Фармацевтическая антидиабетическая композиция на основе (+)-цис-3-(1н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической антидиабетической композиции на основе (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты, характеризующейся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов она содержит микрокристаллическую целлюлозу 102, Повидон-К30, кроскармеллозу натрия, магния стеарат и тальк. Данная композиция, предпочтительно в твердых желатиновых капсулах, способствует повышению биодоступности ее действующего вещества. 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 пр.

 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармацевтической промышленности, а именно фармацевтической антидиабетической композиции, включающей в качестве действующего вещества (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту для лечения сахарного диабета 2 типа и проявлений метаболического синдрома.

Сахарный диабет (далее СД) называют глобальной медико-социальной проблемой современности в связи с эпидемическим характером его распространения [Zimmet P. Global and societal implications of the diabetic epidemic / P. Zimmet, K. Alberty, J. Shaw // Nature. – 2001. – Vol. 414. – P. 782–787]. В последние годы была пересмотрена существующая тактика коррекции гипергликемии у больных СД 2 типа. Если раньше общепринятым подходом считалось обеспечение минимальной терапии, направленной на устранение гипергликемии, что очень часто сопровождалось сохранением концентрации сахара в крови выше нормы, то в настоящее время этот метод лечения может быть рекомендован только для больных преклонного возраста с ограниченной продолжительностью жизни. В большинстве случаев главной терапевтической целью СД 2 типа является достижение состояний, близких к нормогликемическим, что позволяет предупредить или ослабить развитие диабетических микро- и макроангиопатий [Горбенко Н.И. Современные аспекты фармакологической коррекции гипергликемии у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (тип 2) / Н.И. Горбенко // Эксперим. и клинич. фармакология. – 1999. – Т. 62, № 5. – С. 71–78].

Повышение концентрации глюкозы в плазме крови больных СД 2 типа объясняется двумя патогенетическими механизмами: прогрессирующим снижением секреции инсулина и резистентностью к действию гормона, что обусловлено нарушением метаболических процессов в различных органах и, прежде всего, в печени, поджелудочной железе и мышцах.

Известно, что характерной чертой СД 2 типа является сверхпродукция глюкозы печенью в результате ингибирования гликолиза и усиления глюконеогенеза. Именно эти процессы являются ответственными за повышение глюкозы в крови больных СД натощак. В то же время, рост концентрации сахара в крови после приема пищи (постпрандиальная гликемия) связан с торможением утилизации глюкозы периферическими тканями, в первую очередь – мышцами. Это обусловлено нарушением синтеза гликогена в результате снижения активности гликогенсинтетазы и ослабления процессов окисления глюкозы вследствие дефекта в пируватдегидрогеназном комплексе [Pathophysiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) / H. Beck-Nielsen, J.E. Henriksen, A. Vaag, O. Hother-Nielsen // Diabetes Res. Clin. Pract. – 1995. – Vol. 28 (Suppl. 1). – P. S13–S25]. Кроме того, нарушение секреторной функции панкреатических β-клеток, которое проявляется в торможении и ослаблении первой фазы инсулинового ответа, также вносит свой вклад в развитие как тощаковой, так и постпрандиальной гликемии [Insulin secretion in obese and non-obese NIDDM / E. Cerasi, R. Nesher, M. Gadot et al. // Diabetes Res. Clin. Pract. – 1995. – Vol. 28 (Suppl. 1). – P. S27–S37].

Многочисленные исследования установили наличие тесной связи между резистентностью к инсулину и дефицитом секреции гормона, в соответствии с которой оба дефекта усиливают друг друга, особенно в случае выраженной гипергликемии. Показано, что повышенный уровень глюкозы в крови сам по себе индуцирует дальнейшее ухудшение как секреции, так и действие инсулина (глюкозная токсичность) [Kahn S.E. The relative contributions of insulin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of Type 2 diabetes / S.E. Kahn // Diabetologia. – 2003. – Vol. 46, № 1. – P. 3–20].

В связи с этим, тактика лечения СД 2 типа должна быть направлена на снижение гипергликемии до достижения стойкой нормогликемии, а также нормализацию патогенетических процессов, лежащих в основе данного заболевания, т. е. на снижение инсулинорезистентности и улучшение физиологической функции панкреатических β-клеток.

Реализация этих задач на практике оказывается достаточно сложной проблемой, которую можно решить путем разработки и внедрения в медицинскую практику новых антидиабетических лекарственных средств.

Из анализа доступных информационных и патентных источников известна (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентан-карбоновая кислота формулы

I

проявляющая сахароснижающее, в частности антигипергликемическое действие, снижающая инсулинорезистентность и восстанавливающая физиологическую функцию панкреатических β-клеток (в дальнейшем по тексту - соединение формулы I).

Так, в статье [Мерзлiкiн С.I. Синтез та цукрознижуюча активнiсть оптичних iзомерiв дiакамфу/ С.I. Мерзлiкiн, О.I. Гладких // Вiсник фармацiї. – 2001. – №4 (28). – С. 20-22] приведены примеры физико- химических характеристик и сахароснижающих свойств соединений формулы I и его изомеров под названием диакамф, способы их получения. Показано, что указанные соединения формулы I и его изомеры проявляют практически одинаково выраженный сахароснижающий эффект.

В заявке [WO 2009/093990 A1. Международная заявка РСТ. Benzimidazole derivates and the use there of / M. Jain, D.S Merzlikin., S.I. Merzlikin, – PСT / UA # 2008 / 000001; заявл. 25.01.2008; опубл. 30.07.2009. – Бюл. ВОИС] приведены данные относительно синтеза новых биологически активных веществ производных бензимидазола, в том числе и соединения формулы I, проявляющих антигипергликемическое действие, способность снижать инсулинорезистентность путем повышения чувствительности тканей к инсулину, а также улучшать функцию панкреатических β-клеток. Приведенные в упомянутой заявке данные также касаются применения производных бензимидазола, в том числе соединения формулы I и фармацевтических композиций, содержащих соединение формулы I в качестве лекарственного средства для лечения сахарного диабета 2 типа и других патологий, связанных с инсулинорезистентностью, таких как метаболический синдром Х, ожирение, сердечно-сосудистые осложнения, онкологические заболевания, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. Фармацевтические композиции на основе производных бензимидазола согласно данной заявке могут быть представлены в лекарственных формах, включающих эффективное количество от 0,5 мг до 1000 мг в сочетании с одним и более фармацевтически приемлемым эксципиентом, предназначенных для парентерального, перорального, ректального, пермукозного или чрезкожного применения в ввиде инъекционных растворов или суспензий, или мультидозных флаконов, в форме простых или покрытых оболочкой таблеток, таблеток с сахарным покрытием, пластинчатых капсул, гелевых капсул, пилюль, облаток, порошков, свеч или ректальных капсул, растворов или суспензий, для чрезкожного применения в полярном растворителе, или для пермукозного применения. В составе фармацевтической композиции для перорального применения, таких, например, как таблетки, в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов - наполнителей могут быть использованы такие, как: целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, модифицированный крахмал, лактоза, маннит, сорбит, неорганические соли, такие как карбонат кальция, кислый фосфат кальция, в количестве примерно 0-90 вес. % и предпочтительно 1-80 вес. %. В добавление к наполнителям или вместо них может быть использовано одно или более связующих в количестве примерно 0-35 вес. % и предпочтительно примерно 0,5-30 вес. %. Примеры таких связующих, которые пригодны для применения по данному изобретению, включают поливинилпирролидон (молекулярная масса в пределах примерно 5000-80000 и предпочтительно около 40000), лактозу, модифицированный крахмал, сахара, гидроксипропилметилцеллюлозу, декстрин, этилцеллюлозу, альгинат натрия, полиметакрилат, мальтодекстрин, жидкую глюкозу, алюмосиликат магния, гидроксиэтилцеллюлозу, аравийскую камедь и т.п., а также связующее на основе воска в виде тонкого порошка (менее 500 микрон), такого как пальмовый воск (воск карнаубы), парафин, спермацет, полиэтилены или микрокристаллический воск. Фармацевтическая композиция в виде таблетки включает одну или более смазок для таблетирования, таких как стеарат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеарат кальция, тальк, воск карнаубы и т.п. и предпочтительно около 0,5-2 вес. %. В качестве разрыхлителей могут быть использованы альпиновая кислота, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, коллоидная двуокись кремния, натрий-кроскармеллоза, декстрин, алюмосиликат магния, альпинат натрия и т.п., и предпочтительно около 0,5-3 вес. %.

Кроме того, известно техническое решение по заявке [WO 2009/ 005483 A1. Международная заявка РСТ / UA. Method for treating metabolic syndrome X / M. Jain, S.I. Merzlikin, – № 2007 / 000042; заявл. 02.07.2007; опубл. 08.01.2009. – Бюл. ВОИС], где предложен способ лечения метаболического синдрома Х, предусматривающий применение фармацевтической композиции, где в качестве основного активного вещества заявлено и соединение формулы I, содержащееся в индивидуальной лекарственной форме для перорального применения в дозе от 125 мг до 250 мг. При этом фармацевтическая композиция в индивидуальной лекарственной форме может быть представлена в виде желатиновых капсул, шипучих таблеток, таблеток с покрытием или без покрытия, микрокапсул либо форм с пролонгированным высвобождением. В составе фармацевтической композиции для перорального применения используют известные фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как наполнители, связующие, скользящие, разрыхляющие и другие вещества, в количестве примерно от 1 до 80 вес. %. Производство указанных лекарственных форм осуществляется по известной специалистам в данной области технологии.

Однако в аналогах нет конкретных примеров эффективности как самого соединения формулы I, т.е. (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты, так и композиций на ее основе, например, в виде такой лекарственной формы, как твердые желатиновые капсулы. Приведены только примеры эффективности (±)-формы соединения формулы I и (-)-формы соединения формулы I.

Кроме того, недостатком (±)- и (-)формы соединения формулы I и приведенных примеров композиций описанных в заявке WO 2009/ 005483 A1, является их недостаточно высокая биодоступность, что подтверждается тем, что введение диабетическим животным указанных соединений в дозе 25 мг на кг массы тела на фоне введения дитизона способствует достижению гликемии в пределах физиологических норм в экспериментальной диабетической группе животных только после 2-х месяцев.

Таким образом, за прототип выбрано соединение формулы I, а именно (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентан-карбоновая кислота.

Задачей настоящего изобретения является расширение арсенала антидиабетических средств в виде фармацевтической антидиабетической композиции, включающей в качестве действующего вещества соединение формулы I, а именно (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновую кислоту, в сочетании с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, содержащимися в одной общей лекарственной форме, предпочтительно в твердых желатиновых капсулах, для лечения сахарного диабета 2 типа и проявлений метаболического синдрома.

Технический результат - повышение биодоступности соединения формулы I за счет введения определенных фармацевтически приемлемых эксципиентов, что повышает эффективность медикаментозной терапии сахарного диабета 2 типа, проявлений метаболического синдрома и позволяет сократить затраты на лечение больных.

Задача решается путем предложенной фармацевтической антидиабетической композиции, включающей в качестве действующего вещества соединение формулы I, в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов: наполнитель - микрокристаллическая целлюлоза 102, связующее - Повидон-К30, разрыхлитель - кроскармеллоза натрия, лубрикант - магния стеарат, глидант/лубрикант – тальк, при этом все компоненты берут в следующем соотношении, мас.%:

(+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-

триметилциклопентанкарбоновая кислота - 50-85;

повидон-К30 - 2-3;

кроскармеллоза натрия - 2-3;

магния стеарат - 1-1,5;

тальк - 0,5-1,0;

микрокристаллическая целлюлоза 102 - до 100.

Предложенный состав антидиабетической фармацевтической композиции наиболее приемлем для использования в такой лекарственной форме, как твердые желатиновые капсулы.

Неожиданно выяснилось, что входящие в состав композиции эксципиенты в заявленных количествах, которые в сочетании с соединением формулы I содержатся в одной общей лекарственной форме, способствуют повышению биодоступности соединения формулы I, что проявляется в усилении степени выраженности антидиабетических свойств композиции по сравнению с соединением формулы I. При этом изменение количества эксципиентов в большую или меньшую сторону от указанных в составе композиции значений, приводило к снижению биодоступности композиции в целом. Таким образом заявленная композиция благодаря повышенной биодоступности соединения формулы I способна повысить эффективность медикаментозной терапии сахарного диабета 2 типа, проявлений метаболического синдрома и сократить затраты на лечение больных.

Графические изображения

На фиг.1 в Таблице 1 представлены результаты исследования влияния предложенной фармацевтической композиции на инсулинорезистентность у крыс с синдромом инсулинорезистетности (далее СИ), (X±Sx), (n=5), где Р1 – статистическая значимость различий относительно группы «Интактный контроль»; Р2 – статистическая значимость различий относительно группы «СИ + плацебо»; Р3 – статистическая значимость различий относительно группы «СИ + прототип».

На фиг.2 в Таблице 2 представлены показатели динамики базальной гликемии у кроликов с дитизоновым диабетом после 2-месячного введения фармацевтической композиции, (X±Sx), (n=5), где Р1 – статистическая значимость различий относительно группы «Интактный контроль»; Р2 – статистическая значимость различий относительно группы «дитизон + плацебо»; Р3 – статистическая значимость различий относительно группы «дитизон + прототип».

На фиг.3 в Таблице 3 представлены показатели глюкозного гомеостаза у кроликов с дитизоновым диабетом после 2-месячного введения фармацевтической композиции, (X±Sx), (n=5), где Р1 – статистическая значимость различий относительно группы «Интактный контроль»; Р2 – статистическая значимость различий относительно группы «дитизон + плацебо»; Р3 – статистическая значимость различий относительно группы «дитизон + прототип».

Ниже на примерах представлены преимущества предлагаемого изобретения, доказательства его осуществления и получения технического результата.

Пример 1. Получение соединения формулы I

Смесь 1,82 г (0,01 моль) ангидрида (+) - 1,2,2-триметилциклопентан-карбоновой кислоты, 1,18 г (0,01 моль) орто-фенилендиамина, 15 мл толуола и 5 мл диметилформамида кипятят в течение 3 часов. Раствор охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают. Кристаллизуют из этанола. Выход 75 %.

Соединение формулы I представляет собой белый кристаллический порошок, нерастворимый в воде, растворимый в метиленхлориде, спирте и других органических растворителях, Т пл. около 250 ºС, брутто-формулы C16H20N2O2.

1H ЯМР (CCl4 – DMSO-d6) δ м.д.: 11,8 (уш.с. 2 H, OH, NH); 7,50 (м. 1 H, Ar); 7,21 (д. 1 H, Ar); 6,81 (м. 1 H, Ar); 3,28 (тр., J = 9,7 Hz, 3-CH); 2,64 (м. 1 H); 2,53 (м. 1 H); 2,40 (м. 1 H); 1,99 (м. 1 H); 1,24 и 1,13 и 0,68 (с. 3 H, Me3).

MС (EI) m/z 272 [M]+. Анализ посчитан для C16H20N2O2: N 10,28.

Найдено: N 10,21.

Пример 2. Получение фармацевтической композиции в твердых желатиновых капсулах

Компоненты фармацевтической композиции смешивают в указанном соотношении, масс.%:

(+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-

триметил циклопентанкарбоновая кислота - 50-85;

повидон-К30 - 2-3;

кроскармеллоза натрия - 2-3;

магния стеарат - 1-1,5;

тальк - 0,5-1,0;

микрокристаллическая целлюлоза 102 - до 100,

затем полученную смесь помещают в твердые желатиновые капсулы, например, на полуавтоматической капсулирующей машине.

Пример 3. Исследование влияния предложенной фармацевтической антидиабетической композиции на показатели глюкозного гомеостаза у крыс с инсулинорезистентностью

Исследование проведено на 15 половозрелых крысах самцах линии Вистар. Модель синдрома инсулинорезистентности (СИ) индуцировали хроническим введением животным фруктозы: 200 мг/л с питьевой водой в течение 6 недель [Levi B. Long-term fructose consumption accelerates glycation and several age-related variables in male rats / B. Levi, M. Werman // J. Nutrition. – 1998. – Vol. 128. – P. 1442-1449].

Фармацевтическую композицию по данному изобретению вводили животным перорально с помощью зонда в эквивалентной соединению формулы I дозе 25 мг/кг массы тела животного в виде водной суспензии с Твином-80 на протяжении 4-х недель, начиная с 3-й недели эксперимента. Соединение формулы I в чистом виде вводили группе животных в указанных условиях также в дозе 25 мг/кг массы тела. Состояние глюкозного гомеостаза подопытных животных оценивали по показателям гликемии, инсулинемии и внутрибрюшинного теста толерантности к глюкозе (ВБТТГ) - 3000 мг/кг массы тела животного. Площадь под гликемическими кривыми (AUC – area under curve) при проведении ВБТТГ рассчитывали с помощью компьютерной программы «Mathlab». Базальную инсулинемию определяли радиоиммунологическим методом «двойных антител» с помощью наборов «рио-ИНС-ПГ-125I» (Беларусь). Динамику инсулинорезистентности у подопытных животных оценивали по коэффициенту чувствительности к инсулину, который рассчитывали с помощью короткого инсулинового теста [The short insulin tolerance test for determination of insulin sensitivity: a comparison with euglycaemic clamp /A. Akinmokun, P. Selby, K. Ramaiya // Diabet. Med. – 1992. – V. 9, № 5. – P. 432-437].

Статистический анализ полученных результатов проводили методами вариационной статистики с помощью стандартных пакетов программ Exel (версия 7), Biostat и Statistica (Stat. Soft. Inc., USA). Сравнение двух групп с нормальным разделением осуществляли с применением параметрического классического t-критерия Стьюдента для независимых выборок и модифицированного t-критерия Стьюдента с разделительными оценками дисперсий. Различия результатов считали статистически достоверными при р<0,05. Содержание и использование лабораторных животных соответствовало документу «Общеэтические принципы экспериментов на животных».

Установлено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в эквивалентных с веществом-прототипом дозах в 1,3 раза эффективнее в сравнении с ним снижает инсулинорезистентность у животных с индуцированным фруктозой СИ не изменяя при этом, так же как и вещество-прототип, показатель нормогликемии. Подтверждением снижения инсулинорезистентности предложенной фармацевтической композицией по настоящему изобретению является более чем в 2 раза увеличение коэффициента чувствительности тканей к инсулину по сравнению с группой животных с СИ, которым вводили плацебо, а также увеличение коэффициента чувствительности тканей к инсулину по сравнению с группой животных СИ, которым вводили вещество прототип. Более эффективное снижение инсулинорезистентности фармацевтической композицией по настоящему изобретению в сравнении с – прототипом подтверждено так же в 1,4 раза более эффективным снижением показателя инсулинемии и в 1,2 более эффективным улучшением показателя толерантности к глюкозе: снижение AUC при проведении ВБТТГ (см. фиг.1, табл. 1).

Пример 4. Исследование влияния фармацевтической композиции на показатели глюкозного гомеостаза у диабетических кроликов

Исследование проведено на 20 кроликах самцах породы «Шиншилла» с дитизоновым диабетом, который индуцировали внутрибрюшинным введением дитизона экспериментальным животным в дозе 35 мг/кг массы тела [Okamoto H. Regulation of proinsulin synthesis in pancreatic islets and a new aspect to insulin-dependent diabetes/ H. Okamoto // Molec. cell. Biochem. – 1981. – Vol. 3. – P.43-61.].

Фармацевтическую композицию и вещество - прототип вводили диабетическим кроликам перорально по аналогичной схеме, приведенной в Примере 3.

Состояние глюкозного гомеостаза в экспериментальных группах животных оценивали каждый месяц по динамике базальной гликемии, а также по показателям инсулинемии, концентрации фруктозамина [Колб В. Г. Клиническая биохимия / В.Г. Колб, Камышников В.С. – Минск: Беларусь, 1982. - 432 с.], внутривенного теста толерантности к глюкозе ВВТТГ (500 мг/кг массы тела), AUC при проведении теста ВВТТГ, согласно методикам, приведенным в Примере 3. Коэффициенты ФБК (функция β-клеток) рассчитывали с помощью алгоритма “HOMA” [Homeostasis model assessment: insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man / D. R. Matthews, J.P.Hosker, A. S. Rudenski et al. // Diabetologia. – 1985. – Vol. 28. – P. 412-419].

Базальную инсулинемию определяли радиоиммунологическим методом «двойных антител» с помощью наборов «рио-ИНС-ПГ-1251» (Беларусь).

Согласно полученным результатам, введение экспериментальным животным дитизона приводит к развитию у них выраженной инсулиновой недостаточности, что свидетельствует о возможных деструктивных изменениях в поджелудочной железе. Так, в экспериментальной группе животных, которым вводили дитизон и плацебо, установлены повышенный более чем в 3 раза показатель базальной гликемии, который превышал физиологическую норму в течение всего периода эксперимента (см. фиг.2, табл. 2), а также повышенная концентрация фруктозамина в сыворотке крови, которая отражает неблагоприятное состояние гликемического контроля в сравнении с контрольной группой животных (см. фиг.3, табл. 3).

Установлено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в эквивалентных с чистым веществом-прототипом дозах способствует в 2 раза более быстрому в сравнении с ним достижению у диабетических животных стойкой нормогликемии. Это подтверждено тем, что после первого месяца введения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению проявляет в 2 раза более выраженное сахароснижающее, т.е. антигипергликемическое действие по сравнению с прототипом (см. фиг.2, табл. 2).

О происшедших деструктивных изменениях в инсулярном аппарате экспериментальных животных, которым вводили дитизон и плацебо, так же свидетельствует сниженный у них более чем в 20 раз коэффициент ФБК, в 3,7 раза повышенный показатель AUC при проведении нагрузочного теста с глюкозой и сниженный в 2 раза показатель базальной инсулинемии в сравнении с контрольной группой животных (см. фиг.3, табл. 3).

О более выраженном сахароснижающем действии заявленной композиции свидетельствует показатель базальной гликемии, установленный после 2 месяцев эксперимента, который практически не отличается от аналогичного показателя контрольной группы животных и находится в пределах физиологических норм. А также снижение концентрации фруктозамина в сыворотке крови данной группы животных в сравнении с группой животных, которым вводили дитизон и плацебо (см. фиг.3, табл. 3).

Также установлено, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в условиях выраженной инсулиновой недостаточности сопоставимо с чистым веществом–прототипом восстанавливает у диабетических животных физиологическую функцию панкреатических β-клеток. Это подтверждено более чем в 26 раз повышенным коэфициентом ФБК в группе диабетических животных, которым вводили дитизон и фармацевтическую композицию в сравнении с аналогичным показателем в группе диабетических животных, которым вводили дитизон и плацебо, а также в 1,8 раза повышением уровня базальной инсулинемии и улучшением переносимости углеводной нагрузки при проведении ВВТТГ - в 3,5 раза более низкий показатель AUC в группе диабетических животных, которым вводили дитизон и фармацевтическую композицию, в сравнении с аналогичным показателем в группе диабетических животных, которым вводили дитизон и плацебо (см. фиг.3, табл. 3).

Таким образом, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению в сравнении с веществом-прототипом в 1,3 раза эффективнее снижает инсулинорезистентность, в 1,4 раза эффективнее снижает показатель гиперинсулинемии, в 1,2 раза эффективнее улучшает показатель толерантности к глюкозе и в 2 раза эффективнее во времени способствует достижению у диабетических животных показателя нормогликемии. Полученные результаты являются подтверждением того, заявленная фармацевтическая композиция на основе соединения формулы I, способствует повышению ее биодоступности.

В конечном итоге применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению в лекарственной форме, предпочтительно в твердых желатиновых капсулах, позволит повысить эффективность медикаментозной терапии сахарного диабета 2 типа, проявлений метаболического синдрома и сократить затраты на лечение больных.

1.Фармацевтическая антидиабетическая композиция на основе (+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу 102, Повидон-К30, кроскармеллозу натрия, магния стеарат и тальк при следующем соотношении компонентов, мас.%:

(+)-цис-3-(1Н-бензимидазол-2-ил)-1,2,2-триметилциклопентанкарбоновая кислота - 50-85;

повидон-К30 - 2-3;

кроскармеллоза натрия - 2-3;

магния стеарат - 1-1,5;

тальк - 0,5-1,0;

микрокристаллическая целлюлоза 102 - до 100.

2.Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она выполнена в форме твердых желатиновых капсул.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой способ лечения смешанной дислипидемии у субъекта, получающего лечение статинами, причем указанный способ включает введение субъекту 4 капсул в день, где каждая капсула содержит 900 мг, 925 мг, 950 мг, 975 мг или 1 г этил-ЕРА для снижения уровня триглицеридов натощак и LDL-C у субъекта относительно субъектов, имеющих смешанную дислипидемию, которые получают статины без этил-ЕРА.

Изобретение относится к фармакологии и медицине. Предложена фармацевтическая композиция, включающая бис-(мальтолато)оксованадий(IV), для поддержания нормогликемии у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса, представляющего собой острую почечную недостаточность, или острую коронарную недостаточность, или то и другое.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и касается лечения метаболического синдрома. Для этого вводят агонист дофамина центрального действия.

Изобретение относится к новым соединениям тиенил[3,2-d]пиримидин-4-она общей формулы (I) , фармацевтическим композициям на их основе и их фармакологическому применению.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для профилактики и лечения диабета 2 типа, метаболического синдрома на основе растительного сырья.

Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтической комбинации для снижения уровня глюкагона в плазме у пациентов с диабетом типа 2, содержащей desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль, метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль и сульфонилмочевину.

Настоящее изобретение относится к полициклическим производным, представленным соединением общей формулы (I), где А представляет собой -О-; L представляет собой -О-; кольцо В представляет собой фенил; R1, R2 и R3 каждый независимо выбран из группы, состоящей из галогена, гидроксила, алкила, где алкил возможно замещен гидроксилом; R4 выбран из группы, состоящей из С3-12циклоалкила, гетероциклила и гетероарила, таких как , где циклоалкил, гетероциклил или гетероарил каждый возможно замещен одной или несколькими группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, циано, нитро, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)OR5, -OC(O)R5, -C(O)R5 и -S(O)mR5; R5 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, С3-12 циклоалкила, где алкил, циклоалкил каждый возможно замещен гидроксилом; m представляет собой 2; n представляет собой 0; р представляет собой 0 или 1 и q представляет собой 2, 3 или 4, или его рацематам, энантиомерам, диастереомерам и их смеси, и его фармацевтически приемлемым солям, а также к способам его получения, содержащим его фармацевтическим композициям и его применению в качестве терапевтических средств, в частности в качестве агониста GPR40, и к способам лечения и профилактики заболеваний, подобных диабету, метаболическому синдрому и т.д.

Изобретение относится к органической химии, а именно к кристаллическому дигидрату гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она формулы (I) и твердой фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его энантиомеру, диастереоизомеру и соли присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот, где R1 означает группу -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH или группу ; n и m означают 0 или 1; L1 - группа -С(О)-; -С(O)O- или -S(O)2-; R2 означает карбоциклическую ароматическую группу с 6 членами, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, которые выбраны из алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, атома галогена, CF3, цианогруппы (-CN), сульфонилметильной группы (-S(O)2-метил); гетероциклическую ароматическую группу с 5 или 6 членами, содержащую 1 или 2 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; полигетероциклическую ароматическую группу с 9 членами, содержащую 3 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; L2 - карбоциклическую группу, при этом карбоцикл означает ароматический с 6 членами цикл; или углеводородную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода; L2 означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода; R3, R4, R5 и R6 означают атом водорода; R7, одинаковые или разные, означают алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода.

Изобретение относится к соединению общей формулы [Ib] или к его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (I) Cy представляет собой фенил, С3-8 циклоалкил или С3-8 циклоалкенил, Cyа является гетероциклической группой, имеющей структуры, приведенные в формуле изобретения, R1a и R2b являются группами, определенными в формуле изобретения.

Изобретение относится к способу получения блок-сополимера, который может быть использован для получения противоракового лекарственного средства. Блок-сополимер имеет следующую формулу (1): ,где R1 представляет собой атом водорода или (С1-С5)алкильную группу; R2 представляет собой (С1-С5)алкиленовую группу; R3 представляет собой метиленовую или этиленовую группу; R4 представляет собой атом водорода или (С1-С4)ацильную группу; R5 представляет собой гидроксильную группу, арил(С1-С8)алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, или -N(R6)-CO-NHR7, где R6 и R7 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой циклическую (С3-С6)алкильную группу или (С1-С5)алкильную группу, которая может быть замещена третичной аминогруппой; n составляет 20-500; m составляет 2-200; а составляет 0-100; b составляет 0-100, при условии, что сумма а и b составляет больше чем или равна 1 и не больше чем m; доля группы R5, представляющей собой гидроксильную группу, составляет 0-5 % от m; доля группы R5, представляющей собой арил(С1-С8)алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, составляет 10-80 % от m; доля группы R5, представляющей собой -N(R6)-CO-NHR7, составляет 11-30 % от m.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства в форме медицинских капсул с липосомами, обладающего противотуберкулезной активностью.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтической композиции для инициации и поддержания процесса сна и профилактики у животных и человека состояний, которые сопровождаются нарушениями сна различной природы, включающей комбинацию активных агентов, состоящую из Доксиламина сукцината в количестве 0,5-45 мг и Мелатонина пролонгированного высвобождения в количестве 0,1-20 мг.

Настоящее изобретение относится к самопроизвольно диспергирующейся фармацевтической композиции, представляющей собой предварительно приготовленный концентрат микроэмульсии.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки средства для комплексного лечения заболеваний мочевыделительной системы. Средство выполнено в виде микрогранул, заключенных в желатиновую капсулу.

Настоящее изобретение относится к низкодозовым фармацевтическим композициям, содержащим ингибитор ароматазы 4,4'-[фтор-(1-H-1,2,4-триазол-1-ил)метилен]бисбензонитрил в виде активного ингредиента в подходящем носителе.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к препарату, обладающему диуретическим, и/или антибактериальным, и/или литолитическим действием.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, представляющую собой дозированную на один прием лекарственную форму, включающую компартмент, содержащий олмесартана медоксомил и компартмент, содержащий розувастатин или его соль, в которой указанные компартменты выполнены в изолированной форме.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к твердой лекарственной форме индинавира сульфата, представляющей собой капсулу, содержащую 67-79 мас.% индинавира сульфата, 10-20 мас.% лактозы моногидрата, 7,7-15 мас.% Просолва, 0,5-3 мас.% натрия кроскармеллозы (примеллозы), 0,5-1 мас.% стеариновой кислоты и/или ее соли; а также к способу ее получения, согласно которому смешивают индинавира сульфат, лактозы моногидрат, Просолв и кроскармеллозу натрия, опудривают стеариновой кислотой и/или ее солью, капсулируют с одновременным обеспыливанием и полировкой капсул.

Изобретение описывает капсулу для перорального введения, предназначенную для лечения миелофиброза. Капсула содержит смесь соединения, которое представляет собой N-трет-бутил-3-[(5-метил-2-{[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]амино}пиримидин-4-ил)амино]бензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемую соль, или его гидрат, микрокристаллической целлюлозы и стеарилфумарата натрия.

Группа изобретений относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическому составу в виде таблетированной формы с замедленным высвобождением, содержащему 30-40 масс.% клозапина в качестве активного компонента и вспомогательные вещества: 20-35 масс.% Метоцел К100 LV, 10-15 масс.% Метоцел К4М, 12-30 масс.% микрокристаллической целлюлозы, 2-3 масс.% коповидона, 0,5-1 масс.% коллоидного диоксида кремния и 0,5-1 масс.% фармацевтически приемлемой соли стеариновой кислоты, а также к способу получения указанного фармацевтического состава.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической антидиабетической композиции на основе -цис-3--1,2,2-триметилциклопентанкарбоновой кислоты, характеризующейся тем, что в качестве фармацевтически приемлемых эксципиентов она содержит микрокристаллическую целлюлозу 102, Повидон-К30, кроскармеллозу натрия, магния стеарат и тальк. Данная композиция, предпочтительно в твердых желатиновых капсулах, способствует повышению биодоступности ее действующего вещества. 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 пр.

Наверх