Новое 2-стирилпроизводное 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида, обладающее эндотелеопротекторной активностью

Изобретение относится к новому 2-стирилпроизводному 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида формулы (I), обладающему эндотелиопротекторной активностью, и способу его получения. Соединение может найти применение в производстве лекарственных средств для кардиологии и эндокринологии. Соединение оказывает влияние на индуцированную вазодилатацию, скорость и степень агрегации тромбоцитов, уровень фактора фон Виллебранда, фибриногена, эндотелиальной синтазы оксида азота, ассиметрического диметиларгинина, матриксной металлопротеиназы-1 и протеинкиназы-С на фоне эндотелиальной дисфункции и превосходит по активности известный препарат сулодексид. Соединение соответствует формуле

Способ получения соединения формулы (I) заключается во взаимодействии 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида с салициловым альдегидом в смеси этанола и диметилсульфоксида в качестве реакционной среды. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 8 табл., 5 пр.

 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается соединений, которые могут быть использованы для создания лекарственных средств эндотелиопротекторного действия. Получено новое 2-стирилпроизводное 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида, соединение формулы I, обладающее эндотелиопротекторной активностью. Также предложен способ его синтеза.

Несмотря на то что эндотелиопротекторные процессы сопряжены со многими заболеваниями, в настоящее время нет препаратов обладающих целенаправленным эндотелиопротекторным действием. Поэтому для коррекции нарушенных функций эндотелия используются лекарственные средства, применяемые в кардиологии и эндокринологии, влияние этих препаратов на эндотелий является побочным действием.

Таким образом, целенаправленное создание биологически активных соединений с эндотелиопротекторными свойствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и эндотелиальной дисфункции (ЭД), обладающих ингибирующим влиянием на активность протеинкиназа С (ПКС), является задачей данного изобретения [И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, А.А. Слиецанс и др. // ВЕСТНИК РАМН. - 2012. - №7. - С. 54-57].

Известны ближайшие аналоги по структуре пиримидин-4(1Н)-она, среди которых имеются соединения, обладающие транквилизирующей, психотропной и антидепрессивной активностью [а.с. 1814291 СССР МКИ А61K 31/505], гипотензивной [а.с. 1822149 СССР МКИ А61K 31/505], антиоксидантной [Е.В. Петрова, Э.Т. Оганесян, И.П. Кодониди. Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - №6. - С. 38-40].

Известно производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью [патент РФ 2179974], которое было принято за прототип предлагаемого биологически активного соединения.

В качестве ближайшего аналога по действию предлагается препарат «Сулодексид». Исходя из известных фармакологических свойств [Батюшин М.М., Пасечник Д.Г. Нефрология. 2014; 5: 52-58], «Сулодексид» оказывает наиболее выраженное эндотелиопротекторное действие по сравнению с другими лекарственными средствами, используемыми в медицине. Это позволяет рекомендовать его в качестве эталонного препарата сравнения при сопоставлении эндотелиотропных эффектов изучаемых веществ. Однако данный препарат нельзя назначать при заболеваниях, сопровождающихся нарушением свертываемости крови. Противопоказано лечение во время беременности и кормлении. Побочные действия могут наблюдаться со стороны пищеварительной системы, они проявляются в болях в эпигастрии, тошноте и рвоте.

Задача, на решение которой направленно заявляемое изобретение, заключается в разработке эффективной лекарственной субстанции, обладающей эндотелиопротекторными свойствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и эндотелиальной дисфункции путем ингибирования протеинкиназа С.

Поставленная задача решается синтезом нового 2-стирилзамещенного N-арилсульфамидного 1Н-пиримидин-4-она с эндотелиопротекторными свойствами и низкой токсичностью.

Технический результат: получено новое 2-стирилпроизводное 1Н-пиримидин-4-она, обладающее выраженной эндотелиопротекторной активностью.

Заявляемый объект - 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид формулы (I), обладающий эндотелиопротерторной активностью.

Способ получения 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида (I) основан на взаимодействии 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида с 4-гидроксибензальдегидом в смеси диметилсульфоксида и этанола.

Новое соединение проявляет эндотелиопротекторную активность.

Сущность изобретения поясняется следующими примерами.

Пример 1. Синтез 4-{2-[2-(4-Гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (I)

Смесь 3,55 г (0,01 моль) 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида и 1,22 г (0,01 моль) 4-гидроксибензальдегида кипятят в среде 4 мл диметилсульфоксида и 2 мл этанола в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают, продукт осаждают водой, осадок отфильтровывают, промывают эфиром диэтиловым. Выход 4,17 г (91%). Вещество представляет собой желтый кристаллический порошок без запаха, трудно растворим в этаноле, этилацетате, нерастворим в эфире. Т. пл. 326-327°C (из этилацетата).

Спектр 1Н ЯМР (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d6: 1,67 (с, 3H, СН3); 5,91-5,96 (д, 1Н, СН); 6,72-6,75 (д, 2Н, ArH); 7,19-7,43 (м, 7Н, ArH); 7,59 (с, 2Н, NH2); 7,61-7,85 (т, 3H, ArH+СН); 7,05-7,08 (д, 2Н, ArH); 9,98 (с, уш., 1Н, ОН).

Найдено (%): С 65.28; Н 4.24; N 9.14. C25H21N3O4S.

Вычислено (%): С 65.07; Н 4.56; N 9.03.

Изучение эндотелиопротекторных свойств нового 2-стирилпроизводного пиримидина (I) осуществлялось путем оценки его влияния на вазодилатирующую, антитромботическую, противоспалительную функции эндотелия. Представлялось интересным выявить предположительный механизм фармакологического действия заявляемого вещества.

Пример 2. Изучение вазодилатирующей функции 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (I).

Вазодилатирующую функцию оценивали путем измерения скорости церебрального кровотока (СК) в теменной области головного мозга крыс допплерографическим методом. Для оценки функционального состояния эндотелия сосудистого русла среднемозговой артерии осуществлялось с помощью анализатора - ацетилхолина (АХ (sigma, США)), в дозе 0,1 мг/кг (таблица 1).

В группе №1 у ложнооперированных (ЛО)-животных скорость церебрального кровотока составляла 4,18±0,17 см/с. Введение ацетилхолина приводило к увеличению скорость церебрального кровотока до 6,1±0,23 см/м, что превышает исходные показатели на 46,77±4,74%.

В группе у животных с недостаточностью половых гормонов исходная скорость церебрального кровотока составляла 2,61±0,08 см/с, а введение ацетилхолина приводило к увеличению кровотока до 3,29±0,11 см/с, т.е. на 26,11±0,77%, что в 1,79 раза достоверно ниже такового прироста у ЛО-группы. Т.о., недостаточность половых гормонов (эстрогенов) у животных может приводить к нарушению вазодилатирующей функции эндотелия, выраженной в снижении скорости церебрального кровотока в ответ на введение ацетилхолина.

В группе животным с недостаточность половых гормонов, которым вводили препарат сравнения - Сулодексид, исходная скорость церебрального кровотока составляла 4,14±0,24 см/с, а кровоток, стимулированный введением ацетилхолина, составлял 5,7±0,34 см/с, т.е. на 37,6±2,5% превышает исходные показатели. Прирост кровотока в ответ на введение ацетилхолина у животных, которым вводили Сулодексид, достоверно выше в 1,44 раза, чем у негативного контроля (группа НПГ), что может говорить об эндотелиопротекторной активности препарата.

Животным, которым вводили вещество I, введение ацетилхолина привело к приросту кровотока на 40,83±2,9%, что достоверно превышает этот показатель у группы НПГ в 1,56 раз, и он несколько выше, чем у животных, которым вводили сулодексид.

Таким образом, НПГ приводит к снижению исходной и ацетилхолин-индуцированной скорости кровотока, а введение препарата сравнения и соединения I позволило нивелировать эти изменения, причем исследуемое вещество в 1,1 раза более активно, чем препарат сравнения.

Пример 3. Изучение антитромботической функции 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (I).

Антитромботическую функцию оценивали путем анализа показателей агрегации тромбоцитов, полученных на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов АЛАТ - 2 «БИОЛА» (НПФ «БИОЛА», Россия). В качестве индуктора агрегации добавляли динатриевую соль аденозин-5-дифосфорной кислоты (АДФ, НПО «Ренам») в конечной концентрации 5 мкМ.

Влияние на антитромботическую функцию эндотелия также оценивали путем изучения изменений параметров коагуляционного гемостаза и уровня фактора фон Виллебранда. Процессы коагуляции исследовали на анализаторе показателей гемостаза АПГ2-01 «МИНИЛАБ 701» хронометрическим методом. При этом регистрировались следующие показатели: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), протромбиновое время (ПВ) концентрация фибриногена (реактивы производства НПО «Ренам»). Активность фактора фон Виллебранда (FW) определяли агглютинационным методом и регистрировали время от момента добавления Виллебранд - реагента до начала появления агглютинации и по калибровочному графику определяли активность фактора фон Виллебранда в %.

Оценку влияния исследуемого вещества на антиромботическую функции проводили путем измерения показателей тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и уровня фактора фон Виллебранда. Для начала проводился анализ количества тромбоцитов с помощью биохимического анализатора. Как видно из таблицы №2 и №3, уровень тромбоцитов всех групп достоверно не отличался между собой, что повышает достоверность данных по агрегации.

Анализируя данные, полученные при оценке аденозин-5-дифосфорной - индуцированной агрегации тромбоцитов, можно сделать вывод, что недостаточность половых гормонов у крыс-самок способствует повышению степени агрегации тромбоцитов в 2,1 раза (Р<0,01), относительно группы ложнооперированных (ЛО) животных. Также у крыс группы негативного контроля по сравнению с ЛО-группой животных отмечено увеличение скорости агрегации в 4,57 (Р<0,01) раза. Следует подчеркнуть, что показатель агрегации тромбоцитов во всех экспериментальных группах крыс значимо не отличался. Полученные результаты, вероятно, можно объяснить тем, что эстрогены играют важную роль в регуляции функциональной активности сосудистого эндотелия.

Курсовое введение сулодексида в значительной мере способствовало снижению агрегационного потенциала. Так степень агрегации тромбоцитов по сравнению с группой крыс негативного контроля уменьшилась в 1,6 раза, а скорость агрегации снижалась в 4,1 раза и статистически значимо не отличалась от показателей ложнооперированных крыс.

28-дневное внутрибрюшинное введение соединения I оказало наиболее выраженное влияние на показатели агрегации тромбоцитов. Степень и скорость агрегации тромбоцитов относительно группы крыс негативного контроля уменьшились в 2,16 (Р<0,01) и 5,13 (Р<0,01) раза соответственно. При этом данные показатели практически не отличались от таковых группы ложнооперированных животных.

Для подтверждения влияния исследуемых соединений на функцию эндотелия в процессах гемостаза проведено определение уровня фактора фон Виллебранда (фВ) - одного из специфических маркеров эндотелиальной дисфункции, способствующего адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному коллагену с их последующей активацией (таблица №4).

У животных с моделируемой патологией, не подвергавшихся фармакотерапии, наблюдалось достоверное превышение фактора фон Виллебранда в 1,45 раза по сравнению с ЛО-группой, что может говорить о выраженной эндотелиальной дисфункции при недостаточности половых гормонов и объяснить усиление процессов агрегации.

Уровень фактора фон Виллебранда в сулодексид-группе крыс был достоверно ниже, чем у животных с недостаточности половых гормонов в 1,17 раза, а введение соединения 1 уменьшало этот показатель в 1,29 раз.

Для оценки влияния исследуемого соединения на процессы гемостаза определяли активированное частичное тромбопластиновое время (характеризует внутренний механизм активации протромбиназы - факторы XII, XI, VIII), протромбиновое время (характеризует внешний путь свертывания - факторы V, VII, X), тромбиновое время (характеризует стадию образования фибрина) и количество фибриногена, который также является маркером эндотелиальной дисфункции, в плазме крови животных с экспериментальной недостаточность половых гормонов (таблица №5).

У животных с моделью эндотелиальной дисфункции, вызванной недостаточность половых гормонов, наблюдались достоверные изменения показателей гемостаза относительно ЛО-группы. Так, активированное частичное тромбопластиновое время НПГ-группы было в 1,9 раза меньше, чем у ЛО-группы, что может говорить о повышении активности внутренней системы активации протромбина. Также протромбиновое время в группе негативного контроля в 1,79 раза было меньше такового у ЛО-крыс, что также говорит о смещении процессов свертывания в сторону гиперкоагуляции. Анализ тромбинового времени в данной экспериментальной группы показал его снижение в 1,6 раза при сравнении с ЛО-группой, что указывает на усиление процессов образования фибрина и снижения активности противосвертывающей системы. Количество фибриногена у овариоэктомизированных животных было в 1,67 раза достоверно выше показателей ЛО-группы, что свидетельствуя об ухудшении системы свертывания в сторону тромбообразования и возможном ухудшении функционирования эндотелиальных клеток.

Фармакотерапия животных с недостаточность половых гормонов с помощью препарата сулодексида приводило к достоверному снижению активности системы плазменного гемостаза в сравнении с НПГ-группой. Это выражалось в увеличении активированного частичного тромбопластинового время в 2,03 раза, протромбинового время - в 2,02 раза, тромбинового время - в 1,39 раза, а также в снижении количества фибриногена в 1,39 раза

Курсовое введение вещества I животным с недостаточность половых гормонов снижало активность процессов гиперкоагуляции, наблюдаемых в группе негативного контроля, что подтверждалось увеличением активированного частичного тромбопластинового время в 1,38 раза, протромбинового время - в 1,36 раза, тромбинового время - в 1,21 раза, а количество фибриногена уменьшается в 1,51 раза. Т.о., исследуемое вещество обладает антикоагулянтными свойствами у крыс с моделированной патологией, но активность его несколько меньше, чем у сулодексида.

Таким образом, установлено, что недостаточность половых гормонов вызывает смещение системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции, а введение препарата сравнения и вещества I позволило уменьшить такие отклонения. Исследуемое вещество превосходило по активности сулодексид по влиянию на показатели скорости (в 1,25 раза) и степени агрегации (в 1,35 раза), уровня фактора фон Виллебранда (в 1,1 раза) и фибриногена (в 1,1 раза), а по другим показателям коагуляционного гемостаза несколько уступало препарату сравнения. Это, возможно, связано с различием в механизмах действия заявляемого вещества и препарата сравнения.

Пример 4. Оценка влияния 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (I), на уровень С-реактивного белка и уровень лейкоцитов при экспериментальной недостаточности половых гормонов.

Анализ уровня лейкоцитов в экспериментальных группах животных (таблица №6) с помощью биохимического анализатора показал, что в группе животных с недостаточность половых гормонов количество лейкоцитов в 1,47 раза выше, чем у ЛО-группы, что указывает на развитие воспалительных процессов в организме животного.

Введение препарата сравнения сулодексида к изменению уровня лейкоцитов практически не привело, а введение вещества I немного снижало их количество, но с недостаточной степенью достоверности (Р≤0,1) по сравнению с НПГ-группой (таблица №7).

В группе негативного контроля (таблица №7) наблюдалось значительное увеличение уровня С-реактивного белка: в 3,7 раза больше, чем у ЛО-группы, что может говорить о развитии воспалительных процессов.

Введение препарата сравнения группе овариоэктомизированных крыс приводило к снижению концентрации С-реактивного белка в 1,54 раза по сравнению с НПГ-группой. Вещество I способствовало снижению уровня С-реактивного белка в 1,35 раза по сравнению с группой негативного контроля.

Следует отметить, что недостаточность половых гормонов приводит к усилению воспалительных процессов, что выражается в увеличении уровня С-реактивного белка, и введение препарата сравнения и исследуемого вещества I приводило к достоверному его снижению, причем действие сулодексида незначительно превышало активность вещества I.

Пример 5. Определение концентрации гормонов эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона, асимметрического диметиларгинина, эндотелиальной синтазы оксида азота, нейрональной синтазы оксида азота, индуцибельной синтазы оксида азота, тромбоксана А2, протеинкиназы С и матриксной металлопротеиназы 1 методом иммуноферментный анализ в плазме крови животных с недостаточностью половых гормонов при экспериментальной терапии соединением 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (I).

С целью изучения механизма эндотелиопротекторного действия вещества I было целесообразно провести определение уровня протеинкиназы-С, асимметрического диметиларгинина, эндотелиальнаой синтазы оксида азота, нейрональной синтазы оксида азота, индуцибельной синтазы оксида азота, тромбоксана А2 и матриксной металлопротеиназы-1. Все они являются маркерами эндотелиальной дисфункции, агрегации тромбоцитов, процессов воспаления и пролиферации (таблица №8).

Как видно из таблицы №8, при сравнении показателей группы негативного контроля с абсолютными значениями ЛО-группы наблюдалось выраженное снижение уровня эстрадиола в 3,012 раза, и в то же время уровень фолликулостимулирующий гормон у НПГ-самок был достоверно выше в 6,45 раза, чем в группе положительного контроля. Это позволяет предположить, что повышенная работа системы гипоталамуса-гипофиза направлена на компенсацию сниженного уровня эстрогенов.

При определении эндотелиоспецифичных маркеров у животных с экспериментальной патологией наблюдалось статистически значимое снижение эндотелиальной синтазы оксида азота в 1,62 раза на фоне повышения уровней нейрональной синтазы оксида азота в 1,47 раз, индуцибельной синтазы оксида азота в 4,64 раз, асимметрического диметиларгинина в 2,5 раз относительно ЛО-группы. Следовательно, возможно приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, так как наряду с уменьшением уровня эндотелиальной синтазы повышаются нейрональная синтаза и индуцибельная синтаза оксида азота. Эти процессы являются нежелательными из-за образования ими свободных радикалов и пероксинитрита.

Наряду с изменениями маркеров эндотелиальной дисфункции в НПГ-группе достоверно повышается уровень проагреганта тромбоцитов тромбоксана А2 в 6,69 раз относительно ЛО-группы, что подтверждает повышение тромбогенного потенциала при эндотелиальной дисфункции, вызванного недостаточностью половых гормонов.

Увеличение концентрации матриксной металлопротеиназы-1 в плазме крови животных группы негативного контроля в 13,07 раз при сравнении с ЛО-группой указывает на усиление воспалительно-пролиферативных процессов в условиях патологии.

Вместе с изменениями выше описанных маркеров в плазме крови овариоэктомизированных животных наблюдалось выраженное повышение уровня протеинкиназы-С (в 6,18 раз) относительно ЛО-группы, что является крайне нежелательным и может быть ключевым звеном нарушения основных функций эндотелия при гормональном дисбалансе и эндотелиальной дисфункции.

Введение препарата сравнения, обладающего выраженными эндотелиопротекторными свойствами, не приводит к изменению гормонального фона (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиола). При применении сулодексида наблюдалось увеличение эндотелиальной синтазы оксида азота в 1,67 раз и снижение асимметрического диметиларгинина в 2,53 раза, снижение уровня тромбоксана А2 в 1,7 раз и уменьшение концентрации матриксной металлопротеиназы-1 в 1,46 раза при сравнении с НПГ-группой. Необходимо подчеркнуть, что изменение уровня протеинкиназы-С под действием сулодексида не происходит.

Экспериментальное введение животным с недостаточностью половых гормонов исследуемого соединения I не вызывает изменения уровня эстрадиола и количества фолликулостимулирующий гормона. Введение вещества I позволило уменьшить эндотелиальной дисфункции путем увеличения концентрации эндотелиальной синтазы оксида азота в 1,87 раз и снижению асимметрического диметиларгинина в 1,69 раз у крыс с овариэктомией. Интересно, что изменения эндотелиальных маркеров коррелируют со снижением агрегационного фактора тромбоцитов тромбоксана А2 в 1,61 раза, уменьшением матриксной металлопротеиназы-1 в 2,69 раз и уровня протеинкиназа С в 1,92 раза.

Препарат сравнения и вещество I показали высокую активность на состояние показателей, определяемых иммуноферментным анализом, причем вещество I превосходило сулодексид по влиянию на уровни эндотелиальной синтазы оксида азота (в 1,12 раз), асимметрического диметиларгинина (1,19 раз), и наиболее отчетливо - на матриксной металлопротеиназы-1 (в 1,86 раза) и протеинкиназы-С (1,81 раза). Судя по всему, это связано с различным механизмом эндотелиотропного действия препарата сравнения и вещества I.

Таким образом, исследуемое вещество I превосходило препарат сравнения по влиянию на индуцированную вазодилатацию, скорость и степень агрегации тромбоцитов, уровню фактора фон Виллебранда, фибриногена, эндотелиальной синтазы оксида азота, асимметрического диметиларгинина, матриксной металлопротеиназы-1 и протеинкиназы-С, на фоне эндотелиальной дисфункции, вызванной недостаточностью половых гормонов. Использование методов иммуногистохимического и иммуноферментного анализа позволило подтвердить более выраженное влияние вещества I на эндотелиальную синтазу оксида азота и протеинкиназу-С, причем препарат сравнения практически не оказывал влияния на уровень протеинкиназы-С. Все это позволяет предположить, что влияние на активность протеинкиназа-С соединения I является важным звеном в реализации его эндотелиопротекторного эффекта.

1. 2-Стирилпроизводное 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)бензсульфамида формулы I

2. Соединение по п. 1, обладающее выраженной эндотелиопротекторной активностью.

3. Способ получения 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида формулы (I), заключающийся во взаимодействии 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида с салициловым альдегидом в смеси этанола и диметилсульфоксида в качестве реакционной среды.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3,4-бензоциннолина восстановлением 2,2′-динитробифенила в изопропиловом спирте в качестве растворителя в присутствии гетерогенного катализатора - оксида алюминия (Al2O3) и сверхкритического растворителя - изопропилового спирта при температуре Т=320-360°C и давлении Р=150-220 атм.

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилпиримидона формулы I, обладающим свойствами ингибитора фосфодиэстеразы типа V (PDE5). Соединения формулы I могут использоваться для лечения различных сосудистых нарушений, таких как эректильная дисфункция, легочная артериальная гипертензия и т.п.

Изобретение относится к новым производным пиримидина общей формулы (I-а) и его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают способностью стимулировать аксональный рост в сочетании со способностью стимулировать ангиогенез и могут быть использованы при лечении поражения спинного мозга, поражения центральной нервной системы в результате травмы головы, ишемического инсульта, ишемического заболевания сердца, периферического окклюзионного поражения артерий, мультиинфарктной деменции, цереброваскулярной деменции или старческого слабоумия.

Изобретение относится к улучшенному способу получения 4-[(1,6-дигидро-6-оксо-2-пиримидинил)амино]бензонитрила формулы (I) где R является С1-4алкилом. .
Изобретение относится к области органической химии и касается способа N-( -гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2, известного в медицине под названием Ксимедон, заключающегося в том, что гидрохлорид N-( -гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидона-2 перекристаллизовывают из этанола, затем обрабатывают раствором гидроксида натрия в этаноле, удаляют образующийся хлорид натрия фильтрацией, N-( -гидроксиэтил)-4,6-диметилдигидропиримидон-2 - сырец выделяют упариванием этанола и очищают двойной перекристаллизацией из изопропилового спирта марки «хч» в присутствии окиси алюминия и активированного угля.

Изобретение относится к области косметологии, более конкретно средству для окрашивания содержащих кератин волокон, прежде всего человеческих волос, содержащему по меньшей мере одно соединение формулы (I) и/или его енаминовую форму, причем R означает аллильную группу, гидроксиалкильную группу с 2-6 атомами углерода или при необходимости замещенную бензильную группу,X- означает физиологически приемлемый анион,и по меньшей мере один альдегид.

Изобретение относится к новому соединению - производному 4-оксо-1,4-дигидропиримидина формулы I, обладающему антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью, и может найти применение в медицине.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и касается профилактики тромбэмболических осложнений у больных с морбидным ожирением после лапароскопической гистерэктомии.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (ВТК) и/или Янус-киназы 3 (JAK3).
Изобретение относится к области медицины, конкретно к кардиологии. Проводят экстренную коронарную ангиографию и при выявлении острой окклюзии коронарной артерии и наличия длины тромба более 3 диаметров артерии осуществляют антитромбоцитарную терапию, включающую итегрилин с гепарином или бивалирудин.

Изобретение относится к соединению 4-(4'-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноат 4-метил-2-пиридиламмония - формулы (I): которое может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к антиагрегантному средству. Антиагрегантное средство на основе полисахарида представляет собой олигохитозан с молекулярной массой 5 кДа или 10 кДа и степенью дезацетилирования 85%, полученный из хитозана краба путем его гидролиза сухим ферментным препаратом культуральной жидкости штамма мицелиального гриба Myceliophthora fergusii ВКМ F_3932D.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где остатки R1-R5, V, G и M имеют значения, указанные в формуле изобретения. Соединения формулы (I) являются ценными фармакологически активными соединениями для применения в лечении различных заболеваний, например сердечно-сосудистых заболеваний, подобно тромбоэмболическим заболеваниям или рестенозу.

Изобретение относится к фармацевтической химии, фармакологии и медицине. Предложено применение 3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида, или 1,3-диметил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1Н-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида, или 1-бутил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида, или 1-бензил-3-метил-8-(пиперазин-1-ил)-7-(тиетан-3-ил)-1H-пурин-2,6(3H,7H)-диона гидрохлорида в качестве средства, проявляющего антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa.
Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения тромботического нарушения, а именно венозного тромбоза. Для этого нуждающемуся в этом субъекту вводят эффективное количество композиции, которая включает изокверцетин, витамин В3 и витамин С.

Настоящее изобретение относится к иммунологии. Предложена выделенная молекула антитела, специфически связывающаяся с областью экзосайта 1 тромбина, а также антигенсвязывающий фрагмент указанного антитела.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для профилактики венозной тромбоэмболии у больных раком шейки матки. Для этого пациенту вводят низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактических дозах с учетом факторов риска.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средствам (варианты) и композиции, улучшающим вазодиалатирующую, антитромбическую, противовоспалительную функции эндотелия. Средство, улучшающее вазодиалатирующую, антитромбическую, противовоспалительную функции эндотелия, представляющее собой сухой экстракт травы горошка обрубленного, полученное путем измельчения высушенной травы горошка обрубленного до размера частиц не более 7 мм, которую экстрагируют 30% или 40%, или 50%, или 60% или 70%, или 80%, или 90% этиловым спиртом при температуре 18-20°C, при соотношении сырье: экстрагент 1:7,5 в течение 144 часов в шести диффузорах, все шесть порций извлечений, полученных из шестого диффузора, смешивают, сгущают при температуре 40°C и разрежении 0,4 ат, извлечение досушивают при температуре 40-50°C и разрежении 0,2-0,3 ат в вакуум-сушильном шкафу до остаточной влажности не более 5%. Средство, улучшающее вазодиалатирующую, антитромбическую, противовоспалительную функции эндотелия, представляющее собой сухой экстракт травы горошка обрубленного, полученное путем измельчения высушенной травы горошка обрубленного до размера частиц не более 7 мм, которую экстрагируют 30% или 40%, или 50%, или 60% или 70%, или 80%, или 90% этиловым спиртом на кипящей водяной бане в трех колбах с обратным холодильником каждый раз по 30 минут: сначала тремя порциями экстрагента три раза последовательно экстрагируют сырье в колбе I при соотношении фаз сырье-экстрагент: 1:40, 1:35, 1:30, соответственно, затем извлечениями, полученными в колбе I, три раза последовательно экстрагируют сырье в колбе II, при соотношении фаз сырье-экстрагент: 1:35, 1:30, 1:25, соответственно, затем извлечениями, полученными в колбе II, последовательно, три раза экстрагируют сырье в колбе III, при соотношении фаз сырье-экстрагент: 1:30, 1:25, 1:25, соответственно, все извлечения, полученные в колбе III, смешивают, сгущают при температуре 40°C и разрежении 0,4 ат, извлечение досушивают при температуре 40-50°C и разрежении 0,2-0,3 ат в вакуум-сушильном шкафу до остаточной влажности не более 5%. Фармацевтическая композиция, улучшающая вазодиалатирующую, антитромбическую, противовоспалительную функции эндотелия, отличающаяся тем, что содержит средство фармацевтически приемлемый наполнитель. Вышеописанные средства и композиция эффективно улучшают вазодиалатирующую, антитромбическую, противовоспалительную функции эндотелия. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 ил., 6 табл., 32 пр.

Изобретение относится к новому 2-стирилпроизводному 4--бензсульфамида формулы, обладающему эндотелиопротекторной активностью, и способу его получения. Соединение может найти применение в производстве лекарственных средств для кардиологии и эндокринологии. Соединение оказывает влияние на индуцированную вазодилатацию, скорость и степень агрегации тромбоцитов, уровень фактора фон Виллебранда, фибриногена, эндотелиальной синтазы оксида азота, ассиметрического диметиларгинина, матриксной металлопротеиназы-1 и протеинкиназы-С на фоне эндотелиальной дисфункции и превосходит по активности известный препарат сулодексид. Соединение соответствует формуле Способ получения соединения формулы заключается во взаимодействии 4--бензсульфамида с салициловым альдегидом в смеси этанола и диметилсульфоксида в качестве реакционной среды. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 8 табл., 5 пр.

Наверх