Бис(метоксибензиламиноалкил)амины, обладающие кардиотропной активностью



Бис(метоксибензиламиноалкил)амины, обладающие кардиотропной активностью
Бис(метоксибензиламиноалкил)амины, обладающие кардиотропной активностью
Бис(метоксибензиламиноалкил)амины, обладающие кардиотропной активностью
Бис(метоксибензиламиноалкил)амины, обладающие кардиотропной активностью
Бис(метоксибензиламиноалкил)амины, обладающие кардиотропной активностью
Бис(метоксибензиламиноалкил)амины, обладающие кардиотропной активностью
Бис(метоксибензиламиноалкил)амины, обладающие кардиотропной активностью
Бис(метоксибензиламиноалкил)амины, обладающие кардиотропной активностью
Бис(метоксибензиламиноалкил)амины, обладающие кардиотропной активностью
Бис(метоксибензиламиноалкил)амины, обладающие кардиотропной активностью

Владельцы патента RU 2624438:

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" (RU)

Изобретение относится к новым бис(метоксибензиламиноалкил)аминам общей формулы (I) и их физиологически приемлемым солям, обладающим кардиотропной активностью. Соединения проявляют антиишемическое и антиаритмическое, в частности противофибрилляторное, действие. По своей острой токсичности (LD50) соединения относятся к III и IV классам токсичности. В общей формуле (I).

R1, R2, R3, R4 могут быть двумя или тремя водородами, или одной или двумя метоксигруппами, n и m могут быть одинаковыми и иметь значения 2 или 3 или разными и иметь значения n=2 и m=3. В качестве фармацевтически приемлемых солей бис(метоксибензиламиноалкил)аминов общей формулы I предпочтительны их тригидрохлориды общей формулы II (I⋅3HCl). Наиболее предпочтительными являются тригидрохлориды, выбранные из тригидрохлорида N1-(2,5-диметоксибензил)-N2-{2-[(2,5-диметоксибензил)амино]-этил}-1,2-этандиамина (IIв), тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)-амино]этил}-1,2-этандиамина (IIг) и тригидрохлорид N1-(2,4-диметоксибензил)-N3-{3-[(2,4-диметоксибензил)амино]-пропил}-1,3-пропандиамина (IIе). 11 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл., 14 пр.

 

Изобретение относится к области биологически активных соединений, конкретно к новой группе бис(метоксибензиламиноалкил)аминов общей формулы (I)

где R1, R2, R3, R4 могут быть двумя или тремя водородами, или одной или двумя метоксигруппами, n и m могут быть одинаковыми и иметь значения 2 или 3, или разными и иметь значения n=2 и m=3, а также к их физиологически приемлемым солям, предпочтительно к тригидрохлоридам общей формулы II (I⋅3HCl).

Заявляемые соединения обладают антиишемической и антиаритмической, в частности антифибрилляторной активностями.

Создание и внедрение в клиническую практику новых высокоэффективных кардиотропных лекарственных средств, сочетающих в себе антиишемические и антиаритмические свойства, является одной из наиболее приоритетных задач, стоящих перед современной кардиофармакологией. В последние годы все больший интерес вызывают лекарственные средства негемодинамического действия, механизм действия которых связан с оптимизацией метаболических процессов, протекающих как в ишемизированной, так и в условно-интактной сердечной мышце (McComick L.M. et al., Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem., 2012, 10(4):319-324; Grossman A.N. et al., Circulation, 2013, 127(9):1040-1048; Олесова В.М. и др., Кардиология, 2013, 53(1):66-71* и др.). В этом плане особый интерес вызывают лекарственные средства, обладающие способностью модулировать в миокарде метаболизм свободных жирных кислот (Lopaschuk G.D. et al., Physiol. Rev., 2010, 90(1):207-258; Lionetti V. et al., Cardiovasc. Res., 2011, 90(2):202-209; Jaswai J.S. et al., Biochim. Biophys. Acta, 2011, 1813(7):1333-1350). Это связано с тем, что нарушение окисления свободных жирных кислот в ишемизированных кардиомиоцитах ответственно за формирование ишемической/постишемической дисфункции левого желудочка и/или развитие злокачественных нарушений сердечного ритма (Ingwall J.S., Cardiovasc Res., 2009, 81(3):412-419). Известно, что дефицит кислорода, сопутствующий практически всем заболеваниям сердца, влечет за собой изменение метаболизма кардиомиоцитов. При этом основным источником АТФ становится анаэробный гликолиз, а аэробный синтез АТФ, осуществляемый за счет β-окисления свободных жирных кислот, снижается, что влечет за собой увеличение содержания недоокисленных свободных жирных кислот в зоне неадекватного кровоснабжения сердечной мышцы. Этот процесс получил название, метаболического ремоделирования миокарда (van Bilsen M. et al., Cardiovasc. Res., 2004, 61(2):218-226). Имеющиеся данные о механизмах, лежащих в основе метаболического ремоделирования миокарда, позволили сформулировать теоретические подходы к медикаментозной миокардиальной цитопротекции - восстановление нормального метаболического потенциала клеток сердца, находящихся в зоне ишемии миокарда посредством подавления аномального метаболизма свободных жирных кислот в ишемизированных кардиомиоцитах (Bhandari В., Subramanian L., Recent Pat. Cardiovasc. Drug Discov., 2007, 2(1):35-39; Fang Y.H. et al., J. Mol. Med. (Berl.), 2012, 90(1):31-43). Лекарственные препараты, обладающие такой активностью, получили название парциальные ингибиторы окисления жирных кислот - p-FOX ингибиторы (partial fatty acid oxidation ingibitorse).

В настоящее время в клинике применяются два p-FOX ингибитора первого поколения - препарат триметазидин (1-[(2,3,4-триметоксифенил)метил] пиперазин), блокирующий активность фермента 3-кето-ацил коэнзим А-тиолазы и тем самым подавляющий 4 фазу окисления свободных жирных кислот, и препарат ранолазин ((±)-N-(2,6-диметилфенил-4[2-гидрокси-3(2-метоксифенокси)-пропил]-1-пиперазин ацетамид) - обратимый ингибитор NADH-дегидрогеназы митохондрий. Доклиническое изучение проходит p-FOX ингибитор второго поколения - соединение CVT-4325 [(R)-1-(2-метилбензо[d]тиазол-5-илокси)-3(4-((5-(4-(трифлуорометил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил)-пиперазин-1-ил)пропан-2-ол], блокирующий окисление свободных жирных кислот в митохондриях кардиомиоцитов (Imai M. et al., Cardiovasc. Drygs Ther., 2007, 21(1):9-15; Partownavid P. et al., Crit. Care Med., 2012, 40(8):24312437).

Результаты клинического применения триметазидина и ранолазина свидетельствуют о том, что эти препараты проявляют высокую антиишемическую и антиаритмическую активность у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, метаболическим синдромом, алкогольной кардиомиопатией и т.д. (Fragasso G. Et al., Curr. Pharm. Des., 2009, 15(8):857-862; Hu В. et al., Clin. Cardiol., 2011, 34(6):395-400; Zhang L. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2012, 59(10):913-922; Vizzardi E. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 2012, 17(4):353-356; Sossalla S., Maier L.S., Pharmacol. Ther., 2012, 133(3):311-323).

Исходя из изложенного, представляется своевременным и актуальным поиск лекарственных средств, потенциально обладающих свойствами pFOX-ингибиторов.

Одним из возможных подходов к решению этой проблемы является поиск кардиотропных средств в ряду новых представителей бис(метоксибензиламиноалкил)аминов общей формулы (I), представляющих собой комбинацию структурных элементов препаратов тиметазидина, ранолазина и верапамила.

В связи с указанным, в основу настоящего изобретения положена задача получения новых соединений с высокой антиишемической, антиаритмической, в частности антифибрилляторной активностью, и большой широтой терапевтического действия.

Наиболее близкими прототипами по химическому строению являются: N1-(4-метоксибензил)-N2-{2-[(4-метоксибензил)амино]этил}-1,2-этилендиамин [L. Xue-Ting, X. Yong-Shu, L. Qing-Liang, Synthesis and Reactivity in Inorganic, Metal-Organic and Nano-Metal Chemistry, 35, 459 (2005)], N1(3,4-метоксибензил)-N2-{2[(2-метоксибензил)амино]этил}-1,2-этилендиамин [G.A. Vedage, J.J. Burdeniuc, A.R. Arnold, J.D. Tobias, Crosslinkers for improving stability of polyurethane foams, US Patent 8552078 B2 (2013)] N1-(3,4-диметоксибензил)-N2-{2-[(3,4-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этилендиамин [P. D. Beer, C.G. Crane, J.P. Dfnks, P.A. Gale, J.F. McAleer, Journal of Organometallic Chemistry, 490, 143 (1995)] и N1-(3,4,5-триметоксибензил)-N2-{2-[3,4,5-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этилеидиамин [J.-B. Galey, S. Genard, Derivatives of N,N-di(carboxyalkyl)alkylene di - or triamine, US Patent 5929112 (1999)].

Приведенные прототипы использовались в качестве добавок к полимерным смолам либо в качестве промежуточных веществ для дальнейшего синтеза. Их физиологическая активность не описана. Они отличаются от заявляемых веществ общей структуры I положением метоксигрупп в бензольных кольцах молекул.

В основу настоящего изобретения положена задача получения новых соединений, относящихся к группе бис(метоксибензиламиноалкил)аминов с высокой антиишмеической, антиаритмической и антифибрилляторной эффективностью и большой широтой терапевтического действия с целью нахождения препарата для лечения коронарной болезни сердца и нарушений сердечного ритма.

В соответствии с настоящим изобретением такими веществами являются бис(метоксибензиламиноалкил)амины (I) и их физиологически приемлемые соли, предпочтительно тригидрохлориды общей формулы II.

Соединения общей формулы I в специальной и патентной литературе не описаны. В качестве примеров соединений формулы I настоящего изобретения следует назвать:

N1-(2,3-диметоксибензил)-N2-{2-[(2,3-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамин (Ia),

N1-(2,4-диметоксибензил)-N2-{2-[(2,4-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамин (Iб),

Nl-(2,5-диметоксибензил)-N2-{2-[(2,5-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамин (Iв),

Nl-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-l,2-этандиамин (Iг),

N1-(2,3-диметоксибензил)-N3-{3-[(2,3-диметоксибензил)амино]пропил}-1,3-пропандиамин (Iд),

N1-(2,4-диметоксибензил)-N3-{3-[(2,4-диметоксибензил)амино]пропил}-1,3-пропандиамин (Ie),

N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N3-{3-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]пропил}-1,3пропандиамин (Iж),

N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N3-{3-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,3-пропандиамин (Iз).

N1-(2,4,5-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,4,5-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамин (1и),

N1-(2,4,6-триметоксибензил)-N2-{2-[2,4.6-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этан-диамина (1к).

В соответствии с настоящим изобретением соединения общей формулы I и II можно получить по следующей общей схеме:

где R1, R2, R3, R4 могут быть двумя или тремя водородами, или одной или двумя метоксигруппами, n и m могут быть одинаковыми и иметь значения n=m=2, или n=m=3, или разными и иметь значения n=2 и m=3.

Целевые бис(мет6ксибензиламиноалкил)амины (I) могут быть получены путем каталитического гидрирования продуктов взаимодействия замещенных бензальдегидов (III) с диалкилентриаминами (IV) в соотношении 2:1 соответственно в растворах низших спиртов с использованием катализаторов гидрирования, таких как палладий, платина, никель Ренея. В качестве другого способа получения бис(метоксибензиламиноалкил)аминов (I) может быть использовано восстановление продуктов взаимодействия бензальдегидов (III) с диалкилентриаминами (ГУ) в соотношении 2:1 соответственно в растворах низших спиртов с помощью комплексных гидридов, таких как боргидрид натрия. В качестве спиртов в обоих случаях могут быть использованы метанол, этанол, изопропанол.

Для получения физиологически приемлемых солей присоединения кислот II бис(метоксибензиламиноалкил)амины (I) можно вводить во взаимодействие с неорганическими или органическими кислотами, предпочтительно с соляной кислотой.

Соединения I представляют собой густые масла, растворимые в органических растворителях. Тригидрохлориды (II) представляют собой высокоплавкие белые кристаллические вещества, хорошо растворимые в воде и нерастворимые в эфирах, например в диэтиловом эфире, и ароматических растворителях, например в бензоле, толуоле.

Строение веществ общей формулы I и II подтверждено данными спектров ЯМР 1H, а их чистота - данными элементного анализа.

Пример 1: Тригидрохлорид N1-(2,3-диметоксибензил)-N2-{2-[(2,3-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (IIa)

Смесь 8,31 г (50 ммоль) 2,3-диметоксибензальдегида и 2,58 г (25 ммоль) диэтилентриамина в 90 мл этанола выдерживали при комнатной температуре сутки. К раствору прибавляли 0,5 г палладиевого катализатора (PdO/C, 10% Pd) и гидрировали при перемешивании при атмосферном давлении и комнатной температуре до полного поглощения водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. К остатку прибавляли 25 мл воды и продукт экстрагировали бензолом. Бензольный раствор промывали водой и упаривали досуха. Маслообразный остаток растворяли в 180 мл ацетона и к раствору прибавляли концентрированную соляную кислоту до кислой реакции. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из спирта. Выход 7,1 г (55,2%). Т.пл. 182-184°С (из спирта). Найдено %: С 51,76; Н 7,08; N 8,30; Cl 20,86. C22H36Cl3N3O4. Вычислено %: С 51,52; Н 7,07; N 8,19; Cl 20,74. Спектр ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.): 3.29-3.46 (м, 8 Н, ((CH2)2)2N); 3.82, 3.83 (оба с, по 6 Н, 4 ОМе); 4.18 (с, 4 Н, 2 CH2Ar); 7.10-7.23(м, 6Н, ArH).

Пример 2: Тригидрохлорид N1(2,4-диметоксибензил)-N2-{2-2,4-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (IIб)

Получен из 8,31 г (50 ммоль) 2,4-диметоксибензальдегида и 2,58 г (25 ммоль) диэтилентриамина по описанному в примере 1 методу. Выход 5,5 г (42,9%). Т.пл. 200-202°С (из спирта). Найдено %: С 49,79; Н 7,31; N 8.05; Cl 20,02. C22H36N3 Cl3O4⋅H2O. Вычислено %: С 49,77; Н 7,21; N 7,91; Cl 20,03. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 3.22-3.43 (м, 8 Н, ((CH2)2)2N); 3.78, 3.83 (оба с, по 6 Н, 4 ОМе); 4.07 (с, 4 Н, 2 CH2Ar); 6.57 (д, 2 Н, 2 ArH(5), J3=8.5); 6.62 (с, 2 Н, 2 ArH(3)); 7.40 (д, 2 Н, 2 ArH(6), J3=8.5).

Пример 3: Тригидрохлорид N1-(2,5-диметоксибензил)-N2-{2-[2,5-диметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (IIв)

Получен из 8,31 г (50 ммоль) 2,5-диметоксибензальдегида и 2,58 г (25 ммоль) диэтилентриамина по описанному в примере 1 методу. Выход 9,0 г (70%). Т.пл. 109-110°С. Найдено %: С 50,63; Н 7,16, N 8,11; Cl 20,70. C22H36N3Cl3O4⋅0,5⋅H2O Вычислено %: С 50,63; Н 7,15; N 8,05; Cl 20,38. Спектр ЯМР 1H (DMSO, δ, м.д.): 3.27-3.42 (м, 8 Н, ((CH2)2)2N); 3.72, 3.79 (оба с, по 6 Н, 4 ОМе); 4.15 (с, 4 Н, 2 CH2Ar); 6.93-7.05 (м, 4 Н, 2 ArH(3), 2 ArH(4)); 7.19 (м, 2 Н, 2 ArH(6)).

Пример 4: Тригидрохлорид Nl-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (IIг)

Получен из 9,8 г (50 ммоль) 2,3,4-триметоксибензальдегида и 2,58 г (25 ммоль) диэтилентриамина по описанному в примере 1 методу. Выход 8,7 г (60,8%). Т.пл. 176-178°С (из спирта). Найдено %: C 48,81; Н 7,22; N 7,12; Cl 18,23. C24H40Cl3N3O6⋅H2O. Вычислено %: С 48,78; Н 7,16; N 7,11; Cl 18,00. Спектр ЯМР 1H (DMSO+CF3COOD, δ, м.д., J/Гц): 3.21-3.45 (м, 8 Н, ((CH2)2)2N); 3.76, 3.80, 3.89 (три с, по 6 Н, 6 ОМе); 4.12 (с, 4 Н, 2 CH2Ar); 6.84 и 7.26 (оба д, по 2 Н, 4 ArH, J3=8.7).

Пример 5: Тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (IIг)

Смесь 10,8 г (55 ммоль) 2,3,4-триметоксибензальдегида и 2,58 г (25 ммоль) диэтилентриамина в 60 мл этанола выдерживали при комнатной температуре сутки, и полученный раствор прибавляли порциями к раствору 2,83 г (75 ммоль) боргидрида натрия в 60 мл этанола при температуре 30-40°С при перемешивании. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 12 часов, прибавляли к ней 20 мл концентрированной соляной кислоты и упаривали досуха. Остаток растворяли в 20 мл воды и подщелачивали гидроксидом натрия. Продукт экстрагировали толуолом. Толуольный раствор промывали водой и упаривали досуха. Маслообразный остаток растворяли в 180 мл ацетона, и к раствору прибавляли концентрированную соляную кислоту до кислой реакции. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этанола. Выход 6,5 г (44%). Т.пл. 176-178°С. Спектр ЯМР 1H идентичен веществу, полученному в примере 4.

Пример 6: Тригидрохлорид N1-(2,3-диметоксибензил)-N3-{3-[(2,3диметоксибензил)амино]пропил}-1,3-пропандиамина (IIд)

Смесь 8,3 г (50 ммоль) 2,3-диметоксибензальдегида и 3,28 г (25 ммоль) N-(3-аминопропил)-1,3-пропандиамина в 90 мл этанола выдерживали при комнатной температуре сутки. К раствору прибавляли 0,5 г палладиевого катализатора (PdO/C, 10% Pd) и гидрировали при перемешивании при атмосферном давлении и комнатной температуре до полного поглощения водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. К остатку прибавляли 25 мл воды, и продукт экстрагировали бензолом. Бензольный раствор промывали водой и упаривали досуха. Маслообразный остаток растворяли в 200 мл ацетона, и к раствору прибавляли концентрированную соляную кислоту до кислой реакции. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из спирта. Выход 7,8 г (55,8%). Т.пл. 188-190°С (из этанола). Найдено %: С 51,43; Н 7,65; N 7,41; Cl 18,97. C24H40Cl3N3O4⋅H2O. Вычислено %: С 51,57%; Н 7,57; N 7,52; Cl 19,03. Спектр ЯМР 1H (DMSO+CF3COOD, δ, м.д.): 2.00 (м, 4 Н, 2 CH2CH2NH); 2.98 (м, 8 Н, 2 CH2CH2CH2NH); 3.78, 3.79 (оба с, по 6 Н, 4 ОМе); 4.09 (с, 4 Н, 2 СН2Аr); 6.97-7.10 (м, 6 Н, АrН).

Пример 7: Тригидрохлорид N1(2,4-диметоксибензил)-N3-{3-[2,4-диметоксибензил)амино]пропил}-1,3-пропандиамина (IIe)

Получен из 8,3 г (50 ммоль) 2,4-диметоксибензальдегида и 3,28 г (25 ммоль) N-(3-аминопропил)-1,3-пропандиамина по описанному в примере 6 методу. Выход 7,2 г (51,5%). Т.пл. 211-213°С (из спирта). Найдено %: С 51,21; Н 7,52; N 7,87; Cl 18,63. C24H40Cl3N3O4⋅H2O. Вычислено %: С 51,57; Н 7,57; N 7,52; Cl 19,00. Спектр ЯМР 1Н (DMSO, δ, м.д., J/Гц): 2.00-2.18 (м, 4 Н, 2 CH2CH2NH); 2.97 (м, 8 Н, 2 CH2CH2CH2NH); 3.78, 3.83 (оба с, 12 Н, 4 ОМе); 4.00 (с, 4 Н, 2 CH2Ar); 6.57 (д, 2 Н, 2 ArH(5), J3=8.5); 6.63 (с, 2 Н, 2 ArH(3)); 7.39 (д, 2 Н, 2 ArH(6), J3=8.5).

Пример 8: Тригидрохлорид Nl-(2,3,4-триметоксибензил)-N3-{3-[(2,3,4-триметоксибензил)амино]пропил}-1,3-пропандиамина (IIж)

Получен из 9,8 г (50 ммоль) 2,3,4-триметоксибензальдегида и 3,28 г (25 ммоль) N-(3-аминопропил)-1,3-пропандиамина по описанному в примере 6 методу. Выход 8,2 г (53,8%). Т.пл. 210-212°С (из спирта). Найдено %: С 51,08; Н 7,45; N 7,11; Cl 17,35. C26H44Cl3N3O6⋅0,5H2O. Вычислено %: С 51,19; Н 7,44; N 6,89; Cl 17,44. Спектр ЯМР 1Н (DMSO+CF3COOD, δ, м.д., J/Гц): 2.02 (м, 4 Н, 2 CH2CH2NH); 2.96 (м, 8 Н, 2 CH2CH2CH2NH); 3.72, 3.74, 3.84 (три с, 18 Н, 6 ОМе); 3.99 (с, 4 Н, 2 CH2Ar); 6.72 (д, 2 Н, 2 ArH(5), J3=8.6); 7.09 (д, 2 Н, 2 ArH(6), J3=8.6).

Пример 9: Тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N3-{3-[2,3,4-триметоксибензил)амино]этил}-1,3-пропандиамина (IIз)

Смесь 9,8 г (50 ммоль) 2,3,4-триметоксибензальдегида и 2,93 г (25 ммоль) N-(2-аминоэтил)-1,3-пропандиамина в 90 мл этанола выдерживали при комнатной температуре сутки. К раствору прибавляли 0,5 г палладиевого катализатора (PdO/C, 10% Pd) и гидрировали при перемешивании при атмосферном давлении и комнатной температуре до полного поглощения водорода. Катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха. К остатку прибавляли 25 мл воды, и продукт экстрагировали бензолом. Бензольный раствор промывали водой упаривали досуха. Маслообразный остаток растворяли в 200 мл ацетона, и к раствору прибавляли концентрированную соляную кислоту до кислой реакции. Осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из спирта. Выход 7,9 г (52,2%). Т.пл. 203-205°С. Найдено %: С 49,69; Н 7,45; N 7,14; Cl 17,25. C25H42Cl3N3O6⋅H2O. Вычислено %: С 49,63; Н 7,33; N 6,96; Cl 17,58. Спектр ЯМР 1H (DMSO+CF3COOD, δ, м.д., J/Гц): 2.10 (м, 2 Н, 2 CH2CH2NH); 3.04 (м, 4 Н, CH2CH2CH2NH); 3.32 (м, 4 Н, NHCH2CH2NH); 3.76, 3.81, 3.88, 3.89 (четыре с, 6 Н, 6 Н, 3 Н, 3 Н, 6 ОМе); 4.02, 4.10 (оба с, по 2 Н, 2 CH2Ar); 6.85 (д, 2 Н, 2 ArH(5), J3=8.8); 7.26, 7.29 (оба д, по 1 Н, 2 ArH(6), J3=8.8).

Пример 10. Тригидрохлорид N1-(2,4,5-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,4,5-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (11и)

Получен из 9,8 г (50 ммоль) 2,4,5-триметоксибензальдегида и 2,58 г (25 ммоль) диэтилентриамина по описанному в примере 1 методу. Выход 10,1 г (66,4%). Т. пл. 147-149°С (из спирта).

Найдено %: С 47,41; Н 7,42; N 7,01; Cl 17,52; H2O 6,24. C24H40Cl3N3O6 2H2O.

Вычислено %: С 47.33; Н 7,28; N 6,90; Cl 17,46; H2O 5,92. Спектр ЯМР 1Н (ДМSO, δ, м.д.): 3.28-3.42 (м, 8 Н, ((CH2)2)2N); 3.73; 3.80, 3.83 (три с, по 6 Н, 6 ОСН3); 4.09 (с, 4 Н, 2 CH2Ar); 6.74 и 7.25 (оба с, по 2 Н, ArH)

Пример 11. Тригидрохлорид Nl-(2,4,6-триметоксибензил)-N2-{2-[2,4,6-триметоксибензил)амино]этил}-1,2-этандиамина (11к)

Получен из 9,8 г (50 ммоль) 2,4,6-триметоксибензальдегида и 2,58 г (25 ммоль) диэтилентриамина по описанному в примере 1 методу. Выход 7,5 г (49,3%). Т.пл 152-155°С (из спирта). Найдено %: С 47,35; Н 7,36; N 7,19; Cl 17,52; Н2О 6,33. C24H40Cl3N3O6 2H2O.

Вычислено %: С 47,33; Н 7,28; N 6,90; Cl 17,46; H2O 5,92. Спектр ЯМР 1Н (ДМSО, δ, м.д.): 3.21-3.35 (м, 8 Н, ((CH2)2)2N); 3.80, 3.83 (оба с, 12 и 6 Н, 6 ОСН3); 4.02 (с, 4 Н, 2 CH2Ar), 6,29 (с, 4 Н, 4 ArH).

Фармакологические свойства заявляемых соединений

Пример 1. Определение острой токсичности (LD50) заявляемых соединений

Острую токсичность заявляемых соединений изучали в опытах на беспородных мышах-самцах массой тела 21-24 г. Животных в виварии содержали в соответствии с приказом МЗ РФ №267 от 09.06.2003 «Об учреждении правил лабораторной практики». Заявляемые соединения вводили внутрибрюшинно. В качестве растворителя использовали апирогенную воду для инъекций. Острую токсичность каждого соединения определяли как минимум в пяти различных дозах, количество животных в каждой серии 6. Летальность животных оценивали через 24 часа после введения заявляемых соединений. По методу Литчфилда-Уилкоксона рассчитывали LD16, LD50 и LD84 с их доверительными 95% интервалами.

Как следует из полученных данных, наибольшей токсичностью обладают соединения IIк, IIe, IIж, IIa, IIз и IIи - III класс токсичности. Остальные заявляемые соединения относятся к IV классу токсичности, т.е. к малотоксичным веществам (табл. 1).

Пример 2. Результаты исследования антиишемической активности заявляемых соединений

Опыты проводили на белых беспородных крысах-самцах массой 250-300 г, наркотизированных уретаном (1300 мг/кг, в/б). Животных в виварии содержали в соответствии с приказом МЗ РФ №267 от 09.06.2003 «Об учреждении правил лабораторной практики». Острую эндокардиальную ишемию миокарда вызывали по методу, описанному S. Yamamoto с соавторами [Yamamoto S. et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002. V. 39 (2). P. 234-241]. Для этой цели животным с помощью инъектора «Линеомат» (Россия) внутривенно со скоростью 20 мкг/кг/мин вводили неселективный агонист β-адренорецепторов изопротеренол. Об интенсивности ишемического повреждения судили по величине депрессии сегмента ST на ЭКГ (II стандартное отведение) через 5 минут от момента начала инфузии изопротеренола. В качестве регистратора использовали компьютерный электрокардиограф «Полиспектр 8/ЕХ» (Нейрософт, Россия).

Животные были рандомизированы на 9 групп: 1-я - контроль (n=16); 2-я - соединение IIa (n=7); 3-я - соединение IIб (n=9); 4-я - соединение IIв (n=7); 5-я - соединение IIг (n=7); 6-я - соединение IIд (n=7); 7-я - соединение IIe (n=5); 8-я - соединение IIж (n=6) и 9-я - соединение IIз (n=5).

Животным контрольной группы за 2 минуты до начала инфузии изопротеренола внутривенно вводили эквивалентный объем (0,2 мл) физиологического раствора, а животные основных групп по аналогичной схеме получали заявляемые соединения (1 мг/кг, в/в).

Полученные результаты обрабатывали статистически. Нормальность распределения, оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Статистическую значимость различий между группами определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа с дальнейшей обработкой по критерию Стьюдента с поправкой Бонферрони. Значимость различий по сравнению с исходным уровнем рассчитывали с помощью t-критерия Стьюдента для связанных выборок. Различия считали значимыми при Р≤0,05, критерий двухсторонний. Полученные результаты выражали в виде среднего арифметического и его стандартной ошибки.

Как следует из полученных данных, наибольшую антиишемическую активность на данной модели проявляет соединение IIг. Следует отметить, что это соединение по своей антиишемической активности, как минимум, не уступает эталонному для этой модели антагонисту ионов кальция верапамилу. Помимо соединения IIг выраженной антиишемической активностью обладают и соединения IIв, IIe и IIз (табл. 2).

Пример 3. Результаты исследования антиаритмической активности изучаемых соединений

3.1. Исследование антиаритмической активности заявляемых соединений на модели аконитиновой аритмии.

Опыты проводили на беспородных наркотизированных (уретан 1300 мг/кг, в/б) крысах-самцах массой тела 160-180 г. Животных в виварии содержали в соответствии с приказом МЗ РФ №267 от 09.06.2003 «Об учреждении правил лабораторной практики». Животных интубировали и переводили на искусственное дыхание кислородно-воздушной смесью. Регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении. В качестве регистратора использовали Mingograf-82 фирмы Elema-Siemens (Швеция). Визуальный контроль регистрируемых параметров в течение всего эксперимента производили при помощи 8-канального осциллоскопа фирмы Nihon Konden (Япония). Животных рандомизировали на 9 групп: 1-я - контроль (n=11); 2-я - соединение IIa (n=6); 3-я - соединение IIб (n=6); 4-я - соединение Ив (n=6); 5-я - соединение IIг (n=8); 6-я - соединение IIд (n=6); 7-я - соединение IIe (n=6); 8-я - соединение IIж (n=6) и 9-я - соединение IIз (n=6). В контрольной серии экспериментов определяли минимальную дозу аконитина, вызывающую фатальные нарушения ритма сердца в первые 5 минут от момента его внутривенного введения. Животным опытных групп за 2 минуты до инъекции аконитина вводили заявляемые соединения (4 мг/кг, в/в). В каждой опытной группе оценивали количество погибших животных в первые 5 минут после введения аконитина. Статистическую обработку проводили по методу точной вероятности Фишера.

Как следует из полученных данных (табл. 3), выраженную антиаритмическую активность на данной модели, патогомоничной для антиаритмиков I класса по классификации Vaughan Williams, проявляют соединения IIa, IIв и IIг.

3.2. Исследование антиаритмической активности заявляемых соединений на модели хлоридкальциевой аритмии.

Опыты проводили на беспородных наркотизированных (уретан 1300 мг/кг, в/б) крысах-самцах массой тела 250-300 г. Животных в виварии содержали в соответствии с приказом МЗ РФ №267 от 09.06.2003 «Об учреждении правил лабораторной практики». Животных интубировали и переводили на искусственное дыхание кислородно-воздушной смесью. Регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении. В качестве регистратора использовали Mingograf-82 фирмы Elema-Siemens (Швеция). Визуальный контроль регистрируемых параметров в течение всего эксперимента производили при помощи 8-канального осциллоскопа фирмы Nihon Konden (Япония). Животные были рандомизированы на 9 групп: 1-я - контроль (n=10); 2-я - соединение IIa (n=6); 3-я - соединение IIб (n=6); 4-я - соединение IIв (n=6); 5-я - соединение IIг (n=6); 6-я - соединение IIд (n=6); 7-я - соединение IIe (n=6); 8-я - соединение IIж (n=6) и 9-я - соединение IIз (n=6). В контрольной серии экспериментов определяли минимальную дозу кальция хлорида, вызывающую фатальные нарушения ритма сердца в первые 5 минут от момента его внутривенного введения. Животным опытных групп за 2 минуты до инъекции кальция хлорида вводили заявляемые соединения (1 мг/кг, в/в). В каждой опытной группе оценивали количество погибших животных в первые 5 минут после введения кальция хлорида. Статистическую обработку проводили по методу точной вероятности Фишера.

Как следует из полученных данных (табл. 4), выраженную антиаритмическую активность на данной модели, патогомоничной для антиаритмиков III класса по классификации Vaughan Williams, проявляют соединения IIг, IIe и IIж.

3.3. Исследование антифибрилляторной активности заявляемых соединений на модели электрической фибрилляции желудочков сердца.

Опыты проводили на анестезированных (уретан, 1300 мг/кг, в/б) беспородных крысах-самцах массой тела 380-420 г. Животных в виварии содержали в соответствии с приказом МЗ РФ №267 от 09.06.2003 «Об учреждении правил лабораторной практики». После интубации животных переводили на искусственное дыхание кислородно-воздушной смесью; производили стернэктомию и перикардотомию. В миокард левого желудочка сердца на расстоянии 3-5 мм друг от друга имплантировали два позолоченных электрода. Порог электрической фибрилляции сердца определяли сканированием уязвимого периода серией из 20 прямоугольных импульсов постоянного тока увеличивающейся интенсивности (длительность импульса 4 мс, частота 50 имп/с) до возникновения фибрилляции. За порог фибрилляции принимали минимальную силу тока, стабильно вызывающую фибрилляцию желудочков при повторной стимуляции. В опыт отбирали только тех животных, у которых фибрилляция желудочков наступала при силе тока не более 6 мА.

В работе использовали электростимулятор HSE Stimulator II (Hugo Sach Electronik, Германия). В течение всего эксперимента регистрировали ЭКГ (II стандартное отведение) В качестве регистратора использовали электрокардиограф ЭК 4Т-02 (Россия). Визуальный контроль регистрируемых параметров в течение всего эксперимента производили при помощи 4-канального осциллоскопа фирмы Elema-Simiens (Швеция).

Животных рандомизировали на 11 групп: 1-я - контроль (n=6); 2-я - соединение IIa (n=6); 3-я - соединение IIб (n=6); 4-я - соединение IIв (n=6); 5-я - соединение IIг (n=6); 6-я - соединение IIд (n=6); 7-я - соединение IIe (n=6); 8-я - соединение IIж (n=6) и 9-я - соединение IIз (n=6); 10-я - соединение IIи (n=6); 11-я - соединение IIк (n=6).

Заявляемые соединения (1 мг/кг, в/в) вводили за 5 минут до определения порога электрической фибрилляции желудочков сердца. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием знаково-рангового критерия Уилкоксона.

Как следует из полученных данных (табл. 5), антифибрилляторную активность на данной модели проявляют соединения IIa, IIв, IIд, IIг, IIк.

1. Бис(метоксибензиламиноалкил)амины общей формулы I

где R1, R2, R3, R4 могут быть двумя или тремя водородами, или одной, или двумя метоксигруппами, n и m могут быть одинаковыми и иметь значения 2 или 3, или разными и иметь значения n=2 и m=3, а также их физиологически приемлемые соли.

2. Бис(метоксибензиламиноалкил)амины общей формулы I по п. 1 в виде тригидрохлоридов общей формулы II (I⋅3HCl).

3. Тригидрохлорид N1-(2,3-диметоксибензил)-N2-{2-[(2,3-диметоксибензил)амино]-этил}-1,2-этандиамина (IIa), обладающий кардиотропной активностью.

4. Тригидрохлорид N1-(2,4-диметоксибензил)-N2-{2-[(2,4-диметоксибензил)амино]-этил}-1,2-этандиамина (IIб), обладающий кардиотропной активностью.

5. Тригидрохлорид N1-(2,5-диметоксибензил)-N2-{2-[(2,5-диметоксибензил)амино]-этил}-1,2-этандиамина (IIв), обладающий кардиотропной активностью.

6. Тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N2-{2-[(2,3,4-триметоксибензил)-амино]этил}-1,2-этандиамина (IIг), обладающий кардиотропной активностью.

7. Тригидрохлорид N1-(2,3-диметоксибензил)-N3-{3-[(2,3-диметоксибензил)амино]-пропил}-1,3-пропандиамина (IIд), обладающий кардиотропной активностью.

8. Тригидрохлорид N1-(2,4-диметоксибензил)-N3-{3-[(2,4-диметоксибензил)амино]-пропил}-1,3-пропандиамина (IIе), обладающий кардиотропной активностью.

9. Тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N3-{3-[(2,3,4-триметоксибензил)-амино]пропил}-1,3-пропандиамина (IIж), обладающий кардиотропной активностью.

10. Тригидрохлорид N1-(2,3,4-триметоксибензил)-N3-{3-[(2,3,4-триметоксибензил)-амино]этил}-1,3-пропандиамина (IIз), обладающий кардиотропной активностью.

11. Применение соединений по пп. 1-10 в качестве веществ, обладающих кардиотропной активностью.

12. Применение соединений по п. 11 в качестве веществ, обладающих антиишемической, антиаритмической, в частности антифибрилляторной активностью.

13. Метод лечения сердечно-сосудистых заболеваний путем введения эффективного количества соединения по любому из пп. 1-10.

14. Метод по п. 13, согласно которому вводят эффективное количество соединений по любому из пп. 5, 6, 8.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к отвердителю, подходящему для отверждения эпоксидных смол, к составу эпоксидной смолы и его применению, к отвержденному составу, а также к изделию.

Изобретение относится к новым адамантансодержащим аминам нижеуказанной общей формулы, конкретно к 2-(адамант-2-ил)пентан-1-амину и 2-(адамант-2-ил)фенилэтил-1-амину, Новые соединения проявляют антивирусную активность.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-(N,N-диалкиламинометил)стиролов общей формулы: где R1=R2=Et; R1=R2=Me; R1=Me, R2=Et; R1=Me, R2=Bn; R1=Me, R2=n-Bu; R1=Me, R2=i-Pr; R1=Et, R2=i-Pr; R1=Et, R2=Bn или R1=Et, R2=n-Bu.

Настоящее изобретение относится к новой сепарационной матрице, содержащей лиганд, присоединенный к основе. Матрица может быть использована при очистке белков, где белок представляет собой антитело, фрагмент антитела или слитый белок, содержащий антитело.

Изобретение относится к новым аминопроизводным структурной формулы (А), обладающим свойствами ингибитора изомеразной активности ретиноидного цикла. В формуле (А) Z представляет собой -С(R9)(R10)-С(R1)(R2)- или -X-C(R31)(R32); Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- или -N(R30)-; G выбран из -C(R41)2-C(R41)2-R40, -C(R42)2-S-R40, -C(R42)2-SO-R40, -C(R42)2-SO2-R40 или -C(R42)2-O-R40; R40 выбран из -C(R16)(R17)(R18), С6-10арила; каждый R6, R19, R34, R42 независимо выбран из водорода или С1-С5алкила; каждый R1 и R2 независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, С1-С5алкила или -OR6; или R1 и R2 вместе образуют оксо; каждый R3, R4, R30, R31, R32, R41 представляет собой водород; каждый R9 и R10 независимо друг от друга выбран из водорода, галогена, С1-С5алкила или -OR19; или R9 и R10 образуют оксо; или возможно R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или возможно R9 и R1 вместе образуют прямую связь и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи; n равно 0 или 1; значения радикалов R11, R12, R16-R18, R23, R33 приведены в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым стирольным производным, имеющим структурную формулу (А) в виде геометрических изомеров или таутомеров, и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к смеси для изменения вязкости сырой нефти, включающей следующие компоненты: а) допамин, полученный из полностью или частично окисленного сока, полученного из любой части бананового дерева; b) растительное масло и/или жирные кислоты; с) соединения металлов, выбранные из оксида титана, оксида железа и ортованадата натрия; и d) ионы, такие как ионы магния или кальция.

Изобретение относится к новым алкинилфенильным производным, которые являются ингибиторами изомеразной активности в цикле превращений родопсина при офтальмическом заболевании или расстройстве.

Изобретение относится к улучшенному способу получения замещенных 3-арилбутиламиновых соединений общей формулы I, предназначенных для применения в качестве фармацевтических действующих веществ в лекарственных средствах и пригодных прежде всего для борьбы с болью.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения оптически активных аминов формулы (I) где R1 замещенный или незамещенный, разветвленный или неразветвленный (C 1-С10)-алкил, арилалкил, арил, гетарилалкил или гетарил, R2 замещенный или незамещенный, разветвленный или неразветвленный (С1-С 10)-алкил, арилалкил, арил, гетарилалкил или гетарил, R 3 водород, гидроксил, замещенный или незамещенный, разветвленный или неразветвленный (С1-С 10)-алкил, Х=кислород или NH.

Изобретение относится к новым производным хиназолин-4(3H)-она общей формулы (I), которые обладают нейропротекторной и кардиопротекторной активностью и могут найти широкое применение при лечении заболеваний центральной нервной и сердечно-сосудистой системы сосудистого, травматического, токсического и гипоксического генеза.

Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам I и II соединения 2-хлор-4-[(3S,3aR)-3-циклопентил-7-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-3,3a,4,5-тетрагидро-2H-пиразоло[3,4-f]хинолин-2-ил]бензонитрила формулы (I), используемого в качестве антагониста минералокортикоидного рецептора.

Изобретение относится к медицине и предназначено для подбора индивидуальной схемы антиангинальной пульсурежающей терапии у пациентов с ИБС пожилого и старческого возраста.

Изобретение относится к фармацевтике. Описана фармацевтическая композиция для пролонгированного высвобождения триметазидина.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, и представляет собой средство для лечения ишемии, содержащее в качестве активного начала комплекс соли этил-2-(2-(1-метилгуанидино)ацетамидо)ацетата, а также способ получения средства для лечения ишемии и способ лечения ишемии.

Изобретение относится к форме IV ивабрадина гидрохлорида с порошковой рентгеновской дифракцией, содержащей следующие пики, выраженные в градусах 2 тета (±0,2): 8,74, 15,55, 17,17, 19,89 и 24,29, причем рентгеновская дифракция измерена с использованием CuKα-излучения, а также к фармацевтической композиции на ее основе, способам ее получения и ее применению в качестве терапевтически активного ингредиента.
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиохирургии, и касается профилактики и снятия спазма внутренней грудной артерии или лучевой артерии при подготовке к использованию в качестве шунта при проведении аортокоронарного шунтирования.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и хирургии, и может быть использовано для коррекции ишемии скелетной мышцы. Для этого на фоне моделирования ишемии скелетной мышцы проводят ее коррекцию путем внутрижелудочного введения комбинации варденафила в дозе 0,09 мг/кг и пентоксифиллина 30 мг/кг 1 раз в сутки ежедневно в течение 7 дней.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и хирургии, и может быть использовано для коррекции ишемии скелетной мышцы. Для этого на фоне моделирования ишемии скелетной мышцы проводят ее коррекцию путем внутрижелудочного введения комбинации силденафила в дозе 0,22 мг/кг и пентоксифиллина 30 мг/кг 1 раз в сутки ежедневно в течение 7 дней.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной фармакологии и хирургии, и может быть использовано для коррекции ишемии скелетной мышцы. Для этого на фоне моделирования ишемии скелетной мышцы проводят ее коррекцию путем внутрижелудочного введения комбинации тадалафила в дозе 0,09 мг/кг и пентоксифиллина в дозе 30 мг/кг 1 раз в сутки ежедневно в течение 7 дней.

Изобретение относится к области медицины, а именно к сосудистой хирургии, и предназначено для коррекции эндотелиальной дисфункции при прогрессирующем течении облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей. На фоне базисной терапии с использованием препаратов, улучшающих микроциркуляцию, спазмолитиков, антиагрегантов и статинов дополнительно внутривенно вводят озонированный физиологический раствор один раз в сутки в объеме 400 мл с концентрацией озона 2-4 мг/л. Затем не ранее чем через 4-6 часов вводят Вазапростан® - 60 мкг алпростадила, растворенного в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида или раствора Рингера, со скоростью инфузии 80 мл/час, с курсом терапии 10 суток. Применение изобретения позволяет стабилизировать прогрессирование атеросклеротического процесса, увеличить дальность ходьбы и снизить риск развития критической ишемии. 1 табл., 2 пр.

Изобретение относится к новым бисаминам общей формулы и их физиологически приемлемым солям, обладающим кардиотропной активностью. Соединения проявляют антиишемическое и антиаритмическое, в частности противофибрилляторное, действие. По своей острой токсичности соединения относятся к III и IV классам токсичности. В общей формуле. R1, R2, R3, R4 могут быть двумя или тремя водородами, или одной или двумя метоксигруппами, n и m могут быть одинаковыми и иметь значения 2 или 3 или разными и иметь значения n2 и m3. В качестве фармацевтически приемлемых солей бисаминов общей формулы I предпочтительны их тригидрохлориды общей формулы II. Наиболее предпочтительными являются тригидрохлориды, выбранные из тригидрохлорида N1--N2-{2-[амино]-этил}-1,2-этандиамина, тригидрохлорид N1--N2-{2-[-амино]этил}-1,2-этандиамина и тригидрохлорид N1--N3-{3-[амино]-пропил}-1,3-пропандиамина. 11 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл., 14 пр.

Наверх