Композиции для местного применения и способы лечения локальных нарушений



Владельцы патента RU 2670750:

ПЕРИТЕК ФАРМА ЛТД. (IL)

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции для местного применения для лечения геморроя, которая содержит триметилсилоксисиликат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, фармацевтический агент и неполярный летучий силоксан в качестве растворителя. Также изобретение относится к способу лечения геморроя и набору для его лечения, который включает фармацевтическую композицию и устройство в виде емкости-аппликатора. Осуществление изобретения позволяет применять композицию один раз в день в связи с высвобождением фармацевтического агента в течение пролонгированного периода времени. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 пр., 2 табл., 5 ил.

 

РОДСТВЕННАЯ ЗАЯВКА

Эта заявка притязает на преимущество и приоритет предварительной заявки на патент США № 61/775598, поданной 10 марта 2013 года, которая включена сюда посредством ссылки во всей своей полноте.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Локальные нарушения широко распространены и включают ряд различных состояний поверхностей тела, таких как кожа, ногти и слизистые оболочки. Локальные нарушения включают различные виды дерматита, акне, розацею, онихомикоз, питириаз, солнечный кератоз, экзему, эритему, крапивницу, геморрой, анальные трещины, анальный зуд, обычные бородавки, генитальные бородавки, анальные бородавки и герпес. В настоящее время существует ряд применяемых местно препаратов для лечения локальных состояний, в том числе мазей, кремов, гелей, лосьонов, желе и паст, пен, аэрозолей и лечебных прокладок.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Здесь раскрыты композиции для местного применения и способы лечения локальных нарушений.

В соответствии с проиллюстрированными здесь аспектами обеспечивается композиция для местного применения, которая включает по меньшей мере один пленкообразующий ингредиент; по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество; по меньшей мере 15% (масс./масс.) воды; по меньшей мере один неполярный летучий растворитель силоксан и терапевтически эффективную концентрацию по меньшей мере одного фармацевтического агента, где композиция разработана в достаточной мере, чтобы высыхать в течение 60 секунд после нанесения на поверхность тела с образованием сухой композиции, и где сухая композиция образует: (i) эластичную пленку, где эластичная пленка точно следует неровностям поверхности тела, а также движению поверхности тела, и (ii) прочную пленку, где прочная пленка не растрескивается или отслаивается и остается целой в течение более 12 часов, давая в результате высвобождение фармацевтического агента в течение пролонгированного периода времени.

В соответствии с проиллюстрированными здесь аспектами обеспечивается композиция для местного применения, которая включает пленкообразующий ингредиент силиконовую смолу; по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбираемое из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, алкил- и алкоксидиметиконсополиола, полисорбата и их комбинации; по меньшей мере 15% (масс./масс.) воды; неполярный летучий растворитель силоксан и терапевтически эффективную концентрацию по меньшей мере одного фармацевтического агента, выбираемого из группы, состоящей из прамоксина, фенилэфрина, гидрокортизона, салициловой кислоты, нитроглицерина, силденафила, прокаина, лидокаина, тетракаина, дибукаина, прилокаина, фенакаина, бензилового спирта, бензокаина, диперодона, диклонина, диметизокина, эпинефрина, тетрагидрозолина гидрохлорида, амфетамина, антигистаминного препарата, метилфенидата, мефедрона, оксиметазолина, псевдоэфедрина, псилоцибина, сульфата эфедрина, имиквимода, подофиллина, подофилотоксина, фторурацила, синекатехинов, растительных экстрактов, адапалена, пероксида бензоила, тазаротена, азелаиновой кислоты, клиндамицина, ацикловира, пенцикловира, фамцикловира, докозанола или их солей и их комбинаций, где композиция разработана в достаточной мере, чтобы высыхать в течение 60 секунд после нанесения на кожу или слизистую оболочку с образованием сухой композиции, и где сухая композиция образует: (i) эластичную пленку, где эластичная пленка точно следует неровностям поверхности тела, а также движению поверхности тела, и (ii) прочную пленку, где прочная пленка не растрескивается или отслаивается и остается целой в течение более 12 часов, давая в результате высвобождение фармацевтического агента в течение пролонгированного периода времени.

В соответствии с проиллюстрированными здесь аспектами обеспечивается композиция для местного применения, которая включает от приблизительно 10,0% (масс./масс.) до приблизительно 30,0% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; от приблизительно 1,0% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.) по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, выбираемого из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, алкил- и алкоксидиметиконсополиола, полисорбата и их комбинации; от приблизительно 30,0% (масс./масс.) до приблизительно 75,0% (масс./масс.) неполярного летучего растворителя силоксана; и от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25,0% (масс./масс.) фармацевтического агента, выбираемого из группы, состоящей из прамоксина, фенилэфрина, гидрокортизона, салициловой кислоты, нитроглицерина, силденафила, прокаина, лидокаина, тетракаина, дибукаина, прилокаина, фенакаина, бензилового спирта, бензокаина, диперодона, диклонина, диметизокина, эпинефрина, тетрагидрозолина гидрохлорида, амфетамина, антигистаминного препарата, метилфенидата, мефедрона, оксиметазолина, псевдоэфедрина, псилоцибина, сульфата эфедрина, имиквимода, подофиллина, подофилотоксина, фторурацила, синекатехинов, растительных экстрактов, адапалена, пероксида бензоила, тазаротена, азелаиновой кислоты, клиндамицина, ацикловира, пенцикловира, фамцикловира, докозанола или их солей и их комбинаций, где композиция разработана в достаточной мере, чтобы высыхать в течение 60 секунд после нанесения на поверхность тела с образованием сухой композиции, и где сухая композиция образует: (i) эластичную пленку, где эластичная пленка точно следует неровностям поверхности, а также движению поверхности, и (ii) прочную пленку, где прочная пленка не растрескивается или отслаивается и остается целой в течение более 12 часов, давая в результате высвобождение фармацевтического агента в течение пролонгированного периода времени.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, если локальным нарушением являются анальные или генитальные бородавки, фармацевтический агент для введения выбирают из группы, состоящей из иммуномодулятора, цитотоксина, противовоспалительного средства и их комбинаций.

В соответствии с дополнительными вариантами осуществления композиция для применения в лечении или профилактике анальных или генитальных бородавок включает от приблизительно 4,0% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.) имиквимода. В альтернативном случае композиция включает приблизительно 0,5% (масс./масс.) подофилотоксина. В дополнительном альтернативном случае композиция включает от приблизительно 1,0% (масс./масс.) до приблизительно 20% (масс./масс.) салициловой кислоты, от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.) 5-фторурацила или их комбинацию.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, если локальным нарушением является герпес, фармацевтический агент представляет собой противовирусный препарат, выбираемый из группы, состоящей из ацикловира, пенцикловира, фамцикловира, докосанола и их комбинации.

Герпес является вирусным заболеванием, обычно передаваемым через половой контакт.

Доступные схемы местного применения включают пенцикловир в форме крема, 1% (наносимый каждые 2 часа во время бодрствования в течение 4 дней), и ацикловир в форме крема, 5% (наносимый 5 раз в день в течение 4 дней). Докозанол, насыщенный жирный спирт, является безопасным и эффективным препаратом для местного применения, который был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами Соединенных Штатов для герпеса на губах у взрослых с нормально функционирующей иммунной системой.

Все вышеотмеченные терапии применяются местно несколько раз в день, что является недостатком. Приготовление вышеотмеченных фармацевтических агентов в виде композиций настоящего изобретения может привести к улучшенному и более быстрому излечению, а также лучшему соблюдению пациентом инструкций по приему препарата.

В соответствии с дальнейшим аспектом настоящим изобретением обеспечивается способ профилактики или лечения нарушения анального или генитального типа, включающий нанесение композиции настоящего изобретения на область анального отверстия или гениталий субъекта, нуждающегося в таком лечении, таким образом осуществляя профилактику или лечение нарушения анального или генитального типа.

В соответствии с проиллюстрированными здесь аспектами обеспечивается композиция для местного применения, которая включает по меньшей мере один образующий эластичную пленку ингредиент, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, по меньшей мере один неполярный летучий растворитель силоксан и терапевтически эффективную концентрацию по меньшей мере одного фармацевтического агента, где композиция разработана в достаточной мере, чтобы высыхать в течение 60 секунд после нанесения на локальную поверхность с образованием сухой композиции, и где сухая композиция образует: (i) эластичную пленку, где эластичная пленка точно следует неровностям поверхности, а также движению поверхности, и (ii) прочную пленку, где прочная пленка не растрескивается или отслаивается и остается целой в течение более 12 часов, давая в результате высвобождение фармацевтического агента в течение пролонгированного периода времени.

В соответствии с проиллюстрированными здесь аспектами обеспечивается способ профилактики или лечения локального нарушения, который включает местное нанесение один раз в день на поверхность тела субъекта, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции для местного применения настоящего изобретения.

В соответствии с проиллюстрированными здесь аспектами обеспечивается способ профилактики или лечения локального нарушения, который включает местное нанесение раз в два дня или два раза в неделю на поверхность тела субъекта, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективной концентрации композиции для местного применения настоящего изобретения.

С помощью вышеуказанных способов профилактики или лечения локального нарушения достигается схожий или лучший терапевтический эффект, чем в случае коммерчески доступных композиций, включающих тот же активный ингредиент(ы) в тех же концентрациях, при этом применяемых несколько раз в день.

Локальные нарушения, подвергаемые лечению композициями настоящего изобретения, включают, но без ограничения, геморрой, анальные фиссуры, анальные трещины, анальные свищи, анальные абсцессы, анальный зуд, другие локальные повреждения аноректальной области, дерматит, акне, розацею, онихомикоз, питириаз, солнечный кератоз, экзему, эритему, крапивницу, обычные бородавки, генитальные бородавки, анальные бородавки, герпес и многие другие.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Раскрытые к настоящему времени варианты осуществления будут далее объяснены со ссылкой на прилагаемые чертежи. Представленные чертежи не обязательно в масштабе, при этом вместо этого уделяется особое внимание иллюстрации принципов раскрытых к настоящему времени вариантов осуществления.

На фиг.1 показан уровень геморроидальной боли после лечения композициями настоящего изобретения в форме геля и салфеток, в сравнении с Препарейшн Эйч. Представленные данные имеют значение Δ - изменения по сравнению с предыдущим днем для каждого измеренного параметра.

На фиг.2 показан геморроидальный зуд после лечения композициями настоящего изобретения в форме геля и салфеток, в сравнении с Препарейшн Эйч. Представленные данные имеют значение Δ - изменения по сравнению с предыдущим днем для каждого измеренного параметра.

На фиг.3 показан геморроидальный отек после лечения композициями настоящего изобретения в форме геля и салфеток, в сравнении с Препарейшн Эйч. Представленные данные имеют значение Δ - изменения по сравнению с предыдущим днем для каждого измеренного параметра.

На фиг.4 показано геморроидальное кровотечение после лечения композициями настоящего изобретения в форме геля и салфеток, в сравнении с Препарейшн Эйч. Представленные данные имеют значение Δ - изменения по сравнению с предыдущим днем для каждого измеренного параметра.

На фиг.5 показано беспокойство при геморрое после лечения композициями настоящего изобретения в форме геля и салфеток, в сравнении с Препарейшн Эйч. Представленные данные имеют значение Δ - изменения по сравнению с предыдущим днем для каждого измеренного параметра.

Хотя рассмотренные выше чертежи излагают раскрытые к настоящему времени варианты осуществления, также предполагаются другие варианты осуществления, как отмечалось при обсуждении. Это раскрытие представляет собой иллюстративные варианты осуществления в форме представления, а не ограничения. Многочисленные другие модификации и варианты осуществления могут быть разработаны квалифицированными в данной области специалистами, которые попадают в объем и сущность принципов раскрытых к настоящему времени вариантов осуществления.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящим изобретением обеспечиваются композиции для местного применения, включающие активные фармацевтические агенты, и их применения для лечения локальных нарушений, в том числе, но без ограничения, геморроя, анальных фиссур, анальных трещин, анальных свищей, анальных абсцессов, анального зуда и других локальных поражениях аноректальной области, дерматита, акне, розацеи, онихомикоза, питириаза, солнечного кератоза, экземы, эритемы, крапивницы, обычных бородавок, генитальных бородавок, анальных бородавок и герпеса.

Композиции для местного настоящего изобретения наносятся на поверхность тела для лечения локальных нарушений. Препараты для местного применения, имеющиеся в настоящее время в наличии, для использования в лечении локальных нарушений обычно включают полярные растворители, которые позволяют включать лекарственные средства в препарат. Основным недостатком этих имеющихся в настоящее время в наличии препаратов для местного применения, включающих полярные растворители, например, этанол, является их эффект жжения при нанесении на поверхность кожи или слизистой оболочки. Как здесь используется, термин «поверхность тела» относится к поверхности кожи, ногтям и слизистым оболочкам (поверхности слизистой оболочки).

В отличие от имеющихся в настоящее время в наличии препаратов для местного применения, композиции для местного применения настоящего изобретения включают водную фазу, которая делает возможным растворение и по существу однородное распределение фармацевтических агентов. В одном варианте осуществления добавление воды к композиции для местного применения уменьшает использование вызывающих жжение полярных растворителей и, следовательно, увеличивает соблюдение субъектом, подвергаемым лечению, инструкций по приему препарата. Далее раскрывается, что композиции для местного применения настоящего изобретения, при высыхании образуют пленку на поверхности тела и тем самым обеспечивают защитное покрытие.

Кроме того, композиции для местного применения настоящего изобретения, после высыхания, образуют прочную пленку, которая не растрескивается или отслаивается и остается целой в течение более 12 часов, давая в результате высвобождение фармацевтического агента в течение пролонгированного периода времени, что приводит к повышению излечения пораженных болезнью областей.

Замедленное или пролонгированное высвобождение фармацевтического агента(ов) из композиций настоящего изобретения делаем возможными способы лечения, включающие менее частое введение (например один раз в день, один раз в два дня или два раза в неделю), чем в случае существующих, коммерчески доступных продуктов, при достижении схожих или лучших терапевтических результатов.

Кроме того, композиции для местного применения настоящего изобретения, после высыхания, образуют эластичную пленку, точно следующую неровностям поверхности тела, а также движению поверхности тела.

В соответствии с одним аспектом настоящим изобретением обеспечивается композиция для местного применения, которая включает:

от приблизительно 10,0% (масс./масс.) до приблизительно 30,0% (масс./масс.) пленкообразующего ингредиента на основе силикона;

от приблизительно 1,0% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.) по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, выбираемого из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, алкил- и алкоксидиметиконсополиола, полисорбата и их комбинации;

от приблизительно 30,0% (масс./масс.) до приблизительно 75,0% (масс./масс.) неполярного летучего растворителя силоксана; и

от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25,0% (масс./масс.) фармацевтического агента, выбираемого из группы, состоящей из прамоксина, фенилэфрина, гидрокортизона, салициловой кислоты, нитроглицерина, силденафила, прокаина, лидокаина, тетракаина, дибукаина, прилокаина, фенакаина, бензилового спирта, бензокаина, диперодона, диклонина, диметизокина, эпинефрина, тетрагидрозолина гидрохлорида, амфетамина, антигистаминного препарата, метилфенидата, мефедрона, оксиметазолина, псевдоэфедрина, псилоцибина, сульфата эфедрина, имиквимода, подофиллина, подофилотоксина, фторурацила, синекатехинов, растительных экстрактов, адапалена, пероксида бензоила, тазаротена, азелаиновой кислоты, клиндамицина, ацикловира, пенцикловира, фамцикловира, докозанола или их солей и их комбинаций, где композиция разработана в достаточной мере, чтобы высыхать в течение 60 секунд после нанесения на поверхность кожи или слизистую оболочку с образованием сухой композиции, и где сухая композиция образует:

(i) эластичную пленку, где эластичная пленка точно следует неровностям поверхности, а также движению поверхности, и

(ii) прочную пленку, где прочная пленка не растрескивается или отслаивается и остается целой в течение более 12 часов, давая в результате высвобождение фармацевтического агента в течение пролонгированного периода времени.

В соответствии с одним аспектом настоящим изобретением обеспечивается композиция для местного применения, которая включает:

по меньшей мере один образующий эластичную пленку ингредиент, (ii) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, (iii) по меньшей мере один неполярный летучий растворитель, (iv) по меньшей мере 15% (масс./масс.) воды и (v) терапевтически эффективную концентрацию по меньшей мере одного фармацевтического агента, где композиция разработана в достаточной мере, чтобы высыхать в течение 60 секунд после нанесения на поверхность слизистой оболочки аноректальной области с образованием сухой композиции, и где сухая композиция образует: (i) эластичную пленку, где эластичная пленка точно следует неровностям поверхности слизистой оболочки, а также движению поверхности слизистой оболочки, и (ii) прочную пленку, где прочная пленка не растрескивается или отслаивается и остается целой в течение более 12 часов, давая в результате высвобождение фармацевтического агента в течение пролонгированного периода времени.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения находится в форме эмульсии. В одном варианте осуществления эмульсия представляет собой эмульсию типа «масло-в-воде». Эмульсия может быть в форме вязкого геля (25000-45000 сП) или жидкости, вязкость которой находится в диапазоне 1-1,2 сП, близком к вязкости воды. В то время как гель наносят на поверхность кожи или слизистой оболочку как таковой, жидкую эмульсию в основном используют для приготовления салфеток.

Композиции для местного применения настоящего изобретения могут назначаться в форме геля, салфетки, маленького полотенца, раствора на водной основе, спрея или пены.

В соответствии с одним вариантом осуществления по меньшей мере один пленкообразующий ингредиент выбирают из группы силиконовых смол, состоящей из силоксисиликата, силсесквиоксана или других силиконовых полимеров. В соответствии с одним вариантом осуществления силоксисиликатом является триметилсилоксисиликат. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления силсесквиоксаном является полиметилсилсесквиоксан.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления по меньшей мере одним поверхностно-активным веществом является анионное поверхностно-активное вещество. Анионное поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из алкилсульфата натрия, алкилсульфоната натрия, алкиларилсульфоната натрия, стеарата натрия, диоктилнатрийсульфосукцината, холата натрия и любой их комбинации. В соответствии с определенным вариантом осуществления алкилсульфатом натрия является лаурилсульфат натрия.

В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления по меньшей мере одним поверхностно-активные веществом является неионное поверхностно-активное вещество. Неионное поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из кремнийорганических поверхностно-активных веществ, неионных органических поверхностно-активных веществ и их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления кремнийорганическое поверхностно-активное вещество включает алкил- и алкоксидиметиконсополиол. В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления алкил- и алкоксидиметиконсополиолом является цетилдиметиконсополиол. В соответствии с определенным вариантом осуществления цетилдиметиконсополиол представляет собой цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон.

В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления неионное органическое поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из полисорбата, глицерилстеарата, полиоксиэтиленого (POE) эфира жирных кислот, алкилового эфира поли(оксиэтилена), полиэтоксиленового производного касторового масла, ПЭГ-6 глицеридов октановой/декановой кислоты, полиоксиэтиленглицеринтриолеата, декаглицеринмоно/диолеата и любой их комбинации. Полисорбат может быть выбран из группы, состоящей из полиоксиэтиленсорбитанмонолаурата (Tween 20), полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитата (Tween 40), полиоксиэтиленсорбитанмоностеарата (Tween 60) и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween 80).

В соответствии со все еще дальнейшими вариантами осуществления по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество представляет собой катионное поверхностно-активное вещество, амфотерное поверхностно-активное вещество или их комбинацию.

В соответствии с дополнительными вариантами осуществления летучим растворителем является неполярный летучий силоксан, такой как метилсилоксан или полидиметилсилоксан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления летучим полидиметилсилоксаном является неразветвленный полидиметилсилоксан или циклический полидиметилсилоксан. В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления летучий полидиметилсилоксан выбирают из группы, состоящей из гексаметилдисилоксана, гептаметилоктилтрисилоксана, октаметилциклотетрасилоксана, октаметилтрисилоксана, декаметилциклопентасилоксана, декаметилтетрасилоксана, додекаметилпентасилоксана, додекаметилциклогексасилоксана и их комбинации. В соответствии с определенным вариантом осуществления летучим полидиметилсилоксаном является гексаметилдисилоксан.

В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления летучим растворителем является летучий алифатический углеводород, выбираемый из группы, состоящей из алканов, алкенов, алкинов и их смесей. В соответствии со все еще дальнейшими вариантами осуществления алкан выбирают из группы, состоящей из пентана, изооктана, изододекана, изогексадекана и их комбинации. В соответствии с определенным вариантом осуществления летучим алифатическим углеводом является изооктан. В соответствии с другим вариантом осуществления летучий растворитель представляет собой комбинацию из силоксана и изооктана.

В соответствии с дополнительными вариантами осуществления фармацевтический агент выбирают из группы, состоящей из анестетиков, вазоконстрикторов, иммуномодуляторов, цитотоксина, противозудных средств, иммуномодулятора, цитотоксинов, противовоспалительных средств, миорелаксантов и их комбинации. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Анестетик может быть выбран из группы, состоящей из прамоксина, прокаина, лидокаина, тетракаина, дибукаина, прилокаина, фенакаина, бензилового спирта, бензокаина, диперодона, диклонина, диметизокина, их солей и их комбинации. В соответствии с определенным вариантом осуществления анестетик представляет собой прамоксин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления анестетик присутствует в композиции для местного применения в количестве в диапазоне от приблизительно 0,15% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.).

В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления вазоконстриктор выбирают из группы, состоящей из фенилэфрина, фенилэфрина гидрохлорида, эпинефрина, эпинефрина гидрохлорида, тетрагидрозолина гидрохлорида, амфетамина, антигистаминного препарата, метилфенидата, мефедрона, оксиметазолина, псевдоэфедрина, псилоцибина, сульфата эфедрина и их комбинации. В соответствии с приводимым в качестве примера вариантом осуществления вазоконстриктором является фенилэфрин. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления вазоконстриктор присутствует в композиции для местного применения в количестве в диапазоне от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 2,0% (масс./масс.).

В соответствии с определенным вариантом осуществления фармацевтическая композиция для местного применения включает комбинацию прамоксина и фенилэфрина.

В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления противозудное средство выбирают из группы, включающей кортикостероид, камфору, можжевеловый деготь, ментол и их комбинацию. В соответствии с определенным вариантом осуществления кортикостероид представляет собой гидрокортизон. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления противозудное средство присутствует в композиции для местного применения в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.).

В соответствии со все еще дальнейшими вариантами осуществления миорелаксантом является нифедипин, дилтиазем, верапамил, нитроглицерин, силденафил или его соль. В соответствии с определенным вариантом осуществления миорелаксантом является цитрат силденафила. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления миорелаксант присутствует в композиции для местного применения в количестве в диапазоне от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.).

В соответствии со все еще дальнейшими вариантами осуществления противовоспалительное средство выбирают из группы, состоящей из салициловой кислоты, индометацина, тригидрата индометацина натрия, салициламида, напроксена, колхицина, фенопрофена, сулиндака, дифлунизала, диклофенака, индопрофена и натрия салициламида. В соответствии со все еще дальнейшими вариантами осуществления противовоспалительное средство представляет салициловую кислоту.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения может, дополнительно содержать вяжущее средство, кератолитический агент, антибиотик, антисептическое средство, антиоксидант, кератолитическое средство, протективный агент, вяжущее средство или их комбинацию. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления фармацевтическая композиция для местного применения настоящего изобретения может, дополнительно содержать добавку/наполнитель, выбираемую из группы, состоящей из сшитого сополимера диметикона и винилдиметикона, смеси силиконовых смол, гелеобразователя и их комбинации. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

В соответствии с определенным вариантом осуществления сшитый сополимер диметикона и винилдиметикона включает бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон.

В соответствии с дополнительными вариантами осуществления силиконовые смолы в смеси включает смесь силиконов с высокой и низкой молекулярной массой. В соответствии с определенным вариантом осуществления силиконовые смолы в смеси включает циклопентасилоксан и диметиконол.

В соответствии с дополнительными вариантами осуществления гелеобразователь представляет собой производное целлюлозы. В соответствии с определенным вариантом осуществления производным целлюлозы является гидроксипропилметилцеллюлоза. В соответствии с другими вариантами осуществления гелеобразователь выбирают из группы, состоящей из карбомера, карбомеровых сополимеров, желатина, моностеарата алюминия, декстрина, альгината натрия, альгиновой кислоты, пектина, аравийской камеди, альгиновой кислоты, каррагенана, ксантана, трагаканта, алюмосиликата магния, бентонита, полоксамеров, поливинилового спирта и их комбинации.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиция для местного применения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) поверхностно-активное вещество, выбираемое из группы, состоящей из анионного поверхностно-активного вещества, неионного поверхностно-активного вещества и их комбинации; (iii) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из силоксана, такого как метилсилоксан или полидиметилсилоксан, алифатического углеводорода и их комбинации, (iv) воду и (v) по меньшей мере один фармацевтический агент, выбираемый из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, противозудного средства, иммуномодулятора, цитотоксина, средства против акне, противовоспалительного средства, миорелаксанта и их комбинации. В соответствии с определенным вариантом осуществления поверхностно-активным веществом является анионное поверхностно-активное вещество. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиция для местного применения дополнительно содержит добавку, выбираемую из группы, состоящей из сшитого сополимера диметикона и винилдиметикона, смеси силиконовых смол, гелеобразователя и их комбинации.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиция для местного применения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 7,0% (масс./масс.) поверхностно-активного вещества, выбираемого из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, алкил- и алкоксидиметиконсополиола, полисорбата и их комбинации; (iii) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя, выбираемого из группы, состоящей из силоксана, такого как метилсилоксан или полидиметилсилоксан, летучего алифатического углевода и их комбинации; (iv) от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; и (v) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента, выбираемого из группы, состоящей из прамоксина, фенилэфрина, гидрокортизона, салициловой кислоты, нитроглицерина, силденафила цитрата и их комбинации. В соответствии с определенным вариантом осуществления по меньшей мере одним поверхностно-активным веществом является лаурилсульфат натрия. В соответствии с другим вариантом осуществления поверхностно-активным веществом является комбинация лаурилсульфата натрия и цетилдиметиконсополиол. В соответствии с дополнительными вариантами осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой комбинацию из полисорбата и цетилдиметиконсополиола. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления цетилдиметиконсополиол собой цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления полидиметилсилоксаном является гексаметилдисилоксан. В соответствии с дополнительными вариантами осуществления летучим алифатическим углеводородом является изооктан. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиция для местного применениядополнительно содержит от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) добавки, выбираемой из группы, состоящей из бис-винилдиметикона, винилдиметикона и гидрогендиметикона; циклопентасилоксана и диметиконола; гидроксипропилметилцеллюлозы и их комбинации. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон может присутствовать в композиции для местного применения в количестве в диапазоне от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.). В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления циклопентасилоксан и диметиконол может присутствовать в композиции для местного применения в количестве в диапазоне от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.). В соответствии со все еще дальнейшими вариантами осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза может присутствовать в композиции для местного применения в количестве в диапазоне от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления композиция для местного применения включает: (i) приблизительно 20% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 3% (масс./масс.) лаурилсульфата натрия; (iii) приблизительно 26% (масс./масс.) гексаметилдисилоксана и 20% (масс./масс.) изооктана; (iv) приблизительно 30% (масс./масс.) воды; и (v) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина в качестве фармацевтического агента. В альтернативном случае фармацевтическим агентом является фенилэфрин в количестве, составляющем приблизительно 0,05% (масс./масс.). В дальнейшем альтернативном случае фармацевтическим агентом является комбинация из приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина и приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина. Во все еще дальнейшем альтернативном случае фармацевтическим агентом является гидрокортизон в количестве, составляющем приблизительно 1% (масс./масс.), или салициловая кислота в количестве от приблизительно 1,0% (масс./масс.) до приблизительно 20% (масс./масс.) или нитроглицерин в количестве от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.) или цитрат силденафила в количестве, составляющем приблизительно 10% (масс./масс.), или нифедипин в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.), дилтиазема в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.), или верапамил в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.) или их комбинация.

В соответствии с определенным вариантом осуществления композиция для местного применения включает: (i) приблизительно 20% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 3% (масс./масс.) лаурилсульфата натрия; (iii) приблизительно 26% (масс./масс.) гексаметилдисилоксана и 20% (масс./масс.) изооктана; (iv) приблизительно 30% (масс./масс.) воды; (v) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина; и (vi) приблизительно 0,05% (масс./масс.) фенилэфрина.

В соответствии с дальнейшими вариантами осуществления композиция для местного применения включает: (i) приблизительно 20% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 1,5% (масс./масс.) лаурилсульфаата натрия; (iii) приблизительно 4% (масс./масс.) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикона; (iv) приблизительно 24% (масс./масс.) гексаметилдисилоксана и 20% (масс./масс.) изооктана; (v) приблизительно 30% (масс./масс.) воды; и (vi) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина в качестве фармацевтического агента. В альтернативном случае фармацевтическим агентом является фенилэфрин в количестве, составляющем приблизительно 0,25% (масс./масс.). В дальнейшем альтернативном случае фармацевтическим агентом является комбинация из приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина и приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина. Во все еще дальнейшем альтернативном случае фармацевтическим агентом является гидрокортизон в количестве, составляющем приблизительно 1% (масс./масс.), во все еще дальнейшем альтернативном случае фармацевтическим агентом является имиквимод в количестве от приблизительно 4% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.), или подофиллотоксин в количестве, составляющем приблизительно 0,5% (масс./масс.), или 5-фторурацил в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 10% (масс./масс.), или салициловая кислота в количестве от приблизительно 1,0% (масс./масс.) до приблизительно 20% (масс./масс.), или нитроглицерин в количестве от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.), или цитрат силденафила в количестве, составляющем приблизительно 10% (масс./масс.), или нифедипин в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.), дилтиазем в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.) или верапамил в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.) или их комбинация.

В соответствии со все еще дальнейшими вариантами осуществления композиция для местного применения включает: (i) приблизительно 20% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 1,5% (масс./масс.) Tween 80; (iii) приблизительно 4% (масс./масс.) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикона; (iv) приблизительно 24% (масс./масс.) гексаметилдисилоксана и 20% (масс./масс.) изооктана; (v) приблизительно 30% (масс./масс.) воды; и (vi) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина в качестве фармацевтического агента. В альтернативном случае фармацевтическим агентом является фенилэфрин в количестве, составляющем приблизительно 0,25% (масс./масс.). В дальнейшем альтернативном случае фармацевтическим агентом является комбинация из приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина и приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина. Во все еще дальнейшем альтернативном случае фармацевтическим агентом является гидрокортизон в количестве, составляющем приблизительно 1% (масс./масс.), или салициловая кислота в количестве от приблизительно 1,0% (масс./масс.) до приблизительно 20% (масс./масс.) или нитроглицерин в количестве от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.), или цитрат силденафила в количестве, составляющем приблизительно 10% (масс./масс.), или нифедипин в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.), дилтиазем в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.) или верапамил в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.) или их комбинация.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления рН композиции для местного применения настоящего изобретения составляет от приблизительно 3,5 до приблизительно 5. В соответствии с другими вариантами осуществления рН композиции для местного применения настоящего изобретения составляет от приблизительно 4,0 до приблизительно 4,6. В соответствии с дополнительными вариантами осуществления рН композиции для местного применения настоящего изобретения составляет от приблизительно 4,2 до приблизительно 4,4. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления рН поддерживается с использованием цитратного буфера.

В соответствии с другим аспектом настоящим изобретением обеспечивается способ лечения или профилактики локального нарушения, включающий стадию местного нанесение на поверхность тела субъекта, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции для местного применения настоящего изобретения.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления локальное нарушение выбирают из группы, состоящей из геморроя, анальных фиссур, анальных трещин, анальных свищей, анальных абсцессов и анального зуда, дерматита, акне, розацеи, онихомикоза, питириаза, солнечного кератоза, экземы, эритемы, крапивницы, обычных бородавок, генитальных бородавок, анальных бородавок, герпеса и многих других.

В соответствии с определенным вариантом осуществления локальное нарушение представляет собой нарушение в аноректальной области, выбираемое из одного из следующего: геморроя, трещины или анального зуда.

В соответствии с определенным вариантом осуществления локальное нарушение представляет собой генитальные или анальный бородавки и герпес.

В соответствии с определенным вариантом осуществления локальным нарушением является акне или розацеа.

В соответствии с дополнительными вариантами осуществления, если нарушением в аноректальной области является геморрой, фармацевтический агент представляет собой анестетик, вазоконстриктор или их комбинацию. В соответствии с определенным вариантом осуществления композиция для местного применения для использования в лечении или профилактике геморроя включает комбинацию из приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина и приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, если нарушением в аноректальной области является анальный зуд, композиция для местного применения для использования в лечении или профилактике анального зуда включает противозудное средство. В соответствии с определенным вариантом осуществления противозудным средством является гидрокортизон в количестве, составляющем приблизительно 1% (масс./масс.).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления, если нарушением в аноректальной области являются анальные трещины, вводимым фармацевтическим агентом является миорелаксант. В соответствии с приводимым в качестве примера вариантом осуществления композиция для местного применения включает от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.) нифедипина, дилтиазем в количестве, составляющем приблизительно 0,1-5% масс./масс., или верапамил в количестве от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.), или от приблизительно 0,2% (масс./масс.) до приблизительно 0,5% (масс./масс.) нитроглицерина, или приблизительно 10% (масс./масс.) силденафила цитрата.

В соответствии с одним вариантом осуществления субъектом, подвергаемым лечению, является человек. В соответствии с другим вариантом осуществления субъектом, подвергаемым лечению, является животное.

В соответствии с еще одним аспектом настоящим изобретением обеспечивается набор, включающий композицию для местного применения настоящего изобретения, устройство в виде емкости-аппликатора, пригодное для хранения и нанесения композиции на поверхность тела, и инструкции по введению композиции для местного применения субъекту, нуждающемуся в этом.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления устройство в виде емкости-аппликатора выбирают из группы, состоящей из салфетки одноразового использования, шприца, капельницы, спрея-дозатора, тампона, сжимаемой бутылку или тюбика, шпателя, вводимой части суппозитория, тюбика выдавливающегося типа, насоса-дозатора, находящегося под давлением распылителя и надувного элемента.

В соответствии с другим аспектом настоящим изобретением обеспечивается композиция для местного применения для использования в лечении или профилактики нарушения в аноректальной области.

Другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения станут понятными из нижеследующего описания и формулы изобретения.

Композиция для местного применения настоящего изобретения включает по меньшей мере один пленкообразующий агент, по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, по меньшей мере один неполярный летучий растворитель, воду и по меньшей мере один фармацевтически активный агент. Одним из таких пленкообразующих агентов может быть силиконовая смола. Композиция для местного применения может дополнительно содержать добавки, такие как сшитые сополимеры диметикона и винилдиметикона, силиконовые смолы в смеси и гелеобразователи.

Термин «пленкообразующий агент» или «пленкообразующий ингредиент» или «пленкообразователь», как он здесь использован, означает неактивный ингредиент, такой как силиконовая смола, которая после растворения в по меньшей мере одном растворителе и нанесения на подложку оставляет пленку на подложке, на которую он нанесен, например, как только по меньшей мере один растворитель испаряется, поглощается и/или рассеивается на подложке.

Нарушения в аноректальной области характеризуются уникальной особенностью, которая возникает только в случае местного нанесения на кожу и суставы. И анальная фиссура (разрыв в анусе), и геморрой увеличиваются (расширяются) значительно во время дефекации, что приводит к повторному приоткрыванию анальной фиссуры, кровотечению, зуду и боли. По этой причине эластичные пленки обладают явным преимуществом в случае лечения нарушений в аноректальной области, таких как анальная фиссура и геморрой, обеспечивая лучшую защиту раны и уменьшение кровотечения, зуда и боли во время расширения, которое возникает во время дефекации.

Силиконовые смолы, такие как полидиметилсилоксан и полиметилсилсесквиоксан, имеют уникальную полуорганическую структуру и являются эластичными.

При использовании пленкообразующих агентов в настоящем изобретении, желательно использовать такие образующие эластичную пленку агенты и готовить их в виде таких композиций, которые дают эластичные и прочные пленки. В одном варианте осуществления предусмотрены образующие эластичную и прочную пленку композиции, обеспечивающие полезные терапевтические эффекты, такие как снижение кровотечения, боли и зуда.

Прочность и эластичность пленок, образованных из композиций настоящего изобретения при высыхании, были исследованы нанесением композиции L таблицы 2, примера 3 на локоть, шею и внутреннюю часть руки пациента. Вскоре после этого (приблизительно 20 секунд) композиция высыхала и оставляла тонкую пленку на коже. Пленки исследовали через 12, 18 и 24 часов на прочность и эластичность. В течение этого периода времени пациент осуществлял свою обычную повседневную деятельность и принял один душ.

Было установлено, что пленки были прочными и остались целыми спустя 12, 18 и 24 часов. Пленки не отваливались с поверхности тела и не трескались и не отслаивались. Было установлено, что пленки оставались эластичными спустя 12, 18 и 24 часов. Пленки точно следовали неровностям кожи пациента, а также движению кожи на протяжении всего дня во время нормальной деятельности. Кожа под пленкой была немного бледной, что показывает, что вазоконстриктор фенилэфрин был все еще активным спустя 24 часа. Через 24 ч пленку удаляли с поверхности кожи и исследовали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), после чего значительные количества двух активных ингредиентов (прамоксина и фенилэфрина) были обнаружены в пленке несмотря на длительный период времени.

Пленка, образованная на поверхности кожи или слизистой оболочки, позволяет ткани «дышать», что является полезным из-за длительного периода времени, когда пленка остается на тканях.

Композиции настоящего изобретения высыхают относительно быстро после нанесения на поверхности кожи или слизистой оболочки, между 5 секундами и 1 минутой с образованием прочной и эластичной пленки.

Пленка, образованная на подложке, является по существу сухой, а это значит, что она содержит менее 10% летучих компонентов. В одном варианте осуществления сухая пленка, образованная на подложке, содержит менее 5% летучих компонентов. В одном варианте осуществления сухая пленка, образованная на подложке, содержит менее 2% летучих компонентов. Важным аспектом по существу сухих пленок этого изобретения, независимо от процента оставшихся летучих компонентов, является то, что они являются сухими на ощупь и не пачкают, окрашивают или иным образом впитываются в нижнее белье.

Большинство коммерчески доступных композиций для местного применения в форме крема, мази, клизмы, суппозиториев или других форм введения, которые оставляют на анусе и прямой кишке жирное отложение, которое является весьма проблематичным, из-за возможности окрашивания, загрязнения или иным образом впитывания в нижнее белье.

В одном варианте осуществления предусмотрены непачкающие композиции, обеспечивающие удобство для пациента, улучшающие соблюдение пациентом инструкций по приему препарата и избегающие затруднений.

Коммерчески доступные продукты и композиции для аноректального применения обычно применяют несколько раз в день и перед каждой дефекацией.

Так, например, препарат Preparation H® Maximum Strength, содержащий 0,25% фенилэфрина НСl и 1% прамоксина НСl, применяется «до 4 раз в день, особенно в ночное время, утром или после каждого опорожнения кишечника».

Было неожиданно обнаружено, что композиции настоящего изобретения могут вводиться реже, чем коммерческие продукты, содержащие те же фармацевтически активные агенты в тех же концентрациях.

Так, в основанном на сравнительном методе клиническом исследовании композиция РР-110 (смотрите пример 8) настоящего изобретению, содержащая 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина НСl и 1% (масс./масс.) прамоксина НСl (те же самые фармацевтические активные вещества в тех же концентрациях, что и Preparation H®), показала сопоставимые или лучшие результаты по сравнению с Препарейшн Эйч в одной или обеих группах применения РР-110. Это включает боль, зуд, отек, кровотечение и беспокойство и достигалось даже несмотря на то, что РР-110 наносили один раз в день, а Препарейшн Эйч наносили 4 раза в день. Считается, что, как следствие, пациент подвергается воздействию гораздо меньшей дозы активного фармацевтического ингредиента(ов).

Без желания ограничения какой-либо теорией, включение активного фармацевтического агента в эластичную пленку, по-видимому, вызывает эффект длительного или замедленного высвобождения, достижение сопоставимых или лучших результатов по сравнению со схожими коммерческими продуктами, при подвергании пациента воздействию меньших количеств активного фармацевтического ингредиента(ов).

В одном варианте осуществления предусмотрены композиции для аноректального применения, достигающие схожего или лучшего терапевтического эффекта, чем коммерчески доступная композиция, содержащая тот же активный фармацевтический агент(ы) в тех же концентрациях, при этом применяемая несколько раз в день.

В одном варианте осуществления обеспечиваются композиции для местного аноректального применения один раз в день, включающие:

(i) по меньшей мере один образующий эластичную пленку ингредиент;

(ii) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество;

(iii) по меньшей мере один неполярный летучий растворитель;

(iv) по меньшей мере 15% масс./масс. воды; и

(v) терапевтически эффективную концентрацию по меньшей мере одного фармацевтического агента,

где композиция разработана в достаточной мере, чтобы высыхать в течение 60 секунд после нанесения на поверхность слизистой оболочки аноректальной области с образованием сухой композиции, где сухая композиция образует: (i) эластичную пленку, где эластичная пленка точно следует неровностям поверхности слизистой оболочки, а также движению поверхности слизистой оболочки, и (ii) прочную пленку, где прочная пленка не растрескивается или отслаивается и остается целой в течение более 12 часов, давая в результате высвобождение фармацевтического агента в течение пролонгированного периода времени. Сухая пленка является не загрязняющей. Вышеуказанные композиции могут назначаться местно даже реже, чем один раз в день, например, один раз в два дня или два раза в неделю.

В одном варианте осуществления обеспечиваются композиции для местного аноректального применения один раз в день, включающие:

(i) по меньшей мере один образующий эластичную пленку ингредиент;

(ii) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество;

(iii) по меньшей мере один неполярный летучий растворитель;

(iv) по меньшей мере 15% масс./масс. воды;

(v) по меньшей мере один модификатор вязкости; и

(vi) терапевтически эффективную концентрацию по меньшей мере одного фармацевтического агента,

где композиция разработана в достаточной мере, чтобы высыхать в течение 60 секунд после нанесения на поверхность слизистой оболочки аноректальной области с образованием сухой композиции, где сухая композиция образует: (i) эластичную пленку, где эластичная пленка точно следует неровностям поверхности слизистой оболочки, а также движению поверхности слизистой оболочки, и (ii) прочную пленку, где прочная пленка не растрескивается или отслаивается и остается целой в течение более 12 часов, давая в результате высвобождение фармацевтического агента в течение пролонгированного периода времени. Сухая пленка является не загрязняющей.

В одном варианте осуществления обеспечивается способ лечения нарушений в аноректальной области, при этом способ включает стадию местного нанесения один раз в день, или один раз в два дня или два раза в неделю, на поверхность слизистой оболочки аноректальной области субъекта, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективной концентрации композиции для местного применения настоящего изобретения.

Выбор неактивных фармацевтических ингредиентов и их концентрации оказывает влияние на терапевтический эффект композиций, так что потребовалось большое число экспериментов до разработки оптимальных композиций. Так, например, низкие концентрации воды приводят к неполному растворению активного ингредиента(ов), а высокие концентрации воды приводят к замедлению скорости высыхания.

Неожиданно было обнаружено, что, когда композицию для местного применения настоящего изобретения готовят для применения в форме салфетки, добавление неактивных ингредиентов, таких как Pemulen®, оказывает большое влияние на вязкость композиции, снижения вязкость даже при концентрациях ниже 0,1% масс./масс. Таким образом, Pemulen® может быть включен в композицию для салфеток, в случае которой необходима более низкая вязкость.

В одном варианте осуществления пленкообразующие агенты, используемые в композициях настоящего изобретения, являются неполимеризуемыми и, следовательно, в отличие от полимеризуемых агентов менее чувствительны к влажности, более стабильны и пригодны для повторного применения.

Термин «летучий растворитель», как он здесь используется, означает, что растворитель имеет измеримое давление паров. Подходящие летучие растворители, используемые в этом изобретении, представляют собой неполярные растворители.

Некоторые из пленкообразующих агентов в соответствии с настоящим изобретения представляют собой силиконовые смолы. Неограничивающими примерами силиконовых смол, применимые в композициях настоящего изобретения, являются силоксисиликаты, силсесквиоксаны (обычно называемые Т-смолами) и их комбинации. Одним неограничивающим примером силоксисиликата в соответствии с настоящим изобретением является триметилсилоксисиликат, который может быть представлен следующей формулой:

[(СН3)3-Si-O]x-(SiO4/2)y

где х и y могут быть, например, в диапазоне от 50 до 80. Такие силоксисиликаты коммерчески доступны от General Electric и Dow Corning под торговым названием Resin MQ®. Одним неограничивающим примером силсесквиоксана является полиметилсилсесквиоксан. Триметилсилоксисиликат и полиметилсилсесквиоксан широко используются в косметической промышленности из-за их пленкообразующих свойств, как описано, например, в патентах США № 7879316 и 7879346 и публикации заявки на патент США № 2005/0201961. Настоящее изобретение впервые раскрывает использование триметилсилоксисиликата для терапевтических применений, в частности, для лечения нарушений в аноректальной области. Триметилсилоксисиликат растворим в летучем растворителе композиции для местного применения настоящего изобретения. Количество пленкообразующего агента силиконовой смолы в композиции определяется на основании требуемых адгезионных свойств сухой пленки на целевой поверхности. Количество зависит, в частности, от целевой поверхности, состояния, подвергаемого лечению, и количества ингредиентов композиции. Количество пленкообразующего агента силиконовой смолы, кроме того, определяет вязкость композиции для местного применения. Количество пленкообразующего агента силиконовой смолы в композиции обычно находится в диапазоне от приблизительно 10% (масс./масс.) до 40% (масс./масс.). Термин «приблизительно», используемый здесь, обозначает ±10% от указанного значения.

В одном варианте осуществления летучий растворитель, применимый для растворения силиконовой смолы, выбирают из летучего силикона или летучего алифатического углеводорода. В одном варианте осуществления растворимость в воде летучего растворителя составляет менее чем приблизительно 0,1% (масс./масс.). В соответствии с некоторыми вариантами осуществления летучий кремнийсодержащий растворитель представляет собой неразветвленный или циклический полидиметилсилоксан, содержащий от 2 до 9 атомов кремния, при этом эти атомы кремния являются необязательно замещенными алкильными группами или алкоксигруппами с 1-10 атомами углерода. Неограничивающие примеры силоксана, такого как метилсилоксан или полидиметилсилоксаны, в соответствии с настоящим изобретением являются гексаметилдисилоксан, гептаметилоктилтрисилоксан, октаметилциклотетрасилоксан, октаметилтрисилоксан, декаметилциклопентасилоксан, декаметилтетрасилоксан, додекаметилпентасилоксан, додекаметилциклогексасилоксан и их смеси. Подходящим полидиметилсилоксаном, используемым в композициях, является гексаметилдисилоксан.

Летучий растворитель может дополнительно содержать летучий алифатический углеводород. Алифатическим углеводородом в соответствии с настоящим изобретением может быть любой алифатический углеводород, включая алкан, смесь алканов, алкен, смесь алкенов, алкин, смесь алкинов, сложный эфир или их смесь. Подходящим алифатическим углеводородом является алкан, такой как пентан, изооктан, изододекан, изогексадекан или их смесь. В соответствии с определенным вариантом осуществления алифатическим углеводородом является изооктан. Летучим сложным эфиром, применимым для растворения пленкообразователя, может быть разветвленной сложный эфир, такой как изогексил или изодецилнеопентаноат и их смесь.

Летучий растворитель может включать летучий силикон, летучий алифатический углеводород или их смесь. В соответствии с определенным вариантом осуществления летучий растворитель включает метилсилозан или гексаметилдисилоксан и изооктан.

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления присутствие воды в композиции для местного применения настоящего изобретения делает возможным растворение фармацевтически активных агентов, которые не растворимы в неполярных летучих растворителей, используемых для растворения пленкообразующего агента, тем самым позволяя избежать необходимости использования полярных растворителей. Поскольку фармацевтически активные агенты являются полностью растворенными в композициях настоящего изобретения и не выпадают в осадок или не кристаллизуются при сушке, результирующие по существу сухие пленки, включающие активный ингредиент(ы), являются прозрачными, просвечивающими, а не «белыми пленками».

Эмульсия может представлять собой эмульсию типа «вода-в-масле» или «масло-в-воде». В соответствии с приводимыми в качестве примера вариантами осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения представляет собой эмульсию типа «масло-в-воде», где водная фаза включает фармацевтические агенты, растворенные в ней, а масляная фаза включает пленкообразующий агент, растворенный в летучем растворителе. Эмульсия типа «масло-в-воде» позволяет гомогенно диспергировать пленкообразователь и фармацевтические активные агенты в композиции для местного применения. Стабильная эмульсия обеспечивает высокую степень дисперсии ингредиентов эмульсии в композиции для местного применения, в устройстве в виде емкости-аппликатора и при нанесении на целевую поверхность, так что после испарения летучего растворителя и воды и пленкообразователь, и фармацевтические активные ингредиенты остаются в высокодисперсном состоянии на целевой поверхности. Стабильная эмульсия предотвращает стягивание, плавание и/или осаждение полярных активных ингредиентов в неполярных летучих растворителях. Наличие водной фазы в композиции для местного применения, кроме того, устраняет использование полярных растворителей, ранее необходимых для растворения и диспергирования фармацевтических активных ингредиентов в медицинских клеях на основе силиконов.

Количество летучего растворителя и воды влияет на вязкость и время испарения композиции для местного применения при нанесении на целевую поверхность. Количество летучего растворителя и воды определяется для того, чтобы отрегулировать вязкость и время испарением до желаемых значений. Количество летучего растворителя и воды, кроме того, влияет на морфологию эмульсии силикон/вода. Количество летучего растворителя можно отрегулировать для получения желаемого типа эмульсии. Количество летучего растворителя в композиции обычно составляет от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.). Количество воды можно отрегулировать для получения желаемого типа эмульсии. Количество воды в композиции обычно составляет от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.).

Композиции для местного применения настоящего изобретения дополнительно содержат по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество. Добавление поверхностно-активного вещества позволяет смешивать силиконовую и водную фазы, образуя эмульсию силикон/вода. Добавление поверхностно-активного вещества, кроме того, позволяет стабилизировать эмульсии. Как описано выше, полученной эмульсией может быть эмульсия типа «масло-в-воде», в которой водная фаза включает растворенные фармацевтические ингредиенты, и высокодисперсная фаза летучего растворителя содержит растворенный пленкообразователь.

Поверхностно-активное вещество выбирают из группы, состоящей из анионного поверхностно-активного вещества, неионного поверхностно-активного вещества, выбираемого из кремнийорганического поверхностно-активного вещества или неионного органического поверхностно-активного вещества, катионного поверхностно-активного вещества, амфотерного поверхностно-активного вещества и их комбинации. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления настоящего изобретения.

Анионные поверхностно-активные вещества, используемые в композициях настоящего изобретения, включают алкилсульфаты натрия, такие как, но без ограничения, лаурилсульфат натрия; алкилсульфонаты натрия; алкиларилсульфонаты натрия, такие как додецилбензолсульфонат натрия и т.п.; стеарат натрия; диоктилнатрийсульфосукцинат; холат натрия и их комбинацию.

Примеры подходящих кремнийорганических поверхностно-активных веществ включают, но без ограничения, диметиконсополиолы, такие как: алкоксидиметиконсополиолы, алкил- и алкокси-диметиконсополиолы, силиконы, имеющие боковые подвесные гидрофильные группы, такие как неразветвленный силиконы, имеющие боковые подвесные полиэфирные группы, разветвленные полиэфир- и алкил-модифицированные силиконы, разветвленные полиглицерин- и алкил-модифицированные силиконы. Подходящим диметиконсополиолом является цетилдиметиконсополиол, такой как цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон, продаваемый под названием Abil EM-90. Другие подходящие диметиконсополиолы включают разветвленные полиэфир- и алкилмодифицированные силиконы, такие как лаурил-ПЭГ-9 полидиметилсилоксиэтилдиметикон, продаваемый под названием KF-6038, и разветвленные полиглицерин- и алкил-модифицированные силиконы, такие как лаурил-полиглицерил-3 полидиметилсилоксиэтилдиметикон, продаваемый под названием KF-6105. Дополнительные диметиконсополиолы, используемые в композициях настоящего изобретения, включают бис-ПЭГ/ППГ-14/диметиконсополиол, продаваемый под названием Abil EM-97, и смесь полиглицерил-4-изостеарат/цетилдиметиконсополиол/гексиллаурат, продаваемая под названием Abil WE 09. Другим подходящим диметиконсополиолом является ПЭГ-9 полидиметилсилоксиэтилдиметикон, продаваемый под названием F-6028. Abil EM-90, Abil EM-97 и Abil WE-09 доступны от Evonik Goldschmidt GmbH of Essen, Германия. KF-6038 и KF-6105 доступны от Shin-Etsu Silicones of Akron, Ohio.

Неограничивающие примеры возможных неионных органических поверхностно-активных веществ включают полисорбаты, такие как полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат (Tween 20), полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитат (Tween 40), полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат (Tween 60) и полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат (Tween 80); глицерилстеарат; полиоксиэтиленовые (POE) эфиры жирных кислот, такие как Myrj 45, Myrj 49, Myrj 52 и 59; алкиловые эфиры поли(оксиэтилена), такие как цетиловый эфир поли(оксиэтилена) (Brij 52, Brij 56, Brij 58), пальмитиловый эфир поли(оксиэтилена), гексадециловый эфир полиэтиленоксида, цетиловый эфир полиэтиленгликоля и т.п.; полиэтоксиленовые производные касторового масла, такие как Cremophor EL, ELP и RH 40; ПЭГ-6 глицериды октановой/декановой кислоты, такие как Softigen 767 и т.п.; полиоксиэтиленглицеринтриолеат, такой как, но без ограничения Tagat TO; декаглицеринмоно/диолеат, такой как Caprol PGE860 и т.п.; и их комбинацию.

Неионные органические поверхностно-активные вещества могут, кроме того, включать эфиры сорбита и жирных кислот, такие как сорбитмонолаурат (Span 20), сорбитмонопальмитат (Span 40), сорбитмоноолеат (Span 80), сорбитмоностеарат (Span 60); моно/диглицериды октановой/дектановой кислот, такие как, но без ограничения, Imwitor-742, Imwitor-308 и их комбинацию.

Неограничивающие примеры возможных катионных поверхностно-активных веществ включают фосфатиды, такие как фосфатидилхолин и т.п.; четвертичо аммониевые катионные поверхностно-активные вещества, такие как бромид гексадецилтриметиламмония и т.п.; пиримидиниевые катионные поверхностно-активные вещества, такие как, но без ограничения, хлорид додецилпиридиния; и их комбинацию.

Амфотерное поверхностно-активное вещество может включать лецитин, N-додецилаланин, кокамидопропиламинобетаин или их комбинацию.

Тип и количество поверхностно-активного вещества могут быть определены квалифицированным в данной области техники специалистом с тем, чтобы получить гидролипидный баланс (HLB) поверхностно-активного вещества или смеси поверхностно-активных веществ, подходящий для систем типа «масло-в-воде».

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления поверхностно-активное вещество, используемое в композициях настоящего изобретения, представляет собой анионное поверхностно-активное вещество. В соответствии с дополнительными вариантами осуществления поверхностно-активное вещество может, кроме того, включать неионное поверхностно-активное вещество. Неионное поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из неионного органического поверхностно-активного вещества, кремнийорганического поверхностно-активного вещества и их комбинации. В соответствии с другими вариантами осуществления поверхностно-активное вещество в композициях настоящего изобретения представляет собой неионное поверхностно-активное вещество.

В соответствии с вариантом осуществления поверхностно-активным веществом является алкилсульфат натрия, такой как лаурилсульфат натрия. В соответствии с другими вариантами осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой комбинацию из алкилсульфата натрия и алкил- и алкокси-диметиконсополиола, например, лаурилсульфата натрия и цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикона. В соответствии с другими вариантами осуществления поверхностно-активное вещество выбирают из полиоксиэтиленсорбитанмонолаурата (Tween 20), полиоксиэтиленсорбитанмонопальмитата (Tween 40), полиоксиэтиленсорбитанмоностеарата (Tween 60), полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (Tween 80) или любой их смеси. В соответствии с другими вариантами осуществления силиконовое поверхностно-активное вещество представляет собой комбинацию из полисорбата и алкил- и алкокси-диметиконсополиола, например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата (Tween 80) и цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикона.

Композиция для местного применения настоящего изобретения может, дополнительно содержать добавку, выбираемую из группы, состоящей из сшитых сополимеров диметикона и винилдиметикона, смеси силиконовых смол, гелеобразователей и их комбинации.

Сшитый сополимер диметикона и винилдиметикона доступен, например, от Dow Corning как Dow Corning 9506 Cosmetic Powder. В соответствии с другими вариантами осуществления сшитый сополимер диметикона и винилдиметикона может присутствовать в композициях настоящего изобретения в форме двухкомпонентного силиконового эластомера. Без ограничения каким-либо механизмом действия, добавление двухкомпонентных силиконовых эластомеров к композиции для местного применения может обеспечить повышенную адгезию пленки к целевой поверхности и может позволить уменьшить деформацию кожи, которая может быть вызвана силиконовой смолой. Двухкомпонентные силиконовые эластомеры образуют кроссполимерную сетку в результате реакции присоединения, при смешивании двух компонентов, улучшая свойства адгезивности композиции. Один компонент двухкомпонентного силиконового эластомера обычно содержит силиконовый полимер с винильной блокирующей группой на конце и катализатор, подходящий для активации реакции присоединения, а другой компонент содержит силиконовый полимер с винильной блокирующей группой на конце и силиконовый полимер, имеющий группы SiH. Эти два компонента хранятся отдельно до использования, и реакция сшивания начинается при смешивании двух компонентов в определенном соотношении. Соотношением двух компонентов обычно является 50:50, и реакция сшивания может протекать при комнатной температуре (25±5°С). Двухкомпонентные силиконовые эластомеры могут включать диметикон, гидрогендиметикон, винилдиметикон, бис-винилдиметикон и фенилтриметикон. В соответствии с определенным вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает бис-винилдиметикон в качестве первого компонента двухкомпонентных силиконовых эластомероы и винилдиметикон и гидрогендиметикон в качестве второго компонента. Первый компонент может, дополнительно содержать платиновый катализатор. Бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон доступны, например, от КСС как SM9010™ или SM9020™. Количество диметикона/винилдиметикона в композиции может быть в диапазоне от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.).

Композиции для местного применения настоящего изобретения могут дополнительно содержать силиконовые смолы в смеси. Без ограничения каким-либо механизмом действия, добавление смеси силиконовых смол обеспечивает повышение шелковистости пленки. Силиконовые смолы в смеси могут быть смесью силикона с высокой молекулярной массой и с низкой молекулярной массой. В одном варианте осуществления средняя молекулярная масса высокомолекулярного силикона составляет 100000 или больше. В одном варианте осуществления средняя молекулярная масса низкомолекулярного силикона составляет 10000 или меньше. Высокомолекулярные и низкомолекулярные силиконы может включать диметикон и/или диметиконол. Неограничивающими примерами смеси силиконовых смол являются циклопентасилоксан и диметиконол, и циклотетрасилоксан и циклопентасилоксан и диметиконол. Смесь циклопентасилоксана и диметиконола доступна, например, от КСС как SF9902E™ или Momentive как Silsoft 1215 dimethicone™. Количество смеси силиконовых смол в композиции может находиться в диапазоне от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.).

Гелеобразователь увеличивает вязкость водной фазы при введении в указанную водную фазу. Без ограничения каким-либо механизмом действия, композиция для местного применения в форме геля включает фармацевтические агенты, изначально растворенные в водной фазе эмульсии, находящейся в высокодисперсном состоянии в диспергирующей желеобразной фазе, и силиконовую смолу, изначально растворенную в летучем растворителе и находящуюся в высокодисперсном состоянии в водной фазе эмульсии, диспергированной в диспергирующей желеобразной фазе композиции для местного применения.

Гелеобразователь, применимый в композиции для местного применения настоящего изобретения, может включать гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбомер, карбомер-сополимеры, желатин, алюминия моностеарат, декстрин, альгинат натрия, альгиновую кислоту, пектин, аравийскую камедь, альгиновую кислоту, каррагенан, ксантан, трагакант, алюмосиликат магния (Veegum®), бентонит, полоксамеры (Pluronics®), поливиниловый спирт или их смеси. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления настоящего изобретения. Подходящими гелеобразователями являются производные целлюлозы. В соответствии с одним вариантом осуществления гелеобразователем является гидроксипропилметилцеллюлоза. В соответствии с некоторыми вариантами осуществления гелеобразователь не растворяется в летучий растворителе и/или в силиконовой жировой фазе эмульсии. Количество гелеобразователя в композиции может находиться в диапазоне от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.).

В соответствии с некоторыми вариантами осуществления рН поддерживают в диапазоне от приблизительно 3,5 до приблизительно 5, или от приблизительно 4,0 до приблизительно 4,6, или от приблизительно 4,2 до приблизительно 4,4 с помощью соответствующей буферной системы. Неограничивающие примеры слабых кислот, подходящих для буферизации композиций настоящего изобретения, включают лимонную кислоту, моногидрат лимонной кислоты, борную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры некоторых кислых солей, которые могут быть использованы в буферных системах композиций настоящего изобретения, включают, но без ограничения, цитрат натрия, дигидрат цитрата натрия, монокалийфосфат и двухзамещенный фосфат натрия.

После нанесения композиции для местного применения на поверхность тела или слизистой оболочки летучий растворитель и вода испаряются, оставляя прилипшую сухую пленку, которая включает по меньшей мере один фармацевтически активный агент. Сухая пленка является эластичной и прочной. Следует понимать, что композиции настоящего изобретения лишены полярных растворителей, необходимых для растворения активных ингредиентов, обеспечивая тем самым не вызывающие жжение композиции для местного применения, которые являются удовлетворительными по ощущению при применении на анальную/генитальную слизистую оболочку.

Эмульсии настоящего изобретения обладают преимуществом уменьшенного эффекта жжения по сравнению с неводными или полярными композициями.

В одном варианте осуществления композиции настоящего изобретения по существу не вызывают жжение.

В одном варианте осуществления композиции настоящего изобретения лишены акрилатов. Для адгезивности композиций не требуются акрилаты.

Фармацевтические агенты

Композиции настоящего изобретения дополнительно содержат по меньшей мере один фармацевтически активный агент, такой как анестетик, вазоконстриктор, противозудное средство, противовоспалительное средство, миорелаксант, вяжущее средство, кератолитический агент, иммуномодулятор, цитотоксин, антибиотик, антисептическое средство, средство против акне или их комбинацию. Каждая возможность представляет собой отдельный вариант осуществления настоящего изобретения. Дополнительные фармацевтические активные агенты включают, например, анальгетики, антимикробные агенты и растительных продукты или экстракты. Композиции настоящего изобретения могут дополнительно содержать антиоксиданты. Композиции могут дополнительно содержать один или более протективных активных ингредиентов, наполнителей и носителей. Фармацевтически и дерматологически приемлемые наполнители и носители, которые известны в данной области, могут быть включены в композиции, в частности, для поддержания стабильности и стерильности композиции, а также для способствования доставке, высвобождению и/или нанесению активного агента(ов) на поверхность тела, на которую наносят композицию.

Следует понимать, что композиции могут содержать более одного активного агента и/или могут быть пригодны для использования в лечении различных аноректальных или генитальных нарушений. Фармацевтически активный агент и его доза зависит от конкретного состояния, подвергаемого лечению, возраста субъекта и других факторов, очевидных для квалифицированных в данной области техники специалистов. В приводимом в качестве примера варианте осуществления композиция включает анестетик и вазоконстриктор. Анестетики включают, но без ограничения, прамоксин, прокаин, лидокаин, тетракаин, дибукаин, прилокаин, фенакаин, бензиловый спирт, бензокаин, диперодон, диклонин, диметизокин и их комбинации. Приводимым в качестве примера анестетиком является прамоксин. Фармацевтически приемлемые соли указанных выше анестетиков могут также быть включены в композицию настоящего изобретения. Подходящие количества таких анестетиков в композиции могут быть легко установлены специалистом со средним уровнем компетентности в данной области и могут варьировать, например, от 0,15% до 25% по массе. В конкретном варианте осуществления анестетик представляет прамоксина HCl или лидокаин. В конкретном варианте осуществления композиция настоящего изобретения включает прамоксин HCl в концентрации =1% масс./масс. в расчете на общую массу композиции.

Вазоконстрикторы, которые пригодны для использования в настоящем изобретении, включают амфетамины, антигистаминные препараты, метилфенидат, мефедрон, оксиметазолин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, псилоцибин, гидрохлорида фенилэфрин, сульфат эфедрина, эпинефрин, гидрохлорид эпинефрина, тетрагидрозолина гидрохлорид и их комбинации. Подходящие количества таких вазоконстрикторов в композиции могут быть легко установлены специалистом со средним уровнем компетентности в данной области и могут варьировать, например, от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 2,0% (масс./масс.). Приводимым в качестве примера вазоконстриктором является фенилэфрина HCl. В конкретном варианте осуществления композиция настоящего изобретения включает фенилэфрина HCl в концентрации, составляющей приблизительно 0,25% (масс./масс.) в расчете на общую массу композиции.

Противозудные средства, которые пригодны для использования в настоящем изобретении, включают кортикостероиды, камфору, можжевеловый деготь и ментол. Неограничивающие примеры кортикостероидов включают гидрокортизон, флуоцинолон, флурандренолид, триамцинолон, флутиказон и дезонид. Противозудные средства могут, кроме того, включать кортикостероиды, такие как тетрагидрокортизол, преднизон, преднизолон, флюдрокортизон, 11-дезоксикортизол, кортизон, кортикостерон, параметазон, бетаметазон, дексаметазон, дезоксикортикостерона ацетат, дезоксикортикостерона пивалат, флудрокортизона ацетат, кортизола ацетат, кортизола ципионат, кортизола фосфат натрия, кортизола сукцинат натрия, беклометазона дипропионат, бетаметазон, бетаметазона фосфат и ацетат натрия, бетаметазона дипропионат, бетаметазона валерат, бетаметазона бензоат, кортизона ацетат, дексаметазон, дексаметазона фосфат натрия, дексаметазона ацетат, фупреднизолон, мепреднизон, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацетат, метилпреднизолона сукцинат натрия, параметазона ацетат, преднизолон, преднизолона ацетат, преднизолона фосфат натрия, преднизолона сукцинат натрия, преднизолона тебутат, преднизолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона диацетат, триамцинолона гексакотонид, дезоксиметазон, флуметазона пивалат, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, фторметолон, галцинонид и медризон. Подходящие количества противозудных средств в композиции могут быть легко установлены специалистом со средним уровнем компетентности в данной области и могут находиться в диапазоне, например, от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.).

Противовоспалительные средства включают салициловую кислоту, индометацин, тригидрат натрия индометацина, салициламид, напроксен, колхицин, фенопрофен, сулиндак, дифлунизал, диклофенак, индопрофен и натрий салициламид.

Миорелаксанты, которые пригодны для использования в настоящем изобретении, включают нитроглицерин, нифедипин, дилтиазем, верапамил, амлодопин, силденафил, тизанидин и баклофен или их соли, включая, но без ограничения, цитрат силденафила. Подходящие количества таких миорелаксантов в композиции могут быть легко установлены специалистом со средним уровнем компетентности в данной области и могут находиться в диапазоне, например, от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до 15,0% (масс./масс.).

Средства против акне выбирают из группы, включающей адапален, пероксид бензоила, тазаротен, азелаиновую кислоту и клиндамицин.

Композиция для местного применения настоящего изобретения может дополнительно содержать вяжущее средство. Как здесь используется, «вяжущее средство» относится к веществу, которое вызывает сжатие ткани (например, геморроидальной) и может необязательно приостановить секрецию или контролировать кровотечение из ткани. Вяжущие средства, которые пригодны для использования в настоящем изобретении, включают, например, квасцы, дубильную кислоту, каламин, гамамелис, оксид цинка или их комбинацию. Подходящие количества таких вяжущих средств в композиции могут быть легко установлены специалистом со средним уровнем компетентности в данной области и могут находиться в диапазоне, например, от приблизительно 2,0% (масс./масс.) до приблизительно 50% (масс./масс.).

Композиция для местного применения настоящего изобретения может дополнительно содержать кератолитическое средство. Как здесь используется, «кератолитическое средство» относится к веществу, которое вызывает десквамацию (отславивание) и удаление или отторжение поверхностных клеток эпидермиса. Как правило, кератолитическое средство, используемое в композициях настоящего изобретения, является фармацевтически приемлемым для местного применения у людей. Подходящие кератолитические средства включают, но без ограничения, алклоксан, резорцин или их комбинацию. Подходящие количества таких кератолитических средств в композиции могут быть легко установлены специалистом со средним уровнем компетентности в данной области и могут находиться в диапазоне, например, от приблизительно 0,1% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.).

Антибиотиками для использования в настоящем изобретении, как правило, являются те, которые подходят для местного применения. Антибиотик(и) может относиться к одной или более из следующих групп: пенициллинам, цефалоспоринам, карбепенемам, бета-лактамным антибиотикам, аминогликозидам, амфениколам, ансамицинам, макролидам, линкозамидам, гликопептидам, полипептидам, тетрациклинам, хлорамфениколу, хинолонам, фуцидинам, сульфаниламидам, сульфонам, нитрофуранам, диаминопиримидинам, триметопримам, рифамицинам, оксалинам, стрептограминам, липопептидам, кетолидам, полиенам, азолам и эхинокандинам.

Конкретные примеры антибиотиков, которые пригодны для использования в настоящем изобретении, включают: амикацин, аминосидин, паромомицин, хлорамфеникол, ципрофлоксацин, клиндамицин, колистиметат-натрий, колистин, энфувиртид, эноксацин, эритромицин, флуклоксациллин, фосфомицин, фузафунгин, гентамицин, левофлоксацин, линезолид, мефлохин, метронизадол, мезлоциллин, моксифлоксацин, мупироцин, норфлоксацин, офлоксацин, оксациллин, пенициллин G, пенициллин V, феноксиметилпенициллин, феноксиметилпенициллин-бензатин, пипемидиновую кислоту, пиперациллин, пиперациллин + тазобактам, прогуанил, пропициллин, пириметамин, ретапамулин, рифаксимин, рокситромицин, натрия сульфацетамид, сульбактам, сульбактам + ампициллин, сульфадиазин, спирамицин, сультамициллин, тазобактам + пиперациллин, тейкопланин, телитромицин, тигециклин, ванкомицин и их комбинации.

Антисептики, которые пригодны для использования в настоящем изобретении, включают, например, триклозан, феноксиизопропанол, глюконат хлоргексидина, йодповидон и любую их комбинацию.

В композицию могут быть также включены антиоксидантные соединения, в частности, антиоксидантные соединения, собирательно называемые катехинами. Они включают, например, эпикатехин, эпикатехина галлат, эпигаллокатехина галлат и галлокатехин, а также стереоизомеры и энантиомеры этих соединений и их комбинаций. Такие соединения могут быть предоставлены как синтетические соединения или в виде смесей в качестве компонентов растительных экстрактов, в частности, экстрактов зеленого чая. Растительные продукты и экстракты включают те, которые получены из перечной мяты, имбиря, хрена, тысячелистника, ромашки, розмарина, перца однолетнего, алоэ вера, масла чайного дерева, среди многих других.

Композиция для местного применения настоящего изобретения может дополнительно содержать протективные активные ингредиенты. Протективные активные ингредиенты могут быть выбраны из группы, состоящей из геля гидроксида алюминия, масла какао, водного раствора глицерина, твердого жира, каолина, ланолина, минерального масла, вазелина, местного крахмала, белого вазелина, печени трески, масла печени акулы и их комбинацию. Протективный активный ингредиент и его доза зависят от конкретного состояния, подвергаемого лечению, фармацевтических активных агентов, присутствующих в композиции, и других факторов, очевидных для квалифицированных в данной области техники специалистов.

Композиция для местного применения настоящего изобретения может включать один или более из следующих дополнительных ингредиентов: эмульгаторы (например, анионные, катионные или неионные), хелатирующие агенты, красители, размягчители, ароматизаторы, увлажнители, смазывающие вещества, увлажнители, консерванты, усилители проникновения через кожу, стабилизаторы, загустители и модификаторы вязкости.

Препараты

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, выбираемое из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, алкил- и алкоксидиметиконсополиола, полисорбата и их комбинации; (iii) неполярный летучий растворитель силоксан и (iv) фармацевтический агент, выбираемый из группы, состоящей из прамоксина, фенилэфрина, гидрокортизона, салициловой кислоты, нитроглицерина, силденафила или их солей и их комбинаций. В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит от приблизительно 15% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды. В одном варианте осуществления композиция, дополнительно содержит буфер для доведения рН композиции до рН, составляющего приблизительно 4,2-4,4. В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит модификатор вязкости.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10,0% (масс./масс.) до приблизительно 30,0% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) от приблизительно 1,0% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.) по меньшей мере одного поверхностно-активного вещества, выбираемого из группы, состоящей из лаурилсульфата натрия, алкил- и алкоксидиметиконсополиола, полисорбата и их комбинации; (iii) от приблизительно 30,0% (масс./масс.) до приблизительно 75,0% (масс./масс.) неполярного летучего растворителя силоксана и (iv) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25,0% (масс./масс.) фармацевтического агента, выбираемого из группы, состоящей из прамоксина, фенилэфрина, гидрокортизона, салициловой кислоты, нитроглицерина, силденафила или их солей и их комбинаций. В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит от приблизительно 15% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды. В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит буфер для доведения рН композиции до рН, составляющего приблизительно 4,2-4,4. В одном варианте осуществления композиция дополнительно содержит модификатор вязкости.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) анионное поверхностно-активное вещество; (iii) летучий растворитель, (iv) воду и (v) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) анионное поверхностно-активное вещество; (iii) неионное поверхностно-активное вещество, (iv) летучий растворитель, (v) воду и (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) неионное поверхностно-активное вещество; (iii) летучий растворитель, (iv) воду и (v) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) анионное поверхностно-активное вещество; (iii) летучий растворитель, (iv) воду; (v) гелеобразователь и (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) анионное поверхностно-активное вещество; (iii) неионное поверхностно-активное вещество, (iv) летучий растворитель, (v) воду; (vi) гелеобразователь и (vii) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) неионное поверхностно-активное вещество; (iii) летучий растворитель, (iv) воду; (v) гелеобразователь и (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) алкилсульфат натрия; (iii) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (iv) воду и (v) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (II) лаурилсульфат натрия; (III) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, гексаметилдисилоксана, изооктана и их комбинации; (IV) воду и (v) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) алкилсульфат натрия; (iii) алкил- и алкоксидиметиконсополиол; (IV) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (v) воду и (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) лаурилсульфат натрия; (iii) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон; (iv) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, гексаметилдисилоксана, изооктана и их комбинации; (v) воду и (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) полисорбат; (iii) алкил- и алкоксидиметиконсополиол; (iv) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (v) воду и (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) Tween 80; (iii) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон; (iv) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, гексаметилдисилоксана, изооктана и их комбинации; (v) воду и (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) алкилсульфат натрия; (iii) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (iv) воду; (v) производные целлюлозы и (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) лаурилсульфат натрия; (iii) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, гексаметилдисилоксана, изооктана и их комбинации; (iv) воду; (v) гидроксипропилметилцеллюлозу и (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) поверхностно-активное вещество; (iii) летучий растворитель, (iv) воду; (v) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vi) сшитый сополимер диметикона и винилдиметикона и (vii) силиконовые смолы в смеси.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) поверхностно-активное вещество; (iii) летучий растворитель, (iv) воду; (v) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vi) сшитый сополимер диметикона и винилдиметикона; (vii) силиконовые смолы в смеси; и (ix) гелеобразователь.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) анионное поверхностно-активное вещество; (iii) летучий растворитель, (iv) воду; (v) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vi) сшитый сополимер диметикона и винилдиметикона и (vii) силиконовые смолы в смеси.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) анионное поверхностно-активное вещество; (iii) летучий растворитель, (iv) воду; (v) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vi) сшитый сополимер диметикона и винилдиметикона; (vii) силиконовые смолы в смеси и (ix) гелеобразователь.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу; (ii) анионное поверхностно-активное вещество; (iii) неионное поверхностно-активное вещество; (iv) летучий растворитель (v) воду; (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vii) сшитый сополимер диметикона и винилдиметикона и (viii) силиконовые смолы в смеси.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) анионное поверхностно-активное вещество; (iii) неионное поверхностно-активное вещество; (iv) летучий растворитель (v) воду; (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vii) сшитый сополимер диметикона и винилдиметикона; (viii) силиконовые смолы в смеси и (ix) гелеобразователь.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) неионное поверхностно-активное вещество; (iii) летучий растворитель, (iv) воду; (v) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vi) сшитый сополимер диметикона и винилдиметикона и (vii) силиконовые смолы в смеси.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) пленкообразующий агент силиконовую смолу, в том числе силоксисиликат, силсесквиоксан или их производное или их комбинацию; (ii) неионное поверхностно-активное вещество; (iii) летучий растворитель, (iv) воду; (v) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vi) сшитый сополимер диметикона и винилдиметикона; (vii) силиконовые смолы в смеси и (ix) гелеобразователь.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) алкилсульфат натрия; (iii) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (iv) воду; (v) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vi) бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон; и (vii) смесь диметиконола и силиконового масла.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) алкилсульфат натрия; (iii) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (iv) воду; (v) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vi) бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон; (vii) смесь диметиконола и силиконового масла; и (iv) производное целлюлозы.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) алкилсульфат натрия; (iii) алкил- и алкоксидиметиконсополиол; (iv) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (v) воду; (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vii) бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон; и (viii) смесь диметиконола и силиконового масла.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) алкилсульфат натрия; (iii) алкил- и алкоксидиметиконсополиол; (iv) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (v) воду; (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vii) бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон; (viii) смесь диметиконола и силиконового масла; и (ix) производное целлюлозы.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) полисорбат; (iii) алкил- и алкоксидиметиконсополиол; (iv) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (v) воду; (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vii) бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон; и (viii) смесь диметиконола и силиконового масла.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) полисорбат; (iii) алкил- и алкоксидиметиконсополиол; (iv) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (v) воду; (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент; (vii) бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон; (viii) смесь диметиконола и силиконового масла; и (ix) производное целлюлозы.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) лаурилсульфат натрия; (iii) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, гексаметилдисилоксана, изооктана и их комбинации; (iv) воду; (v) по меньшей мере один фармацевтический агент, выбираемый из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, противозудного средства, иммуномодулятора, цитотоксина, противовоспалительного средства, миорелаксанта и их комбинации; (vi) бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон; и (vii) циклопентасилоксан и диметиконол.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) лаурилсульфат натрия; (iii) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, гексаметилдисилоксана, изооктана и их комбинации; (iv) воду; (v) по меньшей мере один фармацевтический агент, выбираемый из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, противозудного средства, иммуномодулятора, цитотоксина, противовоспалительного средства, миорелаксанта и их комбинации; (vi) бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон; (vii) циклопентасилоксан и диметиконол и (iv) гидроксипропилметилцеллюлозу.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) лаурилсульфат натрия; (iii) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон; (iv) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, гексаметилдисилоксана, изооктана и их комбинации; (v) воду; (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент, выбираемый из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, противозудного средства, противовоспалительного средства, миорелаксанта или их комбинации; (vii) бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон; и (viii) циклопентасилоксан и диметиконол.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) лаурилсульфат натрия; (iii) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон; (iv) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из гексаметилдисилоксана, изооктана и их комбинации; (v) воду; (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент, выбираемый из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, иммуномодулятора, цитотоксина, противозудного средства, противовоспалительного средства, миорелаксанта или их комбинации; (vii) бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидродиметикон; (viii) циклопентасилоксан и диметиконол; и (ix) гидроксипропилметилцеллюлозу.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) Tween 80; (iii) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон; (iv) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, гексаметилдисилоксана, изооктана и их комбинации; (v) воду; (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент, выбираемый из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, противозудного средства, противовоспалительного средства, миорелаксанта, иммуномодулятора, цитотоксина или их комбинации; (vii) бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон; и (viii) циклопентасилоксан и диметиконол.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) триметилсилоксисиликат; (ii) Tween 80; (iii) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон; (iv) летучий растворитель, выбираемый из группы, состоящей из метилсилоксана, гексаметилдисилоксана, изооктана и их комбинации; (v) воду; (vi) по меньшей мере один фармацевтический агент, выбираемый из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, противозудного средства, противовоспалительного средства, миорелаксанта, иммуномодулятора, цитотоксина или их комбинации; (vii) бис-винилдиметикон, винилдиметикон и гидрогендиметикон; (viii) циклопентасилоксан и диметиконол; и (ix) гидроксипропилметилцеллюлозу.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) приблизительно 10-40% (масс./масс.) пленкообразующего агента силиконовой смолы, в том числе силоксисиликата, силсесквиоксана или их производного или комбинации; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 7% (масс./масс.) поверхностно-активного вещества; (iii) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя; (iv) от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; и (v) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) пленкообразующего агента силиконовой смолы, в том числе силоксисиликата, силсесквиоксана или их производного или комбинации; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) анионного поверхностно-активного вещества; (iii) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя; (iv) от приблизительно 15% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; и (v) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) пленкообразующего агента силиконовой смолы, в том числе силоксисиликата, силсесквиоксана или их производного или комбинации; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) анионного поверхностно-активного вещества; (iii) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя; (iv) от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; (v) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического вещества; и (vi) от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.) гелеобразователя.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) пленкообразующего агента силиконовой смолы, в том числе силоксисиликата, силсесквиоксана или их производного или комбинации; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) анионного поверхностно-активного вещества; (iii) от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 7% (масс./масс.) неионного поверхностно-активного вещества; (iv) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 50% (масс./масс.) летучего растворителя; (v) от приблизительно 25% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; и (vi) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) пленкообразующего агента силиконовой смолы, в том числе силоксисиликата, силсесквиоксана или их производного или комбинации; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) анионного поверхностно-активного вещества; (iii) от приблизительно 2% (масс./масс.) до приблизительно 7% (масс./масс.) неионного поверхностно-активного вещества; (iv) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя; (v) от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; (vi) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента и (vii) от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.) гелеобразователя.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) пленкообразующего агента силиконовой смолы, в том числе силоксисиликата, силсесквиоксана или их производного или комбинации; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 7,0% (масс./масс.) неионного поверхностно-активного вещества; (iii) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя; (iv) от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; и (v) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) пленкообразующего агента силиконовой смолы, в том числе силоксисиликата, силсесквиоксана или их производного или комбинации; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 7,0% (масс./масс.) неионного поверхностно-активного вещества; (iii) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя; (iv) от приблизительно 20% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; (v) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента; и (vi) от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.) гелеобразователя.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) алкилсульфата натрия; (iii) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя, выбираемого из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (iv) от приблизительно 15% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; (v) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента, выбираемого из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, противозудного средства, противовоспалительного средства, миорелаксанта или их комбинации; (vi) от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) бис-винилдиметикона, винилдиметикона и гидрогендиметикона; и (vii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) смеси диметиконола и силиконового масла.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) алкилсульфата натрия; (iii) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя, выбираемого из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (iv) от приблизительно 15% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; (v) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента, выбираемого из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, противозудного средства, противовоспалительного средства, миорелаксанта или их комбинации; (vi) от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) бис-винилдиметикона, винилдиметикона и гидрогендиметикона; (vii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) смеси диметиконола и силиконового масла; и (viii) от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.) производного целлюлозы.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) алкилсульфата натрия; (iii) от приблизительно 2,0% (масс./масс.) до приблизительно 7% (масс./масс.) алкил- и алкоксидиметиконсополиола; (iv) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя, выбираемого из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (v) от приблизительно 15% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; (vi) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента, выбираемого из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, противозудного средства, противовоспалительного средства, миорелаксанта или их комбинации; (vii) от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) бис-винилдиметикона, винилдиметикона и гидрогендиметикона; и (viii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) смеси диметиконола и силиконового масла.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) алкилсульфата натрия; (iii) от приблизительно 2,0% (масс./масс.) до приблизительно 7% (масс./масс.) алкил- и алкоксидиметиконсополиола; (iv) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя, выбираемого из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (v) от приблизительно 15% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; (vi) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента, выбираемого из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, противозудного средства, противовоспалительного средства, миорелаксанта или их комбинации; (vii) от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) бис-винилдиметикона, винилдиметикона и гидрогендиметикона; (viii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) смеси диметиконола и силиконового масла и (viii) от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.) производного целлюлозы.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) полисорбата; (iii) от приблизительно 2,0% (масс./масс.) до приблизительно 7% (масс./масс.) алкил- и алкоксидиметиконсополиола; (iv) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя, выбираемого из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (v) от приблизительно 15% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; (vi) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента, выбираемого из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, противозудного средства, иммуномодулятора, миорелаксанта или их комбинации; (vii) от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 15% (масс./масс.) бис-винилдиметикона, винилдиметикона и гидрогендиметикона; и (viii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) смеси диметиконола и силиконового масла.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) от приблизительно 10% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) полисорбата; (iii) от приблизительно 2,0% (масс./масс.) до приблизительно 7,0% (масс./масс.) алкил- и алкоксидиметиконсополиола; (iv) от приблизительно 30% (масс./масс.) до приблизительно 80% (масс./масс.) летучего растворителя, выбираемого из группы, состоящей из метилсилоксана, полидиметилсилоксана, алифатического углеводорода и их комбинации; (v) от приблизительно 15,0% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды; (vi) от приблизительно 0,005% (масс./масс.) до приблизительно 25% (масс./масс.) по меньшей мере одного фармацевтического агента, выбираемого из группы, состоящей из анестетика, вазоконстриктора, противозудного средства, кератолитического агента, протективного средства, противовоспалительного средства, вяжущего средства, миорелаксанта или их комбинации; (VII) от приблизительно 5,0% (масс./масс.) до приблизительно 15%) (масс./масс.) бис-винилдиметикона, винилдиметикона и гидрогендиметикона; (viii) от приблизительно 0,5% (масс./масс.) до приблизительно 2,5% (масс./масс.) смеси диметиконола и силиконового масла и (viii) от приблизительно 0,05% (масс./масс.) до приблизительно 5% (масс./масс.) производного целлюлозы.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) приблизительно 15% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 3% (масс./масс.) лаурилсульфата натрия; (iii) приблизительно 22% (масс./масс.) гексаметилдисилоксана и 21% (масс./масс.) изооктана; (iv) приблизительно 27%) (масс./масс.) воды или цитратного буфера или их комбинации; (v) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина; (vi) приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина; (vii) приблизительно 5% (масс./масс.) бис-винилдиметикона и 5% (масс./масс.) винилдиметикона и гидрогендиметикона; и (viii) приблизительно 1% (масс./масс.) циклопентасилоксана и диметиконола.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) приблизительно 15% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 3% (масс./масс.) лаурилсульфата натрия; (iii) приблизительно 22% (масс./масс.) гексаметилдисилоксана и 21% (масс./масс.) изооктана; (iv) приблизительно 27% (масс./масс.) воды или цитратного буфера или их комбинации; (v) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина; (vi) приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина; (vii) приблизительно 5% (масс./масс.) бис-винилдиметикона и 5% (масс./масс.) винилдиметикона и гидрогендиметикона; (viii) приблизительно 1% (масс./масс.) циклопентасилоксана и диметиконола; и (ix) приблизительно 0,5% (масс./масс.) гидроксипропилметилцеллюлозы.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) приблизительно 15% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 1,5% (масс./масс.) лаурилсульфата натрия; (iii) приблизительно 4% (масс./масс.) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикона; (iv) приблизительно 22% (масс./масс.) гексаметилдисилоксана и 21% (масс./масс.) изооктана; (v) приблизительно 25% (масс./масс.) воды; (vi) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина; (vii) приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина; (viii) приблизительно 5% (масс./масс.) бис-винилдиметикона и 5% (масс./масс.) винилдиметикона и гидрогендиметикона; и (ix) приблизительно 1% (масс./масс.) циклопентасилоксана и диметиконола.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) приблизительно 15% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 1,5% (масс./масс.) лаурилсульфата натрия; (iii) приблизительно 4% (масс./масс.) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикона; (iv) приблизительно 18% (масс./масс.) гексаметилдисилоксана и 19% (масс./масс.) изооктана; (v) приблизительно 30% (масс./масс.) воды; (vi) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина; (vii) приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина; (viii) приблизительно 5% (масс./масс.) бис-винилдиметикона и 5% (масс./масс.) винилдиметикона и гидрогендиметикона; (ix) приблизительно 1% (масс./масс.) циклопентасилоксана и диметиконола; и (х) приблизительно 0,5% (масс./масс.) гидроксипропилметилцеллюлозы.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) приблизительно 15% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 1,5% (масс./масс.) Tween 80; (iii) приблизительно 4% (масс./масс.) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикона; (iv) приблизительно 22% (масс./масс.) гексаметилдисилоксана и 21% (масс./масс.) изооктана; (v) приблизительно 25% (масс./масс.) воды; (vi) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина; (vii) приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина; (viii) приблизительно 5% (масс./масс.) бис-винилдиметикона и 5% (масс./масс.) винилдиметикона и гидрогендиметикона; и (ix) приблизительно 1% (масс./масс.) циклопентасилоксана и диметиконола.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения включает: (i) приблизительно 15% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 1,5% (масс./масс.) Tween 80; (iii) приблизительно 4% (масс./масс.) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикона; (iv) приблизительно 18% (масс./масс.) гексаметилдисилоксана и 19% (масс./масс.) изооктана; (v) приблизительно 30% (масс./масс.) воды; (vi) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина; (vii) приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина; (viii) приблизительно 5% (масс./масс.) бис-винилдиметикона и 5% (масс./масс.) винилдиметикона и гидрогендиметикона; (ix) приблизительно 1% (масс./масс.) циклопентасилоксана и диметиконола; и (х) приблизительно 0,5% (масс./масс.) гидроксипропилметилцеллюлозы.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения в форме геля (смотрите композицию L в таблице 2) включает: (i) приблизительно 25% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 43% (масс./масс.) метилсилоксана; (iii) приблизительно 4% (масс./масс.) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикона; (iv) приблизительно 1,5% (масс./масс.) Tween 80; (v) приблизительно 25% (масс./масс.) воды; (vi) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина гидрохлорида; (vii) приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина гидрохлорида и (viii) приблизительно 0,6% (масс./масс.) гидроксиэтилцеллюлозы (Natrosol HHX).

В соответствии с одним вариантом осуществления композиции для местного применения настоящего изобретения (смотрите композицию H1 в таблице 1, пример 1 в форме жидкой эмульсии типа «масло-в-воде») включает: (i) приблизительно 25% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 38% (масс./масс.) метилсилоксана (0,54 сП); (iii) приблизительно 4% (масс./масс.) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикона; (iv) приблизительно 3% (масс./масс.) Tween 80; (v) приблизительно 30% (масс./масс.) ацетатного буфера рН 4,4; (vi) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина НСl и (vii) приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина НСl.

В соответствии с одним вариантом осуществления композиция для местного применения настоящего изобретения (смотрите композицию H2 в таблице 1, пример 1 в форме жидкой эмульсии типа «масло-в-воде») включает: (i) приблизительно 15% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата; (ii) приблизительно 47% (масс./масс.) метилсилоксана (0,54 сП); (iii) приблизительно 4% (масс./масс.) цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикона; (iv) приблизительно 3% (масс./масс.) Tween 80; (v) приблизительно 20% (масс./масс.) ацетатного буфера рН 4,4; (vi) приблизительно 1% (масс./масс.) прамоксина НСl; и (vii) приблизительно 0,25% (масс./масс.) фенилэфрина НС1 и (viii) от приблизительно 0,01% (масс./масс.) до приблизительно 0,1% (масс./масс.) пемулена TR-1.

Емкости и аппликаторы

Композиции для применения в настоящем изобретении, как правило, хранят в устройстве в виде емкости-аппликатора для применения в виде однократного нанесения (например, салфетки или тампона в одноразовой емкости) или для применения в виде повторных нанесений на анус и прямую кишку. Аппликаторы на однократное нанесение включают те, которые имеют разрушаемые или съемные средства герметического закрытия, которые не дают влаге, в том числе атмосферной влаге, контактировать с препаратом.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция на водном основе для местного применения находится в форме предварительно упакованного маленького полотенца/салфетки. Основу салфетки, как правило, равномерно пропитывают композицией на водной основе для местного применения. В соответствии с одним вариантом осуществления композиция на водной основе для местного применения находится в жидкой форме, при нанесении на салфетку. В соответствии с одним вариантом осуществления композиция на водной основе для местного применения находится в форме геля, при нанесении на салфетку. Салфетка предоставляет пользователю однократную дозу стерильного лекарственного средства. Композиция для местного применения переносится на поверхность тела при контакте салфетки с целевой поверхностью.

Исполнение салфеток хорошо известно квалифицированным в данной области специалистам. Каждую салфетку, как правило, упаковывают в виде герметически упакованной единицы для однократного применения. Салфетка выполнена из тканого или нетканого полотна, ткани или тканевой основы, и пропитанная салфетка может быть герметически упакована в окружающий маленький пакет или мешочек. В одном варианте осуществления маленький пакет или мешочек образован при помещении сложенной и пропитанной салфетки посредине между двумя листами алюминиевой фольги/слоистого полиэтиленового пленочного материала. Листы слоистого материала могут содержать расположенные внахлест части одного листа такого материала.

Емкость-аппликатор может, кроме того, содержать две части: (1) хранилище или резервуар, в котором содержится композиция и которое защищает ее от воздуха, воды и загрязняющих веществ; и (2) аппликатор, который обычно включает наконечник специально разработанной формы, чтобы помочь в нанесении композиции на слизистую оболочку ануса и/или прямой кишки. В конкретных вариантах осуществления аппликатор представляет собой элементную неотъемлемую часть емкости, например, удлиненную вставную трубку, идущую от резервуара. Альтернативно, резервуар и аппликатор могут быть отдельными составными частями, такими как цилиндрический резервуар и отдельно поставляемая капельница. Тем не менее, в других вариантах осуществления емкость и аппликатор могут поставляться в виде отдельных элементов, которые соединяют во время использования, например, через совместимые вилочную и розеточную части, соответственно предусмотренные на емкости и аппликаторе или наоборот.

В случае повторного и прерывистого применения необходимо минимальное подвергание воздействию атмосферной влаги. Это может быть достигнуто с помощью устройств, имеющих очень узкие выходные отверстия аппликатора и незначительное первоначальное мертвое пространство. Один аппликатор для такого повторного прерывистого использования распределяет композицию контролируемым образом капля по капле, как описано, например, в патенте США № 4958748.

Еще одно устройство в виде емкости-аппликатора включает аппликатор в виде кисти или целой лопатки, где композицией для местного применения «прокрашивают» поверхность, требующую лечения.

Устройство в виде емкости-аппликатора для повторного и прерывистого применения может включать емкость, пригодную для нестерильного хранения композиции, и аппликатор, подходящий для дозированного распределения композиции после открытия аппликатора. В конкретных вариантах осуществления аппликатор определяется как имеющий отверстие, которое можно повторно герметически закрыть, размером не более чем приблизительно 0,05 квадратных дюймов (0,323 квадратных сантиметров), чтобы сделать возможным дозированное распределение композиции из аппликатора, и способный к многократному нанесению композиции и, кроме того, определяется как имеющий устройство для повторного герметического закрытия, такое как колпачок, который или плотно состыковывается с аппликатором, или навинчивается на аппликатор. Отверстие может находиться на конце удлиненной и суживающейся трубкообразной части, подходящей для вставки в анальный канал и доступа к находящемуся внутри геморрою. В одном варианте осуществления размер отверстия аппликатора составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 0,01 квадратных дюймов (от приблизительно 0,00645 до приблизительно 0,0645 квадратных сантиметров).

В одном варианте осуществления стенки емкости-аппликатора сделаны из гибкого материала, так что при приложении давления на стенки, стенки давят достаточно для проталкивания композиции в емкости в аппликатор и через отверстие. В другом варианте осуществления композиция высвобождается из аппликатора с помощью способов гравитационной подачи, хорошо известных в данной области техники. Такие способы не требуют приложения давления к стенкам емкости.

В одном варианте осуществления аппликатор изготовлен с отверстием, закрытым металлической фольгой или другой подобной конструкцией, которая закрывает это отверстие до тех пор, пока устройство не будет готово к использованию. Отверстие затем восстанавливают с использованием иглы или подобного устройства, которое прокалывает покрышку.

Такие устройства для прерывистого применения делают возможным многократное использование композиции для местного применения в различные моменты времени одним и тем же индивидуумом.

В устройствах в виде емкости-аппликатора для многократного прерывистого применения, композиция для местного применения хранится в условиях окружающей среды и выбирается так, чтобы она была бактериостатической (смотрите, например, патент США № 3527224). Если выбранная композиция является бактериостатической, длительное хранение в условиях окружающей среды может быть достигнуто независимо от стерильности препарата, потому что нет никакого вредного роста бактерий во время хранения.

Резервуар устройства в виде емкости-аппликатора может быть как воздухонепроницаемым, так и водонепроницаемым и вмещает среду без загрязнений. Резервуар может содержать осушающий материал, чтобы среда не содержала воду. Резервуары могут быть любой формы, хотя формы, которые обеспечивают плавный внутренний поток сред, такие как цилиндрические или конические формы, являются предпочтительными. Размер резервуара может варьироваться в широких пределах, но, как правило, немного больше объема композиции, который будет размещен внутри резервуара, чтобы свести к минимуму количество газа внутри резервуара. Резервуар может быть изготовлен из любого из множества материалов медицинского назначения, таких как пластмассы, за исключением стекла. Фармацевтические агенты композиции для местного применения страдают от спекания при хранении в стеклянном резервуаре. Резервуар может быть жестким, сминающимся или сжимаемым. Использование сжимаемого или сминающегося резервуара позволяет пользователю иметь больший контроль над скоростью, с которой композиция выжимается, поскольку силовое давление на сжимаемый или сминающийся резервуар будет давить на композицию, заставляя ее вытекать с большей скоростью, чем в отсутствие такого давления. Сжимаемая или сминающаяся конструкция резервуара особенно подходит для композиции для местного применения в форме геля, в случае которого сила тяжести может не быть достаточно большой для вызова течи через аппликатор, достаточной для лечения геморроя или трещин. Сминающиеся резервуары, которые сохраняют свою смятую форму, имеют дополнительное преимущество, заключающееся в уменьшении количества воздуха, который поступает в резервуар после использования. Это преимущество сминающихся емкостей имеет большее значение в устройствах для многократного использования (многоразовых), в которых среда, как правило, относительно предохранена от возможных загрязняющих веществ между применениями.

Наконечники аппликаторов могут быть любой из множества форм, размеров и конфигураций. Они могут быть достаточно жесткими и могут быть изготовлены из любого материала, который совместим с составом среды, например пластика, за исключением стекла. Выбор надлежащего наконечника аппликатора для конкретного применения будет зависеть от таких факторов, как вязкость композиции, желаемой скорости нанесения композиции, природы анального нарушения и его тяжести.

Емкости-аппликаторы настоящего изобретения могут представлять собой устройства или для однократного использования, или для многократного использования. Емкости или резервуару, содержащему достаточное количество композиции для местного применения для нескольких нанесений, может быть придана форма для размещения сменных наконечников. В таком варианте осуществления, в месте, где сменные наконечники соединяются с резервуаром, резервуар может иметь такое средство, как клапан, перегородка или уплотнительная прокладка, которое позволяет резервуару быть герметически закрытым в отсутствие наконечника аппликатора. Размещение наконечника аппликатора на резервуаре вызовет открытие клапана, позволяя композиции вытекать из резервуара. Таким образом, один резервуар, содержащий достаточное количество композиции для некоторых применений, может использоваться в течение нескольких часов, дней или недель. Этот вариант также позволит пользователю использовать один резервуар с наконечниками аппликаторов различных форм и размеров, выбранных, чтобы наилучшим образом удовлетворять анальным нарушениям во время процесса лечения.

Применение

Нарушения в аноректальной области являются обычно встречающимися среди всех слоев населения, но часто не достигшими адекватного рассмотрения, поскольку многие пациенты откладывают обращение к врачу или не обращаются к врачу из-за смущения. Кроме того, многие лекарственные средства для таких заболеваний не могут обеспечить адекватное облегчение и лечение. Кроме того, многие лекарственные средства, которые предназначены для лечения заболеваний, таких как геморрой и анальные бородавки, может быть трудно вводить самостоятельно и являются неудовлетворительными из-за неприятного ощущения после их нанесения.

В настоящем изобретении предусматриваются композиции, которые применимы для эффективного лечения ряда аноректальных нарушений, включая геморрой, анальные фиссуры, анальные трещины, анальные свищи, анальные абсцессы и анальный зуд, где композиции обеспечивают увеличенную терапевтическую эффективность и связаны с улучшением соблюдения пациентом инструкций по приему препарата по сравнению с композициями известного уровня техники. Предусмотренные композиции могут быть применимы для лечения одновременно ряда аноректальных нарушений.

Геморрой (также известный как геморроидальные узлы) является частью нормальной анатомии анального канала человека, но может стать патологическим при опухании или воспалении. В их физиологическом состоянии они выступают в качестве подушек, состоящих из артериовенозных каналов и соединительной ткани, которые помогают прохождению кала. Симптомы патологического геморроя включают кровотечение из прямой кишки, болезненность и боль в области анального отверстия.

Патологические геморроидальные узлы, как правило, определяют как наружные или внутренние, дифференциация которых осуществляется по их положению относительно зубчатой ​​линии. Наружные геморроидальные узлы встречаются вне края ануса (дистального конца анального канала) в виде варикозных расширений вен, дренирующих область нижних ректальных артерий, которые являются ветвями внутренней срамной артерии. Наружные геморроидальные узлы являются часто болезненными и часто сопровождаются отеком, раздражением кожи и зудом. Наружные геморроидальные узлы склонны к тромбозу, что может произойти, если вена разрывается, и/или возникает сгусток крови.

Внутренние геморроидальные узлы встречаются в прямой кишке в виде варикозных расширений вен, дренирующих область ветвей верхней прямокишечной артерий. Поскольку в этой области отсутствуют болевые рецепторы, внутренние геморроидальные узлы являются часто безболезненными, и пораженные индивидуумы могут не знать об их возникновения. Однако внутренние геморроидальные узлы могут кровоточить при раздражении. Не подвергнутые лечению внутренние геморроидальные узлы могут привести к более тяжелым состояниям геморроя с выпадением узлов или ущемленного геморроя. Выпавшие геморроидальные узлы являются сильно растянутыми, так что они являются выпячивающимися за пределы ануса. Если анальный сфинктер сокращается и захватывает выпавший геморроидальный узел вне анального отверстия, кровоснабжение прерывается, и геморрой становится ущемленным геморроем.

Внутренние геморроидальные узлы могут быть, кроме того, классифицированы по степени выпадения, при этом степень I характеризуется отсутствием выпадения; степень II характеризуется выпадением при дефекации, но которое уменьшается самопроизвольно; степень III характеризуется выпадением при дефекации, которое может быть уменьшено вручную; и степень IV характеризуется выпадением, которое не может быть уменьшено вручную.

Анальная фиссура представляют собой трещину или разрыв в коже анального канала. Острые случаи могут сопровождаться сильной периодической болью после дефекации, а хронические случаи сопровождаются менее сильной болью. Анальные фиссуры обычно простираются от анального отверстия и, как правило, находятся сзади по срединной линии. Глубина трещины может быть небольшой или доходить до подлежащего сфинктера. Большинство анальных фиссур вызваны растяжением слизистой оболочки ануса свыше ее возможности. Частой причиной незаживающих хронических трещин является сокращение внутреннего анального сфинктера, что приводит к нарушению кровоснабжения слизистой оболочки ануса. Результатом является незаживающая язва, которая может стать инфицированной фекальными бактериями.

Нехирургическими традиционными способами лечения острых и хронических анальных фиссур являются, как правило, те, которые используются для геморроя. Местно применяемые лекарственные средства, используемые для релаксации сфинктера, включают нитроглицерин, нифедипин, дилтиазем, верапамил, силденафила цитрат и/или лидокаин. Хирургические способы лечения, такие как растяжение ануса (операция Лорда) или латеральная сфинктеротомия, направлены на уменьшение сокращения сфинктера. Другой подход включает введение ботулинического токсина в сфинктер ануса.

Аноректальный или перианальный абсцесс (также известный как анальный/ректальный абсцесс, перианальный/периректальный абсцесс) представляет собой абсцесс, возникающий вблизи заднего прохода, из-за инфекции в одной из анальных крипт Морганьи. Большинство случаев являются спорадическими, хотя индивидуумы с сахарным диабетом или болезнью Крона, или те, которые подвергаются постоянному лечению стероидами, подвержены повышенному риску заболеваемости. Заболевание, как правило, лечат с помощью хирургического вмешательства для иссечения инфекции с последующим пероральным введением антибиотиков и, возможно, местными лечениями. Анальный абсцесс часто приводит к анальному свищу, который представляет собой образование инфицированного канала в железе между анальным каналом и кожей снаружи вблизи ануса или прямой кишки. В случае этого нарушения также требуется хирургическое лечение, за которым обычно следует введение антибиотиков.

Анальный зуд (также известный как зуд заднего прохода или анусит) представляет собой раздражение кожи в районе ануса, сопровождающееся сильным желанием расчесать пораженную область. Нарушение может быть идиопатическим или связанным с различными факторами или сосуществующими состояниями, включая скрытое или явное фекальное загрязнение, прием определенных продуктов, бактериальную или грибковую инфекцию, геморрой или дополнительные сосуществующие аноректальные нарушения и дерматологические заболевания, в частности, аллергический контактный дерматит или псориаз. Методы лечения включают улучшенную гигиену, антибиотики или противогрибковые лекарственные средства в случае наличия инфекций, различные кремы и мази, содержащие, как правило, местные анестетики, вазоконстрикторы, протективные средства или их комбинации, и местные стероиды. Композицию наносят на области анального канала или прямой кишки, пораженные геморроем, фиссурами, свищами, трещинами, бородавками или зудом, в условиях, подходящих для образования пленки из композиции с тем, чтобы образовать защитный покровный слой, и обычно в нестерильных условиях. В общем, достаточное количество композиции для местного применения используется для покрытия всей пораженной площади поверхности слизистой оболочки. В одном варианте осуществления покрытие выходит на по меньшей мере приблизительно 1 см и на по меньшей мере приблизительно 5 см за пределы пораженной площади поверхности.

Используемый здесь термин «терапевтически эффективное количество» означает количество фармацевтического агента, которое является достаточным для обеспечения благоприятного воздействие на субъекта, которому вводят фармацевтический агент. Конкретнее, терапевтически эффективное количество означает количество фармацевтического агента, эффективное для облегчения или уменьшения интенсивности симптомов аноректального нарушения у субъекта, которого подвергают лечению.

Поскольку лечение локальных нарушений осуществляют с помощью композиций для местного применения с определенными неизменными концентрациями, здесь делается ссылка на «терапевтически эффективную концентрацию».

После нанесения первоначального слоя композиции для местного применения и испарения растворителя, обеспечивающих первоначальное сухое пленочное покрытие, на первоначальную пленку может быть нанесен второй слой. Дополнительное количество композиции для местного применения может быть нанесено в случае необходимости.

В одном варианте осуществления композицию для местного применения используют для образования покрытия толщиной, составляющей менее приблизительно 0,5 мм. В одном варианте осуществления композицию для местного применения используют для образования покрытия толщиной, составляющей по меньшей мере приблизительно 0,1 мм. Такие покрытия могут быть образованы путем нанесения, например, приблизительно 0,02 мл композиции для местного применения на квадратный сантиметр пораженной площади поверхности.

В общем, конкретная продолжительность времени, необходимая для пленкообразования, будет варьировать в зависимости от таких факторов, как наносимое количество композиции, температура ректальной или анальной области слизистой оболочки, количество влаги в ректальной или анальной области, площадь поверхности для нанесения композиции и т.п. Однако, в одном варианте осуществления пленкообразование, как правило, завершается в течение от приблизительно 10 до приблизительно 60 секунд. Во время этого периода человек, которому нанесена композиция для местного применения, как правило, сводит к минимуму действия и движения тела, таким образом, позволяя композиции образовывать сухое пленочное покрытие.

Композиции для местного применения настоящего изобретения обычно действуют при температурах от комнатной температуры (20°С) до температуры тела (37°С). Сухие пленки являются конформными и удобными и могут быть эластичными и гибкими и не раздражают кожу и слизистую оболочку во время нанесения и при использовании после сушки. Сухие пленки являются, как правило, по существу безболезненными и легко удаляемыми по существу без боли. Сухие пленки, образованные из композиций для местного применения, являются также, как правило, по существу воздухонепроницаемыми и водонепроницаемыми. Сухие пленки, образованные из композиций для местного применения, включают мелкодисперсные фармацевтические ингредиенты, которые могут постепенно высвобождаться в область присоединения.

Композиции настоящего изобретения применимы и к являющихся людьми пациентам, и к субъектам, являющимся млекопитающими, отличными от человека, например, в ветеринарной практике, например, для лечения собак, кошек, лошадей, коров, свиней и приматов.

Предшествующее описание конкретных вариантов осуществления настолько полно раскрывает общий характер изобретения, что другие могут, применяя современные знания, легко модифицировать и/или адаптировать для различных применений такие конкретные варианты осуществления без излишнего экспериментирования и без отхода от общей концепции, и по этой причине такие адаптации и модификации должны быть включены и, как предполагается, включены в значение и диапазон эквивалентов раскрытых вариантов осуществления. Следует понимать, что фразеология или терминология, используемые здесь, предназначены для описания, а не ограничения. Средства, материалы и стадии выполнения различных описанных назначений могут принимать ряд альтернативных форм без отхода от сущности изобретения.

Следующие примеры иллюстрируют определенные варианты осуществления настоящего изобретения, но, как подразумевается, не ограничивают объем формулы изобретения никоим образом. Следующие примеры предлагаются для обеспечения специалистов со средним уровнем компетентности в данной области полным раскрытием и описанием того, как сделать и использовать описанное изобретение, и не предназначены для ограничения объема того, что авторы изобретения считают своим изобретением, и они не предназначены для представления, что представленные ниже эксперименты являются всеми или единственно выполненными эксперименты. Были предприняты усилия, чтобы обеспечить точность в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т.д.), но некоторые экспериментальные ошибки и отклонения должны учитываться. Если не указано иное, части представляют собой весовые части, молекулярная масса представляет собой средневековую молекулярную массу, температура представлена в градусах Цельсия, и давление равно или близко к атмосферному.

ПРИМЕР 1

В таблице 1 суммированы различные варианты композиций для местного применения настоящего изобретения в форме жидкой эмульсии типа «масло-в-воде», приготовленной для применения в лечении геморроя.

Таблица 1
Ингредиент г на 100 г продукта
A B C D E F G H H1 H2
Триметилсилоксисиликат 15 15 15 15 20 20 13 15 25 25
Гексаметилдисилоксан 22 22 22 22 24 26 18 43
Изооктан 21 21 21 22,5 20 20 17
Метилсилоксан (0,65 сП) 38,25 46,74
Цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон 4 4 4 4 4 4 4 4
Tween 80 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 3
Tween 20 2
Лаурилсульфат натрия 1,5 3 3
Вода 25 24,5 25 25 30 30 35 25
Ацетатный буфер рН 4,4 30 20
Прамоксина HCl 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Фенилэфрина HCl 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
Бис-винилдиметикон 5 5 5 5 5 5
Винилдиметикон и гидрогендиметикон 5 5 5 5 5 5
Смесь циклопентасилоксана и диметиконона 1 1 1 1 1 1
Пемулен TR-1 0,01

ПРИМЕР 2

Композиция H1 в примере 1 была приготовлена следующим образом:

Триметилсилоксисиликат в форме порошка растворяли в метилсилоксане при комнатной температуре. Цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон добавляли к раствору триметилсилоксисиликата. Прамоксин и фенилэфрин растворяли в воде. Значение рН водного раствора доводили до 4,2-4,4 с помощью ацетатного буфера. Tween 80 добавляли к водному раствору. Раствор триметилсилоксисиликата объединяли с водным раствором и смешивали с помощью гомогенизатора при комнатной температуре.

Полученный жидкий раствор для местного применения наносили на основу салфетки и подвергали герметизации для обеспечения герметически закрытой упаковки одноразовой салфетки, пропитанной жидкой композицией для местного применения. Композицию наносят с помощью одноразовой салфетки, протирая анальную область взрослого пациента, страдающего наружным геморроем.

ПРИМЕР 3

В таблице 2 суммированы различные варианты композиций для местного применения настоящего изобретения в форме геля для лечения геморроя.

Таблица 2
Ингредиент г на 100 г продукта
I J K L
Триметилсилоксисиликат 15 17 20 25
Гексаметилдисилоксан 18 18 21
Метилсилоксан (0,65 сП) 42,65
Изооктан 19 29 22
Цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон 4 4 4
Tween 80 1,5 1,5 1,5
Лаурилсульфат натрия 3
Вода 30 30 30 25
Прамоксина HCl 1 1 1 1
Фенилэфрина HCl 0,25 0,25 0,25 0,25
Бис-винилдиметикон 5 5
Винилдиметикон и гидрогендиметикон 5 5
Смесь циклопентасилоксана и диметиконона 1 1
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,5 0,5 0,5
Гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol HHX) 0,6

ПРИМЕР 4

Композиция L была приготовлена следующим образом:

Триметилсилоксисиликат в форме порошка растворяли при комнатной температуре в метилсилоксане. Силиконовое поверхностно-активное вещество цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон добавляли к раствору триметилсилоксисиликата. Прамоксин и фенилэфрин растворяли в воде. Значение рН водного раствора доводили до 4,2-4,4 с помощью ацетатного буфера. Tween 80 добавляли к водному раствору при медленном перемешивании во избежание образования пузырьков. Гидроксиэтилцеллюлозу (Natrosol ННХ) диспергировали в водной фазе при интенсивном перемешивании и нагревании до 70°С. После образования смеси смешивание продолжали до тех пор, пока она не охлаждалась до комнатной температуры. Раствор триметилсилоксисиликата объединяли с водным раствором и смешивали в гомогенизаторе при комнатной температуре. При растворении гидроксипропилметилцеллюлозы в водной фазе был образован вязкий гель.

Композиция в форме вязкого геля для местного применения имела вязкость в диапазоне 25000-45000 сП.

ПРИМЕР 5

Пациентка возрастом 42 года наносила композицию L в форме геля в таблице 2, в примере 3, на локоть, шею и внутреннюю часть руки. Вскоре после этого (через приблизительно 20 секунд) композиция высыхала и оставляла тонкую пленку на коже.

Пленки были исследованы через 12, 18 и 24 часов на прочность и эластичность. В течение этого периода времени пациентка осуществляла свою обычную повседневную деятельность и приняла один душ.

Было установлено, что пленки были прочными и остались целыми спустя 12, 18 и 24 часов. Пленки не отваливались с поверхности тела и не трескались и не отслаивались. Было установлено, что пленки оставались эластичными спустя 12, 18 и 24 часов. Пленки точно следовали неровностям кожи пациентки, а также движению кожи на протяжении всего дня во время нормальной деятельности. Кожа под пленкой была немного бледной, что показывает, что вазоконстриктор фенилэфрин был все еще активным спустя 24 часа. Через 24 ч пленку удаляли с поверхности кожи и исследовали с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), после чего значительные количества двух активных ингредиентов (прамоксина и фенилэфрина) были обнаружены в пленке несмотря на длительный период времени.

ПРИМЕР 6 (Прогностический) - Прочность пленок, полученных при высыхании композиций настоящего раскрытия

Будет проводиться исследование для оценки прочности сухих пленок настоящего изобретения. Модель будет основана на том принципе, что эффективные пленки обеспечивают физический барьер между кожей и внешней средой. Таким образом, пленка должна также предотвращать смывание и стирание безопасного инертного вещества-маркера. Активированный уголь в форме порошка (АСР) является одним из таких маркеров.

Характеристики пленки будут определяться путем произвольного нанесения пленок настоящего изобретения на равномерно сделанные, подготовленные с использованием АСР участки на спинах здоровых взрослых субъектов и измерения количества ACP, остающегося на этих участках в течение периода стирания (например, однодневного периода, двухдневного периода, трехдневного периода или более). Субъекты будут заниматься нормальной повседневной деятельностью, и их попросят принимать душ один раз в день и избегать чрезмерной физической активности или длительного воздействия воды. На ежедневной основе, стандартизированные цифровые фотографии исследуемых участков будут делаться и использоваться для контроля остающегося количества АСР, используя анализ изображения с помощью компьютера. Количество маркерного красителя (ACP), оставшегося спустя 1, 2 и 3 дня стирания, будет использоваться в качестве показателя эффективности пленки. Чем больше остающегося красителя, тем более эффективной в плане защиты исследуемого участка является пленка. Результаты могут быть представлены в виде графика среднего значения ± SEM (стандартная погрешность величины), прочность выражается в виде процента от исходного маркера ACP в день 0.

ПРИМЕР 7 (Прогностический) - Эластичность пленок, полученных при высыхании композиций настоящего раскрытия

Будет проводиться исследование для оценки эластичности сухих пленок настоящего изобретения. Пленки будут получены на синтетической коже и изогнуты вокруг стержней для гибки на оправке с тремя размерами (1/2", 1/4", 1/8") на основе метода ASTM D4338-97. Будут собираться данные множества замеров для каждой пленки. Будут регистрировать, потрескалась ли пленка в процессе гибки.

Кожа с татуировкой для испытания на практике (синтетическая кожа) будет покрыта пленкой настоящего изобретения. Кожа будет сложена с образованием обратного U-образного угольника по оправке с сохранением тесного контакта с верхней поверхностью пленки. Используя свежий образец для каждого исследования, исследование будет повторено с оправками постепенно уменьшающегося диаметра.

Процедура:

1) Пленка будет нанесена на кожу с татуировкой для испытания на практике размером 2×4 дюйма.

2) Исследуемые пленки и устройство для исследования будут храниться в условиях исследования в течение 24 часов.

3) Исследования будут проводиться в той же среде, что и среда, используемая для выдерживания исследуемых пленок и устройства для исследования.

4) Самый большой диаметр оправки будет находиться в горизонтальном рабочем положении в испытательной раме.

5) Исследуемая пленка будет захвачена между большим и указательным пальцами одной руки, с наибольшими размерами между пальцами. В случае низкотемпературного исследования хлопчатобумажные рабочие перчатки могут быть использованы для изоляции исследуемой пленки от теплых пальцев.

6) Листовая сталь (или другая опорная конструкция) исследуемой пленки будет установлена тангенциально под прямым углом к продольной оси испытательной оправки.

7) Исследуемая пленка будет сложена по нижней поверхности, противоположной оправке, с образованием обратного U-образного угольника по оправке с сохранением тесного контакта с верхней поверхностью пленки.

8) Любая трещина, растрескивание пленки или образование трещины в пленке, наблюдаемая невооруженным глазом, будет зарегистрирована.

9) Свежую пленку будут складывать по следующей оправке меньшего диаметра.

10) Исследование будет повторяться несколько раз, с использованием свежих пленок, на трех оправках с различными диаметрами.

11) Эластичность пленок будут определять по способности пленок к не растрескиванию при подвергании изгибу.

ПРИМЕР 8 - Эффективность композиций настоящего изобретения в лечении геморроя

Справочная информация: В рандомизированном клиническом исследовании пациенты были разделены на 3 группы и получали или гель РР-110 (композицию L в таблице 2), салфетки РР-110 (композицию H1 в таблице 1), или крем Препарейшн Эйч® в качестве компаратора. РР-110 наносили один раз в день, в то время как Препарейшн Эйч наносили 4 раза в день, как указано.

Всех пациентов просили записывать такие параметры, как боль, кровотечение, зуд, отек, беспокойство и выделение слизи, в течение периода времени, составляющего 14 дней, при использовании назначенного лечения. Для большинства параметров пациентам было предложено выбрать между 0 = нет, L = слабый (ая, ое), 2 = умеренный (ая, ое) и 3 = значительный (ая, ое) для каждого дня. Единственным исключением была боль, когда им было предложено выбрать уровень боли от 1 = нет до 10 = максимальная.

Результаты: Основываясь на первых 32 пациентах, завершивших протокол (9 из них с использованием геля РР-110, 11 - салфеток РР-110, и 12 - крема Препарейшн Эйч), были получены следующие предварительные результаты:

Боль: Зарегистрированная боль, на протяжении всех 14 дней лечения, в случае РP-110 (геля или салфеток) была уменьшенной по сравнению с зарегистрированной болью в группе лечения Препарейшн Эйч, даже несмотря на то, что РР-110 использовали один раз в день, и Препарейшн Эйч использовали 4 раза в день. На фиг.1 показан уровень геморроидальной боли после лечения композициями настоящего изобретения в форме геля и салфеток, в сравнении с Препарейшн Эйч Представленные данные имеют значение Δ - изменения по сравнению с предыдущим днем для каждого измеренного параметра.

Зуд: Зуд, на протяжении всех 14 дней лечения, в случае РP-110 (геля или салфеток) был значительно уменьшенным по сравнению с зарегистрированным зудом в группе лечения Препарейшн Эйч. На фиг.2 показан геморроидальный зуд после лечения композициями настоящего изобретения в форме геля и салфеток, в сравнении с Препарейшн Эйч. Представленные данные имеют значение Δ - изменения по сравнению с предыдущим днем для каждого измеренного параметра.

Отек: Для отека значения в случае групп применения геля и салфеток РР-110 гель на протяжении всех 14 дней лечения были значительно уменьшенными по сравнению с зарегистрированным отеком в группе лечения Препарейшн Эйч. На фиг.3 показан геморроидальный отек после лечения композициями настоящего изобретения в форме геля и салфеток, в сравнении с Препарейшн Эйч. Представленные данные имеют значение Δ - изменения по сравнению с предыдущим днем для каждого измеренного параметра.

Кровотечение: Пациенты в группе лечения гелем РР-110 и пациенты в группе лечения Препарейшн Эйч продемонстрировали схожие результаты, касающиеся кровотечения, на протяжении всех 14 дней. Пациенты в группе применения салфеток РР-110 были немного позади в первые 7 дней лечения, но устояли после этого. На фиг.4 показано геморроидальное кровотечение после лечения композициями настоящего изобретения в форме геля и салфеток, в сравнении с Препарейшн Эйч. Представленные данные имеют значение Δ - изменения по сравнению с предыдущим днем для каждого измеренного параметра.

Беспокойство: Результаты в случае всех 3 групп, что касается беспокойства, были сопоставимы, даже несмотря на то, что пациенты в группе лечения РР-110 использовали продукт один раз в день, а пациенты в группе лечения Препарейшн Эйч - 4 раза в день. На фиг.5 показано беспокойство при геморрое после лечения композициями настоящего изобретения в форме геля и салфеток, в сравнении с Препарейшн Эйч.

Резюме: В случае всех клинических параметров одна или обе группы лечения РР-110 продемонстрировали сопоставимые или лучшие результаты по сравнению с группой лечения Препарейшн Эйч. Это включает боль, зуд, отек, кровотечение и беспокойство и достигалось даже несмотря на то, что РР-110 наносили один раз в день, а Препарейшн Эйч наносили 4 раза в день. Представленные данные имеют значение Δ - изменения по сравнению с предыдущим днем для каждого измеренного параметра.

ПРИМЕР 9 - Жидкие композиции с Пемуленом TR-1 для приготовления салфеток

Композиция H2 в таблице 1 в примере 1 была приготовлена аналогично композиции H1, с добавлением пемулена (Pemulen) TR-1:

Триметилсилоксисиликат в форме порошка растворяли в метилсилоксане при комнатной температуре. Цетил-ПЭГ/ППГ-10/1 диметикон добавляли к раствору триметилсилоксисиликата. Прамоксин и фенилэфрин растворяли в воде. рН водного раствора доводили до 4,2-4,4 с помощью ацетатного буфера. Tween 80 добавляли к водному раствору. Раствор триметилсилоксисиликата объединяли с водным раствором и смешивали с помощью гомогенизатора при комнатной температуре.

Была получена жидкая композиция для местного применения, вязкость которой находится в диапазоне 1-1,2 сП, что близко к вязкости воды.

Полученную жидкую композицию для местного применения наносили на основу салфетки и подвергали герметизации для обеспечения герметически закрытой упаковки одноразовой салфетки, пропитанной жидкой композицией для местного применения. Композицию наносят с помощью одноразовой салфетки, протирая анальную область взрослого пациента, страдающего наружным геморроем.

Все патенты, патентные заявки и опубликованные ссылочные материалы, приведенные здесь, включены тем самым посредством ссылки во всей своей полноте. Следует иметь в виду, что некоторые из раскрытых выше и других признаков и функций, или их альтернатив, могут быть в соответствии с желанием объединены во множество других отличных систем или приложений. Различные непредвиденные в настоящей момент или неожиданные альтернативы, модификации, вариации или улучшения в них могут быть впоследствии воплощены квалифицированными в данной области техники специалистами.

1. Фармацевтическая композиция для местного применения для лечения геморроя, содержащая:

от приблизительно 15,0% (масс./масс.) до приблизительно 25,0% (масс./масс.) триметилсилоксисиликата;

от приблизительно 1,0% (масс./масс.) до приблизительно 5,0% (масс./масс.) полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата, и

от приблизительно 30,0% (масс./масс.) до приблизительно 50,0% (масс./масс.) неполярного летучего растворителя силоксана;

по меньшей мере 15% (масс./масс.) воды;

и

терапевтически эффективную концентрацию по меньшей мере одного фармацевтического агента, выбираемого из группы, состоящей из прамоксина, фенилэфрина, гидрокортизона, салициловой кислоты, нитроглицерина, силденафила, нифедипина, верапамила, дилтиазема, прокаина, лидокаина, тетракаина, дибукаина, прилокаина, фенакаина, бензилового спирта, бензокаина, диперодона, диклонина, диметизокина, эпинефрина, тетрагидрозолина гидрохлорида, амфетамина, антигистаминного препарата, метилфенидата, мефедрона, оксиметазолина, псевдоэфедрина, псилоцибина, сульфата эфедрина, имиквимода, подофиллина, подофилотоксина, фторурацила, синекатехинов, растительных экстрактов, адапалена, пероксидабензоила, тазаротена, азелаиновой кислоты, клиндамицина, ацикловира, пенцикловира, фамцикловира, докозанола или их солей и их комбинаций,

где композиция высыхает в течение 60 секунд после нанесения на поверхность тела с образованием сухой композиции и где сухая композиция образует:

(i) эластичную пленку, где эластичная пленка точно следует неровностям поверхности тела, а также движению поверхности тела, и

(ii) прочную пленку, где прочная пленка не растрескивается или отслаивается и остается целой в течение более 12 часов, давая в результате высвобождение фармацевтического агента в течение пролонгированного периода времени.

2. Композиция по п.1, по существу не вызывающая жжение.

3. Композиция по п.1 в форме геля.

4. Композиция по п.1 в форме эмульсии типа «масло-в-воде».

5. Композиция по п.1, дополнительно содержащая добавку, выбираемую из группы, состоящей из сшитого сополимера диметикона и винилдиметикона, смеси силиконовых смол, гелеобразователя и их комбинации.

6. Композиция по п.1, содержащая от приблизительно 15% (масс./масс.) до приблизительно 40% (масс./масс.) воды.

7. Композиция по п.1, дополнительно содержащая буфер для доведения рН композиции до рН, составляющего приблизительно 4,2-4,4.

8. Композиция по п.1, дополнительно содержащая кремнийорганическое поверхностно-активное вещество.

9. Композиция по п.8, где кремнийорганическим поверхностно-активным веществом является цетилдиметиконсополиол.

10. Композиция по п.1, дополнительно содержащая модификатор вязкости.

11. Способ лечения геморроя, включающий местное нанесение один раз в день на поверхность тела субъекта, нуждающегося в таком лечении, терапевтически эффективного количества композиции по п.1.

12. Способ по п.11, где, спустя некоторое время после местного нанесения композиции, доступен для наблюдения схожий или лучший терапевтический эффект, чем в случае коммерчески доступной композиции, включающей тот же активный ингредиент(ы) в тех же концентрациях, при этом применяемой несколько раз в день.

13. Набор для лечения геморроя, включающий фармацевтическую композицию по п.1 и устройство в виде емкости-аппликатора, пригодное для хранения и нанесения композиции на поверхность тела.

14. Набор по п.13, в котором устройство в виде емкости-аппликатора выбрано из группы, состоящей из салфетки одноразового использования, шприца, капельницы, спрея-дозатора, сжимаемой бутылки или тюбика, шпателя, вводимой части суппозитория, тюбика выдавливающегося типа и надувного элемента.



 

Похожие патенты:

Группа изобретений относится к медицине и может быть использована для лечения нейроповеденческого расстройства, выбранного из группы, состоящей из синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), тревожности или бессонницы у субъекта.

Группа изобретений относится к области противомикробной обработки. Способ противомикробной обработки включает: нанесение противомикробной композиции для формирования противомикробной пленки с четвертичным катионом.

Группа изобретений относится к медицине. Описан трансдермальный пластырь для введения через кожу фентанила, алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила или трефентанила, содержащий подложку, резервуар, расположенный на подложке, причем пластырь с нерегулируемой скоростью для введения субъекту через кожу фентанила, алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила или трефентанила предназначен для использования в целях обезболивания на протяжении длительного периода времени.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии, и может быть использована для лечения боли у субъекта. Для этого неседированному пациенту на поверхность кожи наносят устройство для трансдермальной доставки, состоящее из композиции на основе дексмедетомидина, содержащей дексмедетомидин, усилитель растворимости и акрилатный клей с гидроксильными функциональными группами, склеивающий при надавливании, и защитного слоя, в контакте с указанной композицией на основе дексмедетомидина, составленной так, чтобы пассивно доставлять эффективное для обезболивания количество дексмедетомидина субъекту, который испытывает боль.

Настоящее изобретение относится к биохимии, генной инженерии и биотехнологии, в частности к новым полипептидам с антимикробной активностью в отношении энтерогеморрагических бактерий вида Escherichia coli.

Изобретение относится к технологии получения пленок для медицины, в частности для стоматологии. Предлагается способ получения биоактивной стоматологической лечебно-профилактической пленки.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии, и может быть использована для лечения абстинентного синдрома у субъекта. Лечение включает нанесение на поверхность кожи неседированного субъекта, у которого диагностирован абстинентный синдром, устройства для трансдермальной доставки.

Группа изобретений относится к медицине. Описаны способы нанесения субъекту устройства для трансдермальной доставки, выполненного с возможностью доставлять неседативное количество композиции на основе дексмедетомидина.

Группа изобретений относится к медицине. Описаны устройства для трансдермальной доставки субъекту дексмедетомидина, причем устройства для трансдермальной доставки содержат однослойную матриксную композицию на основе дексмедетомидина.

Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано при хирургическом лечении глаукомы. Формируют прямоугольный поверхностный склеральный лоскут.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для интраназального введения в виде спрэя, содержащей 0,1-5,0 мас.% янтарнокислой соли 2-этил-6-метил-3-оксипиридина и воду в качестве растворителя.

Группа изобретений относится к области фармации, в частности к жидкой композиции длительно действующего конъюгата инсулина. Жидкая композиция содержит фармацевтически эффективное количество длительно действующего конъюгата инсулина, где инсулин является физиологически активным пептидом, связан с Fc-областью иммуноглобулина посредством полиэтиленгликоля, и не содержит альбумина стабилизатор, который содержит буфер, сахарный спирт, неионное поверхностно-активное вещество и изотонический агент, где буфер представляет собой ацетатный буфер, имеющий рН в диапазоне от 5,6 до 7, сахарный спирт представляет собой маннит или сахарозу, неионное поверхностно-активное вещество представляет собой полисорбат 20, имеющий концентрацию от 0,001 до 0,02% (мас./об.), изотонический агент представляет собой неорганическую соль.

Изобретение относится к области офтальмологии и представляет собой офтальмологическую композицию для цвиттерионных мягких контактных линз, содержащую пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль, и глицирризиновую кислоту и/или ее фармацевтически пригодную соль, отличающуюся тем, что рН указанной офтальмологической композиции составляет 5,5 или выше.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармацевтике, и раскрывает применение фармацевтической композиции (варианты). Фармацевтическая композиция характеризуется тем, что содержит аминокапроновую кислоту и сополимер 2-метил-5-винилпиридина с N-винилпирролидоном, компоненты фосфатно-буферного раствора, консервант, очищенную воду (вариант 1 ) и дополнительно загуститель (вариант 2) при заданных соотношениях компонентов и может применяться в виде капель или спрея для осуществления профилактики гриппа и ОРВИ.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармацевтике, и раскрывает комбинацию аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, а также способ профилактики гриппа, ОРВИ.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения фармацевтического препарата глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере, содержащий этапы: (i) получения водного фармацевтического раствора глатирамера ацетата и маннита; (ii) фильтрации данного водного фармацевтического раствора при температуре, составляющей от выше 0°C до 17,5°C, для получения фильтрата; и (iii) заполнения подходящего контейнера фильтратом, полученным после осуществления этапа (ii), для того чтобы таким образом получить фармацевтический препарат глатирамера ацетата и маннита в подходящем контейнере.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для подавления адсорбции пранопрофена и/или его фармацевтически пригодной соли на мягких контактных линзах, содержащих цвиттерионный материал.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для подавления адсорбции пранопрофена и/или его фармацевтически пригодной соли на мягких контактных линзах, содержащих цвиттерионный материал.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих.

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для индуцируемой гипометаболии и гипотермии у млекопитающих.

Настоящее изобретение относится к предоставлению вакцин, которые специфичны к опухолям пациентов и потенциально применимы для иммунотерапии первичной опухоли, а также метастазов опухоли.

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции для местного применения для лечения геморроя, которая содержит триметилсилоксисиликат, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, фармацевтический агент и неполярный летучий силоксан в качестве растворителя. Также изобретение относится к способу лечения геморроя и набору для его лечения, который включает фармацевтическую композицию и устройство в виде емкости-аппликатора. Осуществление изобретения позволяет применять композицию один раз в день в связи с высвобождением фармацевтического агента в течение пролонгированного периода времени. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 пр., 2 табл., 5 ил.

Наверх