Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль



Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль
Азотсодержащее гетероциклическое соединение или его соль

Владельцы патента RU 2655604:

ФУДЖИФИЛМ КОРПОРЭЙШН (JP)

Изобретение относится к азотсодержащему гетероциклическому соединению, представленному следующей формулой [1], или к его фармацевтически приемлемым солям:

в которой Z1 представляет собой N или CR6; X1 представляет собой NR9 или S; R2 представляет собой атом водорода или атом галогена; R3 представляет собой атом водорода или атом галогена; R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу или С1-6алкоксигруппу; значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к азотсодержащему гетероциклическому соединению формулы [1а], к средству для лечения заболевания, при котором ингибирование PI3K и/или ERK является эффективным, к ингибитору PI3K и/или ERK и к индивидуальным азотсодержащим гетероциклическим соединениям. Технический результат: получены новые соединения, обладающие ингибиторной активностью в отношении PI3K и/или ERK. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 10 табл., 955 пр.

 

2420-525394RU/040

АЗОТ-СОДЕРЖАЩЕЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ ИЛИ ЕГО СОЛЬ

Область техники, к которой относится изобретение

[0001] Настоящее изобретение относится к азот-содержащему гетероциклическому соединению или его соли.

Уровень техники

[0002] Путь PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназа)-AKT (протеинкиназа В) является важным путем сигнальной трансдукции, который играет центральную роль для роста клеток, пролиферации, дифференцировки, инвазии, миграции, апоптоза, метаболизма глюкозы или тому подобное. Известно, что путь PI3K-AKT постоянно активирован при множестве злокачественных опухолей (Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 8, No. 8, pp. 627-644, 2009) за счет активации рецептора на последних стадиях пути PI3K-AKT или за счет мутации, повреждения или увеличения количества молекул, составляющих путь PI3K-AKT.

Сообщалось, что путь PI3K-AKT участвует не только в злокачественных опухолях, но и при других заболеваниях, например, при пролиферативном заболевании клеток, аллергическом заболевании, аутоиммунном заболевании, нейродегенеративном заболевании, заболевании органов кровообращения, воспалительном заболевании, эндокринном расстройстве, нарушении обмена веществ или инфекции (Biochimica et Biophysica Acta Vol. 1784, No. 1, pp. 159-185, 2008).

Таким образом, можно предположить, что регулирование пути PI3K-AKT является эффективным для лечения различных заболеваний.

Кроме того, путь Ras-Raf-MEK (МАР-киназа)-ERK (внеклеточная киназа, регулируемая сильным путем) расположен до участия различных рецепторов и играет важную роль в физиологических функциях клеток, например, при пролиферации клеток, апоптозе или дифференцировки клеток (ChemMedChem Vol. 6, No. 1, pp. 38-48, 2011).

Примеры заболеваний, в которые вовлечен путь Ras-Raf-MEK-ERK, включают злокачественные новообразования, аллергическое нарушение, аутоиммунное заболевание, нейтродегенеративное заболевание и заболевание органов кровообращения.

Следовательно, можно предположить, что регулирование пути Ras-Raf-MEK-ERK является эффективным для лечения различных заболеваний.

Сообщалось, что пути PI3K-AKT и Ras-Raf-MEK-ERK комплементарно функционируют в отношении пролиферации клеток, и регуляция обоих путей одновременно является эффективной для лечения злокачественных опухолей (Cancer Biology & Therapy Vol. 7, No. 2, pp. 307-315, 2008 и Nature medicine, Vol. 14, No. 12, pp. 1351-1356, 2008).

Так как путь PI3K-AKT и путь Ras-Raf-MEK-ERK крайне важны, то для лечения заболеваний были разработаны ингибиторы пути PI3K-AKT или ингибиторы пути Ras-Raf-MEK-ERK. Тем не менее, их количество, которое стало коммерчески доступным, очень мало (Pamphlet of International Publication No. WO2011/064250). Кроме того, что касается соединений, которые непосредственно и одновременно ингибируют оба сигнальных пути, то до сих пор существует лишь несколько сообщений (Japanese National-Phase Publication (JP-A) No. 2009-515854).

[0003] С другой стороны, известны производные 1,5-нафтиридина, имеющие структуру мочевины в молекуле, которые ингибируют AurolaB, путь Ras-Raf-MEK-ERK и Erk2 (публикация международной заявки WO2011/064250).

Сущность изобретения

Техническая проблема

[0004] Желательным является соединение или фармацевтическая композиция, имеющая превосходную ингибиторную активность в отношении пути PI3K-AKT и/или пути Ras-Raf-MEK-ERK.

Решение проблемы

[0005] При таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели обширные исследования. В результате они обнаружили, что азот-содержащее гетероциклическое соединение, представленное следующей формулой [1], или его соль обладают отличной ингибирующей активностью в отношении пути PI3K-AKT и/или пути Ras-Raf-MEK-ERK, и было создано настоящее изобретение.

(В формуле:

Z1 представляет собой N или CR6;

R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, арилоксигруппу, которая может быть замещена, C1-6 алкилтиогруппу, которая может быть замещена, арилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилоксигруппу, которая может быть замещена, гетероарилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR7R8;

каждый R7 и R8 независимо представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или аминозащитную группу;

X1 представляет собой NR9, O, S или CR10R11;

R9 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или аминозащитную группу;

каждый R10 и R11 независимо представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена;

R1 представляет собой моноциклическую азот-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, моноциклическую азот- и кислород-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, моноциклическую азот- и серо-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, бициклическую азот-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, бициклическую азот- и кислород-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, или бициклическую азот- и серо-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена;

R2 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R3 представляет собой атом водорода или атом галогена;

R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу, которая может быть защищена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или С1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена;

R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, карбамоильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, арилоксигруппу, которая может быть замещена, C1-6 алкилтиогруппу, которая может быть замещена, арилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилоксигруппу, которая может быть замещена, гетероарилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR12R13;

каждый R12 и R13 независимо представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или аминозащитную группу; и

где, в случае, если Z1 представляет собой N и R4 представляет собой атом водорода, R5 представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, карбамоильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, арилоксигруппу, которая может быть замещена, C1-6 алкилтиогруппу, которая может быть замещена, арилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилоксигруппу, которая может быть замещена, гетероарилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR12R13, и

R12 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или аминозащитную группу, и

R13 представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена.)

[0006] В еще одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по изобретению, в частности, к фармацевтической композиции для лечения заболевания, в которое вовлечен PI3K и/или ERK, содержащей азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по изобретению, и к фармацевтической композиции для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из злокачественного новообразования, пролиферативного заболевания клеток, аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания органов кровообращения, воспалительного заболевания, эндокринного заболевания, метаболического расстройства и инфекции, содержащей азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по изобретению.

[0007] В еще одном аспекте изобретение относится к средству для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из злокачественного новообразования, пролиферативного заболевания клеток, аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания органов кровообращения, воспалительного заболевания, эндокринного заболевания, метаболического расстройства и инфекции, содержащему азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по изобретению.

[0008] В еще одном аспекте изобретение относится к ингибитору PI3K и/или ERK, содержащему азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по изобретению.

[0009] В еще одном аспекте изобретение относится к пролекарству азот-содержащего гетероциклического соединения или его соли по изобретению.

[0010] В еще одном аспекте изобретение относится к применению азот-содержащего гетероциклического соединения или его соли по изобретению для получения фармацевтической композиции по изобретению; к способу лечения заболевания, в которое вовлечен PI3K и/или ERK, к способу, включающему введение терапевтически эффективного количества азот-содержащего гетероциклического соединения или его соли по изобретению млекопитающему, в том числе человеку; и к способу лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из злокачественного новообразования, пролиферативного заболевания клеток, аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания органов кровообращения, воспалительного заболевания, эндокринного заболевания, метаболического расстройства и инфекции, к способу, включающему введение терапевтически эффективного количества азот-содержащего гетероциклического соединения или его соли по изобретению млекопитающему, в том числе человеку.

[0011] Таким образом, изобретение представляет собой следующее.

(1) Азот-содержащее гетероциклическое соединение, представленное формулой [1] или его соль.

(2) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по (1), в котором R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу, которая может быть защищена, или С1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена.

(3) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по (1) или (2), в котором Z1 представляет собой CR6 (в формуле R6 имеет то же значение, как определено выше).

(4) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(3), в котором R2 представляет собой атом водорода.

(5) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(4), в котором R3 представляет собой атом водорода.

(6) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(5), в котором X1 представляет собой NR9a (в формуле R9a представляет собой атом водорода или аминозащитную группу) или S.

(7) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(6), в котором R1 представляет собой пиразолильную группу, которая может быть замещена, имидазолильную группу, которая может быть замещена, триазолильную группу, которая может быть замещена, тиазолильную группу, которая может быть замещена, оксадиазолильную группу, которая может быть замещена, тиадиазолильную группу, которая может быть замещена, пиридильную группу, которая может быть замещена, или пиридазинильную группу, которая может быть замещена.

(8) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(6), в котором R1 представляет собой пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, имидазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, триазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, тиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, оксадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, тиадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, или пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1.

(9) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(6), в котором R1 представляет собой пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, имидазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, триазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, тиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, оксадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, тиадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, или пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1.

(10) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(9), в котором: R5 представляет собой атом водорода или атом галогена; и Z1 представляет собой CR6a (в формуле R6a представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NHR8a (в формуле R8a представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена)).

(11) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(9), в котором: R5 представляет собой атом водорода или атом галогена; и Z1 представляет собой CR6b (в формуле R6b представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, или NHR8b (в формуле R8b представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2)).

(12) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(9), в котором: R5 представляет собой атом водорода или атом галогена; и Z1 представляет собой CR6c (в формуле R6c представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиримидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиразинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, морфолинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, или NHR8c (в формуле R8c представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиримидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиразинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, или пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2)).

(13) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1), (2), или (4)-(9), в котором Z1 представляет собой N или CR6d (в формуле R6d представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, или NHR8d (в формуле R8d представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена)); и R5 представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR12aR13a (в формуле R12a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена; и R13a представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена).

(14) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1), (2), или (4)-(9), в котором: Z1 представляет собой N или CH; и R5 представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, или NR12bR13b (в формуле R12b представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу; и R13b представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3).

(15) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1), (2), или (4)-(9), в котором: Z1 представляет собой N или CH; и R5 представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, или NR12bR13c (в формуле R12b представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу; и R13c представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3).

(16) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1), (2), или (4)-(9), в котором: Z1 представляет собой N или CH; и R5 представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, изоксазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиримидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиразинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, азетидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пирролидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиперидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиперазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, морфолинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, гомопиперазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, или NR12bR13d (в формуле R13d представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, изоксазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиримидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиразинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пирролидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиперидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, или тетрагидропиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3; и R12b имеет то же значение, как определено выше).

(17) Азот-содержащее гетероциклическое соединение, представленное формулой [1a], или его соль.

(В формуле каждый R14, R15 и R16 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, аминогруппу, которая может быть защищена, карбоксильную группу, которая может быть защищена, цианогруппу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, сульфамоильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C3-8 циклоалкоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C1-6 алкилтиогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, арилтиогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C1-6 алкиламиногруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, ацильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1; и каждый R17, R18, и R19 независимо представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, аминогруппу, которая может быть защищена, аминогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы E3, карбоксильную группу, которая может быть защищена, цианогруппу, карбамоильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, сульфамоильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, арилоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C1-6 алкилтиогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, арилтиогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C1-6 алкиламиногруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, ди(C1-6 алкил)аминогруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C1-6 алкилсульфонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, арилсульфонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, ацильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, или гетероциклилоксигруппу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3.)

(18) Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по (17), в котором каждый R14 и R16 представляет собой атом водорода, и R17 представляет собой атом водорода.

(19) Фармацевтическая композиция, содержащая азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(18).

(20) Средство для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из злокачественного новообразования, пролиферативного заболевания клеток, аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания органов кровообращения, воспалительного заболевания, эндокринного заболевания, метаболического расстройства и инфекции, где средство содержит азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(18).

(21) PI3K- и/или ERK-ингибитор, содержащий азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по любому из (1)-(18).

[0012] Кроме того, изобретение относится к следующему (a)-(d).

(a) Соединение, представленное формулой [1] или формулой [1a], как определено выше, или его соль, для применения в качестве лекарственного средства.

(b) Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемое аддитивное средство с соединением, представленным формулой [1] или формулой [1a] или его соль.

(c) Применение соединения, представленного формулой [1] или формулой [1a], или его соли для получения лекарственного средства для применения в лечении заболевания или состояния, в которые вовлечены PI3K и/или ERK, предпочтительно, для применения в лечении злокачественного новообразования, пролиферативного заболевания клеток, аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания органов кровообращения, воспалительного заболевания, эндокринного заболевания, метаболического расстройства и инфекции.

(d) Способ применения для лечения заболевания, связанного с PI3K и/или ERK, предпочтительно для применения в лечении злокачественного новообразования, пролиферативного заболевания клеток, аллергического заболевания, аутоиммунного заболевания, нейродегенеративного заболевания, заболевания органов кровообращения, воспалительного заболевания, эндокринного заболевания, метаболического расстройства и инфекции, который включает стадию введения терапевтически эффективного количества соединения, представленного формулой [1] или формулой [1a], или его соли индивиду (млекопитающему, в том числе человеку), который нуждается в таком лечении.

Эффект изобретения

[0013] Азот-содержащее гетероциклическое соединение или его соль по изобретению обладает превосходной ингибиторной активность в отношении пути PI3K-AKT и/или пути Ras-Raf-MEK-ERK, и может использоваться для лечения, например, профилактики или лечения, заболевания, такого как злокачественное новообразование, пролиферативное заболевание клеток, аллергическое заболевание, аутоиммунное заболевание, нейродегенеративное заболевание, заболевание органов кровообращения, воспалительное заболевание, эндокринное заболевание, метаболическое расстройство и инфекция, и, в частности, может использоваться для лечения, например, профилактики или лечения, злокачественного новообразования.

Кроме того, ингибитор PI3K и/или ERK по изобретению обладает ингибиторной активностью в отношении пути PI3K-AKT и/или пути Ras-Raf-MEK-ERK, и может использоваться для лечения, например, профилактики или лечения, заболевания, такого как злокачественное новообразование, пролиферативное заболевание клеток, аллергическое заболевание, аутоиммунное заболевание, нейродегенеративное заболевание, заболевание органов кровообращения, воспалительное заболевание, эндокринное заболевание, метаболическое расстройство или инфекция, и, в частности, может использоваться для лечения, например, профилактики или лечения, злокачественного новообразования.

Описание вариантов осуществления

[0014] В настоящем описании "A и/или B" означает "A и B, или A или B".

Здесь и далее изобретение будет подробно описано.

В описании каждый термин имеет следующее значение, если не указано иного.

[0015] "Атом галогена" означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.

[0016] C1-6 алкильная группа означает линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, втор-бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа или гексильная группа.

C2-6 алкенильная группа означает линейную или разветвленную C2-6 алкенильную группу, такую как винильная группа, аллильная группа, пропенильная группа, изопропенильная группа, бутенильная группа, изобутенильная группа, 1,3-бутадиенильная группа, пентенильная группа или гексильная группа.

C2-6 алкильная группа означает линейную или разветвленную C2-6 алкинильную группу, такую как этинильная группа, пропинильная группа, бутинильная группа, пентинильная группа или гексинильная группа.

C3-8 циклоалкильная группа означает моноциклическую C3-8 циклоалкильную группу, такую как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа или циклогексильная группа или С4-8 перекрестно-связанную циклическую углеводородную кольцевую группу, такую как бицикло[2.1.0]пентильная группа, бицикло[2.2.0]гексильная группа или бицикло[3.2.1]октильная группа.

[0017] Конденсированная полициклическая углеводородная кольцевая группа означает от би- до тетра-циклическую углеводородную кольцевую группу, такую как нафтильная группа, антрильная группа, фенантрильная группа, пиренильная группа, флуоренильная группа, инденильная группа или аценафтиленильная группа.

Частично-насыщенная конденсированная полициклическая углеводородная кольцевая группа представляет собой конденсированную полициклическую углеводородную кольцевую группу, которая частично гидрогенизирована, и означает инданильную группу, аценафтенильную группу или тому подобное.

Арильная группа означает фенильную группу, конденсированную углеводородную кольцевую группу или частично насыщенную конденсированную полициклическую углеводородную кольцевую группу.

C1-6 алкильная группа означает C1-6 алкильную группу, такую как бензильная группа, дифенилметильная группа, тритильная группа, фенэтильную группу или нафтилметильную группу.

[0018] C1-6 алкиленовая группа означает линейную или разветвленную C1-6 алкиленовую группу, такую как метиленовая группа, этиленовая группа, пропиленовая группа, бутиленовая группа или гексиленовая группа.

[0019] C1-6 алкоксигруппа означает линейную или разветвленную C1-6 алкилоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, пропилоксигруппа, изопропилоксигруппа, бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, пентилоксигруппа или гексилоксигруппа.

C3-8 циклоалкоксигруппа означает C3-8 циклоалкилоксигруппу, такую как циклопропилоксигруппа, циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа или циклогексилоксигруппа.

C1-6 алкокси C1-6 алкильная группа означает C1-6 алкилокси C1-6 алкильную группу, такую как метоксиметильная группа или 1-этоксиэтильная группа.

Арилоксигруппа означает фенилоксигруппу, нафтилоксигруппу, инданилоксигруппу или инденилоксигруппу.

[0020] C1-6 алкилтиогруппа означает линейную или разветвленную C1-6 алкилтиогруппу, такую как метилтиогруппа, этилтиогруппа, пропилтиогруппа, изопропилтиогруппа, бутилтиогруппа, изобутилтиогруппа, втор-бутилтиогруппа, трет-бутилтиогруппа, пентилтиогруппа или гексилтиогруппа.

Арилтиогруппа означает фенилтиогруппу, нафтилтиогруппу, инданилтиогруппу или инденилтиогруппу.

C1-6 алкилсульфонильная группа означает линейную или разветвленную C1-6 алкилсульфонильную группу, такую как метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа, пропилсульфонильная группа, изопропилсульфонильная группа, бутилсульфонильная группа, изобутилсульфонильная группа, втор-бутилсульфонильная группа, трет-бутилсульфонильная группа, пентилсульфонильная группа или гексилсульфонильная группа.

Арилсульфонильная группа означает бензолсульфонильную группу, p-толуолсульфонильную группу, нафтилсульфонильную группу, инданилсульфонильную группу или инденилсульфонильную группу.

C1-6 алкилсульфонилоксигруппа означает C1-6 алкилсульфонилоксигруппу, такую как метилсульфонилоксигруппа или этилсульфонилоксигруппа.

Арилсульфонилоксигруппа означает бензолсульфонилоксигруппу или p-толуолсульфонилоксигруппу.

[0021] C2-6 алканоильная группа означает линейную или разветвленную C2-6 алканоильную группу, такую как ацетильная группа, пропионильная группа, валерильная группа, изовалерильная группа или пивалоильная группа.

Ароильная группа означает бензоильную группу или нафтоильную группу.

Гетероциклическая карбонильная группа означает никотиноильную группу, теноильную группу, пирролидинoкарбонильную группу или фуроильную группу.

(α-Замещенная)аминоацетильная группа означает (α-замещенная) аминоацетильная группа, в которой N-конец может быть защищен, получен из аминокислоты (глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, серин, треонин, цистеин, метионин, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагин, глутамин, аргинин, лизин, гистидин, гидроксилизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, пролин или гидроксипролин).

Ацильная группа означает формильную группу, сукцинильную группу, глутарильную группу, малеоильную группу, фталоильную группу, C2-6 алканоильную группу, ароильную группу, гетероциклическую карбонильную группу или (α-замещенная) аминоацетильную группу.

[0022] C1-6 алкоксикарбонильная группа означает линейную или разветвленную C1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, изопропилоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа или 1,1-диметилпропоксикарбонильная группа.

Арилоксигруппукарбонильная группа означает фенилоксикарбонильную группу или нафтилоксикарбонильную группу.

Ар C1-6 алкоксикарбонильная группа означает ар C1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонильная группа или фенэтилоксикарбонильная группа.

[0023] C1-6 алкиламиногруппа означает линейную или разветвленную C1-6 алкиламиногруппу, такую как метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, втор-бутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, пентиламиногруппа или гексиламиногруппа.

Ди(C1-6 алкил)аминогруппа означает линейную или разветвленную ди(C1-6 алкил)аминогруппу, такую как диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, дипропиламиногруппа, диизопропиламиногруппа, дибутиламиногруппа, ди(трет-бутил)аминогруппа, дипентиламиногруппа, дигексиламиногруппа, (этил)(метил)аминогруппа, (метил)(пропил)аминогруппа, (этил)(пропил)аминогруппа или (этил)(изопропил)аминогруппа.

[0024] Азот-содержащая гетероциклильная группа означает гетероциклильную группу, в которой кольцо, включающее по меньшей мере один атом азота, не имеет ароматических свойств, и его примеры включают азетидинильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу, гомопиперидинильную группу, октагидроазоцинильную группу, имидазолидинильную группу, пиразолидинильную группу, пиперазинильную группу и гомопиперазинильную группу. Гетероциклильная группа может дополнительно быть конденсирована с еще одним ароматическим кольцом или еще одним алифатическим кольцом.

Кислород-содержащая гетероциклическая группа означает тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу, оксетанильную группу, 1,3-диоксанильную группу или тому подобное. Гетероциклильная группа может дополнительно быть конденсирована с еще одним ароматическим кольцом или еще одним алифатическим кольцом.

Серо-содержащая гетероциклическая группа означает тетрагидротиенильную группу, тетрагидротиопиранильную группу или тому подобное. Эта гетероциклильная группа включает группу, в которой атом серы является окисленным, и группа может быть дополнительно конденсирована конденсирована с еще одним ароматическим кольцом или еще одним алифатическим кольцом.

Азот- и кислород-содержащая гетероциклическая группа означает мофолинильную группу, 1,4-оксазепанильную группу или тому подобное. Эта гетероциклильная группа может быть дополнительно конденсирована с еще одним ароматическим кольцом или еще одним алифатическим кольцом.

Азот- и серо-содержащая гетероциклическая группа означает тиоморфолинил или тому подобное. Эта гетероциклильная группа включает группу, в которой атом серы является окисленным, и группа может быть дополнительно конденсирована с еще одним ароматическим кольцом или еще одним алифатическим кольцом.

Гетеро, перекрестно-связанная кольцевая группа означает гетеро, перекрестно-связанную кольцевую группу, включающую по меньшей мере один гетероатом (например, атом кислорода, атом азота или атом серы), и ее примеры включают 3-аза-6-оксабицикло[3.1.1]гептильную группу, 3-аза-8-оксабицикло[3.2.1]октильную группу и 8-аза-3-оксабицикло[3.2.1]октильную группу.

Гетероспирокольцевая группа означает гетероспирокольцевую группу, включающую по меньшей мере один гетероатом (например, атом кислорода, атом азота или атом серы), и его примеры включают 2-азаспиро[3.3]гептильную группу, 2-оксаспиро[3.3]гептильную группу, 6-аза-2-оксаспиро[3.3]гептильную группу, 1-азаспиро[4.5]децильную группу и 1-оксаспиро[4.5]децильную группу.

Гетероциклильная группа означает азот-содержащую гетероциклильную группу, кислород-содержащую гетероциклильную группу, серо-содержащую гетероциклильную группу, азот- и кислород-содержащую гетероциклильную группу, азот- и серо-содержащую гетероциклильную группу, гетеро, перекрестно-связанную кольцевую группу или гетероспирокольцевую группу.

[0025] Гетероциклильная оксигруппа означает группу, в которой оксигруппа присоединена к гетероциклильной группе, и ее примеры включают азетидинилоксигруппу, оксетанилоксигруппу, пирролидинилоксигруппу, пиперидинилоксигруппу и тетрагидропиранилоксигруппу.

[0026] Моноциклическая, азот-содержащая гетероарильная группа означает гетероарильную группу (которая может быть частично насыщенной), в которой кольцо, включающее по меньшей мере один атом азота, обладает ароматическими свойствами, и ее примеры включают пирролинильную группу, пирролильную группу, тетрагидропиридильную группу, пиридильную группу, имидазолинильную группу, имидазолильную группу, пиразолинильную группу, пиразолильную группу, пиразинильную группу, пиридазинильную группу, пиримидинильную группу, триазолильную группу и тетразолильную группу. Эта гетероарильная группа может быть дополнительно конденсирована с еще одним ароматическим кольцом или еще одним алифатическим кольцом.

Моноциклическая, кислород-содержащая гетероарильная группа означает гетероарильную группу (которая может быть частично насыщенной), в которой кольцо, включающее по меньшей мере один атом кислорода, обладает ароматическими свойствами, и его примеры включают фуранильную группу и пиранильную группу. Эта гетероарильная группа может быть дополнительно конденсирована с еще одним ароматическим кольцом или еще одним алифатическим кольцом.

Моноциклическая, серо-содержащая гетероарильная группа означает гетероарильную группу (которая может быть частично насыщенной), в которой кольцо, включающее по меньшей мере один атом серы обладает ароматическими свойствами, и его примеры включают тиенильную группу. Эта гетероарильная группа может быть дополнительно конденсирована с еще одним ароматическим кольцом или еще одним алифатическим кольцом.

Моноциклическая, азот- и кислород-содержащая гетероарильная группа означает оксазолильную группу, изоксазолильную группу, оксадиазолильную группу или тому подобное. Эта гетероарильная группа может быть дополнительно конденсирована с еще одним ароматическим кольцом или еще одним алифатическим кольцом.

Моноциклическая, азот- и серо-содержащая гетероарильная группа означает тиазолильную группу, изотиазолильную группу, тиадиазолильную группу или тому подобное. Эта гетероарильная группа может быть дополнительно конденсирована с еще одним ароматическим кольцом или еще одним алифатическим кольцом.

[0027] Бициклическая азот-содержащая гетероарильная группа означает бициклическую гетероарильную группу (которая может быть частично насыщенной), в которой кольцо, включающее по меньшей мере один атом азота, обладает ароматическими свойствами, и его примеры включают индолильную группу, изоиндолильную группу, бензимидазолильную группу, индазолильную группу, бензотриазолильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, тетрагидрохинолильную группу, тетрагидроизохинолильную группу, хинолизинильную группу, циннолинильную группу, фталазинильную группу, хиназолинильную группу, хиноксалинильную группу, нафтиридинильную группу, пирролопиридильную группу, имидазопиридильную группу, пиразолoпиридильную группу, пиридопиразильную группу, пуринильную группу, птеридинильную группу, 5,6,7,8-тетрагидрофталазинильную группу, 5,6,7,8-тетрагидроциннолинильную группу, 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-d]пиридазинильную группу, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразинильную группу, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,4-d]пиридазинильную группу, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[3,2-c]пиридазинильную группу, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-c]пиридазинильную группу, 6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиридазинильную группу, 6,7-дигидро-5H-циклопента[c]пиридазинильную группу, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-d]пиридазинильную группу, 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиридазинильную группу, 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,2-c]пиридазинильную группу, 6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-c]пиридазинильную группу и 6,7-дигидро-5H-пирроло[2,3-c]пиридазинильную группу.

Бициклическая кислород-содержащая гетероарильная группа означает бициклическую гетероарильную группу (которая может быть частично насыщенной), в которой кольцо, включающее по меньшей мере один атом кислорода, обладает ароматическими свойствами, и его примеры включают бензофуранильную группу, изобензофуранильную группу и хроменильную группу.

Бициклическая серо-содержащая гетероарильная группа означает бициклическую гетероарильную группу (которая может быть частично насыщенной), в которой кольцо, включающее по меньшей мере один атом серы, обладает ароматическими свойствами, и его примеры включают бензотиенильную группу.

Бициклическая азот- и кислород-содержащая гетероарильная группа означает бициклическую гетероарильную группу (которая может быть частично насыщенной), в которой кольцо, включающее по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один атом кислорода, обладает ароматическими свойствами, и его примеры включают бензоксазолильную группу, бензоизоксазолильную группу, бензоксадиазолильную группу, дигидропиранoпиридильную группу, дигидродиоксинoпиридильную группу, дигидропиридооксадиенильную группу, 3,4-дигидро-2H-пиранo[2,3-d]пиридазинильную группу, 7,8-дигидро-5H-пиранo[3,4-d]пиридазинильную группу, 7,8-дигидро-6H-пиранo[3,2-c]пиридазинильную группу, 7,8-дигидро-5H-пиранo[4,3-c]пиридазинильную группу, 2,3-дигидрофуро[2,3-d]пиридазинильную группу, 5,7-дигидрофуро[3,4-d]пиридазинильную группу, 6,7-дигидрофуро[3,2-c]пиридазинильную группу, 5,7-дигидрофуро[3,4-c]пиридазинильную группу и 5,6-дигидрофуро[2,3-c]пиридазинильную группу.

Бициклическая азот- и серо-содержащая гетероарильная группа означает бициклическую гетероарильную группу (которая может быть частично насыщенной), в которой кольцо, включающее по меньшей мере один атом азота и по меньшей мере один атом серы, обладает ароматическими свойствами, и ее примеры включают a бензотиазолильную группу, бензоизотиазольную группу, бензотиадиазольную группу и тиазолoпиридильную группу.

[0028] Гетероарильная группа означает моноциклическую, азот-содержащую гетероарильную группу, моноциклическую, кислород-содержащую гетероарильную группу, моноциклическую, серо-содержащую гетероарильную группу, моноциклическую, азот- и кислород-содержащую гетероарильную группу, моноциклическую, азот- и серо-содержащую гетероарильную группу, бициклическую азот-содержащую гетероарильную группу, бициклическую, кислород-содержащую гетероарильную группу, бициклическую, серо-содержащую гетероарильную группу, бициклическую азот- и кислород-содержащую гетероарильную группу или бициклическую азот- и серо-содержащую гетероарильную группу.

[0029] Гетероарилоксигруппа означает группу, в которой оксигруппа присоединена к гетероарильной группе, и ее примеры включают пиридилоксигруппу, пиридазинилоксигруппу и пиримидинилоксигруппу.

[0030] Гетероарилтиогруппа означает группу, в которой тиогруппа присоединена к гетероарильной группе, и ее примеры включают пиридилтиогруппу, пиридазинилтиогруппу и пиримидинилтиогруппу.

[0031] Силильная группа означает триметилсилильную группу, триэтилсилильную группу, трибутилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу или тому подобное.

[0032] Уходящая группа означает атом галогена, C1-6 алкилсульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу или тому подобное. C1-6 алкилсульфонилоксигруппа или арилсульфонилоксигруппа может быть замещена.

[0033] Примеры гидроксильной защитной группы включают любую группу, которая может быть обычно использована в качестве защитной группы для гидроксильной группы, и ее примеры включают группы, описанные в "Protective Groups in Organic Synthesis", автор W. Greene et al., 4-ое издание, pp.16-366, 2007 (John Wiley & Sons, INC.).

Конкретные ее примеры включают C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, ар C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, ар C1-6 алкоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, силильную группу, тетрагидрофуранильную группу и тетрагидропиранильную группу. Эти группы могут иметь заместителя.

[0034] Примеры аминозащитной группы включают любую группу, которая может быть обычно использована в качестве защитной группы для аминогруппы, и ее примеры включают группы, описанные в "Protective Groups in Organic Synthesis", автор W. Greene et al., 4-ое издание, pp. 696-926, 2007 (John Wiley & Sons, INC.).

Конкретные ее примеры включают ар C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, ар C1-6 алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу и силильную группу. Эти группы могут иметь заместителя.

[0035] Примеры карбоксильной защитной группы включают любую группу, которая может быть обычно использована в качестве защитной группы для карбоксильной группы, и ее примеры включают группы, описанные в "Protective Groups in Organic Synthesis", автор W. Greene et al., 4-ое издание, pp. 533-646, 2007 (John Wiley & Sons, INC.).

Конкретные ее примеры включают C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, арильную группу, ар C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси C1-6 алкильную группу и силильную группу. Эти группы могут иметь заместителя.

[0036] Алифатический углеводород означает пентан, гексан, циклогексан или тому подобное.

Галогенированный углеводород означает метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан или тому подобное.

Спирт означает метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, 2-метил-2-пропанол, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, пропиленгликоль или тому подобное.

Простой эфир означает диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, анизол, этиленгликоль диметиловый эфир, диэтиленгликоль диметиловый эфир, диэтиленгликоль диэтиловый эфир или тому подобное.

Кетон означает ацетон, 2-бутанон, 4-метил-2-пентанон или тому подобное.

Сложный эфир означает метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат, циклогексилацетат, амилацетат или тому подобное.

Амид означает N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон или тому подобное.

Сульфоксид означает диметилсульфоксид или тому подобное.

Карбоновая кислота означает муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту или тому подобное.

Ароматический углеводород означает бензол, толуол, ксилен или тому подобное.

[0037] Палладиевый катализатор означает металлический палладий, такой как палладий-уголь или палладий черный; неорганическую соль палладия, такую как хлорид палладия; органическую соль палладия, такую как ацетат палладия; органический комплекс палладия, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II), дихлорид (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий (II), (E)-ди(μ-ацетат)бис(o-(ди-o-толилфосфино)бензил)дипалладий (II) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0); полимер-иммобилизованный органический комплекс палладия, такой как бис(ацетат)трифенилфосфин палладий на полимере (II) или ди(ацетат)дициклогексилфенилфосфин палладий на полимере (II); или тому подобное. Эти варианты могут использоваться в комбинации.

[0038] Примеры лиганда включают: триалкилфосфин, такой как триметилфосфин или три-трет-бутилфосфин; трициклоалкилфосфин, такой как трициклогексилфосфин; триарилфосфин, такой как трифенилфосфин или тритолилфосфин; триалкилфосфит, такой как триметилфосфит, триэтилфосфит или трибутилфосфит; трициклоалкилфосфит, такой как трициклогексилфосфит; триарилфосфит, такой как трифенилфосфит; соль имидазола, такая как хлорид 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазола; дикетон, такой как ацетилацетон или октафторацетил ацетон; амин, такой как триметиламин, триэтиламин, трипропиламин или триизопропиламин; и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, 2-(ди-трет-бутилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил, 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил. Эти варианты могут использоваться в комбинации.

[0039] Моноциклическая, азот-содержащая гетероарильная группа, моноциклическая, азот- и кислород-содержащая гетероарильная группа, моноциклическая, азот- и серо-содержащая гетероарильная группа, бициклическая азот-содержащая гетероарильная группа, бициклическая азот- и кислород-содержащая гетероарильная группа или бициклическая азот- и серо-содержащая гетероарильная группа R1 может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1.

[0040] Предпочтительно, моноциклическая, азот-содержащая гетероарильная группа, моноциклическая, азот- и кислород-содержащая гетероарильная группа, моноциклическая, азот- и серо-содержащая гетероарильная группа, бициклическая азот-содержащая гетероарильная группа, бициклическая азот- и кислород-содержащая гетероарильная группа или бициклическая азот- и серо-содержащая гетероарильная группа R1 может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1.

[0041] C1-6 алкильная группа или C1-6 алкоксигруппа R4 может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2.

[0042] Карбамоильная группа, C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, C1-6 алкоксигруппа, арилоксигруппа, C1-6 алкилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероарильная группа, гетероарилоксигруппа, гетероарилтиогруппа или гетероциклильная группа R5 может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3.

[0043] Предпочтительно, карбамоильная группа, C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, C1-6 алкоксигруппа, арилоксигруппа, C1-6 алкилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероарильная группа, гетероарилоксигруппа, гетероарилтиогруппа или гетероциклильная группа R5 может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3.

[0044] C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, C1-6 алкоксигруппа, арилоксигруппа, C1-6 алкилтиогруппа, арилтиогруппа, гетероарильная группа, гетероарилоксигруппа, гетероарилтиогруппа или гетероциклильная группа R6 может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2.

[0045] C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, гетероарильная группа или гетероциклильная группа R7 или R8 может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2.

[0046] C1-6 алкильная группа R9 может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2.

[0047] C1-6 алкильная группа R10 или R11 может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2.

[0048] C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, гетероарильная группа или гетероциклильная группа R12 или R13 может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3.

[0049] Предпочтительно, C1-6 алкильная группа, C2-6 алкенильная группа, C2-6 алкинильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, гетероарильная группа или гетероциклильная группа R12 или R13 может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3.

[0050] Заместительная группа A1: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, карбамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, сульфамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C2-6 алкенильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, арильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C3-8 циклоалкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, арилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C1-6 алкилтиогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, арилтиогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, C1-6 алкиламиногруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, ди(C1-6 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, ацильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, гетероарильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1, гетероциклильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B1 и оксогруппа.

[0051] Заместительная группа B1: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, карбамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1, сульфамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1, C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1, арильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1, C1-6 алкиламиногруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1, ди(C1-6 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1, C1-6 алкилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1, арилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1, ацильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1, гетероарильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1, гетероциклильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C1 и оксогруппа.

[0052] Заместительная группа C1: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, карбамоильная группа, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена атомом галогена, арильная группа, которая может быть замещена атомом галогена, или С1-6 алкильная группа, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена атомом галогена, и оксогруппа.

[0053] Заместительная группа α1: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, карбамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, сульфамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, арильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, арилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, C1-6 алкилтиогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, арилтиогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, C1-6 алкиламиногруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, ди(C1-6 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, ацильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, гетероарильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, гетероциклильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β1, и оксогруппа.

[0054] Заместительная группа β1: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, карбамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ1, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ1, C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ1, арильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ1, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ1, C1-6 алкиламиногруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ1, ди(C1-6 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ1, C1-6 алкилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ1, арилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ1, ацильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ1, гетероарильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ1, гетероциклильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ1, и оксогруппа.

[0055] Заместительная группа γ1: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, карбамоильная группа, которая может быть замещена C1-6 алкильной группой, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена атомом галогена, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена атомом галогена, и оксогруппа.

[0056] Заместительная группа α2: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, карбамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β2, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β2, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β2, и оксогруппа.

[0057] Заместительная группа β2: атом галогена, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ2, C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ2, арильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ2, гетероарильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ2, и гетероциклильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ2.

[0058] Заместительная группа γ2: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена атомом галогена, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена атомом галогена, и оксогруппа.

[0059] Заместительная группа A3: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы E3, карбоксильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, карбамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, сульфамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C2-6 алкенильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, арильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, арилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C1-6 алкилтиогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, арилтиогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C1-6 алкиламиногруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, ди(C1-6 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, C1-6 алкилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, арилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, ацильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, гетероарильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, гетероциклильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, гетероциклильная оксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы B3, и оксогруппа.

[0060] Заместительная группа B3: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть защищена, цианогруппа, карбамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, арильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, арилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, C1-6 алкиламиногруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, ди(C1-6 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, C1-6 алкилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, арилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, ацильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, гетероарильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, гетероциклильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, гетероарилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, гетероциклильная оксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы C3, и оксогруппа.

[0061] Заместительная группа C3: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, нитрогруппа, цианогруппа, карбамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, арильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, арилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, C1-6 алкиламиногруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, ди(C1-6 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, C1-6 алкилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, ацильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, гетероарильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, гетероциклильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, силильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы D3, и оксогруппа.

[0062] Заместительная группа D3: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, C1-6 алкильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, C1-6 алкоксигруппа, C1-6 алкиламиногруппа, ди(C1-6 алкил)аминогруппа, C1-6 алкилсульфонильная группа, гетероарильная группа, гетероциклильная группа и оксогруппа.

[0063] Заместительная группа E3: C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы F3, арильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы F3, гетероарильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы F3, и гетероциклильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы F3.

[0064] Заместительная группа F3: атом галогена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, и C1-6 алкильная группа.

[0065] Заместительная группа α3: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, карбамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, арильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, арилоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, C1-6 алкилтиогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, арилтиогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, C1-6 алкиламиногруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, ди(C1-6 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, C1-6 алкилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, арилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, ацильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, гетероарильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, гетероциклильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, гетероциклильная оксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы β3, и оксогруппа.

[0066] Заместительная группа β3: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, карбамоильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ3, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ3, C3-8 циклоалкильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ3, арильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ3, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ3, C1-6 алкиламиногруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ3, ди(C1-6 алкил)аминогруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ3, C1-6 алкилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ3, арилсульфонильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ3, гетероарильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ3, гетероциклильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ3, гетероциклильная оксигруппа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы γ3, и оксогруппа.

[0067] Заместительная группа γ3: атом галогена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, аминогруппа, которая может быть защищена, карбоксильная группа, которая может быть замещена, цианогруппа, C1-6 алкильная группа, которая может быть замещена атомом галогена, C1-6 алкоксигруппа, которая может быть замещена атомом галогена, и оксогруппа.

[0068] В качестве соединения, представленного формулой [1], следующее соединение является предпочтительным.

[0069] X1 представляет собой NR9 (в формуле R9 имеет то же значение, как определено выше), O, S или CR10R11 (в формуле каждый R10 и R11 имеет то же значение, как определено выше).

X1 предпочтительно представляет собой NR9 (в формуле R9 имеет то же значение, как определено выше) или S, более предпочтительно NR9a (в формуле R9a представляет собой атом водорода или аминозащитную группу) или S, еще более предпочтительно NR9a (в формуле R9a имеет то же значение, как определено выше), и наиболее предпочтительно NH.

[0070] Z1 представляет собой N или CR6 (в формуле R6 имеет то же значение, как определено выше).

Z1 предпочтительно представляет собой CR6 (в формуле R6 имеет то же значение, как определено выше), более предпочтительно CR6a (в формуле R6a представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NHR8a (в формуле R8a представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена)), еще более предпочтительно CR6b (в формуле R6b представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, или NHR8b (в формуле R8b представляет собой арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2)), и наиболее предпочтительно CR6c (в формуле R6c представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиримидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиразинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, морфолинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, или NHR8c (в формуле R8c представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиримидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиразинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2, пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α2)).

[0071] В случае, если Z1 представляет собой CR6a (в формуле R6a имеет то же значение, как определено выше), CR6b (в формуле R6b имеет то же значение, как определено выше) или CR6c (в формуле R6c имеет то же значение, как определено выше), R5 предпочтительно представляет собой атом водорода или атом галогена, и более предпочтительно атом водорода.

[0072] В еще одном аспекте Z1 предпочтительно представляет собой N или CR6d (в формуле R6d представляет собой атом водорода, атом галогена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, или NHR8d (в формуле R8d представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена)), более предпочтительно N или CR6e (в формуле R6e представляет собой атом водорода, атом галогена, или С1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена), и еще более предпочтительно N или CH.

[0073] В случае, если Z1 представляет собой N или CR6d (в формуле R6d имеет то же значение, как определено выше), N или CR6e (в формуле R6e имеет то же значение, как определено выше), или N или CH, R5 предпочтительно представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR12aR13a (в формуле R12a представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена; и R13a представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена), более предпочтительно C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, или NR12bR13b (в формуле R12b представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу; и R13b представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A3), еще более предпочтительно C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, или NR12bR13C (в формуле R12b представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу; и R13c представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, арильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, гетероарильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3), наиболее предпочтительно фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, изоксазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиримидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиразинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, азиридинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пирролидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиперидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиперазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, морфолинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, гомопиперазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, или NR12bR13d (в формуле R12b представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу; и R13d представляет собой фенильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, изоксазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиримидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиразинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пирролидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, пиперидинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3, или тетрагидропиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α3).

[0074] R1 представляет собой моноциклическую, азот-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, моноциклическую, азот- и кислород-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, моноциклическую, азот- и серо-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, бициклическую азот-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, бициклическую азот- и кислород-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена, или бициклическую азот- и серо-содержащую гетероарильную группу, которая может быть замещена.

R1 предпочтительно представляет собой пиразолильную группу, которая может быть замещена, имидазолильную группу, которая может быть замещена, триазолильную группу, которая может быть замещена, тиазолильную группу, которая может быть замещена, оксадиазолильную группу, которая может быть замещена, тиадиазолильную группу, которая может быть замещена, пиридильную группу, которая может быть замещена, или пиридазинильную группу, которая может быть замещена, более предпочтительно пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, имидазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, триазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, тиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, оксадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, тиадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, или пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы A1, еще более предпочтительно пиразолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, имидазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, триазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, тиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, оксадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, тиадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, пиридильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, или пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1, и наиболее предпочтительно тиадиазолильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1 или пиридазинильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из заместительной группы α1.

[0075] R2 представляет собой атом водорода или атом галогена.

R2 предпочтительно представляет собой атом водорода.

[0076] R3 представляет собой атом водорода или атом галогена.

R3 предпочтительно представляет собой атом водорода.

[0077] R4 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, аминогруппу, которая может быть защищена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или С1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена.

R4 предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена, аминогруппу, которая может быть защищена, или С1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, более предпочтительно атом водорода или аминогруппу, которая может быть защищена, и еще более предпочтительно атом водорода.

[0078] R5 представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, карбамоильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, арилоксигруппу, которая может быть замещена, C1-6 алкилтиогруппу, которая может быть замещена, арилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилоксигруппу, которая может быть замещена, гетероарилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR12R13 (в формуле каждый R12 и R13 имеет то же значение, как определено выше).

R5 предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, карбамоильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилоксигруппу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR12R13 (в формуле каждый R12 и R13 имеет то же значение, как определено выше).

[0079] В настоящем описании, в случае, если Z1 представляет собой N, и R4 представляет собой атом водорода, R5 представляет собой атом галогена, гидроксильную группу, которая может быть защищена, карбамоильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, C1-6 алкоксигруппу, которая может быть замещена, арилоксигруппу, которая может быть замещена, C1-6 алкилтиогруппу, которая может быть замещена, арилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероарилоксигруппу, которая может быть замещена, гетероарилтиогруппу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR12R13 (в формуле R12 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкенильную группу, которая может быть замещена, C2-6 алкинильную группу, которая может быть замещена, C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или аминозащитную группу; и R13 представляет собой C3-8 циклоалкильную группу, которая может быть замещена, арильную группу, которая может быть замещена, гетероарильную группу, которая может быть замещена, или гетероциклильную группу, которая может быть замещена).

[0080] В качестве соединения, представленного формулой [1], соединение, представленное формулой [1a], является предпочтительным.

(В формуле каждый R14, R15, R16, R17, R18 и R19 имеет то же значение, как определено выше.)

[0081] Более предпочтительно, каждый R14 и R16 представляет собой атом водорода, и R17 представляет собой атом водорода в этом соединении.

[0082] Примеры солей соединения, представленного формулой [1], включают соли основной группы, такой как аминогруппа, или кислой группы, такой как фенольная гидроксильная группа или карбоксильная группа, которые обычно известны.

Примеры солей основной группы включают соли минеральной кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромоводород или серная кислота, соль органической карбоновой кислоты, такой как винная кислота, муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, трихлоруксусная кислота или трифторуксусная кислота, и соль сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота или нафталинсульфоновая кислота.

Примеры солей кислой группы включают соль щелочного металла, такого как натрий или калий; соль щелочно-земельного металла, такого как кальция или магний; соль аммония; и соль азот-содержащего органического основания, такого как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин или N,N'-дибензилэтилендиамин.

Дополнительно, среди приведенных выше солей, предпочтительные примеры соединения, представленного формулой [1], включают фармакологически приемлемые соли.

[0083] В случае, если представлен изомер (например, таутомер, оптические изомеры или геометрический изомер) соединения, представленного формулой [1], или его соль, то изобретение включает изомер и дополнительно включает сольват, гидрат и кристаллы соединения, представленного формулой [1], различной формы, или их соль.

[0084] Дополнительно, изобретение включает пролекарство соединения, представленного формулой [1].

Пролекарство соединения, представленного формулой [1], может иметь характеристики, например, следующие.

(1) Пролекарство соединения, представленного формулой [1], может обладать превосходной ингибиторной активностью в отношении пути PI3K-AKT и/или пути Ras-Raf-MEK-ERK, хотя это и не обязательно.

(2) Пролекарство соединения, представленного формулой [1], превращается в соединение, представленное формулой [1], путем отрыва функциональной группы, которая действует как пролекарство, с помощью фермента в организме после введения. В этом случае, соединение, представленное формулой [1], и его пролекарство могут сосуществовать в виде смеси.

(3) Ожидается, что пролекарство соединения, представленного формулой [1], например, усиливает эффективность действия лекарства, увеличивает продолжительность эффективности действия лекарства, снижает побочные эффекты, снижает токсичность и/или улучшает стабильность.

[0085] Далее будет описан способ получения соединения по изобретению.

Соединение по изобретению получают путем комбинирования известных способов, и например, оно может быть получено следующим способом получения.

[0086] [Способ получения 1]

(В формулах Ra представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, Rb представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена, R5a представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена, L1 представляет собой удаляемую группу, L2 представляет собой удаляемую группу, и каждый R1, R2, R3, R4 и Z1 имеет то же значение, как определено выше.)

[0087] (1-1)

В качестве соединения, представленного формулой A2a, например, известны пиридин-3-бороновая кислота, 3-(метансульфонамид)фенилбороновая кислота, тиофен-2-бороновая кислота, бензофуран-2-бороновая кислота и 3-метоксифенилбороновая кислота.

В качестве соединения, представленного формулой A2b, например, известны 1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол и 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фуран.

Соединение, представленное формулой A2a и соединение, представленное формулой A2b может быть получено из соответствующего галогенового вещества, например, в соответствии со способом, описанным в открытой патентной заявке Японии (JP-A) No. 2003-206290, или в "The Journal of Organic Chemistry", vol. 60, pp. 7508-7510, 1995.

[0088] Соединение, представленное формулой A3, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A1, с соединением, представленным формулой A2a, или соединение, представленное формулой A2b, в присутствии основания, в присутствии палладиевого катализатора, и в присутствии или отсутствии лиганда.

Раствор, используемый в этом взаимодействии, конкретно не ограничен, если растворитель не оказывает отрицательного влияния на взаимодействие. Его примеры включают алифатический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, кетон, сложный эфир, спирт, амид, сульфоксид, ароматический углеводород, ацетонитрил и воду. Их можно использовать в виде смеси.

[0089] Примеры основания, используемого в этом взаимодействии, включают неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия, гидроксид калия, ацетат калия или трифосфат калия, и органическое основание, такое как 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Количество используемого основания равно от 1-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 10-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 2-кратного молярного количества до 5-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A1.

[0090] Количество палладиевого катализатора, используемого в этом взаимодействии, равно от 0,00001-кратного молярного количества до 1-кратного молярного количества, и предпочтительно от 0,001-кратного молярного количества до 0,1-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A1.

Количество лиганда, которое используется в этом взаимодействии, если желательно, равно от 0,00001-кратного молярного количества до 1-кратного молярного количества, и предпочтительно от 0,001-кратного молярного количества до 0,1-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A1.

[0091] Количество использованного соединения, представленного формулой A2a, или соединения, представленного формулой A2b, составляет от 1-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества, и предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 2-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A1.

[0092] Предпочтительно, взаимодействие можно осуществлять при температуре от комнатной температуры до 250°C в течение от 10 минут до 24 часов в атмосфере инертного газа (например, азота или аргона).

[0093] Взаимодействие также может быть осуществлено, используя реагент олова или реагент цинка вместо соединения, представленного формулой A2a, или соединения, представленного формулой A2b. Взаимодействие может быть осуществлено, например, в соответствии со способом, описанным в "Organometallics in Synthesis)", автор M. Schlosser et al., 2-ое издание, pp. 1123-1217, 2002 (John Wiley & Sons, INC.).

[0094] (1-2)

В качестве соединения, представленного формулой A4, известен, например, 2-аминотиазол, 2-аминопиридин, 3-аминопиридазин или 2-аминотиадиазол.

Соединение, представленное формулой A5, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A3, с соединением, представленным формулой A4, в присутствии основания, в присутствии палладиевого катализатора, и в присутствии или отсутствии лиганда.

Раствор, используемый в этом взаимодействии, конкретно не ограничен, если растворитель не оказывает отрицательного влияния на взаимодействие. Его примеры включают алифатический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, сульфоксид, ароматический углеводород, и ацетонитрил. Их можно использовать в виде смеси.

[0095] Примеры основания, используемого в этом взаимодействии, включают неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или трифосфат калия, и органическое основание, такое как 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, натрия трет-бутоксид, калия трет-бутоксид, литий бис(триметилсилил)амид или литий 2,2,6,6-тетраметилпиперидид.

Количество используемого основания равно от 1-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества, предпочтительно, от 1-кратного молярного количества до 10-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 2-кратного молярного количества до 5-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A3.

[0096] Количество палладиевого катализатора, используемого в этом взаимодействии, составляет от 0,00001-кратного молярного количества до 1-кратного молярного количества, и предпочтительно от 0,001-кратного молярного количества до 0,1-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A3.

Количество лиганда, которое используется в этом взаимодействии, если желательно, составляет от 0,00001-кратного молярного количества до 1-кратного молярного количества, и предпочтительно от 0,001-кратного молярного количества до 0,1-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A3.

[0097] Количество используемого соединения, представленного формулой A4, равно от 1-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества, и предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 2-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A3.

[0098] Предпочтительно, взаимодействие можно осуществлять при температуре от комнатной температуры до 250°C в течение от 10 минут до 24 часов в атмосфере инертного газа (например, азота или аргона).

[0099] [Способ получения 2]

(В формулах Rc представляет собой аминозащитную группу, и каждый Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5a, L1, L2 и Z1 имеет то же значение, как определено выше.)

[0100] (2-1)

Соединение, представленное формулой A6, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A1, с соединением, представленным формулой A4, в присутствии основания или в его отсутствии, или в присутствии кислоты или в ее отсутствии.

Раствор, используемый в этом взаимодействии, конкретно не ограничен, если растворитель не оказывает отрицательного влияния на взаимодействие. Его примеры включают алифатический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, сложный эфир, сульфоксид, ароматический углеводород, амид и ацетонитрил. Их можно использовать в виде смеси.

[0101] Примеры основания, используемого в этом взаимодействии, если желательно, включают неорганическое основание, такое как гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия, и органическое основание, такое как 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин.

Количество используемого основания равно от 1-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 10-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 2-кратного молярного количества до 5-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A1.

[0102] Примеры кислоты, которую используют в этом взаимодействии, если желательно, включают неорганическую кислоту, такую как хлористоводородную кислоту или серную кислоту, и органическую кислоту, такую как p-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота.

Количество используемой кислоты равно от 0,001-кратного молярного количества до 10-кратного молярного количества по отношению к соединению, представленному формулой A1.

[0103] Количество используемого соединения, представленного формулой A4, равно от 1-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества, и предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 2-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A1.

[0104] Предпочтительно, взаимодействие можно осуществлять при температуре от комнатной температуры до 250°C в течение от 10 минут до 24 часов.

[0105] (2-2)

Соединение, представленное формулой A7, может быть получено путем защиты аминогруппы соединения, представленного формулой 6, в присутствии основания.

Взаимодействие можно осуществлять, например, в соответствии со способом, описанным в "Protective Groups in Organic Synthesis", автор W. Greene et al., 4-ое издание, pp. 696-926, 2007 (John Wiley & Sons, INC.).

[0106] (2-3)

Соединение, представленное формулой A8, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A7, с соединением, представленным формулой A2a или соединение, представленное формулой A2b, в присутствии основания, в присутствии палладиевого катализатора, и в присутствии или отсутствии лиганда.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (1-1).

[0107] (2-4)

Соединение, представленное формулой A5, может быть получено путем снятия защиты с соединения, представленного формулой A8.

Взаимодействие можно осуществлять, например, в соответствии со способом, описанным в "Protective Groups in Organic Synthesis", автор W. Greene et al., 4-ое издание, pp. 696-926, 2007 (John Wiley & Sons, INC.).

[0108] [Способ получения 3]

(В формулах, R5b представляет собой гетероциклильную группу, которая может быть замещена, или NR12aR13a, в котором каждый R12a и R13a имеет то же значение, как определено выше, и каждый RC, R1, R2, R3, R4, L2 и Z1 имеет то же значение, как определено выше.)

[0109] (3-1)

В качестве соединения, представленного формулой A9, известен, например, морфолин, 1-метил-пиперазин, 4-аминопиридин или 4-метоксианилин.

Соединение, представленное формулой A10, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A7, с соединением, представленным формулой A9, в присутствии основания, в присутствии палладиевого катализатора, и в присутствии или отсутствии лиганда.

Используемый в этом взаимодействии растворитель конкретно не ограничен, если растворитель не оказывает отрицательного влияния на взаимодействие. Его примеры включают алифатический углеводород, простой эфир, сложный эфир, ароматический углеводород и ацетонитрил. Их можно использовать в виде смеси.

[0110] Примеры основания, используемого в этом взаимодействии, включают неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или трифосфат калия, и органическое основание, такое как 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, триэтиламин, трет-бутоксид натрия, калия трет-бутоксид или N,N-диизопропилэтиламин.

Количество используемого основания равно от 1-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 10-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 2-кратного молярного количества до 5-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A7.

[0111] Количество палладиевого катализатора, используемого в этом взаимодействии, равно от 0,00001-кратного молярного количества до 1-кратного молярного количества, и предпочтительно от 0,001-кратного молярного количества до 0,1-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A7.

Количество лиганда, которое используется в этом взаимодействии, если желательно, равно от 0,00001-кратного молярного количества до 1-кратного молярного количества, и предпочтительно от 0,001-кратного молярного количества до 0,1-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A7.

[0112] Количество используемого соединения, представленного формулой A9, составляет от 1-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества, и предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 2-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A7.

[0113] Предпочтительно, взаимодействие можно осуществлять при температуре от комнатной температуры до 250°C в течение от 10 минут до 24 часов в атмосфере инертного газа (например, азота или аргона).

[0114] (3-2)

Соединение, представленное формулой A11, может быть получено путем снятия защиты с соединения, представленного формулой A10.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (2-4).

[0115] [Способ получения 4]

(В формулах, R6a представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена, L3 представляет собой удаляемую группу, и каждый Ra, Rb, Rc, R1, R2, R3, R4, R5, и L1 имеет то же значение, как определено выше.)

[0116] (4-1)

Соединение, представленное формулой A13, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A12, с соединением, представленным формулой A4, в присутствии основания и палладиевого катализатора.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (1-2).

[0117] (4-2)

Соединение, представленное формулой A14, может быть получено путем снятия защиты с аминогруппы соединения, представленного формулой A13.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (2-2).

[0118] (4-3)

В качестве соединения, представленного формулой A15a, известна, например, 3-аминокарбонилфенилбороновая кислота и 3-метоксипиридин-4-бороновая кислота.

В качестве соединения, представленного формулой A15b, известен, например, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин и 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол.

Кроме того, соединение, представленное формулой A15a и соединение, представленное формулой A15b может быть получено из соответствующего галогенового вещества, например, в соответствии со способом, описанным в JP-A No. 2003-206290, или в "The Journal of Organic Chemistry", vol. 60, pp. 7508-7510, 1995.

[0119] Соединение, представленное формулой A16, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A14, с соединением, представленным формулой A15a, или соединением, представленным формулой A15b, в присутствии основания, в присутствии палладиевого катализатора, и в присутствии или отсутствии лиганда.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (1-1).

[0120] (4-4)

Соединение, представленное формулой A17, может быть получено путем снятия защиты с соединения, представленного формулой A16.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (2-4).

[0121] [Способ получения 5]

(В формулах, каждый Ra, Rb, R1, R2, R3, R4, R5, R6a и L3 имеет то же значение, как определено выше.)

[0122] (5-1)

Соединение, представленное формулой A19, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A18, с соединением, представленным формулой A15a, или соединением, представленным формулой A15b, в присутствии основания, в присутствии палладиевого катализатора, и в присутствии или отсутствии лиганда.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (1-1).

[0123] (5-2)

Соединение, представленное формулой A20, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A19, с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты или N-фенил-бис(трифторметансульфонимид) в присутствии основания.

[0124] Растворитель, используемый в этом взаимодействии, конкретно не ограничен, если растворитель не оказывает отрицательного влияния на взаимодействие. Его примеры включают алифатический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, кетон, сложный эфир, амид, сульфоксид и ароматический углеводород. Их можно использовать в виде смеси.

[0125] Примеры основания, используемого в этом взаимодействии, включают неорганическое основание, такое как карбонат калия или гидрид натрия, и органическое основание, такое как пиридин 2,6-лутидин, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Количество используемого основания равно от 1-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 10-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 2-кратного молярного количества до 5-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A19.

[0126] Количество ангидрида трифторметансульфоновой кислоты или N-фенил-бис(трифторметансульфонимид), используемого в этом взаимодействии, равно от 1-кратного молярного количества до 10-кратного молярного количества, и предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 2-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A19.

[0127] Предпочтительно, взаимодействие можно осуществлять при температуре от 0°C до 30°C в течение от 30 минут до 24 часов в атмосфере инертного газа (например, азота или аргона).

[0128] (5-3)

Соединение, представленное формулой A17, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A20, с соединением, представленным формулой A4, в присутствии основания и палладиевого катализатора.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (1-2).

[0129] [Способ получения 6]

(В формулах, Rd представляет собой C1-6 алкиленовую группу, которая может быть замещена; R5c представляет собой арильную группу, которая может быть замещена, или гетероарильную группу, которая может быть замещена; L4 представляет собой удаляемую группу; и каждый Rc, R1, R2, R3, R4, L2, и Z1 имеет то же значение, как определено выше.)

[0130] (6-1)

В качестве соединения, представленного формулой A21, известен, например, бис(пинаколато)дибор.

[0131] Соединение, представленное формулой A22, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A7, с соединением, представленным формулой A21, в присутствии основания, в присутствии палладиевого катализатора, и в присутствии или отсутствии лиганда.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (1-1).

Соединение, представленное формулой A22, можно использоваться в последующей реакции без выделения.

[0132] (6-2)

В качестве соединения, представленного формулой A23, известен, например, 4-йод-3-(2-метоксиэтил)-1-метил-1H-пиразол.

Соединение, представленное формулой A24, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A22, с соединением, представленным формулой A23, в присутствии основания, в присутствии палладиевого катализатора, и в присутствии или отсутствии лиганда.

Растворитель, используемый в этом взаимодействии, конкретно не ограничен, если растворитель не оказывает отрицательного влияния на взаимодействие. Его примеры включают алифатический углеводород, галогенированный углеводород, простой эфир, кетон, сложный эфир, сульфоксид, ароматический углеводород, ацетонитрил, спирт, амид и воду. Их можно использовать в виде смеси.

[0133] Примеры основания, используемого в этом взаимодействии, включают неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, или трифосфат калия, и органическое основание, такое как 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Количество используемого основания равно от 1-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 10-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 2-кратного молярного количества до 5-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A22.

[0134] Количество палладиевого катализатора, используемого в этом взаимодействии, равно от 0,00001-кратного молярного количества до 1-кратного молярного количества, и предпочтительно от 0,001-кратного молярного количества до 0,1-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A22.

Количество лиганда, которое используется в этом взаимодействии, если желательно, равно от 0,00001-кратного молярного количества до 1-кратного молярного количества, и предпочтительно от 0,001-кратного молярного количества до 0,1-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A22.

[0135] Количество используемого соединения, представленного формулой A23, равно от 1-кратного молярного количества до 5-кратного молярного количества, и предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 2-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой A22.

[0136] Предпочтительно, взаимодействие можно осуществлять при температуре от комнатной температуры до 250°C в течение от 1 часа до 24 часов в атмосфере инертного газа (например, азота или аргона).

[0137] (6-3)

Соединение, представленное формулой A25, может быть получено путем снятия защиты с соединения, представленного формулой A24.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (2-4).

[0138] [Способ получения 7]

(В формулах, каждый Rd, R1, R2, R3, R4, R5c, L4 и Z1 имеет то же значение, как определено выше.)

[0139] (7-1)

Соединение, представленное формулой A27, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A26, с соединением, представленным формулой A21, в присутствии основания, в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии или отсутствии лиганда.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (6-1).

[0140] (7-2)

Соединение, представленное формулой A28, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A27, с соединением, представленным формулой A23, в присутствии основания, в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии или отсутствии лиганда.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (6-2).

[0141] (7-3)

Соединение, представленное формулой A29, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой A28, с соединением, представленным формулой A4, в присутствии основания и палладиевого катализатора.

Реакцию можно осуществлять в соответствии со способом получения (1-2).

[0142] Ниже будут описаны способы получения соединения, которое является сырым материалом соединения по изобретению.

[Способ получения A]

(В формулах Re представляет собой C1-6 алкильную группу, L5 представляет собой удаляемую группу; и каждый R2, R3, R4, R6 и L1 имеет то же значение, как определено выше.)

[0143] (A-1)

В качестве соединения, представленного формулой B1, известен, например, 2-хлор-3-аминопиридин.

В качестве соединения, представленного формулой B2, например, известен бутилакрилат, метилакрилат, этилакрилат и трет-бутилакрилат.

[0144] Соединение, представленное формулой B3, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой B1, с соединением, представленным формулой B2, в присутствии основания, в присутствии палладиевого катализатора и в присутствии или отсутствии лиганда.

Растворитель, используемый в этом взаимодействии конкретно не ограничен, если растворитель не оказывает отрицательного влияния на взаимодействие. Его примеры включают алифатический углеводород, галогенированный углеводород, спирт, простой эфир, кетон, сложный эфир, амид, сульфоксид, ароматический углеводород и воду. Их можно использовать в виде смеси.

Предпочтительные примеры растворителя включают сложный эфир и еще более предпочтительным примером является циклогексилацетат.

[0145] Примеры основания, используемого в этом взаимодействии, включают неорганическое основание, такое как гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или трифосфат калия, и органическое основание, такое как пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или трет-бутоксид натрия.

Предпочтительные примеры основания включают органическое основание, и более предпочтительным примером является триэтиламин.

Количество используемого основания равно от 1-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 10-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 4-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой B1.

[0146] Предпочтительные примеры палладиевого катализатора, используемого в этом взаимодействии, включают органический комплекс палладия, и более предпочтительным примером является бис(три-трет-бутилфосфин)палладия (0).

Количество используемого палладиевого катализатора равно от 0,001-кратного молярного количества до 1-кратного молярного количества, предпочтительно от 0,002-кратного молярного количества до 0,5-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 0,005-кратного молярного количества до 0,1-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой B1.

[0147] Количество лиганда, которое используется в этом взаимодействии, если желательно, составляет от 0,00001-кратного молярного количества до 1-кратного молярного количества, предпочтительно от 0,0001-кратного молярного количества до 0,5-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 0,001-кратного молярного количества до 0,5-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой B1.

[0148] Количество используемого соединения, представленного формулой B2, равно от 1-кратного молярного количества до 10-кратного молярного количества, предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 5-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 2-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой B1.

[0149] Предпочтительно, взаимодействие можно осуществлять при температуре от комнатной температуры до 180°C в течение от 30 минут до 96 часов в атмосфере инертного газа (например, азота или аргона).

[0150] (A-2)

Соединение, представленное формулой B4, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой B3, с галогенирующим агентом, ангидридом сульфоновой кислоты или галогенангидридом сульфоновой кислоты.

Растворитель, используемый в этом взаимодействии, конкретно не ограничен, если растворитель не оказывает отрицательного влияния на взаимодействие. Его примеры включают алифатический углеводород, галогенированный углеводород и ароматический углеводород. Их можно использовать в виде смеси.

Галогенирующий агент или ангидрид сульфоновой кислоты можно использоваться в качестве растворителя.

[0151] Примеры галогенирующего агента, используемого в этом взаимодействии, включают оксихлорид фосфора, тионилхлорид, трибромид фосфора и тионилбромид.

Предпочтительные примеры галогенирующего агента включают оксихлорид фосфора и тионил хлорид, и более предпочтительно, примером является оксихлорид фосфора.

Количество используемого галогенирующего агента равно от 1-кратного молярного количества до 10-кратного молярного количества, предпочтительно от 2-кратного молярного количества до 8-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 4-кратного молярного количества до 6-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой B3.

[0152] Примеры ангидрида сульфоновой кислоты, используемого в этом взаимодействии, включают ангидрид трифторметансульфоновой кислоты.

[0153] Примеры галогенангидрида сульфоновой кислоты, используемого в этом взаимодействии, включают трифторметансульфонилхлорид.

В случае использования галогенангидрида сульфоновой кислоты, реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания.

Примеры основания, используемого в этом взаимодействии, включают органическое основание, такое как пиридин, 4-(диметиламино)пиридин, триэтиламин, или N,N-диизопропилэтиламин.

Количество используемого основания равно от 1-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества, предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 10-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 4-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой B3.

[0154] В этой реакции галогенирующий агент предпочтительно используется в качестве растворителя, и более предпочтительно, оксихлорид фосфора используется в качестве растворителя.

[0155] Взаимодействие можно осуществлять при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя, предпочтительно при температуре кипения растворителя в течение от 30 минут до 24 часов.

[0156] (A-3)

Соединение, представленное формулой B5, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой B4, с бромирующим агентом в присутствии или отсутствии основания.

Раствор, используемый в этом взаимодействии, конкретно не ограничен, если растворитель не оказывает отрицательного влияния на взаимодействие. Его примеры включают алифатический углеводород, галогенированный углеводород, карбоновую кислоту и воду. Их можно использовать в виде смеси.

Предпочтительные примеры растворителя включают карбоновую кислоту, и более предпочтительный пример представляет собой уксусную кислоту.

[0157] Примеры бромирующего агента, используемого в этом взаимодействии, включают бромин и тионилбромид, и более предпочтительный пример представляет собой бромин.

Количество бромирующего агента, используемого в этом взаимодействии, равно от 1-кратного молярного количества до 2-кратного молярного количества, и предпочтительно от 1,0-кратного молярного количества до 1,2-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой B4.

[0158] Примеры основания, которое используется в этом взаимодействии, если желательно, включают предпочтительно натрия ацетат и ацетат калия, и более предпочтительный пример представляет собой ацетат натрия.

Количество используемого основания равно от 1-кратного молярного количества до 5-кратного молярного количества, предпочтительно от 1-кратного молярного количества до 2-кратного молярного количества, и более предпочтительно от 1,0-кратного молярного количества до 1,2-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой B4.

[0159] Взаимодействие можно осуществлять при температуре от 60°C до 120°C, что предпочтительно представляет собой температуру от 80°C до 100°C, в течение от 30 минут до 24 часов.

[0160] [Способ получения B]

(В формулах Rf представляет собой C1-6 алкильную группу, и каждый R2, R3, R4, R5 и L3 имеет то же значение, как определено выше.)

[0161] (B-1)

В качестве соединения, представленного формулой B6, например, известен 6-метокси-1,5-нафтиридин-4(1H)-он.

Соединение, представленное формулой B7, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой B6 с кислотой.

Раствор, используемый в этом взаимодействии, конкретно не ограничен, если растворитель не оказывает отрицательного влияния на взаимодействие. Его примеры включают алифатический углеводород, галогенированный углеводород, спирт, простой эфир, кетон, сложный эфир, амид, сульфоксид, ароматический углеводород и воду. Их можно использовать в виде смеси.

[0162] Примеры кислоты, используемой в этом взаимодействии, включают неорганическую кислоту, такую как бромистоводородная кислота, хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота, и органическую кислоту, такую как уксусная кислота или трифторуксусная кислота.

Количество используемой кислоты равно от 0,001-кратного молярного количества до 50-кратного молярного количества по отношению к соединению, представленному формулой B6.

[0163] Предпочтительно, взаимодействие можно осуществлять при температуре от 50°C до 180°C в течение от 10 минут до 24 часов.

[0164] (B-2)

Соединение, представленное формулой B8, может быть получено взаимодействием соединения, представленного формулой B7, с бромирующим агентом.

Раствор, используемый в этом взаимодействии, конкретно не ограничен, если растворитель не оказывает отрицательного влияния на взаимодействие. Его примеры включают алифатический углеводород, галогенированный углеводород и ароматический углеводород. Их можно использовать в виде смеси.

[0165] Примеры бромирующего агента, используемого в этом взаимодействии, включают оксибромид фосфора и трибромид фосфора, и более предпочтительный пример представляет собой оксибромид фосфора.

Количество бромирующего агента, используемого в этом взаимодействии, равно от 1-кратного молярного количества до 2-кратного молярного количества, и предпочтительно от 1,0-кратного молярного количества до 1,2-кратного молярного количества, по отношению к соединению, представленному формулой B7.

[0166] Предпочтительно, взаимодействие можно осуществлять при температуре от 50°C до 180°C в течение от 10 минут до 24 часов в атмосфере инертного газа (например, азота или аргона).

[0167] Соединения, полученные в способах получения, описанным выше, могут быть преобразованы до других соединений известной реакцией, такой как реакция конденсации, окисления, восстановления, перегруппировки, замещения, галогенирования, обезвоживания или гидролиза, или путем соответствующего сочетания этих реакций.

[0168] В случае, если в соединении, полученном способами, описанными выше, присутствует аминогруппа, гидроксильная группа или карбоксильная группа, реакция может быть осуществлена после соответствующего изменения защитной группы. Кроме того, в случае, если присутствуют две или более защитных групп, то защитные группы могут быть селективно сняты с помощью известной реакции.

[0169] В случае, если соединения, полученные описанными выше способами получения, присутствуют в виде изомеров (например, оптические изомеры, геометрические изомеры или таутомеры), то эти изомеры также можно использовать. Кроме того, если присутствуют сольват, гидрат или различные формы кристаллов, то также могут быть использованы сольват, гидрат или различные формы кристаллов.

[0170] В случае, если соединение, представленное формулой [1], или его соль используются в качестве лекарственного средства, то фармацевтические носители, например, наполнитель, носитель или разбавитель, которые обычно используются в составе, можно использовать подходящим образом для смешивания.

Примеры добавок включают наполнитель, дезинтегрирующий агент, связующий агент, смазывающий агент, вкусовую добавку, краситель, ароматизатор, поверхностно-активное вещество, средства для покрытия и пластификатор.

Примеры наполнителя включают сахарный спирт, такой как эритрит, маннит, ксилит или сорбит; сахар, такой как белый сахар, сахарная пудра, лактоза или глюкоза; циклодекстрин, такой как α-циклодекстрин, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, гидроксипропил β-циклодекстрин или сульфобутиленовый эфир β-циклодекстрина натрия; целлюлозу, например, кристаллическую целлюлозу или микрокристаллическую целлюлозу; и крахмал, например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или прежелатинированный крахмал.

Примеры дезинтегрирующего агента включают кармелозу, кармеллозу кальция, кроскармеллозу натрия, натрий карбоксиметил крахмал, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и частично прежелатинизированный крахмал.

Примеры связывающего агента включают гидроксипропил целлюлозу, кроскармеллозу натрия и метилцеллюлозу.

Примеры смазывающего агента включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, гидрированный диоксид кремния, светлую безводную кремниевую кислоту и сахарный эфир жирной кислоты.

Примеры вкусовых добавок включают аспартам, сахарин, стевию, тауматин и ацесульфам калия.

Примеры красителей включают титана диоксид, железа оксид, желтый оксид железа, черный оксид железа, пищевой краситель No. 102, пищевой желтый краситель No. 4 и пищевой желтый краситель No. 5.

Примеры ароматизатора включают эфирное масло, например, апельсиновое масло, лимонное масло, масло мяты перечной или хвойное масло; эссенцию, например, апельсиновую эссенцию или мятную эссенцию; вкусовую добавку, например, вкус вишни, аромат ванили или фруктовый аромат; ароматическую порошковую добавку, такую как яблочный микроновый порошок, банановый микроновый порошок, персиковый микроновый порошок, клубничный микроновый порошок или апельсиновый микроновый порошок; ванилин; и этил ванилина.

Примеры поверхностно-активного вещества включают натрия лаурилсульфат, диоктил натрия сульфосукцинат, полисорбат и полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло.

Примеры агента покрытия включают гидроксипропилметил целлюлозу, аминоалкил метакрилат сополимер E, аминоалкил метакрилат сополимер RS, этилцеллюлозу, целлюлозу ацетат фталат, гидроксипропилметилцеллюлозу флатат, метакриловой кислоты сополимер L, метакриловой кислоты сополимер LD и метакриловой кислоты сополимер S.

Примеры пластификатора включают цитрат триэтила, макроголь, триацетин и пропилeнгликоль.

Можно использовать один тип добавок, или комбинацию одного или более типов добавок.

Им смешиваемое количество конкретно не ограничено, и соответствующим образом могут быть смешаны добавки, так чтобы эффект проявлялся в достаточной степени в зависимости от соответствующих целей.

Эти аддитивы можно вводить перорально или парентерально обычным способом в форме, например, таблетки, капсулы, порошка, сиропа, гранулы, пиллюли, суспензии, эмульсии, раствори, порошкообразного состава, суппозитория, глазных капель, каплей в нос, ушных капель, пластыря, мази или инъекции. Кроме того, способ введения, доза и число введений может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от возраста пациента, массы тела и симптома. Как правило, взрослому можно вводить перорально или парентерально один раз или несколько раз в день от 0,01 мг/кг до 1000 мг/кг.

[0171] Соединение по изобретению или его соль могут использоваться для лечения, например, профилактического или терапевтического, заболеваний, связанных с PI3K и/или ERK.

Примеры заболеваний, связанных с PI3K и/или ERK, включают пролиферативное заболевание клеток, аллергическое заболевание, аутоиммунное заболевание, нейродегенеративное заболевание, заболевание органов кровообращения, воспалительное заболевание, эндокринное заболевание, метаболическое расстройство и инфекцию.

Предпочтительные примеры заболеваний, для которых может быть использовано соединение или его соль по изобретению, включают злокачественные опухоли, при которых усилен путь PI3K-AKT и/или путь Ras-Raf-MEK-ERK.

Конкретно, соединение или его соль по изобретению могут быть использованы для лечения, например, для профилактики или лечения злокачественных опухолей, которые демонстрируют резистентнось в отношении ингибитора пути PI3K-AKT и/или ингибитора пути Ras-Raf-MEK-ERK.

ПРИМЕРЫ

[0172] Изобретение будет описано со ссылкой на ссылочные примеры, примеры и примеры тестов, но изобретение ими не ограничено.

Если не указано иного, в колоночной хроматографии для очистки использовали автоматизированный аппарат для очистки ISOLERA (производство Biotage Japan Ltd.) или жидкий хроматограф со средним давлением YFLC W-PREP 2XY (производство YAMAZEN CORPORATION).

Если не указано иного, в качестве носителя в колоночной хроматографии на силикагеле использовали SNAP KP-Sil CARTRIDGE (производство Biotage Japan Ltd.) или HIGH FLASH COLUMN W001, W002, W003, W004 или W005 (производство YAMAZEN CORPORATION).

В качестве NH-силикагеля использовали SNAP KP-NH CARTRIDGE (производство Biotage Japan Ltd.).

При препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле использовали PLC GLASS PLATE SILICA GEL F60 (производство Merck KGaA).

В качестве аппарата для микроволновой реакции использовали INITIATOR SIXTY (производство Biotage Japan Ltd.).

В качестве аппарата для реакции гидрирования в воздушном потоке использовали H-CUBE (производство ThalesNano Inc.).

В препаративной ВЭЖХ с обратной фазой использовали набор WATERS 2998 PHOTODIODE ARRAY (PDA) DETECTOR (производство Waters), WATERS 600 CONTROLLER (производство Waters), WATERS 2767 SAMPLE MANAGER (производство Waters) и YMC-ACTUS PROC18 (30×50 мм колонка) (производство YMC Co., Ltd.).

MS-спектр измеряли ионизирующим способом, в котором одновременно осуществляли ACQUITY SQD LC/MS SYSTEM (производство Waters, ионизирующий способ: способ ионизации электрораспылением (ESI)) и LCMS-2010EV (производство Shimadzu Corporation, способ ионизации: ESI и химическая ионизации при атмосферном давлении (APCI)).

[0173] При измерении спектром ЯМР, тетраметилсилан использовали в качестве внутреннего стандарта, использовали BRUKER AV300 (производство Bruker Corporation) и все значения δ показаны в ppm.

Аббревиатуры в ЯМР измерении имеют следующие значения.

c (s): синглет

ушир. (br.): уширенный

д (d): дуплет

дд (dd): двойной дуплет

т (t): триплет

кв. (q): квартет

квн. (quin): квинтет

сек (sext): секстет

сеп (sep): септет

м (m): мультиплет

DMSO-d6: гексадейтеродиметилсульфоксид

[0174] Аббревиатуры в ссылочных примерах и примерах имеют следующее значение.

Ac: ацетил

Bn: бензил

Boc: трет-бутоксикарбонил

Bu: бутил

tBu: трет-бутил

Et: этил

Fmoc: 9-флуоренилметилоксикарбонил

Me: метил

Ms: метилсульфонил

Ph: фенил

SEM: (2-(триметилсилил)этокси)метил

TBS: трет-бутилдиметилсилил

Tf: трифторметилсульфонил

TFA: трифторуксусная кислота

THP: тетрагидропиранил

TMS: триметилсилил

Ts: толуолсульфонил

[0175] <Пример 0001>

<0001-1>

[0176] Триэтиламин (13 мл), бутилакрилат (10 мл) и бис(три-трет-бутилфосфин)палладий (0) (350 мг) добавляли к раствору 2-хлор-3-аминопиридина (6,00 г) в циклогексилацетате (60 мл), а затем перемешивали при 150°C в течение 40 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл) при 70°C, и полученный продукт охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 минут, и твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой. Этилацетат (3 мл)/2-пропанол (4 мл) добавляли к полученному твердому веществу, и полученный продукт обрабатывали ультразвуком. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, 1,5-нафтиридин-2-ол (2,51 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 147.

[0177] <0001-2>

[0178] Оксихлорид фосфора (8,3 мл) добавляли в 1,5-нафтиридин-2-ол (2,76 г), а затем перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и по каплям добавляли к смеси этилацетата (30 мл), воды (30 мл) и карбоната натрия (9,57 г) в течение 1 часа на ледяной бане. В смесь добавляли воду (10 мл) и к ней добавляли карбонат натрия, а затем доводили значение pH полученного продукта до 8,3. Полученный продукт перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, и в смесь добавляли этилацетат (270 мл) и воду (200 мл). Органический слой собирали путем разделения, и водный слой экстрагировали два раза этилацетатом (200 мл). Органический слой и экстрагированную жидкость объединяли, полученный продукт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 2-хлор-1,5-нафтиридин (2,86 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 165.

[0179] <0001-3>

[0180] Раствор бромина (0,99 мл) в уксусной кислоте (2,5 мл) по каплям добавляли к смеси 2-хлор-1,5-нафтиридина (2,88 г) и ацетата натрия (2,89 г) в уксусной кислоте (15 мл) при 85°C, и к ней добавляли уксусную кислоту (2 мл), а затем перемешивали при 85°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли в 6 моль/л водный раствор гидроксида натрия (60 мл) при охлаждении на льду. Твердое вещество собирали фильтрацией, суспендировали в метаноле (5 мл), и обрабатывали ультразвуком. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали метанолом (3 мл). Полученное твердое вещество суспендировали в 75 об./об.% водном растворе метанола (8 мл), полученный продукт обрабатывали ультразвуком, и твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридин (3,33 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 243.

[0181] <0001-4>

[0182] Смесь 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридина (30 мг), пинаколового эфира 1-(3-морфолинопропил)-1H-пиразол-4-бороновой кислоты (59 мг), бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (5 мг) и карбоната натрия (20 мг) в 1,4-диоксане (1,9 мл) и воде (0,1 мл) перемешивали при 100°C в течение 7,5 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли этанол (4 мл), и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 4-(3-(4-(6-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропил)морфолин (45,6 мг) в виде белого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 358.

[0183] <0001-5>

[0184] Смесь 4-(3-(4-(6-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропил)морфолина (45,6 мг), 1,3,4-тиадиазол-2-амина (19 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (23 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (28 мг) и карбоната цезия (120 мг) в 1,4-диоксане (1,9 мл) перемешивали при 150°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этанол. Нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол, NH силикагель), получая, таким образом, N-(7-(1-(3-морфолинопропил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (11 мг) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,23 (1H, с), 9,17 (1H, с), 9,09 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,57 (1H, с), 8,33 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,28 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,21 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,21 (2Н, т, J=7,1 Гц), 3,58 (4Н, т, J=4,6 Гц), 2,36-2,28 (6Н, м), 2,05-1,99 (2Н, м).

MS m/z (M+H): 423.

[0185] <Пример 0002>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0001-4 и 0001-5.

[0186] <Пример 0003>

<0003-1>

[0187] Смесь 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридина (30 мг), 1,3,4-тиадиазол-2-амина (25 мг) и карбоната калия (17 мг) в диметилсульфоксиде (0,5 мл) перемешивали при 150°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли воду. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Ту же реакцию осуществляли, используя 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридин (60 мг), получая, таким образом, N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин.

Полученные N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амины объединяли, и к ним добавляли N,N-диметилформамид (1,8 мл), 2-(хлорметокси)этилтриметилсилан (86 мкл) и N,N-диизопропилэтиламин (172 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К ним добавляли 2-(хлорметокси)этилтриметилсилан (36 мкл), а затем перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду, твердое вещество собирали фильтрацией и промывали водой и метанолом, получая, таким образом, N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (78,9 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 438.

[0188] <0003-2>

[0189] К смеси N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (78,9 мг), морфолина (47 мкл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (33 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (42 мг) и карбоната цезия (175 мг) добавляли 1,4-диоксан (1 мл) и толуол (3 мл), а затем перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, N-(7-морфолино-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (17,1 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 445.

[0190] <0003-3>

[0191] Концентрированную хлористоводородную кислоту (1 мл) добавляли к раствору N-(7-морфолино-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (50 мг) в этаноле (3 мл), а затем перемешивали при 90°C в течение 17 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали путем добавления 6,0 моль/л водного раствора гидроксида натрия при охлаждении на льду. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-этилацетат, хлороформ-метанол, NH силикагель), получая, таким образом, N-(7-морфолино-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (1,4 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,07 (1H, с), 9,09 (1H, с), 8,74 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,37 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,24 (1H, д, J=8,9 Гц), 3,81 (4Н, т, J=4,8 Гц), 3,40-3,35 (4Н, м).

MS m/z (M+H): 315.

[0192] <Пример 0004>

<0004-1>

[0193] Оксибромид фосфора (5,60 г) добавляли к раствору 6-метокси-1,5-нафтиридин-4(1H)-она (3,51 г) в N,N-диметилформамиде (20 мл), а затем перемешивали при 80°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и по каплям добавляли к раствору смеси метанола-воды (1:10). Путем добавления водного раствора гидроксида натрия полученный продукт нейтрализовали, и к нему добавляли этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 8-бром-2-метокси-1,5-нафтиридин (3,20 г) в виде желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 239,241.

[0194] <0004-2>

[0195] Смесь 8-бром-2-метокси-1,5-нафтиридина (500 мг) в 5,1 моль/л бромистоводородной кислоты (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Остаток нейтрализовали путем добавления водного раствора насыщенного гидрокарбоната натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали водой, получая, таким образом, 8-бром-1,5-нафтиридин-2-ол (360 мг) в виде белого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 225,227.

[0196] <0004-3>

[0197] Раствор смеси 8-бром-1,5-нафтиридин-2-ола (6,0 г) в толуол (100 мл) / N,N-диметилформамид (10 мл) нагревали до 110°C, и к нему по каплям добавляли суспензию оксибромида фосфора (10,13 г) в толуоле (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 110°C в течение 30 минут, оставляли охлаждаться до комнатной температуры, по каплям добавляли в воду и нейтрализовали путем добавления водного раствора гидроксида натрия, и к смеси добавляли этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 2,8-дибром-1,5-нафтиридин (3,53 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 287,289,291.

[0198] <0004-4>

[0199] Смесь 2,8-дибром-1,5-нафтиридина (3,54 г), 5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (1,85 г), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (0,56 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (0,71 г) и карбоната цезия (8,03 г) в 1,4-диоксане (17,6 мл) взаимодействовала при 130°C в течение 20 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), и полученный продукт промывали метанолом и хлороформ, получая, таким образом, N-(8-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (333 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 350,352.

[0200] <0004-5>

[0201] (2-(Хлорметокси)этил)триметилсилан (0,43 мл) добавляли в суспензию N-(8-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (564 мг) в N-метилпирролидоне (16,1 мл), и к ней добавляли 60% гидрид натрия (136 мг) при охлаждении на льду, а затем перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакцию останавливали, добавляя к реакционной смеси этанол, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, N-(8-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-изопропил-N-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (398 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 480,482.

[0202] <0004-6>

[0203] 4-Аминопиридин (4,8 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (3,1 мг), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенил (3,3 мг), и трет-бутоксид натрия (8,1 мг) добавляли к раствору N-(8-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-изопропил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (16,5 мг) в 1,4-диоксане (1,4 мл), затем проходило взаимодействие при 150°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат.

К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан, метанол-этилацетат), получая, таким образом, N2-(5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N8-(пиридин-4-ил)-N2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,5-нафтиридин-2,8-диамин (8,0 мг) в виде оранжевого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 494.

[0204] <0004-7>

[0205] Раствор (3,0 мл) 4,0 моль/л гидрохлорида/1,4-диоксана добавляли в N2-(5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N8-(пиридин-4-ил)-N2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,5-нафтиридин-2,8-диамин (8,0 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, гидрохлорид N2-(5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N8-(пиридин-4-ил)-1,5-нафтиридин-2,8-диамина (5,1 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,93 (1H, д, J=5,9 Гц), 8,68 (2Н, д, J=6,6 Гц), 8,48 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,20 (1H, д, J=5,9 Гц), 7,84 (3Н, м, J=16,2,7,6 Гц), 3,41 (1H, т, J=6,9 Гц), 1,47 (6Н, д, J=14,9 Гц).

MS m/z (M+H): 364.

[0206] <Примеры 0005-0009>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0004-6 и 0004-7.

[0207] <Пример 0010>

<0010-1>

[0208] 1-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (866 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (79,1 мг), трициклогексилфосфин (92,5 мг), и фосфат калия (1 г) добавляли к раствору смеси 3-хлорпиридо[2,3-b]пиразин-6-амин (500 мг) в 1,4-диоксане (12,4 мл)/вода (1,4 мл), после чего проводили взаимодействие при 120°C в течение 10 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли этилацетат/хлороформ, твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этилацетатом, получая, таким образом, 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-амин (326,6 мг).

MS m/z (M+H): 227.

[0209] <0010-2>

[0210] Бромид сурьмы (127,8 мг) и трет-бутил нитрит (0,26 мл) добавляли к раствору 3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-амина (50 мг) в дибромметане (1,26 мл) при 0°C в атмосфере азота, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали, и твердое вещество промывали этилацетатом/водой. Фильтрат и промывки объединяли, и добавляли этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан, метанол-этилацетат), получая, таким образом, 6-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-b]пиразин (10,8 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 290,292.

[0211] <0010-3>

[0212] 5-Изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (2,5 мг) и карбонат калия (3,6 мг) добавляли к раствору 6-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-b]пиразина (5,0 мг) в диметилсульфоксиде (0,35 мл), а затем перемешивали при 130°C в течение 8 часов. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (0,1% водный раствор муравьиной кислоты-0,1% раствор ацетонитрила муравьиной кислоты), и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 5-изопропил-N-(3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-аминоформиат (1,1 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (CD3OD) δ: 9,09 (1H, с), 8,56 (1H, с), 8,36 (1H, с), 8,29 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,41 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,03 (3Н, с), 3,98-3,96 (1H, м), 1,50 (6Н, д, J=6,6 Гц).

MS m/z (M+H): 353.

[0213] <Примеры 0011-0013>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0004-6 и 0004-7.

[0214] <Пример 0014>

<0014-1>

[0215] Изомасляную кислоту (4,67 мл) и нитрат серебра (1,15 г) добавляли к раствору 3,6-дихлорпиридазина (5 г) в воде (168 мл)/серной кислоте (7,4 мл), и к нему по каплям добавляли раствор пероксидосульфата аммония (26 г) в воде (84 мл) при комнатной температуре в течение 20 минут, а затем перемешивали при 70°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, доводили значение pH до 8, добавляя аммиачную воду, и к ней добавляли этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазин (6,33 г) в виде светло-желтого масляного вещества.

MS m/z (M+H): 191.

[0216] <0014-2>

[0217] 2,4-Диметоксибензиламин (10 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (14,9 мл) добавляли к раствору 3,6-дихлор-4-изопропилпиридазина (6,33 г) в 1,4-диоксане (66 мл), а затем перемешивали при 100°C в течение 19 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 6-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-5-изопропилпиридазин-3-амин (2,64 г) в виде светло-желтого масляного вещества.

MS m/z (M+H): 322.

[0218] <0014-3>

[0219] Смесь 10% палладий/уголь (0,5 г), 6-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-5-изопропилпиридазин-3-амина (2,64 г) и метанола (27,3 мл) в уксусной кислоте (0,94 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере водорода под давлением (0,8 МПа). Кроме того, к смеси добавляли уксусную кислоту (3,76 мл), а затем перемешивали при 50°C в течение 2,5 часов в атмосфере водорода под давлением (0,8 MПа). Нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, оранжевое масляное вещество (4,33 г).

Воду (0,82 мл) и трифторуксусную кислоту (8,2 мл) добавляли к полученному оранжевому масляному веществу (4,33 г), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и твердое вещество промывали этилацетат/метанол. Фильтрат и промывки объединяли, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 5-изопропилпиридазин-3-амин (0,97 г) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 138.

[0220] <0014-4>

[0221] 1,4-Диоксан (0,79 мл) добавляли к смеси 6-бром-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-b]пиразин (11,4 мг), 5-изопропилпиридазин-3-амина (8,1 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (3,6 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (4,5 мг), и карбоната цезия (32 мг), после чего проводили взаимодействие при 150°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, N-(5-изопропилпиридазин-3-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридо[2,3-b]пиразин-6-амин (1,3 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 10,93 (1H, с), 9,13 (1H, с), 8,91 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,69 (1H, с), 8,60 (1H, с), 8,28 (2Н, м, J=4,6 Гц), 7,82 (1H, д, J=9,2 Гц), 3,96 (3Н, с), 1,33 (6Н, д, J=6,6 Гц).

MS m/z (M+H): 347.

[0222] <Пример 0015>

<0015-1>

[0223] 3,6-Дихлор-4-циклобутилпиридазин получали в виде светло-желтого масляного вещества так же, как описано в примере 0014-1.

MS m/z (M+H): 204.

[0224] <0015-2>

[0225] 2,4-Диметоксибензиламин (1,48 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (2,2 мл) добавляли к раствору 3,6-дихлор-4-циклобути

лпиридазина (0,99 г) в 1,4-диоксане (7 мл), после чего проводили взаимодействие при 145°C в течение 45 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 6-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-5-циклобутилпиридазин-3-амин (274 мг).

MS m/z (M+H): 334.

[0226] <0015-3>

[0227] Раствор смеси 6-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-5-циклобутилпиридазин-3-амина (274 мг) в метаноле (20,5 мл)/уксусной кислоте (2 мл) подвергали взаимодействию, используя аппарат проточного типа для реакции гидрирования (30 бар, 1,0 мл/мин, 55°C, 10% Pd/C). Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, светло-желтое масляное вещество.

Воду (0,25 мл) и трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к полученному светло-желтому масляному вещество, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и твердое вещество промывали этилацетат/метанол. Фильтрат и промывки объединяли, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-хлороформ, NH силикагель), получая, таким образом, 5-циклобутилпиридазин-3-амин (129 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 150.

[0228] <0015-4>

[0229] 1,4-Диоксан (0,89 мл) добавляли к смеси 2-хлор-7-(1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридина (15,2 мг), 5-циклобутилпиридазин-3-амина (10,1 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (4,2 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (5,3 мг) и карбоната цезия (36,3 мг), после чего проводили взаимодействие при 150°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель) и препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (0,1% водный раствор муравьиной кислоты-0,1% раствор ацетонитрила муравьиной кислоты), и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, N-(5-циклобутилпиридазин-3-ил)-7-(1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-аминоформиат (0,8 мг) в виде коричного твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ 10,71 (1H, с), 9,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,83 (1H, д, J=1,3 Гц), 8,69 (1H, д, J=1,3 Гц), 8,52 (1H, с), 8,21 (3Н, д, J=2,0 Гц), 7,70 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,24 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,67 (1H, т, J=8,6 Гц), 2,71(8H, д, J=9,2 Гц), 2,47-2,41 (2Н, м), 2,24 (2Н, м, J=9,1,2,2 Гц), 2,11-2,05 (4Н, м), 1,78-1,75 (2Н, м).

MS m/z (M+H): 455.

[0230] <Примеры 0016- 0018>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0015-1-0015-4.

[0231] <Пример 0019>

<0019-1>

[0232] Коричневое масляное вещество (1,54 г) получали так же, как описано в примере 0014 за исключением того, что вместо изомасляной кислоты, использованной в примере 0014, использовали тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту.

2,4-Диметоксибензиламин (2,1 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (3,2 мл) добавляли к раствору полученного коричневого масляного вещества (1,54 г) в 1,4-диоксане (14 мл), а затем перемешивали при 100°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 6-хлор-N-(2,4-диметоксибензил)-5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-амин (348 мг) в виде оранжевого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 350.

[0233] <0019-2>

[0234] 5-(Тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-амин получали в виде светло-оранжевого твердого вещества так же, как описано в примере 0016-3.

MS m/z (M+H): 166.

[0235] <0019-3>

[0236] 7-(1-(3-(Пирролидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(5-(тетрагидрофуран-3-ил)пиридазин-3-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин получали в виде оранжевого твердого вещества так же, как описано в примере 0015-4.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,96 (2Н, м), 8,84 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,25 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,11 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,97 (1H, с), 7,89 (1H, с), 7,51 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,29-4,24 (4Н, м), 4,07-3,93 (3Н, м), 2,57-2,47 (7H, м), 2,16-2,13 (3Н, м), 1,82-1,80 (4Н, м).

MS m/z (M+H): 471.

[0237] <Пример 0020>

<0020-1>

[0238] 7-(1-(3-(Диметиламино)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-N-(5-изопропилпиридазин-3-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин (0,7 мг) получали в виде оранжевого твердого вещества так же, как описано в примере 0018, за исключением того, что вместо 2-хлор-7-(1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридина применяемого в примере 0018 использовали 3-(4-(6-хлор-1,5-нафтиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N,N-диметилпропан-1-амин, и вместо 5-(метоксиметил)пиридазин-3-амина, применяемого в примере 0018, использовали 5-изопропилпиридазин-3-амин.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,93-8,81 (3Н, м), 8,24 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,10 (1H, д, J=1,3 Гц), 7,97 (1H, с), 7,90 (1H, с), 7,53 (1H, д, J=8,6 Гц), 5,34 (1H, т, J=5,6 Гц), 4,31 (3Н, т, J=6,9 Гц), 3,45 (1H, с), 3,06-3,03 (1H, м), 2,41-2,37 (2Н, м), 2,32 (6Н, с), 1,42 (6Н, д, J=7,3 Гц).

MS m/z (M+H): 417.

[0239] <Пример 0021>

<0021-1>

[0240] 1-Бром-3-хлорпропан (0,25 мл) добавляли к раствору 1-метилпиперазина (0,55 мл) в толуоле (2,5 мл), а затем перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли 2 моль/л хлористоводородную кислоту. Водный слой собирали путем разделения, значение рН доводили до 12, добавляя 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия, и к нему добавляли этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 1-(3-хлорпропил)-4-метилпиперазин (187 мг) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,59 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,49(8H, т, J=7,3 Гц), 2,29 (3Н, с), 1,95 (2Н, т, J=6,9 Гц).

[0241] <0021-2>

[0242] 4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (351,4 мг), карбонат цезия (1,17 г), и йодид натрия (58,0 мг) добавляли к раствору смеси 1-(3-хлорпропил)-4-метилпиперазина (0,64 г) в ацетонитриле (2,4 мл)/тетрагидрофуран (1,0 мл), после чего проводили взаимодействие при 80°C в течение 19 часов. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, и остаток промывали этилацетатом. Фильтрат и промывки объединяли, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, оранжевое маслянное вещество (137 мг).

7-Бром-2-хлор-1,5-нафтиридин (50 мг), бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (14,5 мг), и карбонат натрия (43,4 мг) добавляли к раствору смеси полученного оранжевого масляного вещества (137 мг) в 1,4-диоксане (2,0 мл)/вода (0,2 мл), а затем перемешивали при 100°C в течение 2 часов. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и остаток промывали этилацетатом. Фильтрат и промывки объединяли, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан, метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 2-хлор-7-(1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин (44,1 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 371.

[0243] <0021-3>

[0244] N-(5-Изопропилпиридазин-3-ил)-7-(1-(3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин получали в виде светло-желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0015-4.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,93 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,83-8,81 (2Н, м), 8,24 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,10 (1H, с), 7,97 (1H, с), 7,87 (1H, с), 7,52 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,29 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,06 (1H, т, J=6,9 Гц), 2,51-2,47(7H, м), 2,38 (3Н, т, J=6,9 Гц), 2,31 (3Н, с), 2,13 (2Н, кв., J=6,8 Гц), 1,42 (6Н, д, J=7,3 Гц).

MS m/z (M+H): 472.

[0245] <Пример 0022>

<0022-1>

[0246] Несколько капель 4 моль/л раствора хлористого водорода/1,4-диоксана (3 мл) и воды добавляли к 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридину (250 мг), а затем перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли воду. Твердое вещество собирали фильтрацией, и промывали раствором смеси воды и гексан-этилацетата (1:1), получая, таким образом, 7-бром-1,5-нафтиридин-2-ол (190 мг) в виде серого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,96 (1H, ушир.с), 8,56 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,93 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,85 (1H, д, J=2,30 Гц), 6,79 (1H, д, J=9,9 Гц).

[0247] <0022-2>

[0248] 1,4-Диоксан (5 мл), 2 моль/л водный раствор карбоната натрия (0,99 мл) и бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (46 мг) добавляли к смеси 7-бром-1,5-нафтиридин-2-ола (150 мг) и 3,4-диметоксифенилбороновой кислоты (150 мг) в атмосфере азота, а затем перемешивали при 100°C в течение 2 дней. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли смешанный растворитель хлороформ-метанол (10:1), и твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, 7-(3,4-диметоксифенил)-1,5-нафтиридин-2-ол (137 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 283.

[0249] <0022-3>

[0250] Оксихлорид фосфора (4 г) добавляли в 7-(3,4-диметоксифенил)-1,5-нафтиридин-2-ол (134 мг), а затем перемешивали при 100°C в течение 2 часов. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к ней по каплям добавляли воду, полученный продукт нейтрализовали 5 моль/л водным раствором гидроксида натрия, и к ней добавляли хлороформ. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат), получая, таким образом, 2-хлор-7-(3,4-диметоксифенил)-1,5-нафтиридин (134 мг) в виде оранжевого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,24 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,43 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,37 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,60 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,3,2,1 Гц), 7,24 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 3,99 (3Н, с), 3,97 (3Н, с).

[0251] <0022-4>

[0252] 1,4-Диоксан (2 мл) добавляли к смеси 2-хлор-7-(3,4-диметоксифенил)-1,5-нафтиридин (30 мг), 5-метилтиазол-2-амин (17 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (9,2 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (12 мг), и карбонат цезия (98 мг) в атмосфере азота, и реакционный сосуд герметизировали, а затем перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли воду. Твердое вещество собирали фильтрацией, и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол), получая, таким образом, N-(7-(3,4-диметоксифенил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-метилтиазол-2-амин (32 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 10,58 (1H, ушир.с), 9,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,25 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,35 (1H, дд, J=8,6,2,0 Гц), 7,30-7,27 (1H, м), 7,24-7,18 (2Н, м), 7,05 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,03 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 2,51 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 379.

[0253] <Пример 0023>

<0023-1>

[0254] 1,4-Диоксан (2 мл) добавляли к смеси 2-хлор-7-(3,4-диметоксифенил)-1,5-нафтиридина (30 мг), тиазол-2-амина (15 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (9,2 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (12 мг) и карбоната цезия (98 мг) в атмосфере азота, и реакционный сосуд герметизировали, а затем перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли воду. Твердое вещество собирали фильтрацией, и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол), получая, таким образом, N-(7-(3,4-диметоксифенил)-1,5-нафтиридин-2-ил)тиазол-2-амин (10 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 10,60 (1H, ушир.с), 9,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,36 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,28 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,59 (1H, д, J=3,7 Гц), 7,36-7,22 (3Н, м), 7,05 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,00 (1H, д, J=3,7 Гц), 4,03 (3Н, с), 3,98 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 365.

[0255] <Пример 0024>

<0024-1>

[0256] 1,4-Диоксан (2 мл) добавляли к смеси 2-хлор-7-(3,4-диметоксифенил)-1,5-нафтиридина (30 мг), 4-метилтиазол-2-амина (17 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (9,2 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (12 мг) и карбоната цезия (98 мг) в атмосфере азота, и реакционный сосуд герметизировали, а затем перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли воду и к ней добавляли этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол), получая, таким образом, N-(7-(3,4-диметоксифенил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-4-метилтиазол-2-амин (10 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,01 (1H, с), 8,33 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,33 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,13 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,52 (1H, с), 6,09 (1H, с), 4,02 (3Н, с), 3,97 (4Н, с), 2,40 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 379.

[0257] <Пример 0025>

<0025-1>

[0258] 2 моль/л Водный раствор карбонат натрия (1,3 мл) и 1,4-диоксан (6,0 мл) добавляли к смеси 7-бром-1,5-нафтиридин-2-ола (190 мг), трет-бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (376 мг), и бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (60 мг) в атмосфере азота, а затем перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли воду. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, 7-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ол (190 мг) в виде серого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 13,23 (1H, ушир.с), 11,84 (1H, ушир.с), 8,79 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,20 (2Н, ушир.с), 7,90 (1H, д, J=9,9 Гц), 7,73 (1H, д, J=2,0 Гц), 6,66 (1H, д, J=9,9 Гц).

[0259] <0025-2>

[0260] Оксихлорид фосфора (1,7 г) добавляли к 7-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-олу (50 мг) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 80°C в течение 30 минут, и перемешивали при 100°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли воду, и полученный продукт нейтрализовали 5 моль/л водным раствором гидроксида натрия. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, 2-хлор-7-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин (40 мг) в виде серого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 231,233.

[0261] <0025-3>

[0262] N,N-Диметилформамид (2 мл) добавляли к 2-хлор-7-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридину (15 мг) в атмосфере азота, и к ней добавляли 60% гидрид натрия (3 мг) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (14 мкл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (гексан-этилацетат), получая, таким образом, 2-хлор-7-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин (6 мг) в виде белого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 361,363.

[0263] <0025-4>

[0264] N-(7-(1-((2-(Триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин получали в виде белого твердого вещества так же, как описано в примере 0015-4.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 13,10 (1H, ушир.с), 8,98 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,85 (1H, с), 8,35 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,28 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,06 (1H, с), 8,03 (1H, с), 7,80 (1H, д, J=9,2 Гц), 5,53 (2Н, с), 3,68-3,63 (2Н, м), 0,99-0,94 (2Н, м), 0,01 (9H, c).

MS m/z (M+H): 426.

[0265] <Пример 0026>

<0026-1>

[0266] 2-Хлор-7-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин (65 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде в атмосфере азота, и к ней добавляли 60% гидрид натрия (17 мг) при охлаждении на льду, а затем перемешивали в течение 30 минут при охлаждении на льду. К реакционной смеси добавляли метилйодид (36 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 50 минут. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол), получая, таким образом, 2-хлор-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин (20 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 245,247.

[0267] <0026-2>

[0268] N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин получали в виде светло-желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0015-4.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,17 (1H, с), 9,08 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,52 (1H, с), 8,32 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,28 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,20 (1H, с), 7,44 (1H, д, J=9,2 Гц), 3,93 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 310.

[0269] <Примеры 0027-0029>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0015-4.

[0270] <Пример 0030>

<0030-1>

[0271] Тетрагидрофуран (10 мл) добавляли в 2-нитро-1H-имидазол (226 мг) в атмосфере азота, к нему добавляли 60% гидрид натрия (96 мг) при охлаждении на льду, а затем перемешивали в течение 30 минут при охлаждении на льду, и, после этого к смеси добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (421 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат), получая, таким образом, 2-нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол (460 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,37-7,36 (2Н, м), 5,84 (2Н, с), 3,73-3,68 (2Н, м), 1,06-1,003 (2Н, м), 0,07 (9H, c).

[0272] <0030-2>

[0273] 2-Нитро-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол (176 мг) растворяли в метаноле (15 мл), и полученный продукт взаимодействовал с помощью устройства проточного типа для реакции гидрирования (атмосферное давление, 1,0 мл/мин, комнатная температура, 10% Pd/C). Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-амин (150 мг) в виде коричневого масляного вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 6,61 (1H, д, J=1,7 Гц), 6,56 (1H, д, J=1,7 Гц), 5,07 (2Н, с), 4,19 (2Н, ушир.с), 3,54-4,48 (2Н, м), 0,93-0,87 (2Н, м), 0,00 (9H, c).

[0274] <0030-3>

[0275] 1,4-Диоксан (2 мл) добавляли к смеси 2-хлор-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридина (20 мг), 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-амина (26 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (7,5 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (9,5 мг) и карбоната цезия (80 мг) в атмосфере азота, и реакционный сосуд герметизировали, а затем перемешивали при 150°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин (15 мг) в виде оранжевого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 422.

[0276] <0030-4>

[0277] 7-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-имидазол-2-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин (15 мг) растворяли в смешанном растворителе (4,1 мл) метиленхлорид-этанол-трифторуксусная кислота (3:0,1:1), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционную смесь дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, трифторацетат (1,8 мг) N-(1H-имидазол-2-ил)-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-амина в виде светло-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (CD3OD) δ: 9,10 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,69 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,28 (1H, с), 8,08 (1H, с), 7,40 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,23 (2Н, с), 4,01 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 292.

[0278] <Пример 0031>

<0031-1>

[0279] Раствор смеси 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридина (100 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и 25% водный раствор аммиака перемешивали при 120°C в течение 3 часов, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат, насыщенный водным раствором хлорида натрия. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 7-бром-1,5-нафтиридин-2-амин (90 мг) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,53 (1H, д), 8,02 (1H, д), 7,92 (1H, д), 7,01 (1H, д), 6,94 (1H, c).

MS m/z (M+H): 224,226.

[0280] <0031-2>

[0281] Пиридин (9 мл) добавляли к смеси 7-бром-1,5-нафтиридин-2-амина (300 мг) и фенилхлорформиата (280 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавляли фенилхлорформиат (140 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол), получая, таким образом, фенил (7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)карбамат (310 мг) в виде белого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 344,346.

[0282] <0031-3>

[0283] Фенил (7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)карбамат (20 мг) растворяли в 1,4-диоксане (2 мл), и к нему добавляли ацетогидразид (6,5 мг), а затем перемешивали при 150°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, 2-ацетил-N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)гидразинкарбоксамид (14 мг) в виде белого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 324,326.

[0284] <0031-4>

[0285] Оксихлорид фосфора (2,5 г) добавляли в 2-ацетил-N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)гидразинкарбоксамид (50 мг), а затем перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней по каплям добавляли воду. Полученный продукт нейтрализовали 5 моль/л водным раствором гидроксида натрия, и к нему добавляли хлороформ. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-амин (34 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 306,308.

[0286] <0031-5>

[0287] N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-амин (31 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) в атмосфере азота, и к нему добавляли 60% гидрид натрия (6 мг) при охлаждении на льду, а затем перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси, добавляли (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан (14 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат), получая, таким образом, N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-метил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (20 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,85 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,35 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,32 (1H, д, J=9,9 Гц), 8,19 (1H, д, J=9,9 Гц), 5,77 (2Н, с), 3,82-3,75 (2Н, м), 2,56 (3Н, с), 0,99-0,94 (2Н, м), -0,05 (9H, c).

[0288] <0031-6>

[0289] 1,4-Диоксан (2 мл) и 2 моль/л водный раствор карбоната натрия (69 мкл) добавляли к смеси N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-метил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина (20 мг), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (14 мг) и бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (3,2 мг) в атмосфере азота, и реакционный сосуд герметизировали, а затем перемешивали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 5-метил-N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амин (18 мг) в виде белого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 438.

[0290] <0031-7>

[0291] Смешанный растворитель (4,1 мл) хлороформ-этанол-трифторуксусной кислоты (3:0,1:1) добавляли к 5-метил-N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-оксадиазол-2-амину (18 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и смешанный растворитель метанол-этилацетат добавляли к полученному остатку. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, гидрохлорид 5-метил-N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-оксадиазол-2-амина (5 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,49 (1H, с), 8,29-8,26 (2Н, м), 8,18 (1H, с), 7,96-7,84 (1H, м), 3,92 (3Н, с), 2,46 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 308.

[0292] <Пример 0032>

<0032-1>

[0293] 1,4-Диоксан (2 мл) и 2 моль/л водный раствор карбоната натрия (315 мкл) добавляли к смеси 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридина (50 мг), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразола (77 мг), и бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфино)дихлорпалладия (II) (15 мг) в атмосфере азота, и реакционный сосуд герметизировали, а затем перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат), получая, таким образом, 2-хлор-7-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин (57 мг) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,15 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,35-8,31 (2Н, м), 8,04 (1H, с), 8,00 (1H, с), 7,57 (1H, д, J=8,6 Гц), 5,53 (2Н, с), 3,68-3,63 (2Н, м), 0,99-0,93 (2Н, м), 0,00 (9H, c).

[0294] <0032-2>

[0295] 1,4-Диоксан (3 мл) добавляли к смеси 2-хлор-7-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридина (57 мг), 1,3,4-тиадиазол-2-амина (24 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (14 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (18 мг) и карбоната цезия (154 мг) в атмосфере азота, а затем перемешивали при 100°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол, NH силикагель), получая, таким образом, N-(7-(1-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (23 мг).

MS m/z (M+H): 426.

[0296] <0032-3>

[0297] Этанол (3 мл) и 3 моль/л хлористоводородную кислоту (3 мл) добавляли к N-(7-(1-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амину (23 мг), а затем перемешивали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли метанол и этилацетат, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, гидрохлорид N-(7-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (6 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,30 (1H, ушир.с), 9,19-9,18 (2Н, м), 8,46 (1H, д, J=1,2 Гц), 8,44 (2Н, с), 8,33 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,49 (1H, д, J=9,2 Гц).

MS m/z (M+H): 296.

[0298] <Пример 0033>

<0033-1>

[0299] 1,4-Диоксан (3 мл) добавляли к смеси 2-хлор-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридина (15 мг), 1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-3-амина (20 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (5,5 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (6,9 мг) и карбоната цезия (59 мг) в атмосфере азота, и реакционный сосуд герметизировали, а затем перемешивали при 150°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (11 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (14 мг) добавляли к смеси, а затем перемешивали при 150°C в течение 1 часа, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат, хлороформ-метанол, NH силикагель), и дополнительно очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ-метанол), получая, таким образом, 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин (4 мг) в виде масляного вещества.

MS m/z (M+H): 422.

[0300] <0033-2>

[0301] 7-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1H-пиразол-3-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин (4 мг) растворяли в смешанном растворителе (2,3 мл) хлороформ-трифторуксусная кислота-этанол (1:1:0,3), а затем перемешивали при 50°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали этилацетатом, получая, таким образом, 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(1H-пиразол-3-ил)-1,5-нафтиридин-2-аминтрифторацетат (2 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 10,84 (1H, ушир.с), 9,02 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,48 (1H, с), 8,39 (1H, ушир.), 8,20-8,17 (2Н, м), 7,78 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,40 (1H, д, J=9,2 Гц), 6,75 (1H, с), 3,95 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 292.

[0302] <Пример 0034>

<0034-1>

[0303] 7-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин (201 мг) растворяли в 1,4-диоксане (8,9 мл), и к нему добавляли бензоил изотиоцианат (0,24 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и перемешивали при 55°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Этилацетат добавляли к полученному остатку, и твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, N-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)карбамотиоил)бензамид (232 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 389.

[0304] <0034-2>

[0305] N-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)карбамотиоил)бензамид (50 мг) растворяли в 1,4-диоксане (1,3 мл) и к нему добавляли 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (0,14 мл), а затем перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли воду. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, 1-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)тиомочевину (22 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 285.

[0306] <0034-3>

[0307] 1-(7-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)тиомочевину (20 мг) и этил 3-бром-2-оксопропаноат (8,8 мл) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл), а затем перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол), получая, таким образом, этил 2-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)тиазол-4-карбоксилат (16 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,28 (1H, с), 9,07 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,51 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,24 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,19 (1H, с), 8,04 (1H, с), 7,33 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,30 (2Н, кв.,J=7,0 Гц), 3,92 (3Н, с), 1,32 (3Н, т, J=7,0 Гц).

MS m/z (M+H): 381.

[0308] <Пример 0035>

<0035-1>

[0309] 1-(7-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)тиомочевину (20 мг) и этил 2-хлор-3-оксопропаноат (10 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл), а затем перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смешанном растворителе хлороформ-метанол, и к ней добавляли этилацетат. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, этил 2-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)тиазол-5-карбоксилат (8 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,35 (1H, с), 9,12 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,58 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,30 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,24 (1H, с), 8,17 (1H, с), 7,45 (1H, д, J=9,2 Гц), 4,33 (2Н, кв.,J=7,0 Гц), 3,93 (3Н, с), 1,34 (3Н, т, J=7,0 Гц).

MS m/z (M+H): 381.

[0310] <Пример 0036>

<0036-1>

[0311] 1,4-Диоксан (2 мл) добавляли к смеси 2-хлор-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридина (12 мг), 2-аминопиридина (7 мг), трет-бутоксида калия (16 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (4,5 мг) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (5,6 мг) в атмосфере азота, и реакционный сосуд герметизировали, а затем перемешивали при 150°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол), получая, таким образом, 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-N-(пиридин-2-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин (4 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 10,25 (1H, с), 9,00 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,62 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,48 (1H, с), 8,32-8,30 (1H, м), 8,25 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,17 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,83-7,77 (1H, м), 7,67 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,03-6,99 (1H, м), 3,92 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 303.

[0372] <Примеры 0037 и 0038>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0036-1.

[0312] <Пример 0039>

<0039-1>

[0313] Раствор 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридина (2,04 г), 5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (1,41 г) и карбоната калия (1,73 г) в диметилсульфоксиде (16 мл) перемешивали при 130°C в течение 3 часов. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, к ней добавляли воду, и твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (1,92 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,20 (1H, с), 8,84 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,56 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,31 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,51 (1H, д, J=9,3 Гц), 3,56-3,40 (1H, м), 2,22-2,08 (2Н, м), 1,94-1,34 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 376,378.

[0314] <Пример 0040>

<0040-1>

[0315] В раствор N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (1,21 г) и 2-(хлорметокси)этилтриметилсилана (0,846 мл) в N-метилпирролидоне (32 мл) добавляли 60% гидрид натрия (256 мг) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (601 мг) и (Z)-7-бром-N-(5-циклопентил-3-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2(3H)-илиден)-1,5-нафтиридин-2-амин (206 мг).

MS m/z (M+H): 506,508, 506,508.

[0316] <0040-2>

[0317] Смесь N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (200 мг), бис(пинаколато)дибора (150 мг), дихлорида (1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) (32 мг) и ацетата калия (77 мг) в 1,4-диоксане (2,0 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли 30% водный раствор пероксида водорода (0,1 мл) и водный раствор насыщенного гидрокарбоната натрия (1,5 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ол (99 мг) в виде белого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 444.

[0318] <0040-3>

[0319] Метанол (0,5 мл), 12 моль/л хлористоводородную кислоту (0,5 мл), 1,4-диоксан (0,25 мл), N-метилпирролидон (0,125 мл), и метанол (0,5 мл) добавляли к 6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-олу (10 мг), а затем перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и воду, и твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, гидрохлорид 6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ола (2,9 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,06-11,80 (1H, ушир.с), 10,74-10,56 (1H, ушир.с), 8,44 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,17 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,25 (1H, д, J=9,0 Гц), 3,54-3,38 (1H, м), 2,22-2,08 (2Н, м), 1,90-1,62 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 314.

[0320] <Пример 0041>

<0041-1>

[0321] 1-Бром-2-метоксиэтан (0,0064 мл) добавляли к смеси 6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ола (20 мг) и карбоната калия (19 мг) в N-метилпирролидоне (0,5 мл), а затем перемешивали при 70°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 5-циклопентил-N-(7-(2-метоксиэтокси)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (13 мг).

MS m/z (M+H): 502.

[0322] <0041-2>

[0323] К раствору 5-циклопентил-N-(7-(2-метоксиэтокси)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (13 мг) в метаноле (1,2 мл) добавляли 12 моль/л хлористоводородной кислоты (0,4 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и воду. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, гидрохлорид 5-циклопентил-N-(7-(2-метоксиэтокси)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (3,3 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,98 (1H, ушир.с), 8,52 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,21 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,63 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,30 (1H, д, J=9,3 Гц), 4,38-4,33 (2Н, м), 3,78-3,73 (2Н, м), 3,52-3,36 (1H, м), 3,38 (3Н, с), 2,22-2,08 (2Н, м), 1,94-1,64 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 372.

[0324] <Пример 0042>

<0042-1>

[0325] Тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (16 мг), йодид меди (I) (5 мг), триэтиламин (0,049 мл), и триметилсилилацетилен (0,039 мл) добавляли к раствору N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (70 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл), а затем перемешивали в течение 1,5 часов при кипячении с обратным холодильником. К смеси добавляли N-метилпирролидон (0,75 мл) и триметилсилилацетилен (0,2 мл), а затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-N-(7-((триметилсилил)этинил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (65 мг).

MS m/z (M+H): 524.

[0326] <0042-2>

[0327] Метанол (1,2 мл) добавляли к 5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-N-(7-((триметилсилил)этинил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амину (65 мг) и карбонату калия (34 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 5-циклопентил-N-(7-этинил-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (30 мг).

MS m/z (M+H): 452.

[0328] <0042-3>

[0329] 12 моль/л Хлористоводородной кислоты (0,4 мл) добавляли к раствору 5-циклопентил-N-(7-этинил-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (13 мг) в метаноле (1,2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и воду, и твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, гидрохлорид 5-циклопентил-N-(7-этинил-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (2,3 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,15 (1H, ушир.с), 8,78 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,36 (1H, д,1,8 Гц), 8,31 (1H, J=9,3 Гц), 7,49 (1H, д, J=9,3 Гц), 4,64 (1H, с), 3,54-3,38 (1H, м), 2,22-2,08 (2Н, м), 1,92-1,64 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 322.

[0330] <Пример 0043>

<0043-1>

[0331] Смесь N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (37 мг), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (8 мг), формиата аммония (18 мг) и триэтиламина (0,082 мл) в N-метилпирролидоне (1 мл) перемешивали при 120°C в течение 60 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 5-циклопентил-N-(1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (21 мг).

MS m/z (M+H): 427.

[0332] <0043-2>

[0333] 12 моль/л Хлористоводородной кислоты (0,4 мл) добавляли к раствору 5-циклопентил-N-(1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (21 мг) в метаноле (1,2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и к нему добавляли водный диизопропиловый эфир, и твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, гидрохлорид 5-циклопентил-N-(1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (3,3 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,07 (1H, ушир.с), 8,79-8,76 (1H, м), 8,30 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,24 (1H, д,8,1 Гц), 7,72-7,67 (1H, м), 7,49 (1H, д,9,3 Гц), 3,54-3,38 (1H, м), 2,22-2,08 (2Н, м), 1,92-1,64 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 298.

[0334] <Пример 0044>

<0044-1>

[0335] Смесь 6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ола (20 мг), 3-пиридилбороновой кислоты (8 мг), ацетата меди (II) (25 мг), молекулярного сита 4A (20 мг) и триэтиламина (0,063 мл) в дихлорметане (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, и перемешивали при 50°C в течение 5 дней. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 5-циклопентил-N-(7-((пиридин-3-ил)окси)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (3,5 мг).

MS m/z (M+H): 521.

[0336] <0044-2>

[0337] 12 моль/л Хлористоводородной кислоты (0,4 мл) добавляли к раствору 5-циклопентил-N-(7-((пиридин-3-ил)окси)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (3,5 мг) в метаноле (1,2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и к ней добавляли диизопропиловый эфир, воду, водный раствор гидроксида натрия, и дихлорметан. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, гидрохлорид 5-циклопентил-N-(7-((пиридин-3-ил)окси)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (1,68 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,69 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,60-8,52 (2Н, м), 8,31 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,65-7,60 (2Н, м), 7,50-7,38 (2Н, м), 3,58-3,50 (1H, м), 2,32-2,18 (2Н, м), 2,00-1,72 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 391.

[0338] <Пример 0045>

<0045-1>

[0339] Смесь N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (20 мг), бис(пинаколато)дибора (15 мг), дихлорида (1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) (3 мг) и ацетата калия (8 мг) в 1,4-диоксане (0,6 мл) перемешивали при 120°C в течение 50 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. 4-Бромфуран-2(5H)-он (13 мг), карбонат натрия (8 мг), и бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (7 мг) добавляли к реакционной смеси, а затем перемешивали при 120°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 4-(6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)фуран-2(5H)-он (20 мг).

MS m/z (M+H): 510.

[0340] <0045-2>

[0341] Раствор 4 моль/л хлористого водорода/1,4-диоксана (0,4 мл) добавляли к раствору 4-(6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)фуран-2(5H)-она (20 мг) в 1,4-диоксане (1,2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, к нему добавляли диизопропиловый эфир, и твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, гидрохлорид 4-(6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)фуран-2(5H)-она (8,0 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,16 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,46 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,36 (1H, д,9,3 Гц), 7,57 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,14 (1H, с), 5,61 (2Н, с), 3,54-3,44 (1H, м), 2,22-2,10 (2Н, м), 1,94-1,66 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 380.

[0342] <Пример 0046>

<0046-1>

[0343] Смесь N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (27 мг), 2-(пиперазин-1-ил)этанола (0,013 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (5 мг), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (5 мг) и трет-бутоксида натрия (20 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 7 часов. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и к нему добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 2-(4-(6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанол (10 мг).

MS m/z (M+H): 556.

[0344] <0046-2>

[0345] 12 моль/л Хлористоводородной кислоты (0,4 мл) добавляли к раствору 2-(4-(6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанола (10 мг) в метаноле (1,2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и воду, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли хлороформ, метанол и этилацетат. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, гидрохлорид 2-(4-(6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)этанола (2,4 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,76 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,25 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,23-4,15 (2Н, м), 3,84-3,77 (2Н, м), 3,66-3,52 (3Н, м), 3,36-3,24 (6Н, м), 2,22-2,10 (2Н, м), 1,94-1,66 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 426.

[0346] <Пример 0047>

<0047-1>

[0347] Смесь 2-хлор-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридина (10 мг), 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-тиола (17 мг) и карбоната калия (23 мг) в диметилсульфоксиде (0,5 мл) перемешивали при 50°C в течение 4,5 часов и перемешивали при 100°C в течение 4,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 2-метил-5-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)тио)-1,3,4-тиадиазол (5,9 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,31 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,57 (1H, с), 8,52 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,39 (1H, д, J=8,4 Гц), 8,26 (1H, с), 7,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 3,93 (3Н, с), 2,83 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 341.

[0348] <Примеры 0048-0052>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0349] <Пример 0053>

<0053-1>

[0350] Смесь N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (20 мг), 1-(метилсульфонил)пиперазина (15 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (6 мг), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропилбифенила (7 мг) и карбоната цезия (32 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 19 часов. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 5-циклопентил-N-(7-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (12 мг).

MS m/z (M+H): 590.

[0351] <0053-2>

[0352] 12 моль/л Хлористоводородной кислоты (0,4 мл) добавляли к раствору 5-циклопентил-N-(7-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (12 мг) в метаноле (1,2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и метанол, и твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, гидрохлорид 5-циклопентил-N-(7-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (10 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,76 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,15 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,46 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,23 (1H, д, J=9,3 Гц), 3,58-3,22 (9H, м), 2,96 (3Н, с), 2,20-2,08 (2Н, м), 1,94-1,64 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 460.

[0353] <Примеры 0054-0057>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0053-1 и 0053-2.

[0354] <Пример 0058>

<0058-1>

[0355] После, того как раствор 2-гидроксиуксусной кислоты (6 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (15 мг), и 1-гидрокси-1H-бензотриазолмоногидрата (11 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, к нему добавляли 5-циклопентил-N-(7-(пиперазин-1-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (10 мг) и триэтиламин (0,037 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли воду, твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, 1-(4-(6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанол (5,7 мг).

1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,66 (1H, д,2,7 Гц), 8,10 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,55 (1H, д,2,7 Гц), 7,18 (1H, д, J=9,3 Гц), 4,60 (2Н, ушир.с), 3,87-3,81 (2Н, м), 3,70-3,64 (2Н, м), 3,54-3,44(5H, м), 2,32-2,18 (2Н, м), 1,98-1,74 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 440.

[0356] <Пример 0059>

<0059-1>

[0357] После, того как раствор 2-диметиламиноуксусной кислоты (8 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (15 мг) и 1-гидрокси-1H-бензотриазолмоногидрата (11 мг) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, к нему добавляли 5-циклопентил-N-(7-(пиперазин-1-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (10 мг) и триэтиламин (0,037 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. К реакционной смеси добавляли воду, твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, 1-(4-(6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)пиперазин-1-ил)-2-(диметиламино)этанол (3,7 мг).

1H-ЯМР (CD3OD) δ: 8,65 (1H, ушир.с), 8,09 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,53 (1H, ушир.с), 7,16 (1H, д, J=8,7 Гц), 4,06 (2Н, с), 3,86-3,78 (4Н, м), 3,56-3,42(5H, м), 2,35 (6Н, с), 2,31-2,18 (2Н, м), 1,98-1,72 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 467.

[0358] <Примеры 0060-0063>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0053-1 и 0053-2.

[0359] <Пример 0064>

<0064-1>

[0360] Йодметан (0,078 мл) и 60% гидрид натрия (50 мг) последовательно добавляли к раствору смеси трет-бутил 3-оксо-1,4-диазепан-1-карбоксилата (180 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и ацетонитрила (2 мл) при комнатной температуре, а затем перемешивали в течение 5 часов. К реакционной смеси последовательно добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, трет-бутил 4-метил-3-оксо-1,4-диазепан-1-карбоксилат (225 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,62-3,53 (4Н, м), 3,41 (2Н, т, J=4,8 Гц), 3,01 (3Н, с), 2,65 (2Н, т, J=5,4 Гц), 1,47 (9H, c).

[0361] <0064-2>

[0362] Воду (0,4 мл) и трифторуксусную кислоту (4 мл) последовательно добавляли к раствору трет-бутил 4-метил-3-оксо-1,4-диазепан-1-карбоксилату (225 мг) в дихлорметане (4 мл) при комнатной температуре, а затем перемешивали в течение 21 часа. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат-гексан, NH силикагель), получая, таким образом, 1-метил-1,4-диазепан-2-он (85 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,45-3,40 (2Н, м), 3,00 (3Н, с), 2,97-2,92 (4Н, м), 2,69-2,64 (2Н, м).

[0363] <0064-3>

[0364] 1-(6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)-4-метил-1,4-диазепан-5-он получали так же, как описано в примере 0053-1.

MS m/z (M+H): 554.

[0365] <0064-4>

[0366] Гидрохлорид 1-(6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)-4-метил-1,4-диазепан-5-он получали так же, как описано в примере 0053-2.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,71 (1H,2,4 Гц), 8,15 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,20 (1H, д, J=9,3 Гц), 3,76-3,42(7H, м), 2,80-2,71 (2Н, м), 2,22-2,08 (2Н, м), 2,89 (3Н, с), 1,94-1,64 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 424.

[0367] <Примеры 0065-0081>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0368] <Пример 0082>

<0082-1>

[0369] Смесь 5-бромпиридин-3-ола (500 мг), гидрохлорида 4-(2-бромэтил)морфолина (641 мг) и карбоната калия (1,18 г) в ацетонитриле (6 мл) перемешивали в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой и экстрагированную жидкость объединяли, полученный продукт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 4-(2-((5-бромпиридин-3-ил)окси)этил)морфолин (0,75 г).

MS m/z (M+H): 287,289.

[0370] <0082-2>

[0371] 25% Водный раствор аммиака (2 мл) добавляли к смеси 4-(2-((5-бромпиридин-3-ил)окси)этил)морфолина (0,75 г) и оксида меди (I) (205 мг) в N-метилпирролидоне (2 мл), а затем перемешивали при 120°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и к ней добавляли хлороформ. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 5-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-амин (226 мг).

MS m/z (M+H): 224.

[0372] <0082-3 и 0082-4>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0373] <Пример 0083>

<0083-1>

[0374] Смесь 5-бромпиридин-3-ола (500 мг), гидрохлорида 1-(2-бромэтил)пирролидина (585 мг) и карбоната калия (1,18 г) в ацетонитриле (6 мл) перемешивали в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, и водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой и экстрагированную жидкость объединяли, полученный продукт сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3-бром-5-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин (0,54 г).

MS m/z (M+H): 271,273.

[0375] <0083-2>

[0376] 25% Водный раствор аммиака (2 мл) добавляли к смеси 3-бром-5-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридина (0,54 г), оксида меди (I) (205 мг) и N-метилпирролидона (2 мл), а затем перемешивали при 120°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и в нее добавляли дихлорметан. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 5-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)пиридин-3-амин (104 мг).

MS m/z (M+H): 208.

[0377] <0083-3 и 0083-4>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0378] <Пример 0084>

<0084-1>

[0379] Смесь 5-бромпиридин-3-ола (500 мг), 3-морфолинопропил метансульфоната (832 мг) и карбоната цезия (2,80 г) в ацетонитриле (8 мл) и тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали в течение 1,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 4-(3-((5-бромпиридин-3-ил)окси)пропил)морфолин (788 мг).

MS m/z (M+H): 301,303.

[0380] <0084-2>

[0381] 25% Водный раствор аммиака (2 мл) добавляли к смеси 4-(3-((5-бромпиридин-3-ил)окси)пропил)морфолина (788 мг) и оксида меди (I) (186 мг) в N-метилпирролидоне (2 мл), а затем перемешивали при 120°C в течение 60 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и воду. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 5-(3-морфолинопропокси)пиридин-3-амин (297 мг).

MS m/z (M+H): 238.

[0382] <0084-3 и 0084-4>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0383] <Пример 0085>

<0085-1>

[0384] Метансульфонилхлорид (0,104 мл) добавляли к раствору трет-бутил (6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)карбамата (202 мг) и триэтиламина (0,189 мл) в дихлорметане (9 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь делили на две.

К реакционной смеси добавляли половину количества морфолина (0,117 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, трет-бутил (6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)карбамат (121 мг).

MS m/z (M+H): 294.

[0385] <0085-2>

[0386] Воду (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору трет-бутил (6-(морфолинометил)пиридин-3-ил)карбамата (42 мг) в дихлорметане (1 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 6-(морфолинометил)пиридин-3-амин (20 мг).

MS m/z (M+H): 194.

[0387] <0085-3 и 0085-4>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0388] <Пример 0086>

<0086-1>

[0389] Метансульфонилхлорид (0,104 мл) добавляли к раствору трет-бутил (6-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)карбамату (202 мг) и триэтиламину (0,189 мл) в дихлорметане (9 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь делили на две.

К пирролидину (0,111 мл) добавляли половину количества реакционной смеси, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. К реакционной смеси добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, трет-бутил (6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)карбамат (94 мг).

MS m/z (M+H): 278.

[0390] <0086-2>

[0391] Воду (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору трет-бутил (6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-ил)карбамата (49 мг) в дихлорметане (1 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 6-(пирролидин-1-илметил)пиридин-3-амин (15 мг).

MS m/z (M+H): 178.

[0392] <0086-3 и 0086-4>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0393] <Пример 0087>

<0087-1>

[0394] Смесь 5-бромпиридин-3-ола (500 мг), 1-(3-хлорпропил)пирролидина (1,0 г) и карбоната калия (1,18 г) в ацетонитриле (4 мл) и тетрагидрофуране (4 мл) перемешивали в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3-бром-5-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин (740 мг).

MS m/z (M+H): 285,287.

[0395] <0087-2>

[0396] 25% Водный раствор аммиака (2 мл) добавляли к смеси 3-бром-5-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридина (740 мг) и оксида меди (I) (185 мг) в N-метилпирролидоне (2 мл), а затем перемешивали при 120°C в течение 60 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли дихлорметан и воду. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 5-(3-(пирролидин-1-ил)пропокси)пиридин-3-амин (139 мг).

MS m/z (M+H): 222.

[0397] <0087-3 и 0087-4>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0398] <Примеры 0088 и 0089>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0399] <Пример 0090>

<0090-1>

[0400] 25% Водный раствор аммиака (2 мл) добавляли к смеси 4-(5-бромпиридин-3-ил)морфолина (447 мг) и оксида меди (I) (130 мг) в N-метилпирролидоне (2 мл), а затем перемешивали при 120°C в течение 60 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и воду. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 5-морфолинопиридин-3-амин (34 мг).

MS m/z (M+H): 180.

[0401] <0090-2 и 0090-3>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0402] <Примеры 0091 и 0092>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0403] <Пример 0093>

<0093-1>

[0404] 60% Гидрид натрия (189 мг) добавляли к раствору 2-хлор-5-нитропиридина (500 мг) и тетрагидро-2H-пиран-4-ола (386 мг) в тетрагидрофуране (6 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли 1 моль/л раствор гидросульфата калия и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 5-нитро-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин (838 мг).

MS m/z (M+H): 225.

[0405] <0093-2>

[0406] 5-Нитро-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин (838 мг) и формиат аммония (1,98 г) добавляли к смеси 10% палладий-уголь (100 мг) в метаноле (15 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-3-амин (349 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,63 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,03 (1H, дд, J=9,2 Гц,2,7 Гц), 6,60 (1H, д, J=9,0 Гц), 5,13-5,03 (1H, м), 4,02-3,93 (2Н, м), 3,64-3,54 (2Н, м), 2,09-1,98 (2Н, м), 1,81-1,68 (2Н, м).

[0407] <0093-3 и 0093-4>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0408] <Примеры 0094-0096>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0409] <Пример 0097>

<0097-1>

[0410] Дигидропиран (0,262 мл) и камфорсульфокислоту (505 мг) последовательно добавляли к раствору 2-((5-бромпиридин-3-ил)окси)этанола (318 мг) в дихлорметане (7 мл) при комнатной температуре, а затем перемешивали при той же температуре в течение 26 часов. К реакционной смеси добавляли водный раствор насыщенного гидрокарбоната натрия и этилацетата. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3-бром-5-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин (779 мг).

MS m/z (M+H): 302.

[0411] <0097-2>

[0412] 25% Водный раствор аммиака (2 мл) добавляли к смеси 3-бром-5-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридина (779 мг) и оксида меди (I) (103 мг) в N-метилпирролидоне (2 мл), а затем перемешивали при 120°C в течение 60 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и воду. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 5-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этокси)пиридин-3-амин (456 мг).

MS m/z (M+H): 239.

[0413] <0097-3 и 0097-4>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0414] <Пример 0098>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0415] <Пример 0099>

<0099-1>

[0416] 3-Изопропил-5-нитропиридин (103 мг) и формиат аммония (390 мг) добавляли к смеси 10% палладий-уголь (20 мг) в метаноле (6 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, растворитель дистиллировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат-гексан), получая, таким образом, 5-изопропилпиридин-3-амин (18 мг).

MS m/z (M+H): 137.

[0417] <0099-2 и 0099-3>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0418] <Пример 0100>

<0100-1>

[0419] 25% Водный раствор аммиака (2 мл) добавляли к смеси 3-бром-5-изопропилоксипиридина (590 мг) и оксида меди (I) (195 мг) в N-метилпирролидоне (2 мл), а затем перемешивали при 120°C в течение 60 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 5-изопропилоксипиридин-3-амин (302 мг).

MS m/z (M+H): 153.

[0420] <0100-2 и 0100-3>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0421] <Пример 0101>

<0101-1>

[0422] 25% Водный раствор аммиака (2 мл) добавляли к смеси 3-бром-5-(пиперидин-1-ил)пиридина (119 мг) и оксида меди (I) (36 мг) в N-метилпирролидоне (2 мл), а затем перемешивали при 120°C в течение 60 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 5-(пиперидин-1-ил)пиридин-3-амин (28 мг).

MS m/z (M+H): 178.

[0423] <0101-2 и 0101-3>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0424] <Пример 0102>

<0102-1>

[0425] 25% Водный раствор аммиака (1 мл) добавляли к смеси 1-(5-бромпиридин-3-ил)-4-метилпиперазина (28 мг) и оксида меди (I) (8 мг) в N-метилпирролидоне (1 мл), а затем перемешивали при 120°C в течение 2,5 часов, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли дихлорметан и воду. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 5-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-амин (11 мг).

MS m/z (M+H): 193.

[0426] <0102-2 и 0102-3>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0427] <Пример 0103>

<0103-1>

[0428] 3,3-Диметилбутанал (200 мг) добавляли к раствору 1-метил-3,5-динитропиридин-2(1H)-она (200 мг) и ацетата аммония (790 мг) в метаноле (18 мл) и 7 моль/л аммиак/метанол (2 мл), а затем перемешивали при 100°C в течение 1 часа, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным гидросульфатом натрия. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 3-(трет-бутил)-5-нитропиридин (72 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,28 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,96 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,47-8,44 (1H, м), 1,43 (9H, c).

[0429] <0103-2>

[0430] 3-(Трет-бутил)-5-нитропиридин (72 мг) и формиат аммония (503 мг) добавляли к смеси 10% палладий-уголь (20 мг) в метаноле (4 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов и в течение 1,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат-гексан), получая, таким образом, 5-(трет-бутил)пиридин-3-амин (48 мг).

MS m/z (M+H): 151.

[0431] <0103-3 и 0103-4>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0432] <Примеры 0104-0109>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0433] <Пример 0110>

<0110-1>

[0434] 4 моль/л Водный раствор гидроксида натрия (2 мл) добавляли к раствору этил 3-этил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилата (100 мг) в этаноле (2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и перемешивали при 70°C в течение 2 часов. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель дистиллировали при пониженном давлении, полученный продукт доводили до pH 2, добавляя 2 моль/л хлористоводородной кислоты, и к нему добавляли этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3-этил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (71 мг).

MS m/z (M+H): 155.

[0435] <0110-2>

[0436] N-Бромсукцинимид (90 мг) добавляли к смеси 3-этил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (71 мг) и гидрокарбоната натрия (132 мг) в N,N-диметилформамиде (2,3 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 4-бром-3-этил-1-метил-1H-пиразол (74 мг).

MS m/z (M+H): 189.

[0437] <0110-3>

[0438] Смесь N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (20 мг), бис(пинаколато)дибора (15 мг), дихлорида (1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) (3 мг), и ацетата калия (8 мг) в 1,4-диоксане (0,8 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов в атмосфере азота. 4-Бром-3-этил-1-метил-1H-пиразол (14 мг), карбонат натрия (8 мг) и бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (5 мг) добавляли к реакционной смеси, после чего проводили взаимодействие при 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 5-циклопентил-N-(7-(3-этил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (33 мг).

MS m/z (M+H): 536.

[0439] <0110-4>

[0440] Воду (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к 5-циклопентил-N-(7-(3-этил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амину (33 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 5-циклопентил-N-(7-(3-этил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (10 мг).

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 8,78 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,24 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,18 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,70 (1H, с), 7,36 (1H, д, J=9,0 Гц), 3,54-3,42 (1H, м), 3,37 (3Н, с), 2,89 (2Н, кв.,7,8 Гц), 2,30-2,18 (2Н, м), 1,94-1,72 (6Н, м), 1,31 (3Н, т, J=7,8 Гц).

MS m/z (M+H): 406.

[0441] <Пример 0111>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-3 и 0110-4.

[0442] <Пример 0112>

<0112-1 и 0112-2>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-1 и 0110-2.

[0443] <0112-3 и 0112-4>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-3 и 0110-4.

[0444] <Пример 0113>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-3 и 0110-4.

[0445] <Пример 0114>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-1-0110-4.

[0446] <Пример 0115>

<0115-1>

[0447] Раствор метилгидразина (0,37 мл) и этилформиата (0,90 мл) в этаноле (3,5 мл) перемешивали в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником, и к нему добавляли этил 3-оксогептанoат (2,4 мл), а затем перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли 20% раствор этоксида натрия-этанол (3,5 мл), а затем перемешивали в течение 1,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли этилацетат и 3 моль/л водного раствора гидросульфата калия. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, этил 3-бутил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат (669 мг).

MS m/z (M+H): 211.

[0448] <0115-2-0115-5>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-1-0110-4.

[0449] <Пример 0116>

<0116-1>

[0450] Раствор (9H-флуорен-9-илметокси)карбонил хлорида (826 мг) в 1,4-диоксане (4 мл) добавляли к смеси 2-(диэтоксиметил)пиримидин-5-амина (629 мг), гидрокарбоната натрия (800 мг) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (4 мл) при комнатной температуре, а затем перемешивали при той же температуре в течение 3 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 9H-флуорен-9-ил)метил (2-(диэтоксиметил)пиримидин-5-ил)карбамат (810 мг).

MS m/z (M+H): 420.

[0451] <0116-2>

[0452] 1 моль/л Хлористоводородной кислоты добавляли к раствору (9H-флуорен-9-ил)метил (2-(диэтоксиметил)пиримидин-5-ил)карбамата (810 мг) в ацетоне (2,4 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и к ней добавляли (+)-10-камфорсульфокислоту (66 мг), а затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, (9H-флуорен-9-ил)метил (2-формилпиримидин-5-ил)карбамат (99 мг).

MS m/z (M+H): 346.

[0453] <0116-3>

[0454] Морфолин (0,037 мл), натрий триацетоксиборгидрид (150 мг) и уксусную кислоту (0,024 мл) добавляли к раствору (9H-флуорен-9-ил)метил (2-формилпиримидин-5-ил)карбамата (99 мг) в дихлорметане (2,8 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и водный раствор насыщенного гидрокарбоната натрия. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, (9H-флуорен-9-ил)метил (2-(морфолинометил)пиримидин-5-ил)карбамат (89 мг).

MS m/z (M+H): 417.

[0455] <0116-4>

[0456] Диэтиламин (1 мл) добавляли к раствору (9H-флуорен-9-ил)метил (2-(морфолинометил)пиримидин-5-ил)карбамата (89 мг) в дихлорметане (2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 2-(морфолинометил)пиримидин-5-амин (30 мг).

MS m/z (M+H): 195.

[0457] <0116-5 и 0116-6>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0046-1 и 0046-2.

[0458] <Пример 0117>

<0117-1>

[0459] Смесь 4-(3-хлорпропил)морфолина (648 мг), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (500 мг), карбоната цезия (837 мг) и йодид натрия (77 мг) в ацетонитриле (3 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 4-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропил)морфолин (485 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,78 (1H, с), 7,68 (1H, с), 4,19 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,76-3,66 (4Н, м), 3,70 (2Н, т, J=4,8 Гц), 2,45-2,35 (4Н, м), 2,10-1,98 (2Н, м), 1,31(12H, c).

[0460] <0117-2 и 0117-3>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0001-4 и 0001-5.

[0461] <Примеры 0118 и 0119>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0001-5.

[0462] <Пример 0120>

<0120-1>

[0463] Смесь 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридина (2,01 г), 5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (1,18 г) и карбоната калия (1,71 г) в диметилсульфоксиде (16 мл) перемешивали при 130°C в течение 2 часов. После того, как полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (2,21 г).

MS m/z (M+H): 351.

[0464] <0120-2>

[0465] (2-(Триметилсилил)этокси)метилхлорид (1,66 мл) добавляли к раствору N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол-2-амина (2,21 г) в N-метилпирролидоне (60 мл), а затем перемешивали в течение 15 минут при охлаждении на льду, и к нему добавляли 60% гидрид натрия (505 мг), а затем перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-изопропил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (1,71 г).

MS m/z (M+H): 480.

[0466] <0120-3 и 0120-4>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-3 и 0110-4.

[0467] <Примеры 0121 и 0122>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-3 и 0110-4.

[0468] <Пример 0123>

<0123-1>

[0469] Смесь 2-хлор-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридина (14 мг), 5-изопропилтиазол-2-амина (10 мг), трис (дибензилиденацетон)дипалладия (0) (5 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (7 мг) и карбоната цезия (48 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 150°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 5-изопропил-N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)тиазол-2-амин (3,8 мг).

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 8,85 (1H, ушир.с), 8,29 (1H, ушир.с), 8,14 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,00 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,26 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,08 (1H, с), 3,36 (3Н, с), 3,25-3,15 (1H, м), 1,42 (6Н, д, J=6,6 Гц).

MS m/z (M+H): 351.

[0470] <Пример 0124>

<0124-1>

[0471] 60% Гидрид натрия (516 мг) добавляли к раствору 4-бром-3-фенил-1H-пиразола (1,44 г) и йодметана (0,80 мл) в N-метилпирролидоне (13 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 1,5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду при той же температуре. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 4-бром-1-метил-3-фенил-1H-пиразол (811 мг).

MS m/z (M+H): 237,239.

[0472] <0124-2>

[0473] Раствор 1,6 моль/л n-бутиллитийгексана (1,2 мл) добавляли к раствору 4-бром-1-метил-3-фенил-1H-пиразола (300 мг) в тетрагидрофуране (6 мл) при -80°C, а затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, и к нему добавляли 2-изопропилокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (470 мг) при той же температуре, а затем перемешивали, нагревая до комнатной температуры в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 1-метил-3-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (184 мг).

MS m/z (M+H): 285.

[0474] <0124-3>

[0475] Смесь N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-изопропил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (20 мг), 1-метил-3-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (15 мг), карбоната натрия (8 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (5 мг) и воды (0,1 мл) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат-гексан), получая, таким образом, 5-изопропил-N-(7-(1-метил-3-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (11 мг).

MS m/z (M+H): 558.

[0476] <0124-4>

[0477] Воду (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к 5-изопропил-N-(7-(1-метил-3-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амину (11 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 5-изопропил-N-(7-(1-метил-3-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (5,2 мг).

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 8,59 (1H, ушир.с), 8,18 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,13 (1H, ушир.с), 7,84 (1H, с), 7,56-7,24 (6Н, м), 3,47-3,34 (1H, м), 3,36 (3Н, с), 1,48 (6Н, д, J=7,2 Гц).

MS m/z (M+H): 428.

[0478] <Пример 0125>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-1-0110-4.

[0479] <Пример 0126>

<0126-1>

[0480] 6% Водный раствор гипохлорида натрия (7 мл) добавляли к смеси 2-циклопентилэтанола (1,4 г), гидрокарбоната натрия (3,1 г) и свободного радикала 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (19 мг) в толуоле (20 мл), этилацетата (20 мл) и воды (3,5 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли 3 моль/л водного раствора гидросульфата калия (10 мл), калий йодид (120 мг) и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 2-циклопентил ацетальдегид (2,5 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,75 (1H, т, J=1,8 Гц), 2,44 (2Н, дд, J=7,2 Гц,1,8 Гц), 2,34-2,19 (1H, м), 1,92-1,46 (6Н, м), 1,22-1,05 (2Н, м).

[0481] <0126-2>

[0479] <Пример 0126>

<0126-1>

[0480] 6% Водный раствор гипохлорида натрия (7 мл) добавляли к смеси 2-циклопентилэтанола (1,4 г), гидрокарбоната натрия (3,1 г) и свободного радикала 4-гидрокси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (19 мг) в толуоле (20 мл), этилацетата (20 мл) и воды (3,5 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. К реакционной смеси добавляли 3 моль/л водного раствора гидросульфата калия (10 мл), калий йодид (120 мг) и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 2-циклопентилацетальдегид (2,5 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,75 (1H, т, J=1,8 Гц), 2,44 (2Н, дд, J=7,2 Гц,1,8 Гц), 2,34-2,19 (1H, м), 1,92-1,46 (6Н, м), 1,22-1,05 (2Н, м).

[0481] <0126-2>

[0482] Трибромид триметилфениламмония (4,7 г) добавляли к раствору 2-циклопентилацетальдегида (2,5 г) в тетрагидрофуране (60 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали, при этом медленно нагревая до комнатной температуры в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали 10% водным раствором гидросульфита натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 2-бром-2-циклопентилацетальдегид (2,4 г).

1H-ЯМР (CDCl3): 9,39 (1H, д, J=3,9 Гц), 3,73-3,64 (1H, м), 2,03-1,46(7H, м), 1,22-1,05 (2Н, м).

[0483] <0126-3>

[0484] Тиомочевину (936 мг) добавляли к раствору 2-бром-2-циклопентилацетальдегида (2,4 г) в этаноле (12 мл), а затем перемешивали в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали 4 моль/л водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 5-циклопентилтиазол-2-амин (412 мг).

MS m/z (M+H): 169.

[0485] <0126-4>

[0486] 5-циклопентил-N-(7-(1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)тиазол-2-амин получали так же, как описано в примере 0001-5.

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 8,86 (1H, ушир.с), 8,28 (1H, ушир.с), 8,14 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,04 (1H, с), 8,01 (1H, с), 7,25 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,09 (1H, с), 4,33-4,25 (2Н, м), 3,30-3,19 (1H, м), 2,61-2,46 (6Н, м), 2,24-2,11 (4Н, м), 1,94-1,67(10H, м).

MS m/z (M+H): 474.

[0487] <Примеры 0127 и 0128>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0015-4.

[0488] <Пример 0129>

<0129-1>

[0489] Смесь N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (10 мг), 1-метил-3-фенил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (8 мг), карбоната натрия (5 мг), бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (2 мг) и воды (0,07 мл) в 1,4-диоксане (0,7 мл) перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 5-циклопентил-N-(7-(1-метил-3-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (4,7 мг).

MS m/z (M+H): 584.

[0490] <0129-2>

[0491] Воду (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к 5-циклопентил-N-(7-(1-метил-3-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амину (4,7 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 5-циклопентил-N-(7-(1-метил-3-фенил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (2,6 мг).

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 8,59 (1H, ушир.с), 8,18 (1H, д, J=8,7 Гц), 8,13 (1H, ушир.с), 7,84 (1H, с), 7,56-7,24 (6Н, м), 3,56-3,3,43 (1H, м), 3,36 (3Н, с), 2,32-2,20 (2Н, м), 1,96-1,74 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 454.

[0492] <Примеры 0130 и 0131>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-3 и 0110-4.

[0493] <Пример 0132>

<0132-1>

[0494] Раствор метилгидразина (0,18 мл) и этилформиата (0,45 мл) в этаноле (2 мл) перемешивали в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником, и к нему добавляли этил 3-циклопропил-3-оксопропаноат (1,0 г), а затем перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли 20% раствор этоксид-этанола натрия (2 мл), а затем перемешивали в течение 1,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и 3 моль/л водного раствора гидросульфата калия. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, этил 3-циклопропил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат (167 мг).

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1):7,74 (1H, с), 4,29 (2Н, кв.,J=6,6 Гц), 3,79 (3Н, с), 2,56-2,46 (1H, м), 1,34 (3Н, т, J=6,6 Гц), 1,00-0,87 (4Н, м).

[0495] <0132-2-0132-5>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-1-0110-4.

[0496] <Пример 0133>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-3 и 0110-4.

[0497] <Пример 0134>

<0134-1>

[0498] 60% Гидрид натрия (412 мг) добавляли к раствору 3-(4-бром-1H-пиразол-3-ил)пиридина (1,90 г) в N-метилпирролидоне (7 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, и к нему добавляли йодметан (0,64 мл), а затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3-(4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин (284 мг).

MS m/z (M+H): 238,240.

[0499] <0134-2 и 0134-3>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-3 и 0110-4.

[0500] <Пример 0135>

<0135-1>

[0501] 60% Гидрид натрия (412 мг) добавляли к раствору 4-(4-бром-1H-пиразол-3-ил)пиридина (2,77 г) в N-метилпирролидоне (7 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, и к нему добавляли йодметан (0,64 мл), а затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 4-(4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин (177 мг).

MS m/z (M+H): 238,240.

[0502] <0135-2 и 0135-3>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-3 и 0110-4.

[0503] <Пример 0136>

<0136-1>

[0504] 60% Гидрид натрия (412 мг) добавляли к раствору 2-(4-бром-1H-пиразол-3-ил)пиридина (1,59 г) в N-метилпирролидоне (7 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, и к нему добавляли йодметан (0,64 мл), а затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 2-(4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридин (770 мг).

MS m/z (M+H): 238,240.

[0505] <0136-2>

[0506] Раствор 1,6 моль/л n-бутиллитийгексана (1,45 мл) добавляли к раствору 2-(4-бром-1-метил-1H-пиразол-3-ил)пиридина (370 мг) в тетрагидрофуране (8 мл) при -80°C, а затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, и к нему добавляли 2-изопропилокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (576 мг) при той же температуре, а затем перемешивали, при этом медленно нагревая до комнатной температуры в течение периода 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 2-(1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)пиридин (20 мг).

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1): 8,54-8,51 (1H, м), 8,34-8,23 (1H, м), 7,84-7,78 (1H, м), 7,79 (1H, с), 7,30-7,25 (1H, м), 3,97 (3Н, с), 1,56(12H, c).

[0507] <0136-3>

[0508] Смесь N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-изопропил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (20 мг), 2-(1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-3-ил)пиридина (15 мг), карбоната натрия (8 мг), бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (5 мг) и воды (0,1 мл) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат-гексан), получая, таким образом, 5-изопропил-N-(7-(1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (12 мг).

MS m/z (M+H): 559.

[0509] <0136-4>

[0510] Воду (0,1 мл) и трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляли к 5-изопропил-N-(7-(1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амину (12 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 5-изопропил-N-(7-(1-метил-3-(пиридин-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (6,4 мг).

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 8,67 (1H, ушир.с), 8,54 (1H, д, J=3,9 Гц), 8,24 (1H, ушир.с), 8,21 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,85 (1H, с), 7,82-7,69 (2Н, м), 7,35-7,27 (1H, м), 7,33 (1H, д, J=8,7 Гц), 3,47-3,36 (1H, м), 3,37 (3Н, с), 1,47 (6Н, д, J=6,6 Гц).

MS m/z (M+H): 429.

[0511] <Пример 0137>

<0137-1>

[0512] N-(пиридазин-3-ил)-7-(1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин получали так же, как описано в примере 0001-5.

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 9,12 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,89 (1H, с), 8,81 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,22 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,02 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,61 (1H, дд, J=9,0 Гц,1,8 Гц), 7,47 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,33-4,25 (2Н, м), 2,61-2,46 (6Н, м), 2,23-2,15 (2Н, м), 1,86-1,77 (4Н, м).

MS m/z (M+H): 401.

[0513] <Пример 0138>

<0138-1>

[0514] Раствор метилгидразинa (0,29 мл) и этилформиата (0,65 мл) в этаноле (3 мл) перемешивали в течение 4 часов при кипячении с обратным холодильником, и к нему добавляли этил 5-метил-3-оксогексаноат (1,91 г), а затем перемешивали при той же температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли 20% раствор этоксид-этанола натрия (3 мл), а затем перемешивали в течение 1,5 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и 3 моль/л водного раствора гидросульфата калия. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, этил 3-изобутил-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксилат (280 мг).

MS m/z (M+H): 211.

[0515] <0138-2-0138-5>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-1-0110-4.

[0516] <Пример 0139-0141>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0015-4.

[0517] <Пример 0142>

<0142-1>

[0518] 2,2’-Азобис(изобутиронитрил) (27 мг) добавляли к раствору 4-бром-1,3-диметил-1H-пиразола (286 мг) и N-бромсукцинимида (320 мг) в хлорбензоле (6 мл), а затем перемешивали при 80°C в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и водный раствор насыщенного гидрокарбоната натрия. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 4-бром-3-(бромметил)-1-метил-1H-пиразол (465 мг) в виде белого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 253.

[0519] <0142-2>

[0520] Раствор 28% метоксид-метанола натрия (2 мл) добавляли к раствору 4-бром-3-(бромметил)-1-метил-1H-пиразола (84 мг) в метаноле (2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и к нему добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 4-бром-3-(метоксиметил)-1-метил-1H-пиразол (42 мг).

MS m/z (M+H): 205.

[0521] <0142-3 и 0142-4>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-3 и 0110-4

[0522] <Пример 0143>

<0143-1>

[0523] Перрутенат тетрапропиламмония (171 мг) добавляли к смеси 4-метилпентан-1-ола (1,0 г), молекулярного сита 4A (1,0 г), и N-метилморфолин-N-оксид (1,26 г) в дихлорметане (30 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 5 минут. Реакционную смесь очищали хроматографией на колонке с силикагелем (дихлорметан), получая, таким образом, 4-метилпентанaл (2,79 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,77 (1H, т, J=2,1 Гц), 2,43 (2Н, т д, J=5,1 Гц,2,1 Гц), 1,66-1,48 (1H, м), 1,28-1,18 (2Н, м), 0,91 (6Н, д, J=6,0 Гц).

[0524] <0143-2>

[0525] Трибромид триметилфениламмония (4,0 г) добавляли к раствору 4-метилпентанaла (2,79 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали, при этом медленно нагревая до комнатной температуры в течение 1 дня. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали 10% водным раствором гидросульфита натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 2-бром-4-метилпентанaл (2,84 г).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,13 (1H, с), 3,46 (1H,t.J=6,6 Гц), 1,80-1,46 (3Н, м), 1,04 (6Н, д, J=6,6 Гц).

[0526] <0143-3>

[0527] Тиомочевину (744 мг) добавляли к раствору 2-бром-4-метилпентанaл (2,84 г) в этаноле (10 мл), а затем перемешивали в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, 5-изобутилтиазол-2-амин (449 мг).

MS m/z (M+H): 157.

[0528] <0143-4>

[0529] 5-изобутил-N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)тиазол-2-амин получали так же, как описано в примере 0015-4.

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 8,85 (1H, ушир.с), 8,26 (1H, ушир.с), 8,15 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,99 (1H, с), 7,93 (1H, с), 7,24 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,07 (1H, с), 4,02 (3Н, с), 2,68 (2Н, д, J=7,5 Гц), 2,02-1,90 (1H, м), 1,01 (6Н, д, J=6,36 Гц).

MS m/z (M+H): 365.

[0530] <Примеры 0144 и 0145>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0015-4.

[0531] <Пример 0146>

<0146-1>

[0532] 60% Гидрид натрия (23 мг) добавляли к раствору смеси 4-бром-3-(бромметил)-1-метил-1H-пиразола (72 мг) в 1,4-диоксане (0,5 мл) и 2-пропанола (0,5 мл), а затем перемешивали при 120°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 4-бром-3-(изопропилоксиметил)-1-метил-1H-пиразол (57 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,34 (1H, с), 4,46 (2Н, с), 3,85 (3Н, с), 3,78-3,68 (1H, м), 1,22 (6Н, д, J=6,6 Гц).

[0533] <0146-2 и 0146-3>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-3 и 0110-4.

[0534] <Пример 0147>

<0147-1>

[0535] После того как смесь этил 3-амино-1H-пиразол-4-карбоксилата (2,00 г), хлорида триоктилметиламмония (0,31 мг), и карбоната калия (3,25 г) в толуоле (25 мл) перемешивали в течение 15 минут при кипячении с обратным холодильником, к этой смеси добавляли 3-бромпропанол (1,45 мл), а затем перемешивали при той же температуре в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, этил 3-амино-1-(3-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (3,01 г).

MS m/z (M+H): 214.

[0536] <0147-2>

[0537] Трет-бутил нитрит (2,12 мл) добавляли к смеси бромида меди(II) (3,71 г) в ацетонитриле (30 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 5 минут, и к ней добавляли этил 3-амино-1-(3-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (3,01 г), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат), получая, таким образом, этил 3-бром-1-(3-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (1,58 г).

MS m/z (M+H): 277.

[0538] <0147-3>

[0539] Смесь этил 3-бром-1-(3-гидроксипропил)-1H-пиразол-4-карбоксилата (383 мг), (E)-4,4,5,5-тетраметил-2-(проп-1-ен-1-ил)-1,3,2-диоксаборолана (278 мг), карбоната натрия (366 мг), бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (97 мг) и воды (1 мл) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение 2 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, (E)-этил 1-(3-гидроксипропил)-3-(проп-1-ен-1-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (236 мг).

MS m/z (M+H): 239.

[0540] <0147-4>

[0541] (E)-Этил 1-(3-гидроксипропил)-3-(проп-1-ен-1-ил)-1H-пиразол-4-карбоксилат (236 мг) добавляли к смеси 10% палладий-уголь (50 мг) в метаноле (10 мл), а затем перемешивали в течение 1,5 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, этил 1-(3-гидроксипропил)-3-пропил-1H-пиразол-4-карбоксилат (206 мг).

MS m/z (M+H): 241.

[0542] <0147-5>

[0543] 4 моль/л Водного раствора гидроксида натрия (2 мл) добавляли к раствору этил 1-(3-гидроксипропил)-3-пропил-1H-пиразол-4-карбоксилата (206 мг) в этаноле (2 мл), а затем перемешивали при 70°C в течение 1 часа. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель дистиллировали при пониженном давлении, полученный продукт доводили до pH 2, добавляя 3 моль/л водный раствор гидросульфата калия, и к ней добавляли этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 1-(3-гидроксипропил)-3-пропил-1H-пиразол-4-карбоновую кислоту (171 мг).

MS m/z (M+H): 213.

[0544] <0147-6>

[0545] N-Бромсукцинимид (158 мг) добавляли к смеси 1-(3-гидроксипропил)-3-пропил-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (206 мг) и гидрокарбоната натрия (291 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3-(4-бром-3-пропил-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (146 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,34 (1H, с), 4,20 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,56 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,67-3,56 (2Н, м), 2,06-1,96 (2Н, м), 1,75-1,61 (2Н, м), 0,95 (3Н, т, J=7,2 Гц).

[0546] <0147-7>

[0547] Метансульфонилхлорид (0,043 мл) добавляли к раствору 3-(4-бром-3-пропил-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (90 мг) и триэтиламина (0,10 мл) в дихлорметане (3 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3-(4-бром-3-пропил-1H-пиразол-1-ил)пропил метансульфонат (136 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,35 (1H, с), 4,27-4,08 (4Н, м), 3,03 (3Н, с), 2,56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,34-2,23 (2Н, м), 1,74-1,59 (2Н, м), 0,95 (3Н, т, J=7,2 Гц).

[0548] <0147-8>

[0549] Пирролидин (0,037 мл) добавляли к смеси 3-(4-бром-3-пропил-1H-пиразол-1-ил)пропил метансульфоната (136 мг), и карбоната калия (127 мг) в ацетонитриле (2 мл), а затем перемешивали при 50°C в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 4-бром-3-пропил-1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол (63 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,33 (1H, с), 4,10 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,56 (2Н, т, J=7,2 Гц), 2,50-2,43 (4Н, м), 2,40 (2Н, т, J=7,5 Гц), 2,06-1,96 (2Н, м), 1,82-1,73 (4Н, м), 1,72-1,60 (2Н, м), 0,95 (3Н, т, J=7,2 Гц).

[0550] <0147-9 и 0147-10>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-3 и 0110-4.

[0551] <Примеры 0148 и 0149>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0001-5.

[0552] <Пример 0150>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0110-1-0110-4.

[0553] <Примеры 0151 и 0152>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0001-5.

[0554] <Пример 0153>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0001-4 и 0001-5.

[0555] <Пример 0154>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0001-5.

[0556] <Пример 0155>

<0155-1>

[0557] Смесь 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридина (50 мг), 5-метоксипиридин-3-амина (25 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (19 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (24 мг) и карбоната цезия (33 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 140°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, N2,N7-бис(5-метоксипиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-2,7-диамин (15 мг).

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 8,44 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,37 (2Н, ушир.с), 8,07 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,99 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,88 (2Н, ушир.с), 7,21 (2Н, ушир.с), 7,02 (1H, д, J=9,0 Гц), 3,91 (3Н, с), 3,89 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 375.

[0558] <Пример 0156>

<0156-1>

[0559] Раствор ((3-бромпропилокси)метил)бензол (5,0 г) в этаноле (5 мл) добавляли в гидразин моногидрат (6,4 мл) при 65°C, а затем перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и фильтровали через DOWEX MONOSPHERE 550A (OH) (название продукта, производитель Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, (3-(бензилокси)пропил)гидразин (3,7 г).

MS m/z (M+H): 181.

[0560] <0156-2>

[0561] Этил 3-оксобутаноат (0,254 мл) добавляли к раствору (3-(бензилокси)пропил)гидразина (500 мг) в этаноле (5 мл), а затем перемешивали в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-гексан), получая, таким образом, 1-(3-(бензилокси)пропил)-3-метил-1H-пиразол-5(4H)-он (261 мг).

MS m/z (M+H): 247.

[0562] <0156-3>

[0563] Ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (0,260 мл) добавляли к раствору 1-(3-(бензилокси)пропил)-3-метил-1H-пиразол-5(4H)-она (261 мг) и пиридина (0,154 мл) в дихлорметане (10 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли водный раствор насыщенного гидрокарбоната натрия и этилацетата. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат-гексан), получая, таким образом, (1-(3-(бензилокси)пропил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил) трифторметансульфонат (237 мг).

MS m/z (M+H): 379.

[0564] <0156-4>

[0565] (1-(3-(Бензилокси)пропил)-3-метил-1H-пиразол-5-ил) трифторметансульфонат (237 мг) добавляли к смеси 20%-гидроксида палладия на угле (50 мг) в метаноле (10 мл), а затем перемешивали в течение 5 часов в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (177 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,73 (1H, д, J=2,7 Гц), 6,40 (1H, д, J=2,7 Гц), 4,58 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,73 (2Н,5,1 Гц), 2,52 (3Н, с), 2,26-2,15 (2Н, м).

[0566] <0156-5>

[0567] Йод (95 мг) и церий-аммоний нитрат (206 мг) добавляли к раствору 3-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (177 мг) в ацетонитриле (6 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 9 часов. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, последовательно промывали 10% водным раствором гидросульфита натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3-(4-йод-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (134 мг).

MS m/z (M+H): 267.

[0568] <0156-6>

[0569] Метансульфонилхлорид (0,059 мл) добавляли к раствору 3-(4-йод-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (134 мг) и триэтиламина (0,14 мл) в дихлорметане (5 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3-(4-йод-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пропил метансульфонат (165 мг).

MS m/z (M+H): 345.

[0570] <0156-7>

[0571] Пирролидин (0,048 мл) добавляли к смеси 3-(4-йод-3-метил-1H-пиразол-1-ил)пропил метансульфоната (165 мг), и карбоната калия (100 мг) в ацетонитриле (2,4 мл), а затем перемешивали при 50°C в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 4-йод-3-метил-1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол (73 мг).

MS m/z (M+H): 320.

[0572] <0156-8>

[0573] Смесь 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридина (56 мг), бис(пинаколато)дибора (87 мг), дихлорида (1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладия (II) (19 мг) и ацетата калия (45 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали при 100°C в течение 2 часов в атмосфере азота. К реакционной смеси добавляли 4-йод-3-метил-1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол (73 мг), карбонат натрия (49 мг), и бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (16 мг), а затем перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 2-хлор-7-(3-метил-1-(3-(пирролидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин (13 мг).

MS m/z (M+H): 356.

[0574] <0156-9>

[0575] Смесь 2-хлор-7-(3-метил-1-(3-(пирролидин-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридина (13 мг), 5-изопропилпиридазин-3-амина (8 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (4 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (5 мг) и карбоната цезия (30 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 140°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, N-(5-изопропилпиридазин-3-ил)-7-(3-метил-1-(3-(пирролидин-1-ил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин (4,4 мг).

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 8,92 (1H, ушир.с), 8,79 (1H, д, J=1,8 Гц), 8,72 (1H, ушир.с), 8,22 (1H, д, J=9,0 Гц), 8,10 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,81 (1H, с), 7,52 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,25-4,18 (2Н, м), 3,38-3,35 (2Н, м), 3,10-2,99 (1H, м), 2,61-2,49 (4Н, м), 2,50 (3Н, с), 2,20-2,07 (2Н, м), 1,89-1,79 (4Н, м), 1,40 (6Н, д, J=6,6 Гц).

MS m/z (M+H): 457.

[0576] <Пример 0157>

<0157-1>

[0577] Смесь 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридина (50 мг), 5-метоксипиридин-3-амина (25 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (19 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (24 мг) и карбоната цезия (33 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 140°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 6-хлор-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-амин (5,4 мг).

MS m/z (M+H): 287.

[0578] <0157-2>

[0579] Смесь 6-хлор-N-(5-метоксипиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-амина (5 мг), 5-метилпиридазин-3-амина (3 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (5 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (10 мг) и карбоната цезия (20 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 140°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, N7-(5-метоксипиридин-3-ил)-N2-(5-метилпиридазин-3-ил)-1,5-нафтиридин-2,7-диамин (15 мг).

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 8,69 (1H, ушир.с), 8,63 (1H, ушир.с), 8,50 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,13 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,10 (1H, д, J=9,3 Гц), 7,92 (1H, д, J=2,7 Гц), 7,78 (1H, ушир.с), 7,35 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,22 (1H, д, J=2,7 Гц), 3,90 (3Н, с), 2,43 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 360.

[0580] <Пример 0158>

<0158-1>

[0581] Смесь 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридина (100 мг), 5-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-амина (92 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (37 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (47 мг) и карбоната цезия (267 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) перемешивали при 140°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 6-хлор-N-(5-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-амин (5,4 мг).

MS m/z (M+H): 386.

[0582] <0158-2>

[0583] Смесь 6-хлор-N-(5-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-амина (10 мг), 5-метилпиридазин-3-амина (4 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (5 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (10 мг) и карбоната цезия (20 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 140°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, N2-(5-метилпиридазин-3-ил)-N7-(5-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-2,7-диамин (1,9 мг).

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 8,67 (1H, ушир.с), 8,63 (1H, ушир.с), 8,50 (1H, ушир.с), 8,14 (1H, ушир.с), 8,11 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,91 (1H, ушир.с), 7,78 (1H, ушир.с), 7,24 (1H, д, J=9,0 Гц), 7,21 (1H, ушир.с), 4,20 (2Н, т, J=5,4 Гц), 3,79-3,71 (4Н, м), 2,85 (2Н, т, J=5,4 Гц), 2,66-2,56 (4Н, м), 2,43 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 459.

[0584] <Пример 0159>

<0159-1>

[0585] Смесь 6-хлор-N-(5-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-3-амина (10 мг), 5-изопропилпиридазин-3-амин (5 мг), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (5 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (10 мг) и карбоната цезия (20 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 140°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, нерастворимое вещество отфильтровывали, используя целит, и полученный раствор очищали хроматографией на колонке с силикагелем (метанол-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, N2-(5-изопропилпиридазин-3-ил)-N7-(5-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-ил)-1,5-нафтиридин-2,7-диамин (3,8 мг).

1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=4/1) δ: 8,75 (1H, ушир.с), 8,69 (1H, ушир.с), 8,52 (1H, д, J=2,7 Гц), 8,12 (1H, ушир.с), 8,11 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,91 (1H, ушир.с), 7,73 (1H, ушир.с), 7,40 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,22 (1H, ушир.с), 4,18 (2Н, т, J=5,4 Гц), 3,77-3,72 (4Н, м), 3,06-2,95 (1H, м), 2,84 (2Н, т, J=5,4 Гц), 2,63-2,57 (4Н, м), 1,37 (6Н, д, J=7,4 Гц).

MS m/z (M+H): 487.

[0586] <Пример 0160>

<0160-1>

[0587] Раствор 2,6 моль/л n-бутиллитий-гексана (0,52 мл) добавляли к раствору 4-бром-3-(метоксиметил)-1-метил-1H-пиразола (185 мг) в тетрагидрофуране (4,5 мл) при -80°C, а затем перемешивали при той же температуре в течение 30 минут, и к нему добавляли 2-изопропилокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (369 мг) при той же температуре, а затем перемешивали, при этом медленно нагревая до комнатной температуры в течение периода 2,5 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 3-(метоксиметил)-1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (304 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,59 (1H, с), 4,60 (2Н, с), 3,87 (3Н, с), 3,43 (3Н, с), 1,24(12H, c).

[0588] <0160-2 и 0160-3>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0001-4 и 0001-5.

[0589] <Примеры 0161-0164>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0001-5.

[0590] <Пример 0165>

<0165-1>

[0591] Раствор смеси 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридина (100 мг) в 1,4-диоксане (2 мл) и 25% водного раствор аммиака перемешивали при 120°C в течение 3 часов, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и насыщенным водным раствором хлорида натрия и к ней добавляли этилацетат. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 7-бром-1,5-нафтиридин-2-амина (90 мг) в виде белого твердого вещества.

MS m/z (M+H): 224,226.

[0592] <0165-2>

[0593] 1-Метилпиразол-4-бороновая кислота пинаколового эфира (460 мг), бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (70 мг), карбоната натрия (440 мг), 1,4-диоксана (1 мл) и воды (200 мкл) добавляли к раствору 7-бром-1,5-нафтиридин-2-амина (500 мг) в 1,4-диоксане (2 мл), а затем перемешивали при 100°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную жидкость охлаждали до комнатной температуры, в нее добавляли раствор хлороформ-метанола, и полученный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол, NH силикагель), получая, таким образом, 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин (180 мг).

MS m/z (M+H): 226.

[0594] <0165-3>

[0595] Пиридин (5 мл) добавляли к смеси 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-амина (100 мг) и фенил хлортиoформиата (200 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель дистиллировали при 60°C при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат), получая, таким образом, 2-изотиоцианат-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин (105 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,11 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,37 (1H, д, J=8,6 Гц), 8,26 (1H, т, J=1,0 Гц), 7,96 (1H, с), 7,84 (1H, с), 7,38 (1H, д, J=8,9 Гц), 4,02 (3Н, с).

[0596] <0165-4>

[0597] Раствор 2-изотиоцианат-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридина (10 мг) и гидразида бензолуксусной кислоты (10 мг) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 120°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и к нему добавляли серную кислоту (0,6 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь по каплям добавляли в ледяную воду, и полученный продукт нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, 5-бензил-N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (10 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,10 (1H, с), 9,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,49 (1H, с), 8,27-8,23 (2Н, м), 8,18 (1H, с), 7,42-7,34(5H, м), 7,31-7,25 (1H, м), 4,40 (2Н, с), 3,92 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 400.

[0598] <Пример 0166>

<0166-1>

[0599] 5-((Диметиламино)метил)-N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин получали в виде желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0165-4.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,96 (1H, с), 8,36-8,28 (2Н, м), 8,02 (1H, с), 7,90 (1H, с), 7,63-7,59 (1H, м), 4,04 (3Н, с), 3,96 (2Н, с), 2,45 (6Н,с).

MS m/z (M+H): 367.

[0600] <Пример 0167>

<0167-1>

[0601] 5-Изопропил-N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин получали в виде белого твердого вещества так же, как описано в примере 0165-4.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,04 (1H, с), 9,05 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,52 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,24-8,21 (2Н, м), 7,38 (1H, д, J=9,2 Гц), 3,93 (3Н, с), 3,41-3,35 (1H, м), 1,42 (6Н, д, J=6,9 Гц).

MS m/z (M+H): 352.

[0602] <Пример 0168>

<0168-1>

[0603] 5-((7-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксамид получали в виде светло-желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0165-4.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,56 (1H, с), 9,12 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,59 (1H, с), 8,37-8,35 (2Н, м), 8,32 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,25 (1H, с), 7,91 (1H, с), 7,45 (1H, д, J=8,9 Гц), 3,92 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 353.

[0604] <Пример 0169>

<0169-1>

[0605] N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-пропил-1,3,4-тиадиазол-2-амин получали в виде белого твердого вещества так же, как описано в примере 0165-4.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 12,04 (1H, с), 9,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,53 (1H, с), 8,32 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,25 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,21 (1H, с), 7,39 (1H, д, J=8,9 Гц), 3,93 (3Н, с), 2,99 (2Н, т, J=7,4 Гц), 1,87-1,75 (2Н, м), 1,00 (3Н, т, J=7,4 Гц).

MS m/z (M+H): 352.

[0606] <Пример 0170>

<0170-1>

[0607] 5-(Метоксиметил)-N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин) получали в виде белого твердого вещества так же, как описано в примере 0165-4.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 12,20 (1H, с), 9,09 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,55 (1H, с), 8,34 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,28 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,23 (1H, с), 7,42 (1H, д, J=8,9 Гц), 4,79 (2Н, с), 3,92 (3Н, с), 3,39 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 354.

[0608] <Пример 0171>

<0171-1>

[0609] Пиридин (5 мл) добавляли к смеси 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-амина (150 мг) и фенил хлортиоформиата (200 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К ней добавляли фенил хлортиоформиат (200 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель дистиллировали при 40°C при пониженном давлении. Раствор этанол-хлороформа добавляли к полученному остатку, и полученный продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат), получая, таким образом, (7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенил тиокарбаминовой кислоты (100 мг).

MS m/z (M+H): 362.

[0610] <0171-2>

[0611] N,N-Диизопропилэтиламин (400 мкл) добавляли к раствору 3-фенилпропионилхлорида (170 мг) и трет-бутил карбазата (150 мг) в 1,4-диоксане (2 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли раствор 4 моль/л хлористый водород/1,4-диоксан (2 мл), затем оставляли при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол, NH силикагель), получая, таким образом, гидразид 3-фенилпропанoвой кислоты.

(7-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенил тиокарбаминовой кислоты (10 мг) и 1,4-диоксан (1 мл) добавляли к гидразиду 3-фенилпропанoвой кислоты, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток промывали этилацетатом, получая, таким образом, N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-2-(3-фенилпропанoил)гидразин карботиоамид.

Серную кислоту (0,6 мл) добавляли к N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-2-(3-фенилпропанoил)гидразин карботиоамиду при охлаждении на льду, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь по каплям добавляли в ледяную воду, и полученный продукт нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия. Твердое вещество собирали фильтрацией, и промывали раствором хлороформ-метанола, получая, таким образом, N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-фенэтил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (6 мг) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,05 (1H, с), 9,07 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,51 (1H, с), 8,27-8,23 (2Н, м), 8,20 (1H, с), 7,39 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,34-7,32 (4Н, м), 7,26-7,19 (1H, м), 3,94 (3Н, с), 3,38-3,34 (2Н, м), 3,12 (2Н, т, J=7,8 Гц).

MS m/z (M+H): 414.

[0612] <Пример 0172>

<0172-1>

[0613] Раствор метил циклопентанкарбоновой кислоты (20 мкл) и гидразин моногидрата (20 мкл) в метаноле (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 часа, используя микроволновый реакционный аппарат. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли (7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)фенил тиокарбаминовой кислоты (10 мг) и 1,4-диоксан (1 мл), а затем перемешивали при 140°C в течение 30 минут используя микроволновый реакционный аппарат. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и к полученному остатку добавляли, этанол (1 мл) и серную кислоту (10 мкл), а затем перемешивали при 100°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли воду, и полученный продукт нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия. Твердое вещество собирали фильтрацией, и промывали раствором хлороформ-метанола, получая, таким образом, 5-циклопентил-N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (2 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,03 (1H, с), 9,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,53 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,26-8,20 (2Н, м), 7,38 (1H, д, J=8,9 Гц), 3,93 (3Н, с), 3,52-3,43 (1H, м), 2,21-2,13 (2Н, м), 1,93-1,65 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 378.

[0614] <Пример 0173>

<0173-1>

[0615] Раствор 5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-амина (20 мг), карбоната калия (20 мг) и пирролидина (20 мкл) в 1,4-диоксане (1 мл) перемешивали при 100°C в течение 30 минут, используя микроволновый реакционный аппарат. К реакционной смеси добавляли воду, твердое вещество собирали фильтрацией, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол, NH силикагель), получая, таким образом, 2-амино-5-(1-пирролидинил)-1,3,4-тиадиазол (10 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 6,27 (2Н, с), 3,30-3,23 (4Н, м), 1,93-1,88 (4Н, м).

[0616] <0173-2>

[0617] N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-(пирролидин-1-ил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин получали в виде желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0001-5.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,55 (1H, с), 9,01 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,50 (1H, с), 8,22 (1H, д, J=1,3 Гц), 8,20 (1H, с), 8,16 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,29 (1H, д, J=9,2 Гц), 3,92 (3Н, с), 3,47 (4Н, т, J=6,6 Гц), 2,01 (4Н, т, J=6,4 Гц).

MS m/z (M+H): 379.

[0618] <Пример 0174>

<0174-1>

[0619] N-(7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-(метилтио)-1,3,4-тиадиазол-2-амин получали в виде желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0001-5.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,08 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,54 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,26 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,23 (1H, с), 7,38 (1H, д, J=8,9 Гц), 3,92 (3Н, с), 2,76 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 356.

[0620] <Пример 0175>

<0175-1>

[0621] Циклопентанкарбонил хлорид (3 мл) добавляли к раствору тиосемикарбазида (2,0 г) в хлористоводородной кислоте (10 мл), а затем перемешивали в течение 60 часов при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали путем добавления водного раствора гидроксида натрия при охлаждении на льду. Твердое вещество собирали фильтрацией, и растворяли, добавляя этилацетат и метанол. Полученный продукт сушили над безводным сульфатом натрия, и пропускали через колоночную хроматографию с силикагелем (NH силикагель). Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток промывали раствором этилацетат-гексан, получая, таким образом, 2-амино-5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол (2,83 г).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 6,98 (2Н, с), 3,30-3,20 (1H, м), 2,07-1,95 (2Н, м), 1,69-1,59 (6Н, м).

[0622] <0175-2>

[0623] Смесь 2-амино-5-циклопентил-1,3,4-тиадиазола (1,73 г), 7-бром-2-хлор-1,5-нафтиридина (2,40 г) и карбоната калия (1,99 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) перемешивали при 150°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли воду (300 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-амин (1,55 г).

60% Гидрид натрия (150 мг) добавляли к раствору полученного N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-амина в N,N-диметилформамиде (25 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при 0°C в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли 2-(хлорметокси)этилтриметилсилан (700 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли метанол (2 мл) при 0°C, и к ней добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор хлорида натрия. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин (1,82 г) в виде коричневого масляного вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,92 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,70 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,34 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,55 (1H, д, J=9,2 Гц), 5,73 (2Н, с), 3,81 (2Н, т д, J=7,9,3,2 Гц), 3,58 (1H, т, J=7,9 Гц), 2,28-2,16 (2Н, м), 2,01-1,76(8H, м), 0,03 (9H, c).

[0624] <0175-3>

[0625] Трет-бутил-4-амино-1H-пиразол-1-карбоксилат (25 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (7 мг), карбонат цезия (65 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (6 мг) добавляли к раствору N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (50 мг) в 1,4-диоксане (1 мл), а затем перемешивали при 100°C в течение 8 часов в атмосфере азота. К ней добавляли 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (5 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (5 мг), а затем перемешивали при 100°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли воду. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, трет-бутил 4-((6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)амино)-1H-пиразол-1-карбоксилат.

Хлористоводородную кислоту (1 мл) добавляли в полученный трет-бутил 4-((6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)амино)-1H-пиразол-1-карбоксилат, а затем перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и полученный продукт нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия. Твердое вещество собирали фильтрацией, и очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (0,1% водный раствор муравьиной кислоты-0,1% раствор ацетонитрила муравьиной кислоты), получая, таким образом, N2-(5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N7-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2,7-диамин (4,5 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,82 (1H, с), 11,79 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,36 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,90 (1H, с), 7,56 (1H, с), 7,12 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,9 Гц), 3,52-3,40 (1H, м), 2,16-2,07 (2Н, м), 1,88-1,62 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 379.

[0626] <Пример 0176>

<0176-1>

[0627] Раствор гипохлорида натрия (13 мл) по каплям добавляли к раствору смеси дихлорметана (25 мл) и 2 моль/л хлористоводородной кислоты (15 мл) при -10°C, и к смеси по каплям добавляли раствор 5-ацетамид-2-меркапто-1,3,4-тиадиазола (300 мг) в дихлорметане (5 мл). Затем к нему добавляли, водный раствор гидросульфита натрия, до обесцвечивания реактивной крахмальной бумаги йодидом калия. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, и к нему добавляли анилин (400 мкл) при охлаждении на льду. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол), получая, таким образом, N-(5-(N-фенилсульфамоил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид (161 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 13,10 (1H, с), 11,16 (1H, с), 7,35-7,29 (2Н, м), 7,20-7,12 (3Н, м), 2,21 (3Н, с).

[0628] <0176-2>

[0629] Хлористоводородную кислоту (2 мл) добавляли к раствору N-(5-(N-фенилсульфамоил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида (155 мг) в этаноле (2 мл), а затем перемешивали при 90°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия при охлаждении на льду. Проводили жидкостно-жидкостное разделение, к смеси добавляли хлороформ, и воду из водного слоя дистиллировали при пониженном давлении. В осадок добавляли раствор хлороформ-метанола, твердое вещество разделяли фильтрацией, и фильтрат очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, 5-амино-N-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамид (98 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 10,91 (1H, с), 7,95 (2Н, с), 7,35-7,28 (2Н, м), 7,19-7,10 (3Н, м).

[0630] <0176-3>

[0631] 5-((7-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-N-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамид получали в виде светло-желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0015-4.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,81 (1H, с), 11,15 (1H, с), 9,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,56 (1H, с), 8,33-8,32 (2Н, м), 8,24 (1H, с), 7,46 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,36-7,29 (2Н, м), 7,27-7,23 (2Н, м), 7,11 (1H, т, J=7,1 Гц), 3,94 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 465.

[0632] <Пример 0177>

<0177-1>

[0633] Бензолсульфонилхлорид (300 мкл) по каплям добавляли в раствор 2-амино-1,3,4-тиадиазола (202 мг) в пиридине (4 мл) в течение периода 5 минут при охлаждении на льду, а затем перемешивали при 0°C в течение 30 минут. По каплям добавляли к нему бензолсульфонилхлорид (150 мкл) в течение периода 5 минут, а затем перемешивали при 80°C в течение 30 минут. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный продукт нейтрализовали путем добавления хлористоводородной кислоты. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат), получая, таким образом, N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензол сульфонамид (240 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,76 (1H, с), 7,83-7,77 (2Н, м), 7,63-7,53 (3Н, м).

[0634] <0177-2>

[0635] Смесь N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензол сульфонамида (120 мг) и ацетата натрия (80 мг) в уксусной кислоте (3 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 минут. По каплям добавляли к нему бромин (30 мкл), а затем перемешивали при 80°C в течение 30 минут. По каплям добавляли к нему бромин (10 мкл), а затем перемешивали при 80°C в течение 30 минут. После того, как реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, в нее добавляли водный раствор гидросульфита натрия до тех пор, пока калий йодид не обесцвечивал реактивную крахмальную бумагу, и полученный продукт нейтрализовали путем добавления водного раствора гидроксида натрия. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая, таким образом, N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензол сульфонамид (190 мг).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,84-7,77 (2Н, м), 7,67-7,54 (3Н, м).

[0636] <0177-3>

[0637] 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (10 мг), калий трет-бутоксид (60 мг), и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (10 мг) добавляли к раствору 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-амина (20 мг) и N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензол сульфонамида (30 мг) в 1,4-диоксане (1 мл), а затем перемешивали при 170°C в течение 2 часов, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и воду. Проводили жидкостно-жидкостное разделение, и воду из водного слоя дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (0,1% водный раствор муравьиной кислоты-0,1% раствор ацетонитрила муравьиной кислоты), получая, таким образом, N-(5-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензол сульфонамид (5 мг).

Раствор (1 мл) 4 моль/л хлористый водород/1,4-диоксан добавляли к полученному N-(5-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензол сульфонамиду, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, гидрохлорид N-(5-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензол сульфонамида (3 мг) в виде белого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,09 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,51 (1H, с), 8,28 (1H, д, J=9,6 Гц), 8,18 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,90-7,87 (2Н, м), 7,79-7,42 (4Н, м), 7,32 (1H, д, J=8,9 Гц), 3,94 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 465.

[0638] <Пример 0178>

<0178-1>

[0639] N-(5-этилпиридазин-3-ил)-7-(1-(3-морфолинопропил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-амин получали в виде белого твердого вещества так же, как описано в примере 0001-5.

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 9,07 (1H, ушир.с), 8,93 (1H, д, J=2,1 Гц), 8,84 (1H, м), 8,79 (1H, д, J=1,5 Гц), 8,24 (1H, д, J=9,3 Гц), 8,13 (1H, д, J=1,5 Гц), 7,97 (1H, с), 7,88 (1H, с), 7,58 (1H, д, J=9,3 Гц), 4,31 (2Н, м), 3,73 (4Н, м), 2,81 (2Н, м), 2,50-2,34 (6Н, м), 2,13 (2Н, м), 1,42 (3Н, т, J=8,1 Гц).

MS m/z (M+H): 445.

[0640] <Пример 0179>

<0179-1>

[0641] N-(5-((7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензол сульфонамид получали в виде желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0177-3.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,86 (1H, с), 9,09 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,55 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=9,2 Гц), 8,18 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,90-7,87 (2Н, м), 7,79-7,42 (4Н, м), 7,32 (1H, д, J=8,9 Гц), 4,33 (2Н, т, J=6,4 Гц), 3,56 (4Н, т, J=4,6 Гц), 2,80 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,50-2,42 (4Н, м).

MS m/z (M+H): 564.

[0642] <Пример 0180>

<0180-1>

[0643] Трет-бутил 4-(2-(4-(6-((5-(N-фенил сульфамоил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат получали в виде светло-желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0015-4.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 9,06 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,62 (1H, с), 8,37-8,32 (2Н, м), 8,24 (1H, с), 7,37 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,03-6,94(5H, м), 4,34-4,27 (2Н, м), 3,33-3,25 (4Н, м), 2,86-2,78 (2Н, м), 2,44-2,38 (4Н, м)1,38 (9H, c).

MS m/z (M+H):663.

[0644] <Пример 0181>

<0181-1>

[0645] Раствор (2 мл) 4 моль/л хлористый водород/1,4-диоксан добавляли к трет-бутил 4-(2-(4-(6-((5-(N-фенилсульфамоил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилату (52 мг), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток промывали раствором этилацетат-метанол-хлороформ, получая, таким образом, гидрохлорид N-фенил-5-((7-(1-(2-(пиперазин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамида (41 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,90 (1H, с), 11,21 (1H, с), 9,17 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,69 (1H, с), 8,37-8,32 (2Н, м), 8,24 (1H, с), 7,52 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,36-7,29 (2Н, м), 7,27-7,23 (2Н, м), 7,11 (1H, т, J=7,1 Гц), 4,66-4,56 (2Н, м), 3,57-3,56 (4Н, м), 3,39-3,27 (6Н, м).

MS m/z (M+H): 563.

[0646] <Пример 0182>

<0182-1>

[0647] N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-метил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин получали в виде коричневого масляного вещества так же, как описано в примере 0175-2.

MS m/z (M+H): 452.

[0648] <0182-2 и 0182-3>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0175-3.

[0649] <Пример 0183>

<0183-1>

[0650] 60% Гидрид натрия (3 мг) добавляли к раствору трет-бутил 4-((6-((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)амино)-1H-пиразол-1-карбоксилату (10 мг) в N,N-диметилформамиде (1 мл) при охлаждении на льду, и к нему добавляли йодметан (10 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли метанол (1 каплю), и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, трет-бутил 4-(метил(6-((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)амино)-1H-пиразол-1-карбоксилат.

Метанол (500 мкл) и 4 моль/л хлористый водород/раствор 1,4-диоксана (1 мл) добавляли к полученному трет-бутил 4-(метил (6-((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)амино)-1H-пиразол-1-карбоксилату, а затем перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, полученный остаток нейтрализовали путем добавления водного раствора насыщенного гидрокарбоната натрия и раствора метанола, и к нему добавляли хлороформ. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, N7-метил-N2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N7-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2,7-диамин (8,5 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,54 (1H, с), 11,86 (1H, с), 8,66 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,77 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,52 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,19 (1H, д, J=2,3 Гц), 3,43 (3Н, с), 2,64 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 339.

[0651] <Пример 0184>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0175-3.

[0652] <Пример 0185>

<0185-1>

[0653] N7-метил-N2-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2,7-диамин получали в виде желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0183.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,87 (1H, с), 8,68 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,71 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,49 (1H, д, J=2,6 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 3,81 (3Н, с), 3,41 (3Н, с), 2,64 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 353.

[0654] <Пример 0186>

<0186-1>

[0655] N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин получали так же, как описано в примере 0175-2.

MS m/z (M+H): 438,440.

[0656] <0186-2>

[0657] N7-(1H-пиразол-4-ил)-N2-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-1,5-нафтиридин-2,7-диамин получали в виде желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0175-3.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,32 (1H, с), 12,03 (1H, с), 9,32 (1H, с), 9,10 (1H, с), 8,60 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,40 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,69 (1H, т, J=2,0 Гц), 7,19 (1H, д, J=8,9 Гц), 5,96 (1H, т, J=2,1 Гц).

MS m/z (M+H): 311.

[0658] <Пример 0187>

<0187-1>

[0659] N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)метан сульфонамид получали так же, как описано в примере 0177-1.

MS m/z (M+H): 180.

[0660] <0187-2>

[0661] N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метан сульфонамид получали так же, как описано в примере 0177-2.

MS m/z (M+H): 258,260.

[0662] <0187-3>

[0663] 60% Гидрид натрия (15 мг) добавляли к раствору N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метан сульфонамида (100 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали при 0°C в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли 2-(хлорметокси)этилтриметилсилан (60 мкл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°C, к ней добавляли метанол (2 капли), насыщали водным раствором хлорида натрия, и к ней добавляли этилацетат. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат), получая, таким образом, N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)метан сульфонамид (100 мг) в виде масляного вещества.

MS m/z (M+H): 388,390.

[0664] <0187-4>

[0665] 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (10 мг), трет-бутоксид калия (20 мг), и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (10 мг) добавляли к раствору 7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-амина (25 мг) и N-(5-бром-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)метан сульфонамида (45 мг) в 1,4-диоксане (1 мл), а затем перемешивали при 150°C в течение 2 часов, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли воду и хлороформ. Органический слой собирали путем разделения, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат-метанол), получая, таким образом, сульфонамид N-(5-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)метана (20 мг).

4 моль/л хлористый водород/раствор 1,4-диоксана (1 мл) добавляли к раствору полученного сульфонамида N-(5-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)метана в этаноле (1 мл), а затем перемешивали при 65°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли водный раствор насыщенного гидрокарбоната натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (0,1% водный раствор муравьиной кислоты-0,1% раствор ацетонитрила муравьиной кислоты), получая, таким образом, N-(5-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метан сульфонамид (0,5 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,10 (1H, с), 8,96 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,47 (1H, с), 8,13-8,09 (2Н, м), 8,02 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,30 (1H, д, J=9,2 Гц), 3,92 (3Н, с), 2,74 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 403.

[0666] <Пример 0188>

<0188-1>

[0667] Соль 5-((7-(1-(2-морфолиноэтил)-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-N-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамида натрия получали в виде светло-желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0015-4.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,18 (1H, с), 9,07 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,61 (1H, с), 8,25-8,20 (3Н, м), 7,38 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,07-6,98 (4Н, м), 6,70-6,63 (1H, м), 4,30 (2Н, т, J=6,6 Гц), 3,57 (4Н, т, J=4,5 Гц), 2,80 (2Н, т, J=6,6 Гц), 2,45 (4Н, т, J=4,6 Гц).

MS m/z (M+H): 564.

[0668] <Пример 0189>

<0189-1>

[0669] Раствор 5-ацетамид-2-меркапто-1,3,4-тиадиазола (1,0 г) в дихлорметане (20 мл) по каплям добавляли к смеси дихлорметана (15 мл), 2 моль/л хлористоводородной кислоты (15 мл), и раствору гипохлорида натрия (10 мл) при -10°C. К смеси добавляли водный раствор гидросульфита натрия до обесцвечивания реактивной крахмальной бумаги йодидом калия. Органический слой собирали путем разделения, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия, затем к нему добавляли пентафторфенол (1,0 г) и триэтиламин (2,0 мл) при охлаждении на льду, а затем перемешивали в течение 5 минут, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат), получая, таким образом, пентафторфенил 5-ацетамид-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонат (210 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 11,61 (1H, с), 2,52 (3Н, с).

[0670] <0189-2>

[0671] Гидрохлорид метиламина (20 мг) и триэтиламина (100 мкл) добавляли к раствору пентафторфенил 5-ацетамид-1,3,4-тиадиазол-2-сульфоната (70 мг) в ацетонитриле (1 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол), получая, таким образом, N-(5-(N-метилсульфамоил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамид.

Хлористоводородную кислоту (1 мл) добавляли к полученному N-(5-(N-метилсульфамоил)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамиду, а затем перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол), получая, таким образом, 5-амино-N-метил-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамид (37 мг).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,25 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 195.

[0672] <0189-3>

[0673] 4,5-Бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (7 мг), трет-бутоксид калия (30 мг), и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (7 мг) добавляли к раствору 2-хлор-7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридина (35 мг) и 5-амино-N-метил-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамида (35 мг) в 1,4-диоксане (1 мл), а затем перемешивали при 150°C в течение 1 часа, используя микроволновый реакционный аппарат. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли воду и хлороформ. Проводили жидкостно-жидкостное разделение, и воду из водного слоя дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой (0,1% водный раствор муравьиной кислоты-0,1% раствор ацетонитрила муравьиной кислоты), и очищали при помощи хроматографии с обратной фазой на силикагеле (метанол-водный раствор гидрокарбоната натрия), получая, таким образом, натривую соль метил ((5-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфонил)амида (3,2 мг) в виде желтого твердого вещества.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,83 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,46 (1H, с), 8,12 (1H, с), 8,06 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,81 (1H, с), 7,15 (1H, д, J=8,9 Гц), 3,91 (3Н, с), 2,62 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 403.

[0674] <Пример 0190>

Следующие соединения получали так же, как описано в примерах 0177-1-0177-3.

[0675] <Пример 0191>

<0191-1>

[0676] Натривую соль ((5-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфонил)амида получали в виде белого твердого вещества так же, как описано в примере 0189-3.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,73 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,42 (1H, с), 8,07 (1H, с), 7,96 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,80 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,53 (2Н, с), 7,05 (1H, д, J=8,9 Гц), 3,91 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 389.

[0677] <Пример 0192>

<0192-1>

[0678] 5-Амино-N-бензил-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамид получали так же, как описано в примере 0189-2.

MS m/z (M+H): 271.

[0679] <0192-2>

[0680] Натривую соль N-бензил-5-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамида получали в виде желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0189-3.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,75 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,43 (1H, с), 8,08 (1H, д, J=4,6 Гц), 7,99 (1H, д, J=1,7 Гц), 7,82 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,36-7,23(5H, м), 7,08 (1H, д, J=8,9 Гц), 4,19 (2Н, с), 3,90 (3Н, с).

MS m/z (M+H): 479.

[0681] <Пример 0193>

<0193-1>

[0682] 5-Амино-N,N-диметил-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамид получали так же, как описано в примере 0189-2.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,03 (2Н, с), 2,83 (6Н,с).

[0683] <0193-2>

[0684] N,N-диметил-5-((7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2-ил)амино)-1,3,4-тиадиазол-2-сульфонамид получали в виде светло-желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0015-4.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,88 (1H, с), 9,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 8,58 (1H, с), 8,42 (1H, д, J=1,3 Гц), 8,36 (1H, д, J=8,9 Гц), 8,26 (1H, с), 7,49 (1H, д, J=8,9 Гц), 3,93 (3Н, с), 2,93 (6Н,с).

MS m/z (M+H): 417.

[0685] <Пример 0194>

Следующие соединения получали так же, как описано в примере 0175-3.

[0686] <Пример 0195>

<0195-1>

[0687] N2-(5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N7-метил-N7-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2,7-диамин получали в виде желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0183-1.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,89 (1H, с), 8,68 (1H, д, J=2,6 Гц), 8,12 (1H, д, J=8,9 Гц), 7,70 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,55 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,20 (1H, д, J=8,9 Гц), 6,14 (1H, д, J=2,3 Гц), 3,81 (3Н, с), 3,42 (3Н, с), 2,21-2,06 (2Н, м), 1,92-1,62(7H, м).

MS m/z (M+H): 407.

[0688] <Пример 0196>

<0196-1>

[0689] Трет-бутил 4-амино-1H-пиразол-1-карбоксилат (25 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (5 мг), карбонат цезия (45 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (5 мг) добавляли к раствору N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (40 мг) в 1,4-диоксане (1 мл), а затем перемешивали при 100°C в течение 8 часов в атмосфере азота. К нему добавляли 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (5 мг) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0) (5 мг), а затем перемешивали при 100°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и к ней добавляли этилацетат и воду. Органический слой собирали путем разделения, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан-этилацетат, NH силикагель), получая, таким образом, трет-бутил 4-((6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)амино)-1H-пиразол-1-карбоксилат (40 мг).

MS m/z (M+H):609.

[0690] <0196-2>

[0691] N2-(5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N7-метил-N7-(1H-пиразол-4-ил)-1,5-нафтиридин-2,7-диамин получали в виде желтого твердого вещества так же, как описано в примере 0183-1.

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,04 (1H, с), 9,08 (1H, д, J=2,0 Гц), 8,56 (1H, с), 8,32 (1H, д, J=1,7 Гц), 8,24 (2Н, д, J=10,9 Гц), 7,39 (1H, д, J=8,9 Гц), 2,14 (3Н, с), 2,04-1,68 (9H, м).

MS m/z (M+H): 393.

[0692] <Пример 0197>

<0197-1>

[0693] Трет-бутил 4-(3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (30 мг), бис(ди-трет-бутил (4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия (II) (5 мг), карбонат натрия (12 мг) и воду (100 мкл) добавляли к раствору N-(7-бром-1,5-нафтиридин-2-ил)-5-циклопентил-N-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина (50 мг) в 1,4-диоксане (1 мл), а затем перемешивали при 80°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду и этилацетат. Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении. Твердое вещество собирали фильтрацией, и к нему добавляли хлористоводородную кислоту (1 мл), а затем перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и полученный продукт нейтрализовали водным раствором гидроксида натрия. Твердое вещество собирали фильтрацией, и очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ-метанол, NH силикагель), получая, таким образом, трет-бутил 4-(3-(4-(6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилат (27 мг) в виде желтого твердого вещества.

MS m/z (M+H):720.

[0694] <0197-2>

[0695] Метанол (1 мл) и хлористоводородную кислоту (1 мл) добавляли к трет-бутил 4-(3-(4-(6-((5-циклопентил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)((2-(триметилсилил)этокси)метил)амино)-1,5-нафтиридин-3-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропил)пиперазин-1-карбоксилату (27 мг), а затем перемешивали при 60°C в течение 1 часа. Растворитель дистиллировали при пониженном давлении, полученный продукт нейтрализовали водным раствором насыщенного гидрокарбоната натрия, и к нему добавляли раствор метанол- хлороформа.

Органический слой собирали путем разделения и сушили над безводным сульфатом натрия, и растворитель дистиллировали при пониженном давлении, получая, таким образом, 5-циклопентил-N-(7-(1-(3-(пиперазин-1-ил)п