Твердая дисперсия с улучшенной растворимостью, содержащая производное тетразола в качестве активного ингредиента

Настоящее изобретение относится к аморфной твердой дисперсии, содержащей производное тетразола формулы (II) или (III) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и водорастворимый полимер, где водорастворимый полимер представляет собой гипромеллозу, которая содержится в количестве от 0,1 до 4 массовых частей в пересчете на 1 массовую часть активного ингредиента. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям для ингибирования Р-гликопротеина, содержащим аморфную твёрдую дисперсию. Технический результат: получена аморфная твердая дисперсия, содержащая производное тетразола формулы (II) или (III), обладающая улучшенной растворимостью и скоростью всасывания, которую можно эффективно использовать для уменьшения множественной лекарственной устойчивости (MDR) в злокачественных клетках. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 ил., 8 табл., 21 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердой дисперсии с улучшенной растворимостью, содержащей производное тетразола в качестве активного ингредиента, более конкретно, аморфной твердой дисперсии, содержащей производное тетразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и к фармацевтическому составу, содержащему это соединение.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Следующие ниже производное тетразола формулы (I) и его фармацевтически приемлемая соль известны как ингибитор P-гликопротеина, который обладает видами ингибирующей активности в отношении множественной лекарственной устойчивости в злокачественных клетках (см. патент KR №10-0557093):

,

где R1-R11, m, n и X являются такими же, как определено ниже.

P-гликопротеины встречаются в эндотелиальных клетках желудочно-кишечного тракта и т.д., и известно, что они ограничивают пероральное всасывание определенных лекарственных средств. Некоторые из основных средств против злокачественной опухоли, таких как паклитаксел, доцетаксел и т.п., не могут преимущественно всасываться организмом вследствие действия P-гликопротеина, если их вводили перорально (Schinkel et al., Cell, 77, 491-502, 1994). Одной из существенных проблем в терапии против злокачественной опухоли является экспрессия устойчивости к средствам против злокачественной опухоли в злокачественных клетках, и среди них наиболее существенные проблемы заключаются в множественной лекарственной устойчивости (MDR), обусловленной сверхэкспрессией P-гликопротеина. В большинстве случаев MDR в злокачественных клетках увеличивается при увеличении использования средства против злокачественной опухоли, и это является причинным фактором, который по существу снижает коэффициенты выживаемости при злокачественной опухоли.

Таким образом, ингибитор P-гликопротеина, содержащий производное тетразола формулы (I), может ингибировать действие P-гликопротеина, таким образом обеспечивая возможность перорального введения определенных лекарственных средства, и, таким образом, ожидают, что он является эффективным против MDR в злокачественных клетках, которая является индуцированной сверхэкспрессией P-гликопротеина.

Однако производное тетразола и его фармацевтически приемлемая соль обладают очень низкими растворимостями, и, таким образом, трудно рассчитывать на хорошую скорость всасывания in vivo. Таким образом, существует необходимость в улучшенной растворимости и скорости всасывания in vivo указанного выше лекарственного средства.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Таким образом, целью настоящего изобретения является улучшение растворимости и скорости всасывания in vivo указанного выше производного тетразола и его фармацевтически приемлемой соли.

В соответствии с одной из целей настоящего изобретения предоставлена аморфная твердая дисперсия, содержащая производное тетразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и фармацевтический состав, содержащий эти соединения:

,

где

R1 представляет собой хинолин, изохинолин, хиноксалин, пиридин, пиразин, нафталин, фенил, тиофен, фуран, 4-оксо-4H-хромен или циннолин, который является незамещенным или замещенным C1-C5алкилом, гидроксилом, C1-5алкокси, галогеном, трифторметилом, нитро или амино;

R2-R5 и R8-R11 каждый независимо представляет собой H, гидроксил, галоген, нитро, C1-C5алкил или C1-5алкокси; R6 и R7 каждый независимо представляет собой H, гидроксил, галоген, нитро, C1-5алкилен или C1-5алкокси; и R6 и R7 могут являться связанными с образованием 4-8-членного кольца;

m и n каждый независимо представляет собой целое число в диапазоне от 0 до 4, и

X представляет собой CH2, O или S.

Твердая дисперсия по изобретению содержит водорастворимый полимер и/или кислоту для того, чтобы улучшать растворимость своего активного ингредиента, например, производного тетразола формулы (I), таким образом улучшая его скорость всасывания in vivo, и, таким образом, ее можно эффективно использовать для уменьшения MDR в злокачественных клетках.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 представляет собой график, демонстрирующий растворимости HM30181A, производного тетразола формулы (I) и твердых дисперсий, содержащих HM30181A и различные количества водорастворимого полимера (примеры 1-6).

Фиг. 2 представляет собой график, демонстрирующий растворимости твердых дисперсий, содержащих HM30181A и различные виды кислоты (примеры 7-13).

На Фиг. 3 представлены пики в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке HM30181A.

На Фиг. 4 представлены пики в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке твердой дисперсии примера 8.

Фиг. 5 представляет собой график, демонстрирующий растворение таблетки примера 14, получаемой с использованием твердой дисперсии по изобретению, и таблетки сравнительного примера 1, получаемой простым смешиванием ингредиентов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее в настоящем описании подробно описано настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к аморфной твердой дисперсии, содержащей производное тетразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

Производное тетразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, способ получения и использования этих соединений описаны в патенте KR №10-0557093.

В соответствии с одним конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения производное тетразола может представлять собой соединение формулы (II) мезилат [2-(2-{4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)этил]фенил}-2H-тетразол-5-ил)-4,5-диметоксифенил]амина хромон-2-карбоновой кислоты или соединение формулы (III) [2-(2-{4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)этил]фенил}-2H-тетразол-5-ил)-4,5-диметоксифенил]амин хромон-2-карбоновой кислоты:

Твердую дисперсию по настоящему изобретению можно получать растворением производного тетразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в растворителе, предпочтительно органическом растворителе, с получением смешанного раствора, а затем удалением растворителя общепринятым способом, предпочтительно способом сушки распылением.

Твердая дисперсия по настоящему изобретению кроме активного ингредиента может дополнительно содержать водорастворимый полимер для увеличения растворимости производного тетразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

В случае, когда твердые дисперсии получают из производного тетразола или его фармацевтически приемлемой соли, водорастворимый полимер действует как водорастворимый носитель, который придает активному ингредиенту гидрофильные свойства, таким образом улучшая его растворимость, а также способствует поддержанию твердых дисперсий в аморфном состоянии. Примеры водорастворимых полимеров включают гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, поливинилацеталь, диэтиламиноацетат, полиэтиленгликоль или их смесь, но не ограничены ими. В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения, когда твердые дисперсии получают из производного тетразола или его фармацевтически приемлемой соли, используют гипромеллозу.

Водорастворимый полимер может содержаться в количестве от 0,1 до 4 массовых частей в пересчете на 1 массовую часть активного ингредиента. В случае, когда водорастворимый полимер используют в количестве 4 массовых частей или менее в пересчете на 1 массовую часть активного ингредиента, растворимость увеличивается; однако, когда количество превышает 4 массовые части, происходит желатинизация твердых дисперсий, таким образом препятствуя высвобождению активного ингредиента.

Твердая дисперсия по настоящему изобретению кроме активного ингредиента может дополнительно содержать кислоту для увеличения растворимости производного тетразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Кислота может улучшать растворимость активного ингредиента в результате образования комплексных солей, регулируя значение pH области, окружающей основные ингредиенты, и т.д. Примеры кислоты, которую можно использовать для препарата твердой дисперсии по изобретению, включают неорганические кислоты, такие как фосфорная кислота, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, уксусная кислота, борная кислота и т.п.; и органические кислоты, такие как лимонная кислота, яблочная кислота, винная кислота, молочная кислота, тозилат, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, альгиновая кислота, малеиновая кислота, адипиновая кислота и т.п. Степень улучшения растворимости может изменяться в зависимости от вида используемой кислоты. Конкретные примеры кислоты в настоящем изобретении включают фосфорную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту и винную кислоту. Кислота может содержаться в количестве от 0,1 до 3 массовых частей в пересчете на 1 массовую часть активного ингредиента.

В соответствии с одним конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения твердая дисперсия, содержащая производное тетразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, может содержать водорастворимый полимер и кислоту.

Твердую дисперсию в соответствии с настоящим изобретением можно получать растворением и диспергированием активного ингредиента в смешанном растворе метиленхлорида, этанола и дистиллированной воды. Отношение смешанного раствора метиленхлорид:этанол:дистиллированная вода предпочтительно составляет от 0,5 до 0,85 массовых частей:от 0,1 до 0,4 массовых частей:от 0,05 до 0,2 массовых частей в пересчете на 1 массовую часть общего смешанного раствора. В соответствии с одним из предпочтительных вариантов осуществления массовое отношение смешанного раствора метиленхлорид:этанол:дистиллированная вода составляет 60~80:20~40:2~10. В соответствии другим предпочтительным вариантом осуществления массовое отношение смешанного раствора метиленхлорид:этанол:дистиллированная вода составляет 65~75:25~35:4~6. Если отношение смешанного раствора выходит за пределы указанного диапазона, могут возникать трудности, такие как отделение слоев, или основные ингредиенты становятся нерастворимы в растворе.

Размер частиц твердой дисперсии по настоящему изобретению является небольшим, и, таким образом, она обладает увеличенной площадью поверхности. Средний диаметр частиц твердой дисперсии по настоящему изобретению составляет менее 150 мкм, предпочтительно менее 100 мкм, более предпочтительно менее 40 мкм.

Для получения аморфной твердой дисперсии производное тетразола по настоящему изобретению добавляют с водорастворимым полимером или кислотой, таким образом улучшая растворимость производного тетразола, и, таким образом, можно существенно улучшать скорость всасывания in vivo указанного лекарственного средства.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей указанную твердую дисперсию. Фармацевтическая композиция по изобретению является эффективной для уменьшения MDR в злокачественных клетках по сравнению с общепринятыми фармацевтическими композициями, которые просто содержат производное тетразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, твердая дисперсия, содержащая производное тетразола формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с настоящим изобретением, может увеличивать пероральное всасывание средств против злокачественной опухоли и улучшать активность против злокачественных клеток, и, таким образом, можно использовать совместное введение средства против злокачественной опухоли, предпочтительно средства против злокачественной опухоли, скорость перорального всасывания которого является ограниченной вследствие P-гликопротеина, для увеличения его терапевтических эффектов. Таким образом, твердую дисперсию в соответствии с настоящим изобретением можно совместно вводить со средством против злокачественной опухоли пациентам, которые приобрели хеморезистентность, для устранения MDR и лечения злокачественной опухоли с множественной лекарственной устойчивостью.

Средства против злокачественной опухоли, подходящие для смешивания с твердой дисперсией в соответствии с настоящим изобретением, не являются конкретно ограниченными; однако некоторые из примеров включают средства на основе таксанов, такие как паклитаксел и доцетаксел; средства на основе алкалоидов барвинка, такие как винкристин, винбластин и винорелбин; средства на основе антрациклина, такие как дауномицин и доксорубицин; средства на основе камптотецина, такие как топотекан и иринотекан; актиномицин и этопозид, и т.д.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно формулировать в соответствии с общепринятыми способами и можно получать в форме пероральных составов, таких как таблетки, пилюли, порошки, капсулы, сиропы, эмульсии, микроэмульсии и другие, или состава для парентеральной инъекции, например, внутримышечного, внутривенного или подкожного введения. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать твердую дисперсию по изобретению и любой возможный носитель и эксципиент. Если фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают в форме перорального состава, примеры носителей или эксципиентов включают целлюлозу, силикат кальция, кукурузный крахмал, лактозу, сахарозу, декстрозу, фосфат кальция, стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция, желатин, тальк, поверхностно-активные вещества, суспендирующие средства, эмульгаторы, разбавители и другие. Также, если фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают в форме инъецируемого состава, примеры носителей включают воду, физиологический раствор, раствор глюкозы, аналоги раствора глюкозы, спирты, гликоли, простой эфир (например, полиэтиленгликоль 400), масла, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот, глицериды или поверхностно-активные вещества, суспендирующие средства, эмульгаторы и другие.

Фармацевтическую композицию, содержащую твердую дисперсию по изобретению, можно формулировать известным в данной области способом и однократно вводить до или после введения средства против злокачественной опухоли, или вводить совместно с одним или несколькими средствами против злокачественной опухоли. Способ введения можно адаптировать в зависимости от различных факторов, таких как симптомы пациентов, физические свойства средства против злокачественной опухоли и т.п.

Твердую дисперсию по настоящему изобретению можно вводить пероральным или парентеральным способом введения совместно со средством против злокачественной опухоли млекопитающему, включая человека, в диапазоне от 0,1 до 100 мг/кг (массы тела) в пересчете на производное тетразола или его фармацевтически приемлемой соли таким образом, чтобы уменьшать MDR в злокачественных клетках.

Далее в настоящем описании настоящее изобретение более конкретно описано посредством следующих ниже примеров, но они предоставлены исключительно с иллюстративными целями, и настоящее изобретение не является ограниченным ими. Далее в настоящем описании термин "HM30181A", как используют в настоящем описании, относится к соединению формулы (II) мезилат [2-(2-{4-[2-(6,7-диметокси-3,4-дигидро-1H-изохинолин-2-ил)этил]фенил}-2H-тетразол-5-ил)-4,5-диметоксифенил]амина хромон-2-карбоновой кислоты, которое представляет собой пример соединения формулы (I), как описано в патенте KR №10-0557093:

Примеры 1-6: Получение твердой дисперсии с различным количеством водорастворимого полимера

В соответствии с ингредиентами, перечисленными в таблице 1, твердые дисперсии примеров 1-6 получали путем полного растворения и диспергирования HM30181A в качестве активного ингредиента; гипромеллозы P-645 в качестве водорастворимого полимера; и силиката в качестве эксципиента в смешанном растворе метиленхлорида (MC), этанола (EtOH) и дистиллированной воды (DW), а затем сушкой распылением получаемых растворов с использованием компактной распылительной сушилки B-290 (Buchi, Switzerland).

[Таблица 1]
Ингредиент Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6
HM30181A 150 150 150 150 150 150
Гипромеллоза P-645 0 75 150 300 450 600
Силакат (SiO2) 0 150 150 150 150 150
MC:EtOH:DW (6,5:3,0:0,5, масс/масс) 9000 9000 9000 9000 9000 9000

Примеры 7-13: Получение твердой дисперсии с различными видами кислоты

В соответствии с ингредиентами, перечисленными в таблице 2, твердые дисперсии примеров 7-13 получали путем полного растворения и диспергирования HM30181A в качестве активного ингредиента; фосфорной кислоты, DL-яблочной кислоты, лимонной кислоты, L(+)-винной кислоты, фумаровой кислоты или щавелевой кислоты в качестве кислоты; и гипромеллозы P-645 в качестве водорастворимого полимера в смешанном растворе MC, EtOH и DW, а затем сушкой распылением получаемых растворов с использованием распылительной сушилки.

[Таблица 2]
Ингредиент Пример 7 Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример 11 Пример 12 Пример 13
HM30181A 150 150 150 150 150 150 150
Фосфорная кислота 100 150 - - - - -
DL-яблочная кислота - - 300 - - - -
Лимонная кислота - - - 300 - - -
L(+)-винная кислота - - - - 300 - -
Фумаровая кислота - - - - - 300 -
Щавелевая кислота - - - - - - 300
Гипромеллоза P-645 300 300 300 300 300 300 300
MC:EtOH:DW (6,5:3,0:0,5, масс/масс) 9000 9000 9000 9000 9000 9000 9000

Пример 14: Получение таблетки

В соответствии с ингредиентами, перечисленными в таблице 3, твердую дисперсию получали путем полного растворения и диспергирования HM30181A в качестве активного ингредиента; фосфорной кислоты в качестве кислоты; и гипромеллозы P-645 в качестве водорастворимого полимера в смешанном растворе MC, EtOH и DW, а затем сушкой распылением получаемого раствора с использованием распылительной сушилки.

Затем в соответствии с ингредиентами, перечисленными в таблице 4, получали таблетку примера 14 смешиванием твердой дисперсии с D-маннитом в качестве эксципиента; кросповидона в качестве дезинтегранта; легкой безводной кремниевой кислоты в качестве эксципиента; и стеарилфумарата натрия в качестве смазочного средства, а затем таблетированием получаемой смеси.

[Таблетка 3]
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
HM30181A 60
Фосфорная кислота 40
Гипромеллоза P-645 60

[Таблетка 4]
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
Твердая дисперсия 160
D-маннит (SD200) 325
Кросповидон 50
Легкая безводная кремниевая кислота 5
Стеарилфумарат натрия 10

Сравнительный пример 1: Получение таблетки

В соответствии с ингредиентами, перечисленными в таблице 5, получали таблетку сравнительного примера 1 смешиванием HM30181A в качестве активного ингредиента; фосфорной кислоты в качестве кислотного солюбилизатора; гипромеллозы P-645 в качестве водорастворимого полимера; D-маннита в качестве эксципиента; кросповидона в качестве дезинтегранта; легкой безводной кремниевой кислоты в качестве эксципиента; и стеарилфумарата натрия в качестве смазочного средства, а затем таблетированием получаемой смеси.

[Таблица 5]
Ингредиент Количество (мг/таблетка)
HM30181A 60
Фосфорная кислота 40
Гипромеллоза P-645 60
D-маннит (SD200) 325

Кросповидон 50
Легкая безводная кремниевая кислота 5
Стеарилфумарат натрия 10

Тестовый пример 1: Растворимости активного ингредиента в различных растворителях

Для установления наиболее подходящего растворителя для твердой дисперсии к растворителю добавляли избыточное количество HM30181A в качестве активного ингредиента, встряхивали в течение 2 часов, а затем получаемую смесь центрифугировали и анализировали ВЭЖХ для измерения растворимости. Используемые для теста на растворимость растворители представляли собой MC, метанол, EtOH, гексан, простой диэтиловый эфир, изопропиловый спирт, ацетон и DW. Результаты представлены в таблице 6.

[Таблица 6]
Растворитель Растворимость (м.д.)
Метиленхлорид 6848,28
Метанол 10177,50
Этанол 382,63
Гексан 0,05
Простой диэтиловый эфир 0,00
Изопропиловый спирт 31,29
Ацетон 9,23
Дистиллированная вода 0,00

Как представлено в таблице 6 выше, растворимости производного тетразола HM30181A являлись низкими, когда его растворяли в большинстве растворителей. Результаты указывают на то, что если при получении твердой дисперсии используют только один тип растворителя, то необходимым является значительное количество растворителя для солюбилизации активного ингредиента, что может приводить к сниженной производительности, а также к увлечению производственных затрат.

В тоже время получали комбинации двух растворителей, которые приводили к хорошим растворимостям в указанном выше тесте на растворимость, например, MC и EtOH, и наблюдали характеристики растворения HM30181A. Метанол, который также демонстрировал хорошую растворимость, исключали из теста вследствие его токсичности. Результаты представлены в таблице 7 ниже.

[Таблица 7]
HM30181A Метиленхлорид Этанол Дистиллированная вода Внешний вид раствора Растворимость (м.д.)
Композиция 1 (мг) 15 450 50 0 Мутный 10,260
Композиция 2 (мг) 15 350 150 0 Мутный 20,370
Композиция 3 (мг) 15 250 250 0 Мутный 4,710
Композиция 4 (мг) 15 450 50 25 Отделение слоев растворителя -
Композиция 5 (мг) 15 350 150 25 Прозрачный 27,850

Как представлено в таблице выше, подтверждали, что использование смешанного раствора MC и EtOH, который добавляют совместно с DW, являлось более предпочтительным, чем использование смешанного раствора только MC и EtOH, т.к. добавление DW увеличивало солюбилизацию активного ингредиента в прозрачном растворе. Также можно сделать вывод, что предпочтительное массовое отношение для получения смешанного растворителя для твердой дисперсии составляло MC:EtOH:DW=70:30:5.

Тестовый пример 2: Растворимости твердой дисперсии в зависимости от водорастворимого полимера

Твердые дисперсии, получаемые в примерах 1-6, анализировали на растворение с использованием подходящих количеств каждого образца, которые соответствовали 150 мг HM30181A, а затем сравнивали растворимости.

Условия тестирования

- Среда растворения: дистиллированная вода, 900 мл;

- Система тестирования: вращающийся контейнер для образца, 100 об/мин;

- Температура: 37°C.

Аналитические условия

- Колонка: колонка из нержавеющей стали (внутренний диаметр приблизительно 4,6 мм и длина 15 см), заполненная октадецилсилил силикагелем для LC (диаметр 5 мкм);

- Подвижная фаза: ацетонитрил:буфер pH 2,5 (56:44);

- Температура колонки: 40ºC;

- Скорость потока: 1,0 мл/мин;

- Объем впрыска: 10 мкл;

*буфер pH 2,5: 7,0 г перхлората натрия (NaClO4) и 1,7 г дигидрофосфата калия (KH2PO4) растворяли в 900 мл дистиллированной воды, добавляли фосфорной кислоты для доведения pH до 2,5, а затем добавляли дистиллированной воды, чтобы получать общий объем 1 л.

Растворимости твердых дисперсий, получаемых в примерах 1-6, представлены на Фиг. 1. Как представлено на Фиг. 1, порошок твердых дисперсий преимущественно не растворялся в растворителе, однако, когда к растворителю добавляли гипромеллозу (P-645), например водорастворимый полимер, растворимость твердой дисперсии улучшалась. Также наблюдали, что растворимость твердой дисперсии, как правило, увеличивается при увеличении количества водорастворимого полимера. В частности, растворимость увеличивалась до точки, когда количество водорастворимого полимера являлось в четыре раза больше активного ингредиента, однако количество, превышающее в четыре раза активный ингредиент, вызывало желатинизацию твердых дисперсий, таким образом препятствуя выделению активного ингредиента.

На основании указанных выше результатов можно сделать вывод, что наиболее подходящее количество водорастворимого полимера для твердой дисперсии по настоящему изобретению находится в диапазоне от 0,1 до 4 массовых частей в пересчете на 1 массовую часть активного ингредиента.

Тестовый пример 3: Растворимости твердой дисперсии в зависимости от кислоты

Твердые дисперсии, получаемые в примерах 7-13, анализировали на растворение с использованием подходящих количеств каждого образца, которые соответствуют 150 мг HM30181A, в тех же условиях, как описано в тестовом примере 2. Результаты представлены на Фиг. 2.

Как представлено на Фиг. 2, в случае, когда твердые дисперсии получали с использованием фосфорной кислоты (примеры 7 и 8) и DL-яблочной кислоты (пример 9) в качестве кислоты, твердые дисперсии, которые соответствуют 150 мг HM30181A, полностью растворялись в 900 мл DW, и растворенное состояние сохранялось более 24 часов, что, таким образом, свидетельствует от том, что твердые дисперсии обладают хорошими растворимостями (на Фиг. 2 представлено изменение времени только до 6 часов). Также в случае, когда дисперсии получали с использованием лимонной кислоты (пример 10) и L(+)-винной кислоты (пример 11), твердые дисперсии, которые соответствуют приблизительно 130 мг HM30181A, растворялись в 900 мл DW, что, таким образом, свидетельствует о том, что твердые дисперсии обладают хорошими растворимостями.

Тестовый пример 4: Анализ кристаллической формы активного ингредиента и содержащих его твердых дисперсий

Пики в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке активного ингредиента, например, HM30181A, и твердой дисперсии примера 8 определяли с использованием M18XHF-SRA (Macsciences Co., LTD, Japan) в условиях рентгеновского излучения Cu, 40 кВ и 100 мА и скорости сканирования 6°/мин.

Результаты пиков в картине дифракции рентгеновских лучей на порошке HM30181A и твердой дисперсии примера 8 представлены на Фиг. 3 и 4, соответственно. Как представлено на Фиг. 3, активный ингредиент H30181A M имел пики при два-тета (градус) 4,911, 6,474, 7,948, 9,827, 10,712, 11,522, 12,007, 12,936, 13,498, 14,063, 14,744, 15,282, 15,878, 16,686, 18,66, 19,388, 19,698, 21,065, 23,22, 25,222, 26,485, 26,86 и 28,405. Однако, как представлено на Фиг. 4, твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент, становилась аморфной в результате процесса сушки.

Тестовый пример 5: Анализ размера частиц твердых дисперсий

Средний размер частиц твердых дисперсий примеров 1-13 измеряли посредством лазерной дифракции с использованием HELOS/BR (Sypatec, Germany) с линзами R1 в условиях 4,5 бар.

Результаты представлены в таблице 8 ниже.

[Таблица 8]
Средний размер частиц
Пример 1 8 мкм
Пример 2 21 мкм
Пример 3 18 мкм
Пример 4 30 мкм
Пример 5 25 мкм
Пример 6 33 мкм
Пример 7 23 мкм
Пример 8 26 мкм
Пример 9 31 мкм
Пример 10 29 мкм
Пример 11 27 мкм
Пример 12 23 мкм
Пример 13 21 мкм

Как представлено в таблице 8 выше, средний размер частиц твердых дисперсий примеров 1-13 составлял 30 мкм или менее.

Тестовый пример 6: Анализ свойств растворения таблеток

Таблетки, получаемые в сравнительном примере 1 и примере 14, анализировали на растворение и сравнивали.

Условия тестирования

- Среда растворения: дистиллированная вода, 900 мл;

- Система тестирования: лопастная мешалка, 100 об/мин;

- Температура: 37ºC.

Аналитические условия

Те же условия, как в тестовом примере 2.

Результаты представлены на Фиг. 5. Как представлено на Фиг. 5, таблетка примера 14, получаемая с использованием твердой дисперсии, полностью растворялась в течение 15 минут; однако, таблетка сравнительного примера 1, которую получали простым смешиванием с ингредиентами, со временем совсем не растворялась. Этот результат свидетельствует о том, что растворимость производного тетразола по настоящему изобретению невозможно улучшать, если таблетку получали простым смешиванием производного тетразола с эксципиентами, наоборот, растворимость можно улучшать с использованием твердой дисперсии.

1. Аморфная твердая дисперсия, содержащая производное тетразола формулы (II) или (III) или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента:

,

и водорастворимый полимер, где водорастворимый полимер представляет собой гипромеллозу, которая содержится в количестве от 0,1 до 4 массовых частей в пересчете на 1 массовую часть активного ингредиента.

2. Аморфная твердая дисперсия по п.1, где твердая дисперсия содержит кислоту.

3. Аморфная твердая дисперсия по п.2, где кислота выбрана из группы, состоящей из неорганической кислоты, такой как фосфорная кислота, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, уксусная кислота, борная кислота, и органической кислоты, такой как лимонная кислота, яблочная кислота, винная кислота, молочная кислота, тозилат, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, альгиновая кислота, малеиновая кислота, адипиновая кислота.

4. Аморфная твердая дисперсия по п.2, где кислота содержится в количестве от 0,1 до 3 массовых частей в пересчете на 1 массовую часть активного ингредиента.

5. Аморфная твердая дисперсия по п.1, где твердую дисперсию получают с использованием смешанного раствора метиленхлорида, этанола и дистиллированной воды в отношении метиленхлорид:этанол:дистиллированная вода = от 0,5 до 0,85 массовых частей : от 0,1 до 0,4 массовых частей : от 0,05 до 0,2 массовых частей.

6. Аморфная твердая дисперсия по п.1, где средний диаметр частиц твердой дисперсии составляет менее 150 мкм.

7. Фармацевтическая композиция для ингибирования Р-гликопротеина, содержащая твердую дисперсию по п.1 в качестве активного ингредиента.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где фармацевтическую композицию используют для уменьшения множественной лекарственной устойчивости в злокачественных клетках.

9. Фармацевтическая композиция для ингибирования Р-гликопротеина, содержащая твердую дисперсию по п.1 и средство против злокачественной опухоли, пероральное всасывание которого ограничено из-за Р-гликопротеина.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, где средство против злокачественной опухоли выбрано из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, винкристина, винбластина, винорелбина, дауномицина, доксорубицина, топотекана, иринотекана, актиномицина и этопозида.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому соединению, выбранному из нижеуказанной группы, или его фармацевтически приемлемой соли, которые обладают свойствами ингибиторов киназы RIP21.

Изобретение относится к гидробромиду N-((4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)метил)-5-(этил(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)-4-метил-4'-(морфолинометил)-[1,1'-бифенил]-3-карбоксамида, а также его полиморфной форме.

Настоящее изобретение касается нового соединения, формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которое обладает способностью подавлять активность RORγ. В формуле (I) радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к карбазолсодержащим сульфонамидным производным формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, а также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I, для лечения Cry-опосредованного заболевания или расстройства, такого как диабет, ожирение, метаболический синдром, синдром Кушинга и глаукома.

Изобретение относится к новому соединению формулы I или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора LRRK2 и могут быть использованы для профилактики или лечения болезни Паркинсона.

Изобретение относится к периленилтриазолам общей формулы в которой в качестве ингибиторов репродукции вируса клещевого энцефалита. Технический результат: получены новые периленилтриазолы, ингибирующие репродукцию вируса клещевого энцефалита.

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или изомеру. В соединении формулы (I) X обозначает C или N, Y обозначает C, N, C=O или C-галоген, Z обозначает C или N, Q обозначает O или NH, W обозначает C, N, C1-С6 алкил или C-галоген, и остальные символы и радикалы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению, выбранному из Формулы I: Iв которой Х1 выбирают из СН и N; X2 выбирают из CR5 и N; Y1 выбирают из CR6 и N; Y2 выбирают из CR7 и N; R1 выбирают из: (а) C1-С6 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORa, NRbRc, С3-С6 циклоалкила и 3-7-членного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из О, (b) С3-С7 циклоалкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и ORa, (c) фенила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена и С1-С3 алкила, (d) 4-6-членного насыщенного гетероцикла, содержащего один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из O, S и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими ORd, (e) 5-6-членного гетероарила, содержащего один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N и O, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, ORe, оксида, CN, С3-С6 циклоалкила и С1-С3 алкила, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из галогена, оксо и ORd, и (f) 7-10-членного бициклического насыщенного или частично ненасыщенного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из O и N, необязательно замещенного одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо и С1-С3 алкила; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой С1-6-алкил, С3-6-циклоалкил, замещенный С3-6-циклоалкил, С1-4-алкокси, С1-4-алкокси-С1-6-алкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкокси, С1-6-алкоксикарбонил-С1-6-алкил, карбокси-С1-4-алкил, С1-4-галоалкил, С1-4-галоалкокси, замещенный фенил, 5-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N и О, тетрагидрофуран-С1-4-алкокси, тетрагидрофуранилокси, тетрагидропиранилокси, фуран, замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, амино, замещенный амино, где замещенный циклоалкил, замещенный фенил, замещенный гетероциклоалкил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6-алкила, С1-4-галоалкила, С1-4-гидроксиалкила, С1-4-алкилсульфонил-С1-4-алкила, С1-4-алкоксикарбонила, С1-4-алкокси и С1-4-алкокси-С1-4-алкила, и где замещенный амино замещен по атому азота одним - двумя заместителями, независимо выбранными из С1-4-алкила; R2 представляет собой -СООН, тетразол-5-ил, [1,3,4]оксадиазол-2-тион-5-ил; R3 представляет собой фенил, замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил, 5-9-членный моно или бициклический гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, или замещенный 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, S и О, где замещенный фенил, замещенный дигидропиридинил и замещенный гетероарил замещены одним-двумя заместителями, независимо выбранными из гидрокси, оксо, галогена, С1-6-алкила, С3-6-циклоалкила, С1-4-галоалкила, С1-4-галоалкокси, гидрокси-С1-4-алкокси, С1-4-алкокси, С1-4-алкилсульфонила, амино, замещенного по атому азота С1-4-алкилом; А1 представляет собой связь; А2 представляет собой -CR14R15-, -NR16-, -О-, -S-; А3 представляет собой -CR17R18-, -C(О)NR19-, -NR19-; R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R14, R15, R17 и R18 независимо выбраны из H, галогена, С1-6-алкила, С1-4-алкокси и С1-4-галоалкила; R16 и R19 независимо выбраны из водорода, С1-4-алкила, С1-4-галоалкила и С1-4-алкилкарбонила; n, m и р независимо выбраны из 0 и 1.

Изобретение относится к соединению формулы (I): в которой R1 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси группу, ди-C1-6 алкиламино группу; каждый из L1 и L2 независимо представляет собой одинарную связь, NR2, O, S или C1-6 алкиленовую группу; B представляет собой C3-11 циклоалкиленовую группу, C3-11 циклоалкениленовую группу, от 3 до 11-членную гетероциклиленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 ариленовую группу, от 5 до 10-членную гетероариленовую группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C1-6 алкиленовую группу или C2-6 алкениленовую группу; A представляет собой C1-6 алкильную группу, C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); L3 представляет собой C1-6 алкиленовую группу; D представляет собой C3-11 циклоалкильную группу, C3-11 циклоалкенильную группу, от 3 до 11-членную гетероциклильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы), C6-10 арильную группу или от 5 до 10-членную гетероарильную группу, содержащую от 1 до 5 гетероатомов в качестве атомов, образующих кольцо (гетероатом представляет собой атом азота, атом кислорода или атом серы); значения остальных заместителей указаны в формуле изобретения.

Изобретение относится к группе соединений: 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5R,8R)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида и 4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида и их терапевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новому пиридопиримидиновому соединению общей формулы (Ia), его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли. Соединения обладают свойствами ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназа-киназа AKT-mTOR (PI3K-AKT-mTOR) и могут быть использованы для лечения заболевания или состояния, вызванного дисфункцией сигнального пути PI3K-AKT-mTOR, в частности опухолевого заболевания.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рака, причем она содержит одно из соединений формулы I, где А представляет собой СН3- или СН2=СН-, и В представляет собой -СН=СН-, [-CH2-]х или [CH2-]у, где х является целым числом от 1 до 10, где у является целым числом от 1 до 10, при условии, что: если А представляет собой СН3-, В представляет собой [-CH2-]Х; если А представляет собой СН2=СН-, В представляет собой [-CH2-]у, в эффективном количестве и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где А представляет собой пиридил, замещенный одним или двумя А'; каждый А' независимо представляет собой С1-6 алкил, С1-6 алкокси, С1-6 галоалкил, пирролидинил, пиперидинил, возможно замещенный одним или двумя С1-6 алкилами; n представляет собой 0 или 1; В представляет собой фенил; каждый R независимо представляет собой -C(=O)R1, -C(=O)OR1 или -C(=O)NHR1; R1 представляет собой Н или R1'; R1' представляет собой С1-6 алкил, фенил, индолил, индазолил, пиридинил С1-6 алкил или морфолинил, возможно замещенный одним или двумя ; каждый представляет собой гидрокси, С1-6 алкил, С1-6 алкокси, карбокси или оксо.

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из и его фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, к способу лечения EZH2-опосредуемого нарушения, к применению соединения для изготовления лекарственного средства.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии. Для лечения парамакулярной меланомы хориоидеи (MX) грибовидной формы проводят ее эндовитреальное удаление (эндорезекции) с минимальными анатомо-функциональными повреждениями сетчатки с помощью офтальмологической эндоскопической системы.

Изобретение относится к области медицины. Предложен способ лечения онкологических заболеваний.

Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рака. Для этого вводят плинабулин в сочетании с таксаном.

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию с противоопухолевой активностью на основе соли N,N-диметиламиноэтиламид 1'-дез-(2,3-дигидрокси-н-бутироил)-1'-карбоксиоливомицина А, выбранной из группы метансульфоната, гидрохлорида, цитрата и фумарата N,N-диметиламиноэтиламида 1'-дез-(2,3-дигидрокси-н-бутироил)-1'-карбоксиоливомицина А.

Изобретение относится к области фармацевтики и представляет собой композицию для лечения онкологических заболеваний в форме фосфолипидных наночастиц размером менее 50 нм, включающую фосфатидилхолин растительного происхождения, мальтозу и дециловый эфир сарколизина при следующем соотношении компонентов, % масс.: фосфатидилхолин 20-42; мальтоза 56-73; дециловый эфир сарколизина 2-7.

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой V выбран из C и N так, что ароматическое кольцо, содержащее V, представляет собой фенил или пиридин; R2 отсутствует, когда V представляет собой N; или, когда присутствует, R2 выбран из H, алкила, алкокси и галогена; R1 и R3 независимо выбраны из H, алкила, алкокси, галогена и CF3; W, X, Y и Z независимо выбраны из C и N, так, что кольцо, содержащее W, X, Y и Z, представляет собой пятичленный ароматический гетероцикл; где R5, R6 и R7 независимо отсутствуют или независимо выбраны из H, алкила, арила и CF3; P представляет собой -C(R10)(R11)NH2; A выбран из арила и гетероарила; алкил представляет собой линейный насыщенный углеводород, содержащий до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкил, необязательно, может быть замещен -NR12R13; циклоалкил представляет собой моноциклический насыщенный углеводород, содержащий от 3 до 7 атомов углерода; алкокси представляет собой линейный O-связанный углеводород, содержащий от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6), или разветвленный O-связанный углеводород, содержащий от 3 до 6 атомов углерода (C3-C6); алкокси, необязательно, может быть замещен арилом; арил представляет собой фенил; арил, необязательно, может быть замещен заместителем, выбранным из алкила, алкокси, галогена, CN, -морфолинила, -пиперидинила, гетероарила, арилаb, -O-арилаb, -CH2-арилаb, -(CH2)1-3-гетероарила, -CONR12R13, -(CH2)1-3-NR14R15 и NR12R13; гетероарил представляет собой 5, 6, 9 или 10-членное моно- или бициклическое ароматическое кольцо, содержащее, где это возможно, 1 или 2 кольцевых члена, независимо выбранных из N, S и O; гетероарил, необязательно, может быть замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из алкила, алкокси, морфолинила, арила, -(CH2)1-3-арила, гетероарилаb и NR12R13; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Настоящее изобретение относится к аморфной твердой дисперсии, содержащей производное тетразола формулы или или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента и водорастворимый полимер, где водорастворимый полимер представляет собой гипромеллозу, которая содержится в количестве от 0,1 до 4 массовых частей в пересчете на 1 массовую часть активного ингредиента. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям для ингибирования Р-гликопротеина, содержащим аморфную твёрдую дисперсию. Технический результат: получена аморфная твердая дисперсия, содержащая производное тетразола формулы или, обладающая улучшенной растворимостью и скоростью всасывания, которую можно эффективно использовать для уменьшения множественной лекарственной устойчивости в злокачественных клетках. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 ил., 8 табл., 21 пр.

Наверх