Микронизированные фармацевтические композиции

Описан порошок микронизированных частиц колистиметата натрия, в котором по меньшей мере 50% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 7 мкм, но не менее чем 3 мкм и порошок имеет общее содержание влаги от 5 до 10% по массе для применения в лечении легочной инфекции путем ингаляции порошка, в котором колистиметат натрия не разделен на компоненты. Порошок микронизированных частиц колистиметата натрия помещен в контейнер, который является твердой желатиновой капсулой. Порошок микронизированных частиц колистиметата натрия полезен при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, особенно у пациентов, страдающих от кистозного фиброза. Изобретение обеспечивает увеличение стабильности и эксплуатационных качеств колистиметата натрия. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 7 ил., 5 табл., 9 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки США № 61/779057, поданной 13 марта 2013 г., содержание которой включено в данный документ посредством ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение описывает улучшения в или относится к фармацевтическим композициям, содержащим микронизированный колистин сульфометат натрия.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Колистин является антибактериальным катионным циклическим полипептидом, принадлежащим к полимиксиновой группе. Он продуцируется как вторичный метаболит Bacillus Polymyxa var. colistinus. Обработка основного колистина формальдегидом и бисульфитом натрия дает колистин сульфометат натрия. Продукт представляет собой кристаллический порошок, растворимый в воде.

Колистин сульфометат натрия, более известный как колистиметат натрия, представляет собой комбинацию отрицательно заряженного молекулярного иона сульфометата колистина с положительными ионами натрия. Необходимо тщательно отличать от колистина сульфата. Оба вещества описаны в Европейской Фармакопеи.

Колистин особенно эффективен при лечении сложных инфекций, вызванных бактериальными патогенами, такими как Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и Klebsiella spp. Важным свойством колистина является то, что бактерии чувствительные к препарату тяжело приобретают устойчивость. Колистин в качестве фармацевтического препарата может быть получен в форме различных препаратов, например, для местного применения, промывания мочевого пузыря, в форме таблеток для перорального применения или в форме внутривенных или внутримышечных инъекций.

Колистиметат натрия представляет собой белый или слегка желтый гигроскопичный порошок. Его коммерческая форма поставляется с размером частиц среднего массового диаметра 100-200 мкм. Порошок легко растворяется в воде, мало растворим в этаноле (96%) и используется для парентерального введения путем растворения в воде. Как порошок, колистин сульфометат натрия должен храниться в герметичных контейнерах, предпочтительно в защищенном от света месте. Колистин сульфометат натрия используется для лечения инфекций у пациентов, страдающих муковисцидозом, генетическим заболеванием, которое влияет на многие системы организма, и которое развивается в молодом возрасте. Заболевание характеризуется неправильной работой желез находящихся в бронхиальных трубках. Вместо того, чтобы производить обычную слизь, бронхиальные железы производят густую, липкую слизь, которая застаивается в бронхах. Легко размножаются микробы, вызывая серьезные инфекции дыхательных путей, что, в конечном счете, приводит к легочной недостаточности. Доказано, что колистиметат натрия является эффективным в лечении инфекций, вызванных такими микробами, например, Pseudomonas aeruginosa. Обычной формой приема является раствор для ингаляции после распыления. Распыленный раствор готовят путем добавления воды в флакон, в котором находится определенная доза порошка колистиметата натрия, а затем вдыхают раствор в легкие через ингалятор. Колистиметат натрия плохо всасывается в кровоток. Поэтому, этот способ введения является предпочтительным, поскольку бактерии в слизи, которая находится в легких, могут быть атакованы препаратом непосредственно.

Хотя колистин сульфометат натрия является ценным фармацевтическим препаратом в лечении инфекций, возникающих в процессе муковисцидоза и других бактериальных инфекций, существует ряд недостатков в способе приема лекарства, затрудняющих прием в случае лечения муковисцидоза, особенно у младенцев. Было установлено, что многие проблемы возникают из-за предпочтительного способа доставки описанного выше, то есть, распыляемой жидкости. Настоящее изобретение, описанное в данном документе, направлено и решает эту давно ощущаемую потребность в этой области техники.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение описывает улучшения в или относится к фармацевтическим композициям, содержащим микронизированный колистин сульфометат натрия. В одном аспекте настоящего изобретения по меньшей мере около 50% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем около 7 микрометров, но не менее чем около 3 микрометра и порошок имеет общее содержание влаги около от 0,1 до около 10% по массе, для применения в лечении легочной инфекции путем ингаляции порошка, в котором колистиметат натрия не разделен на компоненты.

В одном варианте реализации настоящего изобретения, около 10% по объему частиц имеют размер частиц менее чем около 3 микрометра, но не менее чем около 1,5 микрометра.

Было обнаружено, что использование более крупных частиц для ингаляции в сравнении с нормальным размером от 2 микрометров до 5 микрометров имеет положительные эффекты, связанные с физической стабильностью порошка, когда препарат находится в капсулах, что приводит к предотвращению уплотнения порошка внутри капсулы. Более крупные частицы выступают в качестве носителя для доставки мелких частиц в легкие.

Дополнительным неожиданным результатом этого подхода к размеру частиц является то, что по сравнению с частицами размера меньше среднего, более крупные частицы колистиметата натрия доставляются очень глубоко в легкие с последующим поглощением в кровь с существенно сниженной токсичностью, при этом сохраняется достаточная концентрация препарата для необходимого клинического результата.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предлагается фармацевтическая дозированная форма пригодная для использования с ингалятором сухого порошка. Лекарственная форма включает в себя (а) порошок микронизированных частиц колистиметата натрия, в котором по меньшей мере около 50% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем около 7 микрометров, но не менее чем около 3 микрометра и порошок имеет общее содержание влаги около от 0,1 до около 10% по массе, для применения в лечении легочной инфекции путем ингаляции порошка, в которой колистиметат натрия не разделен на компоненты; (б) контейнер для порошка микронизированных частиц колистиметата натрия. В соответствии с вариантом реализации настоящего изобретения, контейнер представляет собой твердую желатиновую капсулу.

В другом аспекте настоящего изобретения, предлагается фармацевтическая капсула, содержащая микронизированные частицы порошка колистиметата натрия, причем по меньшей мере около 50% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем около 7 микрометров, но не менее чем около 3 микрометра и порошок имеет общее содержание влаги около от 0,1 до около 10% по массе, для применения в лечении легочной инфекции путем ингаляции порошка, в котором колистиметат натрия не разделен на компоненты. В одном варианте реализации настоящего изобретения, фармацевтическая капсула является прозрачной. В другом варианте реализации настоящего изобретения, фармацевтическая капсула содержит микронизированное бронхолитическое лекарственное средство.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения, фармацевтическая капсула содержит от 1500000 до 2000000 ME колистиметата натрия. В одном варианте реализации настоящего изобретения, предлагается блистерная упаковка, состоящая из алюминиевой фольги с множеством фармацевтических капсул.

В другом аспекте настоящего изобретения, предлагается способ лечения грамотрицательных инфекций дыхательных путей. Способ включает введение порошка микронизированных частиц колистиметата натрия в дыхательные пути пациента, причем по меньшей мере около 50% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем около 7 микрометров, но не менее чем около 3 микрометра и порошок имеет общее содержание влаги около от 0,1 до около 10% по массе, в котором колистиметат натрия не разделен на компоненты.

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения, предлагается способ лечения пациента, страдающего от грамотрицательных инфекций дыхательных путей, в котором пациент является педиатрическим пациентом. В другом варианте реализации настоящего изобретения, грамотрицательные инфекции вызваны бактериальными патогенами, выбранными из группы, состоящей из Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и Klebsiella spp.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается микронизированный колистиметат натрия в фармацевтической дозированной форме с ингалятором сухого порошка. Микронизированный порошок колистиметата натрия имеет содержание влаги от около 0,1% по массе до около 10% по массе. Микронизированный порошок предлагается необязательно вместе с носителем и контейнером. В одном варианте реализации настоящего изобретения, контейнер предпочтительно представляет собой капсулу. Согласно другому варианту реализации настоящего изобретения, содержание влаги в микронизированном колистиметате натрия составляет от около 5% по массе до около 10% по массе.

Настоящее изобретение также описывает фармацевтическую композицию, содержащую порошок колистиметата натрия для применения в капсулах, где содержание влаги в порошке регулируется с помощью капсулы, использующейся в качестве буфера для влаги. Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения, содержание влаги в капсуле находится в диапазоне от около 0,1% по массе до около 16% по массе.

В другом варианте реализации настоящего изобретения, предлагается желатиновая капсула с содержанием воды в оболочке капсулы от около 6% по массе до около 16% по массе. Желатиновая капсула может быть капсулой на основе полиэтиленгликоля с содержанием воды в оболочке капсулы от около 5% по массе до около 15% по массе. В другом варианте реализации настоящего изобретения, капсула может быть гидроксипропилметилцеллюлозной (ГПМЦ) капсулой с содержанием воды в оболочке капсулы от около 0,1% по массе до около 10% по массе.

Как описано в данном документе и в последующем подробном описании и чертежах, настоящее раскрытие приводит к улучшению стабильности при хранении, уменьшению переноса влаги и увеличению стабильности и эксплуатационных качеств колистиметата натрия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 иллюстрирует анализ размера частиц микронизированного колистина сульфометата натрия.

Фиг. 2 иллюстрирует структуру сульфометата колистина с сопутствующими ионами натрия.

Фиг. 3 иллюстрирует нейтрализованный основной колистин в соответствии с патентом США № 5767068.

Фиг. 4 иллюстрирует содержание влаги в колистиметате натрия в зависимости от времени, относительной влажности и условий хранения.

Фиг. 5 иллюстрирует содержание влаги в желатиновой капсуле при различных условиях хранения и относительной влажности.

Фиг. 6 иллюстрирует частоту прокалываний 3 категории желатиновых капсул в зависимости от времени и условий хранения.

Фиг. 7 иллюстрирует снижение прокалываний 3 категории желатиновых капсул.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Термин «вдыхаемый сухой порошок» относится к композиции, которая имеет мелкодисперсные частицы, которые являются относительно свободнотекучими и способными: (i) легко диспергироваться в устройстве для ингаляции и (ii) вдыхаться субъектом таким образом, чтобы по меньшей мере часть частиц достигала легких, чтобы обеспечить проникновение в альвеолы. Сухой порошок может быть кристаллическим, аморфным или смесью обоих (частично кристаллическим). Такой порошок считается "вдыхаемым" или "ингаляционным", что обозначает, что он подходит для доставки в легкие. Хотя предпочтительный вариант реализации изобретения относится к вдыхаемому сухому порошковому препарату колистиметата натрия, настоящее изобретение может быть применено для препаратов, предназначенных для других способов введения, таких как пероральное введение.

Термин "распыленная доза" или "РД" означает доставку препарата из соответствующего ингалятора после нажатия или распыления. Более конкретно, для препарата колистиметат натрия "РД" является процентной мерой порошка, который выходит из дозировочного флакона и выходит из мундштука ингалятора.

Термин "аэрозоль" относится к газообразной суспензии тонкого сухого порошка или жидких частиц. Аэрозольный медикамент может производиться сухим порошковым ингалятором, дозирующим ингалятором или небулайзером.

Термин "диспергируемый" порошок обозначает порошок, который имеет значение "РД" по меньшей мере около 30%, более предпочтительно по меньшей мере около 40%, более предпочтительно по меньшей мере около 50%, более предпочтительно по меньшей мере около 60%, более предпочтительно по меньшей мере около 70%, более предпочтительно по меньшей мере около 80%, более предпочтительно по меньшей мере около 90%.

Термин "диспергирующий агент" относится к компоненту вдыхаемого сухого порошкообразного препарата, который является эффективным, когда составляет от 0,01 до 99 процентов по массе от массы композиции, предпочтительно от 0,01 до 70 процентов по массе, чтобы увеличить дисперсность вдыхаемого сухого порошкообразного препарата колистиметата натрия, как установлено определением распыленной дозы, по меньшей мере на 10%, по сравнению с дисперсностью вдыхаемого сухого порошкообразного препарата без диспергирующего агента. Могут быть использованы любые подходящие диспергирующие агенты, известные в данной области техники.

Максимальное критическое содержание влаги в колистиметате натрия - это точка, в которой порошок колистиметата натрия начинает терять свою химическую и физическую стабильность (в том числе аэрозольные свойства) и стабильность при хранении. Минимальное критическое содержание влаги в колистиметате натрия - это точка, в которой сухой порошок колистиметата натрия начинает терять свою механическую целостность и/или диспергируемость до такой степени, что характеристики сухого порошка недопустимо ухудшаются. Критическое содержание влаги (максимум или минимум) варьирует для различных препаратов сухого порошка колистиметата натрия и может быть легко определено специалистом в данной области техники, используя рутинный эксперимент. Минимальная ОВ и максимальная ОВ относится к уровню относительной влажности, соответствующей критической точке влажности.

Максимальное критическое содержание влаги в капсуле - это точка, в которой капсула, содержащая колистиметат натрия, начинает терять свою химическую и физическую стабильность. Минимальное критическое содержание влаги в капсуле - это точка, в которой капсула, содержащая колистиметат натрия, начинает терять свою механическую целостность. Критическое содержание влаги (максимум или минимум) варьирует для разных препаратов сухого порошка колистиметата натрия и различных типов капсул и может быть легко определено специалистом в данной области техники, используя рутинный эксперимент. ОВ капсулы относится к уровню относительной влажности, соответствующей критической точке влажности.

Термин "десикант", также известный как осушитель, представляет собой материал, который поглощает или адсорбирует воду и используется для удаления влаги окружающей среды. Десиканты обязательно имеют высокое сродство к воде. Примеры включают оксид кальция, молекулярные сита и силикагели. Десиканты в первую очередь действуют так, чтобы сохранять сухие порошки достаточно "сухими" (т.е. ниже критической точки влажности).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Несмотря на то, была ли показана успешность лечения с помощью распыления струи, техника распыления имеет несколько недостатков. Распыление струи использует сжатый газ (обычно воздух) для превращения раствора лекарственного средства в спрей. Сжатый воздух проходит через узкое отверстие Вентури и создается отрицательное давление. Жидкость вытягивается из резервуара с жидкостью через трубку для подачи, фрагментируется в виде капель и ускоряется до скорости, достаточной для того, чтобы более чем 99% от массы капелек ударились о перегородки или распылитель, где капли объединяются и возвращаются в резервуар с жидкостью. Только 1% аэрозольной массы непосредственно покидает распылитель. Выходящий воздух насыщается водой, полученной из жидкости, удерживаемой в распылителе. Это имеет два важных последствия: во-первых, распылитель охлаждается и достигается равновесная температура около 10°C ниже температуры окружающей среды, так что пациент вдыхает относительно холодный спрей. Во-вторых, испарение воды вызывает концентрацию растворенных веществ, что возрастает со временем.

Существует много различных конструкций небулайзера, которые используют различные скорости потока сжатого газа. Выход из этих распылителей будет разный и, соответственно, пациенту сложно обеспечить неизменность дозировки. Сами распылители являются громоздкими из-за необходимости наличия компрессоров. Несмотря на то, что они описываются как переносные, система распылитель/компрессор не является по-настоящему портативной. Когда пациенты проходят процедуру лечения, они должны оставаться с мундштуком во рту в течение около 20 минут для того, чтобы завершить процедуру и принять правильную дозу. Кроме того, для использования небулайзера необходимо подключение к электросети.

Удивительно и неожиданно, содержание влаги в микронизированном колистиметате натрия от около 0,1 % масс. до около 10% масс. улучшает поток порошка в легкие без отрицательного влияния на стабильность конечного продукта. Дополнительно, реологические свойства микронизированного препарата могут быть также улучшены путем изменения относительной влажности и/или температурных условий во время производства и упаковки препарата. Свойства потока могут быть также улучшены путем воздействия условий окружающей среды на порошок (сухой) колистиметата натрия перед заполнением. Удивительно и неожиданно, степень разрыва и/или неправильная работа капсулы могут быть уменьшены путем тщательного контроля характеристик капсулы. Вышеописанные способы улучшения реологических свойств колистиметата натрия и предотвращения неправильной работы капсул рассматриваются как отдельные варианты реализации настоящего изобретения.

Для того, чтобы небулайзер мог нормально функционировать, вдыхаемый порошок колистиметата натрия должен быть тщательно сформулирован и приготовлен. Такие характеристики, но не ограничиваясь ими, как: содержание влаги в порошке колистиметата натрия, гигроскопичность порошка, условия окружающей среды во время производства и упаковки необходимо тщательно контролировать. Изменение влажности колистиметата натрия может повлиять на текучесть порошка для вдыхания. Изменения в содержании влаги в капсуле, содержащей порошок колистиметата натрия может изменить хрупкость капсулы, что приводит к разрушению и/или неправильной работе капсулы.

Фиг. 1 иллюстрирует анализ размера частиц микронизированного колистина сульфометата натрия. Колистиметат натрия - это отрицательно заряженный молекулярный ион с положительно заряженными противоионами натрия. Фиг. 2 иллюстрирует структуру колистиметата натрия. Существует пять групп сульфометата (CH2-OSO2-). В отличии от этого, в патенте США №5767068 описана нейтральная основа, как проиллюстрировано на Фиг. 3. Патент США №5767068 имеет отношение к различным группам Rx и R2; Rx определен как 6-метилоктаноил или 6-метилгептаноил, и R2 как втор-бутип, изобутил или изопропил. Было установлено, что колистиметат натрия представляет собой смесь по меньшей мере десяти компонентов. Испытания, проведенные на смесях антибактериальных консервантов демонстрируют, что смесь компонентов, содержащаяся в колистиметате натрия, проявляет синергическую активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов.

Микронизированный колистиметат натрия в соответствии с настоящим изобретением представляет собой порошок, в котором около 90% по объему порошка имеет частицы, которые имеют диаметр менее чем около 10 микрометров. Предпочтительно, около 50% по объему частиц имеют диаметр менее чем около 7 микрометров, но не менее чем около 3 микрометра и около 10% по объему частиц имеют размер частиц менее чем около 3 микрометра, но не менее чем около 1,5 микрометра. Так как поглощение в кровоток не желательно, отрицательно заряженный ион предпочтителен основному колистину.

Лекарственные препараты для ингаляционного введения должны быть с контролируемым размером частиц для достижения максимального проникновения в легкие. Подходящий размер частиц варьируется в диапазоне около 0,01-10 микрометров, предпочтительно около 1-8 микрометров. Размер частиц может быть измерен с помощью ряда способов, таких как лазерная дифракция или микроскопический анализ. Микронизированный колистиметат натрия может быть получен путем измельчения в кипящем слое, в шаровой мельнице, распылительной сушкой или осаждением.

Неожиданно, микронизированный порошок колистиметата натрия не слипается и микронизированные частицы могут быть доставлены в альвеолы легких. Абсорбция воды микронизированным порошком сравнительно невелика, например, около 0,1%-10% по массе при нормальных атмосферных условиях. Отрицательно заряженный ион колистина сульфометата, предпочтительно в его натриевой форме, может быть доставлен в легкие, когда микронизированный порошок колистиметата натрия присутствует с содержанием влаги около 5% масс., около 5,5% масс., около 6% масс., около 6,5% масс., около 6,75% масс., около 7% масс., около 7,25% масс., около 7,5% масс., около 7,75% масс. или около 8% масс. Микронизированный порошок колистиметата натрия может быть с влажностью в диапазоне от около 0,1% масс. до около 10% масс. Фактическое содержание влаги может быть с любым шагом в указанном диапазоне.

В другом аспекте, отрицательно заряженный ион сульфометата колистина, предпочтительно в его натриевой форме, может быть доставлен в легкие, когда микронизированный порошок колистиметата натрия присутствует с минимальной критической влажностью около 0,1% масс. и максимальной критической влажностью около 10% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения, минимальное критическое содержание влаги составляет около 4% масс., а максимальное критическое содержание влаги составляет около 10% масс. В других вариантах реализации изобретения, минимальное критическое содержание влаги составляет около 5% масс, а максимальное критическое содержание влаги составляет около 10% масс. Микронизированный порошок колистиметата натрия может быть с минимальным критическим содержанием влаги около 6% масс. и максимальным критическим содержанием влаги около 10% масс. В некоторых вариантах реализации изобретения, минимальное критическое содержание влаги составляет около 6,5% масс., максимальное критическое содержание влаги составляет около 10% масс. В других вариантах реализации изобретения, микронизированный порошок колистиметата натрия может быть с минимальным критическим содержанием влаги около 5% масс., и максимальным критическим содержанием влаги около 9% масс. В других вариантах реализации изобретения, минимальная критическая влажность составляет около 5% масс., а максимальное критическое содержание влаги составляет около 8% масс. В другом варианте реализации изобретения, микронизированный порошок колистиметата натрия может быть с минимальным критическим содержанием влаги около 5,5% масс. и максимальным критическим содержанием влаги около 8% масс.

Минимальная относительная влажность (ОВ) может быть выше 2% ОВ, ±5% ОВ. В некоторых вариантах реализации изобретения, минимальная относительная влажность выше 2% ОВ, выше 4% ОВ, выше 6% ОВ, выше 10% ОВ, выше 12% ОВ, выше 15% ОВ, выше 25% ОВ, выше 30% ОВ, выше 40 % ОВ, выше 45% ОВ, выше 60% ОВ, ±5% ОВ при 23°C, ±2°C. В других вариантах реализации изобретения, минимальная относительная влажность наблюдается при около 26°C, 27°C, 28°C или 30°C, ±2°C.

В некоторых вариантах реализации максимальная относительная влажность составляет менее 75% ОВ, ±5% ОВ. Например, максимальная относительная влажность может быть менее 50% ОВ, менее 40% ОВ, менее 30% ОВ, менее 20% ОВ, менее 10% ОВ, менее 5% ОВ, ±5% ОВ при 23°C±2°C. В некоторых вариантах реализации максимальная относительная влажность наблюдается при около 26°C, 27°C, 28°C или 30°C, ±2°C. Относительная влажность может присутствовать в диапазоне около от 2% ОВ до 75% ОВ. Фактическая относительная влажность может быть с любым шагом в указанном диапазоне.

Относительная влажность может быть выбрана такой, что равновесное содержание влаги в порошке колистиметата натрия не превышает максимальное критическое содержание влаги и не меньше минимального критического содержания влаги, тем самым, обеспечивая текучесть и стабильность при хранении порошка колистиметата натрия при комнатной температуре.

Настоящее изобретение также относится к способу получения композиции изобретения, который включает смешивание микронизированного колистиметата натрия и, необязательно, носителя. Колистиметат натрия и носитель могут быть смешаны в барабанном, кольцевом или Y-конусном смесителе, известном в данной области техники.

Колистиметат натрия можно вводить в сочетании с носителем. Носителем может быть любой нетоксичный материал, который химически инертен к колистиметату натрия и будет приемлем для ингаляции или для введения. Примеры носителей без ограничения включают неорганические соли, например, хлорид натрия или карбонат кальция; органические соли, например, тартрат натрия или лактат кальция; органические соединения, например, мочевина, моносахариды, например, лактоза, арабиноза или декстроза; дисахариды, например, мальтоза или сахароза; полисахариды, например, крахмалы и декстраны. Особенно предпочтительным носителем является лактоза, например, кристаллическая лактоза.

Носитель может иметь спецификацию размера частиц такую же, как порошок колистиметата натрия. Если используется носитель, то предпочтительно, чтобы носитель имел больший размер частиц, чем у колистиметата натрия, для облегчения доставки из устройства для ингаляции и препятствованию оседанию в тонких дыхательных путях легких. Включение носителя может облегчить дозировку медикамента и носителя в капсулы. Предпочтительно по меньшей мере около 50%, и более предпочтительно по меньшей мере около 70% по объему частиц носителя имеют эффективный размер частиц в диапазоне от около 30 микрометров до около 150 микрометров, предпочтительно от около 30 микрометров до около 80 микрометров. Смесь фармацевтического агента и носителя может содержать до около 75% по массе, более предпочтительно до около 50% по массе носителя. Обычно соотношение колистиметата натрия составляет около от 5:1 до 1:2, предпочтительно около от 4:1 до 1:1 по массе.

В дополнение к микронизированному колистиметату натрия, наполнителям и, необязательно, носителю, фармацевтическая композиция может также иметь другие ингредиенты, такие как красители или ароматизаторы, такие как сахарин, которые могут быть в форме ингаляционных композиций. Также могут быть добавлены антистатики, как описано в GB 2269992 (Rhone-Poulenc Rorer Ltd). Порошкообразный препарат может иметь и другие фармацевтические ингредиенты, такие как бронхолитики, например, сальбутамол. Такие другие фармацевтические ингредиенты, предпочтительно имеют эффективный размер частиц, аналогичный колистину. Бронхолитик будет доставлен в очень малых (миллиграмм (мг)) количествах. Например, капсула может иметь от около 50 миллиграмм до около 150 миллиграмм, например, 125 миллиграмм колистиметата натрия и от около 1 миллиграмма до около 250 миллиграмм, например, 200 микрограмм сальбутамола.

Микронизированный порошок может быть доставлен в легкие с помощью специального устройства для ингаляции порошка. Предпочтительно, фармацевтический порошкообразный препарат находился внутри твердой капсулы или блистерной упаковки. Капсула или блистер разрываются или прокалываются ингалятором, тем самым, позволяя порошку для ингаляции засасываться через мундштук вместе с воздухом.

Содержание влаги в оболочке капсулы может иметь непосредственное влияние на прокалывемость и/или функционирование капсулы, когда капсула приводится в действие с помощью ингалятора. Удивительно и неожиданно, степень разрыва и/или неправильная работа капсулы могут быть уменьшены путем тщательного контроля характеристик капсулы, но не ограничиваясь ими, таких как содержание влаги в капсуле, относительная влажность и/или условия, в которых заполняются капсулы и/или блистеры. Аналогичным образом, текучесть порошка колистиметата натрия может быть повышена путем тщательного контроля физических и химических характеристик порошка колистиметата натрия, но не ограничиваясь ими, таких как содержание влаги и относительная влажность.

В соответствии с вариантом реализации настоящего изобретения, предлагается дозированная единица, имеющая капсулу, содержащую колистин сульфометат натрия. Капсула может быть образована из желатина или пластика. Предпочтительными капсулами для использования в настоящем изобретении являются капсулы полученные из ПЭГ-желатина или из водорастворимого производного целлюлозы. Примеры водорастворимых производных целлюлозы включают микрокристаллическую целлюлозу и сложные эфиры целлюлозы, замещенные алкильными группами, особенно С14-низшими алкильными группами, и/или гидроксиалкильными группами, особенно C1-C4гидрокси низшими алкильными группами. Конкретные примеры включают, но не ограничиваются ими, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу. Предпочтительным производным целлюлозы является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ).

Материал капсулы может дополнительно иметь полимеризующую добавку. Нет конкретного ограничения касательно материала капсулы, если она имеет необходимые химические и физические характеристики, описанные в данном документе. Различные размеры капсул подходят для настоящего изобретения, в том числе №.00, №.1, №.2 и №.3. Капсулы, изготовленные с использованием водорастворимых производных целлюлозы доступны в различных цветах, матовости и сортности, каждый из которых рассматривается для использования в соответствии с настоящим изобретением. Порошкообразные препараты для использования с настоящим изобретением известны в данной области техники. Такие композиции могут содержать активные агенты, диспергирующие агенты и наполнители, известные в данной области техники.

Капсула настоящего изобретения может включать водорастворимое целлюлозное соединение и желирующий агент. Простые эфиры целлюлозы, замещенные по меньшей мере одной группой выбранной из алкильных групп и оксиалкильных групп могут быть упомянуты как пригодные для использования водорастворимые целлюлозные соединения настоящего изобретения. "Алкильная группа" и "гидроксиалкильные группы" относятся к линейным или разветвленным низшим алкильным группам, имеющим от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, а метальная группа, этильная группа, бутильная группа и пропильная группы могут быть упомянуты отдельно. Конкретные примеры водорастворимых соединений целлюлозы включают низшие алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза и подобные, низшие гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и подобные, и низшие гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксиэтилэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и подобные. Гидроксипропилметилцеллюлоза особенно пригодна вследствие формируемости пленки и механической прочности в условиях низкой влажности.

Каррагинан, полисахарид семян тамаринда, пектин, ксантановая камедь, камедь рожкового дерева, курдлан, желатин, fur selenium, агар, геллановая камедь и т.д., являются используемыми гелеобразующими агентами, по отдельности или в комбинации. Среди вышеупомянутых гелеобразующих веществ, каррагинан обладает высокой прочностью геля и проявляет отличную способность гелеобразования при использовании в небольшом количестве и в сочетании с определенными ионами.

Также можно использовать вспомогательный агент гелеобразования в зависимости от вида использованного гелеобразующего агента. Следующие вспомогательные агенты гелеобразования могут быть использованы в сочетании с каррагинаном в качестве желирующего агента. Для κ-каррагинанов, могут быть использованы соединения, которые дают один или более видов иона калия, иона аммония и иона кальция в воде, такие как хлорид калия, хлорид аммония, ацетат аммония, хлорид кальция. Для ι-каррагинанов могут быть использованы соединения, которые дают ион кальция в воде, так что может быть использован хлорид кальция. В качестве вспомогательного агента гелеобразования, используемого в комбинации с геллановой камедью в качестве желирующего агента могут быть использованы соединения, которые дают один или более видов иона натрия, иона калия, ионизированного кальция и иона магния в воде, такие как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция и сульфат магния. В дополнение, лимонная кислота или цитрат натрия также могут быть использован в качестве органической кислоты или ее водорастворимой соли. Предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлоза может быть использована в качестве водорастворимого целлюлозного соединения, каррагинан в качестве желирующего агента и вспомогательный агент гелеобразования.

В дополнение к вышеупомянутым компонентам в случае необходимости также могут быть добавлены пластификаторы, красящие вещества, например, красители, пигменты, матирующие агенты или ароматизаторы. Любые пластификаторы могут быть использованы без ограничений, в такой мере как они могут быть использованы для медицинских препаратов или пищевых продуктов. Например, диоктиладипат, полиэфир адипат, эпоксидированное соевое масло, сложный диэфир эпоксидогексагидрофталевой кислоты, каолин, триэтилцитрат, глицерин, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, кунжутное масло, смесь полидиметилсилоксан-диоксид кремния, D-сорбит, триглицерид жирных кислот со средней длиной цепи, раствор сахарного спирта, полученный из кукурузного крахмала, триацетин, концентрированный глицерин, касторовое масло, фитостерин, диэтилфталат, диоктилфталат, дибутилфталат, бутилфталилбутилгликолят, пропиленгликоль, полиоксиэтилен (105) полиокси-пропилен (5) гликоль, полисорбат 80, макроголь 1500, макроголь 400, макроголь 4000, макроголь 600, макроголь 6000, изопропилмиристат, смесь хлопкового и соевого масла, глицерилмоностеарат, изопропиллинолат могут быть использованы в качестве пластификаторов. Любые красящие вещества могут быть использованы без ограничений, в такой мере как они могут быть использованы для медицинских препаратов или пищевых продуктов. Например, в качестве красителей могут быть использованы порошковая катехудубильная кислота, экстракт куркумы, хлорид метилрозанилиния, оксид железа желтый, сесквиоксид железа желтый, эссенция оранжевая, оксид железа коричневый, сажа, карамель, кармин, жидкий каротин, β-каротин, светочувствительный элемент №201, экстракт солодки, сусальное золото, экстракт саса албомаргината, оксид железа черный, светлая безводная кремниевая кислота, кеккецу, оксид цинка, оксид титана, сесквиоксид железа, дисазо желтый, синий пищевой №1 и его алюминиевый лак, синий пищевой №2 и его алюминиевый лак, желтый пищевой №4 и его алюминиевый лак, желтый пищевой №5 и его алюминиевый лак, зеленый пищевой №3 и его алюминиевый лак, красный пищевой №2 и алюминиевый лак, красный пищевой №3, красный пищевой №102 и его алюминиевый лак, красный пищевой №104 и его алюминиевый лак, красный пищевой №105 и его алюминиевый лак, красный пищевой № 106 и его алюминиевый лак, гидроксид натрия, тальк, медьхлорофин натрия, хлорофилл меди, порошок из сока зеленых листьев ржи, экстракт зеленого листья ржи, фенол красный, флуоресцеин натрия, d-борнеол, малахит зеленый, октилдодецилмиристат, метиленовый синий, медицинский уголь, рибофлавин бутират, рибофлавин, порошок зеленого чая, фосфат марганца аммония, фосфат рибофлавина натрия, розовое масло, пигмент куркумы, хлорофилл, карминовая кислота, пищевой красный № 40 и его алюминиевый лак, растворимый в воде аннато, натрия железохлорофиллин, каротин дуналиеллы, паприка, каротин женьшеня, калия норбиксин, натрия норбиксин, каротин пальмового масла, красная свекла, пигмент околоплодника виноградного, пигмент черной смородины, пигмент монаскус, пигмент сафлоровый красный, пигмент сафлоровый желтый, пигмент бархатцев, рибофлавин натрия фосфат, пигмент марена, пигмент алканет, алюминий, картофельный каротин, пигмент креветочный, пигмент криля, пигмент оранжевый, пигмент какао, пигмент какао углеродная пыль, пигмент устрицы, пигмент краба, пигмент рожкового дерева, фольга рыбьей чешуи, серебро, пигмент кусаги, пигмент гардении синий, пигмент гардении красный, пигмент гардении желтый и пигмент куру, хлорофин, пигмент каолян, пигмент костяной уголь, пигмент бамбука, пигмент ореха ши, пигмент корня литосперма, пигмент сандалового дерева, растительный черный уголь, пигмент цезальпинии, пигмент спирулины, пигмент лука, пигмент тамаринда, пигмент кукурузный, пигмент томатный, пигмент арахисовый, пигмент фаффии, пигмент ореха пекан, монаскус желтый, порошкообразный аннато, пигмент водоросли гематококус, пигмент сладкого картофеля фиолетовый, пигмент кукурузы фиолетовый, пигмент кукурузы ямс, сажа растительного масла, пигмент лак, рутин, экстракт энджи, экстракт гречихи, пигмент кампеш, пигмент красный капусты, пигмент красный рис, красный пигмент, цвет адзуки, экстракт листьев гортензии, пигмент сепии, пигмент угуисукагура, пигмент бузины, оливковый чай, пигмент брусники, пигмент крыжовника, пигмент клюквенный, пигмент малины великолепной, пигмент клубничный, пигмент вишневый темно-сладкий, пигмент вишневый, пигмент малины черной, пигмент деберри, ананасовый сок, черничный сок, пигмент виноградный сок, пигмент черной смородины, пигмент ежевики, пигмент сливы, пигмент черники, ягодный сок, пигмент бойзенова ягода, пигмент черника, пигмент шелковица, пигмент вишня морелло, пигмент малиновый, пигмент красная смородина морелло, лимонный сок, пигмент логанова ягода, порошкообразная хлорелла, какао, пигмент шафран, пигмент перилла кустарниковая, пигмент цикорий, пигмент слой, пигмент гибискус, пигмент солодовый, порошок паприки, красный сок свеклы, сок женьшеня. Любые матирующие агенты или ароматизаторы могут быть использованы без ограничений, в такой мере как они могут быть использованы для медицинских препаратов или пищевых продуктов. Например, как матирующие агенты могут быть использованы в качестве матирующих агентов оксид титана, сесквиоксид железа, сесквиоксид железа желтый, оксид железа черный, пищевой синий №1 алюминиевый лак, пищевой синий №2 алюминиевый лак, пищевой желтый №4 алюминиевый лак, пищевой желтый №5 алюминиевый лак, пищевой зеленый №3 алюминиевый лак, пищевой красный №2 алюминиевый лак, пищевой красный №3 алюминиевый лак, пищевой красный №102 алюминиевый лак, пищевой красный №104 алюминиевый лак, пищевой красный №105 алюминиевый лак, пищевой красный №106 алюминиевый лак и пищевой красный №40 алюминиевый лак.

Капсула по настоящему изобретению имеет низкую равновесную влажность. Равновесие влаги в капсуле может быть оценено по содержанию влаги в пленке капсулы, когда капсула помещена в условия с определенной относительной влажностью.

Водорастворимое соединение целлюлозы составляют около от 5 до 30% по массе, предпочтительно около от 10 до 28% по массе и более предпочтительно около от 16 до 24% по массе. Гелеобразующий агент составляет около от 0,01 до 0,5% по массе, предпочтительно около от 0,02 до 0,45% по массе, и более предпочтительно около от 0,03 до 0,4% по массе. Вспомогательный агент гелеобразования, если добавляется, составляет около от 0,01 до 0,5% по массе, предпочтительно около от 0,02 до 0,45% по массе и более предпочтительно около от 0,03 до 0,4% по массе.

Как описано в данном документе, содержание влаги в оболочке капсулы может иметь непосредственное влияние на прокалываемость и функционирование капсулы. В одном варианте реализации настоящего изобретения, разрыв капсул можно регулировать путем изменения физических и химических характеристик капсулы, но не ограничиваясь ими, таких как, содержание влаги в капсуле, относительная влажность и/или условия, при которых капсулы и/или блистеры заполнены. В другом варианте реализации настоящего изобретения, разрыв капсул можно регулировать путем регулирования физических и химических характеристик порошка колистиметата натрия, но не ограничиваясь ими, таких как, содержание влаги и относительная влажность.

Желатиновые капсулы легко адсорбируют влагу и уравновешиваются в условиях влажности окружающей среды. Желатиновые капсулы, содержащие микронизированный колистиметат натрия, как описано в этом документе, могут иметь содержание влаги около 6% масс. В других вариантах реализации желатиновая капсула может иметь содержание влаги около 7% масс., около 7,25% масс., около 7,5% масс., около 7,7% масс., около 8% масс. около 8,5% масс., или около 9% масс. Желатиновая капсула может иметь содержание влаги в пределах от около 6% масс. до около 16% масс. Фактическое содержание влаги в капсуле может быть с любым шагом в указанном диапазоне.

В некоторых вариантах реализации желатиновая капсула, содержащая микронизированный порошок колистиметата натрия может иметь минимальное критическое содержание влаги около 6% масс. и максимальное критическое содержание влаги около 16% масс. В других вариантах реализации, желатиновая капсула имеет минимальное критическое содержание влаги около 6% масс. и максимальное критическое содержание влаги около 12% масс. или минимальное критическое содержание влаги около 8% масс. и максимальное критическое содержание влаги около 10% масс.

Микронизированный порошок колистиметата натрия, находящийся в желатиновых капсулах, может иметь минимальное критическое содержание влаги около 0,1% масс. и максимальное критическое содержание влаги около 16% масс., минимальное критическое содержание влаги около 5% масс. и максимальное критическое содержание влаги около 16% масс. или минимальное критическое содержание влаги около 6% масс. и максимальное критическое содержание влаги около 10% масс.

В некоторых вариантах реализации изобретения, минимальная ОВ желатиновой капсулы может быть выше 2% ОВ ±5% ОВ, например, выше 2% ОВ, выше 4% ОВ, выше 6% ОВ, выше 10% ОВ, выше 12% ОВ, выше 15% ОВ, выше 25% ОВ выше 30% ОВ выше 40% ОВ выше 48% ОВ, ±5% ОВ при 23°C, ±2°C. В некоторых вариантах реализации минимальная ОВ капсулы наблюдается при 25°C, 26°C, 28°C или 30°C, ±2°C.

Максимальная ОВ желатиновой капсулы может быть менее, чем 75% ОВ, ±5% ОВ, например, менее чем 50% ОВ, менее чем 40% ОВ, менее чем 30% ОВ, менее чем 20% ОВ, менее чем 10% ОВ, менее чем 5% ОВ, ±5% ОВ при 23°C, ±2°C. В некоторых вариантах реализации максимальная ОВ капсулы наблюдается при около 25°C, 26°C, 28°C и 30°C, ±2°C. Относительная влажность может присутствовать в диапазоне около от 2% ОВ до 75% ОВ. Фактическая относительная влажность может быть с любым шагом в указанном диапазоне.

Желатиновую капсулу следует предварительно уравновесить при около максимальной ОВ, чтобы гарантировать, что содержание воды в порошке колистиметата натрия остается ниже его максимального критического содержания влаги. Предпочтительно, предварительно уравновешенная ОВ выбирается ниже максимальной ОВ для капсулы таким образом, чтобы механические характеристики капсулы не были нарушены. Окружающую среду, в которой происходит наполнение капсул, выдерживают, по меньшей мере, 24 часа при ОВ ниже или на уровне предварительного уравновешенной ОВ для капсулы.

В других вариантах реализации изобретения, желатиновая капсула может быть на основе ПЭГ. Такие желатиновые капсулы на основе ПЭГ, содержащие микронизированный порошок колистиметата натрия, могут иметь содержание влаги около 5% масс, около 5,5% масс., около 5,9% масс., около 6,5% масс., около 7% масс., около 7,5% масс., около 7,75% масс., около 8% масс, или около 9% по масс. Желатиновые капсулы на основе ПЭГ могут иметь содержание влаги в пределах от около 5% масс. до около 15% масс. Фактическое содержание влаги в капсуле, может быть с любым шагом в указанном диапазоне.

В некоторых вариантах реализации изобретения, желатиновая капсула на основе ПЭГ с микронизированным порошком колистиметата натрия может иметь минимальное критическое содержание влаги около 5% масс, и максимальное критическое содержание влаги около 15% масс. В других вариантах реализации изобретения, минимальное критическое содержание влаги в капсуле составляет около 6% масс., а максимальное критическое содержание влаги в капсуле составляет около 14% масс. Минимальное критическое содержание влаги в капсуле может быть около 7% масс., а максимальное критическое содержание влаги может составлять около 12% масс. Максимальное критическое содержание влаги в капсуле также может быть около 10% масс.

Минимальная ОВ желатиновой капсулы на основе ПЭГ может быть выше 2% ОВ, ±5% ОВ, например, выше 2% ОВ, выше 4% ОВ, выше 6% ОВ, выше 10% ОВ, выше 12% ОВ, выше 15% ОВ, выше 25% ОВ, выше 35% ОВ, выше 45% ОВ ±5% ОВ при 23°C, ±2°C. В некоторых вариантах реализации изобретения, минимальная ОВ капсулы наблюдается при 25°C, 26°C, 28°C и 30°C, ±2°C.

Максимальная ОВ капсулы может быть менее чем 50% ОВ ±5% ОВ, например, менее чем 50% ОВ, менее чем 40% ОВ, менее чем 30% ОВ, менее чем 20% ОВ, менее чем 10% ОВ, менее чем 5% ОВ ±5% ОВ при 23°C, ±2°C. В некоторых вариантах реализации изобретения, максимальная ОВ капсулы наблюдается при около 25°C, 26°C, 28°C и 30°C, ±2°C. Относительная влажность может присутствовать в диапазоне около от 2% ОВ до 75% ОВ. Фактическая относительная влажность может быть с любым шагом в указанном диапазоне.

В одном из вариантов реализации изобретения, ГПМЦ-капсула, содержащая микронизированный порошок колистиметата натрия, может иметь содержание влаги около 0,5% масс., около 1% масс., около 1,4% масс., около 2% масс., около 2,25% масс., около 2,8% масс., около 3% масс., около 3,5% масс., около 3,75% масс., около 4% масс., около 4,5% масс., около 5% масс., около 5,5% масс., около 5,8% масс., около 7% масс. ГПМЦ-капсула может иметь содержание влаги в диапазоне от около 0,1% масс. до около 10% масс. Фактическое содержание влаги в капсуле может быть с любым шагом в указанном диапазоне.

В других вариантах реализации изобретения, капсула может являться ГПМЦ-капсулой содержащей порошок микронизированного колистиметата натрия, которая может иметь минимальное критическое содержание влаги около 0,1% масс. и максимальное критическое содержание влаги около 10% масс. В альтернативном варианте, минимальное критическое содержание влаги может составлять около 1% масс., а максимальное критическое содержание влаги около 8% масс. Минимальное критическое содержание влаги ГПМЦ-капсулы, содержащей микронизированный порошок колистиметата натрия, может составлять около 1% масс., а максимальное критическое содержание влаги составляет около 5% масс., или минимальное критическое содержание влаги составляет около 2,5% масс., а максимальное критическое содержание влаги составляет около 7% масс.

Минимальное критическое содержание влаги ГПМЦ-капсулы может быть около 0,5% масс., около 0,75 % масс., около 1% масс., около 2% масс., или около 3% масс.

Максимальное критическое содержание влаги ГПМЦ-капсулы может быть около 10% масс., около 9% масс., около 8% масс., около 7% масс., около 6% масс. или около 5% масс.

Минимальная ОВ ГПМЦ-капсулы может быть выше 2% ОВ, ±5% ОВ, например, выше 2% ОВ, выше 4% ОВ, выше 6% ОВ, выше 10% ОВ, выше 12% ОВ, выше 15% ОВ, выше 25% ОВ, выше 35% ОВ, выше 45% ОВ ±5% ОВ при 23°C. В некоторых вариантах реализации минимальная ОВ капсулы наблюдается при около 25°C, 26°C, 28°C и 30°C, ±2°C.

Максимальная ОВ ГПМЦ-капсулы может быть менее чем 50% ОВ, ±5% ОВ, например, менее чем 50% ОВ, менее чем 40% ОВ, менее чем 30% ОВ, менее чем 20% ОВ, менее чем 10% ОВ, менее чем 5% ОВ ±5% ОВ при 23°C. В некоторых вариантах реализации максимальная ОВ капсулы наблюдается при около 25°C, 26°C, 28°C и 30°C, ±2°C. Относительная влажность может присутствовать в диапазоне около от 2% ОВ до 75% ОВ. Фактическая относительная влажность может быть с любым шагом в указанном диапазоне.

Тщательно контролируя условия, при которых заполняются капсулы, окончательный уровень влаги порошка колистиметата натрия может быть ниже около 15% масс., предпочтительно от около 0,1% масс. до около 10% масс. Уровень влажности предпочтительно составляет ниже около 45% ОВ, более предпочтительно ниже около 35% ОВ и наиболее предпочтительно ниже около 30% ОВ. Низкий уровень влажности является важным для стабильности продукта, так как это позволяет продукту быть заполненным с минимальным статическим эффектом.

Количество композиции, содержащейся в капсуле, будет зависеть от желаемой дозы. Предпочтительно, капсула содержит от около 10 миллиграмм до около 200 миллиграмм, более предпочтительно от около 30 миллиграмм до около 150 миллиграмм колистина сульфометата натрия, наиболее предпочтительно от около 120 миллиграмме до около 130 миллиграмм. Колистиметат натрия может доставляться с носителем или без него. Если используется носитель, тогда требуется большее количество смеси носителя и фармацевтического агента. Предпочтительно, капсула должна иметь большую дозу лекарства, нежели то количество, которое будет оказываться в легких.

Дозы, как правило, выражаются в "международных единицах" или "ME". 80 мг колистина сульфометата эквивалентно около 1 миллиону ME колистина сульфометата. Одна единица колистина сульфометата содержится в 0,00007874 мг первого международного эталонного препарата (1966) колистина сульфометата. Дети с кистозным фиброзом могут лечиться распыляемым колистиметатом натрия на уровне 500000 единиц два раза в день. Вдыхаемая фракция из обычного распылителя (CR 50 System 22) составляет около 9 мг колистиметата натрия из 500000 единичной дозы. Это можно проверить с помощью многоступенчатого импинджера и измерения массы собранной на стадиях 3 и 4.

Предпочтительным устройством для доставки фармацевтической композиции настоящего изобретения является Turbospin® от РН&Т. Это устройство использует желатиновую капсулу, которая прокалывается у основания одной металлической иглой. Когда пациент вдыхает через мундштук, воздух втягивается через тангенциально расположенные прорези вокруг камеры. Это раскручивает капсулу и выбрасывает содержимое в воздушный поток. Крышка "флип-топ" на корпусе устройства позволяет хранить до трех запасных капсул.

Другим предпочтительным устройством для доставки фармацевтической композиции является Aerohaler® от Boehringer Ingelheim. Это устройство использует твердую желатиновую капсулу, которую прокалывают двумя металлическими иглами с боков капсулы. Когда пациент вдыхает через мундштук, воздух поступает в нижнюю часть камеры и заставляет капсулу вращаться и выбрасывать свое содержимое в воздушный поток. Устройство содержит шесть капсул в картридже карусельного типа. Когда все шесть капсул использованы, устройство блокируется, и оно должно быть повторно заряжено. Могут быть использованы другие устройства, известные в данной области техники для доставки инкапсулированных порошков путем ингаляции.

Капсула сохраняет предпочтительную влажность и текучую форму порошка. Капсулы должны предпочтительно быть сконструированы для защиты их содержимого от света, например, они должны быть непрозрачными или капсулы могут быть полупрозрачными и упакованы и/или храниться в непрозрачных контейнерах, например, цветных или закрытых контейнерах или металлической фольге.

Правильное размещение капсулы в устройстве, а также, способ прокалывания используемым устройством может включать, например, прокол под углом, установку капсулы верхней частью, установку капсулы торцевой частью, прокол капсулы в торцевой части может снизить скорость разрыва капсулы. Каждый пример представляет собой отдельный вариант реализации настоящего изобретения.

Обычно считалось, что колистиметат натрия должен храниться в герметичном контейнере без влаги. Тем не менее, в настоящее время было обнаружено, что критический уровень влаги улучшает текучесть и не влияет на стабильность соединения. По данным Европейской Фармакопеи (7-е издание, 2013, стр. 1762-1763) существует максимальный предел для содержания влаги в сырьевом немикронизированном колистиметате натрия на уровне около 5,0% масс. Испытания показали, что продукт в соответствии с настоящим изобретением в виде микронизированного порошка, хранящийся в течение пяти лет, с содержанием влаги от около 0,1% масс. до около 10% масс. не теряет активности и остается стабильным.

Изобретение далее описано со ссылкой на приведенные далее примеры, иллюстрируется следующими фигурами. Следующие примеры являются только иллюстративными и не должны быть истолкованы как ограничивающие рамки реализации изобретения в любом случае, так как много вариаций и эквивалентов, которые охватываются этим вариантами реализации будут очевидны специалистам в данной области техники после прочтения настоящего описания.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Микронизированный колистиметат натрия был получен путем измельчения в кипящем слое, при помощи мельницы Hosokawa Alpine, порошкообразного колистиметата натрия, имеющего средний размер частиц около 100 микрометров, поставляемого компанией Dumex Pharmaceuticals. Образец микронизированного колистиметата натрия суспендировали в хлороформе и размер частиц анализировали с помощью лазерного счетчика. Фиг. 1 иллюстрирует диапазон размеров частиц микронизированного колистина.

Пример 2

Желатиновые фармацевтические капсулы (стандартный размер 2) получали от компании Shionogi Qualicaps. Капсулы наполняли при помощи стандартного дозатора (Zanassi LZ64) при контролируемых условиях температуры и влажности (17°C, 10%-15% ОВ). Колистиметатом натрия наполняли капсулы либо как чистым микронизированным порошком, либо с лактозным носителем (моногидрат лактозы, Лактокем, фармацевтического качества от компании Borculo Whey Products). Наполнения показаны в Таблице 1.

Когда колистиметат натрия используется в чистом виде, его текучесть хорошая. Массы наполнения были стандартными. Если используется смесь колистина и лактозы как в Партии 2, то смесь порошка хорошо течет через машину, но наблюдается слипаемость компонентов в капсуле наполняющей машины. Слипаемость уменьшается в Партиях 3 и 4. Испытания обнаружили вдыхаемые фракции в области от 16 до 20 мг. Это масса колистиметата натрия, собранного на стадиях 3 и 4 многоступенчатого жидкого импинджера и приравнивается к частицам, имеющим размер менее чем около от 3 до 4 микрометров.

Пример 3

Наполненные капсулы, изготовленные в упомянутых Партиях 1-4, хранили в течение девяти месяцев при различных условиях влажности. Не было обнаружено никакой деградации или слипания колистина сульфометата натрия. Не было обнаружено заметного налипания колистиметата натрия на стенки капсул.

Пример 4

Микронизированный порошок колистиметата натрия хранили в герметичных условиях при 25°C и относительной влажности 60% с содержанием влаги 8% масс. в течение пяти лет. Уровень свободного колистина, токсичного продукта деградации, был ниже около 5% масс., что указывает на очень низкий уровень деградации.

Пример 5

Аликвоты колистиметата натрия инкапсулированного в желатиновые капсулы хранились при относительной влажности в диапазоне около от 20% ОВ до 80% ОВ при окружающей температуре. Инкапсулированный колистиметат натрия испытывали на содержание влаги и производительность прокалывания в нескольких временных точках. Например, капсулы испытывали при 23°C при 30% ОВ, 23°C при 40% ОВ, 23°C при 48% ОВ, 23°C при 75% ОВ в различные моменты времени, такие как 1, 2,4 и 24 часа. Условия хранения были получены с использованием камер с квалифицированной стабильностью, установленных на температуру 23°C±2°C и относительную влажность ±5% ОВ. Окружающая среда в лабораторных условиях была установлена около 23°C±2°C, 48% ОВ. Окружающие условия проверяли с помощью калиброванных NIST термо-гигрометров. Среднее содержание влаги колистиметата натрия, а также содержание влаги в желатиновых капсулах определяли, используя определение Карла-Фишера.

Таблица 2 ниже показывает содержание воды по Карлу-Фишеру (КФ) порошка колистиметата натрия и желатиновых капсул при различных условиях хранения. Фиг. 4 иллюстрирует пример содержания влаги колистиметатом натрия как функции времени, относительной влажности и условий хранения. Фиг. 5 иллюстрирует пример содержания влаги желатиновой капсулы при различных условиях хранения и относительной влажности.

Желатиновые капсулы испытывали для определения прокалываемости оболочки капсулы. Исследованные проколы оболочки капсул были разбиты на три класса. В категории 1, капсула прокалывалась с образованием двух аккуратных отверстий, сформированных в корпусе или в верхней части во время активации с сохранением механической целостности капсулы. В категории 2, капсула пробивалась с образованием двух четких отверстий с незначительным растрескиванием. В категории 3, капсула прокалывалась с образованием большого отверстия или фрагментации капсулы. После прокалывания капсулы устройством, например, устройством Turbospin™, капсулу вскрывали, визуально осматривали и относили к тому или иному классу на основе рейтинговой шкалы, описанной в данном документе. Таблица 3 показывает категории прокалываемости для капсул как функции времени и условий. Фиг. 6 иллюстрирует пример частоты прокалываемости категории 3 желатиновых капсул как функции времени и относительной влажности.

Таблица 4 ниже показывает время равновесия при определенных условиях хранения, основанное на степени снижения прокалываемости категории 3 и содержании воды в колистиметате.

Пример 6

Как проиллюстрировано в Примере 5 и как продемонстрировано на Фиг. 4-6, содержание влаги в оболочке капсулы может иметь непосредственное влияние на прокалываемость желатиновой оболочки капсулы содержащей порошок колистиметата натрия. Фиг. 7 иллюстрирует пример диапазона, при котором наблюдалось наибольшее снижение прокалываний категории 3 в желатиновых капсулах. Фиг. 7 также иллюстрирует содержание влаги в капсулах относительно частоты прокалываний категории 3. Содержание воды в желатиновой капсуле составляет около 12% масс., выше которого оболочка капсулы достаточно гибкая, чтобы выдерживать силу прокалывающих игл и прокалывания категории 3 вряд ли будут наблюдаться. Как проиллюстрировано на Фиг. 7, частота прокалываний категории 3 возрастает в случае содержания влаги ниже около 10,5% масс.

Пример 7

Была определена скорость разрыва трех различных типов капсул. Таблица 5 показывает содержание воды в оболочке капсулы и среднюю скорость разрыва капсул.

Капсулы подвергали действию различных условий относительной влажности и хранения. Например, капсулы подвергали воздействию условий начиная от 11% ОВ до 43% ОВ при 25°C. Была определена влажность оболочки капсулы для каждого типа капсул.

При одинаковых условиях, содержание воды в оболочке капсулы было самым высоким у желатиновых капсул, далее у желатиновых капсул на основе ПЭГ и ГПМЦ капсул. С тем же уровнем содержания воды, частота разрыва была выше для желатиновых капсул по сравнению с желатиновыми капсулами на основе ПЭГ. ГПМЦ капсулы продемонстрировали низкую разрываемость, как показано в Таблице 5, при очень низком содержании воды.

Пример 8

В одном клиническом исследовании измеряли поглощение порошкообразного колистиметата натрия в дыхательных путях легких (удельная проводимость дыхательных путей). Было установлено, что 80% пациентов, вдыхая сухой микронизированный порошок сульфометата колистина натрия, смогли мобилизовать 80 миллиграммов лекарственного средства, т.е. 1 мега единицу. Это очень высокое поглощение и больше, чем ожидается от порошкообразного лекарственного средства. Порошок не вызывает раздражения и, потому, не вызывает обструкцию легких. Во втором исследовании пациенты получили премедикативную дозу 200 микрограмм сальбутамола. Оказалось, что это улучшало проводимость дыхательных путей. В альтернативном режиме лечения, сальбутамол можно смешивать в той же самой капсуле с колистином сульфометатом натрия. Последующее исследование, сравнивавшее удельную проводимость дыхательных путей, которую измеряли с помощью плетизмографии всего тела, при сравнении с традиционным распылением колистиметата натрия и сухого порошка не показало между ними заметной разницы.

Пример 9

Во 2-й и 3-й колонках таблицы приведена эффективность АФИ (активного фармацевтического ингредиента) до приготовления композиции. Значения соответствуют 1 мг колистиметата натрия (значения должны составлять по меньшей мере 12500 ME). Приведены два значения, поскольку эффективность АФИ была измерена двумя разными компаниями.

В 4-й колонке приведен размер частиц АФИ, показывающий, что значения D50 находятся в пределах диаметра, заявленного в п. 1 формулы изобретения, т.е. в диапазоне 3-7 мкм.

В 5-й колонке указано содержание влаги в образце. Значения варьируют от более чем 5% до приблизительно 7%, т.е. в пределах диапазона 5-10 мас. % согласно п. 1 формулы.

В последней колонке приведены средние значения дозы тонкодисперсных частиц, вычисленные на основе нескольких измерений с помощью импактора Андерсена, позволяющего оценивать массу и размер частиц, способных к проникновению в легкие (т.е. тонкодисперсных частиц) при срабатывании ингалятора, содержащего капсулы и, соответственно, сухой порошок согласно настоящему изобретению. Приемлемая ДТЧ (доза тонко дисперсных частиц) составляет 180-320 тысяч ME и свойства продукта по изобретению соответствуют указанным значениям.

В целом, данные показывают, что содержание влаги выше 5 мас. % является приемлемым, и при этом все еще обеспечивается приемлемая ДТЧ активного фармацевтического ингредиента.

ЭКВИВАЛЕНТЫ

В то время как варианты реализации были представлены и описаны со ссылкой на примерные варианты реализации, такая ссылка не предполагает ограничение рамок, и такое ограничение не предполагается. Варианты реализации изобретения могут быть значительно модифицированы, изменены и их эквиваленты в форме и функции применены специалистами в данной области техники, имеющими преимущество благодаря этому описанию.

Представленные и описанные варианты являются только примерами и не исчерпывают рамок изобретения.

Все ссылки, приведенные в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.

1. Порошок микронизированных частиц колистиметата натрия, в котором по меньшей мере 50% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 7 микрометров, но не менее чем 3 микрометра и порошок имеет общее содержание влаги от 5 до 10% по массе, для применения в лечении легочной инфекции путем ингаляции порошка, в котором колистиметат натрия не разделен на компоненты.

2. Порошок микронизированных частиц колистиметата натрия по п. 1, отличающийся тем, что 10% по объему частиц имеют размер частиц менее чем 3 мкм, но не менее чем 1,5 мкм.

3. Порошок микронизированных частиц колистиметата натрия по п. 1, частицы которого находятся в контейнере.

4. Порошок микронизированных частиц колистиметата натрия по п. 3, отличающийся тем, что указанный контейнер является твердой желатиновой капсулой.

5. Порошок микронизированных частиц колистиметата натрия по п. 3, отличающийся тем, что указанный контейнер представляет собой капсулу на основе желатина, включающую ПЭГ, или из водорастворимого производного целлюлозы, выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).

6. Порошок микронизированных частиц колистиметата натрия по п. 1, который имеет минимальное критическое содержание влаги около 5,5% по массе и максимальное критическое содержание влаги около 10% по массе.

7. Порошок микронизированных частиц колистиметата натрия по п. 1, который имеет минимальное критическое содержание влаги около 5,5% по массе и максимальное критическое содержание влаги около 8% по массе.

8. Фармацевтическая капсула, содержащая порошок микронизированных частиц колистиметата натрия, в котором по меньшей мере 50% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 7 мкм, но не менее чем 3 мкм и порошок имеет общее содержание влаги от 5 до 10% по массе, для применения в лечении легочной инфекции путем ингаляции порошка, в котором колистиметат натрия не разделен на компоненты.

9. Фармацевтическая капсула по п. 8, отличающаяся тем, что капсула дополнительно содержит микронизированное бронхолитическое лекарственное средство.

10. Фармацевтическая капсула по п. 8, отличающаяся тем, что содержит от 1500000 до 2000000 ME колистиметата натрия.

11. Фармацевтическая капсула по п. 8, отличающаяся тем, что представляет собой капсулу на основе желатина, включающую ПЭГ, или из водорастворимого производного целлюлозы, выбранного из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ).

12. Фармацевтическая капсула по п. 8, помещенная в блистерную упаковку, содержащую алюминиевую фольгу, для лечения грамотрицательных инфекций дыхательных путей.

13. Фармацевтическая капсула по п. 8, отличающаяся тем, что порошок микронизированных частиц колистиметата натрия имеет минимальное критическое содержание влаги около 5,5% по массе и максимальное критическое содержание влаги около 10% по массе.

14. Фармацевтическая капсула по п. 8, отличающаяся тем, что порошок микронизированных частиц колистиметата натрия имеет минимальное критическое содержание влаги около 5,5% по массе и максимальное критическое содержание влаги около 8% по массе.

15. Способ терапевтического лечения грамотрицательных инфекций дыхательных путей, который включает введение в дыхательные пути пациента порошка микронизированных частиц колистиметата натрия, в котором по меньшей мере 50% по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 7 мкм, но не менее чем 3 мкм и порошок имеет общее содержание влаги от 5 до 10% по массе, в котором колистиметат натрия не разделен на компоненты.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что пациентом, имеющим грамотрицательные инфекции, является педиатрический пациент.

17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что грамотрицательные инфекции, вызваны бактериальными патогенами, выбранными из группы, состоящей из Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и Klebsiella spp.

18. Способ по п. 15, отличающийся тем, что порошок микронизированных частиц колистиметата натрия имеет минимальное критическое содержание влаги около 5,5% по массе и максимальное критическое содержание влаги около 10% по массе.

19. Способ по п. 15, отличающийся тем, что порошок микронизированных частиц колистиметата натрия имеет минимальное критическое содержание влаги около 5,5% по массе и максимальное критическое содержание влаги около 8% по массе.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине и раскрывает композицию и способы для лизиса, ингибирования, снижения развития резистентности грам-положительных бактерий, конкретно стафилококка и стрептококка, а также потенцирования антибиотической активности с использованием комбинаций лизина PlySs2 и одного или нескольких антибиотиков, включающих даптомицин, ванкомицин и оксациллин.

Изобретение относится к ветеринарии, а именно к антисептическим препаратам широкого спектра действия, и касается средства для обработки раневых поверхностей, воспаленных слизистых оболочек, послеоперационных швов.

В настоящем документе описана фармацевтическая композиция, адаптированная для парентерального введения, включая внутривенное введение, на основе триазолсодержащих макролидных антибиотиков, и способы их применения при лечении бактериальных, протозойных и других инфекций.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к твердофазной композиции, обладающей комплексным детоксикационным и антибактериальным действием.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к ветеринарии, и предназначена для лечения бактериальных инфекций и/или бактериальной интоксикации. Соединение 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват применяют для получения фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или бактериальной интоксикации.

Изобретение относится к новому производному гемина, а именно к соединению формулы (I) где Men+ представляет собой Fe2+ или Fe3+; Hal- представляет собой F-, Cl-, Br- или I-, или его фармацевтически приемлемой соли.

Предложена кристаллические частицы, содержащие (R)-3-(4-(2-(2-метилтетразол-5-ил)пиридин-5-ил)-3-фторфенил)-5-гидроксиметил оксазолидин-2-он диводород фосфат, имеющие рентгенограмму, характеризующуюся пиками при 14.7°, 15.2°, 16.6°, 20.3°, 26.8° и 28.2°, а также составы на их основе, пригодные для использования в фармацевтической промышленности.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения инфицированных ран, ожогов и трофических язв. Антимикробный гель для лечения инфицированных ран, ожогов и трофических язв содержит альфа-дефензин-1 (HNP-1), ПЭГ 12 диметикон, гелеобразователь, триэтаноламин и воду очищенную.

Изобретение относится к области ветеринарии и представляет собой препарат для лечения пальцевого дерматита и язвы подошвы крупного рогатого скота в виде мази, состоящий из мазевой основы и действующего вещества - медного купороса, цинка оксида, отличающийся тем, что действующее вещество дополнительно содержит салициловую кислоту, морскую соль и микрочастицы серебра при следующем соотношении компонентов, мас.%: медный купорос 35-45; цинка оксид 7-9; салициловая кислота 2-2,5; морская соль 1-1,5; микрочастицы серебра 0,0001; мазевая основа - остальное.

Изобретение относится к области медицины, в частности, к технологии получения углеродных сорбентов и раскрывает способ получения углеродного сорбента, обладающего антибактериальной и антимикотической активностью.

Изобретение относится к пролекарствам соединений, содержащим донор оксида азота и катализатор разложения активных форм кислорода (АФК), в частности 1-пирролидинилокси-, 1-пиперидинилокси- и 1-азепанилоксипроизводные, и содержащим их фармацевтические композиции.

Изобретение относится к новым полиморфным формам 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или стереоизомеру, которые обладают свойствами ингибитора PI3K-альфа и относительной селективностью в отношении PI3K-дельта.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к водно-глицериновому раствору амброксола гидрохлорида. Водно-глицериновый раствор амброксола гидрохлорида, содержащий дистиллированной воды до 50%, глицерина до 80% от объема раствора, амброксола гидрохлорида 15 мг/мл, ингалирующийся при помощи электронного ингалятора с температурой нагревающей спирали до 180°C.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к лекарственному средству для лечения гнойного риносинусита. Лекарственное средство для лечения гнойного риносинусита, содержащее каланхоэ сок, сангвиритрина 0,2% раствор, эвкалипта настойку, взятые в определенном количестве.

Группа изобретений относится к области лечения легочных инфекций. Система для лечения или обеспечения профилактики легочной инфекции содержит фармацевтический состав, включающий аминогликозид, находящийся в липосомальном комплексе, а также распылитель, который генерирует аэрозоль фармацевтического состава со скоростью от около 0,60 г в минуту до около 0,80 г в минуту.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к реконструированному сурфактанту, что может быть использовано в медицине. Получают реконструированный сурфактант, включающий фосфолипидную смесь и комбинацию определенных аналогов нативного сурфактантного белка SP-C с аналогами нативного сурфактантного белка SP-B, который используют в фармацевтических композициях и наборах для лечения или профилактики респираторного дистресс-синдрома у недоношенных младенцев и других нарушений дыхания.

Группа изобретений относится к области биотехнологии. Предложены конструкция и наночастица, содержащая указанную конструкцию, предназначенные для эффективной доставки в клетки CTGF-специфической миРНК, а также фармацевтическая композиция и состав, содержащий лиофилизированную указанную фармацевтическую композицию, для предупреждения или лечения респираторных заболеваний, и способ предупреждения или лечения респираторных заболеваний.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I), его N-оксидам по пиридиновому кольцу и их фармацевтически приемлемым солям: , где: R1 и R2 являются разными или одинаковыми и независимо выбраны из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним заместителем, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; R3 представляет собой Н или представляет собой один или два заместителя, независимо выбранных из атомов галогена; Z представляет собой группу (СН2)m, где m равно 0; А представляет собой фенильное кольцо, возможно замещенное одним заместителем R4, который выбран из группы, состоящей из: линейного (С1-С6)-алкила, замещенного одним морфолинилом; разветвленного (С1-С6)-алкила, возможно замещенного одним (С3-С7)-циклоалкилом; (С1-С6)-галогеналкила; (С1-С6)-алкилтио; атома галогена; и OR7, где R7 выбран из группы, состоящей из Н; (С1-С10)-алкила, возможно замещенного радикалом, выбранным из (С3-С7)-циклоалкила, морфолинила, фенила и пиридинила; и (С1-С10)-алкила, замещенного одной группой ОН; (С1-С6)-галогеналкила; (С3-С7)-циклоалкила; W выбран из группы, состоящей из: -NR9SO2R10, -CH2NR13SO2R14, -SO2NR15R16, -NHSO2R17, -OSO2R18, -NHCOR26, где R9, R10, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R26 определены в формуле изобретения.
Изобретение относится к медицине, а именно к регенеративной медицине, и может быть использовано для оценки функциональных свойств тканеинженерной конструкции диафрагмы в эксперименте.
Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения вакцины против вируса гриппа. Вакцина против вируса гриппа для введения распылением в слизистую носа содержит: (i) инактивированный целый вирион гриппа и (ii) основное гелевое вещество, включающее карбоксивинил полимер, который обрабатывают приложением внешней силы сдвига для усиления выполнения распыления.

Описан порошок микронизированных частиц колистиметата натрия, в котором по меньшей мере 50 по объему микронизированных частиц имеют диаметр менее чем 7 мкм, но не менее чем 3 мкм и порошок имеет общее содержание влаги от 5 до 10 по массе для применения в лечении легочной инфекции путем ингаляции порошка, в котором колистиметат натрия не разделен на компоненты. Порошок микронизированных частиц колистиметата натрия помещен в контейнер, который является твердой желатиновой капсулой. Порошок микронизированных частиц колистиметата натрия полезен при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, особенно у пациентов, страдающих от кистозного фиброза. Изобретение обеспечивает увеличение стабильности и эксплуатационных качеств колистиметата натрия. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 7 ил., 5 табл., 9 пр.

Наверх