Синтетическое промежуточное соединение максакальцитола, способ его получения и его применение

Изобретение относится к новому способу синтеза максакальцитола, согласно которому максакальцитол синтезируют с помощью следующих стадий: получения соединения формулы II, где витамин D2 выбран в качестве исходного сырьевого материала, окисления, хирального восстановления, присоединения боковой цепи, введения гидроксильной группы в положение С-1 и фотохимической перегруппировки.

А также к способам получения его новых промежуточных соединений

где R представляет собой Н или гидроксильную защитную группу. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 7 пр.

 

Данная заявка испрашивает приоритет согласно китайской патентной заявкой CN 201310475989.7, поданной 12 октября 2013 года, описание которой включено в настоящее описание посредством ссылки во всей ее полноте.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к способу получения лекарственного средства, в частности, настоящее изобретение относится к способу получения Максакальцитола, к его новому синтетическому промежуточному соединению, к способу его получения и его использованию.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Максакальцитол (Максакальцитол, CAS №103909-75-7), химическая формула которого по-английски представляет собой: 22-Оксакальцитриол; (1R,3S,5Z)-4-метилен-5-[(2Е)-2-[(1S,3aS,7aS)-октагидро-1-[(1S)-1-(3-гидрокси-3-метилбутокси)этил]-7а-метил-4Н-инден-4-илиден]этилиден]-1,3-циклогександиол, представляет собой третье поколение активного лекарственного средства на основе витамина D3, разработанного Chugai Pharmaceutical Co., Ltd., впервые появившееся на рынке в Японии в 2000 году; его инъекцию (торговое наименование: Oxarol) используют для лечения вторичного гиперпаратиреоза у почечных больных, находящихся на гемодиализе (ВГПТ); его мазь (торговое наименование: Oxarol) используют для лечения сухих опоясывающих кожных заболеваний, таких как псориаз. В настоящее время заявки, относящиеся к его синтезу, включают WO 2012/122451, WO 2001079166, US 5436401, CN 102796134 и JP 20111573261.

В патенте США US 5436401 A описан способ получения Максакальцитола, где в качестве исходного материала используют 1α-гидроксидегидроэпиандростерон, а Максакальцитол получают за счет модификации в боковой цепи и в кольце А, с раскрытием кольца В с помощью фотохимической реакции и перегруппировки в условиях нагревания. Однако 1α-гидроксидегидроэпиандростерон получают путем микробиологической ферментации, что в значительной степени ограничивает источник исходного материала, а способ получения включает множество стадий реакции, некоторые из которых имеют относительно низкие выходы, что не подходит для промышленного производства.

В WO 2012/122451 описан значительно улучшенный способ получения Максакальцитола с уменьшенным количеством стадий реакции за счет введения продукта в качестве исходного материала, который получают путем подходящей модификации аналогичного соединения витамина D2. Однако в улучшенном способе используют NaBH4 при реакции восстановлении кетона в положении С-20, основным продуктом которой является продукт с противоположной конфигурацией, что в значительной степени ограничивает применение способа.

В CN 102796134, в основном, нацелены на сокращение процесса, описанного в WO 2012/122451, направляя внимание на улучшение реакции восстановления кетона в положении С-20, раскрытой в WO 2012/122451, и получают продукт с одной конфигурацией с помощью асимметричного восстановления.

В JP 20111573261 используют витамин D2 в качестве исходного вещества, и получают соединение X в соответствии со способом, описанном в US 4866048, соединение X превращают в соединение V' (S-конфигурация) и Vʺ (R-конфигурация) в соотношении 35:65 при действии алюмогидрида лития, соединение V (S-конфигурация) является целевой конфигурацией (с выходом только 24%), эффективность синтеза является слишком низкой.

С учетом недостатков в предшествующем уровне техники чрезвычайно важно найти способ синтеза с небольшим количеством стадий, более высоким выходом и более низкой стоимостью.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одной из задач настоящего изобретения является создание нового ключевого промежуточного соединения (соединение III, IV, VI) и способа его получения.

Другой задачей настоящего изобретения является создание нового способа получения Максакальцитола с использованием ключевого промежуточного соединения.

Одним из аспектов настоящего изобретения является создание нового промежуточного соединения формулы III, используемого для синтеза Максакальцитола:

где R представляет собой Н или гидроксильную защитную группу, которая включает простую эфирную силильную защитную группу, предпочтительно представляющую собой трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триизопропилсилил.

Другим аспектом настоящего изобретения является создание способа получения соединения III, включающего окисление соединения II в присутствии катализатора окислительным агентом с получением соединения III, где R определен, как указано выше:

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения окислительный агент в реакции окисления предпочтительно представляет собой кислород; катализатор предпочтительно представляет собой медный катализатор, более предпочтительно 2,2-бипиридильный комплекс меди.

Другим аспектом настоящего изобретения является создание нового промежуточного соединения формулы IV, используемого для синтеза Максакальцитола:

где R представляет собой Н или гидроксильную защитную группу, которая включает простую эфирную силильную защитную группу, предпочтительно представляющую собой трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триизопропилсилил.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является создание способа получения соединения IV, включающего:

стереоселективное восстановление соединения III в присутствии хирального вспомогательного реагента с получением соединения IV со специфической конфигурацией путем использования борана, где R определен, как указано выше:

В предпочтительном воплощении по настоящему изобретению хиральный вспомогательный реагент, используемый в реакции, предпочтительно выбран из (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, (R)-2-этил-CBS-оксазаборолидина или (R)-2-изопропил-CBS-оксазаборолидина; боран, используемый в реакции, предпочтительно выбран из ВН3, комплекса борана с тетрагидрофураном, комплекса борана с триэтиламином, комплекса борана с диэтиловым эфиром, комплекса борана с метил сульфидом или комплекса борана с N,N-диэтиланилином.

В предпочтительном воплощении по настоящему изобретению молярное соотношение между соединением III, хиральным вспомогательным реагентом и бораном предпочтительно составляет 1:(0,1-1):(1-2), более предпочтительно 1:0,6:1.

В предпочтительном воплощении по настоящему изобретению температура реакции составляет предпочтительно от -60°C до 0°C, более предпочтительно -20°C.

Другим аспектом настоящего изобретения является создание нового промежуточного соединения формулы VI для синтеза Максакальцитола:

где R представляет собой Н или гидроксильную защитную группу, которая включает простую эфирную силильную защитную группу, предпочтительно представляющую собой трет-бутилдиметилсилил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триизопропилсилил.

Другим аспектом настоящего изобретения является создание способа получения соединения VI, включающего:

Стадию 1: превращение соединения IV в соединение V в щелочной среде:

где R представляет собой гидроксильную защитную группу;

Стадию 2: взаимодействие соединения V с 3-бромметил-2,2-диметилоксираном с получением соединения VI:

где R представляет собой гидроксильную защитную группу.

Способ получения соединения VI, если необходимо, может дополнительно включать: удаление гидроксильной защитной группы R из соединения VI, которое получают на стадии 2, давая соединение VI:

где R представляет собой Н.

При этом щелочь на стадии 1 включает бикарбонат натрия или ацетат натрия.

Другим аспектом настоящего изобретения является создание способа получения Максакальцитола формулы I:

Способ получения включает:

Стадию 1: превращение соединения IV в соединение V в щелочной среде:

где R представляет собой гидроксильную защитную группу;

Стадию 2: взаимодействие соединения V с 3-бромметил-2,2-диметилоксираном с образованием соединения VI:

где R представляет собой гидроксильную защитную группу;

Стадию 3: превращение соединения VI в соединение VII в присутствии триизобутилгидробората лития:

где R представляет собой гидроксильную защитную группу.

Стадию 4: взаимодействие соединения VII под действием N-метилморфолин-N-оксида и диоксида селена с получением соединения VIII:

где R представляет собой гидроксильную защитную группу.

Стадию 5: удаление гидроксильной защитной группы в соединении VIII с образованием соединения IX:

где R представляет собой гидроксильную защитную группу.

Стадию 6: проведение фотохимической реакции с соединением IX с образованием Максакальцитола формулы I:

При этом щелочь на стадии 1 включает бикарбонат натрия или ацетат натрия.

В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения Максакальцитола, который включает:

проведение фотохимической реакции посредством УФ-облучения соединения IX, используя в качестве катализатора 9-ацетилантрацен, чтобы инвертировать сопряженную двойную связь:

В реакции массовое соотношение соединения IX к 9-ацетилантрацену предпочтительно составляет 1:(0,05-1), более предпочтительно 1:0,1.

Продолжительность реакции может составлять от 0,5 до 5 ч, предпочтительно 2 ч.

Температура реакции предпочтительно составляет от 0°C до 10°C.

Реакцию можно проводить в подходящем органическом растворителе, который может быть любым подходящим растворителем, включая метанол, этанол, ацетон, диоксан, ацетонитрил, ТГФ, но не ограничиваясь ими.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение IX может быть получено согласно способу получения, как показано ниже:

удаление защитной группы в соединении VIII-1 в присутствии фторида тетрабутиламмония:

В реакции молярное соотношение между соединением VIII-1 и тетрабутиламмонийфторидом предпочтительно составляет 1:1~3, более предпочтительно 1:1,5.

Продолжительность реакции может быть от 5 ч до 40 ч, предпочтительно 10 ч.

Температура реакции предпочтительно составляет 65°C.

Реакцию можно проводить в подходящем органическом растворителе, который может быть любым подходящим растворителем, включая метанол, этанол, ацетон, диоксан, ацетонитрил, ТГФ, но не ограничиваясь ими, предпочтительно ТГФ.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение VIII-1 может быть получено в соответствии со способом получения, как показано ниже:

взаимодействие соединения VII-1 под действием N-метилморфолин-N-оксида и диоксида селена:

В реакции молярное соотношение между соединением VII-1, N-метилморфолин-N-оксидом и диоксидом селена составляет предпочтительно 1:(1-3):(0,2-1), более предпочтительно 1:2:0,4.

Продолжительность реакции может быть от 2 до 24 часов, предпочтительно 8 ч.

Температура реакции предпочтительно составляет 35°C.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение VI1-1 может быть получено в соответствии со следующим способом получения:

взаимодействие соединения VI-1 в присутствии триизобутилгидробората лития:

В реакции молярное отношение между соединением VI-1 и триизобутилгидроборатом лития предпочтительно составляет 1:(1-3), более предпочтительно 1:1,5.

Продолжительность реакции может быть от 1 ч до 10 ч, предпочтительно 3 ч.

Температура реакции предпочтительно составляет 25°C, растворитель - предпочтительно ТГФ.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение VI-1 может быть получено в соответствии со следующим способом получения:

взаимодействие соединения V-1 в присутствии гидрида натрия и 3-бромметил-2,2-диметилоксирана:

В реакции молярное отношение между соединением V-1, гидридом натрия и 3-бромметил-2,2-диметилоксираном предпочтительно составляет 1:(1-3):(1-3), более предпочтительно 1:1,2:2.

Продолжительность реакции может быть от 1 ч до 10 ч, предпочтительно 5 ч.

Температура реакции предпочтительно составляет от 50°C.

Реакцию можно проводить в подходящем органическом растворителе, включая диоксан, ацетонитрил, ТГФ, ДМФА, ДМСО, N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон и т.д., но не ограничиваясь ими.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение V-1 может быть получено в соответствии со следующим способом получения:

превращение соединения IV-1 в соединение V-1 в присутствии бикарбоната натрия:

В реакции молярное отношение между соединением IV-1 и бикарбонатом натрия предпочтительно составляет 1:(1-10), более предпочтительно 1:6.

Продолжительность реакции может быть от 1 ч до 24 ч, предпочтительно 7 ч.

Температура реакции предпочтительно составляет 80°C.

Реакцию можно проводить в подходящем органическом растворителе, включая 95%-ный (по объему) этанол, ацетонитрил, этилацетат или безводный этанол, предпочтительно 95%-ный (по объему) этанол, но не ограничиваясь ими.

В еще одном предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение IV-1 может быть получено в соответствии со способом получения, как показано ниже:

в присутствии хирального вспомогательного реагента (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина при восстановлении соединения III-1 с помощью борана:

В реакции молярное отношение между соединением III-1, (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидином и бораном предпочтительно составляет 1:(0,1-1):(1-2), более предпочтительно 1:0,6:1.

Температура реакции может быть от -60°C до 0°C, предпочтительно 20°C.

Продолжительность реакции предпочтительно составляет 3 ч.

В еще одном предпочтительном воплощении по настоящему изобретению соединение III-1 может быть получено в соответствии со способом получения, как показано ниже:

взаимодействие соединения II-1 в присутствии триэтилендиамина, 2,2-бипиридина и ацетата меди при вводе кислорода:

В реакции молярное отношение между соединением II-1, триэтилендиамином, 2,2-бипиридином и ацетатом меди предпочтительно составляет 1:(1-2):(0,1-1):(0,1-1), более предпочтительно 1:1:0,2:0,2.

Продолжительность реакции может быть от 1 ч до 20 ч, предпочтительно 5 ч.

Температура реакции предпочтительно составляет 45°C.

При этом соединение II-1 получают в соответствии с патентом US 4866048.

Путь синтеза по настоящему изобретению можно составить следующим образом:

По сравнению с существующим уровнем техники, настоящее изобретение имеет следующие преимущества.

Способ синтеза по настоящему изобретению хитроумно спроектирован, при этом витамин D2 используют в качестве исходного материала, соединение II получают в соответствии со способом, описанном в US 4866048, а затем его окисляют кислородом в присутствии медного катализатора с получением соединения III. В ходе процесса окисления, благодаря защите двойной связи диоксидом серы другие побочные реакции снижены, что позволяет достигать выхода продукта окисления около 80%. Тем не менее, в ходе процесса окисления аналогичных соединений в предшествующем уровне техники выход относительно мал из-за нестабильности сопряженной тройной связи, например, выход при реакции окисления, указанный в JP 20111573261, составляет 67%, а в Tetrahedron Letters 1994, 2295-2298 выход составляет 60-65%. В настоящем изобретении в присутствии хирального вспомогательного реагента соединение III восстанавливают стереоселективно, получая соединение IV только в S-конфигурации посредством применения борана, и с высоким выходом, достигающим почти 100%. Поскольку диоксид серы защищает концевую двойную связь, то побочную реакцию между бораном и терминальной двойной связью можно эффективно предотвратить в процессе восстановления, что улучшает выход. В WO 2012/122451 и JP 20111573261 реакцию восстановления проводят с использованием боргидрида натрия/алюмогидрида лития, при которой большая часть продукта получается в R-конфигурации, а выход продукта с S-конфигурацией чрезвычайно мал, кроме того, продукты с двумя конфигурациями имеют близкие значения Rf, что затрудняет очистку. В настоящем изобретении двойную связь защищают диоксидом серы, который играет важную роль при окислении и при проведении стадий асимметричного восстановления, эффективно препятствуя протеканию других побочных реакций и значительно улучшая выход реакции. В то же время, последующая очистка становится гораздо проще, так как образуется продукт исключительно в S-конфигурации. Эффективность синтеза значительно возрастает, а стоимость процесса значительно снижается.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВОПЛОЩЕНИЙ

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение. Следует понимать, что способы получения в воплощениях предназначены для иллюстрации подробностей настоящего изобретения, а не для ограничения объема настоящего изобретения, любая простая модификация в способе получения по настоящему изобретению, основанная на концепции настоящего изобретения, должна относиться к объему настоящего изобретения.

Воплощение 1

Получение соединения III-1

Соединение II-1 (50,7 г, 100 ммоль) растворили в ДМФА (500 мл), а затем по отдельности добавили триэтилендиамин (11.2 g, 100 mmol), 2,2-бипиридин (3,12 г, 20 ммоль) и ацетат меди (3,64 г, 20 ммоль) при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь нагрели до 45°C в атмосфере кислорода и далее перемешивали в течение 5 часов при этой температуре. После завершения реакции добавили этилацетат, смесь отфильтровали для удаления нерастворимых веществ. Фильтрат промыли водой 3 раза, сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении, масло выделили и очистили с получением соединения III-1 (39,9 г, выход 81%). Соединение представляет собой смесь двух конфигураций (из-за защиты диоксидом серы) и может быть использовано непосредственно на следующей стадии. Небольшое количество было взято, чтобы выделить, очистить и получить соединение с конфигурацией I (имеющее большое значение Rf) и соединение с конфигурацией II (имеющее малое значением Rf).

Экспериментальные данные 1Н ЯМР, 13С ЯМР и МС для двух изомеров соединения III-1 показаны ниже:

Изомер с малым значением Rf: 1Н ЯМР (400 МГц, d-CHCl3) δ: -0,01 и -0,00 (каждый, с, 6Н), 0,55 (с, 3H), 0,81 (с, 9Н), 1,19-2,19 (м, 19Н), 2,56-2,66 (м, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 3,95-3,97 (м, 1Н), 4,43-4,45 (д, 1Н, J=9,6), 4,66-4,68 (д, 1Н, J=9,2); 13С-ЯМР (100 МГц, d-CHCl3) δ: -4,7, -4,7, 13,1, 18,1, 22,2, 22,4, 23,7, 24,2, 25,8, 29,6, 30,7, 31,3, 34,3, 39,4, 47,1, 56,3, 58,1, 63,7, 66,5, 67,5, 111,6, 126,7, 130,5, 149,3, 208,8; МС: m/z (492), Найдено: 493 (М+Н).

Изомер с большим значением Rf: 1Н ЯМР (400 МГц, d-CHCl3) δ: -0,01 и -0,00 (каждый, с, 6Н), 0,49 (с, 3H), 0,82 (с, 9Н), 1,21-2,20 (м, 19Н), 2,57-2,60 (м, 1Н), 2,67-2,71 (м, 1Н), 3,62-3,64 (д, 2Н), 3,91-3,93 (м, 1Н), 4,55-4,58 (д, 1Н, J=9,6), 4,62-4,79 (д, 1Н, J=10,0); 13С-ЯМР (100 МГц, d-CHCl3) δ: -4,8, -4,7, 13,4, 18,1, 22,3, 22,5, 23,3, 24,6, 25,8, 29,1, 29,7, 30,9, 31,5, 34,1, 39,1, 46,3, 56,1, 58,2, 63,4, 66,7, 66,8, 111,1, 127,0, 130,2, 148,6, 208,9; МС: m/z (492), Найдено: 493 (М+Н).

Воплощение 2

Получение соединения IV-1

Соединение III-1 (49,2 г, 100 ммоль) растворили в 400 мл безводного ТГФ, медленно добавили (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидин (1 М, 100 мл) при -20°C, а затем медленно прилили по каплям ВН3 ⋅ ТГФ (1М, 60 мл) при указанной температуре, после добавления реакционную смесь далее перемешивали в течение 1 ч и медленно нагревали до комнатной температуры, а затем добавили 50 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом и упаривали при пониженном давлении с получением 49,5 г масла. Полученное масло представляет собой смесь изомеров в двух конфигурациях (из-за защиты диоксидом серы, С-20 имеет исключительно S-конфигурацию). Небольшое количество было взято, чтобы выделить, очистить и получить соединение в конфигурации I (с большим значением Rf) и соединение в конфигурации II (с малым значением Rf).

Экспериментальные данные 1Н ЯМР, 13С ЯМР и МС для двух изомеров соединения IV-1 приведены ниже.

Изомер с малым значением Rf: 1Н ЯМР (400 МГц, d-CHCl3) δ: -0,01 и -0,00 (каждый, с, 6Н), 0,60 (с, 3H), 0,80 (с, 9Н), 1,17-1,20 (м, 6Н), 1,48-2,04 (м, 16Н), 2,48-2,57 (м, 1Н), 3,59 (с, 2Н), 3,64-3,68 (м, 1Н), 3,94-3,96 (м, 1Н), 4,44-4,47 (д, 1Н, J=9,2), 4,64-4,66 (д, 1Н, J=9,2); 13С-ЯМР (100 МГц, d-CHCl3) δ: -4,7, 12,4, 18,1, 22,0, 23,6, 24,3, 25,0, 25,8, 29,7, 29,7, 30,7, 34,3, 39,3, 45,3, 56,1, 58,1, 58,7, 66,5, 67,6, 70,3, 110,8, 126,5, 130,7, 150,0; МС: м/z=494, Найдено 495 (М+Н).

Изомер с большим значением Rf: 1Н ЯМР (400 МГц, d-CHCl3) δ: -0,01 и -0,00 (каждый, с, 6Н), 0,52 (с, 3H), 0,82 (с, 9Н), 1,18-1,23 (м, 6Н), 1,46-2,17 (м, 16Н), 2,52-2,55 (м, 1Н), 3,60-3,66 (м, 3H), 3,91-3,92 (м, 1Н), 4,55-4,58 (д, 1Н, J=10,4), 4,73-4,75 (д, 1Н, J=10,4); 13С-ЯМР (100 МГц, d-CHCl3) δ: -4,7, 12,4, 18.1, 22,0, 23.6, 24,3, 25,0, 25,8, 29,7, 29,7, 30,7, 34,3, 39,3, 45,3, 56,1, 58,1, 58,7, 66,5, 67,6, 70,3, 110,8, 126,5, 130,7, 150,0; МС: m/z=494, Найдено 495 (М+Н).

Воплощение 3

Получение соединения V-1

Неочищенный продукт соединения IV-1, полученный на предыдущей стадии, растворили в 400 мл 95%-ного этилового спирта, при перемешивании добавили 50 г бикарбоната натрия, затем нагрели с обратным холодильником и проводили реакцию в течение еще 2~3 часов при этой температуре. После того, как реакция была завершена, этанол удалили при пониженном давлении, этилацетат использовали для экстракции. Масло выделили и очистили, получив 36,4 г соединения V-1, выход 84%.

Экспериментальные данные 1Н ЯМР, 13С ЯМР и МС для соединения V-1 приведены ниже:

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: -0,03 (с, 6Н, 2SiCH3), 0,50 (с, 3H, СН3), 0,82 (с, 9Н, 3SiCH3), 1,16 (д, J=6 Гц, 3H, СН3), 1,18-1,23 (м, 2Н), 1,35-2,22 (м, 13Н), 2,38-2,43 (м, 1Н), 2,57-2,61 (м, 1Н), 2,79-2,83 (м, 1Н), 3,64-3,67 (м, 1Н, СНОН), 3,78-3,81 (м, 1Н, СНОН), 4,58 (с, 1Н, =СН2), 4,86 (с, 1Н, =СН2), 5,81 (д, J=11,6 Гц, 1Н, =СН), 6,40 (д, J=11,6 Гц, 1Н, =СН); 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: -4,7, -4,6, 12,7, 18,2, 22,2, 23,2, 23,6, 25,0, 25,9 (3C), 28,8, 31,2, 35,2, 37,5, 39,5, 44,9, 56,3, 58,7, 69,4, 70,3, 107,5, 116,5, 119,9, 136,6, 142,9, 150,0; МС м/z=430, найдено 431 (М+1).

Воплощение 4

Получение соединения VII-1

Соединение V-1 (43,1 г, 100 ммоль) растворили в 430 мл безводного ТГФ, добавили 60%-ный гидрид натрия (4,8 г, 120 ммоль) при комнатной температуре, затем перемешивали в течение 0,5 часа. Добавили 3-бромметил-2,2-диметилоксиран (31 г, 200 ммоль), затем смесь нагрели с обратным холодильником и проводили реакцию в течение еще 5 часов при этой температуре. После того как реакция была завершена, смесь охладили до комнатной температуры, добавили триизобутилгидроборат лития (150 мл, 1 М в ТГФ) и затем после добавления дополнительно перемешивали в течение 3 часов. Добавили 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония, смесь экстрагировали этилацетатом и упарили. Полученное масло выделили и очистили, получив 40,3 г соединения VII-1, выход 78%.

Экспериментальные данные 1Н ЯМР, 13С ЯМР и МС для соединения VII-1 приведены ниже:

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: -0,07 (с, 3H, SiCH3), -0,06 (с, 3H, SiCH3), 0,48 (с, 3H, СН3), 0,83 (с, 9Н, 3SiCH3), 0,72-0,97 (м, 2Н), 1,13 (д, J=6 Гц, 3H, СН3), 1,17 (с, 3H, СН3), 1,18 (с, 3H, СН3), 1,19-1,27 (м, 2Н), 1,35-2,22 (м, 13Н,), 2,39-2,42 (м, 1Н), 2,56-2,61 (м, 1Н), 2,78-2,82 (м, 1Н), 3,17-3,21 (м, 1Н, СНОН), 3,41-3,44 (м, 1Н, СНОН), 3,77-3,81 (м, 3H, ОН и СНОН), 4,58 (с, 1Н, =СН2), 4,86 (с, 1Н, =СН2), 5,80 (д, J=11,6 Гц, 1Н, =СН), 6,39 (д, J=11,6 Гц, 1Н, =СН); 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: -4,7, -4,6, 12,7, 18,2, 18,8, 22,2, 23,2, 25,9 (3C), 26,0, 28,8, 29,1, 29,4, 31,2, 35,2, 37,5, 39,6, 41,5, 44,7, 56,2, 57,1, 65,6, 69,4, 70,5, 79,0, 107,6, 116,5, 119,9, 136,5, 142,8, 150,0; МС m/z=516, найдено 517 (М+1).

Воплощение 5

Получение соединения VIII-1

Соединение VII-1 (41,2 г, 80 ммоль) растворили в 500 мл дихлорметана, затем добавили N-метилморфолин-N-оксид (18,7 г, 160 ммоль) и диоксид селена (3,55 г, 32 ммоль). Аргон был введен, чтобы заменить воздух в реакционной колбе. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником, затем дополнительно выдерживали в течение 5-6 ч при этой температуре. После того как реакция была завершена, смесь охладили до комнатной температуры, добавили воду и использовали дихлорметан для экстракции. Органическую фазу сконцентрировали при пониженном давлении, затем остаток выделили и очистили с помощью колоночной хроматографии. Система для элюирования петролейный эфир : этилацетат = 10:1. Получили соединение VIII-1 (15,7 г), выход 37%.

Экспериментальные данные 1Н ЯМР, 13С ЯМР и МС для соединения VIII-1 показаны ниже:

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: -0,01 (с, 6Н, 2SiCH3), 0,46 (с, 3H, СН3), 0,83 (с, 9Н, 3SiCH3), 1,12 (д, J=6 Гц, 3H, СН3), 1,16 (с, 3H, СН3), 1,17 (с, 3H, СН3), 1,18-1,27 (м, 2Н), 1.42-1.97 (м, 15Н), 2,34-2,47 (м, 1Н), 2,77-2,81 (м, 1Н), 3,16-3,20 (м, 1Н, СНОН), 3,41-3,44 (м, 1Н, СНОН), 3,75-3,80 (м, 2Н, ОН и СНОН), 4,11-4,14 (м, 1Н, СНОН), 4,41-4,44 (м, 1Н, СНОН), 4,88 (с, 1Н, =СН2), 4,99 (с, 1Н, =СН2), 5,78 (д, J=11,6 Гц, 1Н, =СН), 6,42 (д, J=11,6 Гц, 1Н, =СН); 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: -4,8, -4,7, 12,6, 18,1, 18,8, 22,2, 23,2, 25,9 (3C), 26,0, 28,9, 29,1, 29,4, 37,0, 39,6, 41,5, 42,9, 44,8, 56,2, 57,1, 65,6, 66,8, 70,5, 70,6, 79,0, 107,7, 116,6, 122,2, 134,6, 143,3, 153,1; МС m/z=532, найдено 555 (М+Na).

Воплощение 6

Получение соединения IX

Соединение VIII-1 (26,6 г, 50 ммоль) растворили в 270 мл ТГФ, добавили Bu4NF (19,5 г, 75 ммоль), затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали еще в течение 7-8 ч при этой температуре. После того как реакция была завершена, нагревание прекратили и смесь охладили до комнатной температуры. ТГФ удалили при пониженном давлении, этилацетат использовали для экстракции. После упаривания при пониженном давлении полученное масло выделили и очистили, получив 18 г соединения IX, выход 86%.

Экспериментальные данные 1Н ЯМР, 13С ЯМР и МС для соединения IX показаны ниже:

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 0,54 (с, 3H, СН3), 1,19 (с, J=5,6 Гц, 3H, СН3), 1,23 (с, 6Н, 2СН3), 1,24-1,37 (м, 2Н), 1,48-2,08 (м, 13Н), 2,24-2,30 (м, 1Н), 2,44 (с, широкий, 1Н, ОН), 2,65 (с, широкий, 1Н, ОН), 2,81-2,88 (м, 2Н), 3,24-3,27 (м, 1Н), 3,46-3,51 (м, 1Н, СНОН), 3,82-3,90 (м, 2Н, ОН и СНОН), 4,19-4,23 (м, 1Н, СНОН), 4,47-4,49 (м, 1Н, СНОН), 4,96 (с, 1Н, =СН2), 5,10 (с, 1Н, =СН2), 5,89 (д, J=11,2 Гц, 1Н, =СН), 6,55 (д, J=11,2 Гц, 1Н, =СН); 13С ЯМР (75 МГц, CDCl3) б: 12,8, 18,9, 22,2, 23,2, 25,8, 28,9, 29,1, 29,2, 38,7, 39,5, 41,5, 41,9, 44,8, 56,2, 57,1, 65,5, 65,6, 70,7, 70,8, 78,9, 109,5, 116,5, 122,8, 133,5, 144,0, 151,8; МС m/z=418, найдено 441 (М+Na).

Воплощение 7

Получение соединения I

Соединение IX (21 г) растворили в 3000 мл ацетона, добавили 9-ацетилантрацен (2,1 г). Включили охлаждающее оборудование, охладили до температуры ниже 5°C. Включили оборудование для фотохимической реакции и проводили реакцию УФ облучения при длине волны 350 нм. Через 0,5 ч отобрали образец для контроля реакции и продолжительность реакции оценивали по результату мониторинга, которая составила около 2 часов. После того как реакция была завершена, ацетон упарили, полученный остаток пропустили через хроматографическую колонку. Система элюирования петролейный эфир : этилацетат = 1:1. Получили 19,3 г соединения I, выход 92%.

Экспериментальные данные 1Н ЯМР, 13С ЯМР и МС для соединения I приведены ниже:

1Н ЯМР (400 МГц, d-ДМСО) δ: 0,49 (с, 3H, СН3), 1,08 (с, 6Н, 2СН3), 1,09 (д, J=1,6 Гц, 3H, СН3), 1,22-1,28 (м, 1Н), 1,39-1,65 (м, 10Н), 1,79-1,84 (м, 3H), 1,93-1,99 (м, 1Н), 2,15-2,20 (м, 1Н), 2,35-2,37 (м, 1Н), 2,78-2,81 (м, 1Н), 3,18-3,21 (м, 1Н), 3,25-3,31 (м, 1Н), 3,60 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 3,99-4,04 (м, 1Н, СНОН), 4,12 (с, 1Н, ОН), 4,18-4,21 (м, 1Н, СНОН), 4,54 (д, J=4 Гц, 1Н, ОН), 4,76 (с, 1Н, =СН2), 4,86 (д, J=4,4 Гц, 1Н, ОН), 5,23 (с, 1Н, =СН2), 5,99 (д, J=11,2 Гц, 1Н,=СН), 6,18 (д, J=11,2 Гц, 1Н, =СН); 13С ЯМР (75 МГц, d-ДМСО) δ: 12,3, 19,1, 21,8, 22,9, 24,7, 28,3, 29,6, 29,7, 38,9, 43,1, 43,2, 44,1, 44,9, 55,5, 56,8, 64,3, 65,1, 68,2, 68,4, 76,7, 109,8, 117,8, 122,4, 135,9, 139,6, 149,5; МС m/z=418, найдено 441 (М+Na).

1. Соединение формулы III:

где R представляет собой Н или гидроксильную защитную группу.

2. Соединение по п. 1, где гидроксильная защитная группа выбрана из простой эфирной силильной защитной группы.

3. Соединение по п. 2, где гидроксильная защитная группа выбрана из трет-бутилдиметилсилила, триметилсилила, триэтилсилила, трет-бутилдифенилсилила или триизопропилсилила.

4. Способ получения соединения III по меньшей мере по одному из пп. 1-3, при котором соединение III получают в присутствии катализатора, окисляя соединение II окисляющим агентом:

5. Способ получения по п. 4, где окислительный агент выбран из кислорода; катализатор выбран из медного катализатора.

6. Способ получения по меньшей мере по одному из пп. 4 и 5, где катализатор представляет собой 2,2-бипиридиновый комплекс меди.

7. Соединение формулы IV:

где R такой, как он определен по меньшей мере в одном из пп. 1-3.

8. Способ получения соединения IV по п. 7, включающий восстановление соединения III с помощью борана в присутствии хирального вспомогательного реагента с получением соединения IV:

где R такой, как он определен по меньшей мере в одном из пп. 1-3.

9. Способ получения по п. 8, где хиральный вспомогательный реагент выбран из (R)-2-метил-CBS-оксазаборолидина, (R)-2-этил-CBS-оксазаборолидина или (R)-2-изопропил-CBS-оксазаборолидина.

10. Способ получения по п. 8, где боран выбран из ВН3, комплекса борана с тетрагидрофураном, комплекса борана с триэтиламином, комплекса борана с диэтиловым эфиром, комплекса борана с метилсульфидом или комплекса борана с N,N-диэтиланилином.

11. Способ получения по меньшей мере по одному из пп. 8-10, где молярное соотношение между соединением III, хиральным вспомогательным реагентом и комплексом борана составляет 1:(0,1-1):(1-2); температура реакции составляет -60°C до 0°C.

12. Способ получения по п. 11, где молярное соотношение между соединением III, хиральным вспомогательным реагентом и бораном составляет 1:0,6:1; температура реакции составляет -20°C.

13. Соединение формулы VI:

где R такой, как он определен по меньшей мере в одном из пп. 1-3.

14. Способ получения соединения VI по п. 13, включающий:

Стадию 1: превращение соединения IV в соединение V в щелочной среде:

Стадию 2: взаимодействие соединения V с 3-бромметил-2,2-диметилоксираном с получением соединения VI:

где R такой, как он определен по меньшей мере в одном из пп. 1-3, за исключением Н.

15. Способ получения по п. 14, дополнительно включающий:

снятие гидроксильной защитной группы R в соединении VI, полученном на стадии 2, с образованием соединения VI:

где R представляет собой Н.

16. Способ получения Максакальцитола формулы I:

который включает:

Стадию 1: превращение соединения IV в соединение V в щелочной среде:

Стадию 2: взаимодействие соединения V с 3-бромметил-2,2-диметилоксираном с образованием соединения VI:

Стадию 3: превращение соединения VI в соединение VII в присутствии триизобутилгидробората лития:

Стадию 4: введение соединения VII в реакцию с N-метилморфолин-N-оксидом и диоксидом селена с образованием соединения VIII:

Стадию 5: снятие гидроксильной защитной группы в соединении VIII с образованием соединения IX:

Стадию 6: проведение фотохимической реакции с соединением IX с образованием Максакальцитола формулы I:

где R такой, как он определен по меньшей мере в одном из пп. 1-3, за исключением Н.

17. Способ получения по п. 16, который дополнительно включает: восстановление соединения III с помощью борана в присутствии хирального вспомогательного реагента с образованием соединения IV:

где параметры реакции определены, как по меньшей мере в одном из пп. 8-12.

18. Способ получения по п. 17, который дополнительно включает: окисление соединения II окисляющим агентом в присутствии катализатора с образованием соединения III:

где параметры реакции определены, как по меньшей мере в одном из пп. 4-6.

19. Применение соединения III по меньшей мере по одному из пп. 1-3 при получении Максакальцитола.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где представляет собой замещенное 5-членное гетероарильное кольцо, выбранное из тиенила, тиазолила, оксазолила, пирролила, имидизолила или пиразолила, W выбирают из группы, включающей N и -С=; M выбирают из группы, включающей -C(O)N(R1)OR2, -C(O)NR1R2 и -C(O)OR1, или M представляет собой -C1-C3алкил-C(O)N(R1)OR2, при этом представляет собой , ; R1 и R2 независимо выбирают из группы, включающей -H, C1-C3-алкил, C6-арил и C1-C3-алкил-C6-арил; R выбирают из группы, включающей H, C1-C3алкил, галоген, NR1R2, -OR1 и C6арил; n представляет собой целое число от 0 до 1; L и Y являются такими, как указано в формуле изобретения; и к соединениям формулы (II), где L2 выбирают из группы, включающей H, -C0-C3алкил-C6арил, -C0-C3алкил-гетероарил, где гетероарил представляет собой пиридил; -C1-C6алкил, Y и M являются такими, как для соединений формулы (I).

Изобретение относится к способу получения соединения общей формулы VIII с энантиомерной чистотой более чем 80% путем взаимодействия соединения в соответствии с общей формулой IV с энантиомерно чистой 2-гидрокси-4-метил-2-(трифторметил)пентеновой кислотой, с получением соединения общей формулы II и после этого восстанавливают, получая соединение общей формулы I, которое затем окисляют с образованием альдегида, затем подвергают реакции с ароматическим амином формулы H2N-Ar, получая соответствующий имин, который после этого восстанавливают, получая соединение в соответствии с формулой VIII в энантиомерно чистой форме.

Изобретение относится к новым производным тиофена формулы (I), формулы (II), формулы (III) где R1 означает метил, трифторметил или этил; R2 означает водород; R 3 означает водород или С1-С4алкил; R4 означает водород или C1-С4 алкил; R5 означает водород; R6 означает водород; n равно 0; m равно 0 или 1; и если m равно 1, то n также равно 1; и соли, а также комплексы таких соединений с растворителем, их получение и их применение в качестве фармацевтически активных соединений.

Изобретение относится к производным тиофена формулы (I): где А представляет собой -CONH-CH2 -, -CO-CH=CH-, -СО-СН2СН2-, -СО-СН 2-О-, -CO-CH2-NH-, или R1 представляет собой водород, C1-5-алкил или C1-5-алкокси; R2 представляет собой водород, С1-5-алкил, C1-5 -алкокси, трифторметил или галоген; значения R3, R 31, R32, R33, R34, R 4, R5, R6, R7, k, m, n описаны в п.1 формулы.

Изобретение относится к способу получения кристаллического сольвата или несольватированного кристаллического 6-гидрокси-2(4-гидроксифенил) 3-(4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил/бензо (в)тиофенгидрохлорида ацилированием защищенного производного 2-арилбензотиофена в присутствии треххлористого или трехбромистого бора с последующим выделением кристаллического сольвата, растворением последнего в горячем растворе, содержащем метанол и воду, концентрированием раствора.

Изобретение относится к способу получения цис-конденсированного бициклического производного формулы (II) из соответствующего транс-конденсированного бициклического производного формулы (I), который включает стадию взаимодействия указанного транс-конденсированного бициклического производного с гидридным основанием формулы М-Н, где М представляет собой атом IA группы.

Изобретение относится к новому производному витамина D3, применимому в качестве терапевтического средства против остеопороза, которое представлено формулой (1), где R1 представляет собой атом водорода, алкильную группу с 1-6 атомами углерода, алкилкарбонилоксиалкильную группу, причем каждый алкил имеет 1-6 атомов углерода, или арилкарбонилоксиалкильную группу, причем арил имеет 6-10 атомов углерода и алкил имеет 1-6 атомов углерода; R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу с 1-6 атомами углерода или вместе с другим R2 и атомом углерода, с которым они связаны, может образовывать циклическую алкильную группу с 3-6 атомами углерода; R3 представляет собой алкильную группу с 1-6 атомами углерода или вместе с другим R3 и атомом углерода, с которым они связаны, может образовывать циклическую алкильную группу с 3-6 атомами углерода; X представляет собой атом кислорода или метиленовую группу; и n равен целому числу 1 или 2.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, используемым для лечения или предупреждения расстройств, опосредуемых рецепторами витамина D, а также к фармацевтической композиции, содержащей данные соединения.

Изобретение относится к оксимовым производным 3,5-секо-4-нор-холестана формулы (I), к их применению в качестве лекарственных средств, обладающих цитопротективным, а именно нейропротективным, кардиопротективным и/или гепатопротективным действием, а также к фармацевтическим композициям на их основе.

Изобретение относится к новому способу синтеза максакальцитола, согласно которому максакальцитол синтезируют с помощью следующих стадий: получения соединения формулы II, где витамин D2 выбран в качестве исходного сырьевого материала, окисления, хирального восстановления, присоединения боковой цепи, введения гидроксильной группы в положение С-1 и фотохимической перегруппировки. А также к способам получения его новых промежуточных соединений где R представляет собой Н или гидроксильную защитную группу. 8 н. и 11 з.п. ф-лы, 7 пр.

Наверх