Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающие туберкулостатической активностью

Авторы патента:

Чарушин Валерий Николаевич (RU)

Медвинский Игорь Давыдович (RU)

Скорняков Сергей Николаевич (RU)

Титова Юлия Алексеевна (RU)

Русинов Геннадий Леонидович (RU)

Кравченко Марионелла Анатольевна (RU)

Федорова Ольга Васильевна (RU)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61P31/06 - для лечения туберкулеза

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2654463:

Федеральное государственное бюджетное учреждение "Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "УНИИФ" Минздрава России) (RU)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) (RU)

Изобретение относится к энантиомерам 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающим туберкулостатической активностью.

где R = фенил или тиен-2-ил. Технический результат: получены (+)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин, (-)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин, (+)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин, (-)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин с высокой туберкулостатической активностью. 1 табл., 2 пр.

Настоящее изобретение относится к энантиомерам 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина. Указанные соединения могут быть использованы в качестве противотуберкулезных агентов, в первую очередь для лечения больных туберкулезом.

Рацематы заявляемых соединений описаны [Европейский патент №183848], они известны как модуляторы кальциевых каналов [Европейский патент №0217142], селективные и малотоксичные противотуберкулезные агенты [патент РФ №2360905]. Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, а также их активность в отношении микобактерий туберкулеза не известны и не описаны.

Аналогом заявляемых соединений по строению является противоопухолевый препарат из класса замещенных дигидропиримидинов - 5-фторурацил формулы I, который был использован для лечения экспериментального туберкулеза лабораторных животных [патент РФ №2165761].

Однако 5-фторурацил токсичен, а его туберкулостатическая активность в опытах in vitro невысока (MIC = 600 мкг/мл) [патент РФ №2153339].

Аналог по назначению, изониазид формулы II, является селективным противотуберкулезным препаратом, однако, недостатками этого препарата являются его высокая токсичность и различные побочные эффекты при применении. Изониазид вызывает аллергию, негативно влияет на функцию желудочно-кишечного тракта, имеет побочное действие на нервную систему [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, т. II, Харьков, Торгсин, 1998, с. 332? и Фармакология и токсикология, 1987, 50, (4), с. 87]. Отмечено широкое распространение устойчивых к изониазиду клинических штаммов микобактерий.

Мировая фармацевтическая промышленность уделяет все большее внимание использованию энантиомерночистых лекарственных средств и постепенно осуществляет замену рацематов чистыми энантиомерами во всех областях терапии [Е. Hodgson. A Textbook of modern toxicology (4th edition). Wiley-Interscience, 2004, 557-558; M. Breuer, K. Ditrich, T. Habicher, B. Hauer, M. , T. Zelinski. «Industrial Methods for the Production of Optically Active Intermediates». Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 788-824].

Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration) поощряет создание хирально чистых лекарственных препаратов и создает серьезные ограничения для использования рацематов [Burke D., Henderson D.J. Br. J. Anaesth., 2002, V. 88. P. 563-576; Gurjar M.J. Indian Med. Assoc., 2007, Vol. 105 (4), P. 177-178]. Подобная тенденция намечается и в России. Это связано с возможными различиями фармакологического действия энантиомеров, входящих в состав рацемата.

Например, для структурных аналогов заявляемых соединений - замещенных 1,4-дигидропиримидинов отмечено, что энантиомеры могут обладать различной или разнонаправленной активностью, один может являться блокатором кальциевых каналов, в то время как другой энантиомер действует в обратном направлении, нивелируя биологическое действие первого [Кубиньи Г. Рос. Хим. Ж., 2006, Т.L, №2, С. 5-17]. Для соединений, обладающих туберкулостатической активностью, также описаны случаи различной активности энантиомеров [R. Chofor, S. Sooriyaarachchi, et al. J. Med. Chem., 2015, 58, 2988-3001].

Развитие лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis (МБТ) к известным противотуберкулезным препаратам и значительная токсичность большинства из них диктует необходимость создания новых туберкулостатиков, характеризующихся высокой эффективностью при низкой токсичности. Это возможно при внедрении в медицинскую практику соединений, отличающихся механизмом действия от применяемых в практической медицине противотуберкулезных препаратов. В этом отношении интерес представляют хиральные ингибиторы ферментов МБТ, особенно энантиомерночистые. Последние способны к более специфичному взаимодействию со связывающими сайтами ферментов, которые представляют собой фрагменты оптически активных аминокислот.

Задача - выявление новых энантиомерночистых соединений, обладающих высокой туберкулостатической активностью, особенно в отношении лекарственно устойчивых штаммов микобактерий.

Поставленная задача решается тем, что в качестве противотуберкулезных агентов используют энантиомеры: (+)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (III), (-)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (IV) и (+)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (V), (-)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (VI) общей формулы:

где R = фенил или тиен-2-ил, которые получают путем разделения соответствующих рацематов (±)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и (±)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина с использованием препаративной ВЭЖХ (хиральная колонка).

Для получения энантиомеров III-VI используют ВЭЖХ в обращено-фазовом варианте, хроматограф Agilent 1200 фирмы «Agilent Technologies», США, препаративная хиральная колонка Kromasil 5-CelluCoat 150×21.2 мм, подвижная фаза CH₃CN:Н₂О (3:7), детектирование при длине волны 293 нм, скорость подачи подвижной фазы 1,0 мл/мин, комнатная температура.

При несоблюдении указанных параметров: состава подвижной фазы (концентрации ацетонитрила в воде) и скорости ее подачи, ухудшается разделение соединений III и IV, а также V и VI (уменьшается коэффициент разделения) и/или увеличивается время процесса, что приводит к снижению выхода целевых соединений. Собранные фракции упаривают досуха при температуре не более 40°C, высушивают до постоянного веса. Подлинность и индивидуальность полученных соединений подтверждают данными аналитической ВЭЖХ и спектроскопией ¹Н ЯМР.

Особенности строения энантиомеров III-VI приводят к повышению туберкулостатической активности указанных соединений. В сравнении с аналогом по строению I энантиомеры III-VI обладают более высокой туберкулостатической активностью в отношении штамма H₃₇RV, в сравнении с аналогом II активны в отношении штамма с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) (Таблица). Отмечено увеличение туберкулостатической активности в 2-2.3 раза при переходе от рацематов к энантиомерам IV и VI в отношении атипичных штаммов микобактерий M. Avium и/или М. Terrae, а также в отношении штамма с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

Разделение рацематов на энантиомеры и оценку их оптической чистоты проводят на хроматографе «Agilent 1200», США; величину оптического вращения для энантиомеров III-VI определяют на приборе «Perkin Elmer 341», США.

Исследование антимикобактериальной активности заявляемых соединений формулы III-VI в опытах in vitro проводят бактериологически методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде Ливенштейна-Йенсена или «Новая». В пробирку с засеянным тест-микробом по свободному краю на дно закапывают по 0.3 мл каждого разведения. Пробирки помещают в термостат в вертикальном положении и инкубируют при 37°C, результаты анализируют на 10-12 сутки.

Примеры конкретного выполнения

Пример 1

Получение (+)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина (III) и (-)6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина (IV) (хиральное ВЭЖХ разделение рацемата 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина)

40 мг рацемического продукта (соотношение энантиомеров III и IV 1:1) подвергают препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка Kromasil 5-CelluCoat, 150×21,2 мм; элюент CH₃CN:H₂O (3:7); скорость потока 1 мл/мин; детектор УФ, 293 нм; температура комнатная. Собирают фракцию с временем удерживания 11.99±1,0 мин и после упаривания получают 19,0 мг энантиомера IV, [α]_D²⁰=-65.42 (с=0,3; ТГФ), (выход 95.0% от его содержания в исходном рацемате); после упаривания фракции с временем удерживания 13.57±1.0 мин получают 18,2 мг энантиомера III, [α]_D²⁰=+56.76 (с=0,3; ТГФ), (выход 91,0% от его содержания в исходном рацемате).

Пример 2

Получение (+)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (V) и (-)6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (VI) (Хиральное ВЭЖХ разделение рацемата 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина)

40 мг рацемического продукта (соотношение энантиомеров V и VI 1:1) подвергают препаративной ВЭЖХ в следующих условиях: колонка Kromasil 5-CelluCoat, 150×21,2 мм; элюент CH₃CN:H₂O (3:7); скорость потока 1 мл/мин; детектор УФ, 293 нм; температура комнатная. Собирают фракцию с временем удерживания 13.1±1,0 мин и после упаривания получают 18,9 мг энантиомера III, [α]_D²⁰=+7.96 (с=0,3; ТГФ), (выход 94.5% от его содержания в исходном рацемате); после упаривания фракции с временем удерживания 14.9±1.0 мин получают 18,3 мг энантиомера IV, [α]_D²⁰=-7.05 (с=0,3; ТГФ), (выход 91,5% от его содержания в исходном рацемате).

Энантиомеры 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина и 6-этоксикарбонил-7-фенил-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающие туберкулостатической активностью

где R = фенил или тиен-2-ил.

Настоящее изобретение относится к новым пиразоло[4,3-h]хиназолиновым соединениям, выбранным из группы, указанной ниже, и соответствующих общей формуле (I). Соединения обладают свойствами регуляции активности протеинкиназ PIM-1, PIM-2, PIM-3 и могут быть использованы для лечения заболеваний, вызванных и/или связанных с указанным нарушением, таких как рак, клеточные пролиферативные заболевания или нарушения, и заболевания и нарушения, связанные с иммунными клетками.

Кристаллические формы (s)-4-амино-n-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида // 2652377

Изобретение относится к новой кристаллической форме В (S)-4-амино-N-(1-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил)-1-(7Н-пирроло[2,3-d]-пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоксамида (соединение (I), проявляющей ингибирующую активность в отношении PKB (протеинкиназы В).

Гидробромид 4'-(2,3-дигидро-9н-имидазо[1,2-а]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрил, проявляющий свойства активатора амф-активируемой протеинкиназы (амрк) // 2650877

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гидробромиду 4'-(2,3-дигидро-9H-имидазо[1,2-a]бензимидазол-9-ил-метил)бифенил-2-карбонитрилу формулы I. Технический результат: получено новое соединение в ряду производных 2,3-дигидроимидазо[1,2-а]бензимидазола, проявляющее свойства активатора АМРК.

Соединение, ингибирующее активности киназ втк и/или jak3 // 2650512

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его стереоизомеру, или фармацевтически приемлемой соли, обладающим свойствами ингибитора активности тирозинкиназы Брутона (ВТК) и/или Янус-киназы 3 (JAK3).

9-замещенные-2-бифенилимидазо[1,2-а]бензимидазолы и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие антиоксидантными и антирадикальными свойствами // 2649979

Изобретение относится к производным 9-дизамещенных имидазо[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I ,где R=(C1-С6) алкил, (С1-С6)диалкиламино(С1-С6)алкил, морфолино(С1-С6)алкил, и их фармацевтически приемлемым солям.

Бивалентные ингибиторы ингибиторов белков апоптоза и терапевтические способы их применения // 2649975

Изобретение относится к соединениям структуры , а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, являющиеся ингибиторами IAP-белков, а также фармацевтические композиции на их основе, пригодные для лечения заболеваний и состояний, при которых ингибирование IAP-белков обеспечивает положительный эффект, таких, как рак.

Антагонисты cxcr7 // 2649004

Изобретение относится к соединениям формулы I: , а также к их фармацевтически приемлемым солям. Технический результат: получены новые соединения, а также фармацевтические композиции, которые применимы для связывания с CXCR7 и лечения медиируемых заболеваний, таких как рак, воспалительное заболевание.

Гетероциклические соединения и способы их использования // 2648997

Изобретение относится к соединению, характеризующемуся формулой VIIb: VIIb,в которой каждый из R1 и R2 представляет собой водород; R3 представляет собой водород или С1-6алкил; каждая Q1 независимо представляет собой галоген, оксо, С1-6алкил, -RuORx, -RuSRx, =NORd, где алкильные группы необязательно замещены одним гидроксилом; Y представляет собой -(CR5R6)q-; Z представляет собой O или S; каждый W независимо представляет собой CR8 или N; W1 представляет собой N или C; W2 представляет собой N или C; W4 представляет собой N; W5 представляет собой N или CR13; R13 представляет собой водород или Q2; каждая из Q5 и Q6 независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-6алкил, галоген C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкенил, 5-6-членный гетероарил с одним-четырьмя атомами азота, 6-членный гетероциклил с одним-двумя гетероатомами, независимо выбранными из атома азота и кислорода, 6-членный частично ненасыщенный гетероциклил с одним гетероатомом, выбранным из атома азота и кислорода, (6-членный гетероциклил с двумя гетероатомами, независимо выбранными из атома азота и кислорода)-C1-6алкил, -RuORx, -RuN(Ry)(Rz), -RuSRx, -RuC(J)Rx, -RuC(J)ORx, -RuC(J)N(Ry)(Rz), -RuC(J)C1-6алкил-N(Ry)(Rz), -RuC(J)N(Ry)ORx, -RuS(O)tRw, -RuN(Rx)C(J)Rx или -C(=NОRх)Rx, где алкильные, алкенильные, алкинильные, гетероарильные и гетероциклильные группы необязательно замещены одной-тремя группами Q8; J представляет собой O или NRx; каждый t равен 2; и q равен 0 или 1; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Ингибиторы тирозинкиназы брутона // 2648236

Изобретение относится к соединениям общей формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, в которой радикалы и символы, определены в формуле изобретения. Соединения формулы I ингибируют Btk и могут применяться для модуляции активности Btk и лечения заболеваний, ассоциированных с избыточной активностью Btk.

Ингибиторы бромдомена // 2647592

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям в которой Rx представляет водород или C1-C3 алкил; Ry представляет C1-C3 алкил; X1 представляет N или CRx1; X2 представляет CRx2; Y1 представляет N или CRu; где Ru представляет водород; A1 представляет CR1, A2 представляет CR2, A3 представляет CR3 и A4 представляет N или CR4, при условии, что ноль, один из A1, A2, A3 и A4 является N; L1 отсутствует или означает CH2, C(O), C(H)(OH), (CH2)mO или (CH2)mN(Rz), где Rz представляет водород; G1 представляет С1-C6 алкил, С1-C6алкоксиС1-C6 алкил, G1a или -(C1-C6 алкиленил)-G1a; где каждый G1a независимо представляет фенил, 9-10-членный бициклический арил, необязательно частично ненасыщенный; 5-6-членный гетероарил с одним-двумя гетероатомами, выбранными из N; бициклический 9-10-членный гетероарил с одним-тремя гетероатомами, выбранными из N, S; 4-6-членный гетероцикл с одним-двумя гетероатомами, выбранными независимо из N, O и S; 10-членный спироциклический гетероциклил с двумя гетероатомами, выбранными из О; С3-C7циклоалкил; бициклический 7-членный циклоалкил, трициклический 10-членный циклоалкил, и каждый G1a независимо является незамещенным или замещенным 1, 2, 3 Rw.

Способ лечения инфильтративного туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью // 2650633

Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии, и может быть использовано для лечения инфильтративного туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью.

Липосомный препарат, предназначенный для лечения или предупреждения туберкулеза // 2648842

Настоящее изобретение относится к липосомному препарату для применения в способе лечения или предупреждения туберкулеза, а также к суспензии, содержащей растворенный липосомный препарат.

Препарат для лечения туберкулеза // 2648822

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой препарат для лечения туберкулеза, включающий изониазид, воду для инъекций, метионин, янтарную кислоту и натрия сукцинат, причем компоненты в препарате находятся в определенном соотношении, в г.

Вакцина против туберкулеза // 2647831

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для получения вакцины против туберкулеза. Вакцина содержит активное начало на основе микобактерий туберкулеза и вспомогательных веществ, при этом в качестве активного начала она содержит белок Tb10.4 M.

1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота, обладающая противотуберкулезной активностью // 2642426

Изобретение относится к производному фторхинолонкарбоновой кислоты, а именно 1-этил-6-фтор-4-оксо-7-(8-этокси-2-оксо-2Н-хромен-3-ил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоте формулы (4), обладающей высокой противотуберкулезной активностью, в том числе по отношению к штаммам микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

Новые ингибиторы серин-треониновых киназ, в том числе для лечения онкологических заболеваний и туберкулеза // 2633032

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) или (II): n=0-2;A выбирается независимо и представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S; А содержит 0-2 заместителя R; R выбирается независимо и представляет собой метил или этил; B выбирается независимо и представляет собой фенил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; B содержит 0-3 заместителя R1; C выбирается независимо и представляет собой фенил, -NH2, -NH-C1-3-алкил, -NH(С1-3-алкил)С1-3-алкил, 5-6-членный гетероарильный цикл, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S, или 5-6-членный циклоалкил, содержащий 0-2 атома N и 0-1 атом S; C содержит 0-3 заместителя R1; R1 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, галоген, фенил, -C5-7-гетероарил, содержащий 1-2 атома N и 0-1 атом S, -COOH, -CONH2, -NH2 или -NHR2; R2 выбирается независимо и представляет собой -C1-6-алкил, -C(O)-C1-8-алкил; линкер X выбирается независимо и представляет собой -CH2-, -С(=O)-СН2- или -CH2-O-группу; линкер Q выбирается независимо и представляет собой -NH- или -NH-C(O)-группу; линкер Y выбирается независимо и представляет собой -O-(СН2)m или -С(O)-NH-(СН2)m, где m=1-3; Z выбирается независимо и представляет собой -СН2- группу или атом кислорода.

Четвертичные аммонийные производные 2-аминотиофен-3-карбоксилатов, обладающие противотуберкулезной активностью // 2629369

Изобретение относится к новым четвертичным аммонийным солям производных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот, обладающих противотуберкулезной активностью, общей формулы I и формулы II: где X отсутствует или представляет собой -СН2-, -(СН2)2-, СН3СН-, -N(R4)-; R1 представляет собой CN, C(O)OR5, C(O)NHR6; R4 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные С1-С5 углеводороды, бензил; R5 представляет собой алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды; R6 представляет собой Н, алифатические насыщенные, неразветвленные или разветвленные C1-С5 углеводороды, циклические углеводороды С3-С7.

Способ подавления роста полирезистентных штаммов mycobacterium tuberculosis в эксперименте // 2628624

Изобретение относится к медицине, а именно к микробиологии, и может быть использовано для подавления роста полирезистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis в эксперименте. Для этого осуществляют фотодинамическое воздействие.

Противотуберкулезная фармацевтическая композиция, содержащая тиоацетазон // 2627611

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, которая включает в качестве активного вещества тиоацетазон, а также лактозу, крахмал, тальк и стеариновую кислоту и/или ее соль, при определенном количественном соотношении.

Способ получения полимерных комплексов рифампицина с пониженной токсичностью и высокой противотуберкулёзной активностью // 2623877

Изобретение относится к медицине и заключается в способе получения полимерных комплексов рифампицина с пониженной токсичностью и высокой противотуберкулезной активностью путем комплексообразования рифампицина с анионным полиэлектролитом в его водном растворе.

Замещенные соединения пиридин азолопиримидин-5-(6н)-она // 2653054

Изобретение относится к соединению формулы I: в которой каждый из Y и Z независимо представляет собой -СН- или -N-, при условии, что по меньшей мере один заместитель Y или Z представляет собой -N-; M представляет собой 0-5; каждый из R1 независимо выбран из Н, галогена, -CN, -C1-6алкила, -C1-6алкинила -C1-6галогеналкила, -C1-6тиоалкила, -C1-6тиогалогеналкила, -C1-6алкокси, -C1-6галогеналкокси, -SO2C1-6алкила, арила, пиразола и 2-оксопирролидина; или два заместителя R1 находятся на соседних атомах углерода и взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членную насыщенную или ненасыщенную моноциклическую кольцевую систему, содержащую 2 атома кислорода или азота, где указанная кольцевая система необязательно замещена -C1-6алкилом; каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -C1-6алкила замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из -C1-6алкокси, -С1-6алкокси-С1-6алкокси, и -ОН; -С1-6галогеналкила, замещенного -ОН, -С1-6алкенила необязательно замещенного -С1-6алкокси, -CH2O-фенила, -C(O)CH3, -CH(OH)(CF3), -(CR10R11)0-3NR12R13, фенила, и 6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из N, где каждый фенил и гетероарил замещены одним или двумя фрагментами, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -СН3, -ОСН3, и оксо; каждый из R10 и R11 независимо выбран из группы, состоящей из: -Н, -F, -CF3, и -ОН; каждый из R12 и R13 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -С1-6алкила, необязательно замещенного -C1-6алкокси, N(C1-6алкил)2; -СО2-бензила; -C1-6алкил(фенила), -С1-6алкил(4-5-членного гетероциклоалкила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из О), фенила, необязательно замещенного -C1-6алкилом; -C1-6циклоалкила, необязательно замещенного аминогруппой; 6-членного гетероциклоалкила, имеющего 1 гетероатом, выбранный из N, О, необязательно замещенного -С1-6алкилом; или R12 и R13, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил.