном и где C_1-4алкил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "гидроксиС_2-6алкенил", используемый в настоящем описании, относится к С_2-6алкенильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой и где С_2-6алкенил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "гидроксиС_2-6алкинил", используемый в настоящем описании, относится к С_2-6алкинильной группе, где один или более одного атома водорода заменены гидроксильной группой, и где С_2-6алкинил является таким, как определено в настоящем описании.

Термин "фенилС_1-6алкил", используемый в настоящем описании, относится к С_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной фенильной группой.

Термин "цианоC_1-4алкил" или "цианоC_1-6алкил", используемый в настоящем описании, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, как определено в настоящем описании, которая замещена одной цианогруппой.

Термин "гетероциклил", используемый в настоящем описании, должен, если из контекста не следует иное, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "гетероциклильная группа" включает в пределах своего объема ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. В общем, если из контекста не следует иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Примеры групп, содержащих от 4 до 7 членов в кольце, включают 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и примеры групп, содержащих от 4 до 6 членов в кольце, включают 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов в кольце, еще чаще от 3 до 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 членов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 членов в кольце. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 членов в кольце, и еще чаще 9 или 10 членов в кольце. В случае отсылки к гетероциклильным группам, гетероциклильное кольцо, если из контекста не следует иное, может быть необязательно замещено (т.е. не замещено или замещено) одним или более заместителями, как обсуждается в настоящем описании.

Гетероциклильные группы могут быть гетероарильными группами, содержащими от 5 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Термин "гетероарил" используют в описании для обозначения гетероциклильной группы, имеющей ароматический характер. Термин "гетероарил" охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или более колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена ароматическим кольцом или неароматическим кольцом.

Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов в кольце, и еще чаще от пяти до десяти членов в кольце. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пятичленных и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до приблизительно пяти гетероатомов, обычно выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, точнее до 3 гетероатомов, еще чаще до 2, например, один гетероатом. В одном варианте осуществления изобретения гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу не основными, как в случае азота индола или пиррола. В большинстве случаев, количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включающей любые заместители аминогруппы кольца, составляет менее пяти.

Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, без ограничения, пиррольные, фурановые, тиофеновые, имидазольные, фуразановые, оксазольные, оксадиазольные, оксатриазольные, изоксазольные, тиазольные, тиадиазольные, изотиазольные, пиразольные, триазольные и тетразольные группы.

Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.

Бициклическая гетероарильная группа может быть, например, группой, выбранной из:

а) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;

k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

l) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;

m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце; и

n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, без ограничения, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, без ограничения, бензофурановые, бензотиофеновые, бензимидазольные, бензоксазольные, изобензоксазольные, бензизоксазольные, бензотиазольные, бензизотиазольные, изобензофурановые, индольные, изоиндольные, индолизиновые, индолиновые, изоиндолиновые, пуриновые (например, адениновые, гуаниновые), индазольные, пиразолопиримидиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиримидиновые), триазолопиримидиновые (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидиновые), бензoдиоксольные, имидазопиридиновые и пиразолопиридиновые (например, пиразоло[1,5-a]пиридиновые) группы.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, без ограничения, хинолиновые, изохинолиновые, хромановые, тиохромановые, хроменовые, изохроменовые, изохромановые, бензoдиоксановые, хинолизиновые, бензоксазиновые, бензoдиазиновые, пиридопиридиновые, хиноксалиновые, хиназолиновые, циннолиновые, фталазиновые, нафтиридиновые и птеридиновые группы.

Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолиновые, тетрагидрохинолиновые, дигидробензтиеновые, дигидробензофурановые, 2,3-дигидробензo[1,4]диоксиновые, бензo[1,3]диоксольные, 4,5,6,7-тетрагидробензофурановые, тетрагидротриазолопиразиновые (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразиновые), индолиновые и индановые группы.

Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. Каждое кольцо может, кроме того, содержать до приблизительно четырех других гетероатомов, обычно выбираемых из атомов азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо должно содержать до 3 гетероатомов, например 1, 2 или 3, еще чаще до 2 атомов азота, например, один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или по существу не основными, как в случае азота индола или пиррола. В большинстве случаев, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители аминогруппы в кольце, составляет менее пяти.

Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, без ограничения, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензoдиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.

Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.

Термин "неароматическая группа", если из контекста не следует иное, охватывает ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Термины "ненасыщенные" и "частично насыщенные" относятся к кольцам, кольцевая структура(ы) которых содержит атомы, имеющие более одной общей валентной связи, т.е. кольцо содержит по меньшей мере одну кратную связь, например, связь C=C, C≡C или N=C. Термин "полностью насыщенные" относится к кольцам, в которых нет кратных связей между атомами кольца. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например, 2-пиразолин и 3-пиразолин.

Примерами неароматических гетероциклильных групп являются группы, содержащие от 3 до 12 членов в кольце, еще чаще от 5 до 10 членов в кольце. Такие группы могут быть, например, моноциклическими или бициклическими и обычно содержат от 1 до 5 гетероатомных членов в кольце (еще чаще 1, 2, 3 или 4 гетероатомных члена в кольце), обычно выбранные из атомов азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные группы (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные группы (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные группы (например, как в пирролидине), циклические амидные группы (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-оне), циклические сложноэфирные группы (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).

Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Как правило, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидин, пирролидин, азетидин, морфолин, пиперазин и N-алкилпиперазины.

В азотсодержащем неароматическом гетероциклильном кольце, кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические аминогруппы (например, как в пирролидине), циклические амиды (такие как пирролидинон, пиперидон или капролактам), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидин, 1,1-диоксид, [1,2]тиазинан 1,1-диоксид или [1,2]тиазепан 1,1-диоксид) и их комбинации. Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных групп включают азиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, дигидротиазол, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 6H-1,2,5-тиадиазин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин.

Гетероциклильные группы могут быть полициклическими конденсированными кольцевыми системами или кольцевые системы с внутренним мостиком, такие как окса- и аза-аналоги бициклоалканов, трициклоалканов (например, адамантан и оксаадамантан). По поводу разъяснения отличий между конденсированными и мостиковыми кольцевыми системами, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.

Каждая гетероциклильная группа может быть не замещена или замещена одной или более группами-заместителями. Например, гетероциклильные группы могут быть не замещены или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями. В случае, когда гетероциклильная группа является моноциклической или бициклической, она обычно не замещена или имеет 1, 2 или 3 заместителя.

Термин "карбоциклил", используемый в настоящем описании, если из контекста не следует иное, должен включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "карбоциклильная группа" включает, в пределах своего объема, ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные кольцевые карбоциклильные системы. Как правило, если из контекста не следует иное, такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 членов в кольце, чаще от 5 до 10 членов в кольце. Ссылка на 4 - 7 членов в кольце включает 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, а ссылка на 4 - 6 членов в кольце включает 4, 5, или 6 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов в кольце, чаще 3 - 7, и предпочтительно 5, 6 или 7 членов в кольце, более предпочтительно 5 или 6 членов в кольце. Примерами бициклических групп являются группы, которые содержат 8, 9, 10, 11 и 12 членов в кольце, и чаще 9 или 10 членов в кольце. В случае отсылки к карбоциклильным группам, карбоциклильное кольцо, если из контекста не следует иное, может быть необязательно замещено (т.е. не замещено или замещено) одним или более заместителями, как обсуждается в настоящем описании.

Термин карбоциклил включает арил, C_3-8циклоалкил, C_3-8циклоалкенил.

Термин "арил", используемый в настоящем описании, относится к карбоциклильным ароматическим группам, включая фенильные, нафтильные, инденильные и тетрагидронафтильные группы.

Во всех случаях, при использовании выше или далее, когда такие заместители могут быть независимо выбраны из списка многочисленных определений, предполагаются все возможные комбинации, которые являются химически возможными. Во всех случаях, при использовании выше или далее, когда такой конкретный заместитель дополнительно замещен двумя или более группами, такими как, например, гидроксигалоC_1-4алкил, гидроксигалоC_1-4алкокси, предполагаются все возможные комбинации, которые являются химически возможными.

В одном варианте осуществления Y представляет собой -CR¹⁸=N-OR¹⁹. В частности, когда R¹⁸ и R¹⁹ представляют собой C_1-6алкил.

В одном варианте осуществления Y представляет собой -E-D, где E обозначает связь.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 3 - 12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 5 - 12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 5 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой ароматический 3 - 12-членный, в частности ароматический 5 - 12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил, или ароматический 3 - 12-членный, в частности ароматический 5 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой ароматический 3 - 12-членный (например, 5 - 10-членный) моноциклический или бициклический карбоциклил, где указанный карбоциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой фенил или нафтил, где каждый указанный фенил или нафтил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 5 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой ароматический 5 - 12-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждая указанная гетероциклильная группа может быть необязательно замещена одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 5 или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой ароматический 5 или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 5-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой пиразолил (например, пиразол-4-ил), где каждый указанный пиразолил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 12-членный бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой 12-членный бициклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹.

В одном варианте осуществления Y представляет собой , где R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-4алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂; и каждый R^1a независимо выбран из водорода, C_1-4алкила, гидроксиC_1-4алкила, C_1-4алкила, который замещен амино или моно- или ди(C_1-4алкил)амино, или -NH(C_3-8циклоалкила), цианоC_1-4алкила, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, и C_1-4алкила, который замещен одним или более атомами фтора. В одном варианте осуществления R^1a независимо выбран из водорода и C_1-4алкила. В одном варианте осуществления R^1a является водородом.

В одном варианте осуществления Y представляет собой , где R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂.

В одном варианте осуществления E представляет собой связь, C_2-4алкендиил, который необязательно замещен R²², -CO-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-CO-, -NR²²-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-NR²²-, -O-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-CO-NR²²-(CR²²R²³)_s- или -(CR²²R²³)_s-NR²²-CO-(CR²²R²³)_s-.

В одном варианте осуществления E представляет собой связь, C_2-4алкендиил, -CO-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-CO-, -NR²²-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-NR²²-, -(CR²²R²³)_s-CO-NR²²_-(CR²²R²³)_s- или -(CR²²R²³)_s-NR²²-CO-(CR²²R²³)_s-.

В одном варианте осуществления E представляет собой C_2-4алкендиил, -CO-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-CO-, -NR²²-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-NR²²-, -(CR²²R²³)_s-CO-NR²²-(CR²²R²³)_s- или -(CR²²R²³)_s-NR²²-CO-(CR²²R²³)_s-.

В одном варианте осуществления E представляет собой связь.

В одном варианте осуществления W является -N(R³)-.

В одном варианте осуществления W является -C(R^3aR^3b)-.

В одном варианте осуществления Y представляет собой -E-D, где E не является связью.

В одном варианте осуществления Y представляет собой -E-D, где E не является связью, а D представляет собой любое из следующего:

- 3 - 12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

- 5 - 12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 5 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

- фенил или нафтил, где каждый указанный фенил или нафтил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

- 5 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

- 5 или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

- 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

- 5-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждая указанная гетероциклильная группа может быть необязательно замещена одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

- 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

- 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

- 12-членный бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

- 12-членный бициклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

- , где R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-4алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂; и каждый R^1a независимо выбран из водорода, C_1-4алкила, гидроксиC_1-4алкила, C_1-4алкила, который замещен амино или моно - или ди(C_1-4алкил)амино, или -NH(C_3-8циклоалкила), цианоC_1-4алкила, C_1-4алкоксиC_1-4алкила и C_1-4алкила, который замещен одним или более атомами фтора;

- , где R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂.

В одном варианте осуществления D не является пиразолилом, в частности D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, циклопентилом, азетидинилом, морфолинилом, тетразолилом, оксазолилом, пиперазинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, 2,5-дигидропирролилом, пиримидинилом, пирролидинилом, тиадиазолилом, оксадиазолилом, где указанные кольца необязательно замещены. Указанные необязательные заместители могут представлять собой галоген, циано, C_1-6алкил, C_1-6алкокси, -C(=O)-O-C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, -C(=O)-NR⁴R⁵, -C(=O)-C_1-6алкил-NR⁴R⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶.

В одном варианте осуществления E не является связью, а D не является пиразолилом, в частности D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, циклопентилом, азетидинилом, морфолинилом, тетразолилом, оксазолилом, пиперазинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, 2,5-дигидропирролилом, пиримидинилом, пирролидинилом, тиадиазолилом, оксадиазолилом, где указанные кольца необязательно замещены.

В одном варианте осуществления E является связью, а D является необязательно замещенным 4-пиразолилом. В одном варианте осуществления E является связью, а D является 4-пиразолилом, который замещен по положению 1 C_1-6алкилом, например, метилом.

В одном варианте осуществления E является связью, а D является 1-пиразолилом или 2-пиразолилом, которые необязательно могут быть замещены.

В одном варианте осуществления E не является связью, а D является 1-пиразолилом или 2-пиразолилом, которые необязательно могут быть замещены.

В одном варианте осуществления E не является связью, а D является необязательно замещенным пиразолилом.

В одном варианте осуществления E является связью, а D является необязательно замещенным пиразолилом.

В одном варианте осуществления E является связью, а D не является пиразолилом, в частности D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, циклопентилом, азетидинилом, морфолинилом, тетразолилом, оксазолилом, пиперазинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, 2,5-дигидропирролилом, пиримидинилом, пирролидинилом, где указанные кольца необязательно замещены.

В одном варианте осуществления E не является связью, а D не является пиразолилом, в частности D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, циклопентилом, азетидинилом, морфолинилом, тетразолилом, оксазолилом, пиперазинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, 2,5-дигидропирролилом, пиримидинилом, пирролидинилом, где указанные кольца необязательно замещены.

В одном варианте осуществления E является связью, а D является необязательно замещенным 6-членным карбоциклом, например, фенилом.

В одном варианте осуществления E является связью, а D является необязательно замещенным 6-членным гетероциклом, например, пиридилом.

В одном варианте осуществления E является связью, а D является необязательно замещенным 6-членным частично насыщенным гетероциклом, например, 1,2,3,6-тетрагидропиридилом.

В одном варианте осуществления E является связью, а D является необязательно замещенным 6-членным насыщенным гетероциклом, например, морфолинилом или пиперидинилом. Необязательными заместители являются -C(=O)-O-C_1-6алкилы.

В одном варианте осуществления E является связью, а D является необязательно замещенным ароматическим 6-членным гетероциклом, например, пиридилом.

В одном варианте осуществления E является связью, а D является необязательно замещенным 5-членным гетероциклом.

В одном варианте осуществления E является связью, а D является необязательно замещенным ароматическим 5-членным гетероциклом, например, пирролилом или пиразолилом. Необязательными заместители являются C_1-6алкилы.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, цианоC_1-4алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-галоC_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, C_2-4алкенил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен -NR⁴R⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR⁴R⁵, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, гидроксиC_1-6алкил, который замещен R⁶, или C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом или R⁶.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, -C(=O)-O-C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом или R⁶.

В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный 4 - 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный неароматический 4 - 7-членный (например, 6-членный) моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S. В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой тетрагидропиранил.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил (например, метил), гидроксиC_1-6алкил (например, -CH₂CH₂OH), C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом (например, -CH₂CH₂-SO₂-CH₃), или необязательно замещенный неароматический 4 - 7-членный (например, 6-членный) моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S (например, тетрагидропиранил).

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой -C(=O)-O-C_1-6алкил (например, -C(=O)-O-C(CH₃)₃).

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R¹ представляет собой C_1-6алкил. В одном варианте осуществления R¹ представляет собой метил.

В одном варианте осуществления каждый R² независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_1-4алкокси, гидроксиC_1-4алкила, гидроксиC_1-4алкокси, галоC_1-4алкила, галоC_1-4алкокси, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, R¹³, C_1-4алкокси, который замещен R¹³, -C(=O)-R¹³, C_1-4алкила, который замещен NR⁷R⁸, C_1-4алкокси, который замещен NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸ и -C(=O)-NR⁷R⁸; или когда две группы R² присоединены к смежным атомам углерода, они вместе могут формировать радикал формулы -O-(C(R¹⁷)₂)_p-O- где, R¹⁷ представляет собой водород или фтор, а p обозначает 1 или 2.

В одном варианте осуществления каждый R² независимо выбран из гидроксила, галогена, циано, C_1-4алкила, C_2-4алкенила, C_1-4алкокси, гидроксиC_1-4алкила, гидроксиC_1-4алкокси, галоC_1-4алкокси, C_1-4алкоксиC_1-4алкила, R¹³, C_1-4алкокси, который замещен R¹³, -C(=O)-R¹³, C_1-4алкила, который замещен NR⁷R⁸, C_1-4алкокси, который замещен NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸ или -C(=O)-NR⁷R⁸.

В одном варианте осуществления один или более R² представляют собой C_1-4алкокси, например, CH₃O-, или галоген, например, фтор или хлор, в частности фтор.

В одном варианте осуществления один или более R² представляют собой C_1-4алкокси, например, CH₃O-.

В одном варианте осуществления n равно 0. В одном варианте осуществления n равно 1. В одном варианте осуществления n равно 2. В одном варианте осуществления n равно 3. В одном варианте осуществления n равно 4.

В одном варианте осуществления n равно 2, 3 или 4.

В одном варианте осуществления n равно 2, и один R² присутствует в 3 положении, а другой R² присутствует в 5 положении.

В одном варианте осуществления n равно 2, и один R² присутствует в 3 положении, а другой R² присутствует в 5 положении, при этом каждый R² представляет собой C_1-4алкокси, например, каждый R² представляет собой CH₃O-.

В одном варианте осуществления n равно 3, и один R² присутствует в 2 положении, один R² присутствует в 3 положении, и один R² присутствует в 5 положении.

В одном варианте осуществления n равно 3, и один R² присутствует в 3 положении и представляет собой C_1-4алкокси, например, CH₃O-; один R² присутствует в 5 положении и представляет собой C_1-4алкокси, например, CH₃O-; один R² присутствует в 2 положении и представляет собой галоген, например, фтор или хлор, в частности фтор.

В одном варианте осуществления n равно 4, и один R² присутствует в 2 положении, один R² присутствует в 3 положении, один R² присутствует в 5 положении, и один R² присутствует в 6 положении.

В одном варианте осуществления n равно 4, и один R² присутствует в 3 положении и представляет собой C_1-4алкокси, например, CH₃O-; один R² присутствует в 5 положении и представляет собой C_1-4алкокси, например, CH₃O-; один R² присутствует в 2 положении и представляет собой галоген, например, фтор, и один R² присутствует в 6 положении и представляет собой галоген, например, фтор.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, гидроксиC_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, необязательно замещенный (например, замещенный) -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен R⁹ и который необязательно замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и R⁹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_2-6алкенил, который замещен R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, гидроксиC_1-6алкокси, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, R¹³, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-, или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и R⁹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, гидроксиC_1-6алкокси, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, R¹³ или C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксигалоC_1-6алкил, гидроксиC_2-6алкинил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен R⁹, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен одним или двумя атомами галогена и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен R⁹ и -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и R⁹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_2-6алкенил, который замещен R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, C_1-6алкилоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, R¹³ или C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и R⁹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, гидроксиC_1-6алкокси, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил или R¹³.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, или C_2-6алкинил.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_2-6алкинил, галоC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксиC_1-6алкил, необязательно замещенный -O-C(=O)-C_1-6алкилом, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, или C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами или -O-C(=O)-C_1-6алкилом, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, или C_2-6алкинил.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, или C_2-6алкинил.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкоксиC_1-6алкил или C_2-6алкинил.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, или C_2-6алкинил.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_2-6алкинил. R³ может представлять собой -CH₂-C≡C-H.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_2-6алкинил (например, -CH₂-C≡C-), который замещен R⁹.

R⁹ может представлять собой необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота, например, пиридинил или пиримидинил. Гетероциклил может быть замещен, например, замещен одним C_1-4алкоксильным заместителем, например, -OCH₃. R³ может представлять собой -CH₂-C≡C- (2-пиридинил), или -CH₂-C≡C-(2-пиримидинил). Или R⁹ может представлять собой необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота, например, имидазолил. Гетероцикл может быть замещен, например, замещен C_1-4алкилом, например, метилом. R³ может представлять собой -CH₂-C≡C-(имидазол-2-ил, замещенный метилом в 1 положении).

В одном варианте осуществления, когда R³ представляет собой C_1-6алкил (например, C_1-4алкил), который замещен R⁹, R⁹ представляет собой необязательно замещенный насыщенный или ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, например, необязательно замещенный изоксазолидинил, пиримидинил, имидазолил или пирролидинил.

В одном варианте осуществления, когда R³ представляет собой C_1-6алкил (например, C_1-4алкил), который замещен R⁹, R⁹ представляет собой необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома азота, например, пиримидинил или пиридинил.

В одном варианте осуществления, когда R³ представляет собой C_1-6алкил (например, метил или н-пропил), который замещен R⁹, R⁹ представляет собой незамещенный изоксазолидинил, незамещенный пиримидинил, незамещенный имидазолил (например, имидазол-2-ил), имидазолил (например, имидазол-2-ил), замещенный -S(O)₂-N(CH₃)₂, оксо-замещенный пирролидинил или пирролидинил, который замещен 3-метокси-пиримидин-2-илом.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен гидроксилом, галогеном и/или -NR¹⁰R¹¹. В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен гидроксилом, галогеном или -NR¹⁰R¹¹, где C_1-6алкильная группа является алкильной группой с нормальной цепью, например, 2-этильной, н-пропильной, н-бутильной. В другом варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен гидроксилом или -NR¹⁰R¹¹.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил. R³ может представлять собой -CH₂CH₂OH или -CH₂CH₂CH₂OH.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой гидроксигалоC_1-6алкил, например, R³ может представлять собой -CH₂CHOHCF₃.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹.

В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-4алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹. В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-4алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, где C_1-4алкильная группа является алкильной группой с нормальной цепью, например, 2-этильной, н-пропильной. В одном варианте осуществления R³ представляет собой C_1-4алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, где C_1-4алкильная группа является этиленовой группой (-CH₂CH₂-).

В одном варианте осуществления, когда R³ представляет собой C_1-6алкил (например, 2-этил, н-пропил), который замещен -NR¹⁰R¹¹, R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила и галоC_1-6алкила (например, водорода, изопропила или -CH₂CF₃).

В одном варианте осуществления, когда R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, R¹⁰ и R¹¹ имеют следующие значения:

a) каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой водород. R³ может представлять собой CH₂CH₂CH₂NH₂;

b) один из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой водород, а другой представляет собой C_1-6алкил, например, -CH(CH₃)₂. R³ может представлять собой -CH₂CH₂NHCH(CH₃)₂; или

c) один из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой водород, а другой представляет собой галоC_1-6алкил, например, -CH₂CF₃. R³ может представлять собой -CH₂CH₂CH₂NHCH₂CF₃;

В одном варианте осуществления R³ представляет собой -CH₂CH₂NHCH(CH₃)₂.

R^3a может представлять собой -NR¹⁰R¹¹, гидроксил, C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, где каждый C_1-6алкил необязательно может быть замещен одной или двумя гидроксильными группами, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен одним или двумя галогенами и -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен карбоксилом, C_1-6алкил, который замещен -O-C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-C_1-6алкилом, C_1-6алкил, который замещен -NR¹²-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен гидроксилом и R⁹, -C_1-6алкил-C(R¹²)=N-O-R¹², C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, гидроксиC_1-6алкокси, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, R¹³ или C_1-6алкил, который замещен C_1-6алкоксиC_1-6алкил-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R^3a является -NR¹⁰R¹¹, гидроксилом, гидроксиC_1-6алкилом, цианоC_1-6алкилом, C_1-6алкилом, который замещен -C(=O)-C_1-6алкилом, C_1-6алкилом, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкилом, который замещен R⁹, C_1-6алкилом, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкилом, который замещен гидроксилом и -NR¹⁰R¹¹, или C_1-6алкилом, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой гидроксил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹. В одном варианте осуществления R^3a представляет собой C_1-4алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, где C_1-4алкильная группа является алкильной группой с нормальной цепью, например, метилом. В одном варианте осуществления R^3a представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ представляют собой водород.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой цианоC_1-6алкил, например R^3a представляет собой -CH₂-CN.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, например, R^3a представляет собой -CH₂-COOCH₃ или -CH₂-COOCH₂CH₃.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой гидроксиC_1-6алкил, например, -CH₂-CH₂-OH.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой гидроксил.

В одном варианте осуществления R^3b представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R^3b представляет собой гидроксил.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой гидроксил, а R^3b представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R^3a представляет собой гидроксил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил или C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, а R^3b представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =O, с образованием =NR¹⁰, с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием =CH-C_0-4алкила, который замещен R^3c, или с образованием , где кольцо A является моноциклическим 5 - 7-членным насыщенным гетероциклом, содержащий один гетероатом, выбранный из N, O или S, причем указанный гетероатом не расположен в альфа-положении к двойной связи, где кольцо A необязательно замещено циано, C_1-4алкилом, гидроксиC_1-4алкилом, H₂N-C_1-4алкилом, (C_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, (C_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, (галоC_1-4алкил)NH-C_1-4алкилом, C_1-4алкоксиC_1-4алкилом, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкилом), -C(=O)-N(C_1-4алкилом)₂.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =O, образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образованием =CH-C_0-4алкила, который замещен R^3c, или с образованием , где кольцо A является моноциклическим 5 - 7-членным насыщенным гетероциклом, содержащим один гетероатом, выбранный из N, O или S, причем указанный гетероатом не расположен в альфа-положении к двойной связи.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =O.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием циклопропила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =CH-C_0-4алкила, который замещен R^3c.

В одном варианте осуществления R^3c представляет собой водород.

В одном варианте осуществления R^3c представляет собой циано.

В одном варианте осуществления R^3c представляет собой гидроксил, C_1-6алкокси, R⁹, -NR¹⁰R¹¹, циано, -C(=O)-C_1-6алкил или -CH(ОH)-C_1-6алкил.

В одном варианте осуществления R^3c представляет собой гидроксил, -NR¹⁰R¹¹, циано или -C(=O)-C_1-6алкил.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =CH-C_0-4алкила в Z конфигурации.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =CH-циано. В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =CH-циано в Z конфигурации.

В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =CH-циано. В одном варианте осуществления R^3a и R^3b объединены с образованием =CH-циано в E конфигурации.

В одном варианте осуществления R⁹ выбран из следующего:

необязательно замещенный C_3-8циклоалкил,

необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил,

необязательно замещенный насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил,

насыщенный или ароматический 3-, 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома кислорода,

необязательно замещенный 4-членный гетероциклил, содержащий один гетероатом кислорода,

необязательно замещенный ароматический 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота,

частично насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота, который необязательно может быть замещен,

необязательно замещенный насыщенный 4-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота,

насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота,

насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота,

бициклический гетероциклил, содержащий бензольное кольцо, конденсированное с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома,

4, 5 или 6-членный моноциклический насыщенный гетероцикл, который замещен двумя заместителями, присоединенными к одному и тому же атому и объединенными с образованием 4 - 7-членного насыщенного моноциклического гетероциклила, содержащего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S,

необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом серы,

необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом серы и один гетероатом азота,

насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота,

ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий четыре гетероатома азота,

ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом кислорода и два гетероатома азота.

необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота,

необязательно замещенный ароматический 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий три гетероатома азота,

насыщенный 5-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один гетероатом кислорода,

насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один гетероатом серы,

насыщенный 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий два гетероатома азота,

насыщенный 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один гетероатом азота и один гетероатом кислорода, и

фенил или нафтил, в частности фенил.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, имидазолил, пирролидинил, изоксазолидинил. Необязательные заместители могут представлять собой =O, 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R¹⁶; или -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, имидазолил, пирролидинил, изоксазолидинил. Необязательные заместители могут представлять собой =O, 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен R¹⁶; -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкил или C_1-4алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-4алкилом.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой C_3-6циклоалкил, такой как, например, циклопропил, 3-членный насыщенный гетероциклил, такой как, например, оксиранил, необязательно замещенный 5-членный насыщенный гетероцикл, такой как, например, пирролидинонил, необязательно замещенный 6-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или морфолинил, необязательно замещенный бициклический гетероцикл, такой как, например, 1H-изоиндол-1,3-дион. Необязательные заместители могут представлять собой =O, C_1-4алкокси, C_1-4алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, гидроксиC_1-4алкил или C_1-4алкил-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил, или необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиридил, пиримидинил или пиразинил. Необязательные заместители могут представлять собой C_1-4алкокси или -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, имидазолил. Необязательные заместители могут представлять собой -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵.

В одном варианте осуществления R⁹ представляет собой необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиридинил или пиримидинил. Необязательные заместители могут представлять собой C_1-4алкокси.

В одном варианте осуществления R¹⁰ представляет собой водород или C_1-6алкил, или галоC_1-6алкил.

В одном варианте осуществления R¹⁰ является водородом.

В одном варианте осуществления R¹¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, галоC_1-6алкил, -C(=O)-C_1-6алкил, -S(=O)₂-C_1-6алкил, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-гидроксигалоC_1-6алкил, -C(=O)-R⁶, цианоC_1-6алкил, R⁶, -C(=O)-R⁶, C_1-6алкил, который замещен R⁶, -C(=O)-галоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -Si(CH₃)₃, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁴R¹⁵, C_1-6алкокси, гидроксигалоC_1-6алкил, карбоксил или C_1-6алкоксиC_1-6алкил.

В одном варианте осуществления R¹⁰ и R¹¹ представляют собой водород или C_1-6алкил.

В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, который необязательно замещен. Например, пиперазинил или морфолинил или тетрагидропиранил, необязательно замещенный галогеном, C_1-6алкил или C_1-6алкил-O-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил. Например, пиридинил, необязательно замещенный галогеном, C_1-6алкил или C_1-6алкил-O-C(=O)-.

В одном варианте осуществления R⁶ представляет собой необязательно замещенный насыщенный 4 - 7-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, такой как, например, тетрагидропиран.

В одном варианте осуществления R¹² представляет собой водород или C_1-4алкил, который необязательно замещен C_1-4алкилоксигруппой.

В одном варианте осуществления R¹³ представляет собой насыщенный 4 - 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N или O.

В одном варианте осуществления каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой водород или C_1-4алкил. В одном варианте осуществления каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой C_1-4алкил.

В одном варианте осуществления каждый R²² и R²³ независимо представляет собой водород.

В одном варианте осуществления W является -N(R³)-, а Y является D (E является связью).

В одном варианте осуществления W является -N(R³)-, а Y является -E-D, где E не является связью.

В одном варианте осуществления W является -N(R³)-, а Y является -CR¹⁸=N-OR¹⁹.

В одном варианте осуществления W является -N(R³)-, Y является -E-D, где E является связью, а D является 5 или 6-членный моноциклическим ароматическим гетероциклилом, где указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹, в частности D является пиразолилом, который необязательно замещен C_1-6алкилом, более конкретно, D является пиразолилом, который необязательно замещен C_1-6алкилом, и n является 2, еще более конкретно, D является пиразолилом, который необязательно замещен C_1-6алкилом; n является 2, R² является C_1-6алкилокси, еще конкретнее, D является пиразолилом, который необязательно замещен C_1-6алкилом; n является 2, R² является C_1-6алкилокси, причем указанный R² помещен в положение 3 и 5.

В одном варианте осуществления W является -N(R³)-, Y является -E-D, где E является связью, а D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, циклопентилом, азетидинилом, морфолинилом, тетразолилом, оксазолилом, пиперазинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, 2,5-дигидропирролилом, пиримидинилом, пирролидинилом, тиадиазолилом, оксадиазолилом, где указанные кольца необязательно замещены, более конкретно D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, циклопентилом, азетидинилом, морфолинилом, тетразолилом, оксазолилом, пиперазинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, 2,5-дигидропирролилом, пиримидинилом, пирролидинилом, тиадиазолилом, оксадиазолилом, где указанные кольца необязательно замещены, и n является 2, еще более конкретно, D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, циклопентилом, азетидинилом, морфолинилом, тетразолилом, оксазолилом, пиперазинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, 2,5-дигидропирролилом, пиримидинилом, пирролидинилом, тиадиазолилом, оксадиазолилом, где указанные кольца необязательно замещены; n является 2, R² является C_1-6алкилокси, еще конкретнее, D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, циклопентилом, азетидинилом, морфолинилом, тетразолилом, оксазолилом, пиперазинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, 2,5-дигидропирролилом, пиримидинилом, пирролидинилом, тиадиазолилом, оксадиазолилом, где указанные кольца необязательно замещены; n является 2, R² является C_1-6алкилокси, причем указанный R² помещен в положение 3 и 5.

В одном варианте осуществления W является -C(R^3aR^3b)-, а Y является D (E является связью).

В одном варианте осуществления W является -C(R^3aR^3b)-, а Y является -E-D, где E не является связью.

В одном варианте осуществления W является -C(R^3aR^3b)-, а Y является -CR¹⁸=N-OR¹⁹.

В одном варианте осуществления W является -C(R^3aR^3b)-, Y является -E-D, где E является связью, а D является 5 или 6-членным моноциклическим ароматическим гетероциклилом, где указанный гетероциклил необязательно может быть замещен одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹, в частности D является пиразолилом, который необязательно замещен C_1-6алкилом, более конкретно, D является пиразолилом, который необязательно замещен C_1-6алкилом, и n является 2, еще более конкретно, D является пиразолилом, который необязательно замещен C_1-6алкилом; n является 2, R² является C_1-6алкилокси, еще конкретнее, D является пиразолилом, который необязательно замещен C_1-6алкилом; n является 2, R² является C_1-6алкилокси, причем указанный R² помещен в положение 3 и 5.

В одном варианте осуществления W является -C(R^3aR^3b)-, Y является -E-D, где E является связью, а D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, циклопентилом, азетидинилом, морфолинилом, тетразолилом, оксазолилом, пиперазинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, 2,5-дигидропирролилом, пиримидинилом, пирролидинилом, тиадиазолилом, оксадиазолилом, где указанные кольца необязательно замещены, более конкретно D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, циклопентилом, азетидинилом, морфолинилом, тетразолилом, оксазолилом, пиперазинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, 2,5-дигидропирролилом, пиримидинилом, пирролидинилом, тиадиазолилом, оксадиазолилом, где указанные кольца необязательно замещены, и n является 2, еще более конкретно, D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, циклопентилом, азетидинилом, морфолинилом, тетразолилом, оксазолилом, пиперазинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, 2,5-дигидропирролилом, пиримидинилом, пирролидинилом, тиадиазолилом, оксадиазолилом, где указанные кольца необязательно замещены; n является 2, R² является C_1-6алкилокси, еще конкретнее, D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, имидазолилом, триазолилом, пирролопиридинилом, 1,3-бензодиоксолилом, индолилом, тиазолилом, циклопентилом, азетидинилом, морфолинилом, тетразолилом, оксазолилом, пиперазинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, 2,5-дигидропирролилом, пиримидинилом, пирролидинилом, тиадиазолилом, оксадиазолилом, где указанные кольца необязательно замещены; n является 2, R² является C_1-6алкилокси, причем указанный R² помещен в положение 3 и 5.

В одном варианте осуществления n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4; R² представляет собой C_1-4алкокси или галоген, например, CH₃O- или фтор; R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, или C_2-6алкинил; Y является -E-D, где E обозначает связь, D представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, который необязательно замещен C_1-6алкилом, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, или R⁶; W является -N(R³)- или -C(R^3aR^3b)-, где R^3a является гидроксилом, R^3b является водородом.

В одном варианте осуществления n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4; R² представляет собой C_1-4алкокси или галоген, например, CH₃O-, фтор или хлор; R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, или C_2-6алкинил; R^3a представляет собой гидроксил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом; R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b объединены с образованием =O или с образованием =CH-C_0-4алкила, который замещен R^3c; Y является -E-D, где E обозначает связь, D представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероцикл, необязательно замещенный 6-членный гетероцикл или фенил, в частности необязательно замещенный ароматический 5-членный гетероцикл, необязательно замещенный насыщенный, частично насыщенный или ароматический 6-членный гетероцикл или фенил, в частности пиразол-4-ил, который необязательно замещен C_1-6алкилом, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, или R⁶ или фенил, или пиридил или морфолинил, или 1,2,3,6-тетрагидропиридил, или пирролил, который необязательно замещен C_1-6алкилом.

В одном варианте осуществления n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4; R² представляет собой C_1-4алкокси или галоген, например, CH₃O-, фтор или хлор; R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, или C_2-6алкинил; R^3a представляет собой гидроксил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом; R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b объединены с образованием =O или с образованием =CH-C_0-4алкила, который замещен R^3c; R^3c представляет собой циано; Y является -E-D, где E обозначает связь, D представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероцикл, необязательно замещенный 6-членный гетероцикл или фенил, в частности необязательно замещенный ароматический 5-членный гетероцикл, необязательно замещенный насыщенный, частично насыщенный или ароматический 6-членный гетероцикл или фенил, в частности пиразол-4-ил, который необязательно замещен C_1-6алкилом, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, или R⁶ или фенил, или пиридил, или морфолинил, или 1,2,3,6-тетрагидропиридил, или пирролил, который необязательно замещен C_1-6алкилом; W является -N(R³)- или -C(R^3aR^3b)-; R⁹ представляет собой необязательно замещенный 5-членный ароматический или насыщенный гетероцикл, такой как, например, имидазолил, пирролидинил, изоксазолидинил, где указанные гетероциклы необязательно замещены =O, -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, C_1-4алкилом, C_1-4алкилом, который замещен -NH-S(=O)₂-галоC_1-4алкилом, или 5 или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил, например пиримидинил, необязательно замещен R¹⁶; или R⁹ представляет собой необязательно замещенный 6-членный ароматический гетероцикл, такой как, например, пиридинил или пиримидинил, где указанные гетероциклы необязательно замещены C_1-4алкокси; R¹⁶ представляет собой C_1-4алкокси; каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород или C_1-6алкил; каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой водород или C_1-4алкил.

В одном варианте осуществления предложены соединения формулы (I), включая их любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:

W является -N(R³)- или -C(R^3aR^3b)-;

каждый R² независимо выбран из галогена, например, фтора или хлора, или C_1-4алкокси, например, -OCH₃;

Y представляет собой -E-D;

E обозначает связь;

D представляет собой 3 - 12-членный моноциклический или бициклический карбоциклил или 3 - 12-членный моноциклический или бициклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, например, пиразолил, фенил, пиридил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридил, пирролил, пиперидинил, где каждый указанный карбоциклил и гетероциклил может быть необязательно замещен одной или более (например 1, 2 или 3) группами R¹;

R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, например, -CH₃, гидроксиC_1-6алкил, например -CH₂CH₂OH, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, например, -CH₂CH₂-S(=O)₂-CH₃, R⁶; например тетрагидропиран-2-ил или -C(=O)-O-C_1-6алкил;

R^3a представляет собой гидроксил; или R^3a представляет собой гидроксил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом;

R^3b представляет собой водород; или

R^3a и R^3b объединены с образованием =O или с образованием =CH-C_0-4алкила, который замещен циано,

R³ представляет собой:

- гидроксиC_1-6алкил, например, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH,

- гидроксигалоC_1-6алкил, например, -CH₂CHOH-CF₃,

- C_1-6алкил, который замещен R⁹, например:

метил, замещенный пиримидин-2-илом,

метил, замещенный имидазол-2-илом, который необязательно замещен -S(=O)₂-N(CH₃)₂, например, в положении 3,

пропил, замещенный пирролидин-1-илом, который замещен =O или -CH₂-NH-SO₂-CF₃ в положении 2,

пропил, замещенный изоксазолин-2-илом,

пирролидин-4-ил, замещенный в положении 1 пиримидин-2-илом, который замещен -OCH₃ в положении 4,

метил, замещенный пирролидин-5-илом, который замещен =O в положении 2,

- C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, например, -CH₂CH₂NHCH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂NHCH₂CF₃, -CH₂CH₂NHCH₃,

- C_2-6алкинил, который замещен R⁹, например:

-CH₂-C(тройная связь)C-, замещенный пиридин-2-илом, который замещен -OCH₃ в 3 положении,

-CH₂-C(тройная связь)C-, замещенный имидазол-2-илом, который замещен -CH₃ в 1 положении,

-CH₂-C(тройная связь)C-, замещенный пиримидин-2-илом, который замещен -OCH₃ в 4 положении, или

- C_2-6алкинил; например -CH₂-C≡C-H; и

n независимо обозначает целое число, равное 2, 3 или 4;

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) является соединением формулы (Ia), включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму:

где n, R¹, R² и R³ являются такими, как определено в настоящем описании;

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Соединение формулы (Ia), включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:

R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил (например, метил), -C(=O)-O-C_1-6алкил (например, -C(=O)-O-C(CH₃)₃), гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом, или необязательно замещенный неароматический 4 - 7-членный (например, 6-членный) моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S (например тетрагидропиранил);

R² представляет собой C_1-4алкокси, например, CH₃O-, или галоген, например, фтор или хлор;

n = 2; или n = 2, 3 или 4; и

R³ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, гидроксигалоC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_2-6алкинил, который замещен R⁹, или C_2-6алкинил;

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Соединение формулы (Ia), включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:

R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил (например, метил), гидроксиC_1-6алкил (например, -CH₂CH₂OH), C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом (например, -CH₂CH₂-SO₂-CH₃), или необязательно замещенный неароматический 4 - 7-членный (например, 6-членный) моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S (например, тетрагидропиран);

R² представляет собой C_1-4алкокси, например, CH₃O-, или галоген, например, фтор или хлор;

n = 2; или n = 2, 3 или 4; и

R³ представляет собой:

(i) гидроксиC_1-6алкил, R³ может представлять собой -CH₂CH₂OH или -CH₂CH₂CH₂OH;

(ii) гидроксигалоC_1-6алкил, например, -CH₂CHOHCF₃;

(iii) C_1-6алкил (например, 2-этил, н-пропил), который замещен -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила и галоC_1-6алкила (например, водорода, изопропила или -CH₂CF₃);

(iv) C_1-6алкил (например, метил или н-пропил), который замещен R⁹, где R⁹ представляет собой необязательно замещенный, насыщенный или ароматический 5 или 6-членный моноциклический гетероциклил (например, незамещенный изоксазолидинил, незамещенный пиримидинил, незамещенный имидазолил, имидазолил, который замещен -S(O)₂-N(CH₃)₂, оксо-замещенный пирролидинил, пирролидинил, замещенный 3-метокси-пиримидин-2-илом) или пирролидинил, который замещен -CH₂-NH-SO₂-CF₃;

(v) C_2-6алкинил (например, -CH₂-C≡C-H); или

(vi) C_2-6алкинил (например, -CH₂-C≡C-), который замещен R⁹, где R⁹ может представлять собой необязательно замещенный ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота, например, пиридинил или пиримидинил, или имидазолил (например, -CH₂-C≡C-(2-пиридинил), или -CH₂-C≡C-(2-пиримидинил)) замещенный, например одним C_1-4алкоксильным заместителем, например, -OCH₃, или -CH₂-C≡C-(2-имидазолил), который может быть замещен, например, метилом,

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Соединение формулы (Ia), включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:

R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил (например, метил), гидроксиC_1-6алкил (например, -CH₂CH₂OH), C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-C_1-6алкилом (например, -CH₂CH₂-SO₂-CH₃), или необязательно замещенный неароматический 4 - 7-членный (например, 6-членный) моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S (например, тетрагидропиран);

R² представляет собой C_1-4алкокси, например, CH₃O-, или галоген, например, фтор или хлор;

n = 2; или n = 2, 3 или 4; и

R³ представляет собой:

(i) гидроксиC_1-6алкил, R³ может представлять собой -CH₂CH₂OH или -CH₂CH₂CH₂OH;

(ii) гидроксигалоC_1-6алкил, например, -CH₂CHOHCF₃;

(iii) C_1-6алкил (например, 2-этил, н-пропил), который замещен -NR¹⁰R¹¹, где R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила и галоC_1-6алкила (например, водорода, изопропила или -CH₂CF₃);

(iv) C_1-6алкил (например, метил или н-пропил), который замещен R⁹, где R⁹ представляет собой необязательно замещенный, насыщенный или ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил (например, незамещенный изоксазолидинил, незамещенный пиримидинил, незамещенный имидазолил, имидазолил, который замещен -S(O)₂-N(CH₃)₂, оксо-замещенный пирролидинил, пирролидинил, замещенный 3-метокси-пиримидин-2-илом) или пирролидинил, который замещен -CH₂-NH-SO₂-CF₃;

(v) C_2-6алкинил (например, -CH₂-C≡C-H); или

(vi) C_2-6алкинил (например, -CH₂-C≡C-), который замещен R⁹, где R⁹ может представлять собой необязательно замещенный ароматический 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один или два гетероатома азота, например, пиридинил или пиримидинил, или имидазолил (например, -CH₂-C≡C-(2-пиридинил), или -CH₂-C≡C-(2-пиримидинил)) замещенный, например одним C_1-4алкоксильным заместителем, например, -OCH₃, или -CH₂-C≡C-(2-имидазолил), который может быть замещен, например, метилом,

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) является соединением формулы (Ib), включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму:

где n, R¹, R², R^3a и R^3b являются такими, как определено в настоящем описании;

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

Соединение формулы (Ib), включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где:

R¹ представляет собой C_1-6алкил (например метил);

R² представляет собой C_1-4алкокси, например, CH₃O-, или галоген, например, фтор или хлор;

n = 2, 3 или 4; и

R^3a представляет собой гидроксил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NR¹⁰R¹¹, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом; R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b объединены с образованием =O или с образованием =CH-C_0-4алкила, который замещен R^3c;

R^3c представляет собой циано;

их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) является любым из следующих соединений:

их N-оксидом, фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) является любым из следующих соединений:

их N-оксидом, фармацевтически приемлемой солью или сольватом.

Во избежание неправильного толкования, следует понимать, что каждое общее и конкретное предпочтение, вариант осуществления изобретения и пример для одного заместителя могут быть комбинированы, при наличии возможности, с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом осуществления изобретения и примером для одного или более, и предпочтительно всех других заместителей, как определено в описании, и что все такие варианты осуществления изобретения охвачены настоящей заявкой.

Способы получения соединений формулы (I)

В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, отсылки к формуле (I) также включают все другие ее подгруппы и примеры, как определено в описании.

В общем, соединения формулы (I), в которых W является -N(R³)-, а Y является D (E является связью), где указанные соединения представлены формулой (Ia), могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 1.

Схема 1

На схеме 1 6-нитрохинолин галогенируют, предпочтительно бромируют, по углероду C-3. Полученный промежуточный продукт, где W₁ обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., затем реагирует с промежуточным соединением формулы (III), с получением промежуточного продукта формулы (II), в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) или ацетат палладия (II) или Pd(Ph₃)₂Cl₂ или PdCl₂ (dppf), подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия или карбонат цезия, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин или ксантфос, и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, диметиловый эфир этиленгликоля и вода или диоксан и вода. Промежуточное соединение формулы (II) также может быть получено в реакции галогенированного нитрохинолина с D в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd₂dba₃, подходящего лиганда, такого как, например, ксантфос, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан. Затем промежуточное соединение формулы (II) восстанавливают до производного 6-аминохинолина с помощью известных методов (гидрирование в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея или Pd на угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол или тетрагидрофуран, или их смеси). Данный тип реакции также может быть проведен в присутствии хлорида аммония, железа и подходящего растворителя, такого как, например, смесь тетрагидрофурана, воды и метанола. Такое производное может быть затем превращено в промежуточное соединение формулы (IV), в которой W₂ обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром или иод, с использованием известных методов диазотирования. Производное 6-аминохинолина также может реагировать с галогенфенильным производным, таким как бром или иодфенильное производное, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего основания, такого как, Cs₂CO₃, подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил или ксантфос, в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как, например, 2-метил-2-пропанол, с получением промежуточного соединения формулы (VI).

Промежуточное соединение формулы (IV) может реагировать с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего основания, такого как трет-бутилат натрия или Cs₂CO₃, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля и вода, с получением промежуточного соединения формулы (VI). Затем указанное промежуточное соединение формулы (VI) может реагировать с промежуточным соединением формулы (VII), в котором W₃ обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, и где R^x и R^y обозначают C_1-4алкил, и R^z обозначает C_1-4алкил или фенил, например, R^x и R^y обозначают CH₃, а R^z обозначает C(CH₃)₃ или фенил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы (VIII). Промежуточные соединения формулы (VIII) или промежуточные соединения формулы (VIII), где заместитель R¹ несет подходящую защитную группу, также могут быть получены при взаимодействии промежуточного соединения формулы (IV) или промежуточного соединения формулы (IV), где заместитель R¹ несет подходящую защитную группу, с промежуточным соединением формулы (XXIII'), где R^3d' обозначает -C_1-6алкил-O-Si(R^x)(R^y)(R^z), в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего лиганда, такого как, например, рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, подходящего основания, такого как, например, Cs₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-диметоксиэтан. Промежуточные соединения формулы (VIII) могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ обозначает -C_1-6алкил-OH, где указанные соединения представлены формулой (Ia-a), или в соединения формулы (I-a), в которой заместитель R¹ несет подходящую защитную группу, при взаимодействии с фторидом тетрабутиламмония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Данный тип реакции также может быть проведен в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота или HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или диоксан. В альтернативе, промежуточное соединение формулы (VI) может реагировать с промежуточным соединением формулы (VII'), где W₃ обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXV), с которого затем может быть снята защита в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол или изопропанол, с получением соединения формулы (Ia-a). Соединения формулы (Ia-a) или соединения формулы (Ia-a), где заместитель R¹ несет подходящую защитную группу, могут реагировать с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, диизопропилэтанамин или N,N-диметил-4-аминопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или тетрагидрофуран, с получением промежуточного соединения формулы (IX) (мезилатного производного) или промежуточного соединения формулы (IX') (хлоридного производного) или промежуточных соединений формулы (IX) или (IX'), где заместитель R¹ несет подходящую защитную группу. Промежуточные соединения формулы (IX) или (IX') могут затем реагировать с промежуточным соединением формулы (X), с получением соединения формулы (Ia), в которой R³ обозначает C_1-6алкил, который замещен NR¹⁰R¹¹, где указанные соединения представлены формулой (Ia-b), или соединения формулы (Ia-b), в которой заместитель R¹ несет подходящую защитную группу. Данная реакция необязательно может быть проведена в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, K₂CO₃, Na₂CO₃ или гидрид натрия, и, необязательно, подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, 1-метил-пирролидинон, подходящего спирта, например, 1-бутанола и т.п. Данный тип реакции может быть также проведен с подходящей солью промежуточного соединения формулы (X), например, солью HCl промежуточного соединения формулы (X), или может быть проведен в присутствии иодида калия. Таким образом, могут быть получены соединения, в которых R³ представляет собой иодC_1-6алкил. Соединения формулы (Ia-b), в которых заместитель R¹ несет подходящую защитную группу, могут быть превращены в соединение формулы (Ia-b) в реакции с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Промежуточные соединения формулы (IX) могут также реагировать с подходящим азотсодержащим кольцом в рамках определения R⁹, где указанное кольцо представлено формулой (XXI), или подходящей солью промежуточного соединения формулы (XXI), в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, 1-метил-2-пирролидинон или спирт, например, 1-бутанол, необязательно в присутствии иодида калия или подходящего основания, такого как, например, Na₂CO₃, K₂CO₃ или триэтиламин, с получением соединения формулы (Ia-d). Промежуточные соединения формулы (IX) могут также реагировать с промежуточным соединением формулы (X-a), в которой P обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-O-C(CH₃)₃, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилацетамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXX), с которого может быть снята защита до соединения формулы (Ia-b-1) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или спирт, например, метанол. Промежуточные соединения формулы (XXX) также могут быть получены в результате реакции промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы W₆-C_1-6алкил-NR¹⁰P, где W₆ обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., или -O-S(=O)₂-CH₃, и P является таким, как определено выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид. В альтернативе соединения формулы (Ia-d) или (Ia-b-1) также могут быть получены при взаимодействии промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы W₆-C_1-6алкил-Nцикл или W₆-C_1-6алкил-NHR¹⁰, соответственно, где W₆ является таким, как определено выше.

Промежуточные соединения формулы (VI) могут реагировать с W₆-R^3d, где W₆ обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., или -O-S(=O)₂-CH₃ или п-толуолсульфонат, и R^3d представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, такой как, например, -CH₂-C₃H₅, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Cs₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид или ацетонитрил, с получением соединения формулы (Ia-c). W₆-R^3d может также использоваться в соответствующей форме соли, например, соли соляной кислоты W₆-R^3d. Таким образом, соединения формулы (Ia-c), где R³ обозначает -S(=O)₂-N(CH₃)₂, также могут быть получены при взаимодействии промежуточного соединения формулы (VI) с диметилсульфамоилхлоридом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Данный тип реакции может также использоваться для получения промежуточного соединения, в котором группа R^3d защищена соответствующей защитной группой, такой как, например, трифенилметил или -CH₂-O-CH₂-CH₂-Si(CH₃)₃, которая затем может быть снята до соединения формулы (Ia-c) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан или ацетонитрил, или в реакции с подходящим десилилирующим агентом, таким как, например, фторид тетрабутиламмония, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Данный тип реакции может также быть проведен в присутствии подходящего агента фазового переноса, такого как, например, бромид тетрабутиламмония, подходящего основания, такого как, например, гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метил-тетрагидрофуран и вода.

Соединения формулы (Ia-c), в которой R^3d обозначает -CH₂-C(ОH)(R')(R"), где R' представляет собой необязательно замещенный C_1-4алкил, а R" представляет собой водород или необязательно замещенный C_1-4алкил, где указанные соединения представлены формулой (Ia-c-1), могут быть получены в результате реакции промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (XXII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, Cs₂CO₃ или гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, ацетонитрил или вода.

Промежуточные соединения формулы (IV) также могут реагировать с промежуточным соединением формулы (XXIII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин] или 2-дицикло-гексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы (Ia-c).

Соединения формулы (Ia-b), в которой R¹¹ является C_1-6алкилом, который замещен аминогруппой, где указанные соединения представлены формулой (Ia-b-2), могут быть также получены согласно следующей Схеме реакции 1A.

Схема 1A

На Схеме 1A соединение формулы (Ia-b-1) реагирует с N-(галоC_1-6алкил)фталимидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (XXXVI), которое может быть превращено в соединение формулы (Ia-b-2) в реакции с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.

Соединения формулы (Ia), в которой R³ обозначает необязательно замещенный C_2-6алкинил, где указанные соединения представлены формулой (Ia-k), могут быть получены согласно Схеме реакции 1B.

Схема 1B

На Схеме 1B промежуточное соединение формулы (VI) реагирует с промежуточным соединением формулы W₁₁-R^3e, где R^3e обозначает необязательно замещенный C_2-6алкинил, а W₁₁ обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, или -O-S(=O)₂-CH₃, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточное соединение W₁₁-R^3e, где W₁₁ обозначает -O-S(=O)₂-CH₃, может быть получено в результате реакции соответствующего производного спирта с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (Ia-k), в которой R^3e обозначает C_2-6алкинил, замещенный гидроксилом, где указанные соединения представлены формулой (Ia-k-1), могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 1C.

Схема 1C

На Схеме 1C промежуточное соединение формулы (VI) реагирует с промежуточным соединением формулы (XXXVIII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (VIII'), которое превращается в соединение формулы (Ia-k-1) в реакции с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Данная реакция также может быть проведена с фторидом тетрабутиламмония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

В альтернативе, вместо промежуточного соединения формулы (XXXVIII) также может использоваться гало-C_2-6алкинил-O-Si(R^x)(R^y)(R^z).

Соединения формулы (Ia-k), в которой R^3e обозначает C_2-6алкинил, где указанные соединения представлены формулой (Ia-k-2), могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 1D.

Схема 1D

На Схеме 1D соединение формулы (Ia-k-2) получают при снятии защитных групп промежуточного соединения формулы (XXXXII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и т.п. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXXII) может быть получено в результате реакции промежуточного соединения формулы (VI) с W₁₃-C_2-6алкинил-Si(CH₃)₃, где W₁₃ является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (Ia), в которой R³ обозначает этил, замещенный -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂, где указанные соединения представлены формулой (Ia-l), могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 1E.

Схема 1E

На схеме 1E промежуточное соединение формулы (VI) реагирует с ди(C_1-6алкил)винилфосфонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, три-N-бутилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением соединения формулы (Ia-I).

Промежуточные соединения формулы (VIII) также могут быть альтернативно получены согласно следующей Схеме реакции 2.

Схема 2

На Схеме 2 промежуточное соединение формулы (XVII) реагирует с промежуточным соединением формулы (VII) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XVIII). Промежуточное соединение формулы (XVIII) может затем реагировать с промежуточным соединением формулы (III) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd₂(dba)₃, подходящего основания, такого как, например, K₃PO₄, подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметокси-бифенил, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или вода, или их смеси.

Промежуточные соединения формулы (VIII') могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 3.

Схема 3

На Схеме 3 промежуточное соединение формулы (XVIII) реагирует с промежуточным соединением формулы (XXXVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), и подходящего растворителя, такого как, например, толуол.

Промежуточные соединения формулы (VIII'), в которой D является кольцевой группой, содержащей атом азота, как представлено на Схеме 4, могут далее реагировать согласно следующей Схеме реакции 4.

Схема 4

На Схеме 4 группа D'N представляет собой группу -D, где кольцевая группа D содержит атом азота. Промежуточные соединения формулы (VIII'), в которых D обозначает D'NH, где указанные промежуточные соединения представлены формулой (VIII'-a), могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (VIII'-b) в результате реакции с W₁₂-C_1-6алкил-галогеном, где W₁₂ обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. указанные промежуточные соединения формулы (VIII'-b) могут быть превращены в промежуточное соединение формулы (VIII'-c) в результате реакции с R⁶ в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Если в промежуточном соединении формулы (VIII'-c) R⁶ несет гидроксильную группу, как в промежуточном соединении формулы (VIII'-c-1), то указанная гидроксильная группа может быть защищена подходящей защитной группой P, такой как, например, -O-C(=O)-C_1-6алкил, в реакции с C_1-6алкил-C(=O)-W₁₂, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, 4-диметиламинопиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (VIII'-c-2), которое может быть превращено в промежуточное соединение формулы (XXXIX) в результате реакции с фторидом тетрабутиламмония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXIX) может быть превращено в промежуточное соединение формулы (XXXX), в котором R^u представляет собой -SO₂CH₃, в реакции с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, которое может быть превращено в промежуточное соединение формулы (XXXXI) в результате реакции с промежуточным соединением формулы (X) в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил. Указанное промежуточное соединение формулы (XXXXI) может быть затем переведено в соединение формулы (Ia-b-4) при снятии защиты в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и т.п. Как предполагают, специалисту, квалифицированному в данной области, будет известно, для каких других кольцевых групп D также применяются описанные реакции.

Промежуточные соединения формулы (VIII') могут также реагировать с получением соединений настоящего изобретения согласно схемам реакции, представленным на Схеме 1. Как предполагают, специалисту, квалифицированному в данной области, будет известно, при каких условиях и для каких определений R¹ на кольцевой группе D защитная группа может быть подходящей для проводимых реакций. Например, гидроксильная группа в рамках определения R¹ может быть защищена трет-бутилдиметилсилильной группой; группа NH в рамках определения R¹ может быть защищена группой -C(=O)-O-C(CH₃)₃.

Как предполагают, специалисту, квалифицированному в данной области, будут известны соответствующие реакции снятия защитных групп.

Соединения формулы (Ia), в которых R³ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, где указанные соединения представлены формулой (Ia-c), могут быть также получены согласно Схеме реакции 5 ниже.

Схема 5

На Схеме 5 промежуточное соединение формулы (XVII) реагирует с W₆-R^3d, где W₆ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., а R^3d представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, такой как, например, -CH₂-C₃H₅, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XIX). В следующей стадии промежуточное соединение формулы (XIX) реагирует с промежуточным соединением формулы (III) или (III-a) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий или Pd₂(dba)₃ (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), необязательно в присутствии подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, подходящего основания, такого как, например, Na₂CO₃ или K₃PO₄, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля или диоксан, или вода. Или же промежуточное соединение формулы (XIX) реагирует с промежуточным соединением формулы (XXXVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или толуол. Или же промежуточное соединение формулы (XIX) реагирует с D-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, иод и т.п., в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий, этилмагнийхлорид, хлорид цинка, с образованием in situ реакционноспособного металлоорганического соединения, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточное соединение формулы (XIX) может также реагировать с подходящей кольцевой группой, представленной D, например, имидазолом или 4-метилимидазолом, или 3-метилпиразолом, или 2-метилимидазолом, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, рац-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, с получением соответствующего конечного соединения.

Промежуточное соединение формулы (XIX) также может реагировать с 1-(триизопропилсилил)пиррол-3-бороновой кислотой, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий, подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, или подходящего реагента для снятия защиты, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, для расщепления C-Si связи, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля, с получением соединения формулы (Ia-c-2). Промежуточное соединение формулы (XIX) может реагировать с цианидом цинка в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Получаемое промежуточное соединение формулы (IXL) может реагировать с азидом натрия и хлоридом аммония в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (Ia-c-3). Как предполагают, специалисту, квалифицированному в данной области, будет известно, что вместо R^3d может использоваться также подходящая защищенная форма R^3d.

В альтернативе соединения формулы (Ia-c) могут быть также получены согласно Схеме реакции 6 ниже.

Схема 6

На Схеме 6 промежуточное соединение формулы (IV) реагирует с R^3d-NH₂ в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], с получением промежуточного соединения формулы (XX), которое реагирует в следующей стадии с промежуточным соединением формулы (XIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II) или Pd₂(dba)₃ (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-трис-изопропил-бифенил или 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, а Y является E-D, и E не является связью, где указанные соединения представлены формулой (Ib), могут быть получены согласно Схеме реакции 7 ниже.

Схема 7

На Схеме 7 промежуточное соединение формулы (XIX) реагирует с D-NH₂ в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], с получением соединения формулы (Ib-1). Или же промежуточное соединение формулы (XIX) реагирует с , в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и иодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (Ib-2). Соединение формулы (Ib-2) также может быть получено в результате реакции промежуточное соединения формулы (XLI) с D-W, как определено выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и иодид меди, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид и ацетонитрил. Промежуточное соединение формулы (XLI) может быть получено в результате реакции промежуточного соединения (XIX) с (триметилсилил)ацетиленом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и иодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид, с последующим взаимодействием получаемого промежуточного соединения формулы (XL) с карбонатом калия в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, например метанол. Промежуточное соединение формулы (XLI) может также реагировать с 2-(4-морфолино)этилазидом, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, иодид меди, подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, с получением соединения, в котором E является связью, а D является 2-(4-морфолино)этил-1-триазолилом. Промежуточное соединение формулы (XLI) может также реагировать с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, сульфат меди и L-аскорбат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и уксусная кислота, с получением соединения формулы (IA-c-4).

Соединения формулы (Ib) также могут быть получены согласно Схеме реакции 7B ниже.

Схема 7B

На Схеме 7B промежуточное соединение формулы (XIX) реагирует с газообразным CO и ацетатом калия в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан. Получаемое промежуточное соединение формулы (XLII) реагирует с D-(CR^xR^y)_s-NH₂ в присутствии подходящих сшивающихся реагентов, образующих пептидную связь, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, с получением соединения формулы (Ib-3). Промежуточное соединение формулы (XLII) может также реагировать с D-H в присутствии подходящих сшивающихся реагентов, образующих пептидную связь, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, с получением соединения формулы (Ib-4). Промежуточное соединение формулы (XIX) может также реагировать с NH₃ в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd[P(o-tol)₃] ₂, подходящего лиганда, такого как, например, CyPF-t-Bu (лиганд джозифос), подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, с получением промежуточного соединения (XLIII), которое может реагировать с D-COOH, в присутствии подходящих сшивающих реагентов, образующих пептидную связь, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид, с получением соединения формулы (Ib-5).

Соединения формулы (I), в которых W является -NR³-, где указанное соединение представлено формулой (Ic), а указанный R³ является C_1-6алкилом, который замещен 5-амино-1,3,4-оксадиазолилом, могут быть получены согласно Схеме реакции 8 ниже.

Схема 8

На Схеме 8 соединение формулы (Ic-1) реагирует с NH₂-NH₂ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением промежуточного соединения формулы (XXXI), которое затем реагирует в следующей стадии с W₈-CN, где W₈ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан.

Соединения формулы (Ic), в которых R³ является C_1-6алкилом, который замещен 3,3-диметил-морфолином, могут быть получены согласно Схеме реакции 8A ниже.

Схема 8A

На Схеме 8A соединение формулы (Ic-3) реагирует с 2-амино-2-метил-1-пропанолом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением промежуточного соединения формулы (XXXII), NH₂ группа которого защищена подходящей защитной группой P, такой как, например, -C(=O)-O-C(CH₃)₃, в реакции, например, с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, и подходящего основания, такого как, например, NaHCO₃, с получением промежуточного соединения формулы (XXXIII). В следующей стадии указанное промежуточное соединение реагирует с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, с получением промежуточного соединения формулы (XXXIV), которое превращается в промежуточное соединение формулы (XXXV) в реакции с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан. Промежуточное соединение формулы (XXXV) превращается в соединение формулы (Ic-4) в результате реакции с подходящим основанием, таким как, например, N,N-диизопропилэтиламин и триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.

В общем, соединения формулы (I), в которой Y представляет собой -CR¹⁸=N-OR¹⁹, где указанные соединения представлены формулой (Id), могут быть получены, как на Схеме 9.

Схема 9

На Схеме 9 промежуточное соединение формулы (XLIV) реагирует с трибутил(1-этоксивинил)оловом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и, необязательно, в присутствии иодида меди и подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с последующим взаимодействием получаемого промежуточного соединения формулы (XLV) с подходящей кислотой, такой как, например, соляная кислота, и в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон. Получаемое промежуточное соединение формулы (XLVI) затем реагирует с R¹⁹-O-NH₂ в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением соединения формулы (Id-1). Предпочтительное промежуточное соединение формулы (XLIV) является промежуточным соединением формулы (XIX).

Промежуточное соединение формулы (XLVI) может быть также превращено в соединение формулы (I), в которой E является прямой связью, а D является 3-метил-оксазолом или оксазолом, в реакции с 1-метил-1-тозилметил-изоцианидом или тозилметилизоцианидом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат дикалия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.

В общем, соединения формулы (I), в которых W является -C(R^3aR^3b)-, где указанные соединения представлены формулой (Ie), могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 10.

Схема 10

На схеме 10 соединение формулы (Ie-1) получают из реакции промежуточного соединения формулы (XLVII), в которой W₁₅ представляет собой подходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., с бис(пинаколато)дибором в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, PdCl₂, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен, в присутствии основания, такого как, например, ацетат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с последующим взаимодействием образующегося промежуточного соединения формулы (L) с промежуточным соединением формулы (XLIX), где W₁₆ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п., в присутствии катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего основания, такого как, например, Na₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (Ie) также могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 11.

Схема 11

На Схеме 11 промежуточное соединение формулы (XLVII) реагирует с промежуточным соединением формулы (LI) в присутствии изопропилмагнийхлорида, с получением магнийхлоридного производного XLVII, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Промежуточное соединение формулы (XLVII) может также реагировать с гидрохлоридом N,O-диметилгидроксиламина в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd(Ph₃)₄, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, толуол, с получением промежуточного соединения формулы (XLVIIa), который может реагировать с промежуточным соединением формулы (XLVIIb) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, с получением соединения формулы (Ie-2).

Соединения формулы (Ie) также могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 12.

Схема 12

На Схеме 12 промежуточные соединения формулы (XLVII) реагируют с промежуточным соединением формулы (LII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и бромида тетрабутиламмония в качестве агента фазового переноса, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с получением соединения формулы (Ie-3). Соединения формулы (Ie-3) также могут быть получены в результате реакции промежуточного соединения формулы (XLVII) с промежуточным соединением формулы (LIV) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего лиганда, такого как, например, три-o-толилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением промежуточного соединения формулы (LIII), которое затем может реагировать с промежуточным соединением формулы (XIV), где W₅ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и бромида тетрабутиламмония в качестве твердого основания, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (Ie) также могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 13.

Схема 13

На Схеме 13 промежуточное соединение формулы (LV), предпочтительно в форме его соли, например, в форме соли HCl, и (LI) реагируют с параформальдегидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, затем подходящий агент P-O-P для введения подходящей защитной группы P, такой как, например, -C(=O)-O-C(CH₃)₃, где P-O-P является (CH₃)₃C-O-C(=O)-O-C(=O)-O-C(CH₃)₃, добавляют в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (LVI), которое затем реагирует с п-толуолсульфонгидразидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением промежуточного соединения формулы (LVII). Затем промежуточное соединение формулы (LVII) далее реагирует с промежуточным соединением формулы (XLVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (LVIII), E и изомеры Z которого могут быть разделены с помощью подходящих методов разделения, таких как колоночная хроматография. Промежуточное соединение формулы (LVIII) может быть затем превращено в соединение формулы (Ie-4) при снятии защиты в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Соединение формулы (Ie-5) получают при взаимодействии промежуточного соединения формулы (LX) с п-толуолсульфонгидразидом в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, соляная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир и вода, с получением промежуточного соединения формулы (LIX), E и изомеры Z которого могут быть разделены с помощью подходящих методов разделения, таких как колоночная хроматография. Затем промежуточное соединение формулы (LIX) может реагировать с промежуточным соединением формулы (XLVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением соединения формулы (Ie-5). Соединение формулы (Ie-6) получают при взаимодействии промежуточного соединения формулы (LXI) с подходящим восстановителем, таким как, например, диизобутилалюминийгидрид, и в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран. Промежуточное соединение формулы (LXI) получают из реакции промежуточного соединения формулы (XLVII) с промежуточным соединением формулы (LXII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего лиганда, такого как, например, три-o-толилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Промежуточные соединения формулы (LXI) также могут быть получены в результате реакции соединения формулы (Ie-1) с триэтилфосфоноацетатом в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (Ie) также могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 14.

Схема 14

На Схеме 14 соединение формулы (Ie-6) реагирует с агентом, вводящим уходящую группу, таким как, например, метансульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, с получением промежуточного соединения формулы (LXIII), где W₁₇ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, который затем далее реагирует с NHR¹¹ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, с получением соединения формулы (Ie-4).

Соединения формулы (Ie) также могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 15.

Схема 15

На Схеме 15 соединение формулы (Ie-7) получают в результате реакции промежуточного соединения формулы (LXI) с магнием в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, и спирта, например, метанола и т.п. Соединение формулы (Ie-8) получают при взаимодействии промежуточного соединения формулы (LXIV) с цианидом калия в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Промежуточное соединение формулы (LXIV) получают в результате реакции соединения формулы (Ie-9) с метансульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Соединение (Ie-9) может быть получено при восстановлении (Ie-6), например, с использованием LiAlH₄, в апротонном растворителе, таком как ТГФ. Промежуточное соединение формулы (LXIV) превращают в соединение формулы (Ie-10) в реакции с HR⁹ в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (Ie-7) могут быть также получены из реакции соединения формулы (Ie-9) с алюмогидридом лития в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (Ie) могут быть также получены согласно следующей Схеме реакции 16.

Схема 16

На Схеме 16 соединение формулы (Ie-1) реагирует с триметилсульфоксонийиодидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметоксиметан и диметилсульфоксид, с получением промежуточного соединения формулы (LXV), которое может быть превращено в соединение формулы (Ie-11) в реакции с NHR¹⁰R¹¹ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол и т.п.

Соединения формулы (Ie) также могут быть получены согласно следующей Схеме реакции 17.

Схема 17

На Схеме 17 промежуточное соединение формулы (XIV), как определено выше, и (LXVI), где P представляет собой подходящую защитную группу, как определено выше, реагируют с бутиллитием в гексане в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или их смеси, с получением промежуточного соединения формулы (LXVII), которое затем реагирует с п-толуолсульфонгидразидом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол, с получением промежуточного соединения формулы (LXVIII). Промежуточное соединение формулы (LXVIII) затем реагирует с промежуточным соединением формулы (XLVII) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изопропил-1,1'-бифенил, подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат лития, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан, с получением промежуточного соединения формулы (LXIX). Промежуточное соединение формулы (LXIX) затем превращают в промежуточное соединение формулы (LXX) посредством гидрирования в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол. Затем промежуточное соединение формулы (LXX) может быть превращено в соединение формулы (Ie-12) в реакции с подходящей кислотой, такой как, например, соляная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.

Как уже было показано выше, соединения формулы (I) или некоторые из описанных выше промежуточных соединений могут быть получены при снятии защитных групп с соответствующих защищенных соединений. Другие реакции введения-удаления защитных групп показаны на следующей Схеме реакции 18.

Схема 18

На Схеме 18 группа Y'N представляет собой группу -E-D, где кольцевая группа D содержит атом азота. Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой гидроксиC_1-6алкил, могут быть получены при снятии защитных групп с промежуточного соединения формулы (XXVI) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, или подходящего десилилирующего агента, такого как, например, фторид тетрабутил-аммония, и подходящего растворителя, такого как спирт, например, метанол или тетрагидрофуран (стадия 2). Промежуточные соединения формулы (XXVI) могут быть получены в результате реакции соединения формулы (I), в которой R¹ является водородом, с промежуточным соединением формулы (XXIV), где W₉ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., а P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -Si(CH₃)₂(C(CH₃)₃) или , в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил (стадия 1).

Соединения формулы (I), в которой R¹ обозначает C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-R⁶, где R⁶ является подходящим азотосодержащим кольцом, связанным с C(=O) группой через атом азота, могут быть получены в результате реакции промежуточного соединения формулы (XXIX) с промежуточным соединением формулы (XXI) в присутствии подходящих сшивающих реагентов, образующих пептидную связь, таких как, 1-гидрокси-бензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl (стадия 5). Промежуточные соединения формулы (XXIX) могут быть получены при взаимодействии промежуточного соединения формулы (XXVIII) с LiOH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или вода (стадия 4). Промежуточные соединения формулы (XXVIII) могут быть получены, как показано в стадии 3, с промежуточным соединением формулы (XXVII), где W₉ имеет определенное выше значение, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

В стадии 6 показано получение соединений формулы (I), начиная с промежуточного соединения формулы (XXIX), в реакции с NHR⁴R⁵ в присутствии подходящих сшивающих реагентов, образующих пептидную связь, таких как 1-гидрокси-бензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl, и подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Другие реакции введения-удаления защитных групп также могут использоваться, как описано на следующей Схеме реакции 19.

Схема 19

На Схеме 19 применяются следующие условия реакции:

1: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

2: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля.

1a: в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с последующим восстановлением H₂ и никелем Ренея, в подходящем спирте,

2a: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля.

3: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля.

4: в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

5: в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон.

6: в присутствии гидразина моногидрата и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.

7: в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Как предполагают, специалисту, квалифицированному в данной области, будет известно, при каких условиях и на какой части молекулы может быть подходящей защитная группа. Например, защитная группа на заместителе R¹ или на группе D, или защитная группа на заместителе R³ или на заместителе R², или комбинации перечисленного. Квалифицированный специалист, также предполагают, способен подобрать наиболее подходящую защитную группу, такую как, например, -C(=O)-O-C_1-4алкил или , или O-Si(CH₃)₂(C(CH₃)₃) или -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₃ или -CH₂-O-CH₂-CH₂-Si(CH₃)₃. Квалифицированный специалист, как также предполагают, способен подобрать наиболее подходящие условия реакции снятия защиты, такие как, например, подходящие кислоты, например трифторуксусная кислота, соляная кислота, или подходящие соли, такие как, например, фторид тетрабутиламмония.

Ссылка, таким образом, также сделана на примеры, описанные в Экспериментальной части ниже.

Квалифицированному специалисту, как также предполагают, будет известно, что когда R¹ представляет собой C(=O)-морфолинил, указанный R¹ может быть получен из -C(=O)-NH-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-SO₂-4-метилфенила в присутствии гидрида натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид. Или же, в случае, когда R¹ представляет собой -NH-C(=O)-морфолинил, указанный R¹ может быть получен из -NH-C(=O)-O-C(CH₃)₃ в присутствии морфолина и подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон. Или же, в случае, когда R¹ представляет собой гидроксилC_1-6алкил, например, -CH₂-CH₂-OH, указанный R¹ может быть получен из соответствующего алкоксикарбонильного промежуточного соединения, например, -CH₂-C(=O)-O-CH₂-CH₃, в присутствии 1M Dibal-H в гексане и в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

Настоящее изобретение также включает дейтерированные соединения. Указанные дейтерированные соединения могут быть получены при использовании соответствующих дейтерированных промежуточных соединений в процессе синтеза. Например промежуточное соединение формулы (IV-a) может быть превращено в промежуточное соединение формулы (IV-b) в реакции с иодметан-D3 в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга посредством известных реакций или превращений функциональных групп.

Например, соединения формулы (I), в которой R¹ обозначает тетрагидропиранил, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ обозначает водород, в реакции с подходящей кислотой, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, диоксан или спирт, например, метанол, изопропанол и т.п.

Соединения формулы (I), в которой R¹ или R³ обозначают моногалоалкил, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен кольцевой группой, как определено выше, промежуточным соединением формулы (XXI) и связаны с C_1-6алкильной группой атомом азота, в реакции с промежуточным соединением формулы (XXI), необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин или K₂CO₃, или гидрид натрия, и необязательно в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилформамид или 1-метил-2-пирролидинон.

Соединения формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил-OH, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил-F, в реакции с трифторидом диэтиламиносеры в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, и в присутствии каталитических количеств спирта, такого как, например, этанол. Аналогично, соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен R⁶ или R⁹, где указанные R⁶ или R⁹ замещены OH, может быть превращено в соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен R⁶ или R⁹, где указанные R⁶ или R⁹ замещены F, в реакции с трифторидом диэтиламиносеры в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен R⁶ или R⁹, где указанные R⁶ или R⁹ замещены -C(=O)-O-C_1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен R⁶ или R⁹, где указанные R⁶ или R⁹ замещены -CH-ОH, в результате реакции с LiAlH₄ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен 1,3-диоксо-2H-изоиндол-2-илом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен аминогруппой, в результате реакции с моногидратом гидразина в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.

Соединения формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен аминогруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен -NH-S(=O)₂-C_1-6алкилом, в результате реакции с Cl-S(=O)₂-C_1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен NR⁴R⁵ или NR¹⁰R¹¹, в результате реакции с NHR⁴R⁵ или NHR¹⁰R¹¹, либо при использовании такого аминосоединения в большом избытке, либо в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, N,N-диметилацетамид или 1-метил-пирролидинон.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет собой полигалоC_1-6алкил или полигидроксиC_1-6алкил или C_1-6алкил или -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵ или -S(=O)₂-C_1-6алкил, в результате реакции с полигалоC_1-6алкил-W или полигидроксиC_1-6алкил-W, или C_1-6алкил-W, или W-S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, или W-S(=O)₂-C_1-6алкил, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или K₂CO₃, или триэтиламин, или 4-диметиламино-пиридин, или диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или ацетонитрил, или дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет собой C_1-6алкил-OH, в результате реакции с W-C_1-6алкил-O-Si(CH₃)₂(C(CH₃)₃) в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, с последующей реакцией с подходящим десилилирующим агентом, таким как фторид тетрабутиламмония.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет собой этил, замещенный -S(=O)₂-C_1-6алкилом, в результате реакции с C_1-6алкил-винилсульфоном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол, или реакции с C_1-6алкил-2-бромэтилсульфоном в присутствии подходящего депротонирующего агента, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой водород, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет собой -CH₂-CHOH-CH₂, в результате реакции с в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид, где представляет собой подходящее азотсодержащее кольцо в рамках определения R⁶.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁶, где указанный R⁶ замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом или -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, или где R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁹, где указанный R⁹ замещен C(=O)-O-C_1-6алкилом или -S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R⁶ или R⁹ не замещены, в результате реакции с подходящей кислотой, такой как, например, HCl, и в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан, ацетонитрил или спирт, например, изопропиловый спирт. Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁶, где указанный R⁶ является кольцевой группой, включающей атом азота, который замещен -CH-ОH, или где R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁹, где указанный R⁹ является кольцевой группой, включающей атом азота, который замещен -CH-ОH, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R⁶ или R⁹ не замещены, в результате реакции с гидроксидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁶, или R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁹, где указанный R⁶ или указанный R⁹ не замещены, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой указанный R⁶ или указанный R⁹ замещены C_1-6алкилом, в результате реакции с W-C_1-6алкилом, где W является таким, как определено выше, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которой R¹ или R³ представляют собой гидроксиC_1-6алкил, могут быть превращены в соответствующее карбонильное соединение в результате реакции с периодинаном Десса-Мартина, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁶, или R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁹, где указанный R⁶ или указанный R⁹ замещены C_1-6алкил-гало, могут быть превращены в соединение формулы (I), где указанный R⁶ или указанный R⁹ замещены C_1-6алкил-CN, в результате реакции с цианидом натрия, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, вода или спирт, например этанол.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁶, где указанный R⁶ не замещен, или где R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен R⁹, где указанный R⁹ не замещен, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R⁶ или R⁹ замещены CH₃ или -CH(CH₃)₂, в результате реакции с формальдегидом или ацетоном и NaBH₃CN, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например, метанол.

Соединения формулы (I), в которой R¹ содержит заместитель R⁶, который замещен OH, или в которой R³ содержит заместитель R⁹, который замещен OH, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой заместитель R⁶ или R⁹ замещен C_1-6алкилокси, в результате реакции с W-C_1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которой R¹ содержит заместитель R⁶, который замещен C_1-6алкилокси, или в которой R³ содержит заместитель R⁹, который замещен C_1-6алкилокси, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой заместитель R⁶ или R⁹ замещен -OH, в результате реакции с подходящей кислотой, такой как, например, соляная кислота.

Соединения формулы (I), в которой R¹ содержит заместитель R⁶, который замещен галогеном, или в которой R³ содержит заместитель R⁹, который замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой заместитель R⁶ или R⁹ замещен -NR¹⁴R¹⁵, в результате реакции с NHR¹⁴R¹⁵ в подходящем растворителе, таком как, например, 1-метил-пирролидинон.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен COOH, в результате реакции с LiOH в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен COOH, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-NH₂ или -C(=O)-NHCH₃, или -C(=O)NR¹⁰R¹¹, в результате реакции с NH(Si(CH₃)₃)₂ или MeNH₃⁺Cl^-, или NHR¹⁰R¹¹ в присутствии подходящих сшивающих реагентов, образующих пептидную связь, таких как, например, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан или N,N-диметилформамид. Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен 4,5-дигидро-1H-имидазолилом, в результате реакции под N₂ с этилендиамином и триметилалюминием в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, толуол и гептан. Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен COOH, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-N(CH₃)(OCH₃), в результате реакции с диметилгидроксиламином, в присутствии карбонилдиимидазола и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляют собой C_1-6алкил, который замещен , могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен 2 OH-группами, в результате реакции с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, и в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан или вода. Указанные соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен , могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен OH и NR¹⁰R¹¹, в результате реакции с NH₂R¹⁰R¹¹, необязательно в форме соли, такой как, например, NHR¹⁰R¹¹⁺Cl^-, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или Na₂CO₃, или триэтиламин, подходящей добавки, такой как, например, KI, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или спирт, например, 1-бутанол или этанол.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-3алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет C_1-3алкил, который замещен -C(CH₃)₂-OH, в результате реакции с иодметаном и порошком Mg, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, диэтиловый эфир или тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-5алкил, который замещен -C(=O)-O-C_1-6алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -OH, в результате реакции с LiAlH₄ в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-5алкил, который замещен -OH, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-5алкил, который замещен -O-C(=O)-C_1-6алкилом, в результате реакции с Cl-C(=O)-C_1-6алкилом в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой -CH₂-CH=CH₂, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой -CH₂-CHOH-CH₂-OH, в результате реакции с перманганатом калия в подходящем растворителе, таком как, например, ацетон или вода.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(=O)-C_1-4алкилом, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -C(C_1-4алкил)=N-OH, в результате реакции с гидроксиламином в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NH₂, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -NH-C(=O)-R⁶ или -NH-C(=O)-C_1-6алкилом, или -NH-C(=O)-полигидроксиC_1-6алкилом, или -NH-C(=O)-полигалоC_1-6алкилом, или -NH-C(=O)-полигидроксиполигалоC_1-6алкилом, в результате реакции с соответствующим аналогом COOH, например, R⁶-COOH или CF₃-C(CH₃)(OH)-COOH и т.п., в присутствии подходящих сшивающих реагентов, образующих пептидную связь, таких как 1-гидрокси-бензотриазол и 1-(3-диметиламино)пропил)карбодиимид, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин. Указанные соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NH₂, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NH-C(=O)-CF₃, в результате реакции с трифторуксусным ангидридом, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Указанные соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NH₂, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -NH-полигалоC_1-6алкилом, например, -NH-CH₂-CH₂-F, в результате реакции с полигалоC_1-6алкил-W, где W определен выше, например, является иод-2-фторэтаном, в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или диоксан. Указанные соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NH₂, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -NH-R⁶ или -N(R⁶)₂, где R⁶ представляет собой, например, оксетан, в результате реакции с соответствующим R⁶ в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, триацетоксиборогидрид натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,2-дихлорэтан.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен цианогруппой, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен тетразолилом, в результате реакции с азидом натрия и NH₄⁺Cl^- в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой -CH₂-C≡CH, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой , в результате реакции с этилазидацетатом в присутствии CuI и подходящего основания, такого как, например, диизопропиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой -CH₂-C≡CH, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой , в результате реакции с азидом натрия и формальдегидом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, CuSO₄ и L-аскорбат натрия, подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляют собой C_2-6алкинил, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_2-6алкинил, который замещен R⁹, в результате реакции с W-R⁹, где W определен выше, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего сокатализатора, такого как CuI, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилсульфоксид.

Соединения формулы (I), в которой R³ включает R⁹, который замещен галогеном, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ включает R⁹, который замещен -NR¹⁴R¹⁵, в результате реакции с NHR¹⁴R¹⁵ в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, 1-метил-2-пирролидинон.

Соединения формулы (I), в которой R³ включает C_2-6алкинил, могут быть гидрированы с получением соединения формулы (I), в которой R³ включает C_2-6алкил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на активированном угле, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.

Соединения формулы (I), в которой R³ включает C_2-6алкинил, могут быть гидрированы с получением соединения формулы (I), в которой R³ включает C_2-6алкенил, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, катализатор Линдлара, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(OC_1-6алкилом)₂, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен -P(=O)(ОH)₂, в результате реакции с бромтриметилсиланом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой заместитель R⁹ замещен =O, могут быть превращены в соответствующие соединения с восстановленным заместителем R⁹ в результате реакции с подходящим восстановителем, таким как, например, LiAlH₄, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

Соединения формулы (I), в которой R³ включает -NHR¹⁰, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ включает -NR¹⁰-(C=O)-необязательно замещенный C_1-6алкил, в результате реакции с соответствующим W-(C=O)-необязательно замещенным C_1-6алкилом, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NR¹⁰(бензилом), могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R³ представляет собой C_1-6алкил, который замещен NHR¹⁰, в результате реакции с 1-хлорэтилхлорформиатом в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой незамещенный пиперидин, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет собой 1-метил-пиперидин, в результате реакции с иодметаном в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (I), в которой R¹ представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R¹ представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, в результате реакции с необязательно замещенным C_1-6алкил-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил.

Соединения формулы (I), в которой R² представляет собой галоген, например, бром, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R² представляет собой циано, в результате реакции с цианидом цинка, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, Pd₂(dba)₃, и подходящего лиганда, такого как, например, 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Указанный заместитель R², который является цианогруппой, может быть превращен в -CH₂-NH₂ при гидрировании в присутствии NH₃ и никеля.

Соединения формулы (I), в которой R² представляет собой -OCH₃, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которой R² представляет собой -ОH, в результате реакции с трибромидом бора в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.

Соединения формулы (I), в которой R² представляет собой -ОH, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которой R² представляет собой -OCH₃, в результате реакции с метилиодидом в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которой R² представляет собой водород, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R² представляет собой -CHOH-CF₃, в результате реакции с метил-полукеталем трифторацетальдегида.

Соединения формулы (I), в которой R^3a и R^3b объединены с образованием =O, могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R^3a является гидроксилом, а R^3b является водородом, в присутствии подходящего восстановителя, такой как, например, борогидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол.

Соединения формулы (I), в которой R^3a и R^3b объединены с образованием =O, могут быть также превращены в соединение формулы (I), в которой R^3a и R^3b объединены с образованием =-CN в присутствии диэтилцианометилфосфоната, подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран. Полученные соединения могут быть превращены в соединение формулы (I), в которой R^3a является -CH₂-CN или -CH₂-C(=O)-NH₂, а R^3b является водородом, в присутствии борогидрида натрия в пиридине/метаноле.

В отношении реакций превращений, также следует сделать отсылку на примеры, описанные в Экспериментальной части ниже.

Следующим аспектом изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, включающий:

(i) снятие защитных групп соединения формулы (XXX), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, бутилоксикарбонильная группа (-CO₂C(CH₃)₃) в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота;

(ii) реакцию соединения формулы (IX) или (IX'):

(IX): R^u является -O-(S=O)₂-CH₃

(IX'): R^u является Cl

или его защищенной формы с надлежащим образом защищенным амином или его реакционноспособным производным, таким как, например, NHR¹⁰R¹¹ (X), NHR¹⁰P (X-a) или (XXI), например, в закрытом сосуде, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и/или в присутствии или отсутствии растворителя, такого как ацетонитрил, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид; или

(iii) реакцию соединения формулы (VI):

или его защищенной формы с соединением формулы W₆-C_1-6алкил-NR¹⁰_P, где P представляет собой подходящую защитную группу, и W₆ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., или -O-S(=O)₂-CH₃, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например, N,N-диметилформамида или N,N-диметилацетамида, с последующим удалением P и, необязательно, удалением любой другой присутствующей защитной группы; или

(iv) реакцию соединения формулы (VI):

или его защищенной формы с соединением формулы W₆-C_1-6алкил-NHR¹⁰, где W₆ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п., или -O-S(=O)₂-CH₃, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, например, N,N-диметилформамида или N,N-диметилацетамида; или данный тип реакции может быть также проведен в присутствии подходящего агента фазового переноса, такого как, например, бромид тетрабутиламмония, подходящего основания, такого как, например, гидроксид калия, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метил-тетрагидрофуран и вода;

(v) реакцию соединения формулы (XXXVI):

с гидразином в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол;

(vi) реакцию соединения формулы (IX-1), где R^u представляет собой -O-S(=O)₂-CH₃,

с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил;

(vii) реакцию соединения формулы (VI):

с промежуточным соединением формулы W₁₁-R^3b, где R^3b представляет собой необязательно замещенный C_2-6алкинил, а W₁₁ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, или -O-S(=O)₂-CH₃, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaH, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид;

(viii) реакцию соединения формулы (VIII'), где R^x и R^y представляют собой C_1-4алкил, а R^z представляет собой C_1-4алкил или фенил,

с подходящей кислотой, такой как, например, трифторуксусная кислота, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

(viii) снятие защитных групп соединения формулы (XXXXII):

в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и т.п.;

(ix) реакцию соединения формулы (VI):

с ди(C_1-6алкил)винилфосфонатом в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, три-N-бутилфосфин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил;

(x) снятие защитных групп соединения формулы (XXXXI), где группа D'N представляет собой группу D, где группа D содержит атом азота:

в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол и т.п.;

(xi) реакцию соединения формулы (XIX) с соединением формулы (III) или (III-a):

в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий или Pd₂(dba)₃ (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, подходящего основания, такого как, например, Na₂CO₃ или K₃PO₄, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля или диоксан, или вода;

(xi-1) реакцию соединения формулы (XIX) с соединением формулы (XXXVII):

в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид или толуол.

(xi-2) реакцию соединения формулы (XIX) с D-W, где W представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, иод и т.п.,

в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, тетракис(трифенил)фосфинпалладий, этилмагнийхлорид, хлорид цинка, с образующимся in situ реакционноспособным металлоорганическим соединением, и в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

(xii) реакцию соединения формулы (XX), где R^3a представляет собой необязательно замещенный C_1-6алкил, с соединением формулы (XIV):

в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II) или Pd₂(dba)₃ (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-трис-изопропил-бифенил или 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], подходящего основания, такого как, например, трет-бутилат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметиловый эфир этиленгликоля;

(xiii) реакцию соединения формулы (XXXI):

с W₈-CN, где W₈ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, вода или диоксан;

(xiv) реакцию соединения формулы (XXXV):

с подходящим основанием, таким как, например, N,N-диизопропилэтиламин и триэтиламин, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например метанол;

(xv) снятие защитных групп соединения формулы (XXVI), где P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, -O-Si(CH₃)₂(C(CH₃)₃) или , и где Y'N представляет собой группу -E-D, где кольцевая группа D содержит атом азота:

в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, HCl или трифторуксусная кислота, или подходящего десилилирующего агента, такого как, например, фторид тетрабутиламмония, и подходящего растворителя, такого как спирт, например, метанол или тетрагидрофуран;

(xvi) реакцию соединения формулы (XXIX), где Y'N представляет собой группу -E-D, где кольцевая группа D содержит атом азота, с соединением формулы (XXI):

в присутствии подходящих сшивающих реагентов, образующих пептидную связь, таких как, 1-гидрокси-бензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl;

(xvii) реакцию соединения формулы (XXIX), где Y'N представляет собой группу -E-D, где кольцевая группа D содержит атом азота:

с NHR⁴R⁵ в присутствии подходящих сшивающих реагентов, образующих пептидную связь, таких как 1-гидрокси-бензотриазол и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид HCl, и подходящего основания, такого как триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;

(xviii) реакцию представленного ниже соединения:

с NHR⁷R⁸ в присутствии подходящего основания, такого как, например, K₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;

(xviii) снятие защитных групп представленного ниже соединения:

в присутствии моногидрата гидразина и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол;

(xix) реакцию соединения формулы (XLI) с D-W:

в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и иодид меди, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящий растворитель, такой как, например, N,N-диметилформамид и ацетонитрил;

(xx) реакцию соединения формулы (XIX) с D-NH₂:

в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, (трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0)), подходящего лиганда, такого как, например, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан;

(xxi) реакцию соединения формулы (XIX) с :

в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) и иодид меди, подходящего лиганда, такого как, например, трифенилфосфин, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, N,N-диметилформамид.

(xxii) реакцию соединения формулы (XLII) с D-H:

в присутствии подходящих сшивающих реагентов, образующих пептидную связь, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид.

(xxiii) реакцию соединения формулы (XLII) с D-(CR^xR^y)_s-NH₂:

в присутствии подходящих сшивающих реагентов, образующих пептидную связь, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид,

(xxiv) реакцию соединения формулы (XLIII) с D-COOH:

в присутствии подходящих сшивающих реагентов, образующих пептидную связь, таких как, например, гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол, подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, метиленхлорид.

(xxv) реакцию соединения формулы (XLVI) с R¹⁹-O-NH₂:

в присутствии подходящего основания, такого как, например, пиридин, и подходящего растворителя, такого как, например, спирт, например этанол,

(xxvi) реакцию соединения формулы (XLX) с соединением формулы (XLIX), где W₁₆ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром и т.п.,

в присутствии катализатора, такого как, например, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, подходящего основания, такого как, например, Na₂CO₃, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран,

где переменные являются такими, как определено в настоящем описании; и, необязательно, последующее превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).

Другим вариантом осуществления является способ синтеза соединения формулы (VI), где:

соединение формулы (IV) реагирует с промежуточным соединением формулы (V) в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (II), подходящего основания, такого как трет-бутилат натрия или Cs₂CO₃, подходящего лиганда, такого как, например, 1,1'-[1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[1,1-дифенилфосфин], и подходящего растворителя или смеси растворителей, таких как, например, диоксан или диметиловый эфир этиленгликоля и вода.

Другим вариантом осуществления является способ синтеза соединения формулы (VI), где:

производное 6-аминохинолина реагирует с галофенильным производным, таким как бром- или иодфенильное производное, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, триса(дибензилиденацетон)дипалладий (0), подходящего основания, такого как Cs₂CO₃, подходящего лиганда, такого как, например, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенил или ксантфоса в подходящем растворителе или смеси растворителей, таких как, например, 2-метил-2-пропанол, с получением промежуточного соединения формулы (VI).

В другом варианте осуществления изобретения предложено новое промежуточное соединение. В одном варианте осуществления изобретения предложено любое из новых промежуточных соединений, описанных выше. В другом варианте осуществления изобретения предложено новое промежуточное соединение формулы (VI) или формулы (IX).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение также относится к соединению, имеющему следующую формулу:

где E' представляет собой -(CR²²R²³)_n-, C_2-4алкендиил, который необязательно замещен R²², C_2-4алкиндиил, который необязательно замещен R²², -CO-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-CO-, -NR²²-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-NR²²_-, -O-(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-O-, -S(O)_m(CR²²R²³)_s-, -(CR²²R²³)_s-S(O)_m, -(CR²²R²³)_s-CO-NR²²_-(CR²²R²³)_s- или -(CR²²R²³)_s-NR²²-CO-(CR²²R²³)_s-;

где Y, D, R² и n являются такими, как определено для соединения формулы (I) выше.

Фармацевтически приемлемые соли, сольваты или производные соединений

В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если из контекста не следует иное, ссылки на формулу (I) включают ссылки на все другие подгруппы, предпочтения, варианты осуществления и примеры, как определено в настоящем описании.

Если не указано иное, отсылка к конкретному соединение также включает ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединения, например, как описано ниже; предпочтительно ионные формы, или соли, или таутомеры, или изомеры, или N-оксиды, или сольваты соединения; и более предпочтительно ионные формы или соли, или таутомеры, или сольваты, или защитные формы соединения, еще более предпочтительно соли или таутомеры или сольваты соединения. Многие соединения формулы (I) могут существовать в виде солей, например, кислотно-аддитивных солей, или, в некоторых случаях, в виде солей органических или неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли включены в объем настоящего изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают солевые формы соединений. Следует принять во внимание, что ссылки на "производные" включают ссылки на ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, сложные эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы соединений.

Согласно одному аспекту изобретения предложено соединение, как определено в описании, или его соль, таутомер, N-оксид или сольват. Согласно другому аспекту изобретения предложено соединение, как определено в описании, или его соль или сольват. Ссылки на соединения формулы (I) и их подгруппы, как определено в описании, включают в свой объем соли или сольваты, или таутомеры, или N-оксиды соединений.

Соединения в форме солей согласно настоящему изобретению обычно являются фармацевтически приемлемыми солями, при этом примеры фармацевтически приемлемых солей обсуждаются в публикации Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Впрочем, соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми солями, также могут быть получены в форме промежуточных соединений, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие, не являющиеся фармацевтически приемлемыми, солевые формы, которые могут оказаться пригодными, например, при очистке или разделении соединений согласно изобретению, также составляют часть изобретения.

Соли согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основную или кислотную группу, с помощью стандартных химических способов, таких как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Как правило, такие соли могут быть получены при взаимодействии указанных соединений в форме свободной кислоты или основания с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно используют неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соединения согласно изобретению могут существовать в виде моно- или ди-солей в зависимости от pKa кислоты, из которой образуется соль.

Соли присоединения кислот могут быть образованы с использованием целого ряда кислот, как неорганических, так и органических. Примеры кислотно-аддитивных солей включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромоводородной, хлороводородной, иодоводородной, изетионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой (например, нафталин-2-сульфоновой), нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, пировиноградной, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, танниновой, (+)-L-винной, тиоциановой, толуолсульфоновой (например, p-толуолсульфоновой), ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.

Одна отдельная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлороводородной, иодоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изетионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа кислотно-аддитивных солей включает соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, DL-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлороводородной, глутаминовой, DL-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.

Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -COOH может быть -COO^-), тогда соль может быть образована с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, без ограничения, ионы щелочных металлов, такие как Na⁺ и K⁺, катионы щелочноземельных металлов, такие как Ca²⁺ и Мg²⁺, и другие катионы, такие как Al³⁺. Примеры подходящих органических катионов включают, без ограничения, ион аммония (т.e., NH₄⁺) и ионы замещенного аммония (например, NH₃R⁺, NH₂R₂⁺, NHR₃⁺, NR₄⁺).

Примерами некоторых подходящих ионов замещенного аммония являются такие ионы, которые получены из: этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является N(CH₃)₄⁺.

В случаях, когда соединения формулы (I) содержат функциональную аминогруппу, такие соединения могут образовывать соли четвертичного аммония, например, в результате реакции с алкилирующим агентом, согласно способам, хорошо известным специалистам. Такие соединения четвертичного аммония включены в объем формулы (I). Соединения формулы (I), содержащие функциональную аминогруппу, также могут образовывать N-оксиды. Ссылка в описании на соединение формулы (I), которое содержит функциональную аминогруппу, также включает N-оксид. В случае, когда соединение содержит несколько функциональных аминогрупп, один или более одного атомов азота могут быть окислены с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атома азота азотсодержащего гетероцикла. N-оксиды могут быть образованы при обработке соответствующего амина окислителем, таким как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), смотреть, например, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены способом, описанным L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514), в котором аминосоединение подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой (МХПБК), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

Соединения согласно изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т.e., гидраты) или с обычными органическими растворителями. При использовании в настоящем описании, термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединений согласно настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Указанная физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородное связывание. В некоторых случаях сольват можно будет выделять, например, когда одна или более молекул растворителя включены в кристаллическую решетку твердого кристаллического вещества. Термин "сольват" охватывает как сольваты в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения согласно изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и подобным. Соединения согласно изобретению могут производить свои биологические эффекты, когда они находятся в растворе.

Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут играть важную роль в способах получения вещества (например, в отношении его очистки, хранения вещества (например, его стабильности) и легкости обращения с веществом) и часто образуются как часть стадий выделения или очистки химического синтеза. Специалист в данной области сможет определить посредством стандартных и длительно используемых методик, образовался ли гидрат или другой сольват в условиях выделения или условиях очистки, применяемых для получения данного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), рентгеновскую кристаллографию (например, рентгеновскую кристаллографию монокристаллов или порошковую рентгеновскую дифракция) и ЯМР твердого тела (ЯМР-ТТ, также известный как ЯМР с вращением образца под магическим углом или ЯМР-ВМУ). Такие методики представляют собой такую же часть стандартного аналитического инструментального набора опытного химика, как и ЯМР, ИК, ВЭЖХ и МС. В альтернативе, специалист в данной области может получить сольват искусственно, при использовании условий кристаллизации, которые включают количество растворителя, требуемое для конкретного сольвата. Далее описанные выше стандартные методы могут быть использованы для установления факта образования сольватов. Также формула (I) охватывает любые комплексы (например, комплексы включения или клатраты с соединениями, такими как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфных (кристаллических) или аморфных форм и в таком качестве должны быть включены в объем изобретения.

Соединения формулы (I) могут существовать в виде ряда различных геометрических изомерных и таутомерных форм, при этом ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Во избежание неопределенности, если соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных и таутомерных форм, и при этом только одна конкретно описана или показана, все остальные охвачены формулой (I). Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енольные и енолятные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (представлены ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозо/оксим, тиокетон/ентиол и нитро/ацинитро.

В случаях, когда соединения формулы (I) содержат один или более хиральных центров и могут существовать в виде двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры), либо в виде индивидуальных оптических изомеров, либо в виде смесей (например, рацемических смесей) двух или более оптических изомеров, если из контекста не требуется иное. Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т.e., как + и - изомеры, или d и l изомеры), или они могут быть охарактеризованы на основе их абсолютной стереохимии, с использованием "R и S" номенклатуры, разработанной Каном, Ингольдом и Прелогом, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, а также см. Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Оптические изомеры могут быть разделены с помощью ряда методик, включающих хиральную хроматографию (хроматографию на хиральной подложке), при этом такие методики хорошо известны специалисту в данной области. В качестве альтернативы к хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделения диастереоизомеров предпочтительной кристаллизацией, а затем диссоциации солей с получением индивидуального энантиомера свободного основания.

В случаях, когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер в паре энантиомеров может проявлять преимущества над другим энантиомером, например, в отношении биологической активности. Таким образом, в некоторых случаях может оказаться желательным использовать в качестве терапевтического средства только один из пары энантиомеров или только один из множества диастереоизомеров. Соответственно, в изобретении предложены композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее один или более хиральных центров, где по меньшей мере 55% (например, по меньшей мере 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления, 99% или более (например, по существу все) от общего количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде одиночного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). Если изомерная форма идентифицирована (например, S конфигурация или E изомер), это означает, что указанная изомерная форма присутствует в количестве по меньшей мере 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или больше (например, по существу все) от общего количества соединения согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению включают соединения с одним или более изотопными замещениями, при этом ссылка на конкретный элемент включает в себя все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в себя ¹H, ²H (D) и ³H (T). Аналогично, ссылки на углерод и кислород включают в себя соответственно ¹²C, ¹³C и ⁴C и ¹⁶О и ¹⁸О. Изотопы могут быть радиоактивными и нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения, соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Впрочем, в другом варианте осуществления изобретения, соединение может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут применяться в контексте диагностики.

Сложные эфиры, такие как эфиры карбоновых кислот и ацилоксиэфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу, также охвачены формулой (I). В одном варианте осуществления изобретения, формула (I) включает в себя сложные эфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу. В другом варианте осуществления изобретения, формула (I) не включает в себя сложные эфиры соединений формулы (I), несущих карбоксильную группу или гидроксильную группу. Примерами сложных эфиров являются соединения, содержащие группу -C(=O)OR, где R является сложноэфирным заместителем, например, С_1-6алкильной группой, гетероциклильной группой или C_5-20арильной группой, предпочтительно С_1-6алкильной группой. Конкретные примеры сложноэфирных групп включают, без ограничения, -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ и -C(=O)OPh. Примеры ацилоксигрупп (обратимых сложноэфирных групп) представлены -OC(=O)R, где R является ацилокси-заместителем, например, C_1-7алкильной группой, C_3-20гетероциклильной группой или C_5-20арильной группой, предпочтительно C_1-7алкильной группой. Конкретные примеры ацилоксигрупп включают, без ограничения, -OC(=O)CH₃ (ацетокси), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph и -OC(=O)CH₂Ph.

Например, некоторые пролекарства являются сложными эфирами действующего соединения (например, физиологически приемлемым метаболически лабильным сложным эфиром). Под "пролекарствами" подразумевают, например, любое соединение, которое in vivo превращается в биологически активное соединение формулы (I). В процессе метаболизма сложноэфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с получением активного лекарственного вещества. Такие сложные эфиры могут быть образованы при этерификации, например, любой из карбоксильных групп (-C(=O)OH) в исходном соединении, с предварительной защитой, в случае необходимости, любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, и последующим удалением защитной группы, при необходимости.

Примеры таких метаболически лабильных сложных эфиров включают эфиры формулы -C(=O)OR, в которой R является: C_1-6алкилом (например, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu); C_1-6аминоалкилом [например, аминоэтилом; 2-(N,N-диэтиламино)этилом; 2-(4-морфолино)этилом); и ацилокси-C_1-7алкилом [например, ацилоксиметилом; ацилоксиэтилом; пивалоилоксиметилом; ацетоксиметилом; 1-ацетоксиэтилом; 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтилом; 1-(бензоилокси)этилом; изопропоксикарбонилоксиметилом; 1-изопропоксикарбонилоксиэтилом; циклогексилкарбонилоксиметилом; 1-циклогексилкарбонилоксиэтилом; циклогексилоксикарбонилоксиметилом; 1-циклогексилоксикарбонил-оксиэтилом; (4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметилом; 1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтилом; (4-тетрагидропиранил)карбонилоксиметилом; и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтилом]. Кроме того, некоторые пролекарства активируются энзиматически с образованием активного соединения или соединения, которое в результате дальнейшей химической реакции превращается в действующее соединение (например, как в антиген-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (ADEPT), ген-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (GDEPT) и лиганд-направленной терапии с использованием фермента и пролекарства (LIDEPT) и т.д.). Например, пролекарство может быть производным сахара или другим гликозидным конъюгатом или может быть сложноэфирным производным аминокислоты.

Тирозиновая протеинкиназа (PTK)

Соединения согласно изобретению, представленные в описании, ингибируют или модулируют активность некоторых тирозинкиназ, и, следовательно, соединения будут пригодны в лечении или профилактике, в частности лечении заболеваний или состояний, опосредованных указанными тирозинкиназами, в частности FGFR.

FGFR

Семейство протеинтирозинкиназных (PTK) рецепторов фактора роста фибробластов (FGF) регулирует различные типы физиологических функций, включающих митогенез, заживление ран, дифференцировку клеток, ангиогенез и развитие. Как нормальный, так и злокачественный рост клеток, а также пролиферация находятся под воздействием изменений в локальной концентрации факторов FGF, молекул внеклеточной сигнализации, которые действуют как аутокринные, а также паракринные факторы. Аутокринная сигнализация FGF может быть особенно важной в развитии раковых опухолей, зависимых от стероидных гормонов, до гормононезависимого состояния. Факторы FGF и их рецепторы экспрессируются при повышенных уровнях в нескольких линиях тканей и клеток, при этом повышенная экспрессия, как полагают, вносит вклад в злокачественный фенотип. Кроме того, ряд онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы факторов роста, и существует вероятность аномальной активации FGF-зависимой сигнализации при раке поджелудочной железы человека (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).

Двумя типичными предствителями являются кислотный фактор роста фибробластов (aFGF или FGF1) и основный фактор роста фибробластов (bFGF или FGF2), и на сегодняшний день идентифицированы по меньшей мере двадцать различных представителей семейства FGF. Клеточный ответ на факторы FGF передается через четыре типа трансмембранных протеинтирозин-киназных рецепторов факторов роста фибробластов (FGFR) с высоким сродством, обозначенных номерами от 1 до 4 (от FGFR1 до FGFR4).

Прерывание сигнального пути FGFR1 должно влиять на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку данная киназа активируется во многих типах опухолей в добавление к пролиферирующим эндотелиальным клеткам. Повышенная экспрессия и активация FGFR1 в опухолеассоциированной сосудистой сети указывает на роль этих молекул в ангиогенезе опухоли.

Недавнее исследование продемонстрировало связь между экспрессией FGFR1 и туморогенностью в классических лобулярных карциномах (CLC). Карциномы CLC являются причиной 10-15% всех опухолей молочной железы и, как правило, недостатка экспрессии p53 и Her2 при сохранении экспрессии рецептора эстрогена. Амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев CLC, причем было показано, что она связана с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с миРНК, направленными против FGFR1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора показали, что клеточные линии, имеющие указанную амплификацию, особенно чувствительны к ингибированию данного сигнального пути. Рабдомиосаркома (RMS) является наиболее распространенной саркомой мягких тканей у детей, которая вероятно, возникает в результате нарушения пролиферации и дифференцировки в течение миогенеза скелета. Рецептор FGFR1 оверэкспрессирован в первичных рабдомиосаркомах и ассоциирован с гипометилированием 5'CpG-островков и нарушенной экспрессией генов AKT1, NOG и BMP4. Рецептор FGFR1 также связывали с плоскоклеточным раком легкого, колоректальным раком, глиобластомой, астроцитомой, раком предстательной железы, мелкоклеточным раком легкого, меланомой, раковыми опухолями головы и шеи, раком щитовидной железы, раком матки.

Рецептор 2 фактора роста фибробластов проявляет высокое сродство к кислотному и/или основному факторам роста фибробластов, а также к лигандам фактора роста кератиноцитов. Рецептор 2 фактора роста фибробластов также распространяет мощные остеогенные эффекты факторов FGF в процессе роста и дифференцировки остеобластов. Мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов, приводящие к сложным функциональным изменениям, как было показано, вызывают аномальное окостенение черепных швов (краниосиностоз), что свидетельствует о главной роли FGFR сигнализации в костеобразовании в соединительнотканной мембране. Например, при синдроме Апера (AP), который характеризуется преждевременным окостенением черепных швов, большинство случаев связано с точечными мутациями, приводящими к приобретению новой и патологической функции в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Кроме того, скрининг мутаций у больных с синдромным краниосиностозом указывает на то, что повторные мутации FGFR2 служат причиной тяжелых форм синдрома Пфейфера. Конкретные мутации FGFR2 включают W290C, D321A, Y340С, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R в FGFR2.

Несколько тяжелых нарушений в развитии скелета человека, включая синдромы Апера, Крузона, Джексона-Вейсса, Бира-Стивенсона (синдром сморщенной кожи) и Пфейфера, ассоциированы с наличием мутаций в рецепторе 2 фактора роста фибробластов. Большинство случаев, если не все, синдрома Пфейфера (PS) также вызваны de novo мутацией гена рецептора 2 фактора роста фибробластов, и недавно было показано, что мутации в рецепторе 2 фактора роста фибробластов нарушают один из критериев, обусловливающих лигандную специфичность. А именно, две мутантные сплайс-формы рецептора фактора роста фибробластов, FGFR2c и FGFR2b, приобретают способность связывать атипичные лиганды FGF и активироваться ими. Такая потеря лигандной специфичности приводит к нарушению сигнализации, и, как полагают, тяжелый фенотип указанных синдромов заболевания является результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора 2 фактора роста фибробластов.

Генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводят к эктопически экспрессируемым или нерегулируемым, конститутивно активным FGFR3-рецепторам. Такие нарушения связаны с подгруппой множественных миелом и наблюдаются при карциноме мочевого пузыря, гепатоклеточной карциноме, плоскоклеточной карциноме полости рта и цервикальных карциномах. Соответственно, ингибиторы FGFR3 могут применяться в лечении множественной миеломы, карциномы мочевого пузыря и цервикальной карциномы. Экспрессия FGFR3 также повышена при раке мочевого пузыря, в частности, при инвазивном раке мочевого пузыря. Рецептор FGFR3 часто активирован при мутациях в уротелиальной карциноме (UC). Повышенную экспрессию ассоциировали с мутацией (85% опухолей с мутациями обнаружили высокий уровень экспрессии), но также 42% опухолей без обнаружимой мутации показывали оверэкспрессию, включая многие мышечно-инвазивные опухоли. Рецептор FGFR3 также связан с раком эндометрия и щитовидной железы.

Повышенную экспрессию FGFR4 связывали с карциномами предстательной железы и щитовидной железы. Кроме того, зародышевый полиморфизм (Gly388Arg) ассоциирован с повышением частоты возникновения рака легкого, молочной железы, толстой кишки, печени (HCC) и предстательной железы. Кроме того, усеченная форма FGFR4 (включающая киназный домен), как было обнаружено, также присутствует в 40% опухолей гипофиза, но не присутствует в нормальной ткани. Повышенную экспрессию FGFR4 наблюдали в опухолях печени, толстой кишки и легкого. Рецептор FGFR4 связан с колоректальным раком и раком печени, где экспрессия его лиганда FGF19 часто повышена. Рецептор FGFR4 также связан с астроцитомами, рабдомиосаркомой.

Фиброзные состояния представляют главную медицинскую проблему, возникающую в результате аномального или избыточного отложения фиброзной ткани. Такие отложения встречаются при многих заболеваниях, включая цирроз печени, гломерулонефрит, легочный фиброз, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также при естественном процессе заживления ран. Механизмы развития фиброза не полностью изучены, но, как полагают, он возникает в результате действий различных цитокинов (включающих фактор некроза опухоли (TNF), факторы роста фибробластов (FGF), фактор роста тромбоцитов (PDGF) и трансформирующий фактор роста бета). Фактор (TGFβ) вовлечен в пролиферацию фибробластов и отложение белков внеклеточного матрикса (включающих коллаген и фибронектин). Это приводит к изменению структуры ткани и функции и последующей патологии.

Ряд доклинических исследований продемонстрировал активацию факторов роста фибробластов в доклинических моделях фиброза легкого. Как было показано, TGFβ1 и PDGF вовлечены в процесс фиброгенеза, и в последующей опубликованной работе предполагается, что повышение факторов FGF и последующее усиление пролиферации фибробластов могут происходить в ответ на повышение TGFβ1. Потенциальный терапевтический эффект, направленный на фиброзный механизм при таких состояниях, как идиопатический легочный фиброз (IPF), предполагается на основе описанного клинического эффекта противофиброзного средства пирфенидона. Идиопатический легочный фиброз (также называемый криптогенным фиброзирующим альвеолитом) является прогрессирующим заболеванием, включающим рубцевание легкого. Постепенно альвеолярные мешочки легких замещаются фиброзной тканью, которая становится толще, что вызывает необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы заболевания включают одышку, хронический сухой кашель, утомляемость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую к быстрой потере массы тела. Заболевание является крайне серьезным, с приблизительно 50% смертности после 5 лет.

В таком качестве, соединения, которые ингибируют FGFR-рецептор, будут пригодными в представлении средств для предотвращения роста опухолей или индуцирования апоптоза в опухолях, в особенности путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. В частности, опухоли с активирующими мутантными формами рецепторных тирозинкиназ или апрегуляцией рецепторных тирозинкиназ могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Больные с активирующими мутантными формами любой из изоформ специфических RTK, представленных в описании, могут также найти лечение ингибиторами RTK особенно благоприятным.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGFR)

Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются сложным ангиогенезом, который может вносить вклад или поддерживать воспалительное и/или пролиферативное состояние, или приводит к деструкции ткани посредством инвазивной пролиферации кровеносных сосудов.

Ангиогенез обычно используется для описания развития новых или замены кровеносных сосудов или неоваскуляризации. Он представляет собой необходимый и физиологически нормальный процесс, при котором сосудистая система развивается в эмбрионе. Ангиогенез не происходит, как правило, в большинстве тканей взрослых в норме, за исключением участков овуляции, менструаций и заживления ран. Многие заболевания, впрочем, характеризуются постоянным и нерегулируемым ангиогенезом. Например, при артритах новые капиллярные кровеносные сосуды прорастают в сустав и разрушают хрящ. При диабете (и при многих болезнях глаз) новые сосуды заполняют желтое пятно или сетчатку или другие структуры глаза и могут вызывать слепоту. Процесс атеросклероза связывали с ангиогенезом. Рост опухоли и метастазирование, как было найдено, являются ангиогенез-зависимыми.

Распознавание участия ангиогенеза в основных заболеваниях сопровождается исследованием с целью идентификации и разработки ингибиторов ангиогенеза. Указанные ингибиторы обычно классифицируют исходя из ответа на отдельные мишени в каскаде реакций ангиогенеза, таких как активация эндотелиальных клеток под действием ангиогенного сигнала; синтез и высвобождение деструктивных ферментов; миграция эндотелиальных клеток; пролиферация эндотелиальных клеток; и образование капиллярных трубочек. Следовательно, ангиогенез протекает на многих стадиях, и предпринимаются попытки открытия и создания соединений, которые действуют путем блокирования ангиогенеза на указанных различных стадиях.

Опубликованные работы свидетельствуют о том, что ингибиторы ангиогенеза, функционирующие посредством различных механизмов, являются эффективными при таких заболеваниях, как рак и метастазирование, болезни глаз, артрит и гемангиома.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), полипептид, является митогенным в отношении эндотелиальных клеток in vitro и стимулирует ангиогенные ответы in vivo. Фактор VEGF также связывали с нарушенным ангиогенезом. Рецепторы VEGFR представляют собой тирозиновые протеинкиназы (PTK). PTK-киназы катализируют фосфорилирование специфических остатков тирозина в белках, участвующих в клеточной функции, и таким образом регулируют рост клеток, их выживание и дифференцировку.

Было идентифицировано три рецептора PTK для VEGF: VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1 или KDR) и VEGFR-3 (Flt-4). Указанные рецепторы вовлечены в ангиогенез и участвуют в сигнальной трансдукции. Особый интерес представляет рецептор VEGFR-2, который является трансмембранной рецепторной PTK, экспрессируемой в основном в эндотелиальных клетках. Активация VEGFR-2 посредством VEGF является критической стадией пути передачи сигнала, которая инициирует ангиогенез опухоли. Экспрессия VEGF может быть конститутивной по отношению к опухолевым клеткам и может быть также апрегулирована в ответ на некоторые стимулы. Одним таким стимулом является гипоксия, при которой экспрессия VEGF апрегулируется как в опухолевых, так и ассоциированных тканях хозяина. Лиганд VEGF активирует VEGFR-2 путем связывания с его внеклеточным VEGF связывающим сайтом. Такое связывание приводит к димеризации рецепторов VEGFR и аутофосфорилированию остатков тирозина на внутриклеточном киназном домене VEGFR-2. Киназный домен функционирует, перенося фосфат от АТФ к остаткам тирозина, представляя, таким образом, сайты связывания для сигнальных белков, активируемых ниже по каскаду после VEGFR-2, что, в конечном счете, приводит к инициации ангиогенеза.

Ингибирование сайта связывания киназного домена VEGFR-2 может блокировать фосфорилирование остатков тирозина и способствовать нарушению инициации ангиогенеза.

Ангиогенез является физиологическим процессом образования новых кровеносных сосудов, который опосредован различными цитокинами, называемыми ангиогенными факторами. Хотя возможная патофизиологическая роль ангиогенеза в солидных опухолях широко изучали в течение более чем трех десятилетий, совсем недавно было выявлено усиление ангиогенеза при хроническом лимфолейкозе (CLL) и при других злокачественных гематологических нарушениях. Повышенный уровень ангиогенеза был подтвержден различными экспериментальными методами, как в костном мозге, так и в лимфоузлах больного CLL. Хотя роль ангиогенеза в патофизиологии указанного заболевания сохраняется полностью проясненной, исходя из экспериментальных данных предположили, что несколько ангиогенных факторов играют роль в прогрессировании заболевания. Биологические маркеры ангиогенеза, как было показано, также представляют собой прогностическое значение при CLL. Из этого следует, что ингибиторы VEGFR-рецептора также могут приносить пользу больным лейкозом, таким как CLL.

Для того чтобы масса опухоли выходила за пределы критического размера, она должна развить ассоциированную сосудистую сеть. Было сделано предположение, что направленное воздействие на сосудистую сеть опухоли должно ограничить экспансию опухоли, и может оказаться пригодным в качестве терапии рака. Наблюдения за ростом опухоли показали, что небольшие массы опухолей могут сохраняться в ткани без какой-либо опухолеспецифической сосудистой сети. Остановку роста неваскуляризированных опухолей связывали с эффектами гипоксии в центре опухоли. Недавно был идентифицирован ряд проангиогенных и антиангиогенных факторов, и была изложена концепция "ангиогенного переключения", процесса, в котором нарушение нормального соотношения ангиогенных стимулов и ингибиторов в массе опухоли создает возможность автономной васкуляризации. Ангиогенное переключение, по-видимому, регулируется под действием одних и тех же генетических изменений, которые запускают злокачественную трансформацию: активацию онкогенов и потерю генов-супрессоров опухолей. Несколько факторов роста действуют как положительные регуляторы ангиогенеза. Основными из них являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основный фактор роста фибробластов (bFGF) и ангиогенин. Белки, такие как тромбоспондин (Tsp-1), ангиостатин и эндостатин, функционируют как отрицательные регуляторы ангиогенеза.

Ингибирование VEGFR2, но не VEGFR1, в значительной степени нарушает ангиогенное переключение, устойчивый ангиогенез и начальный рост опухоли в модели на мышах. На поздней стадии роста опухоли появляется фенотипическая устойчивость к блокированию VEGFR2, поскольку опухоли снова растут в процессе терапии после первоначального периода подавления роста. Такая устойчивость к блокированию VEGF вызывает реактивацию ангиогенеза опухоли, независимого от VEGF и ассоциированного с гипоксия-опосредованной индукцией других проангиогенных факторов, которые включают представителей семейства FGF. Указанные другие проангиогенные сигналы функционально причастны к реваскуляризации и к восстановлению роста опухолей в фазе эвазии, поскольку блокировка FGF уменьшает прогрессирование на фоне ингибирования VEGF.

Имеются данные о нормализации кровеносных сосудов глиобластом у больных, проходивших лечение ингибитором пан-VEGF-рецепторной тирозинкиназы, AZD2171, в фазе 2 исследования. Определение нормализации сосудов с помощью МРТ в сочетании с определением циркулирующих биомаркеров дает возможность эффективными способами оценить ответ на антиангиогенные средства.

PDGFR

Злокачественная опухоль является результатом неконтролируемой пролиферации клеток. Рост клеток контролируется посредством хрупкого баланса между стимулирующими рост и ингибирующими рост факторами. В нормальной ткани продукция и активность указанных факторов приводит к дифференцированным клеткам, растущим в контролируемых и регулируемых условиях, которые поддерживают нормальную целостность и функционирование органа. Злокачественная клетка избегает этого контроля; природный баланс нарушается (посредством различных механизмов) и становится нерегулируемым, происходит аберрантный рост клеток. Фактором роста, играющим важную роль в развитии опухоли, является фактор роста тромбоцитов (PDGF), который включает семейство пептидных факторов роста, которые передают сигнал посредством тирозинкиназных рецепторов клеточной поверхности (PDGFR) и стимулируют различные клеточные функции, включая рост, пролиферацию и дифференцировку.

Преимущества селективного ингибитора

Разработка ингибиторов FGFR киназ с профилем дифференциальной селективности дает новую возможность применения указанных направленных средств в подгруппах больных, заболевание которых обусловлено нарушением регуляции FGFR. Соединения, которые оказывают сниженное ингибиторное воздействие на дополнительные киназы, в частности VEGFR2 и PDGFR-бета, обеспечивают дифференцированный профиль побочных эффектов или токсичности и в таком качестве предоставляют возможность более эффективного лечения этих показаний. Ингибиторы VEGFR2 и PDGFR-бета ассоциируют с такими токсическими явлениями, как гипертензия или отек, соответственно. В случае ингибиторов VEGFR2, указанный гипертензивный эффект оказывается часто дозолимитирующим, может быть противопоказан в некоторых группах пациентов и требует клинического контроля.

Биологическая активность и применение в терапевтических целях

Соединения согласно изобретению, а также их подгруппы, проявляют ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) и/или ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), и/или ингибирующую или модулирующую активность в отношении рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), и которые могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, описанных в настоящей заявке. Кроме того, соединения согласно изобретению, а также их подгруппы, могут применяться в предотвращении или лечении заболеваний или состояний, опосредуемых киназами. Ссылки на предотвращение или профилактику или лечение заболевания или состояния, такого как рак, включают в рамках их объема ослабление или уменьшение частоты заболеваемости раком.

Используемый в описании термин "модуляция", применительно к активности киназы, определяет изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые вызывают увеличение или уменьшение соответствующей протеинкиназной активности. В последнем случае модуляция может быть описана как "ингибирование". Модуляция может проявляться прямо или косвенно, и может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, в том числе, например, на уровне экспрессии генов (включая, например, транскрипцию, трансляцию и/или посттрансляционную модификацию), на уровне экспрессии генов, кодирующих регуляторные элементы, которые прямо или косвенно влияют на уровни киназной активности. Таким образом, модуляция может выражаться в повышенной/подавленной экспрессии или в сверх- или недостаточной экспрессии киназы, включая амплификацию гена (т.е., множество копий гена) и/или повышенную или пониженную экспрессию под влиянием транскрипционного эффекта, а также гипер- (или гипо-) активность и (де)активацию протеинкиназы(киназ) (включая (де)активацию) под действием мутации(ий). Термины "модулированный", "модулирующий" и "модулировать" следует интерпретировать соответственным образом.

Используемый в описании термин "опосредованный", при использовании в связи с киназой (и применяемый, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, статусам, состояниям, терапиям, лечениям или вмешательствам), предназначен для ограничительного использования в силу того, что различные процессы, заболевания, симптомы, состояния, лечения и вмешательства, к которым термин применяется, являются такими, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, когда термин применяют к заболеванию, симптому или состоянию, биологическая роль, которую играет киназа, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания или состояния (или его этиологии или развития). Таким образом, активность киназы (и в частности аберрантные уровни активности киназы, например, оверэкспрессия киназы) необязательно должна быть ближайшей причиной заболевания или состояния: скорее, ожидается, что опосредованные киназой заболевания, симптомы или состояния включают такие, которые имеют многофакторные этиологии и сложное развитие, в которых рассматриваемая киназа участвует только частично. В случаях, когда термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, роль, которую киназа играет, может быть прямой или косвенной и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или исхода вмешательства. Таким образом, заболевание или состояние, опосредованное киназой, включает развитие устойчивости к любому конкретному лекарственному средству или лечению рака.

Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут применяться в ослаблении или уменьшении частоты заболеваемости раком.

Более конкретно, соединения формул (I) и их подгрупп являются ингибиторами FGFR-рецепторов. Например, соединения согласно изобретению проявляют активность против FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4 и, в частности, против FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 и FGFR3; или, в частности, соединения формулы (I) и их подгрупп являются ингибиторами FGFR4.

Предпочтительными соединениями являются соединения, которые ингибируют один или более рецепторов FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. Предпочтительными соединениями согласно изобретению являются соединения, которые имеют значения IC₅₀ менее 0,1 мкΜ.

Соединения согласно изобретению также проявляют активность против VEGFR.

Кроме того, многие из соединений согласно изобретению проявляют селективность по отношению к FGFR 1, 2 и/или 3, и/или 4, по сравнению с VEGFR (в частности VEGFR2) и/или PDGFR, и такие соединения представляют собой один предпочтительный вариант осуществления изобретения. В частности соединения проявляют селективность в отношении VEGFR2. Например, многие соединения согласно изобретению имеют значения IC₅₀ против FGFR1, 2 и/или 3 и/или 4, которые составляют диапазон между десятой и сотой от IC₅₀ против VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR B. В частности предпочтительные соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 10 раз более высокую активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Более предпочтительно, соединения согласно изобретению имеют, по меньшей мере, в 100 раз более высокую активность против FGFR или ингибирование FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем VEGFR2. Это можно определить, используя методы, представленные в описании.

Как результат их активности в модулировании или ингибировании киназ FGFR и/или VEGFR, соединения могут применяться в предоставлении средств предотвращения роста или индукции апоптоза неоплазий, в особенности путем ингибирования ангиогенеза. Таким образом, следует ожидать, что соединения окажутся полезными в лечении или предотвращении пролиферативных нарушений, таких как рак. Кроме того, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении заболеваний, при которых имеется нарушение пролиферации, апоптоза или дифференцировки.

В частности, опухоли с активирующими мутациями VEGFR или положительной регуляцией VEGFR и пациенты с повышенными уровнями лактатдегидрогеназы в сыворотке могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению. Пациенты с активирующими мутациями любой из изоформ специфических RTK, представленных в описании, также могут проходить лечение соединениями согласно изобретению особенно благоприятно. Например, оверэкспрессия VEGFR в лейкозных клетках при остром лейкозе, когда клон клеток-предшественников может экспрессировать VEGFR. Кроме того, отдельные опухоли с активирующими мутациями или положительной регуляцией или сверхэкспрессией любой из изоформ FGFR-рецептора, такой как FGFR1, FGFR2 или FGFR3 или FGFR4, могут быть особенно чувствительными к соединениям согласно изобретению, и, таким образом, пациенты, как описано в настоящей заявке, с такими конкретными опухолями также могут проходить лечение соединениями согласно изобретению как особенно благоприятное. Может оказаться предпочтительным, что лечение связано с или направлено на мутантную форму одной из рецепторных протеинкиназ, таких как обсуждаемые в настоящем описании. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществлять с использованием методов, известных специалисту в данной области и описанных в настоящей заявке, таких как RTPCR и FISH.

Примеры типов рака, которые можно лечить (или ингибировать), включают, без ограничения, карциному, например, карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарциному толстой кишки и аденому толстой кишки), почки, уротелиальную, матки, эпидермиса, печени, легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легких, плоскоклеточный рак легкого), пищевода, головы и шеи, желчного пузыря, яичника, поджелудочной железы (например, карциному экзокринного отдела поджелудочной железы), желудка, желудочно-кишечный (также называемый рак ЖКТ) рак (например, желудочно-кишечные стромальные опухоли), шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, предстательной железы или кожи (например, плоскоклеточную карциному или возвышающуюся дерматофибросаркому); рак гипофиза, гемобластоз лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз, B-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; гемобластоз миелоидного происхождения, например, острые и хронические миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (СМML), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например, астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; ретикуллярный прогрессирующий меланоз; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легких, рак молочной железы, колоректальный рак, глиобластому, астроцитомы, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, меланому, раковые опухоли головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак желудка, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, множественную миелому, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, уротелиальный рак, рак толстой кишки, рабдомиосаркому, рак гипофиза.

Некоторые типы рака являются резистентными к лечению определенными лекарственными средствами. Это может быть обусловлено типом опухоли или может возникать вследствие лечения соединением. В этой связи, ссылки на множественную миелому включают чувствительную к бортезомибу множественную миелому или рефрактерную форму множественной миеломы. Подобным образом, ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают чувствительный к имитанибу хронический миелогенный лейкоз и рефрактерную форму хронического миелогенного лейкоза. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелобластный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз или CML. Аналогично, острый миелогенный лейкоз также назван как острый миелобластный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз или AML.

Соединения согласно изобретению также могут применяться в лечении заболеваний системы кроветворения с нарушенной клеточной пролиферацией, будь то предзлокачественные или стабильные заболевания, такие как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания ("MPD") представляют собой группу заболеваний костного мозга, в котором продуцируются избыточные клетки. Они связаны с и могут переходить в миелодиспластический синдром. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Другим гематологическим нарушением является гиперэозинофильный синдром. Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают такие, которые связаны с натуральными киллерными клетками.

Кроме того, соединения согласно изобретению могут применяться для лечения желудочно-кишечного рака (также называемого как рак ЖКТ), например, гастроинтестинальных стромальных опухолей. Желудочно-кишечный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включающего пищевод, желудок, печень, билиарную систему, поджелудочную железу, кишечник и анус.

Таким образом, в фармацевтических композициях, применениях или способах данного изобретения для лечения заболевания или состояния, включающего аномальный рост клеток, заболеванием или состоянием, включающим аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления является рак.

Конкретные подклассы рака включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, предстательной железы и щитовидной железы, рак легкого, молочной железы и толстой кишки.

Другой подкласс рака включают множественную миелому, карциномы мочевого пузыря, гепатоклеточную карциному, плоскоклеточную карциному полости рта и карциномы шейки матки.

Соединение согласно изобретению, обладающее ингибиторной активностью по отношению к FGFR-рецептору, такому как FGFR1, может быть особенно полезным в лечении или предотвращении рака молочной железы, в частности, классических лобулярных карцином (CLC).

Поскольку соединения согласно изобретению проявляют активность по отношению к FGFR4, они также будут применяться в лечении рака предстательной железы или гипофиза, или они будут применяться в лечении рака молочной железы, рака легкого, рака предстательной железы, рака печени (НСС).

В частности, соединения согласно изобретению, в качестве ингибиторов FGFR, пригодны в лечении миелоидной болезни, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта.

Другими подклассами рака являются множественная миелома, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, колоректальный рак и карциномы щитовидной железы.

В частности, соединения согласно изобретению являются пригодными в лечении множественной миеломы (в частности, множественной миеломы с транслокацией t(4;14) или повышенной экспрессией FGFR3), рака предстательной железы (гормон-рефрактерные карциномы предстательной железы), рака эндометрия (в частности, опухолей эндометрия с активирующими мутациями в FGFR2) рака молочной железы (в частности, лобулярный рак молочной железы).

В частности, соединения являются пригодными в лечении лобулярных карцином, таких как CLC (классическая лобулярная карцинома).

Поскольку соединения проявляют активность против FGFR3, они будут пригодны в лечении множественной миеломы и рака мочевого пузыря.

В частности, соединения являются пригодными в лечении множественной миеломы с t(4;14)-положительной транслокацией.

В одном варианте осуществления изобретения соединения могут применяться для лечения саркомы. В одном варианте осуществления изобретения соединения могут применяться для лечения рака легкого, например плоскоклеточной карциномы.

Поскольку соединения проявляют активность против FGFR2, они могут применяться в лечении рака эндометрия, яичника, желудка, гепатоцеллюлярного рака, матки, шейки матки и колоректального рака. FGFR2 также оверэкспрессирован при эпителиальном раке яичников, поэтому соединения согласно изобретению могут быть особенно полезными в лечении рака яичников, такого как эпителиальный рак яичников.

В одном варианте осуществления, соединения могут применяться для лечения рака легкого, в частности, NSCLC, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака предстательной железы.

В одном варианте осуществления, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, такого как NSCLC, рака молочной железы, рака желудка и рака печени (HCC (гепатоцеллюлярного рака)).

Соединения согласно изобретению также могут применяться в лечении опухолей, предварительно обработанных ингибитором VEGFR2 или антителом VEGFR2 (например, авастином).

В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении VEGFR2-резистентных опухолей. Ингибиторы и антитела VEGFR2 применяют в лечении карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы, поэтому соединения согласно изобретению могут применяться в лечении VEGFR2-резистентной карциномы щитовидной железы и почечно-клеточной карциномы.

Типы рака могут быть такими, которые являются чувствительными к ингибированию любого одного или более рецепторов FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, например, одного или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 или FGFR3.

Является ли конкретный тип рака или нет тем типом рака, который проявляет чувствительность к торможению передачи сигнала от FGFR или VEGFR, можно определить посредством анализа роста клеток, как описано ниже, или способом, представленным в разделе, озаглавленном "Методы диагностики".

Соединения согласно изобретению и, в частности, такие соединения, которые проявляют ингибиторную активность по отношению к FGFR или VEGFR, могут быть особенно полезными в лечении или предотвращении рака, ассоциированного с наличием или характеризующегося наличием повышенных уровней FGFR или VEGFR, например, раковых опухолей, упоминаемых в этом контексте во вводном разделе настоящей заявки.

Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в лечении взрослой популяции. Соединения согласно настоящему изобретению могут применяться для лечения популяции детей.

Было обнаружено, что некоторые ингибиторы FGFR могут применяться в комбинации с другими противораковыми средствами. Например, комбинирование ингибитора, индуцирующего апоптоз, с другим средством, которое действует по другому механизму, регулируя рост клеток, может оказаться благоприятным, обеспечивая, таким образом, воздействие на две из характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций представлены ниже.

Соединения согласно изобретению могут применяться в лечении других состояний, которые возникают в результате нарушений пролиферации, таких как диабет II типа или инсулинонезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика, например, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.

Одна подгруппа болезненных состояний и заболеваний, для которой могут применяться соединения согласно изобретению, состоит из воспалительных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний и заживления ран.

Также известно, что FGFR и VEGFR играют роль в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференцировке и транскрипции, и поэтому соединения согласно изобретению могут применяться в лечении следующих заболеваний, отличных от рака: хронических воспалительных заболеваний, например, системной красной волчанки, аутоиммунного опосредованного гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, COPD, ринита и заболевания верхних дыхательных путей; сердечнососудистых заболеваний, например, гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например, болезни Альцгеймера, СПИД-ассоциированной деменции, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, ассоциированного с ишемическим повреждением инфаркта миокарда, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, заболеваний печени, индуцированных токсином и связанных с алкоголем, гематологических заболеваний, например, хронической анемии и гипопластической анемии; дегенеративных заболеваний костно-мышечной системы, например, остеопороза и артрита, аспирин-чувствительного риносинусита, фиброзно-кистозной дегенерации, рассеянного склероза, заболеваний почек и боли при раке.

Кроме того, мутации FGFR2 ассоциированы с несколькими тяжелыми нарушениями в развитии скелета человека, и таким образом, соединения согласно изобретению могут быть пригодными в лечении нарушений развития скелета человека, включающих аномальную оссификацию черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (АР), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона и синдром Пфейффера.

Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору FGFR, такому как FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении заболеваний скелета. Конкретными заболеваниями скелета являются ахондроплазия или танатофорная карликовость (также известная как танатофорная дисплазия).

Соединение согласно изобретению, проявляющее ингибиторную активность по отношению к рецептору FGFR, такому как FGFR1, FGFR2 или FGFR3, может быть наиболее пригодным в лечении или предотвращении патологий, в которых прогрессирующий фиброз является симптомом. Фибротические состояния, при которых соединения согласно изобретению могут применяться в лечении, включают заболевания, характеризующиеся аномальным или избыточным отложением фиброзной ткани, например, при циррозе печени, гломерулонефрите, фиброзе легких, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также при естественном процессе заживления ран. В частности, соединения согласно изобретению могут также применяться в лечении фиброза легких, в частности, идиопатического легочного фиброза.

Оверэкспрессия и активация рецепторов FGFR и VEGFR в опухолеассоциированной сосудистой сети также свидетельствует о роли соединений согласно изобретению в предотвращении и разрушении инициации ангиогенеза в опухоли. В частности, соединения согласно изобретению могут применяться в лечении рака, метастазирования, лейкозов, таких как CLL, заболеваний глаз, таких как возрастная макулодистрофия, в частности, влажная форма возрастной макулодистрофии, ишемические пролиферативные ретинопатии, такие как ретролентальная фиброплазия (ROP) и диабетическая ретинопатия, ревматоидный артрит и гемангиома.

Активность соединений согласно изобретению в качестве ингибиторов FGFR1-4, VEGFR и/или PDGFR A/B можно измерить посредством анализов, представленных в примерах ниже, а уровень активности, проявляемой данным соединением, можно определить в значениях IC₅₀. Предпочтительными соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие значения IC₅₀ меньше чем 1 мкΜ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкΜ.

В изобретении предложены соединения, которые проявляют ингибирующую или модулирующую активность в отношении FGFR, и которые могут применяться в предотвращении или лечении болезненных состояний или заболеваний, опосредованных FGFR-киназами.

В одном варианте осуществления предложено соединение, как определено в описании, для применения в терапии, для применения в качестве лекарственного препарата. В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, как определено в описании, для применения в профилактике или лечении, в частности, в лечении заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой.

Таким образом, например, соединения согласно изобретению могут применяться в ослаблении или уменьшении частоты возникновения рака. Следовательно, в другом варианте осуществления предложено соединение, как определено в описании, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении рака. В одном варианте осуществления, соединение, как определено в описании, предложено для применения в профилактике или лечении FGFR-зависимого рака. В одном варианте осуществления, соединение, как определено в описании, предложено для применения в профилактике или лечении рака, опосредованного FGFR-киназами.

Таким образом, в изобретении предложены в том числе:

- Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, как определено в настоящем описании, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ профилактики или лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ ослабления или уменьшения частоты возникновения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ ингибирования FGFR-киназы, включающий контакт киназы с ингибирующим киназу соединением формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ модулирования клеточного процесса (например, клеточное деление) путем ингибирования активности FGFR-киназы с использованием соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в качестве модулятора клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности FGFR-киназы.

- Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в профилактике или лечении рака, в частности лечении рака.

- Соединение формулы (I), как определено в настоящем описании, для применения его в качестве модулятора (например, ингибитора) FGFR.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR-киназой, соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, как описано в настоящей заявке.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности, лечения рака.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования (например, ингибирования) активности FGFR.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для модулирования клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности FGFR-киназы.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося положительной регуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4).

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака, рака, который характеризуется апрегуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4).

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, выбранного из субпопуляции, обладающей генетическими аберрациями FGFR3-киназы.

- Применение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у больного, который согласно поставленному диагнозу является частью субпопуляции, обладающей генетическими аберрациями FGFR3-киназы.

- Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), включающий введение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ облегчения или уменьшения частоты заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), включающий введение соединения формулы (I), как определено в настоящем описании.

- Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) рака у пациента, страдающего от рака или у которого подозревают рак; включающий (i) прохождение пациентом диагностического исследования с целью определения, имеет ли пациент генетические аберрации гена FGFR3; и (ii) в случае присутствия у пациента указанного варианта, впоследствии введение пациенту соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к FGFR3-киназе.

- Способ профилактики или лечения (или облегчения или уменьшения числа случаев) заболевания или состояния, характеризующегося апрегуляцией FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), включающий (i) прохождение пациентом диагностического исследования с целью определения маркера, характерного для апрегуляции FGFR-киназы (например, FGFR1 или FGFR2 или FGFR3 или FGFR4), и (ii) в случае, где результат диагностического исследования свидетельствует об апрегуляции FGFR-киназы, впоследствии введение пациенту соединения формулы (I), как определено в настоящем описании, проявляющего ингибиторную активность по отношению к FGFR-киназе.

В одном варианте осуществления, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является связанное с онкологией заболевание (например, рак). В одном варианте осуществления, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является несвязанное с онкологией заболевание (например, любое представленное в описании заболевание, исключая рак). В одном варианте осуществления, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является состояние, описанное в настоящей заявке. В одном варианте осуществления изобретения, заболеванием, опосредованным FGFR-киназами, является патологическое состояние скелета, представленное в описании. Конкретные нарушения развития скелета человека включают нарушение оссификации черепных швов (краниосиностоз), синдром Апера (AP), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром сморщенных кожных покровов Бира-Стивенсона, синдром Пфейффера, ахондроплазию и танатофорную карликовость (также известную как танатофорная дисплазия).

Мутантные киназы

Лекарственно-устойчивые мутации киназы могут возникать в популяции больных, которые проходили лечение ингибиторами киназы. Такие мутации образуются, отчасти, в областях белка, которые связываются или взаимодействуют с конкретным ингибитором, используемым в терапии. Такие мутации снижают или повышают способность ингибитора связываться и ингибировать данную киназу. Эти мутации могут появляться по любым аминокислотным остаткам, которые взаимодействуют с ингибитором или представляют важность для поддержания связывания указанного ингибитора с мишенью. Ингибитор, который связывается с мишенью-киназой без необходимости взаимодействия с мутировавшим аминокислотным остатком, вероятно, не будет зависеть от мутации, и будет оставаться эффективным ингибитором фермента.

Изучение образцов, взятых у больных раком желудка, показало наличие двух мутаций в FGFR2, Ser167Pro в экзоне IIIa и мутацию сайта сплайсинга 940-2A-G в экзоне IIIc. Указанные мутации идентичны зародышевым активирующим мутациям, которые вызывают синдромы краниосиностоза, и которые наблюдали в 13% исследованных тканях первичного рака желудка. Кроме того, активирующие мутации в FGFR3 наблюдали в 5% образцов, взятых у исследуемых пациентов, при этом повышенная экспрессия рецепторов FGFR коррелировала с неблагоприятным прогнозом в данной группе пациентов.

Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точковые мутации, которые наблюдали в FGFR, которые приводят к приобретению новой функции белкового продукта гена, повышенной экспрессии или конститутивно активным биологическим состояниям.

Таким образом, соединения согласно изобретению должны найти конкретное применение в отношении раковых опухолей, которые экспрессируют мутантную молекулярную мишень, такую как FGFR. Диагностику опухолей с такими мутациями можно осуществить, используя методы, известные специалисту в данной области и представленные в описании, такие как RTPCR и FISH.

Было сделано предположение, что мутации консервативного остатка треонина у АТФ-связывающего сайта FGFR должны приводить к устойчивости к ингибиторам. Аминокислотный остаток валин 561 был мутирован до метионина в FGFR1, что соответствует ранее сообщенным данным о мутациях, найденных в Abl (T315) и EGFR (T766), которые, как было показано, придают устойчивость к селективным ингибиторам. Данные анализа FGFR1 V561M показали, что указанная мутация придавала устойчивость к ингибитору тирозинкиназного рецептора по сравнению с диким типом.

Методы диагностики

До введения соединения формулы (I), пациент может быть подвергнут скринингу с целью определения, является ли заболевание или состояние, которым пациент страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое должно быть чувствительным к лечению соединением, обладающим активностью, направленной против FGFR и/или VEGFR.

Например, биологический образец, полученный от пациента, может быть проанализирован с целью определения, является ли заболевание или состояние, такое как рак, которым пациент страдает или может страдать, заболеванием или состоянием, которое характеризуется генетическим нарушением или аномальной белковой экспрессией, что приводит к апрегуляции уровней или активности FGFR и/или VEGFR или к сенсибилизации пути до нормальной активности FGFR и/или VEGFR, или к апрегуляции указанных путей внутриклеточной сигнализации, связанных с фактором роста, таких как уровни лиганда фактора роста или активность лиганда фактора роста, или к апрегуляции биохимического пути, следующего после активации FGFR и/или VEGFR.

Примеры таких нарушений, которые приводят к активации или сенсибилизации сигнала от FGFR и/или VEGFR, включают потерю или ингибирование апоптических путей, апрегуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например, вариантов PTK. Опухоли с мутациями в FGFR1, FGFR2 или FGFR3 или FGFR4, или апрегуляцией, в частности оверэкспрессией FGFR1, или мутанты FGFR2 или FGFR3 с приобретением новой функции, могут быть особенно чувствительными к ингибиторам FGFR.

Например, точковые мутации с приобретением новой функции в FGFR2 были идентифицированы при ряде заболеваний. В частности, активирующие мутации в FGFR2 были идентифицированы в 10% опухолей эндометрия.

Кроме того, генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точковые мутации, приводящие к эктопически экспрессированным или нерегулируемым, конститутивно активным рецепторам FGFR3, были идентифицированы и связаны с подгруппой множественных миелом, карцином мочевого пузыря и шейки матки. Конкретная мутация T674I рецептора PDGF была идентифицирована у пациентов, проходивших лечение иматинибом. Кроме того, амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев лобулярного рака молочной железы (CLC), и, как было показано, она была связана с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с миРНК, направленными против FGFR1, или низкомолекулярным ингибитором рецептора, выявили клеточные линии, делающие такую амплификацию особенно чувствительной к ингибированию данного сигнального пути.

В альтернативе, биологический образец, полученный от пациента, может быть проанализирован на предмет потери негативного регулятора или супрессора FGFR или VEGFR. В настоящем контексте, термин "потеря" охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, в результате мутации), усечение транскрибируемого продукта гена или инактивацию транскрибируемого продукта (например, в результате токовой мутации) или секвестрацию другим генным продуктом.

Термин апрегуляция включает повышенную экспрессию или оверэкспрессию, включающую амплификацию гена (т.е., множественные копии генов) и повышенную экспрессию посредством транскрипционного эффекта, а также гиперактивность и активацию, включающую активацию в результате мутаций. Таким образом, больной может быть подвергнут диагностическому исследованию с целью определения маркера, характерного для апрегуляции FGFR и/или VEGFR. Термин диагностика включает скрининг. Под маркером подразумеваются генетические маркеры, включающие, например, измерение состава ДНК для идентификации мутаций FGFR и/или VEGFR. Термин маркер также включает маркеры, характерные для апрегуляции FGFR и/или VEGFR, включая ферментативную активность, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилированное или нет) и уровни мРНК указанных выше белков.

Диагностические испытания и скрининги обычно проводят на биологическом образце, выбранном из биопсийных образцов опухоли, образцов крови (выделение и обогащение выделенных опухолевых клеток), образцов кала, мокроты, анализа хромосом, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, соскоба щеки, биоптата и мочи.

Методы идентификации и анализ мутаций и апрегуляции белков известны специалисту в данной области. Методы скрининга могут включать, без ограничения, стандартные методы, такие как полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой (ОТ-ПЦР) или гибридизацию in situ, такую как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

Идентификация индивида, несущего мутацию в FGFR и/или VEGFR, может означать, что больной может быть особенно подходящим для лечения ингибитором FGFR и/или VEGFR. Опухоли могут предпочтительно подвергнуты скринингу на присутствие варианта FGFR и/или VEGFR до лечения. Способ скрининга обычно включает прямое секвенирование, анализ с олигонуклеотидными чипами или мутант-специфичным антителом. Кроме того, диагностика опухолей с такими мутациями может быть осуществлена с использованием методов, известных специалисту в данной области и представленных в описании, таких как ОT-ПЦР и FISH.

Кроме того, мутантные формы, например FGFR или VEGFR2, могут быть идентифицированы путем прямого секвенирования, например, опухолевых биопсий при использовании ПЦР и методов прямо секвенирования продуктов ПЦР, как описано в тексте выше. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения оверэкспрессии, активации или мутаций указанных выше белков могут быть применимы к данному случаю.

В скрининге с помощью ОT-ПЦР, уровень мРНК в опухоли оценивают путем создания кДНК копии мРНК с последующей амплификацией кДНК с помощью ПЦР. Методы ПЦР амплификации, выбор праймеров и условия амплификации хорошо известны специалисту в данной области. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР осуществляют стандартными способами, как описано, например, в руководстве Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, включающие методы исследования нуклеиновых кислот, также описаны в руководстве Sambrook et al., (2001), 3^rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. В альтернативе, может быть использован коммерчески доступный набор для ОТ-ПЦР (например, Roche Molecular Biochemicals) или методики, описанные в патентах США 4666828; 4683202; 4801531; 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529 и включенные в настоящее описание посредством отсылки. Примером способа гибридизации in situ для оценки экспрессии мРНК может быть флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) (см., Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152:649).

В общем, гибридизация in situ включает следующие основные стадии: (1) фиксацию анализируемой ткани; (2) предварительную гибридизацию образца для повышения доступности заданной нуклеиновой кислоты и снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывки после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связавшихся при гибридизации, и (5) детектирование гибридизованных фрагментов нуклеиновой кислоты. Зонды, используемые в таких способах, обычно являются меченными, например, радиоизотопами или флуоресцентными репортерами. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, приблизительно от 50, 100 или 200 нуклеотидов до 1000 или более нуклеотидов, для осуществления специфической гибридизации с заданной нуклеиновой кислотой(ами) в жестких условиях. Стандартные методы осуществления метода FISH описаны в руководстве Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.

Методы анализа уровня экспрессии генов описаны в DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3. Кратко, протокол анализа следующий: двухцепочечную кДНК синтезируют из суммарной РНК с использованием олигомера (dT)24 для праймирования синтеза первой цепи кДНК с последующим синтезом второй цепи кДНК со случайными гексамерными праймерами. Двухнитевую кДНК используют в качестве матрицы для in vitro транскрипции кРНК с применением биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК химически фрагментируют согласно методикам, описанным Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), а затем подвергают гибридизации в течение ночи на чипах с генами человека.

В альтернативе, белковые продукты, экспрессированные из мРНК, могут быть проанализированы с помощью иммуногистохимического анализа образцов опухоли, твердофазного иммуноферментного анализа с микротитровальными планшетами, Вестерн блоттинга, 2-мерного электрофореза в полиакриламидном геле с SDS, ELISA, проточной цитометрии и других методов, известных в данной области для определения специфических белков. Методы определения могут включать сайтспецифические антитела. Специалисту в данной области будет очевидно, что все такие хорошо известные методы определения апрегуляции FGFR и/или VEGFR, или определения вариантов FGFR и/или VEGFR, или их мутаций могут быть применимы к данному случаю.

Аномальные уровни белков, таких как FGFR или VEGFR, могут быть измерены при использовании стандартных ферментных анализов, например, таких анализов, которые описаны в настоящей заявке. Активацию или оверэкспрессию также можно определять в образце ткани, например, в ткани опухоли. При измерении активности тирозинкиназы с помощью такого анализа, как анализ Chemicon International, тирозинкиназа, представляющая интерес, должна быть иммунопреципитирована из лизата образца, и ее активность измерена.

Альтернативные методы измерения оверэкспрессии или активации FGFR или VEGFR, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудистой сети. Плотность можно измерить, например, с помощью методов, описанных Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Методы анализа также включают использование маркеров, например, в случае VEGFR, такие маркеры включают CD31, CD34 и CD105.

Таким образом, все перечисленные методы также могут быть использованы для идентификации опухолей, особенно подходящих для лечения соединениями согласно изобретению.

Соединения согласно изобретению являются наиболее пригодными в лечении пациента с мутантным вариантом FGFR. Мутацию G697C в FGFR3 наблюдают в 62% плоскоклеточных карцином полости рта, при этом она вызывает конститутивную активацию активности киназы. Активирующие мутации FGFR3 также были идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Указанные мутации состояли из 6 видов с различными степенями распространенности: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Кроме того, полиморфизм Gly388Arg в FGFR4, как было обнаружено, ассоциирован с повышением числа случаев и агрессивностью рака предстательной железы, толстой кишки, легкого, печени (НСС) и молочной железы.

Таким образом, в другом аспекте изобретение включает применение соединения согласно изобретению с целью получения лекарственного препарата для лечения или профилактики заболевания или состояния у пациента, у которого в результате скрининга было выявлено, что он страдает или подвергается риску развития заболевания или состояния, которое может быть чувствительным к лечению соединением, обладающим активностью против FGFR.

Конкретные мутации, на наличие которых пациент проходит скрининг, включают G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4.

В другом аспекте, изобретение включает соединение согласно изобретению для применения в профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из субпопуляции, обладающей вариантом гена FGFR (например, мутация G697C в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4).

Определение нормализации сосудов с помощью МРТ (например, с использованием МРТ градиентного эха, спинового эха и повышения контрастности для измерения объема крови, относительного размера сосуда и сосудистой проницаемости) в сочетании с циркулирующими биомаркерами (циркулирующие клетки-предшественники (CPC), CEC, SDF1 и FGF2) также может быть использовано с целью идентификации VEGFR2-устойчивых опухолей для лечения соединением согласно изобретению.

Фармацевтические композиции и комбинации

Исходя из полезных фармакологических свойств соединений, рассматриваемые соединения могут быть включены в различные фармацевтические формы в целях введения.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция (например, лекарственная форма) содержит, по меньшей мере, одно активное соединение согласно изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами, вспомогательными веществами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, скользящими веществами или другими материалами, хорошо известными специалистам в данной области, и, необязательно, другими терапевтическими или профилактическими средствами.

Для приготовления фармацевтической композиции согласно изобретению, эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению, в качестве действующего вещества, объединяют с фармацевтически приемлемым носителем в виде однородной смеси, причем носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмологического, ушного, ректального, внутривагинального или чрескожного введения. Указанные фармацевтические композиции желательно находятся в стандартной дозированной форме, подходящей, предпочтительно, для введения перорально, ректально, подкожно или посредством парентеральной инъекции. Например, для приготовления композиции в лекарственной форме для перорального применения, может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток.

Благодаря легкости введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее благоприятную пероральную стандартную лекарственную форму, в случае которой, безусловно, используются твердые фармацевтические носители. Относительно парентеральных композиций, носитель, как правило, будет содержать стерильную воду, по меньшей мере, в значительной степени, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например для увеличения растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены суспензии для инъекций, в случае которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и тому подобное. В композициях, подходящих для подкожного введения, носитель необязательно представляет собой вещество, усиливающее проникновение, и/или подходящее увлажняющее вещество, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в малых пропорциях, не оказывающими значительного повреждающего действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для приготовления требуемых композиций. Указанные композиции могут быть введены различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, в виде капель, в виде мази. Они являются наиболее благоприятными для приготовления указанных выше фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме благодаря легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, при использовании в настоящем описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит заданное количество действующего вещества, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их раздельное множество.

Наиболее предпочтительно приготавливать вышеуказанные фармацевтические композиции в стандартной лекарственной форме для легкости введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма, при использовании в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, при этом каждая единица содержит заданное количество действующего вещества, рассчитанное на достижение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включающие таблетки с насечками или таблетки с оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и тому подобное, и их раздельное множество.

Соединение согласно изобретению вводят в количестве, достаточном для проявления его противоопухолевой активности.

Специалисты в данной области смогут легко определить эффективное количество, исходя из результатов тестирования, представленных ниже. В общем, предполагается, что терапевтически эффективное количество должно составлять от 0,005 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, и, в частности, от 0,005 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Указанное количество может быть соответствующим введению требуемой дозы как единственной, в виде двух, трех, четырех или более субдоз при соответствующих интервалах в течение дня. Указанные субдозы могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 0,5 до 500 мг, в частности, от 1 мг до 500 мг, более конкретно, от 10 мг до 500 мг действующего вещества на стандартную лекарственную форму.

В зависимости от способа введения, фармацевтическая композиция предпочтительно будет содержать от 0,05 до 99% по массе, более предпочтительно от 0,1 до 70% по массе, даже более предпочтительно от 0,1 до 50% по массе соединения согласно настоящему изобретению, и, от 1 до 99,95% по массе, более предпочтительно от 30 до 99,9% по массе, даже более предпочтительно от 50 до 99,9% по массе фармацевтически приемлемого носителя, где все проценты основаны на полной массе композиции.

В качестве другого аспекта настоящего изобретения, предусматривают комбинацию соединения согласно настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве лекарственного средства, более конкретно для применения в лечении рака или связанных с раком заболеваний.

Для лечения указанных выше состояний, соединения согласно изобретению могут эффективно применяться в комбинации с одним или более лекарственными средствами, более конкретно с другими противораковыми средствами или адъювантами, используемыми в терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (поддерживающих средств в терапии) включают, без ограничения:

- комплексные соединения платины, например, цисплатин, необязательно в комбинации с амифостином, карбоплатином или оксалиплатином;

- соединения таксана, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (Abraxane™) или доцетаксел;

- ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например, иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан hcl;

- ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид;

- противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин;

- противоопухолевые нуклеозидные производные, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин hcl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;

- алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месна, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, телозоломид, урацил;

- противоопухолевые производные антрациклина, например, даунорубицин, доксорубицин, необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин hcl, валрубицин;

- молекулы, направленно воздействующие на рецептор IGF-1, например, пикроподофилин;

- производные тетракарцина, например, тетракарцин A;

- глюкокортикоид, например, преднизон;

- антитела, например, трастузумаб (антитело HER2), ритуксимаб (антитело СD20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;

- антагонисты рецепторов эстрогена или селективные модуляторы рецепторов эстрогена или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фазлодекс, ралоксифен или летрозол;

- ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;

- средства, влияющие на дифференцировку, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота, и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты (RAMBA), например, аккутан;

- ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, азацитидин или децитабин;

- антифолаты, например, преметрексед динатрия;

- антибиотики, например, актиномицин D, блеомицин, митомицин C, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;

- антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, цитозина арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;

- средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например, YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 или декановая кислота;

- тубулинсвязывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;

- ингибиторы киназы (например, ингибиторы EGFR (рецептор фактора роста эпителия), MTKI (многонаправленные ингибиторы киназы), ингибиторы mTOR), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дасатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус;

- ингибиторы фарнесилтрансферазы, например, типифарниб;

- ингибиторы гистондеацетилазы (НDAC), например, бутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин A, вориностат;

- ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, PS-341, MLN.41 или бортезомиб;

- Йонделис;

- ингибиторы теломеразы, например, теломестатин;

- ингибиторы матриксных металлопротеиназ, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат.

- Рекомбинантные интерлейкины, например, алдеслейкин, денилейкина дифтитокс, интерферон альфа 2a, интерферон альфа 2b, пегинтерферон альфа 2b

- ингибиторы MAPK

- Ретиноиды, например, алитретиноин, бексаротен, третиноин

- Триоксид мышьяка

- Аспарагиназа

- Стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон

- Агонисты или антагонисты гонадотропин-рилизинг гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат

- Талидомид, леналидомид

- Меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемас, пегаспаргаза, расбуриказа

- Миметики ВH3, например, ABT-737

- Ингибиторы MEK, например, PD98059, AZD6244, Cl-1040

- аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пегфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин альфа); интерлейкин 11; опрелвекин; золедронат; золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палифермин.

- стероидный ингибитор цитохром Р450 17-альфа-гидроксилазы-17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон, абиратерона ацетат.

Соединения согласно настоящему изобретению также имеют терапевтические применения в сенсибилизации опухолевых клеток для радиотерапии и химиотерапии.

Поэтому, соединения согласно настоящему изобретению могут применяться в качестве "радиосенсибилизатора" и/или "хемосенсибилизатора" или могут быть представлены в комбинации с другим "радиосенсибилизатором" и/или "хемосенсибилизатором". Термин "радиосенсибилизатор", используемый в настоящем описании, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу низкой молекулярной массы, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или эффективности лечения заболеваний, поддающихся лечению ионизирующим излучением.

Термин "хемосенсибилизатор", используемый в настоящем описании, определяют как молекулу, предпочтительно молекулу низкой молекулярной массы, вводимую животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или эффективности лечения заболеваний, поддающихся лечению химиотерапией.

Некоторые механизмы способа действия радиосенсибилизаторов были предложены и описаны в литературе, включая: гипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, соединения 2-нитроимидазола и соединения бензoтриазина диоксида), имитирующие кислород или альтернативно, ведущие себя подобно биовосстановительным средствам при гипоксии; негипоксические клеточные радиосенсибилизаторы (например, галогенированные пиримидины) могут быть аналогами оснований ДНК и предпочтительно включаться в ДНК раковых клеток и, тем самым, стимулировать индуцированное излучением разрушение молекул ДНК и/или предотвращать механизмы репарации ДНК до нормы; и различные другие потенциальные механизмы действия были предположены для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания.

В настоящее время, во многих методиках лечения рака применяют радиосенсибилизаторы в сочетании с рентгеновским излучением. Примеры радиосенсибилизаторов, активированных рентгеновским излучением, включают, без ограничения, следующие соединения: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин C, RSU 1069, SR 4233, EО9, RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (lUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевину, цисплатин и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) рака использует видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают, без ограничения, следующие соединения: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензoпорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид a, бактериохлорофилл a, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и терапевтически эффективные аналоги и производные перечисленных соединений.

Радиосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, без ограничения: соединения, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль с дополнительным излучением или без него; или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний.

Хемосенсибилизаторы могут быть введены в сочетании с терапевтически эффективным количеством одного или более других соединений, включающих, без ограничения: соединения, которые способствуют включению хемосенсибилизаторов в клетки-мишени; соединения, которые регулируют поток терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к клеткам-мишеням; химиотерапевтические средства, которые действуют на опухоль, или другие терапевтически эффективные соединения, предназначенные для лечения рака или других заболеваний. Антагонисты кальция, например, верапамил, как было обнаружено, могут применяться в комбинации с антинеопластическими средствами для достижения чувствительности к химиотерапевтическим препаратам в опухолевых клетках, устойчивых к общепринятым химиотерапевтическим средствам, и усиления эффективности таких соединений в чувствительных к лекарственным средствам злокачественных опухолях.

Исходя из их полезных фармакологических свойств, компоненты комбинаций согласно изобретению, т.е. одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению, могут быть включены в различные фармацевтические формы в целях введения. Компоненты могут быть включены раздельно в индивидуальные фармацевтические композиции или в одну фармацевтическую композицию, содержащую все компоненты.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтическим носителем.

Настоящее изобретение также относится к применению комбинации согласно изобретению в производстве фармацевтической композиции, направленной на ингибирование роста опухолевых клеток.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого действующего вещества соединение согласно изобретению, а в качестве второго действующего вещества - одно или более противораковых средств, как комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.

Одно или более других лекарственных средств и соединение согласно настоящему изобретению могут быть введены одновременно (например, в раздельных или единых композициях) или раздельно в любом порядке. В последнем случае, два или более соединений вводят в течение такого периода, в таком количестве и таким способом, которые достаточны для обеспечения достижения благоприятного или синергического эффекта. Следует отметить, что предпочтительный способ и порядок введения, а также соответствующие количества дозировки и схемы лечения для каждого компонента комбинации будут зависеть от другого конкретного лекарственного средства и соединения согласно настоящему изобретению, которые вводят, способа их введения, конкретной опухоли, подвергаемой лечению, и конкретного реципиента, подвергаемого лечению. Оптимальный способ и порядок введения, а также количества дозировки и схема лечения могут быть легко определены специалистами в данной области с использованием стандартных методов и с учетом информации, изложенной в настоящем описании.

Массовое отношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или более других противораковых средств, в случае их применения в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное отношение, точная дозировка и частота введения зависят от конкретного соединения согласно изобретению и другого применяемого противоракового средства (средств), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы тела, пола, питания, времени введения и общего физического состояния отдельного больного, способа введения, а также других лекарственных средств, которые может принимать индивид, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначившего соединения согласно настоящему изобретению. Конкретное массовое отношение для настоящего соединения формулы (I) и другого противоракового средства может изменяться в пределах от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще конкретнее от 1/3 до 3/1.

Комплексное соединение платины предпочтительно вводят в дозировке, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м², конкретно для цисплатина - в дозировке приблизительно 75 мг/м², и для карбоплатина - приблизительно 300 мг/м² на курс лечения.

Соединение таксана предпочтительно вводят в дозировке от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м², конкретно для паклитаксела - в дозировке приблизительно от 175 до 250 мг/м², и для доцетаксела - приблизительно от 75 до 150 мг/м² на курс лечения.

Соединение камптотецина предпочтительно вводят в дозировке от 0,1 до 400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 1 до 300 мг/м², конкретно для иринотекана - в дозировке приблизительно от 100 до 350 мг/м² и для топотекана - приблизительно от 1 до 2 мг/м² на курс лечения.

Противоопухолевое производное подофиллотоксина предпочтительно вводят в дозировке от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м², конкретно для этопозида - в дозировке приблизительно от 35 до 100 мг/м², и для тенипозида - приблизительно от 50 до 250 мг/м² на курс лечения.

Противоопухолевый алкалоид барвинка предпочтительно вводят в дозировке от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, конкретно для винбластина - в дозировке приблизительно от 3 до 12 мг/м², для винкристина - в дозировке приблизительно от 1 до 2 мг/м², и для винорелбина - в дозировке приблизительно от 10 до 30 мг/м² на курс лечения.

Противоопухолевое нуклеозидное производное предпочтительно вводят в дозировке от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 700 до 500 мг/м², конкретно для - 5-ФУ в дозировке от 200 до 500 мг/м², для гемцитабина - в дозировке приблизительно от 800 до 1200 мг/м², и для капецитабина - приблизительно от 1000 до 2500 мг/м² на курс лечения.

Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, предпочтительно вводят в дозировке от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м², конкретно для циклофосфамида - в дозировке приблизительно от 100 до 500 мг/м², для хлорамбуцила - в дозировке приблизительно от 0,1 до 0,2 мг/м², для кармустина - в дозировке приблизительно от 150 до 200 мг/м², и для ломустина - в дозировке приблизительно от 100 до 150 мг/м² на курс лечения.

Противоопухолевое антрациклиновое производное предпочтительно вводят в дозировке от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м², конкретно для доксорубицина - в дозировке приблизительно от 40 до 75 мг/м², для даунорубицина - в дозировке приблизительно от 25 до 45 мг/м², и для идарубицина - в дозировке приблизительно от 10 до 15 мг/м² на курс лечения.

Антиэстрогенное средство предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 100 мг ежедневно в зависимости от конкретного средства и состояния, подвергаемого лечению. Тамоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг дважды в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Торемифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день, продолжая терапию в течение достаточного времени для достижения и сохранения терапевтического эффекта. Анастрозол предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 1 мг один раз в день. Дролоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 20-100 мг один раз в день. Ралоксифен предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 60 мг один раз в день. Эксеместан предпочтительно вводят перорально в дозировке приблизительно 25 мг один раз в день.

Антитела предпочтительно вводят в дозировке приблизительно от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, или как известно в данной области, если есть различия. Трастузумаб предпочтительно вводят в дозировке от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, конкретно от 2 до 4 мг/м² на курс лечения. Указанные дозировки могут быть введены, например, один раз, дважды или более на курс лечения, который может быть повторен, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.

Соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые соли присоединения, в частности фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, и их стереоизомерные формы могут проявлять значимые диагностические свойства, благодаря которым они могут применяться для определения или идентификации комплекса, образованного между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами.

В способах определения или идентификации могут применяться соединения, меченые такими метками, как радиоактивные изотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, люминесцентные вещества и т.д. Примеры радиоактивных изотопов включают ¹²⁵I, ¹³¹I, ³H и ¹⁴C. Ферменты обычно обнаруживают посредством конъюгирования соответствующего субстрата, который, в свою очередь, катализирует детектируемую реакцию. Соответствующие примеры включают, например, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, щелочную фосфатазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу, предпочтительно пероксидазу хрена. Люминесцентные вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу.

Биологические образцы могут быть определены как ткань тела или физиологические жидкости. Примерами физиологических жидкостей являются спинномозговая жидкость, кровь, плазма, сыворотка, моча, мокрота, слюна и тому подобное.

Общие пути синтеза

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но представляют собой только примеры и не должны ограничивать объем формулы изобретения каким-либо способом.

Экспериментальная часть

В дальнейшем, термин "ACN" означает ацетонитрил, "ДХМ" означает дихлорметан, "K₂CO₃" означает карбонат калия, "MgSO₄" означает сульфат магния, "MeOH" означает метанол, "EtOH" означает этанол, "EtOAc" означает этилацетат, "Et₃N" означает триэтиламин, "DIPE" означает диизопропиловый эфир, "ТГФ" означает тетрагидрофуран, "NaH" означает гидрид натрия, "NH₄OH" означает гидроксид аммония, "t-BuOH" означает 2-метил-2-пропанол, "Et₂O" означает диэтиловый эфир, "SiOH" означает гидроксид кремния, в виде мононатриевой соли, "Т.пл." означает температуру плавления, "t-BuOMe" означает 2-метил-2-пропилоксиметиловый эфир, "NaHSO₃" означает гидросульфит натрия, ДМФА означает диметилформамид, XPhos означает 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, DME означает диметиловый эфир, Pd₂dba₃ означает трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0), Ксантфос (Xantphos) означает 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, NaHCO₃ означает гидрокарбонат натрия, PdCl₂dppf означает дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II), NaOtBu означает третбутилат натрия, Cs₂CO₃ означает карбонат цезия, TBAF означает фторид тетрабутиламмония.

Некоторые соединения настоящего изобретения были получены в форме солей или гидратов или содержат некоторые количества растворителя. В дальнейшем, эти соединения указаны как определенные на основе элементного анализа.

А. Получение промежуточных соединений

Пример A1

a) Получение промежуточных соединений 1 и 2

Раствор 6-нитрохинолина (28,1 г; 161 ммоль) и N-бромсукцинимида (28,7 г; 161 ммоль) в уксусной кислоте (280 мл) нагревали при 50°C в течение 17 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали и промывали Et₂O, водой и затем Et₂O, получив 14,7 г (27%) промежуточного соединения 2 (чистота 93%). Органический слой выпаривали досуха, а остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (в градиенте подвижной фазы от 50% петролейного эфира, 50% ДХМ до 100% ДХМ). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, с получением 2,25 г (4%) промежуточного соединения 2 и 16,6 г остатка, который подвергали второй очистке с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза 50% петролейного эфира 9/1/0,2 циклогексан/диэтиловый эфир/ДХМ). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, с получением 14,1 г (28%) промежуточного соединения 1.

b) Получение промежуточного соединения 3

Раствор промежуточного соединения 1 (22 г; 86,5 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (20 г, 95,5 ммоль), 2М водного раствора карбоната натрия (53 мл; 104 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (250 мл) дегазировали током N₂ в течение 15 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий 0 (4 г; 3,5 ммоль) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду. Осадок отфильтровывали и промывали водой, DIPE (дважды), затем диэтиловым эфиром, и сушили, с получением 22 г промежуточного соединения 3. Промежуточное соединение 3 использовали без дополнительной очистки в следующей стадии.

Аналогичное получение промежуточного соединения 4 начинали с промежуточного соединения 1.

Аналогичное получение промежуточного соединения 33 начинали с промежуточного соединения 1.

c) Получение промежуточного соединения 5

Промежуточное соединение 3 (15 г; 59 ммоль) растворяли в MeOH (200 мл) и ТГФ (150 мл). Затем добавляли никель Ренея (15 г). Смесь гидрировали под давлением (3 бар) при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Смесь фильтровали через слой Celite^®, затем промывали ДХМ и выпаривали досуха. Реакцию повторяли в таких же количествах и объединенные остатки (30 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-45 мкм, 1000 г, в градиенте подвижной фазы от 0,1% NH₄OH, 97% ДХМ, 3% MeOH до 0,1% NH₄OH, 95% ДХМ, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 17 г (64%) промежуточного соединения 5.

Аналогичное получение промежуточного соединения 6 начинали с промежуточного соединения 4.

Аналогичное получение промежуточного соединения 47 начинали с промежуточного соединения 49.

d) Получение промежуточного соединения 7

Раствор промежуточного соединения 5 (10,5 г; 46,8 ммоль), 1-бром-3,5-диметоксибензола (10,1 г; 46,8 ммоль), карбоната цезия (45,7 г; 140 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-три-изо-пропил-1,1'-бифенила (1,1 г; 2,3 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (280 мл) дегазировали под N_2. Затем добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (2,1 г; 2,3 ммоль) и перемешивали смесь при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли MeOH, фильтровали через слой Celite^® и промывали EtOAc. К фильтрату добавляли воду и экстрагировали водный слой EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт суспендировали в Et₂O/CH₃CN, фильтровали и сушили, получив 7,9 г (46%) промежуточного соединения 7.

Аналогичное получение промежуточного соединения 8 начинали с промежуточного соединения 6.

МС: М⁺(H⁺): 431 (метод 1, см. аналитическую часть),

Аналогичное получение промежуточного соединения 31 начинали с промежуточного соединения 32.

Аналогичное получение промежуточного соединения 36 начинали с промежуточного соединения 37.

Аналогичное получение промежуточного соединения 39 начинали с промежуточного соединения 41.

Аналогичное получение промежуточного соединения 42 начинали с промежуточного соединения 43.

Аналогичное получение промежуточного соединения 46 начинали с промежуточного соединения 47.

e) Получение промежуточного соединения 9 и соединения 3

NaH (179 мг; 4,5 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле), порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 7 (1 г; 2,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при 5°C в токе N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа. Затем при 5°C по каплям добавляли раствор (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана (0,77 мл; 3,6 ммоль) в ДМФА (2 мл) в токе N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. ЖХ/МС показала превращение 46%. К раствору порциями добавляли NaH (125 мг; 3,1 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и по каплям добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,6 мл; 2,8 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. К раствору снова порциями добавляли NaH (132 мг; 3,3 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и по каплям добавляли (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,6 мл; 2,8 ммоль), и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакцию вливали в воду со льдом и добавляли EtOAc. Органический слой отделяли, промывали 10% K₂CO₃, рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 90 г, в градиенте подвижной фазы от 99% ДХМ, 1% MeOH до 97% ДХМ, 3% MeOH), получив 0,76 г (53%) промежуточного соединения 9, 0,19 г фракции 1 и 0,4 г непрореагировавшего промежуточного соединения 7.

Фракцию 1 очищали с помощью препаративной жидкостной хроматографии (сферический силикагель 5 мкм 150×30,0 мм), подвижная фаза (градиент от 100% ДХМ, 0% MeOH до 93% ДХМ, 7% MeOH), получив остаток (95 мг), который подвергали кристаллизации из CH₃CN, с получением 52 мг (5%) Соединения 3. Т.пл. = 195-196°C

g) Получение промежуточного соединения 11

Метансульфонилхлорид (0,13 мл; 1,7 ммоль) по каплям добавляли к суспензии Соединения 3 (0,34 г; 0,84 ммоль), триэтиламина (0,3 мл; 1,9 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (12 мг; 0,1 ммоль) в ДХМ (7 мл) при 5°C под N₂. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем вливали в воду со льдом и добавляли ДХМ. Органический слой декантировали, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха, получив 0,58 г промежуточного соединения 11. Это соединение использовали без дополнительной очистки в следующей стадии.

Пример A2

Получение промежуточного соединения 12

NaH (0,18 г; 4,5 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле), порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 7 (1 г; 2,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12 мл) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли (3-бромпропокси)-трет-бутилдиметилсилан (0,9 мл; 3,6 ммоль) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре. Реакцию вливали в воду со льдом и добавляли EtOAc. Органический слой отделяли, промывали 10% K₂CO₃, рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель досуха, получив 1,9 г промежуточного соединения 12. Это соединение использовали без дополнительной очистки в следующей стадии.

Аналогичное получение промежуточного соединения 30 начинали с промежуточного соединения 31 и (2-бромэтокси)трет-бутилдиметилсилана.

Аналогичное получение промежуточного соединения 35 начинали с промежуточного соединения 36 и (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана.

Пример A2a

Получение промежуточного соединения 45

и соединения 61

NaH 60% в минеральном масле (108,16 мг; 2,70 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 46 (486 мг; 1,35 ммоль) в ДМФА (7 мл) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 минут и затем по каплям добавляли раствор (2-бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана (435 мкл; 2,03 ммоль) в ДМФА (3 мл). Реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и оставляли на ночь с перемешиванием. Затем смесь вливали в воду со льдом и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 15-45 мкм, 24 г; подвижная фаза: градиент от 100% ДХМ, 0% MeOH до 98% ДХМ, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, получив 210 мг промежуточного соединения 45 (30%) и 174 мг неочищенной фракции соединения 61, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 15-45 мкм, 24 г; подвижная фаза: градиент от 100% ДХМ, 0% MeOH до 99% ДХМ, 1% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, с получением 113 мг соединения, которое подвергали кристаллизации из ACN. Осадок отфильтровывали, промывали ACN, затем Et₂O, и сушили, получив 86 мг соединения 61 (16%). Т.пл.: 158°C (ДСК).

Пример A3

Получение промежуточного соединения 13

Метансульфонилхлорид (0,37 мл; 4,8 ммоль) по каплям добавляли к суспензии соединения 4 (1 г; 2,4 ммоль), триэтиламина (0,8 мл; 5,5 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (30 мг; 0,2 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 5°C под N₂. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь вливали в воду со льдом и добавляли ДХМ. Органический слой декантировали, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха, получив 1,2 г промежуточного 13. Это соединение использовали без дополнительной очистки в следующей стадии.

Пример A3a

Получение промежуточного соединения 34

Метансульфонилхлорид (0,13 мл; 1,69 ммоль), по каплям добавляли к раствору соединения 50 (260 мг; 0,65 ммоль) и триэтиламина (0,27 мл; 1,95 ммоль) в ДХМ (6,63 мл) при 5°C под N₂. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов.

Растворитель выпаривали, получив 300 мг промежуточного соединения 34 (96%), которое использовали без какой-либо очистки в следующей стадии.

Пример A4

Получение промежуточного соединения 14

NaH (1,3 г; 33,3 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 7 (6 г; 16,6 ммоль) в N,N-диметилформамиде (70 мл) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 минут, затем по каплям добавляли 3-бром-1-(триметилсилил)-1-пропин (5,2 мл; 33,3 ммоль) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре. В реакционную смесь приливали воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха, получив 8,1 г промежуточного соединения. Его использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A5

Получение промежуточного соединения 15

Раствор нитрита натрия (0,17 г, 2,45 ммоль) в воде (1 мл) по каплям добавляли к раствору 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-хинолин-6-ил-амина (0,5 г, 2,2 ммоль) в HCl (2,5М в H₂O, 10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем по каплям добавляли раствор иодида калия (0,44 г, 2,7 ммоль) в воде (1 мл) и позволяли смеси нагреваться до комнатной температуры в течение 3 часов. В реакционную смесь приливали раствор гидроксида натрия (3М, 12 мл) до pH 10 и экстрагировали смесью ДХМ/MeOH 8/2 (3×100 мл). Органические слои объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 98/2). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, с получением 0,17 г (23%) промежуточного соединения 15.

Альтернативное получение промежуточного соединения 15

К раствору NaI (103,5 г; 691 ммоль) в ACN (500 мл) добавляли раствор 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-6-хинолинамина (65 г; 290 ммоль) в ACN/ДМСО (1:1, 220 мл) и 1,1-диметилэтилового эфира азотистой кислоты (44,9 г; 435 ммоль). К вышеуказанному раствору медленно добавляли ТФУ (2 мл), нагревали до 65ºC в течение 45 минут и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении и промывали раствором NaHSO₃, водой и т-BuOMe, с получением 49,60 г промежуточного соединения 15 (51,0%, чистота 90%).

Альтернативное получение промежуточного соединения 15

К суспензии 6-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-хинолина (промежуточного соединения 20) (номер CAS 1184914-71-3) под атмосферой аргона (0,58 г, 2,0 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли иодид меди (0,038 г, 0,2 ммоль), N,N-диметилэтилендиамин (0,043 мл, 0,4 ммоль) и иодид натрия (0,603 г, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°C в течение ночи в закрытой пробирке. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc (15 мл), промывали NH₄OH (33% в H₂O) (10 мл), HCl (водн. 0,1 M) (10 мл) и рассолом (15 мл). Органический слой сушили (Na₂SO₄) и выпаривали, получив 0,54 (80%) г промежуточного соединения 15.

Альтернативное получение промежуточного соединения 15

Раствор нитрита натрия (7,38 г, 107 ммоль) в воде (60 мл) добавляли по каплям при 0°C к раствору 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)хинолин-6-ил-амина (24 г, 107 ммоль) в 3М водном растворе HCl (10 мл; 428 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 20 минут и добавляли EtOAc (600 мл). Затем по каплям добавляли раствор иодида натрия (16 г, 107 ммоль) в воде (55 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, при комнатной температуре в течение 1 часа и затем выпаривали досуха. Остаток суспендировали в смеси MeOH (500 мл) и ДХМ (500 мл) и обрабатывали полученную смесь ультразвуком в течение 15 минут. Нерастворенные вещества фильтровали через слой celite^®, который промывали смесью MeOH (300 мл) и ДХМ (300 мл). К фильтрату добавляли силикагель и выпаривали смесь.

Остаток (красно-коричневое твердое вещество) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: градиент ДХМ/MeOH: 95/5→80/20). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 11,6 г фракции промежуточного соединения, которое суспендировали в 10% водном растворе NaHSO₃ (200 мл). Полученную смесь экстрагировали ДХМ (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением 8,2 г промежуточного соединения 15 (23%).

Получение промежуточного соединения 20

Под атмосферой аргона, нитрит натрия (0,34 г, 4,9 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 5 (0,85 г, 3,8 ммоль) в бромоводородной кислоте (48% в воде, 10 мл) в течение 5 минут. Затем смесь добавляли к суспензии бромида меди (0,38 г, 2,7 ммоль) в HBr (5 мл) при 65°C в течение 5 минут. Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (20 мл). Раствор гидроксида натрия (3 М, 50 мл) добавляли до достижения pH=10, и водный слой экстрагировали смесью дихлорметана/метанола 9/1 (3×250 мл). Органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (подвижная фаза, 98% ДХМ, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 0,82 г грязно-белого твердого вещества, которое затем очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии на силикагеле (подвижная фаза; градиент от 60% MeOH, 40% воды до 100% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель с получением 0,505 г (46%) промежуточного соединения 20.

Пример A6

a) Получение промежуточного соединения 18

Раствор промежуточного соединения 15 (5 г; 15 ммоль), 2-фтор-3,5-диметоксианилина (2,8 г; 16,4 ммоль), трет-бутилата натрия (4,3 г; 45 ммоль) в сухом диоксане (100 мл) дегазировали под N₂, затем добавляли рац-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (465 мг; 0,75 ммоль) и ацетат палладия (II) (47% Pd) (167 мг; 0,75 ммоль), и нагревали смесь при 100°C в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и вливали в воду со льдом, рассол и ДХМ. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем фильтровали через Celite^®. Органический слой промывали рассолом, затем водой, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт подвергали кристаллизации из ДХМ, отфильтровывали, осадок промывали Et₂O и сушили в вакууме, получив 2,9 г промежуточного соединения 18 (51%), Т.пл. = 118°C.

Аналогичное получение промежуточного соединения 10 начинали с промежуточного соединения 15.

Пример A8

a) Получение промежуточного соединения 17

Смесь 2-хлор-4-метоксипиримидина (2 г; 13,8 ммоль), 3-гидроксиметилпирролидина (1,68 г; 16,6 ммоль) и K₂CO₃ (3,8 г; 27,7 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов. Смесь охлаждали, вливали в охлажденную воду и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток хроматографировали на силикагеле (15-40 мкм, 300 г, подвижная фаза: 0,1% NH₄OH, 97% ДХМ, 3% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 1,95 г (67%) промежуточного соединения 17.

b) Получение промежуточного соединения 19

Метансульфонилхлорид (3,6 мл; 46,6 ммоль) по каплям добавляли к суспензии промежуточного соединения 17 (1,95 мг; 9,3 ммоль) в ДХМ (15 мл) и триэтиламине (2,4 мл; 16,9 ммоль) при 10°C под N₂. Смесь перемешивали при 10°c в течение 1 часа, затем добавляли воду со льдом. Смесь экстрагировали ДХМ, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Полученный остаток (3,8 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiO₂, 15-40 мкм; 40 г; элюент: 99% ДХМ, 1% MeOH). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали растворитель, получив 2 г (75%) промежуточного соединения 19.

Пример A9

Получение промежуточного соединения 21

Каталитическое количество иода добавляли к суспензии магния (0,234 г; 9,63 ммоль) в ТГФ (1 мл). Смесь нагревали промышленным феном до дефлегмации и позволяли охладиться до комнатной температуры. Добавляли по каплям 1 мл раствора 1-бром-3,5-диметоксибензола (2,09 г; 9,63 ммоль) в ТГФ (10 мл), снова нагревали смесь промышленным феном до дефлегмации и позволяли охладиться до комнатной температуры. Затем раствор 1-бром-3,5-диметоксибензола разбавляли ТГФ (5,2 мл) и по каплям добавляли в течение 20 минут к реакционной смеси, которую нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и использовали непосредственно в следующей стадии.

Пример A10

Получение промежуточного соединения 22

Pd(Ph₃)₄ (1,04 г; 0?90 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 15 (3,01 г; 8,98 ммоль), гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (1,93 г; 19,8 ммоль) и триэтиламина (6,51 мл; 46,7 ммоль) в толуоле (39,3 мл), предварительно пробарботированном аргоном. Затем смесь барботировали CO и нагревали при 110°C в течение 16 часов под атмосферой CO. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором K₂CO₃ (250 мл) и экстрагировали ДХМ/MeOH (95/5; 3×250 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении.

Коричневый остаток объединяли с другим неочищенным продуктом, полученным из 115 мг промежуточного соединения 15. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH: 98/2→90/10). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 2,38 г промежуточного соединения 22 (86%).

Пример A11

Получение промежуточного соединения 23

Триэтилфосфоноацетат (1,08 мл; 5,42 ммоль) по каплям добавляли к суспензии гидрида натрия (217 мг; 5,42 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°C. Через 1 час при комнатной температуре по каплям добавляли раствор соединения 31 (675 мг; 1,81 ммоль) в ТГФ (18,3 мл) и нагревали реакционную смесь до дефлегмации в течение 2 часов 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали ДХМ (3×30 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении.

Остаток (1,38 г; оранжевое масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: EtOAc/MeOH: 99/1). Чистые фракции смешивали и выпаривали растворитель, получив 720 мг промежуточного соединения 23 (82%; смесь E/Z или Z/E: 65/35). Промежуточное соединение 23 использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример A12

Получение промежуточного соединения 24

Метансульфонилхлорид (0,047 мл; 0,605 ммоль) при 0°C под атмосферой аргона по каплям добавляли к смеси соединения 34 (0,122 г; 0,302 ммоль) и Et₃N (0,105 мл; 0,756 ммоль) в ДХМ (5 мл). В реакционную смесь приливали воду со льдом (5 мл) и экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Органический слой декантировали, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха, получив промежуточное соединение 24, которое использовали в таком виде в следующей стадии.

Пример A13

a) Получение промежуточного соединения 25

Смесь 3-бром-6-нитрохинолина (промежуточного соединения 1, CAS: 7101-95-3) (13,8 г; 54,5 ммоль), пинаколинового эфира (N-трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты (CAS: 286961-14-6) (18,55 г; 59,99 ммоль), Pd(Ph₃)₂Cl₂ (1,91; 2,73 ммоль) и Cs₂CO₃ (35,54 г; 109,07 ммоль) растворяли в диоксане (150 мл) и воде (60 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов, затем вливали в воду. Осадок отфильтровывали. Фильтрат экстрагировали ДХМ и выпаривали в вакууме.

Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент элюента: петролейный эфир/EtOAc: 3/1), получив 7,5 г промежуточного соединения 25 (97%).

b) Получение промежуточного соединения 26

К раствору промежуточного соединения 25 (3 г; 8,44 ммоль) в MeOH (250 мл) добавляли никель Ренея (0,5 г; 8,44 ммоль). Смесь гидрировали под давлением (3 бар) при комнатной температуре в течение ночи. Раствор фильтровали через слой celite^®, затем промывали ДХМ и выпаривали растворитель, получив 2,76 г (100%) промежуточного соединения 26, которое использовали без дополнительной очистки в следующей стадии.

c) Получение промежуточного соединения 27

Под N₂, Pd₂dba₃ (0,632 г; 0,69 ммоль) добавляли к предварительно дегазированной смеси промежуточного соединения 26 (2,26 г; 6,9 ммоль), 1-бром-3,5-диметоксибензола (1,5 г; 6,9 ммоль), карбоната цезия (6,75 г; 20,7 ммоль) и XPhos (0,329 г; 0,69 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (98,4 мл). Смесь нагревали при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь вливали в воду, фильтровали через слой celite^® и промывали EtOAc. К фильтрату добавляли воду, и водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 120 г, 15-40 мкм: элюент: ДХМ/MeOH: 100/0→97/3). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 2,5 г (78%) промежуточного соединения 27.

Пример A14

a) Получение промежуточного соединения 28

В круглодонной колбе промежуточное соединение 25 (1,9 г; 5,35 ммоль) и хлорид аммония (2,86 г; 53,46 ммоль) растворяли в смеси ТГФ/MeOH/воды (1/1/1) (114 мл). Затем добавляли железо (1,49 г; 26,73 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой celite^® и промывали ДХМ. Растворитель выпаривали. Водный слой подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO₃, затем дважды экстрагировали ДХМ. Органический слой объединяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 300 г, 15-40 мкм; подвижная фаза: 99% ДХМ, 1% MeOH). Чистые фракции смешивали и выпаривали растворитель, получив 1,1 г промежуточного соединения 28 (63%).

b) Получение промежуточного соединения 29

Раствор промежуточного соединения 28 (1,1 г; 3,38 ммоль), 1-бром-3,5-диметоксибензола (0,734 г; 3,38 ммоль), карбоната цезия (3,3 г; 10,14 ммоль) и XPhos (161 мг; 0,338 ммоль) в 2-метил-2-пропаноле (48 мл) дегазировали под N₂. Добавляли Pd₂dba₃ (310 мг; 0,338 ммоль) и перемешивали смесь при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь вливали в воду, фильтровали через слой celite^® и промывали EtOAc. К фильтрату добавляли воду и экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 120 г, 15-40 мкм, элюент: градиент ДХМ/MeOH: 100/0→97/3). Чистые фракции смешивали и выпаривали растворитель, получив 1,37 г промежуточного соединения 29 (87%).

Пример A15

Получение промежуточного соединения 32

Раствор промежуточного соединения 33 (1,97 г; 7,87 ммоль) и Pd на угле (10% по весу) (0,42 г; 0,393 ммоль) в ТГФ (75 мл) и MeOH (75 мл) перемешивали под 1 атм H₂ при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали через слой celite^® и выпаривали растворитель в вакууме.

Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 40 г, Подвижная фаза: градиент от 100% ДХМ до 98% ДХМ, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, получив 1,24 г промежуточного соединения 32 (72%).

Аналогичное получение промежуточного соединения 37 начинали с промежуточного соединения 38.

Пример A16

Получение промежуточного соединения 38

Данную реакцию проводили параллельно в 4-х реакционных сосудах, в объеме по 5 г.

К раствору 3-бром-6-нитрохинолина (промежуточного соединения 1), CAS: 7101-95-3) (5 г; 19,76 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли морфолин (2,06 г; 23,7 ммоль), Pd₂dba₃ (мг на 904 мг; 0,99 ммоль), Ксантфос (571 мг; 0,99 ммоль) и Cs₂CO₃ (12,87 г; 39,5 ммоль) под N₂. Смесь перемешивали при 110°C в течение 25 часов под N₂. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и приливали воду. Водную смесь экстрагировали ДХМ (3×300 мл), и объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали растворитель при пониженном давлении.

Неочищенный продукт, полученный из этих 4 реакций, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: градиент ДХМ/EtOAc от 50/1 до 20/1). Целевые фракции собирали и выпаривали, получив 8,25 г промежуточного соединения 38 (41%).

Пример A17

a) Получение промежуточного соединения 40

Раствор 3-бром-6-нитрохинолина (промежуточного соединения 1, CAS: 7101-95-3) (3,141 г, 12,41 ммоль), пинаколинового эфира пиридин-4-бороновой кислоты (3,055 г, 14,89 ммоль), Na₂CO₃ (3,95 г, 37,24 ммоль) в диоксане (38,6 мл) и воде (15,4 мл) дегазировали аргоном в течение 15 минут перед добавлением PdCl₂(dppf) (0,454 г, 0,621 ммоль) при комнатной температуре. Суспензию перемешивали под аргоном при нагревании обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Суспензию фильтровали через слой Celite^®, промывали раствором ДХМ/метанола (8:2) и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив темно-коричневое твердое вещество (7,15 г).

Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/ацетон: 95:5→90:10). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 1,54 г промежуточного соединения 40 (49%; твердое коричневое вещество).

Аналогичное получение промежуточного соединения 44

Реакцию проводили в MeOH вместо диоксана

b) Получение промежуточного соединения 41

Суспензию промежуточного соединения 40 (1,542 г, 6,137 ммоль) в ТГФ (15,7 мл) и MeOH (5,7 мл) барботировали аргоном перед добавлением суспензии никеля Ренея, 50% суспензии в воде (0,396 г, 6,751 ммоль) в MeOH (10 мл), при комнатной температуре. Коричневую суспензию барботировали аргоном, затем водородом и перемешивали под водородом (1 атм) при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию фильтровали через слой Celite^®, промывали раствором ДХМ/метанола (1:1) и выпаривали фильтрат при пониженном давлении, получив коричнево-оранжевое твердое вещество (1,25 г).

Неочищенный продукт адсорбировали на силикагеле и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/метанол 100:0→95:5). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 400 мг промежуточного соединения 41 (29%; зеленовато-желтое твердое вещество).

Аналогичное получение промежуточного соединения 43 начинали с промежуточного соединения 44.

Пример A18

a) Получение промежуточного соединения 48

Смесь 3-бром-6-нитрохинолина (промежуточного соединения 1, CAS: 7101-95-3) (7,23 г, 28,62 ммоль); пинаколинового эфира 1-(триизопропилсилил)-1H-пиррол-3-илбороновой кислоты (CAS: 365564-11-0) (10 г; 28,62 ммоль), Pd(Ph₃)₂Cl₂ (0,603 г; 0,86 ммоль) и ацетата калия (5,6 г; 57,24 ммоль) в DME (100 мл) и воде (20 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и выпаривали. ДХМ добавляли, чтобы вызвать кристаллизацию. Остаток фильтровали с получением 4,5 г промежуточного соединения 48.

b) Получение промежуточного соединения 49

Гидрид натрия, 60% в минеральном масле (2,2 г; 55 ммоль), по каплям добавляли при 0°C к раствору промежуточного соединения 48 (4,5 г; 18,81 ммоль) в ДМФА (100 мл). Добавляли метилиодид (8,016 г; 56,47 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли воду, чтобы вызвать кристаллизацию. Остаток фильтровали и промывали холодной водой с получением 4,82 г промежуточного соединения 49.

B. Получение соединений

Пример B1

Получение соединения 1 .1,71 HCl

KOH (932 мг; 14.1 ммоль) растворяли в ТГФ (7 мл) и H₂O (дистиллированной, 0,17 мл). К смеси добавляли промежуточное соединение 7 (341 мг; 0,95 ммоль), затем бромид тетрабутиламмония (76,5 мг, 0,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 часа. Затем добавляли гидрохлорид N-(2-хлорэтил)-2-пропанамина (225 мг, 1,4 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 18 часов. Добавляли гидрохлорид N-(2-хлорэтил)-2-пропанамина (76 мг, 0,48 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°C в течение 5 часов. Добавляли воду и экстрагировали реакционную смесь EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5 мкм, подвижная фаза: градиент от 0,2% NH₄OH, 98% ДХМ, 2% MeOH до 0,8% NH₄OH, 92% ДХМ, 8% MeOH). Целевую фракцию, содержащую продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток растворяли в MeOH, добавляли 2 капли HCl (37%) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 минут. Смесь выпаривали, суспендировали в CH₃CN и кристаллизовали из CH₃CN, получив 41 мг соединения 1 (9%) в виде гидрохлорида.

Аналогичное получение соединения 2 начинали с промежуточного соединения 18.

Альтернативное получение соединения 1 .1,95HCl 0,19 H₂O

Смесь промежуточного соединения 11 (0,58 г; 1,2 ммоль) в изопропиламине (9 мл; 117 ммоль) нагревали при 90°C в течение 4 часов в закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали смесь досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5 мкм; подвижная фаза: градиент от 100% ДХМ до 0,5% NH₄OH, 95% ДХМ, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 0,17 г (31%). Остаток суспендировали в CH₃CN/EtOH, добавляли 3 капли 37% HCl и продукт кристаллизовали из CH₃CN/EtOH, получив 0,16 г (25%) соединения 1 в виде гидрохлорида.

Аналогичное получение соединения 51

·1,88 HCl начинали с промежуточного соединения 34.

Пример B1a

Получение соединения 42

Промежуточное соединение 10 (500 мг; 1,26 ммоль), затем бромид тетрабутиламмония (203,3 мг; 0,63 ммоль), добавляли к раствору KOH (1,25 г; 18,9 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (15 мл) и воде (1 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 часа, затем добавляли гидрохлорид 2-изопропиламиноэтил-хлорида (CAS 6306-61-2) (279 мг; 1,77 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем вливали в воду и рассол. Добавляли EtOAc и органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (0,7 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 15-40 мкм 30 г; подвижная фаза: 0,4% NH₄OH, 98% ДХМ, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получив 130 мг продукта, который кристаллизовали из Et₂O, получив 88 мг (14%) соединения 42. Т.пл.: 75°C (смола, Kofler).

Пример B1b

Получение соединения 43 в виде соли HCl

Промежуточное соединение 10 (0,6 г; 1,51 ммоль), затем бромид тетрабутиламмония (244 мг; 0,76 ммоль), добавляли к раствору KOH (1,5 г; 22,7 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (30 мл) и воде (1,2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 часа, затем добавляли (2-хлорэтил)метиламин (212,4 мг; 2,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем вливали в воду и рассол. Добавляли EtOAc и органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (0,8 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (сферический силикагель, 5 мкм, 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 0,2% NH₄OH, 98% ДХМ, 2% MeOH до 1,2% NH₄OH, 88% ДХМ, 12% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получив 82 мг фракцию промежуточного соединения (82 мг), которое солюбилизировали в Et₂O. Добавляли HCl (3 экв.) и осадок отфильтровывали, промывали Et₂O и сушили в вакууме, получив 71 мг (8%) соединения 43. Т.пл.: 180°C (смола, Kofler).

Пример B2

Получение соединения 3

1M раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (4,8 мл; 4,8 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 9 (2 г; 4 ммоль) в ТГФ (40 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь вливали в воду со льдом и добавляли EtOAc. Смесь подщелачивали 10% K₂CO₃ и отделяли органический слой, промывали рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме, получив 0,34 г (21%) соединения 3.

Пример B3

Получение соединения 4

1M раствор фторида тетрабутиламмония в ТГФ (3,33 мл; 3,33 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 12 (1,48 г, 2,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа 30 мин. Смесь вливали в воду со льдом, добавляли EtOAc и подщелачивали смесь 10% K₂CO₃. Реакционную смесь экстрагировали, органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток (1,9 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г, 15-40 мкм, подвижная фаза 97/3/0,1 ДХМ/MeOH/NH₄OH), получив 1,08 г соединения 4.

Пример B3a

Получение соединения 50

Фторид тетрабутиламмония (1М в ТГФ) (1,17 мл; 1,17 ммоль), по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 30 (600 мг; 1,17 ммоль) в ТГФ (25 мл) при 10°C. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов и вливали смесь в воду со льдом. Добавляли EtOAc и подщелачивали смесь 10% водным раствором K₂CO₃. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель досуха. Остаток (550 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 15-40 мкм, 30 г; подвижная фаза: 0,1% NH₄OH, 97% ДХМ, 3% MeOH, скорость потока 20 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали растворитель. Получали 2 фракции с различной чистотой соединения 50: 200 мг фракции A (43%) и 190 мг фракции B (41%). Фракцию B делили между EtOAc и рассолом. Органический слой дважды промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель досуха, получив промежуточную фракцию, которую суспендировали в Et₂O. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме, получив 56 мг соединения 50 (12%). Т.пл.: 111°C (ДСК).

Аналогичное получение соединения 54 начинали с промежуточного соединения 35.

Пример B3b

Получение соединения 61

TBAF (1M в ТГФ) (4,06 мл; 4,06 ммоль) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 45 (210 мг; 0,41 ммоль) в ТГФ (3,5 мл) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, затем вливали в 10% водный раствор K₂CO₃ и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 15-45 мкм, 24 г; подвижная фаза: градиент от 100% ДХМ, 0% MeOH до 99% ДХМ, 1% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, получив 113 мг соединения, которое кристаллизовали из ACN. Осадок отфильтровывали, промывали ACN, затем Et₂O и сушили с получением 93 мг соединения 61 (57%). Т.пл.: 158°C (ДСК).

Пример B4

Получение соединения 5 (1,78 HCl 0,88 H₂O 0,17 C₆H₁₄O 0,1 C₂H₆O)

Смесь промежуточного соединения 13 (1,4 г; 2,8 ммоль) в 2,2,2-трифторэтиламине (10 мл) нагревали при 90°C в течение 4 часов в закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали смесь досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (сферический силикагель, 5 мкм, 300 г; подвижная фаза 0,1% NH₄OH, 98% ДХМ, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток (0,6 г) очищали с помощью ахиральной SFC (AMINO 6 мкм 150×21,2 мм, подвижная фаза (0,3% изопропиламина, 75% CO₂, 25% MeOH)). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель. Остаток (0,4 г) растворяли в MeOH, затем добавляли 3 капли HCl. Смесь выпаривали, кристаллизовали из ACN и промывали DIPE, получив 0,34 г соединения 5 (20%).

Аналогичное получение соединения 19

Пример B5

Получение соединения 6

Смесь промежуточного соединения 14 (8,1 г; 17,2 ммоль) и K₂CO₃ (4,6 г; 34,4 ммоль) в MeOH (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь промывали водой и экстрагировали CH₂Cl_2. Затем органический слой сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (40 г, подвижная фаза 98/2 CH₂Cl₂/MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 5,5 г (80%) соединения 6.

Пример B6

Получение соединения 7

Под N₂, NaH (64 мг; 1,6 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 7 (0,3 г; 0,84 ммоль) в ДМФА (30 мл) при 5°C. Раствор перемешивали 30 минут при 10°C. По каплям добавляли раствор промежуточного соединения 19 (0,35 г; 1,22 ммоль) в ДМФА (10 мл). Смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Раствор вливали в холодную воду, продукт экстрагировали EtOAc, органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5 мкм, подвижная фаза: градиент от 70% гептана, 2% MeOH, 28% EtOAc до 20% MeOH, 80% EtOAc). Целевые фракции собирали и продукт кристаллизовали из Et₂O с получением 100 мг (22%) соединения 7 (Т.пл.: 132°C (ДСК)).

Пример B7

Получение соединения 8

Под током N₂, NaH (0,05 г; 1,25 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) добавляли к раствору промежуточного соединения 7 (0,3 г; 0,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (12 мл) при 0°C. Суспензию перемешивали 1 час при 0°C и добавляли 2-(хлорметил)пиримидин (0,14 г, 1,0 ммоль). Реакцию перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Смесь вливали в воду со льдом и добавляли EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали фильтрат досуха. Остаток (0,84 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5 мкм; в градиенте подвижной фазы от 70% гептана, 2% MeOH, 28% EtOAc до 20% MeOH, 80% EtOAc). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток (0,12 г) кристаллизовали из Et₂O. Осадок отфильтровывали и сушили, получив 0,087 г (23%) соединения 8. (Т.пл.: 151°C (ДСК)).

Аналогичное получение соединения 9

с использованием 2-(хлорметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамида

Аналогичное получение соединения 49

начинали с промежуточного соединения 27 с использованием 2-(хлорметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамида.

Аналогичное получение соединения 45

начинали с промежуточного соединения 29 с использованием 2-(хлорметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамида.

Аналогичное получение соединения 53

начинали с промежуточного соединения 31 с использованием 2-(хлорметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамида.

Аналогичное получение соединения 56

начинали с промежуточного соединения 36 с использованием 2-(хлорметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамида.

Аналогичное получение соединения 58

начинали с промежуточного соединения 39 и 2-(хлорметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамида.

Аналогичное получение соединения 60

начинали с промежуточного соединения 42 и 2-(хлорметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамида.

Аналогичное получение соединения 63

начинали с промежуточного соединения 46 и 2-(хлорметил)-N,N-диметил-1H-имидазол-1-сульфонамида.

Пример B8

Получение соединения 10 (2,17 HCl 1,09 H₂O)

NaH (0,3 г; 7,2 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле), порциями добавляли к раствору 2-пирролидинона (0,56 мл; 7,2 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли раствор промежуточного соединения 13 (1,2 г, 2,4 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) при 5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в воду со льдом и добавляли EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (1,1 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм 300 г; подвижная фаза 40% гептан, 10% MeOH, 50% EtOAc). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток (0,35 г) растворяли в MeOH и добавляли 3 экв. 5Н HCl. Осадок фильтровали и сушили, получив 0,35 г (28%) соединения 10 (Т.пл.: 142°C. (Kofler)).

Аналогичное получение соединения 47

начинали с промежуточного соединения 13 и 1,1-трифтор-N-[(2S)-2-пирролидинил-метил]метансульфонамида.

Пример B9

Получение соединения 11

Промежуточное соединение 7 (0,22 г; 0,61 ммоль) добавляли к раствору гидроксида калия (0,6 г; 9,2 ммоль), бромида тетрабутиламмония (0,078 г; 0,25 ммоль) в сухом ТГФ (3 мл) и воде (0,05 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 30 минут, затем порциями добавляли гидрохлорид 3-бромпропиламина (0,34 г; 1,6 ммоль) и перемешивали при 50°C в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакцию вливали в воду со льдом и добавляли EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (0,22 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5 мкм; в градиенте подвижной фазы от 0,2% NH₄OH, 98% ДХМ, 2% MeOH до 1,3% NH₄OH, 87% ДХМ, 13% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали, получив 0,068 г (27%) соединения 11.

Пример B10

Получение соединения 12

Реакцию проводили в безводных условиях под атмосферой аргона. Хлор(1-метилэтил)-магний (2M в ТГФ, 0,18 мл, 0,36 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 15 (0,1 г, 0,3 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Затем по каплям добавляли раствор 3,5-диметоксибензальдегида (0,06 г, 0,36 ммоль) в ТГФ (0,50 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. В реакционную смесь приливали насыщенный раствор хлорида аммония (3 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×5 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (подвижная фаза: 98% ДХМ, 2% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель с получением 0,053 г (47%) соединения 12 (Т.пл.: 184-193°C).

Получение соединения 12

Получение соединения 38

Получение соединения 37

Соединение 12 также получали следующим образом:

Под N₂ при 10°C, борогидрид натрия (60,8 мг; 1,61 ммоль), добавляли к раствору соединения 31 (300 мг; 0,8 ммоль) в MeOH (15 мл). Раствор перемешивали при 10°C в течение 45 минут, затем вливали в холодную воду. Продукт экстрагировали ДХМ (дважды). Насыщенный водный раствор NaCl добавляли к водному слою, который затем экстрагировали ДХМ (дважды). Органические слои объединяли, сушилили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха.

Остаток (300 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 20-45 мкм, 24 г; подвижная фаза: 0,1% NH₄OH, 97% ДХМ, 3% MeOH, скорость: 25 мл/мин). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали растворитель досуха, получив 204 мг промежуточной фракции, которую суспендировали в Et₂O_. Осадок отфильтровывали и промывали Et₂O, получив 126 мг соединения 12 (41%). Т.пл.: 240°C (Mettler-Toledo).

106 мг соединения 12 очищали с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL OJ-H 5 мкм, 250×20 мм; подвижная фаза: 60% CO₂, 40% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, получив 44 мг соединения 37 (16%), 174°C (Kofler) и 45 мг соединения 38 (16%), 174°C (Kofler).

Пример B11

Получение соединения 15

NaH (79 мг; 2,0 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 18 (500 мг; 1,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 30 минут, затем добавляли 3-бром-1-(триметилсилил)-1-пропин (0,31 мл; 2,0 ммоль) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. В реакционную смесь приливали воду и добавляли EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт кристаллизовали из Et₂O с получением 320 мг соединения 15 (58%, Т.пл.: 120°C).

Аналогичное получение соединения 20 начинали с промежуточного соединения 10

Пример B12

Получение соединения 22

Реакцию проводили в безводных условиях под атмосферой аргона. Раствор промежуточного соединения 8 (2,6 г, 6,1 ммоль) в ДМФА (21 мл) перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Затем добавляли NaH (1,46 г, 36,6 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Затем порциями добавляли гидрохлорид N-(2-хлорэтил)-2-пропанамина (5,3 г, 33,6 ммоль) при 0°C. Коричневую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (30 мл) и экстрагировали водный слой этилацетатом (2×30 мл). Органический слой промывали рассолом (3×40 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза; градиент фазы от 90% ДХМ, 10% ацетона до 90% ДХМ, 10% ацетона, затем другой градиент от 95% ДХМ, 5% MeOH до 90% ДХМ, 10% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворители выпаривали с получением 2,955 г соединения 22 (94%).

Пример B13

Получение

NaH (240 мг, 6,1 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 7 (1,1 г, 3,05 ммоль) в ДМФА (12 мл) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали при 5°C в течение 1 часа, затем по каплям добавляли 1,2-эпокси-3,3,3-трифторпропан (0,32 мл, 3,6 ммоль) при 5°C под током N₂. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 5°C, затем позволяли нагреться до комнатной температуры. Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакцию вливали в воду со льдом и добавляли EtOAc. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали растворитель. Остаток (1,7 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 300 г, подвижная фаза 0,1% NH₄OH, 98% ДХМ, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 450 мг соединения 23. Энантиомеры разделяли с помощью хиральной SFC (подвижная фаза; градиент от 65% CO₂, 35% EtOH до 50% CO₂, 50% EtOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель с получением 185 мг фракции 1 и 170 мг фракции 2.

Фракцию 1 кристаллизовали из DIPE, осадок отфильтровывали и сушили, получив 126 мг (9%, Т.пл.: 116°C (Kofler); [α]_D = +120,3° (c=0,39, ДМФА, 20°C) соединения 24.

Фракцию 2 кристаллизовали из DIPE, осадок отфильтровывали и сушили, получив 120 мг (8%, Т.пл.: 118°C (Kofler), [α]_D =-122,6° (c=0,34, ДМФА, 20°C) соединения 25.

Пример B14

Получение соединения 31

Промежуточное соединение 21 (16,2 мл; 9,64 ммоль, 0,59 М в ТГФ) (CAS: 322640-05-1) по каплям добавляли к раствору промежуточного соединения 22 (2,38 г; 8,03 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°C. Смесь нагревали при 50°C в течение 3 дней, затем вливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении.

Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/MeOH: 98/2→90/10). Фракции, содержащие продукт, смешивали и растворитель выпаривали с получением 2,01 г промежуточной фракции (бледно-оранжевое твердое вещество), которую снова очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: градиент от ДХМ/MeOH: 95/5→90/10). Фракции собирали и выпаривали растворитель, получив 2 фракции:

Фракция A: 987 мг соединения 31

Фракция B: 880 мг соединения 31

Фракцию B очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (элюент: ДХМ). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали растворитель, получив дополнительные 570 мг соединения 31.

В общей сложности, получали 1,56 г (52%) соединения 31. Т.пл.: 190°C (Kofler).

Пример B15

Получение смеси соединения 32

и соединения 33

Магний (433 мг; 17,8 ммоль) порциями добавляли к раствору промежуточного соединения 23 (660 мг; 1,62 ммоль) в смеси MeOH (15 мл) и ТГФ (2 мл) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при указанной температуре. Добавляли дополнительное количество магния (433 мг; 17,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 3 часов. В реакционную смесь приливали насыщенный водный раствор NH₄Cl (100 мл). Добавляли воду (50 мл) и экстрагировали смесь ДХМ (3×50 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха.

Остаток (713 мг; оранжевая смола) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ/EtOAc: 3/7). Чистые фракции смешивали и выпаривали растворитель, получив 385 мг смеси соединений 32 и 33, которые использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Пример B16

Получение соединения 41 .1,41 HCl

Смесь промежуточного соединения 24 (0,145 г; 0,302 ммоль) и изопропиламина (3 мл; 35,2 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали при 90°C в течение 16 часов в закрытой пробирке под атмосферой аргона. Реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток (293 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 15-40 мкм; подвижная фаза: 0,5% NH₄OH, 5% MeOH, 95% ДХМ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха. Свободное основание (0,108 г; 80%) растворяли в MeOH и добавляли 1,25М раствор HCl в iPrOH (1 мл), а затем Et₂O (10 мл). Реакционную смесь выпаривали досуха и сушили в вакууме, получив 0,084 г (56%) соединения 41 в виде гидрохлорида. Т.пл.: >300°C (ДСК).

Пример B17

Получение соединения 44

Под N₂, NaH (55,5 мг; 1,39 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 7 (250 мг; 0,69 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°C. Затем суспензию перемешивали в течение 1 часа при 0°C и добавляли п-толуолсульфонат (S)-(+)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона (CAS 51693-17-5) (187 мг; 0,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество п-толуолсульфоната (S)-(+)-5-(гидроксиметил)-2-пирролидинона (CAS 51693-17-5) (94 мг; 0,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Раствор вливали в холодную воду и продукт экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 20-45 мкм, 30 г; подвижная фаза: 0,1% NH₄OH, 97% ДХМ, 3% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель досуха. Остаток (130 мг) суспендировали в Et₂O. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме. Получающееся твердое вещество (35 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5 мкм, 150×30,0 мм; подвижная фаза: градиент от 50% гептана, 3% MeOH, 27% EtOAc до 0% гептана, 25% MeOH, 75% EtOAc). Чистые фракции собирали и выпаривали, получив 24 мг (8%) соединения 44. Т.пл.: смола при 102°C (Kofler).

C. Превращения соединений

Превращение C1

Получение соединения 16

Суспензию соединения 6 (0,85 г; 2,2 ммоль), 2-хлор-4-метоксипиримидина (0,22 г; 1,5 ммоль) и Et₃N (2,5 мл; 18,3 ммоль) в ДМСО (18 мл) дегазировали под током N₂. Добавляли дихлорбис(трифенилфосфин)-палладий (0,2 г; 0,3 ммоль) и иодид меди (I) (29 мг; 0,15 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 60°C в течение 40 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вливали в воду и добавляли EtOAc. Смесь фильтровали через слой Celite^®. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (1,4 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-40 мкм, 300 г; подвижная фаза, 98% ДХМ, 2% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха. Остаток (0,4 г) кристаллизовали из CH₃CN/MeOH/Et₂O, осадок отфильтровывали и сушили, получив 0,24 г (31%) соединения 16 (Т.пл.: 203°C (ДСК)).

Аналогичное получение соединения 17

начинали с соединения 6 с использованием 2-бром-3-метоксипиридина.

Аналогичное получение соединения 26

начинали с соединения 15 с использованием 2-бром-3-метоксипиридина.

Аналогичное получение соединения 27

начинали с соединения 20 с использованием 2-бром-3-метоксипиридина.

Аналогичное получение соединения 48

начинали с соединения 6 с использованием 2-иод-1-метил-1H-имидазола

Превращение C2

Получение соединения 18

HCl (4М в диоксане; 2,2 мл; 8,7 ммоль) добавляли к раствору соединения 9 (480 мг; 0,87 ммоль) в ACN (20 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 15 часов. Смесь вливали в лед, подщелачивали с K₂CO₃ и экстрагировали ДХМ. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5 мкм; подвижная фаза, градиент от 0,2% NH₄OH, 98% ДХМ, 2% MeOH до 1% NH₄OH, 89% ДХМ, 10% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель. Остаток (160 мг) суспендировали в Et₂O, фильтровали и сушили с получением 103 мг соединения 18 (27%; Т.пл.: 196 °C).

Аналогичное получение соединения 55

.1,86 HCl

начинали с соединения 56

Аналогичное получение соединения 57

начинали с соединения 58

Аналогичное получение соединения 59

начинали с соединения 60

Аналогичное получение соединения 62

начинали с соединения 63

Превращение C3

Получение соединения 13 .2 HCl

Раствор соединения 21 (0,46 г; 1,07 ммоль), этиленкарбоната (104 мг; 0,18 ммоль) и гидроксида натрия (4 мг; 0,107 ммоль) в ДМФА (8,3 мл) барботировали аргоном и перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 2 часов. ЖХ/МС показала полное превращение. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Органический слой декантировали и последовательно промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и рассолом (50 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали, получив коричнево-желтое твердое вещество. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза; градиент фазы от 95% ДХМ, 5% MeOH до 90% ДХМ, 10% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив желтую пену (370 мг, 73%). Продукт растирали в ацетонитриле и фильтровали суспензию, получив 62 мг (12%) соединения 13. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, получив 308 мг желтой пены. (0,308 г, 0,648 ммоль) растворяли в ДХМ (3 мл) и по каплям добавляли HCl (2,2 мл, 2М/Et₂O, 6,476 ммоль) при комнатной температуре. Оранжевую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество растирали с Et₂O и фильтровали через стеклянный фильтр с получением 250 мг соединения 13 (75%) в виде гидрохлорида (Т.пл.: 86-115°C).

Превращение C4

Получение соединения 14

Реакцию проводили в безводных условиях под аргоном.

К раствору соединения 21 (0,618 г, 1,4 ммоль) и K₂CO₃ (0,396 г, 2,9 ммоль) в ДМФА (6,4 мл) по каплям добавляли метилсульфонилэтен (0,14 мл, 1,6 ммоль) при комнатной температуре. Желтый раствор перемешивали при 70°C в течение 1 часа. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (20 мл). Органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза; градиент фазы от 95% ДХМ, 5% MeOH до 90% ДХМ, 10% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и растворители выпаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и фильтровали суспензию с получением 616 мг соединения 14 (80%) (Т.пл.: 129°C (ДСК)).

Превращение C5

Получение соединения 21

К раствору соединения 22 (1,56 г, 3,0 ммоль) в MeOH (282 мл) по каплям добавляли HCl (37%; 9,3 мл) при комнатной температуре. Оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. ТСХ показала полное превращение в требуемое соединение. Реакционную смесь охлаждали до 0°C. Затем добавляли насыщенный раствор карбоната натрия до pH=12 и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении, получив желтую смолу (1,7 г). Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (подвижная фаза, градиент от 95% ДХМ, 5% MeOH до 85% ДХМ, 15% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали растворитель, получив 1,068 г соединения 21 (82%).

Превращение C6

Получение соединения 28

соединения 29 и

соединения 30 .

Диэтил-цианометилфосфонат (0,249 мл; 1,53 ммоль) добавляли в безводных условиях под атмосферой Ar к суспензии гидрида натрия (61,4 мг; 1,53 ммоль; 60% в масле) в ТГФ (1,5 мл) при 0°C. Через 1 час при комнатной температуре, по каплям добавляли раствор соединения 31 (191 мг; 0,51 ммоль) в ТГФ (5,1 мл) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов 30 мин. Затем смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали ДХМ (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении.

Остаток (368 мг; красное масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiOH, 15-40 мкм, элюент: EtOAc/MeOH: 99/1). После выпаривания растворителя получали 3 различных фракции:

Фракция A: 187 мг соединения 28 (бесцветное масло; смесь соединения 29 и соединения 30: 6/4)

Фракция B: 9 мг соединения 29 (бесцветное масло)

Фракция C: 8 мг соединения 30 (бесцветное масло)

Фракцию A очищали с помощью ахиральной SFC (неподвижная фаза: диэтиламинопропил 5 мкм 150×21,2 мм; подвижная фаза: 90% CO₂, 10% MeOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, получив дополнительные 53 мг соединения 29, Т.пл.: 86°C (смола, Kofler), и дополнительные 31 мг соединения 30, Т.пл.: 166°C (Kofler).

С учетом фракций A, B и C, общий выход составил 73%.

Превращение C7

Получение соединения 34

соединения 35 и

соединения 36 .

Алюмогидрид лития (67,7 мг; 1,78 ммоль) порциями добавляли к раствору смеси соединения 32 и соединения 33 (385 мг; 0,892 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа 20 минут при указанной температуре. Медленно добавляли EtOAc (20 мл), затем воду (30 мл) и смесь экстрагировали ДХМ (2×80 мл). Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали.

Остаток (385 мг; бледно-желтая смола) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, элюент: ДХМ/MeOH: 98/2). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали растворитель, получив 247 мг бледно-желтой смолы, которую обрабатывали ультразвуком в ACN (5 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывали на стеклянном фильтре, промывали ACN (2×5 мл) и сушили в вакууме (80°C, 16 часов), получив 117 мг (32%) соединения 34 в виде белого твердого вещества. Т.пл. = 131°C (ДСК).

80 мг этой фракции очищали с помощью хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALCEL OJ-H 5 мкм 250×20 мм; подвижная фаза: 65% CO₂, 35% iPrOH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, получив 37 мг соединения 35, Т.пл.: смола 56°C (Kofler), и 38 мг соединения 36, Т.пл.: смола при 56°C (Kofler).

Превращение C8

Получение соединения 39 и

соединения 40 .

Борогидрид натрия (0,064 г; 1,69 ммоль) добавляли при комнатной температуре под атмосферой аргона к раствору соединения 28 (0,096 г; 0,242 ммоль) в пиридине (1,5 мл) и MeOH (0,5 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли дополнительное количество борогидрида натрия (0,018 г; 0,484 ммоль) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение еще 5 часов, вливали воду со льдом (15 мл) и экстрагировали EtOAc (3×10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (100 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 15-40 мкм; подвижная фаза: градиент от 2% MeOH, 98% ДХМ до 10% MeOH, 90% ДХМ). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали досуха, получив 2 фракции:

Фракция A: 0,045 г, растирали в Et₂O с получением 0,032 г (33%) соединения 39, Т.пл.: 172°C (ДСК).

Фракция B: 0,011 г (11%) соединения 40.

Превращение C9

Получение соединения 46

Смесь соединения 45 (0,25 г; 0,385 ммоль) и 6Н HCl (5,14 мл) в диоксане (5,14 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Смесь подщелачивали твердым K₂CO₃ и выпаривали досуха. Остаток суспендировали в ДХМ/MeOH/NH₄OH (90/10/1) и фильтровали. Фильтрат выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 24 г; 15-40 мкм, подвижная фаза (90% ДХМ, 10% MeOH, 1% NH₄OH). Чистые фракции смешивали и выпаривали растворитель. Остаток суспендировали в Et₂O, фильтровали и сушили, получив 36 мг (21%) соединения 46, Т.пл.: смола при 110°C (Kofler).

Аналогичное получение соединения 48a

начинали с соединения 49

Превращение C9a

Получение соединения 52

К раствору соединения 53 (490 мг; 0,77 ммоль) в ACN (29,5 мл) по каплям при 5°C добавляли 4M HCl в диоксане (1,92 мл; 7,66 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали при 50°C в течение 18 часов, и затем выпаривали при пониженном давлении. Реакционную смесь суспендировали в ДХМ и промывали 10% водным раствором K₂CO₃ и рассолом, сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток (360 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (нерегулярный SiOH, 15-40 мкм, 30 г, подвижная фаза: 0,1% NH₄OH, 97% ДХМ, 3% MeOH, скорость 20 мл/мин). Чистую фракцию смешивали и выпаривали при пониженном давлении, получив 90 мг промежуточного соединения, которое суспендировали в Et₂O. Осадок фильтровали с получением 59 мг соединения 52 (18%), Т.пл.: 133°C (ДСК).

Следующие соединения получали согласно методикам реакций одного из представленных выше Примеров при использовании альтернативных исходных веществ, в соответствующих случаях.

В таблице =CX (или =BX) обозначает, что получение данного соединения описано в Превращении X (или Способе BX).

В таблице ~CX (или ~BX) обозначает, что данное соединение получено согласно Превращению X (или Способу BX).

Специалисту в данной области будет известно, что соединения, синтезированные с использованием указанных методик, могут существовать в виде сольвата, например гидрата, и/или содержать остаточный растворитель или незначительные примеси. Соединения, выделенные в форме соли, могут иметь целочисленную стехиометрию, то есть являться моно- или ди-солями, или они могут иметь промежуточную стехиометрию.

Таблица A1: физико-химические данные

Если физико-химические данные для соединения были получены много раз, то тогда все данные перечислены

№ Соед.	Структура соединения	Способ	Темп-ра плавления (oC)	(Kofler(K) или ДСК)	ВЭЖХ Rt (мин)	МС M+(H+)	ЖХ/ГХ/МС метод
3		=B2	195	K	2,46	405	1
4		=B3	184 (смола)	K	2,52	419	1
1	в виде соли HCl	=B1	227	K	2,31	446	1
5	в виде соли HCl	=B4	186 (смола)	K	3,05	500	1
6		=B5	142	K	2,86	399	1
16		=C1	203	ДСК	2,9	507	1
17		~C1	155	ДСК	2,81	506	1
8		=B7	151	ДСК	2,63	453	1
9		~B7	110 (смола)		2,83	548	1
18		=C2	198	ДСК	2,35	441	1

10	в виде соли HCl	=B8	142	K	2,59	486	1
11		=B9			2,13	4,18	1
27		~C1	184	ДСК	2,72	548	1
24		=B13 R или S	116	K	2,88	473	1
25		=B13 S или R	119	K	2,88	473	1
19		~B4	103	ДСК	2,82	474	1

22		=B12			10,11	516	3
7		=B6	132	ДСК	3,19	552	1
2		~B1	70 (смола)		2,28	464	1
12		=B10	183-192		12,31	336	2
13	в виде соли HCl	=C3	86-115°C	Buchi M-560	9,16	476	3

14		=C4	129	ДСК	11,58	538	2
15		=B11	120	K
26		~C1	142	K	2,74	524	1
23		=B13
20		~B11
21		=C5			11,49	432	1

47		~B8	115	ДСК	2,66	633	1
42		=B1a	75	K	2,29	482	1
48		~C1	160	K	2,63	479	1
43	в виде соли HCl	=B1b	180 (смола)	K	2,11	454	1
44		B17	108 (смола)	K	2,39	458	1
48a		~C9	Смола при 84	K	1,97	444	1

46		=C9	Смола при 110	K	1,98	442	1
50		=B3a	111	ДСК	3,03	401	1
51	в виде соли HCl	B1	180°C (смола)	K	2,87	442	1
52		B9a	133	ДСК	2,82	437	1
54		~B3a	118	ДСК	2,48	410	1
55	в виде соли HCl		220	K	2,35	446	1

57			113-126	Buchi M-560	8,79	438	3
58			161	ДСК	10,51	545	3
59			110-123	Buchi M-560	8,7	438	3
60			82-86	Buchi M-560	10,64	545	3
61			158	ДСК	2,75	404	1
62			197	ДСК	2,60	440	1

38			174	K	2,32	376	1
37			174	K	2,32	376	1
31			190	K	2,76	374	1
29			Смола при 86	K	2,78	397	1
30			166	K	2,73	397	1
34			131	ДСК	9,81	404	3

35			Смола при 56	K	2,34	404	1
36			Смола при 56	K	2,34	404	1
41	в виде соли HCl		>300	ДСК	9,26	445	3
39			172	ДСК	10,53	399	3
40			-	-	9,35	417	3

Аналитическая часть

ЖХ/ГХ/ЯМР

Данные ЖХ/ГХ, приведенные в Таблице A1, были определены следующим образом.

Общая методика A

Измерение ЖХ проводили при использовании системы UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) Acquity (Waters), включающей двухканальный насос с дегазатором, автосамплер, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали на уровне 40ºС. Поток с колонки направляли на МС-детектор. МС-детектор был снабжен источником электрораспылительной ионизации. Напряжение на игле капилляра составляло 3 кВ, и температуру источника поддерживали на уровне 130ºС на Quattro (тройной квадрупольный масс-спектрометр Waters). Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.

Метод 1

В дополнение к общей методике А: обращенно-фазовую UPLC проводили на колонке С18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм) Waters Acquity BEH (с гибридным мостиковым этилсилоксаном/силикагелем) со скоростью потока 0,43 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мM ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 84,2% A и 15,8% B (удерживали в течение 0,49 минут) до 10,5% A и 89,5% B за 2,18 минуты, удерживали в течение 1,94 мин и возвращались к исходным условиям за 0,73 мин, удерживали в течение 0,73 минут. Использовали вводимый объем 2 мкл. Напряжение на конусе составило 20 В для режима положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали при сканировании от 100 до 1000 а.е.м. в 0,2 секунды, используя задержку между каналами 0,1 секунды.

Общая методика B

Измерение методом ВЭЖХ осуществляли с использованием системы ВЭЖХ 1100/1200 (Agilent), включающей четырехканальный насос с дегазатором, автосамплер, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную в соответствующих способах ниже, температуру колонки поддерживали при комнатной температуре. МС-детектор (простой четырехполюсник MS-Agilent) был снабжен источником электрораспылительной/химической (APCI) ионизации. Азот использовали в качестве газа в распылительном устройстве. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы Chemstation.

Метод 2

В дополнение к общей методике B: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке Nucleosil C18 (3 мкм, 3,0×150 мм) со скоростью потока 0,42 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% водный раствор ТФУ; подвижная фаза B: 100% ацетонитрила) использовали для создания условий градиента от 98% A в течение 3 минут до 100% B за 12 минут, 100% B в течение 5 минут, затем возвращались к 98% A за 2 минуты и повторно уравновешивали колонку 98% A в течение 6 минут. Использовали вводимый объем 2 мкл. Капиллярное напряжение составляло 2 кВ, коронный разряд проводили при 1 мкА, и исходную температуру поддерживали на уровне 250°C. На фрагменторе использовали переменное напряжение. Масс-спектры регистрировали при электрораспылительной и APCI ионизации в режиме детектирования положительных ионов со сканированием от 100 до 1100 а.е.м.

Метод 3

В дополнение к общей методике B: обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке Agilent Eclipse C18 (5 мкм, 4,6×150 мм) со скоростью потока 1 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза A: 0,1% водный раствор ТФУ; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) использовали для создания условий градиента от 98% A в течение 3 минут до 100% B за 12 минут, 100% B в течение 5 минут, затем возвращались к 98% A за 2 минуты и повторно уравновешивали колонку 98% A в течение 6 минут. Использовали вводимый объем 2 мкл. Капиллярное напряжение составляло 2 кВ, коронный разряд проводили при 1 мкА, и исходную температуру поддерживали на уровне 250°C. На фрагменторе использовали переменное напряжение. Масс-спектры регистрировали при электрораспылительной и APCI ионизации в режиме детектирования положительных ионов со сканированием от 80 до 1000 а.е.м.

ДСК:

Температуру плавления (Т.пл.) измеряли на нагревательном столике Кофлера или Büchi Melting Point M-560, а также для ряда соединений. Температуру плавления (Т.пл.) определяли с помощью системы DSC1 Star^e System (Mettler-Toledo). Температуры плавления измеряли с температурным градиентом 10°C/минута. Максимальная температура составляла 350°C. Значения являются пиковыми значениями.

ОВ:

Оптическое вращение измеряли с помощью поляриметра 341 Perkin Elmer.

Поляризованный свет пропускали через образец с длиной пути 1 дециметр и концентрацией образца 0,250 - 0,500 граммов на 100 миллилитров.

[α]_d^T:(вращение красного света×100)/(1,000 дм×концентрация).

d - D линия натрия (589 нм).

T - температура (°C).

ОВ:

Соединение 47: [α]_d:-28,16°(589 нм, 0,245 в/об.%, ДМФА, 20°C)

Ниже представлены данные ЯМР, полученные с использованием спектрометров Bruker Avance 500 и Bruker Avance DRX 400 при температуре окружающей среды, с внутренней дейтериевой стабилизацией, снабженных реверсивной измерительной головкой для детектирования тройного резонанса (¹H, ¹³C, ¹⁵N TXI) для 500 МГц и реверсивной измерительной головкой для детектирования двойного резонанса (¹H, ¹³C, SEI) для 400 МГц. Химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.).

соединение 1:

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,16 (с, 1H), 9,05 (с, 2H), 8,71 1H), 8,42 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,02 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,42-6,58 (м, 3H), 4,17 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,75 (с, 6H), 3,34 (септ., J=6,4 Гц, 1H), 3,15 (м, 2H), 1,25 (д, J=6,4 Гц, 6H).

соединение 16:

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,00 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,43 (д, J=5,9 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,35 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,87 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 6,91 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,40 (д, J=2,1 Гц, 2H), 6,33 (т, J=2,1 Гц, 1H), 4,93 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,72 (с, 6H).

соединение 17:

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,00 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,33 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,06 (д, J=4,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,48-7,43 (м, 2H), 7,41 (дд, J=9,1, 2,6 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,5, 4,4 Гц, 1H), 6,42 (д, J=2,2 Гц, 2H), 6,32 (т, J=2,2 Гц, 1H), 4,89 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,76 (с, 3H), 3,72 (с, 6H).

соединение 42:

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,88 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,22 (д, J=2,02 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,78 (д, J=9,09 Гц, 1H), 7,07 (дт, J=2,78, 9,09 Гц, 2H), 6,96 (д, J=2,78 Гц, 1H), 3,92 (с, 6H), 3,90 (с, 3H), 3,76 (т, J=7,07 Гц, 2H), 2,78 (т, J=7,07 Гц, 2H), 2,63-2,72 (м, 1H), 1,57 (шир.с, 1H), 0,94 (д, J=6,06 Гц, 6H)

соединение 43:

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,23 (с, 1H), 9,19 (шир.с, 2H), 8,83 (шир.с, 1H), 8,44 (с, 1H), 8,07-8,15 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,20 Гц, 1H), 7,42 (шир.с, 1H), 7,17 (т, J=8,20 Гц, 1H), 4,07-4,14 (м, 2H), 3,89-3,98 (м, 9H), 3,17 (шир.с, 2H), 2,62 (т, J=5,20 Гц, 3H)

соединение 44:

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,94 (д, J=2,21 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,24 (д, J=2,21 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,80 (д, J=8,83 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=2,52, 8,83 Гц, 1H), 7,29 (д, J=2,52 Гц, 1H), 6,35 (д, J=2,21 Гц, 2H), 6,28 (т, J=2,21 Гц, 1H), 3,90 (с, 3H), 3,79-3,86 (м, 3H), 3,70 (с, 6H), 2,20-2,31 (м, 1H), 2,03-2,15 (м, 2H), 1,63-1,73 (м, 1H)

соединение 2:

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ (м.д.) 8,86 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,21 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,75 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=9,1, 2,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=6,5, 3,0 Гц, 1H), 6,61 (дд, J=5,5, 3,0 Гц, 1H), 3,89 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 3,81 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,76 (с, 3H), 2,78 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,69 (септ., J=6,1 Гц, 1H), 1,74 (шир.с, 1H), 0,94 (д, J=6,1 Гц, 6H)

соединение 46:

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ (м.д.) 11,91 (шир.с, 1H), 8,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=9,1, 2,5 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,50 (шир.с, 1H), 6,39 (д, J=2,2 Гц, 2H), 6,21 (т, J=2,2 Гц, 1H), 4,99 (с, 2H), 3,68 (с, 6H), 3,40-3,47 (м, 2H), 2,96 (т, J=5,7 Гц, 2H), 2,72 (шир.с, 1H), 2,44 (с, 2H).

соединение 29:

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,14 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,24 (1H, д, J=2,4 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,04 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,94 (1H, с), 7,83 (1H, с), 7,59 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,0 Гц), 6,56 (1H, т, J=2,4 Гц), 6,44 (2H, д, J=2,4 Гц), 5,86 (1H, с), 4,02 (3H, с), 3,76 (6H, с).

соединение 30:

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,10 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,14 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,91 (1H, с), 7,80 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,64 (1H, дд, J=8,8 Гц, J=2,0 Гц), 6,60 (3H, с), 5,89 (1H, с), 4,01 (3H, с), 3,81 (6H, с).

Фармакологическая часть

Биологические исследования А

FGFR1 (ферментный анализ)

В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR1 (ч) (25 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl₂, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na₃VO₄, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀).

FGFR2 (ферментный анализ)

В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR2 (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl₂, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na₃VO₄, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 0,4 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀).

FGFR3 (ферментный анализ)

В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR3 (ч) (40 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl₂, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na₃VО₄, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 25 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀).

FGFR4 (ферментный анализ)

В конечном реакционном объеме 30 мкл, FGFR4 (ч) (60 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl₂, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na₃VО₄, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 5 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 60 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀).

KDR (VEGFR2) (ферментный анализ)

В конечном объеме 30 мкл, KDR (ч) (150 нг/мл) инкубировали с 50 мМ HEPES pH 7,5, 6 мМ MnCl₂, 1 мМ DTT, 0,1 мМ Na₃VО₄, 0,01% тритон-X-100, 500 нМ Btn-Flt3 и 3 мкМ АТФ в присутствии соединения (конечная концентрация ДМСО 1%). После инкубирования в течение 120 минут при комнатной температуре, реакцию останавливали смесью 2,27 нМ EU-анти P-Tyr, 7 мМ ЭДТА, 31,25 нМ SA-XL-665 и 0,02% БСА, что продолжалось в течение 60 минут при комнатной температуре. После этого измеряли сигнал резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET) (возбуждение 340 нм, эмиссия 620 нм, эмиссия 655 нм), и результаты выражали в RFU (относительных единицах флуоресценции). В данном анализе, ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ) определяли, и данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀).

Ba/F3-FGFR1 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки перед добавлением 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR1-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37ºС и 5% CO₂. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K₃Fe(CN)₆, 0,5 мМ K₄Fe(CN)₆, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37ºС и 5% СО₂ до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.

Ba/F3-FGFR3 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR3-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37ºС и 5% CO₂. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K₃Fe(CN)₆, 0,5 мМ K₄Fe(CN)₆, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37ºС и 5% СО₂ до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.

Ba/F3-KDR (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-KDR-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37ºС и 5% CO₂. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K₃Fe(CN)₆, 0,5 мМ K₄Fe(CN)₆, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37ºС и 5% СО₂ до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.

Ba/F3-Flt3 (минус IL3 или плюс IL3) (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-Flt3-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37ºС и 5% CO₂. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K₃Fe(CN)₆, 0,5 мМ K₄Fe(CN)₆, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37ºС и 5% СО₂ до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе, определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀). В качестве обратного скрининга, такой же эксперимент выполняли в присутствии 10 нг/мл мышиного IL3.

Ba/F3-FGFR4 (анализ клеточной пролиферации)

В 384-луночном планшете, 100 нл соединения, разбавленного в ДМСО, вносили в лунки до добавления 50 мкл среды для культивирования клеток (без фенолового красного RPMI-1640, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина), содержащей 20000 клеток на лунку Ba/F3-FGFR4-трансфицированных клеток. Клетки помещали в инкубатор при 37ºС и 5% CO₂. Через 24 часа в лунки добавляли 10 мкл раствора Alamar Blue (0,5 мМ K₃Fe(CN)₆, 0,5 мМ K₄Fe(CN)₆, 0,15 мМ резазурина и 100 мМ фосфатного буфера) и инкубировали в течение 4 часов при 37ºС и 5% СО₂ до измерения RFU (относительные единицы флуоресценции) (возбуждение 540 нм, эмиссия 590 нм) в спектрофотометре для сканирования микропланшетов.

В данном анализе, определяли ингибиторный эффект различных концентраций соединения (диапазон от 10 мкМ до 0,1 нМ), и полученные данные использовали для расчета значений IC₅₀ (M) и pIC₅₀ (-logIC₅₀).

Данные для соединений согласно изобретению, полученные в представленных выше анализах, приведены в таблице А2 (если данные для соединения были получены несколько раз или тестировали различные партии, то приведены средние значения).

Соед.№	FGFR 1 pIC50	FGFR 2 pIC50	hFGFR3 pIC50	FGFR 4 pIC50	VEGFR KDR pIC50	BAF3-FGFR1 (минус IL3 pIC50)	BAF3-FGFR1 (плюс IL3 pIC50)	BAF3-FGFR3 (минус IL3 Alamar Blue-pIC50)	BAF3-FGFR3 (плюс IL3 Alamar Blue pIC50)	BAF3-KDR (минус IL3 Alamar Blue pIC50)	BAF3-KDR (плюс IL3 Alamar Blue pIC50)	BAF3-FLT3 (минус IL3 Alamar Blue pIC50)	BAF3-FLT3 (плюс IL3 Alamar Blue pIC50)	BAF3-FGFR4 (pIC50)
1	8,455	8,305	8,1	7,86	7,13	7,4	<5	7,555	<5	5,635	<5	~5	<5	7,19
3	7,86	7,83	8,38	7,42	7,04	6,31	5,3	6,33	<5	5,65	<5	5,52	<5	6,11
4	7,72	7,87	8,23	7,51	6,86	6,26	5,15	6,17	<5	5,45	<5	5,35	<5	5,87
5	7,59	7,5	7,64	7,04	6,61	5,79	~5,04	5,67	<5	5,18	<5	5,06	<5	5,5
6	7,82	7,52	7,87	6,82	6,37	5,7	5,13	5,79	<5	5,07	<5	5,2	<5	5,4
16	8,03	7,81	7,87	7,43	6,05	>8	5,45	>8	<5	<5	<5	5,19	5,04	8,21
17	7,08	6,92	7,23	6,56	<6	7,35	5,09	7,63	<5	<5	<5	<5	<5	6,98
7	6,08	<6	6,04	<6	<6	<5	<5	<5	<5	<5	<5	<5	<5	<5
12	6,53	6,38	6,63	<6,03	<6	<5,03	<5	~5,075	<5	<5	<5	<5,47	<5,47	<5
8	8,11	7,7	7,49	6,93	6,09	6,27	<5	6,14	<5	<5	<5	<5,47	<5,47	5,64
9	8,25	8,11	7,96	6,84	6,78	6,14	<5	6,17	<5	<5	<5	<5	<5	5,18
10	7,46	7,89	7,81	7,08	7,09	6,03	<5	6,2	<5	5,11	<5	<5	<5	5,63
11	8,44	8,64	8,47	7,7	7,35	6,67	<5	6,97	<5	5,42	<5	<5	<5	6,39

Пром. 8	7,02	7,43	7,43	6,31	6,5	5,29	<5	~5,53	<5	<5	<5	<5	<5	5,04
18	8,56	8,6	8,9	8,32	6,94	6,88	<5	7,22	<5	5,01	<5	<5	<5	6,57
27	8,785	8,25	8,625	8,505	7,425	8,715	5,16	8,22	<5	5,335	<5	<5	<5	8,18
19	7,96	7,94	8,25	7,22	7	6,32	<5	6,26	<5	5,1	<5	6,03	<5	5,71
24	8,73	8,31	~8,96	8,1	6,54	7,73	<5	~7,67	<5	5,05	<5	<5	<5	6,6
25	7,91	7,71	8,23	7,22	6,23	6,57	<5	6,76	<5	<5	<5	<5	<5	6,07
22	8,92	8,41	8,62	8,36	7,36	7,85	5,05	7,78	<5	5,79	<5	5,22	<5	~7,11
21	8,83	8,59	8,47	8,27	6,99	7,55	<5	7,57	<5	5,49	<5	5,09	<5	6,79
14	9,13	8,28	8,46	8,13	7,02	7,2	<5	~6,95	<5	5,45	<5	<5	<5	6,7
13	8,6	8,18	8,31	8,06	6,89	7,23	<5	7	<5	5,57	<5			6,81
2	8,88	8,49	8,41	8,4	7,59	8,3	5,09	7,86	<5	6,18	<5	5,34	<5	7,83
26	8,32	7,98	8,31	7,9	6,37	7,95	5,12	8,17	<5	5,11	<5	5,16	~5	7,77
47	8,93	8,41	8,88	8,66	7,93	~8,03	<5	8,46	<5	6,44	<5	5,14	<5	7,44
42	8,94	8,50	8,47	8,54	7,80	8,95	5,25	8,25	<5	6,95	<5	5,70	<5	8,25
48	8,08	7,84	8,10	7,50	6,54	7,24	5,13	7,62	<5	5,02	<5	5,23	<5	7,17
43	8,97	8,61	8,62	8,58	7,83	8,68	5,05	~8	<5	6,51	<5	5,24	<5	~8,02
44	8,24	8,49	8,77	~7,87	7,28	5,65	<5	6,61	<5	5,18	<5	-	-	6,00
48a	6,53	6,77	6,38	6,08	<6	<5	<5	<5	<5	<5	<5	-	-	<5
46	8,20	8,44	8,61	7,77	5,99	5,89	<5	5,68	<5	<5	<5	-	-	5,28

50	7,16	7,26	7,24	6,59	<6	5,11	<5	5,19	<5	<5	<5	-	-	<5
51	8,56	8,40	8,10	7,86	6,77	6,13	<5	5,82	<5	5,15	~5,22	-	-	5,87
52	7,80	8,18	8,07	7,78	6,03	5,77	<5	6,00	<5	<5	<5	-	-	5,48
54	6,42	6,74	6,84	<6	<6	<5	<5	5,16	<5	<5	<5	-	-	<5
55	7,04	7,7	7,69	6,88	<6	5,64	<5	5,77	<5	<5	<5	-	-	5,37
57	8,55	8,64	8,98	8,35	6,34	6,75	<5	~6,77	<5	<5	<5	<5	<5	6,16
58	8,03	7,89	7,56	6,73	6,14	~5,86	<5	5,57	<5	<5	<5	<5	<5	<5
59	8,33	8,52	8,76	8,13	6,07	6,36	<5	6,50	<5	<5	<5	<5	<5	6,02
60	7,94	7,71	7,50	6,60	<6	5,37	<5	5,22	<5	<5	<5	<5	<5	<5
31	7,66	7,51	7,73	6,59	6,8	5,65	<5	5,46	<5	<5	<5	-	-	5,12
62	8,53	8,68	8,84	8,48	6,59	6,63	<5	6,75	<5	<5	<5			6,24
61	7,85	~7,90	8,57	7,68	6,72	6,02	~5,02	5,84	<5	5,40	<5			5,66
30	7,67	7,46	7,66	6,52	6,48	6,03	5,16	5,89	5,18	5,55	<5			5,25
41	7,63	7,69	7,41	6,78	<6	6,43	<5	6,30	<5	<5	<5			5,78
29	7,27	~7,17	7,34		6,25	5,45	<5	5,29	<5	5,15	<5			<5
39	6,77	6,55	6,75	<6	<6	5,09	<5	<5	<5	<5	<5			<5
40	6,73	6,52	6,66		<6	<5	<5	5,08	<5	<5	<5			<5
34	6,71	6,73	7,67	6,38	<6	5,01	<5	5,16	<5	<5	<5			<5
36	<6	<6	<6	<6	<6

1. Соединение формулы (I):

включая его любую таутомерную или стереохимически изомерную форму, где

W является -N(R³) - или -C(R^3aR^3b)-;

каждый R² независимо выбран из галогена, С_1-4алкокси;

Y представляет собой -E-D;

D представляет собой фенил или 5-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или О, где указанный гетероциклил может быть необязательно замещен одной группой R¹;

Е представляет собой связь;

R¹ представляет собой водород, C_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -S(=O)₂-С_1-6алкилом, R⁶;

R^3a представляет собой гидроксил, гидроксиС_1-6алкил, цианоС_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, C_1-6алкил, который замещен -С(=O)-NR¹⁰R¹¹;

R^3b представляет собой водород; или

R^3a и R^3b объединены с образованием =O или с образованием =СН-С_0-4алкила, который замещен R^3c;

R^3c представляет собой циано;

R³ представляет собой С_2-6алкинил, гидроксиС_1-6алкил, гидроксигалоС_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, С_2-6алкинил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹;

R⁶ представляет собой 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один атом О;

R⁹ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранных из N или О, каждый необязательно и каждый независимо, замещены одним заместителем, выбранным из =O, С_1-4алкила, С_1-4алкокси, S(=O)₂-NR¹⁴R¹⁵, С_1-4алкила, который замещен -NH-S(=O)₂-галоС_1-4алкилом, 6-членного ароматического моноциклического гетероциклила, содержащего два атома N, где указанный гетероциклил необязательно замещен R¹⁶;

каждый R¹⁰ и R¹¹ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, галоС_1-6алкил;

каждый R¹⁴ и R¹⁵ независимо представляет собой С_1-4алкил;

R¹⁶ представляет собой С_1-4алкокси;

n независимо представляет собой целое число, равное 2, 3 или 4;

его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, где D является необязательно замещенным пиразолилом.

3. Соединение по п.1, где D является пиперидинилом, пиридинилом, фенилом, пирролилом, морфолинилом, 1,2,3,6-тетрагидропиридинилом, где указанные кольца необязательно замещены.

4. Соединение по п.1, где W является -N(R³)-.

5. Соединение по п.1, где W является -C(R^3aR^3b)-.

6. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой C_1-6алкил.

7. Соединение по п.1, где R² представляет собой С_1-4алкокси.

8. Соединение по п.1, где R³ представляет собой гидроксиС_1-6алкил, гидроксигалоС_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, С_2-6алкинил, который замещен R⁹.

9. Соединение по п.1, где n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4; R² представляет собой С_1-4алкокси или галоген, например, СН₃О- или фтор; R³ представляет собой гидроксиС_1-6алкил, гидроксигалоС_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, С_2-6алкинил, который замещен R⁹, или С_2-6алкинил; Y является -E-D, где Е представляет собой связь, D представляет собой пиразолил, в частности пиразол-4-ил, который необязательно замещен C_1-6алкилом, гидроксиС_1-6алкилом или R⁶; W является -N(R³)- или -C(R^3aR^3b)-, где R^3a является гидроксилом, R^3b является водородом.

10. Соединение по п.1, где n обозначает целое число, равное 2, 3 или 4; R² представляет собой С_1-4алкокси или галоген, например, СН₃О- или фтор, или хлор; R³ представляет собой гидроксиС_1-6алкил, гидроксигалоС_1-6алкил, C_1-6алкил, который замещен R⁹, C_1-6алкил, который замещен -NR¹⁰R¹¹, С_2-6алкинил, который замещен R⁹, или С_2-6алкинил; R^3a представляет собой гидроксил, C_1-6алкил, который замещен -С(=O)-NR¹⁰R¹¹, цианоС_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил; R^3b представляет собой водород; или R^3a и R^3b объединены с формированием =O или с формированием =СН-С_0-4алкила, который замещен R^3c; Y является -E-D, где Е представляет собой связь, D представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероцикл, необязательно замещенный 6-членный гетероцикл или фенил, в частности, необязательно замещенный ароматический 5-членный гетероцикл, необязательно замещенный насыщенный, частично насыщенный или ароматический 6-членный гетероцикл или фенил, в частности пиразол-4-ил, который необязательно замещен C_1-6алкилом, гидроксиС_1-6алкилом, C_1-6алкилом, который замещен -S(=O)₂-С_1-6алкилом, или R⁶, или фенилом, или пиридилом, или морфолинилом, или 1,2,3,6-тетрагидропиридилом, или пирролилом, который необязательно замещен C_1-6алкилом.

11. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, содержащая эффективное количество соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Соединение по любому из пп.1-10 для производства лекарственного средства для лечения или профилактики рака, опосредованного FGFR киназой.

13. Соединение по любому из пп.1-10 для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой.

14. Соединение по любому из пп.1-10 для профилактики или лечения рака.

15. Соединение по п.14 для лечения рака, где рак выбран из рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, такого как NSCLC, рака молочной железы, рака желудка и рака печени.

16. Соединение по п.14 для лечения рака, где рак выбран из множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака желудка, колоректального рака и плоскоклеточной карциномы полости рта.

17. Соединение по п.14 для лечения рака, где рак выбран из рака легкого, в частности, NSCLC, плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, колоректального рака, рака предстательной железы.

18. Соединение по п.14 для лечения рака, где рак представляет собой множественную миелому.

19. Соединение по п.18 для лечения рака, где рак представляет собой множественную миелому с t(4;14)-положительной транслокацией.

20. Соединение по п.14 для лечения рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря.

21. Соединение по п.20 для лечения рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря с хромосомной транслокацией FGFR3.

22. Соединение по п.20 для лечения рака, где рак представляет собой рак мочевого пузыря с точечной мутацией FGFR3.

23. Соединение по п.14 для в лечения рака, где рак представляет собой рак с мутантами FGFR1, FGFR2 или FGFR3, или FGFR4.

24. Соединение по п.14 для лечения рака, где рак представляет собой рак с мутантами FGFR2 или FGFR3 с приобретенными новыми функциями.

25. Соединение по п.14 для лечения рака, где рак представляет собой рак со сверхэкспрессией FGFR1.

26. Применение соединения по любому из пп.1-10 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой.

27. Применение соединения по любому из пп.1-10 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака.

28. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, опосредованного FGFR киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I) по любому из пп.1-10.

29. Соединение по любому из пп.1-10 для лечения рака, где указанное соединение используется в комбинации с одним или более противораковыми средствами.

30. Продукт, содержащий в качестве первого действующего вещества соединение по любому из пп.1-10 и в качестве второго действующего вещества - одно или более противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.