Трансдермальные фармацевтические композиции, содержащие активные агенты

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию замедленного высвобождения для местного введения на поверхности кожи, которая включает: фармацевтически активный агент, выбранный из группы, включающей эстрогены, антиэстрогены, андрогены, антиандрогены, прогестины, и их смеси, 0,01 - 5 масс. % от общей массы фармацевтической композиции эфира жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из этилолеата, изопропилмиристата, изопропилизостеарата, изопропилпальмитата, этилоктаноата, этилдодеканоата, этиллинолеата, этилпальмитолеата, этилизостеарата и этиллинолеата, воду, С26 моноспирт, выбранный из группы, состоящей из этанола, n-пропанола, изопропанола, n-бутанола, изобутанола, трет-бутанола и их смесей, жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из каприновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, изостеариновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, линолевой кислоты и линоленовой кислоты и от 0,05 до 5 масс. % гелеобразующего агента, где массовое соотношение сложного эфира жирной кислоты в композиции к общему активному агенту в указанной композиции составляет по меньшей мере 4:1 сложный эфир жирной кислоты : активный агент, предпочтительно от 4:1 до 20:1. Изобретение обеспечивает замедленное высвобождение, соответствующие профили доставки в диапазоне концентраций активных агентов, а также воспроизводимость от применения к применению и от пациента к пациенту. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 11 пр., 10 ил., 24 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям и способам подачи терапевтически активного агента через кожу субъекта, например, к трансдермальным фармацевтическим композициям.

Уровень техники

Хорошо известно, что некоторые терапевтически активные агенты непригодны для орального назначения по различным причинам, связанным, в частности, или с высоким уровнем обмена веществ в печени ("эффект первичного превращения") или с высоким уровнем разложения в желудочно-кишечном тракте. Композиции чрескожного переноса или через слизистую оболочку были разработаны с целью устранения указанных недостатков. Конкретно, фармацевтические композиции для трансдермального или трансмукозного назначения обладают несколькими преимуществами перед пероральными формами, в том числе исключаются проблемы, связанные с обменом веществ терапевтически активного агента под действием печени и с разложением активного агента в желудке. Однако для трансдермальных и трансмукозных композиций возникают проблемы, связанные с кинетикой транспорта терапевтически активных агентов с поверхности кожи в кровоток.

Разумеется, кожа представляет собой гетерогенную ткань, которая включает в себя два слоя: дерма и самый верхний слой эпидермиса, который может быть дополнительно разделен на роговой слой и жизнеспособный эпидермис. Указанные слои придают коже характеристики барьера, предотвращающего поступление посторонних веществ, таких как лекарственные препараты. Роговой слой действует как физический диффузионный барьер, тогда как эпидермис и дерма, кроме того, могут обеспечить биохимический или ферментативный барьер.

Исследования, относящиеся к абсорбции терапевтически активных агентов кожей, главным образом, сосредоточены на увеличении скорости абсорбции компонентов активных агентов через кожу, чем на выяснении судьбы абсорбированных активных агентов. Например, для увеличения начальной скорости проникновения активных агентов через кожу было предложено использовать промоторы проницаемости. Обычно термин "промотор проницаемости" относится к любой молекуле, которая облегчает обратимую диффузию активного агента через кожные или мукозные мембраны, и к любому растворяющему реагенту, который способствует распределению активного агента между носителем и роговым слоем эпидермиса или мукозных мембран. Большинство промоторов проницаемости влияют на характеристики барьера рогового слоя кожи, т.е. промоторы обратимо изменяют структуру рогового слоя, и таким образом, повышается диффузионная способность и растворимость лекарственного препарата. Конечно, это усиливает проницаемость кожи активными агентами, но это также может вызывать непосредственную абсорбцию большого количества лекарственного препарата внутри тканей, что приводит к пиковой концентрации активного агента в крови, в первые часы после приема композиции. После этого начального пика часто следует спад концентрации в крови, до следующего приема композиции, который обычно происходит позже, через несколько часов, или один раз в день. Указанный внезапный скачок концентрации лекарственного препарата в крови может быть опасным для пациента, так как может превышать допустимую дозу лекарственного препарата для организма. Кроме того, поскольку вся доза активного агента поступает в кровоток и ткани в первые часы после приема, намеченный эффект лекарственного препарата не может поддерживаться до следующего приема.

Следовательно, остается потребность в трансдермальных фармацевтических композициях, которые способны подавать, по меньшей мере, часть их активного содержания в режиме контролируемого высвобождения, например, с помощью промежуточного хранения в дерме.

Сущность изобретения

В изобретении описаны трансдермальные фармацевтические композиции замедленного высвобождения, и способы их получения и применения.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, разработаны фармацевтические композиции замедленного высвобождения для местного применения на поверхность кожи, которые включают в себя: фармацевтически активный агент, содержащий один или несколько стероидов, эфир жирной кислоты, воду, С2-С6 моноспирт и жирную кислоту, причем отношение массы эфира жирной кислоты в композиции ко всей массе активного агента в композиции составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты/активный агент, и предпочтительно изменяется приблизительно от 4:1 до 20:1.

В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит сорастворитель, такой как пропиленгликоль. В некоторых вариантах осуществления сорастворитель присутствует в количестве от 0,01% до 7 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции, или в количестве от 3% до 7 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления, эфир жирной кислоты выбирают из группы, состоящей из этилолеата, изопропил олеата, изопропилмиристата, изопропилизостеарата, изопропилпальмитата, этилоктаноата, этилдодеканоата, этиллинолеата, этилпальмитолеата, этилизостеарата и этил линолената. В некоторых вариантах осуществления, эфир жирной кислоты представляет собой эфир, который будет получаться при взаимодействии жирной кислоты, входящей в состав композиции, со спиртом. В других вариантах осуществления эфир жирной кислоты не является эфиром, который будет получаться при взаимодействии жирной кислоты, входящей в состав композиции, со спиртом, находящимся в композиции. В некоторых вариантах осуществления эфир жирной кислоты присутствует в количестве от 0,01% до 5 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции, или в количестве от 0,05% до 2,4 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции, или в количестве от 0,1% до 2,2 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления жирная кислота представляет собой С8-С22 жирную кислоту. В некоторых вариантах осуществления жирную кислоту выбирают из группы, состоящей из каприновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, изостеариновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, линолеиновой кислоты и линоленовой кислоты. В предпочтительном варианте осуществления жирная кислота является олеиновой кислотой. В некоторых вариантах осуществления жирная кислота присутствует в количестве от 0,01% до 5 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции, или в количестве от 0,05% до 3,5 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции, или в количестве от 1,0% до 3,0 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции.

В специфических вариантах осуществления композиции содержат 2% этилолеата в качестве эфира жирной кислоты, 2% олеиновой кислоты в качестве жирной кислоты, и 5% пропиленгликоля в качестве сорастворителя, все проценты от общей массы фармацевтической композиции. В других специфических вариантах осуществления композиции содержат 0,3% этилолеата в качестве эфира жирной кислоты, 0,3% олеиновой кислоты в качестве жирной кислоты, и 0,75% пропиленгликоля в качестве сорастворителя, все проценты от общей массы фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически активный агент выбирают из группы, состоящей из гормонов: эстрогенов, анти-эстрогенов (или SERMs), андрогенов, анти-андрогенов, прогестинов, и их смесей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически активный агент выбирают из эстрадиола и прогестерона, и эфиром жирной кислоты является этилолеат. В других специфических вариантах осуществления фармацевтически активный агент выбирают из тестостерона и дигидротестостерона (DHT), и эфир жирной кислоты выбирают из этилолеата и изопропилмиристата. В некоторых вариантах осуществления активный агент присутствует в количестве от 0,01% до 5 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления спирт выбирают из группы, состоящей из этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, изобутанола, трет-бутанола, и их смесей. В предпочтительном варианте осуществления, спирт является этанолом. В некоторых вариантах осуществления спирт присутствует в количестве от 10% до 90 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции, или в количестве от 20% до 80 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции, или в количестве от 45% до 75 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции.

В соответствии с другими вариантами осуществления разработаны способы получения фармацевтической композиции замедленного высвобождения для местного применения на поверхность кожи, которые включают смешение фармацевтически активного агента, содержащего один или несколько стероидов, эфира жирной кислоты, воды, С2-С6 моноспирта и жирной кислоты, где отношение массы эфира жирной кислоты в композиции к массе активного агента в указанной композиции составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты/активный агент, предпочтительно приблизительно от 4:1 до 20:1. Любая композиция из описанных в настоящем изобретении может быть получена указанными способами.

В соответствии с другими вариантами осуществления разработаны способы обеспечения замедленного высвобождения фармацевтически активного агента через кожу субъекта, включающие местное нанесение на кожу субъекта фармацевтической композиции, включающей фармацевтически активный агент, содержащей один или несколько стероидов, эфир жирной кислоты, воду, С2-С6 моноспирт и жирную кислоту, где отношение массы эфира жирной кислоты в композиции к общей массе активного агента в композиции составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты/активный агент. Любая композиция из описанных в настоящем изобретении может быть получена указанными способами. В специфических вариантах осуществления эфир жирной кислоты присутствует в композиции в количестве от 0,1% до 20 масс.%, от общей массы фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления замедленное высвобождение фармацевтически активного агента через кожу наблюдается, по меньшей мере, в течение 24 часов после его применения. В других вариантах осуществления замедленное высвобождение фармацевтически активного агента через кожу наблюдается, по меньшей мере, в течение 36 часов после его применения. В дополнительных вариантах осуществления замедленное высвобождение фармацевтически активного агента через кожу наблюдается, по меньшей мере, в течение 48 часов после его применения.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 приведено количество прогестерона, поступившего через кожу в течение 48 часов (поток, мкг/см2/час) для различных композиций, испытанных в примере 5. (■ - Композиция 1; • -Композиция 2; ▲ - Прогестогель (гель 1% прогестерона в водном спирте) (фирма Besins Healthcare)).

На фигуре 2 приведено количество эстрадиола (мкг), поступившего через кожу через 48 часов относительно лекарственного препарата, входящего в типичную композицию (ромбы) и по сравнению с Estrogel® (гель 0,06% эстрадиола, квадрат) (фирма Ascend Therapeutics).

На фигуре 3 представлено влияние концентрации олеиновой кислоты, пропиленгликоля и эстрадиола на общую проницаемость эстрадиола (мкг) в течение 48 часов.

На фигуре 4 представлено влияние концентрации олеиновой кислоты, пропиленгликоля и эстрадиола на общую проницаемость эстрадиола (мкг) в течение 48 ч.

На фигуре 5 представлено влияние концентрации этилолеата и эстрадиола на общую проницаемость эстрадиола (мкг) в течение 48 ч.

На фигуре 6 представлено влияние концентрации этилолеата и эстрадиола на общую проницаемость эстрадиола (мкг) в течение 48 ч.

На фигуре 7 приведен профиль потока (мкг/см2/час) с течением времени для трех композиций, испытанных в примере 7 (■ – Композиция 301; • - Композиция 303; ▲ – Композиция 309).

На фигуре 8 приведен профиль потока (мкг/см2/час) с течением времени для трех композиций, испытанных в примере 7 (■ – Композиция 306; • - Композиций 307; ▲ – Композиция 311).

На фигуре 9 приведен профиль потока (мкг/см2/час) с течением времени для пяти композиций, испытанных в примере 7. (■ – Композиция 302; • - Композиция 304; ▲ – Композиция 305; ▼ – Композиция 308; ◄ - Композиция 310.)

На фигуре 10 представлена растворимость этилолеата (г/100 г) в зависимости от концентрации 96%-го этанола (по объему) в смеси, содержащей 0,24% эстрадиола, 5% пропиленгликоля и 2% олеиновой кислоты, все проценты даны в расчете на общую массу композиции.

Раскрытие изобретения

В немногих работах было исследовано, проходят ли активные агенты трансдермального назначения в кровоток непосредственно через кожу, или они сначала удерживаются внутри отделений кожи, которые служат в качестве склада-накопителя активного агента, до высвобождения в кровообращение. Из статьи, названной «Может ли систематически поглощаться кожный уровень абсорбированного материала?» (Drugs and Pharmaceutical Science, Vol.97, 235-239, 1999) известно, что кожа может играть роль склада-накопителя абсорбированных материалов. Например, кожный склад-накопитель химикалий был описан в статье Vickers, Adv. Biol. Skin. Vol.12, 177-89 (1972), который находится в роговом слое для локально нанесенных липофильных химикалий, таких как стероиды.

Однако, согласно настоящему изобретению, было установлено, что склад-накопитель в дерме может быть более эффективным, чем склад-накопитель в роговом слое кожи, и может обеспечить лучшее средство регулирования диффузионной кинетики активных агентов в тканях и более эффективную подачу лекарственного препарата во времени. Конечно, дерма составляет большую часть массы кожи. В ней имеется плотная сеть кровеносных и лимфатических сосудов, причем дерма является местом абсорбции лекарственных препаратов в системном кровообращении. Тем не менее, дерма редко является целью в качестве места для применения или отложения веществ, по-видимому, из-за трудности регулирования слоя кожи, в котором фактически удерживается активный агент.

Таким образом, в изобретении описаны трансдермальные фармацевтические композиции, которые проявляют выгодные свойства и позволяют получить выгодные результаты в связи с их профилем подачи лекарственного препарата. Например, в вариантах осуществления композиций, описанных в изобретении, достигается системная подача терапевтически активного агента через внешние слои кожи в дерму, где образуется хранилище, из которого активный агент подается в кровоток в течение длительного периода, такого как временной период, по меньшей мере, 12 часов, по меньшей мере, 24 часа, по меньшей мере, 36 часов, или по меньшей мере, 48 часов. Это можно наблюдать, например, когда активный агент продолжает выделяться в кровоток в течение 24 часов или больше, после промывки кожи.

Композиции изобретения также обеспечивают выгодно высокий уровень подачи активного агента в широком диапазоне концентраций активного агента. Кроме того, композиции имеют состав, который обеспечивает воспроизводимость уровня абсорбции среди различных областей применения и между различными пациентами.

Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, разработаны трансдермальные фармацевтические композиции замедленного высвобождения для местного применения на поверхность кожи, которые содержат фармацевтически активный агент и эфир жирной кислоты, причем отношение массы эфира жирной кислоты в композиции к массе активного агента в указанной композиции составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты/активный агент, предпочтительно приблизительно от 4:1 до 20:1. В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит воду, спирт и жирную кислоту. В некоторых вариантах осуществления композиция дополнительно содержит также сорастворитель, такой как пропиленгликоль. Другие традиционные компоненты также могут быть введены в трансдермальные фармацевтические композиции, которые рассматриваются ниже более подробно.

В частности, как обсуждается более подробно в приведенных ниже примерах, настоящее изобретение имеет отношение к неожиданному открытию, что добавка эфира жирной кислоты, по меньшей мере, в четырехкратном избытке относительно терапевтически активного агента (в расчете на массу) приводит к трансдермальной фармацевтической композиции с выгодными свойствами, включая замедленное высвобождение, постоянство профилей подачи в широком диапазоне концентраций активного агента, и воспроизводимость для различных областей применения и различных пациентов. Не желая ограничиваться какой-либо теорией, авторы полагают, что при таком высоком соотношении эфир жирной кислоты/активный агент облегчается распределение активного агента в дерме и образование хранилища внутри дермы, что приводит к удерживанию активного агента в дерме, с последующим замедленным высвобождением препарата в кровоток. Следовательно, описанные в изобретении композиции и методы также обеспечивают способ увеличения степени удерживания активного агента и • достижение подачи с замедленным высвобождением.

Таким образом, в соответствии с некоторыми вариантами осуществления, разработан способ получения замедленного высвобождения фармацевтически активного агента через кожу субъекта, который включает в себя местное нанесение на кожу субъекта фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество активного агента и эфир жирной кислоты, причем отношение массы эфира жирной кислоты в композиции к массе активного агента в указанной композиции составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты/активный агент. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно содержит воду, спирт и жирную кислоту. В некоторых вариантах осуществления, композиция дополнительно содержит также сорастворитель, такой как пропиленгликоль. Другие традиционные компоненты также могут быть введены в трансдермальные фармацевтические композиции, что рассматривается ниже более подробно.

Используемое в изобретении выражение «замедленная» подача означает, что композиция продолжает высвобождать активный агент в течение периода, по меньшей мере, 12 часов, по меньшей мере, 24 часа, по меньшей мере, 36 часов, или по меньшей мере, 48 часов, в том числе в течение периода, по меньшей мере, 24 часа. Например, композиции с замедленной подачей могут продолжать высвобождать активный агент в течение первых 24 часов после применения. В некоторых вариантах осуществления, описанные в изобретении композиции замедленной подачи продолжают высвобождать терапевтически эффективное количество активного агента спустя первые 24 часа после применения. В зависимости от природы композиции активного агента это может означать подачу, спустя первые 24 часа, например, по меньшей мере, 5%, по меньшей мере, 10%, по меньшей мере, 15%, по меньшей мере, 20%, по меньшей мере, 25%, по меньшей мере, 30% или больше, от общего количества поданного активного агента. И в этом случае, в зависимости от композиции и активного агента, это может означать подачу, спустя первые 24 часа, например, по меньшей мере, 2%, по меньшей мере, 3%, по меньшей мере, 4%, по меньшей мере, 5% или больше, от общего количества активного агента, имеющегося в композиции. Это можно наблюдать, например, когда активный агент продолжает выделяться в кровоток в течение 24 часов, или больше, после применения.

В некоторых вариантах осуществления, описанные в изобретении композиции замедленной подачи продолжают высвобождать активный агент, спустя первые 12, 24, 36, или 48 часов после применения, на уровне, который выше соответствующего количества, поданного в течение такого же периода времени с помощью сравнительной композиции, которая не содержит эфира жирной кислоты. Как показано в примере 2, это можно наблюдать, например, при испытании композиции, описанной в изобретении, и сравнительной композиции, которая не содержит эфира жирной кислоты (например, композиции, такого же состава, за исключением того, что отсутствует эфир жирной кислоты) в in vitro анализе в ячейке Франца, где композиции наносят на образец кожи в ячейке Франца, выдерживают 24 часа, и затем смывают, и затем определяют и сопоставляют подачу лекарственного препарата через кожу после промывки (например, спустя первые 24 часа после применения).

Композиции и способы описаны ниже более подробно и проиллюстрированы в примерах.

Если не указано другое, используемые в изобретении неопределенные артикли.

Означают «один или несколько».

Термин «приблизительно» и использование диапазонов, характеризуемых или не характеризуемых термином приблизительно, обычно означает, что обсуждаемое число не ограничено точным значением, указанным в изобретении, и предполагается, что оно относится к диапазонам практически внутри цитированного диапазона, в то же время без отклонения от объема изобретения. Используемый в изобретении термин «приблизительно» будет ясен специалистам в этой области техники, причем он может изменяться в некоторой степени, в связи с контекстом, где он используется. Если используются термины, которые не ясны специалистам в этой области техники в данном контексте, в котором используется термин, «приблизительно» будет означать плюс или минус 10% от конкретного значения.

Фармацевтические композиции

Как указано выше, в изобретении описаны композиции, которые содержат терапевтически эффективное количество терапевтически активного агента и эфир жирной кислоты, причем отношение массы эфира жирной кислоты в композиции к массе активного агента в указанной композиции составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты/активный агент, предпочтительно от 4:1 до 20:1. В конкретных вариантах осуществления композиции содержат фармацевтически активный агент, эфир жирной кислоты, воду, спирт и жирную кислоту. В дополнительных конкретных вариантах осуществления композиция, кроме того, содержит сорастворитель, такой как пропиленгликоль.

В специфических вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 2% жирной кислоты (такой как олеиновая кислота), около 2% эфира жирной кислоты (такого как этилолеат), и приблизительно 5% сорастворителя (такого как пропиленгликоль). В дополнительных специфических вариантах осуществления композиция содержит 2% жирной кислоты (такой как олеиновая кислота), 2% эфира жирной кислоты (такого как этилолеат), и 5% сорастворителя (такого как пропиленгликоль). В других специфических вариантах осуществления композиция содержит приблизительно 0,3% жирной кислоты (такой как олеиновая кислота), около 0,3% эфира жирной кислоты (такого как этилолеат), и приблизительно 0,75% сорастворителя (такого как пропиленгликоль). В дополнительных специфических вариантах осуществления композиция содержит 0,3% жирной кислоты (такой как олеиновая кислота), 0,3% эфира жирной кислоты (такого как этилолеат), и 0,75%. Сорастворителя (такого как пропиленгликоль). Как отмечено выше, используемое выражение «приблизительно» включает в себя плюс или минус 10% от конкретного значения.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит специфические компоненты. В некоторых вариантах осуществления композиция состоит из специфических компонентов. В других вариантах осуществления композиция фактически состоит из специфических компонентов. Используемое в изобретении выражение «композиция фактически состоит из» специфических компонентов означает, что композиция включает, по меньшей мере, специфические компоненты, и кроме того, может включать другие компоненты, которые фактически не влияют на основные и новые характеристики изобретения.

Специфические компоненты композиций подробно описаны ниже.

Активные агенты

Описанные в изобретении композиции включают, по меньшей мере, один терапевтически активный агент. Активный агент может быть, например, молекулой лекарственного препарата, обычно гидрофобной природы, небольшого размера, например, с молекулярной массой менее 500 ед. Дальтона. В некоторых вариантах осуществления активный агент выбирают из стероидов, включая гормоны и половые гормоны. Термин «половые гормоны» относится к природным или синтетическим стероидным гормонам, которые взаимодействуют с андрогеном позвоночных или эстрогенными рецепторами, такими как эстрогены, анти-эстрогены или селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (SERM), андрогены, анти-андрогены, прогестины и их смеси.

Когда композиция содержит более одного стероида, отношение массы эфира жирной кислоты в композиции к общему количеству стероида в композиции составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты/стероид, предпочтительно от 4:1 до 20:1.

Когда композиция изобретения содержит один или несколько стероидов и один или несколько других терапевтически активных агентов, отношение массы эфира жирной кислоты в композиции к общему количеству активных агентов в композиции составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты/активные агенты. В других вариантах осуществления отношение массы эфира жирной кислоты в композиции к общему количеству активных агентов в композиции составляет меньше, чем 4:1 эфир жирной кислоты/активный агент, хотя отношение массы эфира жирной кислоты в композиции к общему количеству стероида в композиции составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты: стероид.

Например, стероидные гормоны, подходящие для применения в композициях, описанных в изобретении, включают многочисленные природные и синтетические стероидные гормоны, в том числе андрогены, эстрогены, и прогестагены и их производные, такие как дегидроэпиандростерон (DHEA), андростендион, андростендиол, дигидротестостерон, тестостерон, прогестерон, прогестины, эстриол, эстрадиол. Другие подходящие стероидные гормоны включают глюкокортикоиды, гормоны щитовидной железы, кальциферол, прегненолон, альдостерон, кортизол, и их производные. Конкретно, подходящие стероидные гормоны включают половые гормоны, обладающие эстрогенным, способствующим наступлению беременности, андрогенным, или анаболическим действием, такие как эстроген, эстрадиол и их эфиры, например, валерат, бензоат, или ундецилат, этинилэстрадиол, и др.; прогестогены, такие как ацетат норэтистерона, левоноргестрел, ацетат хлормадинон, ацетат ципротерона, десогестрел, или гестоден, и др.; андрогены, такие как тестостерон и его эфиры (пропионат, ундецилат, и др.), и т.д.;

анаболические препараты, такие как метандростенолон, нандролон и его эфиры.

Эстрогены

В специфических вариантах осуществления один или несколько эстрогенов выбирают из группы, состоящей из природных эстрогенов, таких как 17β-эстрадиол, эстрон, сопряженные лошадиные эстрогены, эстриол и фитоэстрогены; полуприродные эстрогены, такие как валерат эстрадиола; или синтетические эстрогены, такие как этинилэстрадиол.

В некоторых вариантах осуществления изобретения разработана фармацевтическая композиция для местного применения на поверхность кожи, которая содержит воду, по меньшей мере, один терапевтически активный агент, выбранный из эстрогенов, спирта и эфира жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления изобретения разработана фармацевтическая композиция для местного применения на поверхность кожи, которая. Содержит воду, по меньшей мере, один терапевтически активный агент, являющийся эстрадиолом, спиртом, и эфиром жирной кислоты. В конкретных вариантах осуществления таких композиций, когда активный агент представляет собой эстрадиол, композиция не содержит дополнительную комбинацию прогестерона, пропиленгликоля, олеиновой кислоты, этилолеата, этанола, гидроксипропилцеллюлозы и очищенную воду.

Анти-эстрогены

Анти-эстрогены представляют собой класс фармацевтически активных агентов которые теперь называются селективными модуляторами эстрогенных рецепторов (SERM), причем обычно подразумевалось, что эти вещества способны блокировать действие эстрадиола, без проявления какой-либо собственной эстрогенной активности. Однако теперь такое описание признано неполным. Термин SERM предназначается для описания веществ, которые в отличие от чистых агонистов или антагонистов эстрогена обладают смешанным и селективным характером активности агониста-антагониста эстрогена, который, главным образом, зависит от целевой ткани. Фармакологической целью указанных лекарственных препаратов является производство эстрогенного действия в тех тканях, где такое действие является желательным (таких как костная ткань, мозг, печень), причем эти препараты или не обладают активностью, или имеют антагонистическую активность в таких тканях, как молочная железа и эндометрий, где эстрогенное действие (разрастание клеток) может быть вредным.

В специфических вариантах осуществления анти-эстрогены (SERM) выбирают из группы, состоящей из эндоксифена, дролоксифена, кломифена, ралоксифена, тамоксифена, 4-ОН тамоксифена, торемифена, даназола, и их фармацевтически приемлемых солей. В более конкретном варианте осуществления изобретения разработана фармацевтическая композиция для местного применения на поверхность кожи, которая содержит воду, по меньшей мере, один терапевтически активный агент, выбранный из анти-эстрогенов (SERM), выбирают из группы, состоящей из кломифена, ралоксифена, дролоксифена, эндоксифена, или их фармацевтически приемлемых солей, спирта и эфира жирной кислоты.

В конкретном варианте осуществления, в изобретении разработана фармацевтическая композиция для местного применения на поверхность кожи, которая содержит воду, по меньшей мере, один терапевтически активный агент, выбранный из анти-эстрогенов (SERM), спирта и эфира жирной кислоты. В некоторых конкретных вариантах осуществления таких композиций, когда активный агент представляет собой –тамоксифен, эфир жирной кислоты не является изопропилмиристатом. В других конкретных вариантах осуществления таких композиций, когда активный агент представляет собой тамоксифен, композиция дополнительно содержит жирную кислоту. В других дополнительных конкретных вариантах осуществления таких композиций, когда активный агент представляет собой 4-ОН тамоксифен, эфир жирной кислоты не является изопропилмиристатом. В других конкретных вариантах осуществления таких композиций, когда активный агент представляет собой 4-ОН тамоксифен, композиция дополнительно содержит жирную кислоту.

Андрогены

Андрогены можно выбирать из группы, состоящей из природного андрогена, тестостерона, и его полуприродных или синтетических производных, например, метилтестостерон; физиологические предшественники тестостерона, такие как дегидроэпиандростерон или DHEA, или в качестве альтернативы, прастерон и его производные, например, сульфат DHEA, А-4-андростендион и его производные;

метаболиты тестостерона, например, дигидротестостерон (DHT), полученный после ферментативного воздействия 5-а-редуктаз; или веществ с действием андрогенного типа, таких как тиболон.

В конкретном варианте осуществления, в изобретении разработана фармацевтическая композиция для местного применения на поверхность кожи, которая содержит воду, по меньшей мере, один активный агент, выбранный из андрогенов, спирта, и эфира жирной кислоты. В конкретных вариантах осуществления указанных композиций, когда активный агент представляет собой тестостерон или дигидротестостерон (DHT), композиция также содержит жирную кислоту в качестве усилителя проницаемости.

Анти-Андрогены

Анти-андрогены можно выбирать из группы, состоящей из стероидных веществ, таких как ацетат ципротерона и медроксипрогестерон, или нестероидных веществ, таких как флутамид, нилутамид или бикалутамид.

В конкретном варианте осуществления, в изобретении разработана фармацевтическая композиция для местного применения на поверхность кожи, которая содержит воду, по меньшей мере, один активный агент, выбранный из анти-андрогенов, спирта, и эфира жирной кислоты.

Прогестины

Прогестин (прогестины), используемый в фармацевтической композиции согласно изобретению, может быть выбран из группы, состоящей из природных прогестинов,

прогестерона или его производных эфирного типа, и синтетических прогестинов типа 1, 2 или 3.

Первая группа включает в себя молекулы, аналогичные прогестерону или синтетическим прогестинам 1 (SP1) (прегнаны), например изомер прогестерона (ретропрогестерон), медрогестерон, и производные норпрогестерона (демегестон или промегестон).

Вторая группа включает в себя производные 17а-гидроксипрогестерона или синтетические прогестины 2 (SP2) (прегнаны), например ацетат ципротерона и ацетат медроксипрогестерона.

Третья группа включает в себя норстероиды или синтетические прогестины 3 (SP3) (эстраны или норандростан). Эти вещества являются производными 19-нортестостерона, например, норэтиндрон. Кроме того, эта группа содержит молекулы типа гонана, которые произведены из этих норандростанов или эстранов и имеют метальную группу при атоме С 18 и этильную группу при атоме С 13. Примеры, которые могут быть упомянуты, включают норгестимат, десогестрел (3-кетодесогестрел) или гестоден. Тиболон, который обладает прогестиновой, а также андрогенной активностью, предпочтительно также может быть включен в фармацевтическую композицию согласно изобретению.

В конкретном варианте осуществления в изобретении разработана фармацевтическая композиция для местного применения на поверхность кожи, которая содержит воду, по меньшей мере, один терапевтически активный агент, выбранный из прогестинов, спирта, и эфира жирной кислоты. В конкретных вариантах осуществления таких композиций, когда активный агент является прогестероном, композиция дополнительно не содержит комбинацию эстрадиола, пропиленгликоля, олеиновой кислоты, этилолеата, этанола, гидроксипропилцеллюлозы и очищенной воды.

В конкретных вариантах осуществления, терапевтически активный агент в фармацевтической композиции согласно изобретению представляет собой прогестин, эстроген или их комбинацию.

Как отмечалось выше, когда композиция содержит больше одного стероида, отношение массы эфира жирной кислоты в композиции к общему количеству стероидного активного агента в композиции составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты/активный агент, например, от 4:1 до 20:1.

Обычно на количество терапевтически активного агента, присутствующего в композиции, будет влиять дозировка, которая должна быть подана для терапевтического эффекта, и фармакологические соображения. Обычно композиции включают в себя терапевтически эффективное количество активного агента. Используемое в изобретении выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество (дозировку), при котором у субъекта достигается специфический фармакологический отклик, для чего вводится лекарственный препарат. Подчеркивается, что «терапевтически эффективное количество» лекарственного препарата, которое вводится конкретному пациенту в конкретном случае, не всегда может быть эффективным при лечении целевого состояния/заболевания, даже если специалист в этой области техники предполагает, что указанная дозировка будет терапевтически эффективным количеством. Специалисты в этой области техники могут признать, что «терапевтически эффективное количество» может изменяться для различных пациентов или различных состояний, и могут определить «терапевтически эффективное количество» для данного пациента/состояния традиционными средствами.

Выгодно, чтобы терапевтически активный агент присутствовал в композиции в количестве приблизительно от 0,01% до 5%, или от 0,01% до 5%, в том числе приблизительно от 0,02% до 3%, или от 0,02% до 3%, например, приблизительно от 0,03% до 2%, или от 0,03% до 2%, в том числе приблизительно от 0,05% до 0,5%, или от 0,05% до 0,5%, например, приблизительно от 0,2% до 0,4%, или от 0,2% до 0,4%, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции.

Согласно одному выгодному варианту осуществления, когда активный агент содержит прогестин, его содержание изменяется приблизительно от 0,01% до 5%, в том числе приблизительно от 0,05% до 3%, например, приблизительно от 0,1% до 1%, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции. Таким образом, содержание прогестина может изменяться от 0,01% до 5%, в том числе от 0,05% до 3%, например, от 0,1% до 1%.

Согласно другому варианту осуществления, когда активный агент содержит эстроген, то его содержание изменяется приблизительно от 0,01% до 5%, в том числе приблизительно от 0,02% до 3%, например, приблизительно от 0,03% до 2%, в том числе приблизительно от 0,05% до 0,50%, например, приблизительно от 0,20% до 0,40%, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции. Таким образом, содержание эстрогена может изменяться от 0,01% до 5%, в том числе от 0,02% до 3%, например, от 0,03% до 2%, в том числе от 0,05% до 0,50%, например, от 0,20% до 0,40%, в том числе приблизительно от 0,30% до 0,40%.

В более предпочтительном варианте осуществления, когда активный агент содержит эстроген, его содержание будет изменяться приблизительно от 0,30% до 0,40%.

Эфир жирной кислоты

Описанные в изобретении композиции содержат, по меньшей мере, один эфир жирной кислоты.

Подходящие для использования в изобретении эфиры жирной кислоты включают эфиры жирных кислоты с длинной цепью, которые содержат от 8 до 22 атомов углерода, например, от 12 до 20 атомов углерода. Эфиры жирной кислоты могут быть такими, которые могут образоваться при взаимодействии спирта с жирной кислотой, выбранной (без ограничения) из группы, состоящей из каприновой кислоты (10:0), лауриновой кислоты (12:0), миристиновой кислоты (14:0), пальмитиновой кислоты (16:0), стеариновой кислоты (18:0), олеиновой кислоты (18:1), изостеариновой кислоты (18:0), пальмитолеиновой кислоты (16:1), линолеиновой кислоты (18:2) и линоленовой кислоты (18:3).

Таким образом, например, эфир жирной кислоты необязательно можно выбирать из группы, состоящей из этилолеата, изопропилолеата, изопропилмиристата, изопропил-изостеарата, изопропилпальмитата, этилоктаноата, этилдодеканоата, этиллинолеата, этил-пальмитолеата, этилизостеарата этиллинолената. В конкретном варианте осуществления эфир жирной кислоты представляет собой эфир, который может образоваться при взаимодействии спирта с олеиновой кислотой.

В одном варианте осуществления эфир жирной кислоты является эфиром, который может образоваться при взаимодействии жирной кислоты, входящей в состав композиции, со спиртом. В других вариантах осуществления эфир жирной кислоты не является эфиром, который может образоваться при взаимодействии жирной кислоты, входящей в состав композиции, со спиртом. В одном варианте осуществления эфир жирной кислоты не является эфиром, который может образоваться при взаимодействии жирной кислоты, входящей в состав композиции, со спиртом, присутствующим в композиции. Например, в контексте настоящего изобретения, предполагается, что выгодные результаты, рассмотренные в изобретении, такие как замедленная подача, обусловленные образованием хранилища в дерме, можно наблюдать, независимо от того, соответствует ли эфир жирной кислоты, входящей в состав композиции, любой жирной кислоте, также входящей в состав композиции.

Как отмечено выше, указанный эфир жирной кислоты присутствует в композиции, по меньшей мере, в четырехкратном избытке по сравнению с терапевтически активным агентом (в расчете на массу), то есть отношение массы эфира жирной кислоты, присутствующего в композиции, к активному агенту, присутствующему в композиции, составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты/активный агент, предпочтительно от 4:1 до 20:1. В предпочтительном варианте осуществления, отношение массы эфира жирной кислоты, присутствующего в композиции, к активному агенту, присутствующему в композиции, изменяется от 4:1 до 15:1, предпочтительно от 5:1 до 10:1, и более предпочтительно от 5:1 до 7:1. В указанных параметрах содержание эфира жирной кислоты в фармацевтической композиции может изменяться приблизительно от 0,1% до 20% по массе, например, приблизительно от 0,2% до 10% по массе, в том числе приблизительно от 0,5% до 5% по массе, все указано в расчете на общую массу фармацевтической композиции. Таким образом, композиции могут содержать эфир жирной кислоты в количестве от 0,1% до 20% по массе, например, от 0,2% до 10% по массе, в том числе от 0,5% до 5% по массе.

В конкретных вариантах осуществления содержание эфира жирной кислоты в фармацевтической композиции может изменяться приблизительно от 0,01% до 5%, в том числе приблизительно от 0,05% до 2,4%, например, приблизительно от 0,1% до 2,2%, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции. Таким образом, содержание эфира жирной кислоты может изменяться от 0,01% до 5%, в том числе от 0,05% до 2,4%, например, от 0,1% до 2,2%.

Жирная кислота

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция может содержать, по меньшей мере, одну жирную кислоту, которая может быть или насыщенной или ненасыщенной, такой как жирная кислота – усилитель проницаемости. Подходящие для использования в настоящем изобретении жирные кислоты включают алифатические жирные кислоты с длинной цепью, которые содержат от 8 до 22 атомов углерода, например, от 10 до 18 атомов углерода. Эти жирные кислоты могут быть выбраны из группы, состоящей (без ограничений) из каприновой кислоты (10:0), лауриновой кислоты (12:0), миристиновой кислоты (14:0), пальмитиновой кислоты (16:0), стеариновой кислоты (18:0); олеиновой кислоты (18:1), изостеариновой кислоты (18:0), пальмитолеиновой кислоты (16:1), линолеиновой кислоты (18:2) и линоленовой кислоты (18:3). В конкретном варианте осуществления жирная кислота является олеиновой кислотой.

В конкретном варианте осуществления жирная кислота, входящая в состав композиции, соответствует эфиру жирной кислоты, также входящему в состав композиции, например, композиции, содержащей этилолеат и олеиновую кислоту. Таким образом, в конкретном варианте осуществления композиция изобретения содержит как олеиновую кислоту, так и, по меньшей мере, один из соответствующих эфиров. В других вариантах осуществления жирная кислота, входящая в состав композиции, не соответствует эфиру жирной кислоты, также входящему в состав композиции.

Предпочтительно, содержание жирной кислоты в фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению будет изменяться приблизительно от 0,01% до 5%, в том числе приблизительно от 0,05% до 3,5%, например, приблизительно от 1% до 3%, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции. Таким образом, содержание жирной кислоты может изменяться от 0,01% до 5%, в том числе от 0,05% до 3,5%, например, от 1% до 3%,

Спирт

Как указано выше, композиции изобретения содержат, по меньшей мере, один С2-С6 моноспирт. Используемый в изобретении термин «спирт» относится к органической 18 молекуле, содержащей, по меньшей мере, один атом углерода и только одну спиртовую

группу –ОН (моноспирт).

Примеры С2-С6 спиртов могут включать С2-С4 спирты, такие как этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, или их смеси. Не ограничивающими примерами С2-С6 моноспиртов, подходящих для использования в композициях изобретения, являются этанол и изопропанол.

Кроме того, в присутствии такого С2-С6 моноспирта может ускоряться высушивание композиции на коже. По этой причине, могут быть выбраны такие С2-С6 моноспирты, которые имеют температуру кипения приблизительно от 70 до 130°С, включая приблизительно от 75 до 85°С.

Обычно С2-С6 моноспирт будет использоваться в количестве приблизительно от 10% до 90%, в том числе приблизительно от 20% до 80%, например, приблизительно от 45% до 75%, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции. Таким образом, С2-С6 моноспирт может присутствовать в количестве от 10% до 90%, в том числе от 20% до 80%, например, от 45% до 75%.

Сорастворитель

Фармацевтическая композиция согласно изобретению также может содержать сорастворитель. Сорастворители, подходящие для использования в фармацевтических композициях, известны из уровня техники, например, полиолы или полигликоли, которые выгодно выбирают из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.

Сорастворитель может присутствовать в композиции изобретения в количестве приблизительно от 0,01% до 7%, в том числе приблизительно от 3% до 7%, например, приблизительно от 4% до 6%, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции. Таким образом, сорастворитель может присутствовать в количестве от 0,01% до 7%, в том числе от 3% до 7%, например, от 4% до 6%.

Обычно сорастворитель увеличивает растворимость терапевтически активного агента и в частности может способствовать сохранению в растворе терапевтически активного агента, оставшегося на поверхности кожи после высыхания спирта. По этой причине, могут быть выбраны такие сорастворители, которые имеют температуру кипения приблизительно от 150°С до 300°С, например, приблизительно от 150°С до 200°С.

Гелеобразующие вещества

Композиции изобретения необязательно могут содержать, по меньшей мере, одно гелеобразующее вещество.

Используемый в изобретении термин «гелеобразующее вещество» точно определяет вещество, необязательно полимерной природы, обладающее способностью образовать гель при контактировании со специфическим растворителем, например, водой. Гелеобразующие вещества (например, загустители), подходящие для использования в фармацевтических композициях, известны из уровня техники. Гелеобразующие вещества могут вызывать увеличение вязкости фармацевтических композиций изобретения. Например, гелеобразующее вещество может придать композиции достаточную вязкость, чтобы обеспечить легкое нанесение композиции на кожу. Кроме того, или альтернативно, Гелеобразующие вещества могут действовать, как растворяющие реагенты.

Примеры гелеобразующих веществ включают анионные полимеры, такие как полимеры на основе акриловой кислоты (включая полимеры полиакриловой кислоты, например, Carbopol® от фирмы Noveon, Ohio), производные целлюлозы, полоксамеры и полоксамины, более конкретно, Карбомеры, которые представляют собой полимеры на основе акриловой кислоты, например, Carbopol® 980 или 940, 981 или 941, 1342 или 1382, 5984, 934 или 934Р (Carbopol® обычно представляет собой полимеры акриловой кислоты, сшитые с помощью аллилсахарозы или аллилпентаэритрита), Ultrez, Pemulen TR1® или TR2®, коммерциализированные фирмами Lubrizol (высокомолекулярный сополимер акриловой кислоты и С10-С30 алкилакрилата, сшитый аллилпентаэритритом), Synthalen CR и др.; производные целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы (Klucel®, например Klucel HF® или Klucel HPC®, продаваемые фирмой Hercules Incorporated), гидроксиэтилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, и тому подобное, и их смеси; полоксамеры или сополимеры полиэтилена-полипропилена, такие как Lutrol® сорта 68 или 127, полоксамины другие Гелеобразующие вещества, такие как хитозан, декстран, пектины, и природные смолы. Любое одно или несколько из указанных гелеобразующих веществ может быть использовано индивидуально или в комбинации, в фармацевтических композициях согласно изобретению. В одном аспекте гелеобразующее вещество выбирают из группы, состоящей из полиакриловых кислот, производных целлюлозы, и их смесей.

В предпочтительном варианте осуществления, композиции изобретения содержат Pemulen® в качестве гелеобразующего вещества.

Обычно гелеобразующее вещество может быть использовано в количестве приблизительно от 0,05% до 5% по массе, в том числе от 0,1% до 3%, например, приблизительно от 1,5% до 2,5% по массе, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции. Таким образом, гелеобразующее вещество может присутствовать в количестве от 0,05% до 5% по массе, в том числе от 0,1% до 3%, например, от 1,5% до 2,5% по массе.

Увлажнители Композиции изобретения необязательно могут содержать, по меньшей мере, один увлажнитель.

Используемый в изобретении термин «увлажнитель» точно определяет реагент, который гидратирует кожу. Увлажнители, подходящие для использования в фармацевтических композициях, известны из уровня техники. Увлажнители могут быть использованы или индивидуально, или в комбинации, например, может быть использована комбинация из двух или трех (или больше) различных увлажнителей. В некоторых вариантах осуществления, увлажнители выбирают из смягчающих веществ и/или смачивающих веществ.

Используемый в изобретении термин «смягчающие вещества» точно определяет вещества, которые смягчают кожу и способствуют улучшению увлажнения кожи. Смягчающие вещества, подходящие для использования в фармацевтических композициях, хорошо известны из уровня техники, и включают минеральные масла, петролатум, полидецен, изогексадекан, жирные кислоты и спирты, имеющие от 10 до 30 атомов углерода; пеларгоновую кислоту, лауриновую, миристиновую, пальмитиновую, стеариновую, изостеариновую, гидроксистеариновую, олеиновую, линолеиновую, рицинолеиновую, арахиновую, бегеновую и эруковую кислоты и соответствующие спирты; триглицеридные эфиры, касторовое масло, масло какао, сафлоровое масло, подсолнечное масло, масло жожобы, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло, масло печени трески, миндальное масло, масло авокадо, пальмовое масло, кунжутное масло, сквален, ореховое масло Kikui, соевое масло, ацетоглицеридные эфиры, этоксилированные глицериды, этоксилированный глицерилмоностеарат, алкиловые эфиры жирных кислот, имеющих от 10 до 20 атомов углерода, гексиллаурат, изогексиллаурат, изогексилпальмитат, изопропилпальмитат, децилолеат, изодецилолеат, гексадецилстеарат, децилстеарата, диизопропиладипинат, диизогексиладипинат, диизопропилсебацинат, лауриллактат, миристиллактат, ацетиллактат; алкениловые эфиры жирных кислот, имеющих от 10 до 20 атомов углерода, олеилмиристат, олеилстеарат, олеилолеат, эфиры жирных кислот с этоксилированными жирными спиртами, эфиры многоатомных спиртов, моно- и диэфиры жирных кислот с этиленгликолем, моно- и диэфиры жирных кислот с диэтиленгликолем, полиэтиленгликоль, эфиры воска, пчелиный воск, спермацет, миристилмиристат, стеарилстеарат, силиконовые масла, диметиконы, циклометиконы. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит один или несколько смягчающих веществ, которые являются жидкими при комнатной температуре.

Используемый в изобретении термин «смачивающие вещества» точно определяет гигроскопические вещества, которые поглощают воду из воздуха. Смачивающие вещества, подходящие для использования в изобретении, включают глицерин, пропиленгликоль, глицерилтриацетат, полиол, сорбит, мальтитол, полимерный полиол, полидекстроза, кора килайи, молочная кислота и мочевина.

Увлажнители, подходящие для использования в настоящем изобретении, могут содержать амины, спирты, гликоли, амиды, сульфоксиды и пирролидоны. В одном аспекте, увлажнитель выбирают из группы, состоящей из молочной кислоты, глицерина, пропиленгликоля и мочевины.

В одном варианте осуществления изобретения, увлажнитель используется в количестве приблизительно от 0,01% до 30% по массе, в том числе приблизительно от 0,05% до 20% по массе, например, приблизительно от 0,1% до 10% по массе, в том числе приблизительно от 0,5% до 5% по массе, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции. Таким образом, например, увлажнитель может быть использован в количестве от 0,01% до 30% по массе, в том числе от 0,05% до 20% по массе, например, от 0,1% до 10% по массе, в том числе от 0,5% до 5% по массе.

В одном варианте осуществления, композиция содержит глицерин в количестве приблизительно от 0,01% до 30% по массе, в том числе приблизительно от 0,05% до 20% по массе, например, приблизительно от 0,1% до 10% по массе, в том числе приблизительно от 0,5% до 5% по массе, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции. Таким образом, композиция может содержать глицерин в количестве от 0,01% до 30% по массе, в том числе от 0,05% до 20% по массе, например, от 0,1% до 10% по массе, в том числе от 0,5% до 5% по массе.

Водный носитель

Как отмечено выше, композиция изобретения содержит водный носитель, и таким образом, включает в себя воду. Водные носители, подходящие для фармацевтических композиций известны из уровня техники.

Согласно одному аспекту изобретения, водный носитель содержит, кроме воды, компоненты, используемые для регулирования величины рН, например, по меньшей мере, один буферный агент, который удобно позволяет поддерживать величину рН композиции приблизительно между 4 и 10, например, приблизительно между 5 и 9, или приблизительно между 6 и 8, в том числе от 4 до 10, от 5 до 9 и от 6 до 8.

Согласно одному конкретному варианту осуществления фармацевтической композиции согласно изобретению, указанные буферы выбирают из группы, состоящей из:

- подщелачивающие или основные буферы, такие как фосфатный буфер (например двухзамещенный или монозамещенный фосфат натрия), цитратный буфер (например, цитрат натрия или цитрат калия), карбонат натрия, бикарбонат натрия, в том числе смесь карбоната натрия и бикарбоната натрия, или

- нейтральные буферы, такие как Tris буфер (например, трис-малеат), или фосфатный буфер.

В предпочтительном варианте осуществления, композиции изобретения содержат смесь карбоната натрия и бикарбоната натрия.

Буфер можно вводить в композицию или непосредственно, например, добавляя порошкообразной форме, или разбавляя в воде, например, до концентрации от 1 до 500 ммоль/л. Таким образом, жидкий буферный раствор может быть введен в композицию.

Специалист в этой области техники сможет понять, каким образом регулировать количество буфера, чтобы получить желательный буферный эффект, в зависимости от химической природы используемого буфера, его формы (или порошкообразный, или разбавленный в воде) и начального и желательного значения рН композиции.

Без ограничения указанными значениями, возможна разумная оценка, что когда буферы, используемые в композиции представляют собой смесь карбоната натрия и бикарбоната натрия, примененную в порошкообразной форме (смотрите, пример 8 настоящего изобретения), карбонат натрия может быть введен в количестве приблизительно от 0,01 до 0,1%, и бикарбонат натрия может быть введен в количестве приблизительно от 0,001 до 0,01%, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции.

Без ограничения указанными значениями, возможна разумная оценка, что когда буфер, используемый в композиции, представляет собой раствор (60 ммоль/л) карбонатного буфера, имеющий рН=10,7 (смотрите примеры 1-3 настоящего изобретения), этот буферный раствор (60 ммоль/л) может быть введен в количестве приблизительно от 1% до 80%, в том числе приблизительно от 5% до 70%, например, приблизительно от 10% до 50%, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции.

Однако количество буфера в композиции может дополнительно изменяться в зависимости от состава композиции, в которую вводится буфер, в соответствии со стандартными буферными методиками.

В другом аспекте, фармацевтическая композиция изобретения дополнительно содержит основание. Например, выгодно, чтобы основание было фармацевтически • приемлемым, и его обычно выбирают из группы, состоящей из триэтаноламина, гидроксида натрия, гидроксида аммония, гидроксида калия, аргинина, аминометилпропанола или трометамина и их смесей. Если величина рН фармацевтической композиции не оптимизирована для трансдермального применения, например, когда гелеобразующее вещество содержит, по меньшей мере, один полимер на. Основе акриловой кислоты, что приводит к более кислотному значению рН, чем желательно для конечного продукта, использование основания способствовать нейтрализации фармацевтической композиции. Более того, использование основания (нейтрализующий агент) может улучшать или оптимизировать набухание полимерных цепей в ходе нейтрализации заряда с образованием солей полимера. В вариантах осуществления, где гелеобразующее вещество содержит полимер на основе акриловой кислоты, основание может включать триэтаноламин. Использование основания также может улучшать или оптимизировать вязкость.

Специалист в этой области техники будет знать, как выбрать подходящее количество основания для использования в композиции, и сможет подобрать основание с учетом природы гелеобразующего вещества, присутствующего в композиции, и содержание спирта в композиции. Например, с карбомерами и/или при высоком содержании спирта, в качестве основания можно выбрать трометамин и/или NaOH, в таком количестве, чтобы было достигнуто желательное окончательное значение рН в композиции.

Дополнительные необязательные компоненты

Фармацевтические композиции изобретения необязательно могут содержать другие обычные фармацевтические добавки, включая соли, стабилизаторы, антибактериальные препараты, такие как соединения пара-бензойной кислоты, ароматические вещества и/или распылители.

Например, может быть выгодно вводить стабилизатор, такой как бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ) и аскорбиновая кислота. Однако БГА может придавать желтое окрашивание композициям изобретения. Следовательно, в более предпочтительном варианте осуществления композиция изобретения не содержит БГА.

В зависимости от природы выбранных компонентов, может быть выгодно вводить поверхностно-активное вещество. Подходящие для использования в фармацевтических композициях поверхностно-активные вещества известны из уровня техники, и специалист в этой области техники может выбрать подходящие поверхностно-активные вещества для использования в настоящем изобретении, такие как поверхностно-активные вещества, которые являются дерматологически и/или косметически приемлемыми. Примеры таких веществ включают неионные поверхностно-активные вещества, например:

- эфиры, такие как:

- эфиры полиэтиленгликоля с жирными кислотами, включая Labrasol®, который представляет собой смесь моно-, ди- и триглицеридов, и моно- и диэфиров полиэтиленгликоля с жирными кислотами;

- эфиры сахарозы с жирными кислотами, такие как лаурат сахарозы с HLB16; пальмитат сахарозы с HLB 16;

- эфиры полиоксиэтиленсорбита, такие как вещества Tween®, в том числе Tween® 20, 60 и/или 80;

- сополимеры алкиленоксидов, такие как сополимеры этиленоксида и пропиленоксида, например, Pluronics®.

Дополнительные примеры включают анионные поверхностно-активные вещества, такие как додецилсульфат натрия, и тому подобные, и катионные поверхностно-активные вещества, такие как цетримид (бромид алкилтриметиламмония) и тому подобные.

Обычно поверхностно-активные вещества будут использоваться в композициях изобретения в количестве приблизительно от 0,01% до 5% по массе, в том числе приблизительно от 0,05% до 3% по массе, причем указанные проценты выражены по массе, в расчете на всю массу фармацевтической композиции. Таким образом, поверхностно-активное вещество может быть использовано в композициях в количестве от 0,01% до 5% по массе, включая от 0,05% до 3% по массе.

Фармацевтические композиции согласно изобретению могут находиться в виде раствора, геля, крема, лосьона, молочка, мази, аэрозоля или пластыря.

В конкретном варианте осуществления, композиция изобретения находится в виде геля или раствора.

Типичные композиции и их применение

Ниже приведены типичные, не ограничивающие композиции. Как упомянуто выше, проценты (%) относятся к количеству по массе, в расчете на общую массу композиции (по массе). Сумма различных компонентов композиции складывается до 100% (по массе) всей композиции.

В одном аспекте, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения на поверхность кожи, где композиция содержит:

(i) от 0,01 до 2,5% по массе фармацевтически активного агента, который включает один или несколько стероидов,

(ii) от 10 до 90% по массе, по меньшей мере, одного С2-С6 моноспирта, такого как этанол или изопропанол,

(in) от 0,04 до 10% по массе эфира жирной кислоты,

(iv) от 0 до 10% по массе жирной кислоты

(v) от 0 до 5% по массе, по меньшей мере, одного гелеобразующего вещества,

(vi) достаточное количество воды до 100% по массе,

причем отношение массы эфира жирной кислоты в композиции ко всему активному агенту в указанной композиции составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты/активный агент.

В предпочтительном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения на поверхность кожи, где композиция содержит:

(i) от 0,01 до 1,25% (по массе), предпочтительно от 0,30 до 0,50% (по массе), фармацевтически активного агента, выбранного из эстрогенов, предпочтительно эстрадиола,

(ii) от 20 до 80% по массе, по меньшей мере, одного С2-С6 моноспирта, такого как этанол или изопропанол,

(iii) от 0,04 до 5% по массе эфира жирной кислоты, предпочтительно этилолеата

(iv) от 0,01 до 5% по массе жирной кислоты, предпочтительно олеиновой кислоты,

(v) от 0,05% до 5% по массе, по меньшей мере, одного гелеобразующего вещества, предпочтительно высокомолекулярного сополимера акриловой кислоты и С10-С30 алкилакрилата, сшитых аллилпентаэритритом, например Pemulen® TR-1,

(vi) достаточное количество воды до 100% по массе,

причем отношение массы эфир жирной кислоты в композиции ко всему активному агенту в указанной композиции составляет, по меньшей мере, 4:1 эфир жирной кислоты/активный агент, предпочтительно от 4: 1 до 7:1.

В зависимости от используемого активного агента, фармацевтические композиции изобретения могут быть эффективными для различных видов лечения. Например, композиции могут быть использованы в любых способах, где желательна подача фармацевтически активного агента, и могут быть особенно эффективными, когда желательна замедленная, системная подача фармацевтически активного агента. Когда композиция содержит один или несколько стероидов, ее можно использовать в любом способе, где желательна подача стероида (стероидов), причем она может быть особенно полезной, когда желательна замедленная, системная подача стероида (стероидов).

Например, указанные композиции могут быть использованы в способах лечения пациента, страдающего или имеющего повышенный риск развития любого состояния, которое можно вылечить, улучшить или предупредить за счет системного применения одного или нескольких стероидов.

Примеры не ограничивающих терапевтических способов включают в себя:

- когда активный агент является антиэстрогеном (SERM), композиции изобретения пригодны для лечения пациента, страдающего или имеющего повышенный риск развития расстройства молочной железы, например:

- состояния, включающие уплотнение ткани молочной железы, такие как высокая плотность ткани молочной, что является показателем риска рака молочной железы и/или что компрометирует чувствительность маммографического анализа;

- доброкачественные заболевания молочной железы, такие как аденоз, киста, эктазия молочных протоков, фиброаденома, фиброз, гиперплазия, метаплазия и другие фиброцистические изменения;

- гинекомастия;

- рак молочной железы, включая неинвазивный рак молочной железы;

- злокачественная меланома;

- масталгия;

- локализованный рак и/или опухоли, такие как неоплазма легких; и

- другие виды терапии, включая системное применение антиэстрогена.

Когда активный агент представляет собой эстроген, такой как эстрадиол, антиэстроген (SERM), андроген, такой как тестостерон или DHT, композиции изобретения пригодны для лечения нарушений, связанных с костью, таких как остеопороз, остеопороз, связанный с менопаузой, остеопороз, индуцированный глюкокортикоидами, болезнь Педжета, аномальная резорбция кости, рак кости, разрежение кости (распространенное разрежение кости и/или локализованное разрежение кости), костный метастаз (с гиперкальциемией или без нее), множественная миелома и другие состояния, которые характеризуются ломкостью костей.

- Когда активный агент представляет собой эстроген, такой как эстрадиол, композиции изобретения являются эффективными для:

- предупреждения сердечнососудистых заболеваний или улучшения познавательных функций;

- управление симптомами менопаузы, такими как ощущение жара, ночная потливость, проблемы засыпания (бессонница), усталость, сухость, зуд и жжение влагалища, отсутствие полового влечения, нерегулярность менструальных циклов, проблемы мочевого пузыря и перепады настроения;

- рак предстательной железы; и

- другие виды терапии, в том числе системное применение эстрогена.

- Когда активный агент представляет собой прогестоген, такой как прогестерон, описанные в изобретении композиции являются эффективными для лечения:

- Доброкачественного заболевания молочной железы, мастодинии, мастопатии, циклической масталгии, и для предупреждения кисты и повторения доброкачественной опухоли,

- предменструального синдрома, нерегулярности менструальных циклов из-за нарушений овуляции или прекращения овуляции, доброкачественной мастопатии, предварительной менопаузы, дополнительного лечения с использованием эстрогена для постклимактерических женщин, предупреждения внутриматочной гиперплазии у постклимактерических женщин (без удаления матки), которые подвергались эстрогенной терапии, бесплодия, вызванного нарушением лютеинового цикла, угрожающим абортом, угрожающим преждевременными родами, поддержка прогестероном в ходе овариальной недостаточности или полного нарушения овуляции у женщин с отсутствующей овариальной функцией (пожертвование овоцита), для поддержки лютеинового цикла в ходе циклов оплодотворения, для поддержки лютеинового цикла во время самопроизвольных или индуцированных циклов, при первичном или вторичном бесплодии или недостаточности репродуктивной функции, в частности из-за дизовуляции; и

- другие виды терапии, в том числе системное применение прогестогена. Когда активный агент представляет собой андроген, такой как Тестостерон или DHT, композиции изобретения являются эффективными для лечения:

- пониженной функции половых желез;

- депрессивного нарушения, диабета типа-2, увеличенного гликемического контроля, эректильной дисфункции, метаболического синдрома, слабости, стенокардии, застойной сердечной недостаточности, остеопении и остеопороза; и

- другие виды терапии, в том числе системное применение андрогена.

Хотя предшествующие примеры были предоставлены, специалист в этой области техники сможет легко оценить, что описанные в изобретении композиции являются полезными в любом контексте, где является желательной системная подача фармацевтически активного агента, такого как один или несколько стероидов. Более того, для всех возможных применений, специалист в этой области техники сможет определить соответствующее количество геля, для ежедневного нанесения с целью достижения желательного уровня подачи in vivo с использованием данного геля с заданной концентрацией активного агента, например, с использованием данных проницаемости, таких как приведенные на фигуре 2.

Типичные способы применения

Как отмечено выше, описанные в изобретении композиции являются подходящими для трансдермального применения. Например, указанные композиции можно наносить непосредственно на поверхность кожи, для прямого трансдермального/чрескожного применения без закупорки. Используемые в изобретении термины «прямой»/»непосредственный» и «без закупорки» указывают, что для композиций не требуются матрица или мембрана для осуществления применения, и таким образом, отсутствует потребность в распределении с помощью пластыря, повязки, ленточной системы, или тому подобного. Однако композиции необязательно могут быть распределены с помощью пластыря, повязки, ленточной системы, или тому подобного.

Композиции могут быть введены с использованием любого средства, эффективного при нанесении композиции на поверхность кожи. Например, композиции можно наносить вручную, непосредственно с использованием руки или инструмента для применения, такого как капельница или пипетка, такого средства как тампон, кисточка, ткань, прокладка, губка, или с использованием любого другого средства, такого как твердая подложка, содержащая бумагу, картон или слоистый материал, в том числе материал, состоящий из набивных, склеенных или иначе закрепленных волокон. В качестве альтернативы, композиции могут быть нанесены в виде аэрозоля или распылены без образования аэрозоля, из контейнера под давлением или без давления. В некоторых вариантах осуществления, композиции вводятся в виде нормируемых доз, как например, из устройства дозированной подачи или из устройства, содержащего единичную дозу композиции.

В некоторых вариантах осуществления, композиция вводится на определенную площадь поверхности. Применение определенного, ограниченного количества композиции на определенную площадь поверхности позволяет контролировать количество активного вещества, которое наносится на заданную площадь поверхности, то есть, регулировать локальную концентрацию. За счет регулирования (например, ограничения) локальной концентрации, могут быть минимизированы местные побочные эффекты, такие как локальные андрогенные эффекты (в том числе, без ограничения указанным: угревая сыпь, маслянистая кожа).

В некоторых вариантах осуществления, количество введенной композиции представляет собой определенное, ограниченное количество, которое обеспечивает терапевтически эффективное количество (например, единичную дозу) активного агента.

Способы получения композиций

Кроме того, в изобретении разработаны способы получения фармацевтических композиций изобретения. Специалисты в этой области техники смогут приготовить фармацевтические композиции изобретения с использованием любых подходящих средств, на основе общеизвестных знаний. Например, фармацевтически активный агент можно растворить в спирте и смешать с водным носителем (например, водой и другими необязательными компонентами, которые рассмотрены выше) и сорастворителем, если используется, с последующим добавлением других носителей, таких как увлажнитель, если используется, и дополнительным перемешиванием. Гелеобразующее вещество, если используется, может быть введено при перемешивании. Нейтрализующий агент, если используется, обычно добавляют в конце или почти в конце приготовления, иначе говоря, чтобы получить окончательную композицию. Например, если композиция содержит Carbopol®, для нейтрализации композиции могут быть использованы NaOH или триэтаноламин. Другие необязательные компоненты могут быть добавлены на других стадиях способа, с соответствии с известными методиками. Например, предохранитель, если он используется, может быть добавлен в подходящем растворителе, в любое удобное время процесса.

Например, в конкретном варианте осуществления, компонент можно добавлять и перемешивать в следующем порядке:

1. Добавляют спирт и сорастворитель и перемешивают до однородности.

2. Медленно добавляют терапевтически активный агент и перемешивают, до полного растворения.

3. Добавляют жирную кислоту и перемешивают до однородности.

4. Добавляют эфир жирной кислоты и перемешивают до однородности.

5. Медленно добавляют гелеобразующее вещество, если используется, и хорошо перемешивают до полного гидратирования.

6. Медленно добавляют буферный раствор, если он используется, и перемешивают до однородности.

Следующие конкретные примеры включены в описание для иллюстрации указанных в изобретении композиций. Эти примеры ни в коей мере не предполагают ограничения объема изобретения. Прочие аспекты изобретения будут очевидны специалистам в этой области техники, к которым имеет отношение изобретение.

Примеры

Пример 1. Абсорбция эстрадиола в дерме in vitro А. Материалы и методы

Третированный эстрадиол-[3H] используется при получении указанных ниже фармацевтических композиций.

Композиция 1 2 3 4
Эстрадиол (Е2) (г) 0,12 0,12 0,24 0,24
Олеиновая кислота (ОА) (г) 2 2 2 2
Этилолеат (ЕО) (г) - 2 - 2
Пропиленгликоль (PG) (г) 5 5 5 5
Этанол 96% (г) 64 72 64 72
Достаточное количество карбонатного буфера (КБ) 60 ммоль/л, рН 10,7 (г) 100 100 100 100

Содержание спирта приспосабливается с целью солюбилизации липофильных компонентов.

В. Методы

1. Принцип метода

Чрескожную абсорбцию in vitro исследовали количественно с использованием биопсий человеческой кожи, помещенных в диффузионные ячейки Франца (Franz T.J., «Percutaneous absorption on the relevance of in vitro data», J. Invest. Dermatol., 1975 Mar.; 64(3): 190-5), допускающей контакт рецепторного флюида с дермой, в которой определяются абсорбированное вещество.

2. Описание ячеек

Кожную биопсию закрепляют горизонтально между двумя частями ячейки Франца, разграничивающими две отдельных камеры, названных эпидермальная и дермальная. В эпидермальной камере имеется стеклянная крышка ячейки с определенной площадью поверхности (1,77 см2), расположенную на верхней стороне кожи. Дермальная камера на нижней стороне кожных биопсий имеет емкость определенного объема (-6,5 мл), снабженную боковым отверстием для собирания жидкости. Указанные два элемента удерживаются на месте с помощью зажима.

Дермальная камера заполняется рецепторным флюидом, содержащим раствор хлорида натрия (9 г/л) и бычий сывороточный альбумин (15 г/л). Периодически эту жидкость полностью удаляют в ходе анализа и заменяют свежим рецепторным флюидом, используя боковое отверстие для собирания жидкости.

Двойная рубашка с циркулирующей водой при температуре 37°С окружает нижнюю часть ячейки для того, чтобы моделировать физиологическую температуру кожи. Для обеспечения однородного поля температуры и концентрации рецепторного флюида, в дермальной камере расположена мешалка, и в каждой ячейке имеется магнитная мешалка.

Верхняя часть, или эпидермальная камера, открыта на наружном конце, т.е. поверхность кожи подвергается воздействию воздуха в лаборатории.

3. Приготовление биопсии кожи

Использованные в эксперименте образцы человеческой абдоминальной кожи отбирались у доноров, после пластической хирургической операции. Образцы кожи хранили при -20°С.За сутки до нанесения радиоактивной композиции, после оттаивания, удаляли подкожный жир (если он не был уже удален до замораживания), и кожу обрабатывали инструментом для дерматопластики приблизительно на глубину 350 мкм. Образцы кожи монтировали в ячейках за сутки до нанесения радиоактивной композиции.

4. Рабочие методики

Препарат (10 микролитров к 1 микроКи) наносили на поверхность эпидермиса, ограниченную стеклянной крышкой ячейки. В ходе эксперимента рецепторный флюид полностью удалялся на 2 м, 4, 6, 8 и 24 м часу, через боковое отверстие для собирания жидкости. Затем дермальное отделение вновь заполняли свежим раствором.

В конце испытания (через 24 часа), остаток лекарственного препарата, сохранившийся на поверхности кожи, удаляли путем промывки поверхности. Эпидермис отделяли от дермы путем осторожного соскабливания скальпелем.

5. Обработка образцов и измерение радиоактивности

Радиоактивность, присутствующая в образцах, которые были получены, как описано выше, измеряли с использованием счетчика бета-частиц со сцинтилляционной жидкостью, снабженного специализированным программным обеспечением.

6. Представление результатов, полученных для дермы:

Количество эстрадиола, обнаруженного в дерме, выражают в нанограмм-эквивалентах или в процентах от введенной дозы. Каждый результат представляет собой среднюю величину из (n) экспериментальных определений и связан со стандартным отклонением.

7. Результаты и их обсуждение:

Композиции (n) Количество эстрадиола (нг), проникшего в дерму за 24 ч % Эстрадиола, проникшего в дерму за 24 ч Статистический тест Манна-Уитни*
1 Е2 0,12%+ОА 2%+PG 5%+Этанол 64%+КБ 15 704±244 7,08±2,48 Величина Р для отношения композиций ½=0,0004
2 Е2 0,12%+ОА 2%+ЕО 2%+PG 5%+Этанол 72%+КБ 16 1219±418 12,63±4,33
3 Е2 0,24%+ОА 2%+PG 5%+Этанол 64%+КБ 16 1557±568 7,79±2,83 Величина Р для отношения композиций ¾=0,003
4 Е2 0,24%+ОА 2%+ЕО 2%+PG 5%+Этанол 72%+КБ 17 2563±847 13,07±4,27

A. выполнен по количеству эстрадиола (%), проникшего в дерму за 24 ч

Приведенные результаты показывают, что при двух исследованных концентрациях эстрадиола добавка этилолеата вызывает значительное увеличение (по меньшей мере, в 1,5-раза) количества эстрадиола, удерживаемого в дерме (р<0,01) (сравните результаты для пары композиций 2 против 1 и 4 против 3).

Пример 2. Абсорбция тестостерона в дерме in vitro

А. Материалы и методы

Тритированный тестостерон-[3Н] используется при получении указанных ниже фармацевтических композиций.

Композиция 1 2
Тестостерон (Т)(г) 0,24 0,24
Олеиновая кислота (ОА) (г) 2 2
Этилолеат (ЕО) (г) - 2
Пропиленгликоль (PG) (г) 5 5
Этанол 96% (г) 64 72
Достаточное количество карбонатного буфера (КБ) 60 ммоль/л, рН 10,7 (г) 100 100

Содержание спирта приспосабливается, с целью солюбилизации липофильных компонентов.

В. Методы и результаты

Исследование двух композиций тестостерона, указанных выше, проводили по рабочим методикам, описанным в примере 1.

Спустя 24 часа, остаток лекарственного препарата, сохранившийся на поверхности кожи, удаляли путем последовательной промывки поверхности кожи в ячейках, непосредственно до повторного заполнения дермальной камеры свежим рецепторным флюидом. Затем ячейки исследовали дополнительно 24 ч.

Спустя 48 часов, собирали рецепторный флюид, и эпидермис отделяли от дермы путем осторожного соскабливания скальпелем. Дерму отделяли от нижней части ячейки. Слои эпидермиса и дермы вываривали в течение нескольких часов при 60°С для экстракции радиоактивности в 1 мл (для эпидермиса) или в 3 мл (для дермы) Soluene 350™ (фирма PACKARD).

А) Удерживание в дерме через 48 ч:

Композиции (n) Количество тестостерона (нг), проникшего в дерму за 48 ч % Тестостерона, проникшего в дерму за 48 ч Статистический тест Манна-Уитни*
1 Т 0,24%+ОА 2%+PG 5%+Этанол 64%+КБ 8 1308±627 6,54±3,13 Величина Р для отношения композиций ½=0,046
2 Т 0,24%+ОА 2%+ЕО 2%+PG 5%+Этанол 72%+КБ 8 2069±772 10,54±3,93

* выполнен по количеству тестостерона (%), проникшего в дерму за 48 ч

Приведенные результаты показывают, что добавка этилолеата вызывает значительное увеличение (по меньшей мере, в 1,5-раза) дермального удерживания (р<0,05), даже при измерении через 2 суток после нанесения композиции и через сутки после промывки кожи.

b) Выделение в емкость между 24 и 48 часами:

Композиции (n) Количество тестостерона (нг), абсорбированного между 24 и 48 ч % Тестостерона, абсорбированного между 24 и 48 ч Статистический тест Манна-Уитни
1 Т 0,24%+ОА 2%+PG 5%+Этанол 64%+КБ 8 916±133 4,57±0,67 Величина Р для отношения композиции ½<0,001
2 Т 0,24%+ОА 2%+ЕО 2%+PG 5%+Этанол 72%+КБ 8 1582±292 8,06±1,49

Эти результаты также демонстрируют значительное влияние этилолеата на проницаемость и абсорбцию через 24 ч после промывки кожи.

Приведенные результаты ясно показывают, что композиции и способы изобретения обеспечивают замедленное высвобождение тестостеронового активного агента из кожи через 24 ч после промывки кожи.

Пример 3. Абсорбция тестостерона в дерме in vitro

А. Материалы и методы

Третированный тестостерон-[3Н] используется при получении указанных ниже фармацевтических композиций.

Композиция 1 2
Тестостерон (Т) (г) 0,24 0,24
Миристиновая кислота (МА) (г) 2 2
Изопропилмиристат (IPM) (г) - 2
Пропиленгликоль (PG) (г) 5 5
Изопропанол(г) 56 56
Достаточное количество карбонатного буфера (КБ) 60 ммоль/л, рН 10,7 (г) 100 100

Содержание спирта приспосабливается с целью солюбилизации липофильных компонентов

В. Методы и результаты

Исследование двух композиций тестостерона, указанных выше, проводили по рабочим методикам, описанным в примере 1.

Композиции (n) Количество тестостерона (нг), проникшего в дерму за 24 ч % Тестостерона, проникшего в дерму за 24 ч Статистический тест Манна-Уитни*
1 Т 0,24%+МА 2%+PG 5%+изопропанол 56%+КБ 9 334±172 1,59±0,82 Величина Р для отношения композиции ½=0,001
2 Т 0,24%+МА 2%+IPM 2%+PG 5%+изопропанол 56%+КБ 8 885±287 4,31±1,40

A. выполнен по количеству тестостерона (%), проникшего в дерму за 24 ч

Эти результаты показывают, что при исследованной концентрации тестостерона добавка изопропилмиристата вызывает значительное увеличение (по меньшей мере, в 2,5-раза) дермального удерживания, спустя 24 ч (р<0,01).

Пример 4. Абсорбция дигидротестостерона в дерме in vitro

А. Материалы и методы

Третированный дигидротестостерон [3Н] используется при получении указанных ниже фармацевтических композиций.

Композиция 1 2
Дигидротестостерон (DHT) (г) 0,7 0,7
Этанол 95% (г) 71 71
Изопропилмиристат (IPM) (г) 0,5 1
Carbopol 980 TM (г) 0,5 0,5
Триэтаноламин (TEA) (г) 0,5 0,5
Достаточное количество воды (г) 100 100

В. Методы и результаты

Исследование двух композиций дигидротестостерона, указанных выше, проводили по рабочим методикам, описанным в примере 1.

Композиции (n) Количество DHT (нг), проникшего в дерму за 24 ч % DHT, проникшего в дерму за 24 ч Статистический тест Манна-Уитни*
1 Гель DHT с 0,5% IPM 7 676±186 2,50±0,69 Величина Р для отношения композиций ½ 0,05
2 Гель DHT с Гель DHT с 1,0% IPM 6 1758±509 6,67±1,93

A. выполнен по количеству DHT (%), проникшего в дерму за 24 ч

Эти результаты показывают, что увеличение доли IPM в геле вызывает значительное (р<0,05) дермальное удерживание дигидротестостерона (по меньшей мере, в 2-раза) через 24 часа.

Пример 5. Оценка чрескожной абсорбции прогестерона с использованием модели Франца ограниченной дозы человеческой кожи

А. Применение Было показано, что in vitro модель Франца ограниченной дозы человеческой кожи

представляет собой полезный инструмент для исследования чрескожной абсорбции и определения фармакокинетики локально нанесенных лекарственных препаратов. В этой модели используется ex vivo трупная кожа человека или хирургическая кожа, смонтированная в специально разработанной диффузионной камере, в которой возможно выдерживать кожу в условиях температуры и влажности, которые согласуются с типичными in vivo состояниями (Franz, T.J, «Чрескожная абсорбция: о значимости данных in vitro». J. Invest. Derm. 1975, 64:190-195.). Ограниченную дозу (например, 4-7 мг/см2) композиции наносят на внешнюю поверхность кожи, и измеряют абсорбцию лекарственного препарата путем регистрации скорости появления препарата в емкости с раствором, омывающим внутреннюю поверхность кожи. В указанной модели возможно точное определение данных, регулирующих общую абсорбцию, скорость абсорбции, а также емкость кожи. Этот метод имел исторический прецедент с точным прогнозом кинетики чрескожной абсорбции in vivo (Franz T.J., «Методика ограниченной дозы, как эффективная in vitro модель для исследования чрескожной абсорбции человека.» В книге:

Skin: Drug Application and Evaluation of Environmental Hazards, Current Problems in Dermatology, vol. 7, G. Simon, Z. Paster, M. Klingberg, M. Kaye (редакторы), Basel, Switzerland, S. Karger, 1978, pp 58-68).

С.План исследования

Фармакокинетика чрескожной абсорбции прогестерона была исследована для двух испытуемых и одной стандартной композиции с использованием in vitro модели ограниченной дозы на человеческой коже, используя единственное место, открытое исследование в рамках донора, с изучением трех (3) локальных гелевых композиций, содержащих прогестерон. Каждую композицию испытывали трехкратно, на трех различных кожных донорах, с использованием in vitro модели Франца ограниченной дозы для кожи.

D. Изучение продуктов и дозировки

Стандартный продукт: продажный Progestogel (гель 1% прогестерона в водном спирте) (фирма Besins Healthcare).

Испытуемый продукт (продукты):

Новая композиция №1:

Прогестерон 1%

Этанол (установленной крепости USP 190) 72%
Пропиленгликоль 5%
Олеиновая кислота 2%
Этилолеат 2%
PemulenTR-1 2%

Карбонатный буфер (рН 10,8) достаточное количество до 100%

Новая композиция №2:

Прогестерон 3%
Этанол (установленной крепости USP 190) 72%
Пропиленгликоль 5%
Олеиновая кислота 2%
Этилолеат 2%
PemulenTR-1 2%

Карбонатный буфер (рН 10,8) достаточное количество до 100%

(Карбонатный буфер был приготовлен из 16,91 частей воды, 0,070 частей карбоната натрия и 0,007 частей бикарбоната натрия.)

Дозировка

Пипеткой дозируют 5 мкл композиции на 1 см2 участка кожи и втирают с использованием стеклянной палочки). Стеклянную палочку сохраняют для анализа как составную часть необходимого материального баланса и для уточнения нанесенной дозы.

Е. Методики исследования

1. Реагенты и источники стандартов

Все реагенты, применяемые в этом исследовании, имели квалификацию «реагент для анализа» или более высокую.

2. Емкостная среда

В испытании целостности кожи используют основу среды, содержащую физиологический раствор с фосфатным буфером (ФРФБ, рН 7,4±0,1). При проведении всех дополнительных исследований основа среды содержит 0,1х ФРФБ с 0,1% неионогенного поверхностно-активного вещества Volpo (Oleth-20), которое является известным неионогенным поверхностно-активным веществом, повышающим растворимость в воде веществ с плохой растворимостью. Вещество Volpo в емкостном растворе будет обеспечивать диффузионно погруженное состояние в ходе чрескожной абсорбции и, как известно, не влияет на барьерные свойства испытуемой кожи.

3. Диффузионная ячейка и препарат кожи

В этом исследовании используется ex vivo кожа туловища человека, без видимых признаков кожных заболеваний. Кожу обрабатывают дерматомом, криоконсервируют, запаивают в водонепроницаемый пластиковый пакет и хранят при температуре ~ -70°С до дня эксперимента. До использования кожу подвергают оттаиванию в воде при ~37°С, затем промывают в водопроводной воде, чтобы удалить любую прилипшую кровь или другой материал с поверхности.

Кожу от одного донора нарезают на множество мелких секций достаточного размера, чтобы соответствовать номинальной площади 1,0 см диффузионной ячейки Франца. Дермальная камера полностью заполняется емкостным раствором, т.е. изотоническим физиологическим раствором с фосфатным буфером (ФРФБ), рН 7,4±0,1, а эпидермальная камера оставляется открытой для окружающей среды лаборатории. Затем ячейки помещают в диффузионное устройство, в котором раствор дермальной емкости перемешивают магнитной мешалкой со скоростью ~ 600 об/мин, и поддерживают температуру раствора, обеспечивающую температуру поверхности кожи 32,0±1,0°С.

Для подтверждения целостности каждой секции кожи, до нанесения испытуемых продуктов, определяли ее проницаемость в отношении третированной воды (Franz T.J., Lehman P.A.: Использование проницаемости воды в качестве средства для подтверждения целостности кожи при исследовании in vitro чрескожной абсорбции. Abst. J. Invest. Dermatol. 1990, 94:525). После короткого периода установления равновесия (0,5-1 ч), наносили слой 3H2O (NEN, Boston, MA, уд. Активность ~0,5 мк Ки/мл) поверх кожи с помощью пипетки, так чтобы полностью покрыть всю доступную поверхность (приблизительно 200-500 мкл). Через 5 минут водный слой 3H2О удаляли. На 30й минуте емкостной раствор собирали и анализировали содержание радиоактивной воды с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Приемлемыми считали образцы кожи, для которых абсорбция 3H2О составляла меньше, чем 1,56 мкл-экв/см2.

4. Применение дозы и сбор пробы

До применения локальных испытуемых композиций в секции кожи собирали пробу предварительной дозы, и емкостный раствор заменяют свежим раствором 0,1х ФРФБ с добавкой 0,1% Volpo.

В последующем, каждый испытуемый продукт наносят три раза на секции кожи от одного донора. Дозирование проводили с использованием пипетки вытеснительного типа, с заданной подачей 5 мкл композиции/см2, причем нанесенную дозу растирали на коже с помощью стеклянной палочки. Эту стеклянную палочку сохраняют для анализа как составную часть материального баланса.

В заранее выбранное время после дозирования (4, 8, 12, 24, 32 и 48 часов), емкостный раствор полностью удаляют, заменяют свежим емкостным раствором, и сохраняют аликвоту заданного объема для последующего анализа.

После сбора последней пробы поверхность промывают два раза водным метанолом 50:50 (каждый раз по 0,5 мл), чтобы собрать не поглощенную часть композиции с поверхности кожи. Затем, после промывки неповрежденную кожу удаляют из камеры и экстрагируют водным метанолом 50:50.

5. Лабораторные анализы

Количественное определение прогестерона выполняли методом жидкостной хроматографии высокого разрешения (ЖХВР). Вкратце, ЖХВР проводили в системе ЖХВР серии Hewlett-Packard 1100 с диодной матрицей УФ-детектора и, в случае необходимости, использовали современную лабораторную методику масс-спектрометрии (МС). Площади пиков пересчитывали в концентрации с использованием внешней калибровочной кривой, определяемой ежедневно с помощью чистого стандарта. Пробы, не проанализированные в день сбора, хранили при температуре -20°С или ниже.

F. Анализы и отчеты

1. Параметры исследования Рассчитывали следующие параметры:

a) Общая абсорбция (сумма всех емкостных растворов, отобранных из камеры)

b) Скорость и глубина проницаемости за весь период исследования.

c) Смыв поверхностного слоя и емкость кожи.

2. Оценка данных

a) Если какая-либо проба меньше нижнего предела определения, тогда указанная проба может считаться непредставительной пробой. На усмотрение исследователя, все значения меньше нижнего предела количественное определение могут рассматриваться как нулевые величины или как фактически измеренные величины с целью расчета ключевых параметров.

b) Предполагаемое аномальное значение проверяется с использованием критерия выбросов Дина-Диксона. На усмотрение исследователя, значения, признанные аномальными, могут быть удалены из общей оценки данных (однако могут быть указаны как таковые в тексте или таблице данных).

c) Внутри камеры, если значение в заданное время считается непредставительным, или оно отсутствует по другим причинам; значение в заданное время можно заменить интерполированным значением для того, чтобы рассчитать соответствующие параметры. Указанное интерполированное значение можно рассчитать на основе линии, соединяющей соседние значения, следующим образом:

- Даны 3 точки: (T1,A), (Т2,В) и (ТЗ,С), причем (В) отсутствует,

- где Т=время, и А-С=значения измеренных данных

- Оценка значения В=А-[((А-С)/|Т1-Т3|)×(|Т1-Т2|)]

3. Статистическая оценка

Данные параллельных экспериментов среди доноров усредняли и для каждого ключевого параметра рассчитывали среднеквадратичное отклонение (СО). Затем сопоставляли средние значения среди доноров и рассчитывали среднее значение со среднеквадратичным отклонением для всей совокупности доноров, различия между испытуемыми продуктами оценивали с использованием t-критерия Стьюдента.

G. Результаты

Результаты приведены в мкг/см

Источник Новая композиция №1 1% Прогестерона Новая композиция №2 3% Прогестерона Progestogel партия №427
Емкость 11,00±1,74 6,76±0,68 2,67±0,93
Кожа 3,91±1,06 31,76±12,30 1,07±0,23
Поверхность 18,76±0,86 80,01±11,98 40,00±1,32
Общее извлечение (%) 93,97±0,75 99,33±0,77 101,40±0,914

Композиция с 1% Прогестерона обеспечивает больше, чем 4-кратное увеличение подачи активного вещества в отделения емкости, по сравнению с продажной композицией Progestogel с такой же концентрацией активного вещества (1% Прогестерона).

Композиция с 3% Прогестерона подает меньше активного вещества в емкость, чем 1% композиция в течение 48 часов, но при этом вводится гораздо большее количество лекарственного препарата в кожу (31,7 против 3,9 мкг), таким образом, прогнозируется высвобождение активного вещества из кожи в емкость в течение более длительного периода.

На фигуре 1 показаны профили проницаемости для трех испытанных композиций.

Пример 6. Оценка чрескожной абсорбции эстрадиола с использованием модели Франца ограниченной дозы для человеческой кожи

Используется та же методика, что описана в примере 5, с отличиями, указанными ниже.

Были испытаны четыре различные гелевые композиции, каждая из которых содержала 0,36% эстрадиола, 2% олеиновой кислоты, 2% этилолеата и 5% пропиленгликоля. Переменные компоненты композиций (например, буфер и гелеобразующее вещество) приведены в таблице 6-1. Интегральная проницаемость лекарственного препарата через 48 часов изменялась от 1,03 до 1,77 мкг, причем максимальная подача наблюдалась между 8 и 20 часами (смотрите таблицу 6-3). Результаты, приведенные ниже в таблице 6-3 для двух партий геля с 0,06% эстрадиола (одна партия приготовлена для этих экспериментов и один образец продажного продукта, смотрите таблицу 6-2 с указанным составом гелевой композиции с 0,06% эстрадиола), показали, что максимальная подача происходит через восемь часов, причем интегральная проницаемость лекарственного препарата через 48 часов составляет приблизительно 0,07 мкг. Таким образом, шестикратное повышение концентрации эстрадиола (от 0,06% до 0,36%) приводит к увеличению интегральной подачи лекарственного препарата от 15 до 25 раз. Отсюда можно сделать вывод, что повышенная проницаемость не может быть достигнута только за счет увеличения концентрации, кроме того, на проницаемость обязательно влияет компоновка композиции.

Таблица 6-1.
Композиции с 0,36% эстрадиола
Композиция Состав
А 0,36% Гель эстрадиола, содержащий: 2% олеиновой кислоты, 2% этилолеата, 5% пропиленгликоля Карбонатный буфер – 1,7% Klucel HP (партия №818-0909А01)
В 0,36% Гель эстрадиола, содержащий: 2% олеиновой кислоты, 2% этилолеата, 5% пропиленгликоля Без буфера – 3,0% Carbopol 981 (партия №818-0924А02)
С 0,36% Гель эстрадиола, содержащий: 2% олеиновой кислоты, 2% этилолеата, 5% пропиленгликоля Карбонатный буфер – 2,0% Pemulen TR-1 (партия №818-911А06)
D 0,36% Гель эстрадиола, содержащий 2% олеиновой кислоты, 2% этилолеата, 5% пропиленгликоля Карбонатный буфер – 3,0% Klucel HF (партия №818-0911А02)

Таблица 6-2.
композиция Estrogel®
Композиция Estrogel®
Эстрадиол 0,06%
Этанол 40%
Carbopol 980ТМ 1%
Триэтаноламин (TEA) 1%
Достаточное количество воды 100%

Таблица 6-3. Общая абсорбция среди доноров кожи

Чрескожная абсорбция эстрадиола через неповрежденную трупную кожу человека через 48 часов после одноразового применения. Среднее значение ±СО в процентах от нанесенной дозы и общей массы (мкг/см2).

Параметр Композиция А Композиция В Композиция С Композиция D Estrogel* (партия №7690929А02) Estrogel® (продажный продукт)
24 часа: Интегральная проницаемость (мкг/см2) 0,835±0,007 0,725±0,404 0,993±0,608 0,521±0,181 0,031±0,026 0,024±0,021
48 ч: Интегральная проницаемость (мкг/см2) 1,556±0,239 1,570±0,674 1,765±0,862 1,031±0,421 0,071±0,011 0,065±0,008
48 ч: Интегральная проницаемость (%) 8,643±1,328 8,721±3,746 9,805±4,787 5,728±2,340 2,358±0,369 2,166±0,255

Эти результаты демонстрируют, что композиция С дает максимальную подачу, приблизительно в 25-раз больше, чем композиция Estrogel®. С целью определения отклика на дозу, композицию С дополнительно исследуют при пониженной концентрации эстрадиола. Результаты (на фигуре 2) показывают, что количество поданного лекарственного препарата увеличивается с ростом концентрации нанесенного эстрадиола. Результаты, полученные при наиболее высокой концентрации (0,36%), хорошо согласуются с данными, полученными в этом примере (таблица 6-3, композиция С). Кроме того, полученные значения для Estrogel® (0,06% эстрадиола) довольно хорошо согласуются с данными двух исследований, что дополнительно подтверждает их надежность.

Результаты, представленные на фигуре 2, также показывают, что даже при почти эквивалентных концентрациях эстрадиола (0,07% против 0,06%), новая композиция (С) подает приблизительно в 10 раз больше лекарственного препарата, чем композиция Estrogel. Таким образом, композиции, описанные в изобретении, обеспечивают возможность подачи дозы, эквивалентной для известного продажного трансдермального гелевого продукта, при меньшем объеме нанесения (в 10 раз), например, как в композиции С, содержащей 0,07% эстрадиола. Это является существенным преимуществом, включая повышение безопасности, регулятивные преимущества и снижение затрат, благодаря тому, что для обеспечения эквивалентной дозы необходимо использовать во много раз меньше продукта. Например, регулятивные органы обычно поощряют разработку

продуктов, которые содержат минимальное количество активного агента, необходимого для терапевтического эффекта.

Пример 7. Оценка влияния композиции на чреекожную абсорбцию эстрадиола с использованием модели Франца ограниченной дозы для кожи

С целью изучения влияния промоторов проницаемости и сорастворителя на чрескожную абсорбцию активного вещества в новых гелевых композициях изобретения, был проведен, статистически спланированный, двухэтапный эксперимент.

На первом этапе, было исследовано влияние различных концентраций олеиновой кислоты и сорастворителя (пропиленгликоль), наряду с концентрацией эстрадиола, на общее количество поданного активного вещества.

На втором этапе, было исследовано влияние различных концентраций этилолеата и эстрадиола на количество поданного активного вещества и на временной профиль подачи.

Для генерации точек экспериментальных данных в этом исследовании использовали статистическую программу "Design-Expert" (доступна от фирмы StatEase на сайте www.statease.com).

Используется та же методика, что описана в примере 5, с отличиями, указанными ниже.

А. Первый этап исследования

На первом этапе был использован D-оптимальный план с олеиновой кислот и пропиленгликолем в качестве компонентов смеси и с эстрадиолом в качестве численного фактора (процесса). Концентрации олеиновой кислоты и пропиленгликоля изменялись так, чтобы их суммарная концентрация оставалась постоянной и равной 7%, таким образом, минимизированы возможные различия в растворимости между композициями.

В таблице ниже сведены композиции, которые были приготовлены и испытаны три раза на образцах, взятых у двух различных доноров. Кроме того, каждая композиция содержала: 72% этанола, 2% этилолеата и 2% Pemulen TR-1.

Композиция № Серия опытов Эстрадиол, % Олеиновая кислота, % Пропиленгликоль, % Карбонатный буфер, %
206 6 0,05 0,00 7,00 16,95
213 13 0,00 7,00 16,95
214 14 3,47 3,53 16,95
208 8 7,00 0,00 16,95
216 16 7,00 0,00 16,95
211 11 0,16 1,40 5,60 16,84
215 15 4,90 2,10 16,84
205 5 0,26 7,00 0,00 16,74
210 10 7,00 0,00 16,74
207 7 0,28 0,00 7,00 16,72
201 1 3,35 3,65 16,72
212 12 3,50 3,50 16,73
219 19 0,38 5,60 1,40 16,62
204 4 0,41 1,46 5,54 16,59
218 18 3,50 3,50 16,59
203 3 0,50 0,00 7,00 16,50
220 20 0,00 7,00 16,50

Композиция № Серия опытов Эстрадиол, % Олеиновая кислота, % Пропиленгликоль, % Карбонатный буфер, %
217 17 3,21 3,79 16,50
202 2 7,00 0,00 16,50
209 9 7,00 0,00 16,50

Дополнительно были выполнены следующие стадии:

Оценка содержания

Содержание эстрадиола в конечных композициях можно определить трижды методом ЖХВР/УФ. Содержание можно рассчитать как (масса в объеме), чтобы определить массовое количество эстрадиола в нанесенной дозе, так чтобы можно было рассчитать абсорбированную долю из внесенной дозы. Кроме того, содержание можно рассчитать, с поправкой на плотность, в виде (масса/масса), чтобы сравнить с заданным содержанием в приготовленных композициях, указанных выше в таблице. Содержание эстрадиола должно быть в пределах±5,0%, чтобы соответствовать этому исследованию. При анализе данных использовались фактические концентрации эстрадиола в каждой композиции.

Приготовление композиции:

1. Добавляют этанол и Пропиленгликоль и перемешивают до однородности.

2. Медленно добавляют эстрадиол и перемешивают до полного растворения.

3. Добавляют олеиновую кислоту и перемешивают до однородности.

4. Добавляют этилолеат и перемешивают до однородности.

5. Медленно добавляют Pemulen TR-1 и хорошо перемешивают до полного гидратирования.

6. Медленно добавляют раствор карбонатного буфера в указанную выше гелевую матрицу и перемешивают до однородности.

В. Второй этап исследования

На втором этапе использовали план поверхности отклика с центральным композиционным планом.

Композиции, которые будут исследованы, приведены в следующей таблице, с добавкой: 72% этанола, 2% Pemulen TR-1, 2% олеиновой кислоты и 5% пропиленгликоля.

Композиция № Серия опытов А: Эстрадиол, % В: Этилолеат, % Карбонатный буфер, %
305 5 0,05 1,00 17.95
311 11 0,12 0,29 18,59
302 2 1,71 17,18
303 3 0,28 0,00 18,73

Композиция № Серия опытов А: Эстрадиол, % В: Этилолеат, % Карбонатный буфер, %
304 4 1,00 17,73
307 7 17,73
308 8 17,73
310 10 2,00 16,73
301 1 0.43 0,29 18,27
306 6 1,71 16,86
309 9 0,50 1,00 17,50

Остальная часть экспериментальной методики была такой же, как на первом этапе исследования.

С.Результаты первого этапа исследования

Как описано выше в части А, под заголовком "Оценка содержания", в каждой композиции проверялось фактическая концентрация эстрадиола. Найденные величины приведены ниже, в таблице и были использованы при анализе данных.

Композиция № Заданная концентрация (%) Измеренная концентрация (%)
201 0,28 0,29
202 0,50 0,48
203 0,50 0,48
204 0,41 0,43
205 0,26 0,24
206 0,05 0,05
207 0,28 0,27
208 0,05 0,05
209 0,50 0,49
210 0,26 0,24
211 0,16 0,16
212 0,28 0,28
213 0,05 0,05
214 0,05 0,06
215 0,16 0,16
216 0,05 0,04
217 0,50 0,50
218 0,41 0,42
219 0,38 0,37
220 0,50 0,42

Данные общей проницаемости (количество активного вещества, прошедшего в емкостное отделение через 48 часов) имели соответствующе качество, чтобы обеспечить анализ на статистически значимом уровне с квадратической моделью для смеси и технологических параметров плана.

На фигуре 3 показана полученная поверхность отклика. Когда пропиленгликоль (передняя часть графика) постепенно заменяется олеиновой кислотой (задний план графика), изменение абсорбции как функции концентрации эстрадиола имеет вид колоколообразной кривой, переходящей в плоскую постоянную кривую.

Колоколообразная кривая является следствием сильной зависимости абсорбции от концентрации терапевтически активного агента в композиции, что имеет место, например, для композиций, имеющих высокую концентрацию пропиленгликоля и низкую концентрацию олеиновой кислоты.

Указанная зависимость от концентрации терапевтически активного агента является нежелательной, так как композиции, для которых реализуется эффективная подача в более широком диапазоне концентраций активного агента, обычно являются предпочтительными с регулятивной и промышленной точки зрения.

На другом конце оси отношения олеиновая кислота/пропиленгликоль, то есть в области высокой концентрации олеиновой кислоты и низкой - пропиленгликоля, не наблюдается зависимость абсорбции от концентрации эстрадиола, и общая абсорбция достигает более высокого абсолютного уровня, наиболее вероятно, благодаря эффективности действия жирной кислоты как промотора проницаемости. Однако воспроизводимость экспериментальных данных является неудовлетворительной, как можно увидеть на фигуре 3 для повторных экспериментов, проведенных с концентрацией эстрадиола 0,26 и 0,5%. Указанное отсутствие воспроизводимости подтверждается при рассмотрении графика стандартных ошибок для одинаковых наборов данных (не показано - ошибка возрастает с увеличением концентрации олеиновой кислоты), а также индивидуальных данных для каждой экспериментальной точки, которая включает в себя 3 повторных эксперимента на двух различных донорах. Такой диапазон отклонения абсорбции для различных образцов от донора, и даже между повторными экспериментами для одного и того же образца от донора, указывает на нестабильность системы. Конечно, в некоторых экспериментах подаются значительные количества активного вещества, тогда как в других экспериментах, несмотря на поддержание постоянными всех экспериментальных параметров, подается значительно меньше активного вещества. Такая закономерность является нежелательной для фармацевтической композиции, поскольку при передаче в клинику, эти композиции могут давать значительные отклонения между пациентами или даже отклонения при применении одному пациенту. По этим причинам, может быть выгодно выбирать диапазоны концентраций жирной кислоты и сорастворителя, которые не включают в себя наиболее высокие и низкие отношения концентраций пропиленгликоль/олеиновая кислота, исследованные в изобретении.

Для дополнительной иллюстрации этого вопроса на фигуре 4 приведен нисходящий вид данных, представленных трехмерно на фигуре 3. Оказалось, что средняя область, расположенная симметрично около 2% олеиновой кислоты и 5% пропиленгликоля, является наиболее желательной для композиции, обладающей абсорбцией с минимальной зависимостью от концентрации активного агента (проблема рассматривается при повышенной концентрации пропиленгликоля), при этом достигается высокая воспроизводимость между точками данных (в отличие от данных, полученных при повышенных концентрациях олеиновой кислоты), хотя и не достигается наиболее высокая подача активного вещества.

Поэтому, в специфических вариантах осуществления, жирная кислота - промотор проницаемости присутствует в количестве от 0,01% до 5%, в том числе от 0,05% до 3,5%, как например, от 1% до 3% по массе, в расчете на общую массу композиции.

Кроме того, в специфических вариантах осуществления сорастворитель (такой как пропиленгликоль) присутствует в количестве от 0,01% до 7%, в том числе от 3% до 7%, как например, от 4% до 6% по массе, в расчете на общую массу композиции.

D. Результаты, полученные на втором этапе исследования

На фигурах 5 и 6 показано влияние концентрации этилолеата и эстрадиола на общую абсорбцию в течение 48 часов. Изменение концентрации эстрадиола влияет на абсорбцию в виде колоколообразной кривой, как уже отмечено на первом этапе исследования при соответствующих концентрациях олеиновой кислоты и пропиленгликоля. Добавление этилолеата приводит к эффекту количественного увеличения общей абсорбции, а также к сдвигу оптимальной концентрации эстрадиола (т.е. концентрации эстрадиола, соответствующей максимуму абсорбции) к повышенным значениям. Это явление наиболее ясно проявляется на фигуре 6.

Однако основной эффект эфира (этилолеат), как уже описано в примерах 1 - 4, заключается в модифицировании профиля подачи во времени, чтобы обеспечить эффект замедленного высвобождения. Для иллюстрации этого явления на фигурах 7 - 9 приведены кривые временной зависимости потоков абсорбции для испытанных 11 композиций, сгруппированных в 3 категории.

На фигуре 7 показан профиль потока для первой группы, в котором приблизительно через 20 часов инициируется увеличение потока, что приводит к профилю, в котором доза возрастает во времени. Это нежелательно для продукта, когда стремятся добиться значительной подачи во время использования, с последующим плато стационарного выделения лекарственного препарата. Все три точки данных, показанных

на фигуре 7, относятся к углу "мало этилолеата " - "много эстрадиола" на кривых фигуры 6.

На фигуре 8 изображены профили потока для второй группы, где поток быстро уменьшается после пикового значения, наблюдаемого через 6 часов после применения. Этот профиль является типичным для ряда композиций уровня техники, где достигается быстрая и эффективная подача в течение нескольких первых часов после применения, но для которых отсутствует стационарное выделение в течение продолжительного периода, т.е. 24 или даже 48 часов. Три точки данных, показанные на фигуре 8, принадлежат прямой Y=X на кривых фигуры 6.

Окончательно, на фигуре 9 изображены профили точек экспериментальных данных с ранним и быстрым увеличением потока, с последующим стационарным уровнем потока в течение 2 суток, т.е., замедленное высвобождение, эффект склада-накопителя. Указанный тип потока является желательным для многих терапевтических ситуаций, где желательно достижение быстрой терапевтически эффективной концентрации крови, а также замедленной концентрации лекарственного препарата в крови. Композиции, для которых достигается такой тип профиля, являются композициями согласно настоящему изобретению в половине "много этилолеата" - "мало эстрадиола" на кривых фигуры 6 (другими словами, выше линии Y=X).

Этот качественный анализ профилей потока во времени демонстрирует, что замедленное высвобождение активного агента достигается удовлетворительным образом, когда эфир жирной кислоты присутствует в большем количестве, чем активный агент, например, когда эфир жирной кислоты присутствует в количестве, по меньшей мере, в 4 раза больше, чем количество активного агента, в расчете на массу.

В частности оказалось, что чем больше эфира присутствует в композиции, тем лучше проявляется эффект склада-накопителя. Из этого фактора следует, что необходимо включать в состав композиции как можно больше эфира жирной кислоты. Однако предполагается, что верхний предел ограничивается растворимостью эфира жирной кислоты в композиции. В качестве примера, на фигуре 10 продемонстрировано • количество этилолеата, которое может быть растворено при комнатной температуре, в зависимости от концентрации этанола (96% по объему) в композиции следующего состава:

0,24% эстрадиола;

5% пропиленгликоля и

2% олеиновой кислоты

с достаточным количеством воды.

Из фигуры 10 и приведенной ниже таблицы очевидно, что в композиции, содержащей 72% этанола, можно растворить максимум 2,2% этилолеата.

Концентрация этанола (по 96% объему) в смеси Количество этилолеата, солюбилизированного в г/100 г
64% 0,65 г/100 г
66% 0,91 г/100 г
68% 1,28 г/100 г
70% 1,60 г/100 г
72% 2,19 г/100 г
73% 2,40 г/100 г

Пример 8. Исследование чувствительности кожи.

В предыдущих исследованиях сообщалось о проблемах раздражения кожи для трансдермальных композиций, содержащих большое количество сорастворителей, таких как пропиленгликоль, в количестве, используемом в некоторых вариантах осуществления, таких как приблизительно 5% (по массе). С целью определения раздражающей способности композиций, описанных в изобретении, и таким образом, возможности широкого применения в клинической практике, были проведены исследования чувствительности кожи у морских свинок и кроликов, с использованием следующих композиций:

Активное вещество К36:

Химическое наименование % по массе
Очищенная вода, фармакопея США 16,91
Спирт установленной крепости, фармакопея США 190 71,95
Пропиленгликоль, фармакопея США/ЕР 5,00
Олеиновая кислота высокой чистоты NF 2,00
Этилолеат NF 2,00
Эстрадиол, фармакопея США 0,36
Гидроксипропилцеллюлоза NF (Klucel HF) 1,70
Бикарбонат натрия, фармакопея США 0,007
Карбонат натрия NF 0,07

Активное вещество Р36:

Химическое наименование % по массе
Очищенная вода, фармакопея США 16,91
Спирт, фармакопея США 190 установленной крепости 71,65
Пропиленгликоль, фармакопея США/ЕР 5,00
Олеиновая кислота высокой чистоты NF 2,00
Этилолеат NF 2,00
Эстрадиол, фармакопея США 0,36
PemulenTR-1 2,00
Бикарбонат натрия, фармакопея США 0,007
Карбонат натрия NF 0,07

К36 Плацебо:

Химическое наименование % по массе
Очищенная вода, фармакопея США 16,91
Спирт, фармакопея США 190 установленной крепости 72,30
Пропиленгликоль, фармакопея США/ЕР 5,00
Олеиновая кислота высокой чистоты NF 2,00
Этилолеат NF 2,00
Гидроксипропилцеллюлоза NF (Klucel HF) 1,70
Бикарбонат натрия, фармакопея США 0,007
Карбонат натрия NF 0,07

Р36 Плацебо:

Химическое наименование % по массе
Очищенная вода, фармакопея США 16,91
Спирт, фармакопея США 190 установленной крепости 72,00
Пропиленгликоль, фармакопея США/ЕР 5,00
Олеиновая кислота высокой чистоты NF 2,00
Этилолеат NF 2,00
PemulenTR-1 2,00
Бикарбонат натрия, фармакопея США 0,007
Карбонат натрия NF 0,07

Указанные исследования были проведены для того, чтобы оценить возможность испытуемых композиций, активных веществ К36 и Р36, вызывать или выявлять реакции кожной чувствительности (аллергический контактный дерматит) с помощью приложения локального пластыря в модели животного.

Морские свинки: композиции наносят с помощью закрытого локального пластыря и использования камеры фирмы Hilltop для морских свинок СгША (Albino Hartley). В ходе стадии индукции, три группы испытания из пяти животных в группе одного пола получали КЗ 6 Плацебо, Р36 Плацебо, или положительный контроль - гексилкоричный альдегид (ПСА 100%), тогда как оставшиеся две испытуемые группы из 10 животных в группе одного пола получали испытуемые композиции, активные вещества К36 или Р36. В ходе проблемного этапа, каждая группа плацебо получала соответствующую композицию, причем группа положительного контроля получала 50% ГКА минеральном масле (ГКА 50%). В ходе обеих стадий, все группы получали плацебо, положительный контроль или испытуемые композиции путем дермального нанесения 0,4 мл/доза. В ходе этапа индукции плацебо, положительный контроль и испытуемые композиции вводят 1 раз в неделю в течение 3 недель в 1-й, 8-й и 15-й день, с последующим 2-х недельным периодом вымывания, хотя в течение проблемного этапа, положительный контроль и испытуемые продукты вводятся 1 раз на 29-й день.

В течение длительного исследования, были проведены наблюдения заболеваемости, смертности, поражения, и доступности пищи и воды дважды в сутки для всех животных. Кроме того, измеряли и регистрировали массу тела для всех животных до их рандомизации (день-7), до применения каждой испытуемой композиции (за исключением 15-го дня, массу тела регистрируют приблизительно через 6 часов после дозы, после разбинтовки), и за день до прекращения эксперимента (31-й день). Только в ходе проблемного этапа, проводят оценку дермального раздражения приблизительно через 24 и 48 часа после удаления пластыря (после дозы). При прекращении эксперимента животных подвергали эвтаназии путем ингаляции диоксида углерода.

Уровень дермального раздражения регистрировали через 24 и 48 часов после дозы в течение проблемного этапа, указывая, что сенсибилизация не происходит после применения доз индукции и последующего двухнедельного периода промывки. Обычно уровень раздражения в группах активного вещества КЗ 6 и активного вещества Р36 эквивалентен или меньше регистрируется для групп Плацебо К36 и Р36. Кроме того, снижение прироста массы тела наблюдается в группах активного вещества К36 и активного вещества Р36, при сопоставлении с соответствующими группами плацебо. Считается, что указанное снижение прироста массы тела связано с испытуемым продуктом, но это не вредно.

Кролики: Это исследование проведено с целью оценки возможного раздражающего и/или разъедающего действия испытуемых композиций на кожу. Одной испытуемой группе из трех самок белых новозеландских Hra:(NZW)SPF кроликов-альбиносов вводили активные композиции К36 и Р36, и соответствующие им плацебо, в один из четырех дорсальных центров при уровне дозы 0,5 мл/центр. Плацебо и испытуемые продукты вводили в соответствующие испытуемые центры каждого животного путем дермального нанесения, один раз в день, в течение 3 последовательных дней.

Наблюдения заболеваемости, смертности, поражения и доступности пищи и воды проводили два раза в день для всех животных. Массу тела измеряли и регистрировали до ввода дозы. Оценку дермального раздражения проводили в течение 30-60 минут, и через 4 и 24 часа после дозы в 1-й и 2-й день. На 3-й день испытуемые центры оценивали в течение 30-60 минут, и через 4, 24, 48, и 72 часа после дозы. Дополнительная оценка раздражения была проведена на 8-й и 15-й день для того, чтобы полностью оценить обратимость или необратимость наблюдаемых эффектов. По окончании исследования всех животных подвергали эвтаназии, причем тушки выбрасывали без дополнительного обследования.

Наблюдалась от минимальной до умеренной эритемы и отека для К36, а также для Р36 Плацебо и активной композиции. Оказалось, что Р36 Плацебо и активный агент Р36 вызывают немного большее раздражение, чем К36 Плацебо и активный агент К36, хотя эти различия были минимальными. Для всех трех животных наблюдается незначительное уменьшение массы тела, причем считается, что это связано с испытуемым продуктом, но это не вредно.

Эти исследования демонстрируют, что описанные в изобретении композиции, содержащие приблизительно 5% пропиленгликоля, не являются раздражающими и не приводят к значительному росту эффектов сенсибилизации кожи. Таким образом, эти факторы не будут ограничивать клиническое использование композиций.

Пример 9. Исследование дермальной токсичности для кроликов в течение 21 суток

Это исследование проводят с целью оценки потенциальной токсичности двух композиций испытуемых композиций, описанных выше, активных агентов К36 и Р36, и их соответствующих плацебо, при применении 1 раз в день путем дермального нанесения в течение 21 последовательных дней двум обрабатываемым группам из 10 самцов и 10 самок белых новозеландских Hra:(NZW)SPF кроликов-альбиносов.

В состав активных агентов К36, а также Р36 входит активное вещество - эстрадиол в концентрации 0,36%. Объем дозы примененных испытуемых продуктов составляет приблизительно от 0,85 до 1,11 мл. Две дополнительные группы из 10 животных/одного пола могут служить в качестве контрольных и получали плацебо К36 и плацебо Р36.

Наблюдения заболеваемости, смертности, поражения и доступности пищи и воды проводили дважды в день для всех животных. Клинические наблюдения проводились еженедельно. Испытуемые места ежедневно обследовали на наличие эритемы и отека в течение первой недели дозирования, и затем 1 раз в неделю. Массу тела измеряли и регистрировали еженедельно. Потребление пищи измеряли и регистрировали ежедневно. Пробы крови и мочи для оценки клинической патологии брали от всех животных в предварительном испытании и до окончательного вскрытия трупа. При прекращении исследования проводили обследование вскрытого трупа и регистрацию массы органов. Выбранные ткани исследовали микроскопически у животных, которые получали активное вещество Р36 и плацебо. Ткани из других двух исследуемых групп временно хранили в качестве возможного будущего эталона.

Отсутствовали изменения массы тела, связанные с испытуемой композицией, и отсутствовали ясные клинические данные, связанные с испытуемой композицией. Возможные связанные с испытуемой композицией клинические данные включали отсутствие влечений, агрессивное поведение и издавание звуков. Эти данные были ограничены одним животным в группе одного пола, обработанной активными веществами или К36, или Р36, и не наблюдались в любой группе плацебо.

В отдельных случаях наблюдалась очень слабая (едва заметная) эритема в ходе. всего исследования с аналогичной или более низкой частотой в группах активных веществ К36 и Р36, чем в соответствующих группах плацебо. Предполагается, что указанные данные, главным образом, связаны с носителем, и не связаны с испытуемой композицией.

Уменьшение потребления пищи, связанное с испытуемой композицией, но это не вредно, наблюдалось в группе активного вещества К36, а также и в группе Р36, при сопоставлении с соответствующими группами плацебо. Более сильно поражается потребление пищи самцами (18,4% -19,2%), часто являющееся статистически значимым, тогда как потребление пищи самками поражается умеренно (6,5% -11,1%) и лишь изредка является статистически значимым.

Изменения гематологических параметров, связанные с испытуемой композицией, включали умеренное уменьшение эритроцитов, гемоглобина, гематокрита, ретикулоцитов, и тромбоцитов в группе дозирования активных веществ К36, а также Р36. В этих группах также уменьшается сумма лейкоцитов и лимфоцитов.

Изменения параметров клинической химии, связанные с испытуемой композицией, включают увеличение содержания аспартат-аминотрансферазы (AST), аланин-аминотрансферазы (ALT), у-глутамилтрансферазы (rGT), сорбит дегидрогеназы (SDH), азота мочевины, и креатинина, и уменьшение триглицеридов в группах активных веществ К36, а также Р36. Тенденция увеличения ферментов печени проявляется немного больше у самцов, получающих Р36, чем у самцов, получающих К36. Увеличение азота мочевины и креатинина было минимальным и, возможно, является вторичным.

Отсутствовали изменения параметров коагуляции или анализа мочи, связанные с • испытуемой композицией.

Отсутствовали данные, связанные с испытуемой композицией, для самцов в этом исследовании. Макроскопические наблюдения, связанные с испытуемой композицией, самок в группе активного вещества Р36, включали кисты маточных труб у трех животных и адгезию к брюшной полости, при которой матка и ее шейка прилипали к брюшной стенке у одного животного. Макроскопические наблюдения обесцвечивания красного рога и тела матки, вероятно, связанные с испытуемой композицией, были выполнены для одной самки кролика в группе активного вещества К36. Хотя микроскопический анализ не проводился, вероятно, что указанное наблюдение коррелирует с поражениями, которые аналогичны указанным для самок кролика в группе активного вещества Р36.

Статистически значимые изменения веса органов, связанные с испытуемой композицией, происходили в печени, селезенке и вилочковой железе самцов, а также самок, как в группе активного вещества Р36, так и в группе К36, и в массе матки с шейкой у самок в группах активного вещества Р36, а также К36.

Микроскопические изменения, связанные с испытуемой композицией, происходили внутри печени, селезенки и вилочковой железы самцов и самок, предстательной железы и семенных пузырьков у самцов, и маточных труб, матки с

шейкой и влагалища самок.

В печени наблюдается диффузное истощение запаса внутрипеченочного клеточного гликогена. Кроме того, отмечена, от минимальной до умеренной, гиперплазия желчного протока. Желчная гиперплазия, вероятно, напрямую связана с влиянием испытуемого продукта, так как было показано, что эстрогены стимулируют разрастание клеток холангиоцита (LeSage, G., S. Glaser и G. Alpini. "Регулирование разрастания клеток холангиоцита" Liver 21 (2001); 73-80.).

Внутри селезенки наблюдалась минимальная - умеренная гиперплазия ретикуло-эндотелиальных макрофагов, которая иногда сопровождалась повышенным фагоцитозом эритроцитов, увеличением пигментированных (нагруженных гемосидерином) макрофагов и редко расширением синусоид красной пульпы селезенки. Кроме того, отмечено от минимального до умеренного истощения численности селезеночных лимфоидов у обработанных животных. Оба указанных изменения могут быть напрямую связаны с влиянием испытуемой композиции, поскольку было показано, что эстрогены стимулируют ретикулоэндотелиальные клетки селезенки у крыс, что приводит к повышенному фагоцитозу (Steven W.M. и Т. Snook. "Стимулирующие эффекты диэтилстилбэстерола и дифосфата диэтилстилбэстерола на ретикулоэндотелиальные клетки селезенки крысы." American Journal of Anatomy, 144,3 (1975): 339-359); и кроме того, было показано, что высокий уровень эстрогенов вызывает снижение численности Т-а также В-клеток в селезенке крысы (Bums-Naas L.A., B.J. Meade и А.Е. Munson. "Toxic Response of the Immune System." В сб. Cassarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. Ed. Curtis D. Klaassen. New York: McGraw-Hill, 2001. 419-470).

Изменения вилочковой железы заключаются в истощении лимфоидов, от умеренного до сильно распространенного. Было показано, что эстрогены вызывают истощение вилочковой железы (Bums-Naas, см. выше).

Микроскопические изменения внутри предстательной железы и семенных пузырьков обработанных животных включают гипертрофию гладких мышц, связанную с указанными двумя железами, причем случайные животные обладали повышенной фиброплазией субэпителиальной стромы, что приводит к утолщению внутригландулярных перегородок в предстательной железе. Кроме указанных стромальных изменений, наблюдается нарушение созревания или регресс гландулярного эпителия, означающий, что эпителий имеет пониженную зрелость (повышенная незрелость), по сравнению с другими характеристиками железы, такими как увеличенный диаметр просвета.

В группе обработанных самок наблюдаются слизистые изменения (от умеренных до сильных) вагинального эпителия и умеренная гипертрофия гладкой мышцы влагалища. Аналогичные результаты получены в эпителии в области шейки матки. Реакция, относящаяся к отпадающей оболочке (Zook, B.C., O.A. Janne, A.A. Abraham, и Н.А. Nash. "The Development and Regression of Deciduosarcomas and Other Lesions Caused by Estrogens and Progestins in Rabbits." Toxicologic Pathology 29.4 (2001): 411-416; Jaane, O.A., B.C. Zook, A.K. Didolkar, K. Sundaram, и Н.А. Nash. "The Roles of Estrogen and Progestin in Producing Deciduosarcoma and Other Lesions-in the Rabbit." Toxicologic Pathology 29.4 (2001): 417-421), - обычный отклик на эстрогенные вещества, была отмечена, по меньшей мере, в минимальной степени во всех образцах матки и двух селезенках от самок активной группы Р36. Реакция, относящаяся к отпадающей оболочке, происходит внутри субвнутриматочной стромы, а также внутри кровеносных сосудов внутри матки. У кроликов с сильно пораженными сосудами, наблюдался сопутствующий ишемический некроз соседней с маткой ткани из-за нарушенного поступления крови. Указанный некроз изредка пронизывал стенку, причем у одного кролика это привело к фиброзу на абдоминальной поверхности матки и адгезии на пристеночной поверхности брюшной полости.

Кроме того, у самок трех животных активной группы Р36 имелись кисты на маточных трубах. Киста не является редким образованием в различных половых органах самок, поэтому, возможно, что эти кисты могут представлять собой аномалии развития, однако наличие указанных кист у трех самок активной группы Р36, при отсутствии кист у контрольных животных, позволяет предположить, что это изменение может быть связано с применением испытуемого изделия.

Отсутствовали значительные изменения между группами обработки активными веществами КЗ 6 и Р36.

В общем, приведенные результаты обычно связаны с применением испытуемой композиции, содержащей эстрогены, и таким образом, не подрывает потенциальную клиническую полезность специфических композиций, описанных в изобретении.

Пример 10. Исследование увеличения дозы для 12 здоровых пациентов-мужчин

Было запланировано открытое исследование с увеличением многократной дозы, в котором 12 здоровых пациентов-мужчин получали одну из двух обработок 1 раз в день, в течение 3 суток, с 11-дневным периодом промывки между дозами.

Цель указанного исследования на 1-ом этапе заключалась в оценке безопасности и фармакинетического профиля (ФП) применения множества доз по 0,25 г и 1,00 г 0,07%-го трансдермального геля эстрадиола здоровым мужчинам-добровольцам. Использованный трансдермальный гель имел следующую композицию:

0,07% Эстрадиол
2,0% Этилолеат
2,0% Олеиновая кислота
5,0% Пропиленгликоль
16,91% Очищенная вода
71,94% Этанол
2,0% Карбомер Pemulen TR-1
0,07% Безводный карбонат натрия
0,007% Безводный бикарбонат натрия

Двенадцать (12) здоровых пациентов были зарегистрированы и участвовали в двух периодах обработки открытого исследования. Пациенты, которые успешно прошли процесс отбора, регистрировались в исследовательском центре в первый день, приблизительно за 1 - 2 часа до первого взятия крови в каждый период обработки. Для периода обработки А следовало ввести 0,25 г 0,07%-го геля 1 раз в день в течение трех суток. В ходе периода обработки В следовало ввести 1,0 г 0,07%-го геля 1 раз в день в течение трех суток. Дни дозировки должны быть прерваны периодом промывки, длительностью, по меньшей мере, 11 суток.

Диагноз и основные критерии для включения: здоровые, взрослые мужчины-добровольцы, возрастом 18-45 лет, с индексом массы тела (BMI) между 18 и 30 кг/м2, включительно, и минимальной массой 50 кг (110 фунтов).

Результаты:

Обзорная таблица 1. Параметры эстрадиола

Доза 0,25 г 1,00 г
N Среднее СО1 KB2, % n Среднее СО1 KB2, %
Тмакс3 0-24 (ч) 12 12,83 10,14 79,04 11 6,91 5,97 86,33
Тмакс 24-48 (ч) 12 32,67 9,59 29,34 11 28,18 2,89 10,24
Тмакс 48-72 (ч) 12 51,17 3,64 7,11 11 54,91 6,16 11,21
Тмакс 0-120 (ч) 12 33,58 18,68 55,63 11 29,82 20,66 69,28
Тмакс-итоговое (ч) 12 54,83 56,78 103,56 11 29,82 20,66 69,28
Смакс4 0-24 (пг/мл) 12 26,4 7,35 27,83 11 56,5 20,8 36,74
Смакс 24-48 (пг/мл) 12 29,7 11,3 38,04 11 52,1 27,3 52,43
Смакс 48-72 (пг/мл) 12 28,5 15,1 52,95 11 49,2 22,5 45,73
Смакс 0-120 (пг/мл) 12 33,1 16,5 50,02 11 64,6 27,1 42,04
Смакс-итоговая (пг/мл) 12 33,1 16,5 49,85 11 64,6 27,1 42,04
AUC3 0-24 (ч*пг/мл) 12 476,7 115,2 24,16 11 752,2 238,9 31,76
AUC 24-48 (ч*пг/мл) 12 502,7 135,9 27,04 11 661,0 249,0 37,67
AUC 48-72 (ч*пг/мл) 12 476,8 156,8 32,88 11 658,1 252,5 38,36
AUC 0-120 (ч*пг/мл) 12 2333 642,1 27,52 11 2933 889,1 30,31
AUC 0-t (ч*пг/мл) 12 3778 1260 33,35 11 4436 1204 27,14

Доза 0,25 г 1,00 г
Tiast6 (ч) 12 200,27 37,50 18,73 11 216,00 0,00 0,00
Clast7 (пг/мл) 12 17,3 3,87 22,37 11 17,2 5,09 29,53
1среднеквадратичное отклонение
2коэффициент вариации
3время максимума
4максимальная концентрация (пикограмм/мл)
5площадь под кривой
6конечное время
7конечная концентрация

Выводы:

Средние значения концентрации исходного уровня эстрадиола изменялись от 14,3 пг/мл до 21,7 пг/мл. После применения 0,25 г геля концентрация эстрадиола немного увеличивается выше исходного уровня (наибольшее значение средней концентрации плазмы =25,6 пг/мл). После применения 1,00 г геля, концентрация эстрадиола увеличивается приблизительно от двух до трех раз (наибольшее значение средней концентрации плазмы =54,3 пг/мл). В общем концентрация эстрадиола возвращается к исходному уровню приблизительно через 12 ч после ввода дозы 0,25 г геля; для дозы 1,00 г геля, концентрация эстрадиола возвращается к исходному уровню приблизительно через 96 ч.

В целом время достижения максимума эстрадиола (Тмакс) после дозы 1,00 г было короче, чем после дозы 0,25 г.Время достижения максимума эстрадиола наблюдалось приблизительно между 3 ч (0,25 г, третий интервал дозирования) и 13 ч (0,25 г, первый интервал дозирования) после применения геля.

В пределах каждой группы дозирования, средние оценки площади под кривой (AUC) для каждого 24-часового интервала дозировки (AUC 0-24) были сопоставимы, что указывало на отсутствие значительного накопления эстрадиола. Отмечен менее чем пропорциональный рост воздействия эстрадиола с увеличением дозы геля.

Пиковое и итоговое системное воздействие на эстрадиол после четырехкратного роста дозы геля увеличилось в 1,95 раза, в расчете на Смакс 0-120 и в 1,26 раза, в расчете HaAUCO-120.

Отношения (0,25 г: 1,00 г) (доверительные интервалы 90%) для Смакс 0-120 эстрадиола и AUC 0-120 составили 47,89% (40,17%, 57,10%) и 80,01% (70,45%, 90,88%), соответственно.

Пример 11. Исследование увеличения дозы для 12 здоровых пациентов-мужчин Основная цель указанного исследования на 1-ом этапе заключалась в сопоставлении фармакинетического профиля (ФП) двух различных композиций трансдермального геля эстрадиола здоровым мужчинам-добровольцам. Дополнительная цель этого исследования заключалась в оценке сферы действия и тяжести неблагоприятных воздействий.

Открытое исследование двукратной обработки множеством доз было проведено в два этапа с целью оценки фармакокинетики эстрадиола после трансдермального применения двух различных композиций здоровым мужчинам-добровольцам.

Двенадцать здоровых взрослых пациентов-мужчин участвовали в двух рандомизированных периодах обработки. В ходе каждого периода обработки наносили или 1,25 г 0,06% EstroGel® (геля эстрадиола), или 1,0 г 0,07% геля эстрадиола согласно изобретению (композиция приведена ниже в таблице) один раз в день на плечо пациента в течение пяти суток. Пациентов рандомизировали, чтобы они получали программу обработки А или В во время первого периода обработки и противоположную программу во время второго периода обработки. Указанные периоды обработки 1 и 2 были отделены трехдневным периодом промывки.

Пациенты оставались внутри исследовательского центра для взятия крови, по меньшей мере, в течение 24 часов после последнего исследования нанесения геля в каждом периоде обработки, и возвращались в исследовательский центр для взятия крови и других процедур обследования на 7-й и 8-й день.

0,07% Эстрадиола
0,3% Этилолеата
0,3% Олеиновой кислоты
0,75% Пропиленгликоля
16,91% Очищенной воды
79,59% Этанола
2,0% Карбомера Pemulen TR-1
0,07% Безводного карбоната натрия
0,007% Безводного бикарбоната натрия
Программа обработки Лечебное воздействие
А: Лекарственный препарат: EstroGel® (0,06%) Доза=1,25 г ×0,6 мг/г=0,75 мг эстрадиола Локальное, 1 раз в день в течение пяти суток 24 часа между нанесением дозы Место нанесения: плечо Целевой уровень плазмы: приблизительно 80 пг/мл
В: Лекарственный препарат: испытуемый гель с 0,07% эстрадиола Доза - 1,0 г ×0,7 мг/г=0,7 мг эстрадиола Локальное, 1 раз в день в течение пяти суток 24 часа между нанесением дозы Место нанесения: плечо

Программа обработки Лечебное воздействие Целевой уровень плазмы: приблизительно 80 пг/мл

Программа Лечебное воздействие обработки

Целевой уровень плазмы: приблизительно 80 пг/мл

В ходе каждого периода обработки, собирали пробы крови для определения эстрадиола до ввода каждой дозы и после каждой следующей дозы в выбранные моменты времени через 72 часа после дозы. От каждого пациента получали до 102 проб крови (-510 мл цельной крови) для фармакинетического исследования, за исключением отбора и оценки безопасности после обработки. В ходе 1-го и 2-го периодов все пробы крови отбирали из контралатеральной руки, на которую наносили исследуемый гель, чтобы

предотвратить загрязнение пробы.

До продвижения к следующему периоду обработки, будет выполнен обзор данных о безопасности (неблагоприятные воздействия, клинические лабораторные испытания), до начала дозирования.

Для всех периодов обработки требуется, чтобы все пациенты мылись в душе, приблизительно за 1 час до каждого нанесения исследуемого геля. Преимущества промывки в душе приостанавливали за 1 час до следующего нанесения исследуемого геля. Каждую дозу наносили локально на обозначенное место нанесения. После дозирования не разрешалось принимать пищу до двух часов после дозы. Воздержание от питья воды длилось в течение 1 часа после дозы, затем питье не ограничивалось в течение остального периода ограничения. Пациентов кормили приблизительно в то же самое время относительно дозы для каждого периода обработки; выбор такого же меню был доступен в ходе всех периодов обработки. Преимущества промывки в душе приостанавливали в течение 1 часа после дозирования.

Результаты:

Ниже в таблице представлена сводка фармакинетических параметров для эстрадиола после локального нанесения испытуемого геля в количестве 0,7 мг каждый день (КД) × 5 дней и EstroGel 0,75 мг КД × 5 суток здоровым мужчинам-добровольцам.

Испытуемый гель EstroGel
Эстрадиол* (0,7 мг КД × 5 дней) (0,75 мг КД × 5 дней)
Смакс (пг/мл) † 65,0±19,4 (10) 55,6±18,2 (10)
Тмакс (ч)† 74,0(10) 85,5 (10)
[8,0-98,0] [2,0-112]
AUC(O-t) (чхпг/мл) ‡ 4,131±1,194 (10) 4,043±654 (10)

*среднее арифметическое±среднеквадратичное отклонение (N), за исключением Тмакс, для которого

приведена медиана (N) [диапазон].

†Абсолютные значения Смакс и Тмакс для всех доз.

‡ Площадь под кривой (AUC) от первой до последней дозы.

Оба примера 10 и 11, в которых раскрытые в изобретении гели были испытаны при клиническом обследовании людей, демонстрируют, что эти композиции являются безопасными и эффективными при систематической подаче представляющего интерес лекарственного препарата пациентам.

1. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения для местного введения на поверхности кожи, которая включает:

фармацевтически активный агент, выбранный из группы, включающей эстрогены, антиэстрогены, андрогены, антиандрогены, прогестины и их смеси;

0,01 - 5 масс. % от общей массы фармацевтической композиции эфира жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из этилолеата, изопропилмиристата, изопропилизостеарата, изопропилпальмитата, этилоктаноата, этилдодеканоата, этиллинолеата, этилпальмитолеата, этилизостеарата и этиллинолеата;

воду;

С2-С6 моноспирт, выбранный из группы, состоящей из этанола, n-пропанола, изопропанола, n-бутанола, изобутанола, трет-бутанола и их смесей;

жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из каприновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, изостеариновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, линолевой кислоты и линоленовой кислоты; и

от 0,05% до 5 масс. % гелеобразующего агента,

где массовое соотношение сложного эфира жирной кислоты в композиции, к общему активному агенту в указанной композиции составляет по меньшей мере 4:1 сложный эфир жирной кислоты : активный агент, предпочтительно от 4:1 до 20:1.

2. Композиция по п. 1, которая включает:

фармацевтически активный агент, выбранный из группы, состоящей из эстрадиола, тестостерона, дигидротестостерона и прогестерона;

от 0,01% до 5 масс. % от общей массы фармацевтической композиции сложный эфир жирной кислоты, выбранный из группы, состоящей из изопропилмиристата и этилолеата;

воду;

C2-С6, моноспирт, выбранный из группы, состоящей из этанола и изопропанола;

жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из миристиновой кислоты и олеиновой кислоты;

от 0,05 до 5 масс. % гелеобразующего агента; и

от 0,01 до 7 масс. % от общей массы фармацевтической композиции, пропиленгликоля;

где массовое соотношение этилолеата в композиции к полной массе активного вещества в указанной композиции составляет по меньшей мере 4:1 этилолеат : активный агент, предпочтительно от 4:1 до 20:1.

3. Композиция по п. 1, которая дополнительно включает сорастворитель, предпочтительно пропиленгликоль.

4. Композиция по п. 1, в которой сорастворитель присутствует в количестве от 0,01 до 7% по массе от общей массы фармацевтической композиции, предпочтительно от 3 до 7% по массе.

5. Композиция по п. 1, в которой эфир жирной кислоты представляет собой изопропилмиристат.

6. Композиция по п. 1, в которой эфир жирной кислоты представляет собой этилолеат.

7. Композиция по любому из пп. 1 и 2, в которой эфир жирной кислоты представляет собой эфир, который может образоваться при взаимодействии жирной кислоты, входящей в состав композиции, со спиртом.

8. Композиция по любому из пп. 1 и 2, в которой эфир жирной кислоты не является эфиром, который может образоваться при взаимодействии жирной кислоты, входящей в состав композиции, со спиртом, находящимся в композиции.

9. Композиция по любому из пп. 1 и 2, в которой эфир жирной кислоты присутствует в количестве от 0,05 до 2,4% по массе от общей массы фармацевтической композиции, предпочтительно от 0,1 до 2,2% по массе.

10. Композиция по п. 1, в которой жирная кислота представляет собой олеиновую кислоту.

11. Композиция по любому из пп. 1 и 2, в которой жирная кислота присутствует в количестве от 0,01 до 5% по массе от общей массы фармацевтической композиции, предпочтительно от 0,05 до 3,5% по массе и более предпочтительно от 1,0 до 3,0% по массе.

12. Композиция по любому из пп. 1 и 2, содержащая 2% этилолеата в качестве эфира жирной кислоты, 2% олеиновой кислоты в качестве жирной кислоты и 5% пропиленгликоля в качестве сорастворителя, все по массе от общей массы фармацевтической композиции.

13. Композиция по любому из пп. 1 и 2, содержащая 0,3% этилолеата в качестве эфира жирной кислоты, 0,3% олеиновой кислот в качестве жирной кислоты и 0,75% пропиленгликоля в качестве сорастворителя, все по массе от общей массы фармацевтической композиции.

14. Композиция по п. 1, в которой фармацевтически активный агент содержит один или несколько стероидов, которые выбирают из группы, состоящей из эстрогенов, анти-эстрогенов, андрогенов, анти-андрогенов и прогестинов.

15. Композиция по любому из пп. 1 и 2, в которой фармацевтически активный агент выбирают из одного или нескольких из эстрадиола и прогестерона, и эфир жирной кислоты представляет собой этилолеат.

16. Композиция по любому из пп. 1 и 2, в которой фармацевтически активный агент выбирают из одного или нескольких из тестостерона и дигидротестостерона (DHT), и эфир жирной кислоты выбирают из этилолеата и изопропилмиристата.

17. Композиция по любому из пп. 1 и 2, в которой активный агент присутствует в количестве от 0,01% до 5% по массе от общей массы фармацевтической композиции.

18. Композиция по п. 1, в которой С2-С6 моноспирт является этанолом.

19. Композиция по любому из пп. 1 и 2, в которой С2-С6 моноспирт присутствует в количестве от 10% до 90% по массе от общей массы фармацевтической композиции, предпочтительно от 20% до 80% по массе и более предпочтительно от 45 до 75% по массе.

20. Способ обеспечения замедленного высвобождения фармацевтически активного агента через кожу субъекта, который включает поверхностное нанесение на кожу субъекта фармацевтической композиции по любому из пп. 1 и 2.

21. Способ по п. 20, в котором замедленное высвобождение фармацевтически активного агента через кожу наблюдается по меньшей мере 24 часа после указанного применения, предпочтительно по меньшей мере 36 часов после указанного применения и более предпочтительно по меньшей мере 48 часов после указанного применения.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к пиразол-4-ил-гетероциклил-карбоксамидным соединениям Формулы I, включая их стереоизомеры, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, где X представляет собой тиазолильную, пиразинильную, пиридинильную или пиримидинильную группу, R1 и R2 имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для профилактики метаболического ацидоза, кетоза и гипотиреоза у коров. Заявленный энергометаболический состав для превентивной содержит свекольную патоку, янтарную и лимонную кислоты, натрия хлорид, йодинол в водном растворе при следующем соотношении компонентов, масс.

Изобретение относится к органической химии, а именно к кристаллическому дигидрату гидрохлорида 6-(пиперидин-4-илокси)-2H-изохинолин-1-она формулы (I) и твердой фармацевтической композиции на его основе.

Изобретение относится к медицине, косметологии, липотерапии. Выполняют инъекции в положении «лежа на животе» и «лежа на спине».

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано для производства лекарственных средств, необходимых в терапии заболеваний органов репродуктивной системы (патологии молочных желез, матки, эндометрия).

Изобретение относится к пиразолиндионовому производному формулы (I), а также к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 выбран из водорода; возможно замещенного C1-C6алкила; возможно замещенного фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила; возможно замещенного пиридила; возможно замещенного C1-C6алкилпиридила; и возможно замещенного пиридилC1-C6алкила; R2 является водородом; R3 является водородом; R4, R5, R6 и R7 являются водородом; R8, R9, R10 и R11 независимо выбраны из атомов водорода и C1-С6алкилов; R12 выбран из водорода; -CHR17R18; возможно замещенного C1-C6алкокси-карбонила, возможно замещенного -C(O)-фенила; возможно замещенного C1-C6алкилфенила; возможно замещенного фенилC1-C6алкила, возможно замещенного C1-C6алкилгетероарила или возможно замещенного гетероарилC1-C6алкила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; R17 и R18 независимо выбраны из водорода; возможно замещенного фенила; возможно замещенного гетероарила, где гетероарил выбран из пиридила, пирролила, пиримидинила, фурила, имидазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, 1,2,3-триазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,3,4-триазинила и 1,2,3-триазинила; X выбран из О, NR12, S и S(O)2; n является целым числом, выбранным из 0 и 1; причем термин «замещенный» означает, что данная группа замещена 1-5 заместителями, выбранными из «C1-C6алкила», «C1-C6алкокси» и «галогенов».
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано для лечения трофических язв и гнойно-некротических поражений нижних конечностей у больных сахарным диабетом.

Изобретение относится к медицине, а именно к лечению нарушений, связанных с инсулинорезистентностью. Способ лечения включает введение эффективного количества антагониста IL-17A и/или IL-17F, где указанный антагонист представляет собой антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен слитый белок - антагонист Notch1, который состоит из Fc-области человека, слитой с EGF-подобным повтором 1-13 Notch1 или EGF-подобным повтором 1-24 Notch1.
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к терапии и гастроэнтерологии, и касается лечения функциональных нарушений кишечника. Для этого вводят лекарственное средство, содержащее активированные-потенцированные формы антител к гистамину, к фактору некроза опухоли - альфа (ФНО - α) и к мозгоспецифическому белку S-100.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой дерматологическую композицию, содержащую дапсон, первый солюбилизирующий агент, которым является моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, полимерный загуститель и воду, причем дапсон присутствует в композиции в концентрации от 3% масс.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию для местного применения для уменьшения подкожного жира, содержащую латанопрост, изопропилмиристат и вазелин, причем концентрация изопропилмиристата составляет от 1 до 20% мас./мас.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения нарушений, связанных с поверхностью глаза, имеющих воспалительно-иммунную основу.

Изобретение относится к области дерматологии и представляет собой способ лечения воспалительных повреждений при розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающий местное введение один раз в сутки на область кожи, затронутую воспалительными повреждениями при розацеа, фармацевтической композиции, содержащей от 0,5% до 1,5% по массе ивермектина и фармацевтически приемлемый носитель, где уже через 2 недели после исходного введения фармацевтической композиции наблюдают значительное снижение количества воспалительных повреждений.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ лечения папулопустулезной розацеа у нуждающегося в этом индивидуума, включающий местное нанесение один раз в сутки на область кожи, пораженную папулопустулезной розацеа, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей ивермектин и фармацевтически приемлемый носитель, где лечение приводит к значительному снижению числа воспалительных очагов у индивидуума уже через 2 недели после первичного нанесения фармацевтической композиции.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу приготовления альбумина плазмы крови для фармацевтического применения и к способу инактивации вирусов в растворе, содержащем альбумин.

Настоящая группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармакологии, и раскрывает липидный преконцентрат с замедленным высвобождением анионного фармакологически активного вещества, а также фармацевтическую композицию для замедленного высвобождения анионного фармакологически активного вещества, которая содержит липидный преконцентрат.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую вещество формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и лубрикант, не являющийся солью металла: ,а также способ получения препарата данной фармацевтической композиции.

Изобретение относится к области медицины, а именно к сердечно-сосудистой хирургии. Выполняют интубацию трахеи, проводят искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и ультрагемофильтрацию во время искусственного кровообращения.

Изобретение относится к инъецируемой фармацевтической композиции для лечения нарушений центральной нервной системы, содержащей: (a) соединение А-7: , где компонент (а) присутствует в количестве 15-35 масс.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой гель противогрибкового действия, содержащий пектин, глицерин, карбопол, пироктон оламин, воду очищенную, экстракты трав чистотела, тысячелистника, зверобоя, цветков календулы, листьев мяты перечной и череды, эфирные масла донника, пихты, лаванды и гвоздики, аммиачную воду 10%, нипагин, нипазол, ПЭГ-стеарат и масло растительное, или гель противогрибкового действия, содержащий пектин, глицерин, карбопол, пироктон оламин, воду очищенную, экстракты трав чистотела, тысячелистника, зверобоя, полыни горькой, цветков календулы, ромашки, листьев мяты перечной, корней солодки, плодов шиповника, фенхеля, чабреца, тмина, сосновых почек, эфирные масла донника, пихты, лаванды и гвоздики, эуксил, эмпикол, ПЭГ-стеарат и масло растительное, или гель противогрибкового действия, содержащий пектин, глицерин, карбопол, пироктон оламин, воду очищенную, экстракты трав чистотела, тысячелистника, зверобоя, полыни горькой, цветков календулы, ромашки, листьев мяты перечной, корней солодки, плодов шиповника, фенхеля, чабреца, тмина, сосновых почек, эфирные масла донника, лаванды, гвоздики и кедра, эуксил, эмпикол, Sibo salcare SC-91 и масло растительное, или гель противогрибкового действия, содержащий пектин, глицерин, карбопол, пироктон оламин, воду очищенную, экстракты трав чистотела, тысячелистника, зверобоя, полыни горькой, цветков календулы, ромашки, листьев мяты перечной, корней солодки, плодов шиповника, фенхеля, чабреца, тмина, сосновых почек, эфирные масла донника, пихты, лаванды, гвоздики и фенхеля, эуксил, эмпикол, Sibo salcare SC-91 и масло растительное, причем компоненты в гелях находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию замедленного высвобождения для местного введения на поверхности кожи, которая включает: фармацевтически активный агент, выбранный из группы, включающей эстрогены, антиэстрогены, андрогены, антиандрогены, прогестины, и их смеси, 0,01 - 5 масс. от общей массы фармацевтической композиции эфира жирных кислот, выбранных из группы, состоящей из этилолеата, изопропилмиристата, изопропилизостеарата, изопропилпальмитата, этилоктаноата, этилдодеканоата, этиллинолеата, этилпальмитолеата, этилизостеарата и этиллинолеата, воду, С2-С6 моноспирт, выбранный из группы, состоящей из этанола, n-пропанола, изопропанола, n-бутанола, изобутанола, трет-бутанола и их смесей, жирную кислоту, выбранную из группы, состоящей из каприновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеариновой кислоты, олеиновой кислоты, изостеариновой кислоты, пальмитолеиновой кислоты, линолевой кислоты и линоленовой кислоты и от 0,05 до 5 масс. гелеобразующего агента, где массовое соотношение сложного эфира жирной кислоты в композиции к общему активному агенту в указанной композиции составляет по меньшей мере 4:1 сложный эфир жирной кислоты : активный агент, предпочтительно от 4:1 до 20:1. Изобретение обеспечивает замедленное высвобождение, соответствующие профили доставки в диапазоне концентраций активных агентов, а также воспроизводимость от применения к применению и от пациента к пациенту. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 11 пр., 10 ил., 24 табл.

Наверх