Гемостатический раствор на основе сульфатированных полисахаридов и получение гемостатических губок из этого раствора (варианты)



Владельцы патента RU 2652270:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр гематологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ гематологии" Минздрава России) (RU)

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой гемостатический раствор, содержащий водную основу и активное вещество, которое представляет собой сульфатированный полисахарид каппа-каррагинана в объеме на 1 литр водного раствора 0,1-3,0 масс. %, и гемостатическую губку на его основе. Группа изобретений также включает способ получения гемостатического раствора и гемостатической губки на его основе. Группа изобретений позволяет расширить ассортимент гемостатических средств с выраженным гемостатическим действием, которые могут быть использованы для остановки кровотечений в хирургической практике, в условиях боевых действий, при ликвидации последствий массовых катастроф и террористических актов, а также в условиях боевых действий. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 27 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию новых гемостатических изделий, и может быть использовано для остановки кровотечений в хирургической практике, в условиях боевых действий, при ликвидации последствий массовых катастроф и террористических актов, а также в условиях боевых действий.

Кровотечение является основным осложнением во время любой хирургической процедуры. Уровень послеоперационной госпитальной смертности коррелирует с объемом кровопотери [Луцевич О.Э., Гринь А.А., Бичев А.А., Шепелев В.В. Особенности применения гемостатических материалов местного действия в хирургии. // Московский хирургический журнал. 2016. №3. С. 12-20]. По данным Carson с коллегами уровень смертности в 8%, характерный для кровопотери в 500 мл, возрастает до 42,9%, при кровопотерях на уровне 2000 мл [Carson J.L., Poses R.M., Spence R.K., Bonavita G. Severity of anemia and operative mortality and morbidity. // Lancer 1988; 1 (8588): P. 727-9].

Для снижения риска смертельного исхода от осложнений, связанных с кровопотерей, современная хирургия использует специальные гемостатические материалы местного применения, способные эффективно останавливать кровотечения там и тогда, когда применение коагуляционных электрохирургических систем либо опасно для пациента, либо нежелательно.

Цель всех применяемых на сегодня известных местных гемостатических изделий состоит в имитации специфических этапов естественного гемостаза и их ускорении или в быстром формировании фибринового сгустка в обход этих этапов [Galanakis I., Vasder N., Soomro N. A review of current hemostatic agents and tissue sealants used in laparoscopic partial nephrectomy. // Rev. Urol. 2011; 13 (3): P. 131-138].

На сегодняшний день известны сведения об использовании в хирургии различных полимерных материалов на основе полиакриловой кислоты и ее солей, которые могут образовывать стеклообразные бесцветные полимеры. Полиакриловая кислота хорошо растворима в воде, является слабым полиэлектролитом. Соли водных растворов полиакриловой кислоты применяют как структурообразователь, загуститель и с целью получения полимер-полимерных комплексов. Полиакриловая кислота, имея ионизированные анионные карбоксильные группы, взаимодействует с катионами серебра (Ag), а также с коллоидными наночастицами серебра. Известно гемостатическое (кровоостанавливающее) средство местного действия Гемоблок в виде 1% водного раствора неполной серебряной соли полиакриловой кислоты, дополнительно обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Фармакологические свойства препарата обусловлены суммой свойств, входящих в него компонентов. Наибольший эффект от использования достигается при обильной ирригации (Средство гемостатическое «Гемоблок» по ТУ 9391-002-68087337-2012. Регистрационный номер медицинского изделия ФСР 2012/13587. Дата государственной регистрации медицинского изделия 08.08.2013). Недостатками данного средства является то, что при нанесении на раневую поверхность «Гемоблока» образуется покрывающая раневую поверхность пленка, которая расслаивается, что приводит к кровотечению между тяжами пленки.

Известно также эффективное гемостатическое средство на основе двойной литиево-медной соли полиакриловой кислоты, одновременно обладающее высоким антисептическим действием. Получение этой соли заключается в том, что к водному раствору полиакриловой кислоты приливают водный раствор ацетата лития, реакционную смесь перемешивают 10 мин, затем приливают водный раствор ацетата меди, перемешивают 100 мин, полученный раствор высушивают в вакууме при температуре не выше 50°C. Неполная двойная литиево-медная соль полиакриловой кислоты предлагается в качестве кровоостанавливающего средства, в виде водных растворов в соотношении 1-5 г основного вещества на 100 мл воды (1-5%), и это средство обладает высоким антимикробным и противогрибковым действиями при наружном применении (RU 2585366, 27.05.2016). Недостатками данного гемостатического раствора является малая доступность литиевого компонента.

Наиболее близким и потому взятым за прототип является раствор для получения материала на основе хитозана, способ получения гемостатического материала из этого раствора (варианты) и медицинское изделие с использованием волокон на основе хитозана. Раствор состоит из следующих компонентов в соотношении от общего количества раствора, масс. %: сухой хитозан со степенью деацетилирования - не менее 80% 4-8 по сухому веществу, водный раствор полимера или смеси полимеров 1-10 по сухому веществу, водный раствор органической кислоты или смесь органических кислот в концентрации 50-80% - остальное. При этом способ получения гемостатического материала из водно-кислотного раствора, состоящий из полиэлектролитного комплекса хитозана и водорастворимого полимера, включает электрохимическую обработку раствора хитозана в электрическом поле с токопроводящей подложкой (RU 2487701, 20.07.2013). Однако система достаточно сложна в исполнении и гемостатически мало активна.

Технический результат заявленной группы изобретений гемостатического раствора и способа его получения, гемостатических губок на основе гемостатического раствора (варианты) и способ их получения заключается в расширении ассортимента гемостатических средств, с выраженным гемостатическим действием.

Технический результат достигается тем, что в первом воплощении изобретения создан гемостатический раствор, содержащий активное вещество, причем в качестве активного вещества он содержит сульфатированный полисахарид каррагинана в объеме на 1 литр водного раствора 0,1-3,0 масс. %.

При этом он дополнительно содержит фибрин мономер, эпсилон-аминокапроновую кислоту и тромбин.

Во втором воплощении изобретения создан способ получения гемостатического раствора, где сухую навеску каррагинана растворяют в дистиллированной воде при температуре 60°C-75°C при постоянном перемешивании в течение 30-150 минут до образования однородного раствора при следующем соотношении компонента на 1 литр дистиллированной воды: каррагинан от 0,1 до 3,0 масс. %.

В третьем воплощении изобретения создана гемостатическая губка на основе гемостатического раствора по первому воплощению, содержащая высушенный сублимационной сушкой однородный раствор каррагинана при следующем соотношении компонентов в 1 литре водного раствора: 0,1-3,0 масс. % каррагинана.

В четвертом воплощении создана гемостатическая губка на основе гемостатического раствора по первому воплощению, содержащая высушенный сублимационной сушкой однородный раствор каррагинана и фибрин-мономера при следующем соотношении компонентов в 1 литре водного раствора в масс. %:

Каррагинан 0,1-3,0
Фибрин-мономер 0,01-0,5

При этом гемостатическая губка по четвертому воплощению дополнительно содержит эпсилон-аминокапроновую кислоту в концентрации от 0,5 до 10 масс. % и тромбин от 0,0001 до 0,03 масс. % с активностью от 1 ед. NIH до 9000 ед. NIH.

В пятом воплощении создан способ получения гемостатической губки по третьему и четвертому воплощению, включающий высушивание сублимационной сушкой однородного раствора каррагинана по первому воплощению при следующем соотношении компонента на 1 литр дистиллированной воды: каррагинан от 0,1 до 3,0 масс. %.

При этом дополнительно в однородный раствор каррагинана добавляют фибрин-мономер в следующем соотношении компонентов на 1 литр дистиллированной воды: каррагинан от 0,1 до 3,0 масс. %, фибрин-мономер от 0,01 до 0,5 масс. %.

Кроме того, дополнительно в однородный раствор каррагинана добавляют фибрин-мономер, эпсилон-аминокапроновую кислоту и тромбин в следующем соотношении компонентов на 1 литр дистиллированной воды: каррагинан от 0,1 до 3,0 масс. %, фибрин-мономер от 0,01 до 0,5 масс. %, эпсилон-аминокапроновая кислота от 0,5 до 10,0 масс. % и тромбин от 0,0001 до 0,03 масс. % с активностью от 1 ед. NIH до 9000 ед. NIH.

Источником каррагинана являются красные водоросли, относящиеся к семействам Gigartinaceae, Solieriaceae, Rhabdoniaceae, Hypneaceae, Phyllophoraceae, Petrocelidaceae, Caulacanthaceae, Cystocloniaceae, Rhodophyllidaceae, Furcellariaceae, Tichocarpaceae и Dicranemataceae. Каррагинаны представляют собой сульфатированные галактаны, содержащие D-галактозу и ее производные, 74 остатка которых соединены регулярно чередующимися β(1→4)- и α(1→3)-связями. 4-О-замещенный остаток каррагинанов может быть как галактозой, так и ее 3,6-ангидропроизводным, а различные гидроксильные группы могут быть сульфатированы. Регулярные полисахариды, молекулы которых построены из дисахаридных повторяющихся звеньев одного типа, получили собственные названия. Так, установлено несколько «предельных», или идеализированных, структур каррагинана, что позволило разделить их на типы, различающиеся содержанием 3,6-ангидро-галактозы, местоположением и количеством сульфатных групп. В соответствии со структурными особенностями повторяющегося звена выделяют 6 главных типов каррагинана: κ, λ, ι, ν, μ, и θ. Каррагинаны μ, ν и λ могут быть превращены соответственно в κ-, ι- и θ-каррагинаны щелочной или ферментативной модификацией. Однако реальные природные полисахариды редко соответствуют таким идеализированным структурам; обычно наблюдается комбинация двух или более предельных структур в одной полимерной молекуле. Согласно модифицированной номенклатуре галактанов красных водорослей для обозначения гибридной или «замаскированной» структуры полисахарида используется кодовая система заглавных букв [Yermak I.M., Khotimchenko Yu.S. Chemical properties, biological activities and applications of carrageenans from red algae // Rec. Adv. Mar. Biotechnol. / Eds M. ingerman, R. Nagabhushanam. Enfield; Plymouth: Science Publishers, Inc., 2003. Vol. : Biomaterials and Bioprocessing. P. 207, 255].

Нами был использован каррагинан Bengel MBF-2000, полученный путем переработки красных водорослей семейства Solieriaceae, который эффективно связывает белки, воду и создает устойчивые гели на основе водных растворов. Этот каррагинан специально разработан для получения прочных гелей. На данный момент были исследованы только гемостатические свойства как самого каррагинана в растворе, так и совместно с гемостатическими препаратами фибрин мономером, эпсилон-аминокапроновой кислотой и тромбином, а также в виде гемостатических губок с различным сочетанием этих гемостатических препаратов.

Фибриноген - крупная молекула, которая состоит из трех пар полипептидных цепей, объединенных в три домена. Тромбин гидролизует Арг-Гли связи так, что от каждой молекулы фибриногена отщепляется два пептида A и два пептида В. Образуется фибрин-мономер, который имеет тенденцию к спонтанной полимеризации в мультимолекулярные агрегаты. Фибрин-мономеры, приложенные к раневой поверхности, образуют первичные димеры - протофибриллы, мономеры в которой соединены конец к середине. Далее происходит самосборка протофибрилл, образование пучков волокон и стабилизация с помощью изопептидных связей между остатками глутаминовой кислоты и лизина. Такой стабилизированный фибрин и является структурной основой кровяного сгустка.

Эпсилон аминокапроновая кислота - ингибитор фибринолиза. Ингибирует активаторы профибринолизина и тормозит его превращение в фибринолизин. Тормозит активирующее действие стрептокиназы, урокиназы и тканевых киназ на фибринолиз. Также эпсилон аминокапроновая кислота стимулирует образование тромбоцитов, сенсибилизирует тромбоцитарные рецепторы к тромбину, тромбоксану А2 и другим эндогенным агрегантам.

Активатор фибриногена - тромбин - принадлежит к семейству сериновых протеиназ и запускает каскад биохимических реакций системы свертывания крови. Кроме превращения фибриногена в фибрин, он является также мощным активатором агрегации и адгезии тромбоцитов. При действии тромбина на тромбоциты уже через 5 секунд после стимуляции происходит изменение формы клетки, централизация гранул, секреция их содержимого в систему открытых каналов и далее во внеклеточную среду. Вследствие мощного действия и опасности тромбоза, тромбин применяется только местно.

Фибрин-мономер получают по способу, описанному в патенте RU №2522237. Для этого берут 30 л свежезамороженной плазмы человека и размораживают при температуре +37°C, при постоянном перемешивании добавляют в плазму 10 л насыщенного раствора сульфата аммония и полученную смесь выдерживают 15 минут при комнатной температуре, после чего центрифугируют при 2500 об/мин в течение 15 мин, надосадочную жидкость сливают, затем в 7 л 0,05 М фосфатного буфера растворяют 1,4 кг мочевины и подогревают до температуры +37°C, далее в этом буфере растворяют полученный ранее осадок фибриногена, затем добавляют сюда же 50000 ед. тромбина человека, перемешивают и оставляют смесь на 1 час при комнатной температуре, после чего разделяют полученную смесь на три части, в емкость с одной из трех частей исходного раствора фибриногена вносят 40 л 0,05 М фосфатного буфера с температурой +37°C, образовавшийся в емкости фибриновый сгусток собирают, промывают в дистиллированной воде и отжимают, в результате получают три отмытых фибриновых сгустка, далее отмыв фибринового сгустка повторяют таким же образом еще два раза, конечный продукт - фибрин-мономер получают путем растворения отмытого фибринового сгустка в ацетатном буфере с мочевиной, полученный фибрин-мономер разливают во флаконы из расчета 10-20 мг/флакон, далее флаконы с фибрин-мономером замораживают и лиофильно высушивают.

В экспериментах было показано, что раствор каррагинана и губки на основе каррагинана и на основе каррагинана с добавлением фибрин-мономера, полученного путем растворения отмытого фибринового сгустка в ацетатном буфере с мочевиной, и дополнительным введением эпсилон аминокапроновой кислоты и тромбина обладают способностью длительно снижать время остановки кровотечения и объем кровопотери.

Пример 1.

Навеску каррагинана массой 1,0 г (для получения 0,1% раствора) растворяют в 1000 мл дистиллированной воды при температуре 60°C-75°C и постоянном перемешивании в течение 30 минут до образования однородного раствора. Готовый раствор может быть использован как основной компонент для изготовления новых гемостатических изделий. Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 0,1 масс. %.

Пример 2.

Навеску каррагинана массой 20,4 г (для получения 2,0% раствора) растворяют в 1000 мл дистиллированной воды при температуре 60°C-75°C и постоянном перемешивании в течение 90 минут до образования однородного раствора. Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 2,0 масс. %.

Пример 3.

Навеску каррагинана массой 30,9 г (для получения 3,0% раствора) растворяют в 1000 мл дистиллированной воды при температуре 60°C-75°C и постоянном перемешивании в течение 150 минут до образования однородного раствора. Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 3,0 масс. %.

Пример 4.

Навеску каррагинана массой 20,4 г (для получения 2,0% раствора) растворяют в 500 мл дистиллированной воды при температуре 60°C-75°C и постоянном перемешивании в течение 90 минут до образования однородного раствора. Затем готовят раствор из 500 мл дистиллированной воды и 0,1 г фибрин-мономера. Полученные растворы смешивают, затем добавляют 5,000 г раствора ε аминокапроновой кислоты и 0,001 г тромбина с активностью 30 ед. NIH, перемешивают до получения однородного раствора.

Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 0,1 масс. %, фибрин-мономер - 0,01 масс. %, ε аминокапроновая кислота - 0,5 масс. %, тромбин - 0,0001 масс. % с активностью 30 ед. NIH.

Пример 5.

Получение губки с содержанием каррагинана. В 1000 мл дистиллированной воды добавляют 1,0 г каррагинана, растворяют при перемешивании на шейкере в течение 30 минут до получения однородной массы, затем разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, которые помещают в камеру сублимационной сушки при t° до -50°C на 48 часов до образования губки.

Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 0,1 масс. %.

Пример 6.

Получение губки с содержанием каррагинана. В 1000 мл дистиллированной воды добавляют 20,4 г каррагинана, растворяют при перемешивании на шейкере в течение 90 минут до получения однородной массы, затем разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, которые помещают в камеру сублимационной сушки при t° до -50°C на 48 часов до образования губки.

Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 2,0 масс. %.

Пример 7.

Получение губки с содержанием каррагинана. В 1000 мл дистиллированной воды добавляют 30,9 г каррагинана, растворяют при перемешивании на шейкере в течение 150 минут до получения однородной массы, затем разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, которые помещают в камеру сублимационной сушки при t° до -50°C на 48 часов до образования губки.

Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 3,0 масс. %.

Пример 8.

Получение губки с содержанием каррагинана и фибрин-мономера. В 500 мл дистиллированной воды добавляют 1,0 г каррагинана, растворяют при перемешивании на шейкере в течение 30 минут. Затем готовят раствор из 500 мл дистиллированной воды и 0,1 г фибрин-мономера. Полученные растворы смешивают и перемешивают до получения однородной массы, затем разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, которые помещают в камеру сублимационной сушки при t° до -50°C на 48 часов до образования губки.

Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 0,1 масс. %, фибрин-мономер - 0,01 масс. %.

Пример 9.

Получение губки с содержанием альгината натрия и фибрин-мономера. В 500 мл дистиллированной воды добавляют 20,4 г каррагинана, растворяют при перемешивании на шейкере в течение 90 минут. Затем готовят раствор из 500 мл дистиллированной воды и 2,5 г фибрин-мономера. Полученные растворы смешивают и перемешивают до получения однородной массы, затем разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, которые помещают в камеру сублимационной сушки при t° до -50°C на 48 часов до образования губки.

Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 2,0 масс. %, фибрин-мономер - 0,25 масс. %.

Пример 10.

Получение губки с содержанием каррагинана и фибрин-мономера. В 500 мл дистиллированной воды добавляют 30,9 г каррагинана, растворяют при перемешивании на шейкере в течение 150 минут. Затем готовят раствор из 500 мл дистиллированной воды и 50,0 г фибрин-мономера. Полученные растворы смешивают и перемешивают до получения однородной массы, затем разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, которые помещают в камеру сублимационной сушки при t° до -50°C на 48 часов до образования губки.

Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 3,0 масс. %, фибрин-мономер - 0,5 масс. %.

Пример 11.

Получение губки с содержанием каррагинана и фибрин-мономера, ε аминокапроновой кислоты и тромбина. В 500 мл дистиллированной воды добавляют 1,0 г каррагинана, растворяют при перемешивании на шейкере в течение 30 минут. Затем готовят раствор из 500 мл дистиллированной воды и 0,1 г фибрин-мономера. Полученные растворы смешивают, затем добавляют 5,000 г раствора 6 аминокапроновой кислоты и 0,001 г тромбина с активностью 30 ед. NIH, перемешивают до получения однородной массы, затем разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, которые помещают в камеру сублимационной сушки при t° до -50°C на 48 часов до образования губки.

Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 0,1 масс. %, фибрин-мономер - 0,01 масс. %, ε аминокапроновая кислота - 0,5 масс. %, тромбин - 0,0001 масс. %.

Пример 12.

Получение губки с содержанием каррагинана, фибрин-мономера, ε-аминокапроновой кислоты и тромбина. В 500 мл дистиллированной воды добавляют 20,4 г каррагинана, растворяют при перемешивании на шейкере в течение 90 минут. Затем готовят раствор из 500 мл дистиллированной воды и 2,5 г фибрин-мономера. Полученные растворы смешивают, затем добавляют 50,00 г ε аминокапроновой кислоты и 0,15 г тромбина с активностью 4500 ед NIH и перемешивают до получения однородной массы, затем разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, которые помещают в камеру сублимационной сушки при t° до -50°C на 48 часов до образования губки.

Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 2,0 масс. %, фибрин-мономер - 0, 25 масс. %, 8 аминокапроновая кислота - 5 масс. %, тромбин - 0,015 масс. %.

Пример 13.

Получение губки с содержанием альгината натрия, фибрин-мономера, ε аминокапроновой кислоты и тромбина. В 500 мл дистиллированной воды добавляют 30,9 г каррагинана, растворяют при перемешивании на шейкере в течение 150 минут. Затем готовят раствор из 500 мл дистиллированной воды и 50,0 г фибрин-мономера. Полученные растворы смешивают, затем добавляют 100,0 г ε аминокапроновой кислоты и 0,3 г тромбина с активностью 9000 ед. NIH, перемешивают до получения однородной массы, затем разливают в лотки слоем толщиной от 2 до 10 мм, которые помещают в камеру сублимационной сушки при t° до -50°C на 48 часов до образования губки.

Соотношение компонентов в 1 литре конечного раствора: каррагинан - 3,0 масс. %, фибрин-мономер - 0,5 масс. %, ε аминокапроновая кислота - 10,0 масс. %, тромбин - 0,03 масс. %.

Пример 14.

Изучение влияния гемостатической губки на остановку кровотечения проводили в лабораторных условиях на кроликах породы «Шиншилла» обоего пола массой 3,0-4,5 кг со средним значением темпа кровотечения 1 г/мин согласно методике, описанной в «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств» Часть первая. - М.: Гриф иК, 2012. Эксперимент выполнялся с введения животного в состояние тиопенталового наркоза. Затем выполнялась тотальная срединная лапаротомия, в образовавшуюся рану выводилась передняя поверхность печени. При помощи пластмассового ограничителя производилась резекция лезвием выступившей части печени. В результате образовывалась равномерно кровоточащая рана. В каждом опыте размер и форма срезанного сегмента оставались неизменными. Для сравнительной оценки гемостатических свойств исследуемого образца и контроля (размером 2×2 см) на доле печени одновременно производились два вышеописанных среза. В качестве контроля использовался марлевый тампон.

Пример 15.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану раствора, полученного по примеру 1. Раствор хорошо адгезирует к ране и полностью останавливает кровотечение за 150±11 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 263±24 с.

Пример 16.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану раствора, полученного по примеру 2. Раствор хорошо адгезирует к ране и полностью останавливает кровотечение за 152±11 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 263±24 с.

Пример 17.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану раствора, полученного по примеру 3. Раствор хорошо адгезирует к ране и полностью останавливает кровотечение за 155±14 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 263±24 с.

Пример 18.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану раствора, полученного по примеру 4. Раствор хорошо адгезирует к ране и полностью останавливает кровотечение за 122±17 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 263±24 с.

Пример 19.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану губки, полученной по примеру 5. Губка хорошо адгезирует к ране, обладает высокой гигроскопичностью и полностью останавливает кровотечение за 144±11 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 301±24 с.

Пример 20.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану губки, полученной по примеру 6. Губка хорошо адгезирует к ране, обладает высокой гигроскопичностью и полностью останавливает кровотечение за 30±7 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 301±24 с.

Пример 21.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану губки, полученной по примеру 7. Губка хорошо адгезирует к ране, обладает высокой гигроскопичностью и полностью останавливает кровотечение за 150±4 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 301±24 с.

Пример 22.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану губки, полученной по примеру 8. Губка хорошо адгезирует к ране, обладает высокой гигроскопичностью и полностью останавливает кровотечение за 87±7 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 324±29 с.

Пример 23.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану губки, полученной по примеру 9. Губка хорошо адгезирует к ране, обладает высокой гигроскопичностью и полностью останавливает кровотечение за 32±5 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 430±29 с.

Пример 24.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану губки, полученной по примеру 10. Губка хорошо адгезирует к ране, обладает высокой гигроскопичностью и полностью останавливает кровотечение за 29±3 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 430±29 с.

Пример 25.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану губки, полученной по примеру 11. Губка хорошо адгезирует к ране, обладает высокой гигроскопичностью и полностью останавливает кровотечение за 87±7 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 324±29 с.

Пример 26.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану губки, полученной по примеру 12. Губка хорошо адгезирует к ране, обладает высокой гигроскопичностью и полностью останавливает кровотечение за 32±5 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 430±29 с.

Пример 27.

Остановка капиллярно-паренхиматозного кровотечения выполнялась путем нанесения на рану губки, полученной по примеру 13. Губка хорошо адгезирует к ране, обладает высокой гигроскопичностью и полностью останавливает кровотечение за 29±3 с. В качестве контроля использовали остановку кровотечения путем плотного прижатия к раневой поверхности тампона из марлевой салфетки. Остановка кровотечения происходила в контроле за 430±29 с.

Предложенный кровоостанавливающий материал обладает высокой гемостатической активностью при остановке капиллярно-паренхиматозных кровотечений, что позволяет широко использовать его в различных областях медицины.

1. Гемостатический раствор, содержащий водную основу и активное вещество, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит сульфатированный полисахарид каппа-каррагинана в объеме на 1 литр водного раствора 0,1-3,0 масс. %.

2. Гемостатический раствор по п. 1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит фибрин мономер, эпсилон-аминокапроновую кислоту и тромбин.

3. Способ получения гемостатического раствора по п. 1, отличающийся тем, что сухую навеску каппа-каррагинана растворяют в дистиллированной воде при температуре 60°С - 75°С при постоянном перемешивании в течение 30-150 минут до образования однородного раствора при следующем соотношении компонента на 1 литр дистиллированной воды : каппа-каррагинан от 0,1 до 3,0 масс. %.

4. Гемостатическая губка на основе гемостатического раствора по п. 1, содержащая высушенный сублимационной сушкой однородный раствор каппа-каррагинана при следующем соотношении компонентов в 1 литре водного раствора : от 0,1 до 3,0 масс. % каппа-каррагинана.

5. Гемостатическая губка на основе гемостатического раствора по п. 1, содержащая высушенный сублимационной сушкой однородный раствор каппа-каррагинана и фибрин-мономера при следующем соотношении компонентов в 1 литре водного раствора, масс. %:

Каппа-каррагинан 0,1-3,0
Фибрин-мономер 0,01-0,5

6. Гемостатическая губка по п. 5, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит эпсилон-аминокапроновую кислоту в концентрации от 0,5 до 10 масс. % и тромбин от 0,0001 до 0,03 масс. % с активностью от 1 ед. NIH до 9000 ед. NIH.

7. Способ получения гемостатической губки по п. 4, включающий высушивание сублимационной сушкой однородного раствора каппа-каррагинана по п. 1 при следующем соотношении компонента на 1 литр дистиллированной воды : каппа-каррагинан от 0,1 до 3,0 масс. %.

8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что дополнительно в однородный раствор каппа-каррагинана добавляют фибрин-мономер в следующем соотношении компонентов на 1 литр дистиллированной воды : каппа-каррагинан от 0,1 до 3,0 масс. %, фибрин-мономер от 0,01 до 0,5 масс. %.

9. Способ по п. 7, отличающийся тем, что дополнительно в однородный раствор каппа-каррагинана добавляют фибрин-мономер, эпсилон-аминокапроновую кислоту и тромбин в следующем соотношении компонентов на 1 литр дистиллированной воды: каппа-каррагинан от 0,1 до 3,0 масс. %, фибрин-мономер от 0,01 до 0,5 масс. %, эпсилон-аминокапроновая кислота от 0,5 до 10,0 масс. % и тромбин от 0,0001 до 0,03 масс. % с активностью от 1 ед. NIH до 9000 ед. NIH.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и касается способа получения лиофилизированного препарата активированного протромбинового комплекса, обладающего фактор VIII-шунтирующей активностью, включающего криофракционирование свежезамороженной плазмы крови человека, выделение из криосупернатанта протромбинового комплекса методом анионообменной хроматографии, его активацию ионами кальция, вирусную инактивацию и последующие очистку от балластных белков и тромбина, стерильную фильтрацию и лиофильную сушку.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к композициям, содержащим рекомбинантные варианты человеческого фактора свертывания крови Ха, что может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению нового рекомбинантного фактора свертывания крови, представляющего собой химерный белок с увеличенным временем полужизни в плазме, состоящий из фактора III человека и мутантного Fc-фрагмента IgG человека, что может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к физико-химическим способам исследования биологического материала и может быть использовано в трансфузиологии для определения пригодности консервированной эритроцитарной взвеси (ЭВ) к переливанию.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной хирургии, и может быть использовано с целью профилактики кровотечения на фоне применения двойной антитромбоцитарной терапии до хирургического вмешательства.

Изобретение относится к медицине, в частности к экспериментальной хирургии, и касается профилактики кровотечений, вызванных применением варфарина до хирургического вмешательства.

Изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине. Предложено применение бис(2-аминоэтан-1-сульфоната) кальция в качестве средства, проявляющего системный гемостатический эффект.
Изобретение относится к области медицины, а именно к абдоминальной хирургии. Выполняют перипеченочную тампонаду.
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и представляет собой гемостатическое покрытие в форме губки или пленки, содержащее основу и активное вещество цеолит, отличающееся тем, что в качестве основы содержит альгинат натрия, пластификатор и воду, а в качестве активного вещества природный цеолит (Na2+, K2+)О⋅Al2O3⋅8SiO2⋅10Н2О, причем компоненты в гемостатическом покрытии находятся в определенном соотношении, в масс.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно для регуляции гемостаза и заживления ран. Группа изобретений включает гемостатический материал, содержащий пептид, имеющий последовательность SEQ ID NO: 1 или его последовательность аналогов аминокислот, и каркас, в котором упомянутый каркас представляет собой натуральный полимер желатин, где желатин содержит абсорбируемую гемостатическую порошкообразную матрицу, губкообразную матрицу, пастообразную матрицу, гелеобразную матрицу или их комбинации, и указанный желатин является сшитым и находится в форме частиц с жидким носителем, а также материал для заживления тканей аналогичного состава и способ обеспечения кровоостанавливающего лечения или заживления тканей в месте раны, включающий формирование гемостатического материала или материала для заживления тканей аналогичного состава и нанесение гемостатического материала или материала для заживления тканей на место раны.

Изобретение относится к области медицины, а именно к микробиологии и биохимии, и предназначено для получения антимикробных пептидов. Для получения антимикробных пептидов из тромбоцитов курицы домашней осуществляют следующие сбор свежей крови кур в пластиковые контейнеры с добавлением 3,8% раствора цитрата натрия (рН 3,5).

Изобретение относится к ветеринарии, в частности к ветеринарному акушерству, и представляет собой способ лечения эндометрита у коров, включающий использование озонированной аутокрови, отличающийся тем, что в качестве иммуномодулирующего и этиотропного средства внутримышечно инфузируют озонированную аутокровь четырехкратно в возрастающих- понижающихся дозах 50, 75, 100, 75 мл с интервалом 48 часов, которую, после получения из вены, готовят путем смешивания в шприце с 15 мг лимоннокислого натрия и 10 мг озона в соотношении 1:1 в течение 25 с, а внутриматочно вводят Эндометрамаг К в количестве 100,0 мл с интервалом 48 часов до выздоровления.

Изобретение относится к биотехнологии, ветеринарии, медицине и представляет собой способ получения полиэлектролитных микрокапсул с пептидами из эмбриональных тканей птиц, характеризующийся тем, что готовят и первоначально смешивают в соотношении 1:5:1 растворы поликатиона каррагинана с концетрацией 8,0-12,0 мг/мл в буферном растворе с рН 4.7-4.8, пептидов с концетрацией 3,5-4,5 мг/мл и полианиона хитозана с концетрацией 8,0-12,0 мг/мл в буферном растворе с рН 4.7-4.8 с последующим поочередным добавлением растворов полиэлектролитов в соотношении 1:1 до достижения прочного полиэлектролитного комплекса, который перемешивают 30 минут, центрифугируют при 400-500 об/мин 10-15 мин с последующим удалением супернатанта, промывают осадок 0,5 М раствором хлорида натрия и хранят полученные микрокапсулы в виде суспензии или в лиофильно высушенном состоянии при плюс 2-4°C.

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника, в том числе осложненных протрузиями межпозвонковых дисков.
Изобретение относится к области ветеринарной медицины, а именно к клинической фармакологии и терапии животных. Способ заключается во ведении комплексного железодекстранового препарата Седимин-Sе+ внутримышечно на 5-6-й день жизни животного в дозе 5 мл, после чего сразу же также внутримышечно вводят препарат Гидропептон в дозе 5 мл.
Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и предназначено для лечения васкуляризированного бельма роговицы вследствие ожоговой травмы глаза. Для осуществления способа выполняют инсталляцию препарата пептидов в конъюнктивальную полость: с первых по 14-е сутки - шестикратно в течение часа с интервалом между закапываниями 10 минут, далее с 14-х по 30-е сутки - четырехкратно в течение часа с интервалом 20 минут.

Изобретение относится к медицине, в частности к способам лечения или профилактики бактериального вагиноза, предотвращения рецидива бактериального вагиноза и облегчения или предотвращения симптомов бактериального вагиноза у субъекта.

Изобретение относится к области медицины, в частности к дерматологии и косметологии, и представляет собой применение водного раствора бактериородопсина штамма галофильных бактерий Halobacterium salinarum ВКПМ В-11850, содержащего бактериородопсин в концентрации 0,24 %-0,75 %, в качестве косметического средства для ухода за кожей или в качестве лечебного средства при комплексном лечении дерматозов.

Изобретение относится к биотехнологии и медицине и представляет собой фармацевтический состав для расщепления гиалуроновой кислоты in vivo, содержащий эффективное количество выделенного белка гиалуронидазы, который имеет молекулярный вес 44±1 кДа и содержит аминокислотную последовательность, по меньшей мере на 90% идентичную последовательности SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 и SEQ ID NO: 4, и фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель, разбавитель или вспомогательный агент.

Группа изобретений относится к медицине, а именно иммунологии, и может быть использовано для получения вакцины против Streptococcus pneumoniae. Препарат вакцины против Streptococcus pneumoniae содержит фармацевтически приемлемый носитель, первый полипептид, имеющий по меньшей мере 90% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 9 или SEQ ID NO: 21, или иммуногенным фрагментом указанной последовательности, и второй полипептид, имеющий по меньшей мере 90% идентичности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 10 или SEQ ID NO: 20 или иммуногенным фрагментом указанной последовательности.

Группа изобретений относится к области ветеринарии, в частности к композиции, способу приготовления композиции и набору для защиты животных от инфекционных болезней, вызываемых простейшими.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой гемостатический раствор, содержащий водную основу и активное вещество, которое представляет собой сульфатированный полисахарид каппа-каррагинана в объеме на 1 литр водного раствора 0,1-3,0 масс. , и гемостатическую губку на его основе. Группа изобретений также включает способ получения гемостатического раствора и гемостатической губки на его основе. Группа изобретений позволяет расширить ассортимент гемостатических средств с выраженным гемостатическим действием, которые могут быть использованы для остановки кровотечений в хирургической практике, в условиях боевых действий, при ликвидации последствий массовых катастроф и террористических актов, а также в условиях боевых действий. 5 н. и 4 з.п. ф-лы, 27 пр.

Наверх