Многослойный биодеградируемый глазной имплантат с дозированным высвобождением лекарственного вещества и способ его изготовления


 


Владельцы патента RU 2620249:

Федеральное государственное автономное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (RU)

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза. Для получения биодеградируемого имплантата экструдируют водные растворы полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона с формированием затравок - "сухих" эллипсоидов вращения, высушивают и сшивают гамма-излучением. Затравки переносят в водный раствор указанных полимеров и/или сополимеров с растворенным в нем лекарственным веществом, выдерживают 30-120 минут и подвергают экструзии и сшивке гамма-излучением. Повторяют экструзию с чередованием растворов, содержащих и не содержащих лекарственное вещество, формируя многослойный имплантат с максимальным размером по продольной оси 3,0- 5,0 мм, по поперечной оси 0,1-0,3 мм. Использование группы изобретений обеспечивает достижение и поддержание требуемой концентрации лекарственного вещества в витреальной полости. 2 н.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза.

Наиболее близким по техническому решению задачи является имплантат для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза, выполненный в виде монолитного устройства, в котором частицы лекарственного вещества распределены по всему объему биодеградируемой полимерной матрицы, и способ изготовления биодеградируемого имплантата для лечения патологического состояния глаза, включающий измельчение биодеградируемого полимера, представляющего собой сополимер молочной и гликолевой кислот (СМГК), смешивание измельченного СМГК и частиц активного агента лекарственного вещества для получения смеси, где около 75% частиц активного агента имеют диаметр менее примерно 20 мкм, выполнение первой экструзии смеси с получением продукта первой экструзии, гранулирование продукта первой экструзии и выполнение второй экструзии гранулированного продукта первой экструзии с получением биодеградируемого имплантата для лечения внутриглазных заболеваний (патент РФ №2389479).

Недостатком способа изготовления имплантата и имплантата является то, что при двойной экструзии получают имплантат монолитной структуры с равномерным распределением лекарственного вещества во всем объеме имплантата, что может привести к превышению его терапевтической концентрации, ввиду непрерывного выделения лекарственного вещества.

Задачей изобретения является создание биодеградируемого многослойного имплантата с модифицированным высвобождением лекарственного вещества для обеспечения его постоянной и достаточной концентрации в витреальной полости глаза при лечении различных витреоретинальных заболеваний и способа его изготовления.

Техническим результатом является достижение и поддержание требуемой концентрации лекарственного вещества в витреальной полости в течение необходимого количества времени; отсутствие риска повреждения внутриглазных структур с высокой концентрацией лекарственного вещества; уменьшение интраоперационной травмы.

Технический результат по биодеградируему имплантату для доставки лекарственного вещества к структурам заднего сегмента глаза достигается тем, что он состоит из биодеградируемого полимера, в котором распределено лекарственное вещество, согласно изобретению, имплантат выполнен многослойным, слои имплантата насыщены через один лекарственным веществом и выполнены в виде конгруэнтных друг другу эллипсоидов вращения, полученных путем многократного экструдирования водных растворов полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона с поперечной сшивкой слоев гамма-излучением.

Технический результат по способу изготовления биодеградируемого имплантата для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза достигается тем, что проводят экструдирование водных растворов полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, поливинилпирролидона через молекулярное сито с формированием затравок в виде "сухих" эллипсоидов вращения, высушивают их и сшивают гамма-излучением дозой 1,5 мегарад с образованием поперечных сшивок, далее затравки вновь переносят в водный раствор полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона с растворенным в нем лекарственным веществом в требуемой концентрации, выдерживают от 30 до 120 минут, после чего полученный раствор с затравками вновь подвергают экструзии и сшивке гамма-излучением в той же дозе, повторяют экструзию с чередованием растворов, содержащих лекарственное вещество, и растворов без лекарственного вещества, формируя многослойный имплантат с максимальным размером по продольной оси от 3,0 до 5,0 мм, по поперечной оси до 0,3 мм.

Новым в достижении технического результата является то, что при изготовлении многослойного биодеградируемого имплантата с модифицированным высвобождением, слои выполнены один внутри другого в виде конгруэнтных друг другу эллипсоидов вращения, состоящих из полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона, при этом слои, насыщенные лекарственным веществом, чередуются со слоями, ненасыщенными лекарственным веществом, а растворимость каждого слоя имплантата обеспечивается гидролизом поперечных сшивок и прямо пропорционально зависит от их количества.

Способ изготовления многослойного биодеградируемого имплантата с модифицированным высвобождением лекарственного вещества осуществляется следующим образом. Проводят экструдирование водных растворов полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона при следующем соотношении компонентов, мас.%:

полимеры и/или сополимеры гликозаминогликанов 5-15
молочная кислота 40-60
поливинилпирролидон 10-20
вода остальное,

через молекулярное сито и формируют затравки размером от 0,1 до 0,3 микрон. Частицы полученного раствора через сито экструдера попадают в камеру с инертным газом с температурой от 100 до 150°C, при этом содержащаяся в частицах раствора вода испаряется. Таким образом формируют затравки в виде "сухих" эллипсоидов вращения. Далее затравки дополнительно высушивают, после чего их сшивают гамма-излучением дозой 1,5 мегарад. Скрепленные поперечными сшивками затравки вновь переносят в водный раствор полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона той же концентрации с растворенным в них лекарственным веществом в требуемой концентрации. Выдерживают затравки в данном растворе от 30 до 120 минут, после чего полученный раствор с затравками вновь подвергают экструзии и сшивке гамма-излучением в той же дозе. Каждый последующий этап экструзии производят с чередованием растворов, содержащих лекарственное вещество, и растворов без лекарственного вещества. При этом используют молекулярные фильтры различного диаметра и задают необходимую толщину от 0,1 до 20 мкм для каждого последующего слоя имплантата, формируя многослойный имплантат с максимальным размером по продольной оси от 3,0 до 5,0 мм, по поперечной оси от 0,1 до 0,3 мм. Масса полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона составляет от 10% до 90% массы имплантата.

Изобретение поясняется следующими экспериментальными данными.

Оценку токсического действия имплантата проводили в экспериментах in vitro, in vivo.

Согласно результатам токсикологических испытаний in vitro (на суспензионной кратковременной культуре подвижных клеток и на культуре фибробластов мыши линии NIH-3T3), образцы биодеградируемого имплантата для введения лекарственных веществ в витреальную полость глаза не обладают сенсибилизирующим, местнораздражающим и токсическим действием, стерильны, соответствуют требованиям, предъявляемым к изделиям, длительно контактирующим с внутренней средой глаза.

В экспериментах in vivo производили интравитреальное введение биодеградируемого многослойного имплантата кроликам породы Шиншилла. Введение имплантата выполняли под местной анестезией (0,5% раствор алкаина). Для поддержания максимального мидриаза производили инсталляцию 1% раствора тропикамида в конъюнктивальный мешок. Осуществляли прокол оболочек глазного яблока троакаром системы 27G через конъюнктиву на расстоянии 2,0 мм от лимба в верхнее-наружном квадранте. Удаляли 50-100 мкл влаги стекловидного тела с помощью шприца с иглой 27 мм. Помещали имплантат в 0,1 мл физиологического раствора. В установленный порт вводили канюлю 27G, присоединенную к шприцу, содержащему имплантат в физиологическом растворе. Канюлю проводили вглубь стекловидного тела параллельно хрусталику. Медленно вводили 0,1 мл физиологического раствора и имплантат в верхней трети полости стекловидной камеры. Удаляли троакар, герметизацию раны производили без наложения шва.

Оценку состояния внутренних структур глаза при интраокулярном введении заявляемого имплантата осуществляли на 1, 7, 14 и 30 сутки. Методы исследования включали биомикроскопию, офтальмоскопию, электроретинографию, фоторегистрацию изображений с глазного дна и морфологические исследования.

При анализе электроретинографии сетчатки глаз на 1-е сутки после интравитреального введения имплантата отмечалось умеренное снижение биоэлектрической активности сетчатки, что проявлялось в снижении амплитуды b-волны в белом свете до 33 мс - 97 мкВ (норма: 36 мс - 125 мкВ), что свидетельствует о ее легком повреждении вследствие операционной травмы. Через 7 дней отмечалось увеличение амплитуд b-волн до 35,5 мс - 124,3 мкВ, что соответствует норме. Через 1 месяц не выявлено значимых отклонений b-волны от нормы.

Согласно результатам гистологического исследования в глазах с интравитреальным введением заявляемого имплантата структурных изменений и пролиферативных процессов со стороны тканей глаза не отмечено.

В энуклеированных глазах кроликов в течение периода наблюдения все внутриглазные структуры оставались без видимых морфологических изменений. В зоне склеротомии в области плоской части цилиарного тела наблюдали раневой канал без пролиферативных изменений в близлежащих структурах глаза. Склера, эписклера имели нормальное строение, коллагеновые волокна без изменений. Роговица, радужка и цилиарное тело сохраняли нормальную структуру, целостность без каких-либо патологических изменений. Во всех отделах сетчатка оставалась интактной: отсутствовали признаки повреждения фоторецепторов и других нейронов, толщина и стратификация слоев не были нарушены, отека и пролиферативных процессов не выявлено. Морфологических изменений со стороны диска зрительного нерва выявлено не было.

Анализ результатов клинико-морфологических исследований свидетельствует о безопасности интраокулярного введения биодеградируемого многослойного имплантата.

Профиль высвобождения лекарственного вещества изучался в эксперименте in vivo после введения заявляемого имплантата, в котором слои, насыщенные 300 мкг дексаметазона, чередовались со слоями, не насыщенными лекарственным веществом, в витреальную полость глаза кролика породы Шиншилла. Объем глаза кролика составляет примерно 60-70% от объема человеческого глаза. Забор образцов стекловидного тела проводили на 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35 сутки с помощью инсулинового шприца с инъекционной иглой 30 gauge. Введение иглы осуществляли в 2 мм от лимба в верхне-наружном квадранте, производили забор аликвоты в объеме 0,1 мл, которую помещали в стеклянные капилляры с заглушками объемом 0,4 мл. Образцы анализировали на жидкостном хроматографе Agilent 1100 (Agilent Technologies, США) с диодно-матричным детектором на хроматографической колонке Nucleodur С18 Gravity размером 150×3,0 мм, заполненной обращенно-фазным сорбентом (Macherey-Nagel, Германия) толщиной 5 мкм, при температуре термостата колонки 30°C. Объем вводимой пробы составил 20 мкл, скорость потока подачи подвижной фазы - 1,0 мл/мин. Время хроматографирования составило 10 минут при аналитической длине волны 239 нм. Регистрация и обработка хроматограмм выполнены с помощью программного обеспечения Chem Station (Agilent, США).

В 1-е сутки после имплантации детектируемая величина дексаметазона в стекловидном теле достигала в среднем 136,8 нг/мл. На 3-и сутки концентрация дексаметазона в стекловидном теле увеличивалась в среднем до 248,5 нг/мл, на 7-е сутки отмечено ее незначительное снижение до 190,0 нг/мл. Значительное уменьшение уровня содержания дексаметазона в образцах выявлено на 14-е сутки. В среднем концентрация исследуемого вещества на данном сроке наблюдения составила 48,6 нг/мл. К 21-м суткам вновь определяли повышение концентрации лекарственного вещества в образцах до 218,5 нг/мл. На 28-е сутки выявили снижение уровня содержания дексаметазона до 103,4 нг/мл, к 35-м суткам препарата в исследуемых образцах стекловидного тела не обнаружено.

Таким образом, заявляемое изобретение обеспечивает достижение и поддержание требуемой концентрации лекарственного вещества в витреальной полости в течение необходимого количества времени; отсутствие риска повреждения внутриглазных структур высокой концентрацией активного агента лекарственного вещества; уменьшение интраоперационной травмы.

1. Биодеградируемый имплантат для доставки лекарственного вещества к структурам заднего сегмента глаза, состоящий из биодеградируемого полимера, в котором распределено лекарственное вещество, отличающийся тем, что имплантат выполнен многослойным, слои имплантата насыщены через один лекарственным веществом и выполнены в виде конгруэнтных друг другу эллипсоидов вращения, полученных путем многократного экструдирования водных растворов полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона с поперечной сшивкой слоев гамма-излучением.

2. Способ изготовления биодеградируемого имплантата для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза, включающий экструдирование водных растворов полимеров и/или сополимеров молочной кислоты, отличающийся тем, что проводят экструдирование водных растворов полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, поливинилпирролидона через молекулярное сито с формированием затравок в виде "сухих" эллипсоидов вращения, высушивают их и сшивают гамма-излучением дозой 1,5 мегарад с образованием поперечных сшивок, далее затравки вновь переносят в водный раствор полимеров и/или сополимеров гликозаминогликанов, молочной кислоты и поливинилпирролидона с растворенным в нем лекарственным веществом в требуемой концентрации, выдерживают от 30 до 120 минут, после чего полученный раствор с затравками вновь подвергают экструзии и сшивке гамма-излучением в той же дозе, повторяют экструзию с чередованием растворов, содержащих лекарственное вещество, и растворов без лекарственного вещества, формируя многослойный имплантат с максимальным размером по продольной оси от 3,0 до 5,0 мм, по поперечной оси от 0,1 до 0,3 мм.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к трансплантологии, травматологии, хирургии, онкологии, и касается протезов, предназначенных для замещения сегментарных дефектов трахеи человека и животных.

Изобретение относится к области химии, а именно к созданию композиций высокомолекулярных соединений, и может быть использовано в медицине для изготовления имплантатов, в том числе винтов, пластин и зубных имплантатов.

Изобретение относится к медицине. Стент изготавливают из термопластичного полимерного материала - полиэфирблокамида в виде изогнутых, имеющих боковые фиксаторы трубчатых отрезков с наружным диаметром от 1,0 до 4,0 мм и длиной от 30 до 180 мм, снабженных отверстиями для сбора и проведения панкреатического секрета при установке в поджелудочную железу.

Изобретение относится к медицине и представляет собой имплантируемое устройство для восстановления дефекта ткани, содержащее: элемент для восстановления ткани, имеющий множество открытых пор, элемент имеет противолежащие первую и вторую стороны; первую полимерную пленку, имеющую открытые поры, первая пленка установлена на первой стороне элемента; и вторую полимерную пленку, имеющую открытые поры, вторая полимерная пленка установлена на второй стороне элемента.

Изобретение относится к медицине и биотехнологии. Описан биотрансплантат, выполненный из биосовместимого волокнистого материала в виде пластины, изготовленной с помощью электроспиннинга из растворов синтетических полимеров или их смеси с природными полимерами, с толщиной 50÷500 мкм, имеющей поры с диаметром 5÷40 мкм.

Изобретение относится к биотехнологии и предназначено для получения биоразрушаемых сополимеров 3-гидроксимасляной и 4-гидроксимасляной кислот [П(3ГБ/4ГБ)], обладающих свойствами эластомеров, перспективных для различных сфер применения: в медицине, в фармакологии.

Изобретение относится к азосоединениям, соответствующим общей формуле, представленной ниже, в которой R1 представляет собой С(О)С(СН3)=СН2; R2 представляет собой Н; R3 представляет собой С1-С4алкил или ХОС(О)С(СН3)=СН2; X представляет собой С1-С4алкил.

Группа изобретений относится к медицинской технике и может быть использована в области трансплантологии для замены в организме трубчатых органов. Описан трубчатый имплантат органов человека и животных, выполненный из нетканого пористого полимерного материала, сформированного из нано- и/или микроволокон диаметром 50-8000 нм из алифатического спирторастворимого (со)полиамида, с внутренним диаметром трубки 0,2-150 мм, толщиной стенки 0,05-5 мм, диаметром пор 0,1-500 мкм.

Изобретение относится к способу получения устойчивого к окислению перекрестно сшитого сверхвысокомолекулярного полиэтилена и применение в искусственных частях тела, включая медицинский протез, содержащий или изготовленный из одного или более чем одного такого полимера.

Изобретение относится к области электропроводящих материалов, а именно: к искусственным нервам на основе полимеров. Изобретение может быть использовано в протезировании, нейрохирургии, робототехнике и машиностроении.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения биоактивной сорбционно-гелиевой композиции на основе модифицированной монтмориллонитсодержащей глины.

Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения мастита крупного рогатого скота. Способ включает интрацистернальное введение антибактериального препарата в дозе 15 мл на 1 животное 1-2 раза в сутки в течение 3-4 дней.

Изобретение относится к области медицины, в частности к суппозиториям для лечения и профилактики гинекологических заболеваний. Суппозитории включают хлорид поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) или синергетическую смесь хлорида поли-(4,9-диоксадодекангуанидина) с диметилбензилдодециламмоний бромидом в соотношении 1:(0,01-0,02), твердый жир, масло какао, поливинилпирролидон, глицерин и витепсол.

Группа изобретений относится к области медицины и предназначена для подавления роста патогенной микрофлоры организма человека. Антибактериальная композиция содержит серебро, стабилизаторы в виде поливинил-N-пирролидона и в виде протеината.

Изобретение относится к микробиологически стабильной фармацевтической композиции, включающей активный агент, выбранный из простагландинов, и носитель. Носитель включает водный электрохимически активированный солевой раствор с содержанием свободного хлора от 1 до 500 мг/л и редокс-потенциалом от +150 до +1350 мВ.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для профилактики и лечения аллергических конъюнктивитов и кератоконъюнктивитов, содержащую кромоглициевую кислоту, борную кислоту и водорастворимые полимеры, выбранные из группы: карбомер, гипромеллоза, макрогол и поливинилпирролидон, причем компоненты композиции находятся в определенном соотношении в г на 1 мл смеси.
Изобретение относится к области медицины, а именно к формованному сорбенту с антибактериальными свойствами для лечения эндометрита, представляющему собой нанодисперсный мезопористый углеродный материал с удельной адсорбционной поверхностью не более 50 м2/г и прочностью на раздавливание не менее 20 кг/см2, содержащему поливинилпирролидон в количестве не менее 5,0%, характеризующемуся тем, что выполнен в виде цилиндров диаметром 2-4 мм, длиной 15-25 мм с одним внутренним каналом круглого сечения, к способу его изготовления, а также к способу лечения эндометрита.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой антимикробное средство для профилактики имплант-ассоциированной инфекции, содержащее гентамицина сульфат 0,96 г, диоксидин 1,0 г, среднемолекулярный коллидон медицинский (молекулярной массой 30000D) 10,0 г, воду дистиллированную до 100,0 мл.
Изобретение относится к области ветеринарии и предназначено для лечения воспаления вымени у коров. Средство для лечения воспаления вымени у коров включает йод кристаллический 10-12 г, поливинилпирролидон 100-102 г и дополнительно в г/1000 мл: Воск эмульсионный 10-12 Моностеарат глицерина 50-52 Воск пчелиный 10-12 Масло подсолнечное рафинированное 77-78 Масло вазелиновое медицинское 28-29 Глицерин 35-37 Очищенная вода Остальное до 1000 мл Технический результат заключается в том, что предлагаемое средство позволяет проводить за короткий срок эффективное лечение фибринозного, серозного и гнойного мастита и при этом не использовать антибиотики и их производные, сульфаниламиды и нитрофураны и таким образом исключить побочное негативное действие средства на организм животных, а также сократить экономические расходы более чем в 3 раза.

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии. Для этого в брыжейку кишки устанавливают полиэтиленовую трубку.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, пластической хирургии и косметологии, и предназначено для устранения паралитического лагофтальма. Для устранения паралитического лагофтальма осуществляют инъекцию препарата токсина ботулизма (ботулотоксин) типа А, в качестве которого используют «Диспорт» в количестве 20-45 ЕД или «Ботокс» или «Лантокс» или «Ксиамин» в количестве 8-18 ЕД.
Наверх