Ингибиторы днк-пк

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим указанные соединения, и способам применения композиций для лечения рака. Технический результат: получены новые соединения, пригодные в качестве ингибиторов ДНК-ПК. 9 н. и 55 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.

(I)

 

По настоящей заявке испрашивается приоритет предварительной патентной заявки США No. 61/777816, поданной 12 марта 2013, полное содержание которой включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к соединениям, пригодным в качестве ингибиторов ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК). Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым композициям, содержащим соединения настоящего изобретения, и способам применения композиций в лечении рака.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ионизирующее излучение (ИИ) вызывает ряд повреждений ДНК, из которых двухцепочечные разрывы (ДЦР) являются наиболее токсичными. Данные ДЦР могут приводить к гибели клеток посредством апоптоза и/или митотической катастрофы, если они не будут быстро и полностью репарированы. В добавление к ИИ, определенные химиотерапевтические агенты, включая ингибиторы топоизомеразы II, блеомицин и доксорубицин, также вызывают ДЦР. Данные повреждения ДНК запускают сложный набор сигналов через сеть ответных реакций на повреждение ДНК, который функционирует, репарируя поврежденную ДНК и сохраняя жизнеспособность клетки и стабильность генома. В клетках млекопитающих, преобладающий путь репарации для ДЦР представляет собой путь негомологичного соединения концов (NHEJ). Данный путь функционирует независимо от фазы клеточного цикла и не требует матрицы для лигирования поврежденных концов ДНК. NHEJ требует координацию многих белков и сигнальных путей. Ключевой аппарат NHEJ состоит из Ku70/80 гетеродимера и каталитической субъединицы ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПКсе), которые вместе образуют активный ДНК-ПК ферментный комплекс. ДНК-ПКсе представляет собой член семейства киназ, родственных фосфатидилинозитол 3-киназе (PIKK), серин/треониновых протеинкиназ, которые также включают телеангиэктатическую атаксию в результате мутации (ATM), телеангиэктатическую атаксию и Rad3-родственную (ATR), mTOR и четыре PI3K изоформы. Однако тогда как ДНК-ПКсе принадлежит тому же семейству протеинкиназ как ATM и ATR, данные последние киназы функционируют, репарируя повреждение ДНК посредством пути гомологичной рекомбинации (HR) и ограничены S и G2 фазами клеточного цикла. Тогда как ATM также накапливаются в местах ДЦР, ATR накапливаются в местах повреждений одноцепочечных ДНК.

Считают, что NHEJ протекает через три ключевых стадии: узнавание ДЦР, процессинг ДНК для удаления нелигируемых концов или других форм повреждения на концах и, наконец, лигирование концов ДНК. Узнавание ДЦР осуществляется связыванием Ku гетеродимера с рваными концами ДНК, с последующим накоплением двух молекул ДНК-ПКсе к соседним участкам ДЦР; это способствует защите поврежденных концов до того, как накопятся дополнительные ферменты для процессинга. Недавние данные поддерживают гипотезу, что ДНК-ПКсе фосфорилирует фермент для процессинга, артемида, а также сама репарирует концы ДНК для дополнительного процессинга. В некоторых случаях ДНК полимераза может требоваться для получения новых концов перед стадией лигирования. Считают, что аутофосфорилирование ДНК-ПКсе вызывает конформационные изменения, которые открывают центральную ДНК связывающую полость, высвобождают ДНК-ПКсе от ДНК и облегчают конечное лигирование концов ДНК.

В течение некоторого времени известно, что ДНК-ПК-/- мыши являются гиперчувствительными к эффектам ИИ и что некоторые неселективные низкомолекулярные ингибиторы ДНК-ПКсе могут радиосенсибилизировать ряд типов опухолевых клеток в широком наборе генетического фона. Тогда как ожидают, что ингибирование ДНК-ПК будет до некоторой степени радиосенсибилизировать нормальные клетки, радиосенсибилизация наблюдается в меньшей степени, чем для опухолевых клеток, вероятно, благодаря тому факту, что опухолевые клетки обладают большими базальными уровнями эндогенного репликативного стресса и повреждения ДНК (вызванный онкогеном репликативный стресс), и механизмы репарации ДНК являются менее эффективными в опухолевых клетках. Наиболее важно, что улучшенное терапевтическое окно с большей экономией нормальной ткани будет получаться, благодаря комбинации ДНК-ПК ингибитора с последними достижениями в точной доставки сфокусированного ИИ, включая радиационную терапию под визуальным контролем (IGRT) и радиационную терапию с модулированной интенсивностью (IMRT).

Ингибирование ДНК-ПК активности стимулирует эффекты в делящихся и в неделящихся клетках. Это является крайне важным, поскольку большинство клеток в солидной опухоли не реплицируются активно в любой указанный момент, что ограничивает эффективность многих агентов, нацеленных на клеточный цикл. Равно интригующими являются недавние сообщения, которые предполагают прочную связь между ингибированием пути NHEJ и способностью уничтожать традиционно радиорезистентные раковые стволовые клетки (CSC). Было показано на некоторых опухолевых клетках, что ДЦР в покоящихся CSC преимущественно активируют репарацию ДНК посредством пути NHEJ; считают, что CSC обычно находятся в неактивной фазе клеточного цикла. Это может объяснить, почему половина раковых пациентов могут подвергаться локальному или дистантному рецидиву опухоли, несмотря на лечение, поскольку современные стратегии неспособны эффективно направлено воздействовать на CSC. Ингибитор ДНК-ПК может обладать способностью сенсибилизировать данные потенциальные метастатические клетки-предшественники относительно эффектов ИИ и отбирать вызывающие ДЦР химиотерапевтические агенты.

Принимая во внимание вовлеченность ДНК-ПК в процессы репарации ДНК, применение специфических ДНК-ПК ингибирующих лекарственных средств будет действовать как агенты, которые будут улучшать эффективность и раковой химиотерапии и радиотерапии. Соответственно, желательно разработать соединения, пригодные в качестве ингибиторов ДНК-ПК.

СУЩНОСТЬ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции являются эффективными в качестве ингибиторов ДНК-ПК. Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую формулу:

или их фармацевтически приемлемой соли, где каждый R1, R2, X, кольцо A, кольцо B и кольцо C представляет собой, как определено в настоящем изобретении в другом месте.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду. Данные соединения и фармацевтические композиции являются пригодными в лечении или снижении тяжести рака.

Соединения и композиции, относящиеся к настоящему изобретению, также являются пригодными в исследованиях ДНК-ПК в биологических и патологических явлениях; исследовании путей передачи внутриклеточных сигналов, опосредованных данными киназами; и в сравнительной оценки новых киназных ингибиторов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения и общая терминология

Как применяют в настоящем изобретении, следует применять следующие определения, если не указано иначе. Для целей настоящего изобретения, химические элементы определяют согласно периодической таблице элементов, CAS номеру и the Handbook of Chemistry and Physics, 75ое издание. 1994. Кроме того, общие принципы органической химии описывают в “Organic Chemistry,” Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, и “March’s Advanced Organic Chemistry,” 5ое издание, Smith, M.B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001, полное содержание которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки.

Как описывают в настоящем изобретении, соединения настоящего изобретения можно необязательно замещать одним или более заместителями, так как показано в общем выше или как показано конкретными классами, подклассами и видами настоящего изобретения. Ясно, что фразу “необязательно замещенный” применяют взаимозаменяемо с фразой “замещенный или незамещенный”. В общем, термин “замещенный”, предшествует ли ему термин “необязательно” или нет, относится к замещению одного или более водородных радикалов в указанной структуре радикалом указанного заместителя. Если не указано иначе, необязательно замещаемая группа может содержать заместитель при каждом положении замещения группы. Когда в указанной структуре можно заместить более одной позиции более чем одним заместителем из указанной группы, заместитель может быть одинаковым или различным в каждом положении.

Как описывают в настоящем изобретении, когда термин “необязательно замещенный” предшествует списку, указанный термин относится ко всем последующим замещаемым группам в данном списке. Например, если X представляет собой водород; необязательно замещенный C1-3 алкил или фенил; X может представлять собой или необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный фенил. Аналогично, если за термином “необязательно замещенный” следует список, указанный термин также относится ко всем из замещаемых групп в предшествующем списке, если не указано иначе. Например: если X представляет собой водород, C1-3 алкил или фенил, когда X необязательно замещен JX, то и C1-3 алкил и фенил могут быть необязательно замещены JX. Как ясно специалисту в данной области техники, группы, такие как H, водород, NO2, CN, NH2, OH или OCF3, не будут включены, поскольку они не являются замещаемыми группами. Как также ясно специалисту в данной области техники, гетероарильное или гетероциклическое кольцо, содержащее NH группу, можно необязательно заместить заменой атома водорода заместителем. Если радикал или структура заместителя не определена или определена как “необязательно замещенный”, радикал или структура заместителя является незамещенной.

Комбинации заместителей, включенные настоящим изобретением, представляют собой предпочтительно комбинации, которые приводят в результате к образованию стабильных или химически возможных соединений. Термин “стабильный”, как применяют в настоящем изобретении, относится к соединениям, которые по существу не изменяются при воздействии на них условий, предусмотренных для их получения, обнаружения, и, предпочтительно, их выделения, очистки и применения для одной или более из целей, описанных в настоящем изобретении. В некоторых вариантах осуществления, стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое по существу не изменяется при хранении при температуре 40°C или ниже в отсутствии влаги или других химически реакционных условий, в течение, по меньшей мере, недели.

Термин “алкил” или “алкильная группа”, как применяют в настоящем изобретении, обозначает нормальную (т.е., неразветвленную) или разветвленную, замещенную или незамещенную углеводородную цепь, которая является полностью насыщенной. Если не указано иначе, алкильные группы содержат 1-8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-6 атомов углерода, и в еще других вариантах осуществления, алкильные группы содержат 1-4 атома углерода (представленные как “C1-4 алкил”). В других вариантах осуществления, алкильные группы характеризуются как “C0-4 алкил”, представляющий или ковалентную связь или C1-4 алкильную цепь. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Термин “алкилен”, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой насыщенную двухвалентную нормальную или разветвленную углевородную группу, и она представлена метиленом, этиленом, изопропиленом и подобными. Термин “алкилиден”, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой двухвалентную нормальную алкильную линкерную группу. Термин “алкенил”, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой моновалентную нормальную или разветвленную углевородоную группу, содержащую одну или более углерод-углерод двойных связей. Термин “алкинил”, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой содержащую одну или более углерод-углерод тройных связей.

Термин “циклоалкил” (или “карбоцикл”) относится к моноциклическому C3-C8 углеводороду или бициклическому C8-C12 углеводороду, который является полностью насыщенным и содержит одно место присоединения к остатку молекулы, и где любое отдельное кольцо в указанной бициклической кольцевой системе содержит 3-7 членов. Подходящие циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Термин “гетероцикл”, “гетероциклил”, “гетероциклоалкил” или “гетероциклический”, как применяют в настоящем изобретении, относится к моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системе, в которой, по меньшей мере, одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, который является одинаковым или различным, и который является полностью насыщенными или который содержит один или более сайтов ненасыщенности, но который не является ароматическим, и который содержит одно место присоединения к остатку молекулы. В некоторых вариантах осуществления, “гетероциклическая”, “гетероциклильная”, “гетероциклоалкильная” или “гетероциклическая” группа содержит три-четырнадцать кольцевых члена, из которых один или более кольцевых членов представляет собой гетероатом, независимо выбранный из кислорода, серы, азота или фосфора, и каждое кольцо в системе содержит 3-8 кольцевых члена.

Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются, следующие моноциклы: 2-тетрагидрофуранил, 3-тетрагидрофуранил, 2-тетрагидротиофенил, 3-тетрагидротиофенил, 2-морфолино, 3-морфолино, 4-морфолино, 2-тиоморфолино, 3-тиоморфолино, 4-тиоморфолино, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил, 1-тетрагидропиперазинил, 2-тетрагидропиперазинил, 3-тетрагидропиперазинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 1-пиразолинил, 3-пиразолинил, 4-пиразолинил, 5-пиразолинил, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил, 2-тиазолидинил, 3-тиазолидинил, 4-тиазолидинил, 1-имидазолидинил, 2-имидазолидинил, 4-имидазолидинил, 5-имидазолидинил; и следующие бициклы: 3-1H-бензимидазол-2-он, 3-(1-алкил)-бензимидазол-2-он, индолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, бензотиолан, бензодитиан и 1,3-дигидроимидазол-2-он.

Термин “гетероатом” обозначает один или более из кислорода, серы, азота или фосфора, включая любую окисленную форму азота, серы или фосфора; четвертичную форму любого основного азота; или замещаемого азота гетероциклического кольца, например N (как в 3,4-дигидро-2H-пирролиле), NH (как в пирролидиниле) или NR+ (как в N-замещенном пирролидиниле).

Термин “ненасыщенный”, как применяют в настоящем изобретении, обозначает то, что фрагмент содержит один или более участков ненасыщенности.

Термин “алкокси” или “тиоалкил”, как применяют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, как определено выше, соединенной с основной углеродной цепью через атом кислорода (“алкокси”) или серы (“тиоалкил”).

Термины “галогеналкил”, “галогеналкенил” и “галогеналкокси” обозначают алкил, алкенил или алкокси, в зависимости от ситуации, замещенный одним или более атомами галогена. Термин “галоген” обозначает F, Cl, Br или I.

Термин “арил”, применяемый отдельно или как часть большего фрагмента, как в “аралкил”, “аралкокси” или “арилоксиалкил”, относится к моноциклической, бициклической или трициклической карбоциклической кольцевой системе, содержащей в сумме от шести до четырнадцати кольцевых членов, где указанная кольцевая система имеет одно место присоединения к остатку молекулы, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, и где каждое кольцо в системе содержит 4-7 кольцевых члена. Термин “арил” можно применять взаимозаменяемо с термином “арильное кольцо”. Примеры арильных колец включают фенил, нафтил и антрацен.

Термин “гетероарил”, применяемый отдельно или как часть большего фрагмента, как в “гетероаралкил” или “гетероарилалкокси”, относится к моноциклической, бициклической и трициклической кольцевой системе, содержащей в сумме от пяти до четырнадцати кольцевых члена, где указанная кольцевая система содержит одно место присоединения к остатку молекулы, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим, по меньшей мере, одно кольцо в системе содержит один или более гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода, серы или фосфора, и где каждое кольцо в системе содержит 4-7 кольцевых членов. Термин “гетероарил” можно применять взаимозаменяемо с термином “гетероарильное кольцо” или термином “гетероароматический”.

Дополнительные примеры гетероарильных колец включают следующие моноциклы: 2-фуранил, 3-фуранил, N-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, N-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, пиридазинил (например, 3-пиридазинил), 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, тетразолил (например, 5-тетразолил), триазолил (например, 2-триазолил и 5-триазолил), 2-тиенил, 3-тиенил, пиразолил (например, 2-пиразолил), изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, и следующие бициклы: бензимидазолил, бензофурил, бензотиофенил, индолил (например, 2-индолил), пуринил, хинолинил (например, 2-хинолинил, 3-хинолинил, 4-хинолинил) и изохинолинил (например, 1-изохинолинил, 3-изохинолинил, или 4-изохинолинил).

Как описывают в настоящем изобретении, связь, нарисованная от заместителя к центру одного кольца в многокольцевой системе (как показано ниже) представляет собой замещение заместителем в любом замещаемом положении в любом из колец в многокольцевой системе. Например, структура a представляет собой возможное замещение в любом из положений, показанных в структуре b.

Это также применимо к многокольцевым системам, конденсированным с необязательными кольцевыми системами (которые могут быть показаны пунктирными линиями). Например, в структуре c, X представляет собой необязательный заместитель и для кольца A и для кольца B.

Если, однако, каждое из двух колец в многокольцевой системе имеет различные заместители, нарисованные от центра каждого кольца, то, если не указано иначе, каждый заместитель представляет собой только замещение в кольце, с которым он соединен. Например, в структуре d, Y представляет собой необязательный заместитель только для кольца A, и X представляет собой необязательный заместитель только для кольца B.

Термин “защитная группа”, как применяют в настоящем изобретении, представляет собой группы, предназначенные для защиты функциональной группы, такой как, например, спирт, амин, карбоксил, карбонил и т.д., от нежелательных реакций в процессе способов получения. Обычно применяемые защитные группы описаны в Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999), которая включена в настоящее изобретение с помощью ссылки. Примеры защитных групп азота включают ацильные, ароильные или карбамильные группы, такие как формил, ацетил, пропионил, пивалоил, трет-бутилацетил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, трифторацетил, трихлорацетил, фталил, о-нитрофеноксиацетил, α-хлорбутирил, бензоил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 4-нитробензоил, и хиральные вспомогательные вещества, такие как защищенные или незащещенные D, L или D, L-аминокислоты, такие как аланин, лейцин, фенилаланин и подобные; сульфонильные группы, такие как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и подобные; карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил, п-хлорбензилоксикарбонил, п-метоксибензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, п-бромбензилоксикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4-диметоксибензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5-диметоксибензилоксикарбонил, 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, 1-(п-бифенилил)-1-метилэтоксикарбонил, α,α-диметил-3,5-диметоксибензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонил, аллилоксикарбонил, 2,2,2,-трихлорэтоксикарбонил, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоренил-9-метоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, адамантилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, фенилтиокарбонил и подобные, арилалкильные группы, такие как бензил, трифенилметил, бензилоксиметил и подобные, и силильные группы, такие как триметилсилил и подобные. Предпочтительные N-защитные группы представляют собой формил, ацетил, бензоил, пивалоил, трет-бутилацетил, аланил, фенилсульфонил, бензил, трет-бутилоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz). Примеры защитных групп гидроксила включают эфиры, такие как тетрагидропиранил, трет-бутил, бензил, аллил и подобные; силильные эфиры, такие как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдифенилсилил и подобные; эфиры, такие как ацетил, трифторацетил и подобные; и карбонаты. Защитные группы гидроксила также включают группы, подходящие для защиты фенолов.

Если не показано или утверждается иначе, предполагается, что структуры, перечисленные в настоящем изобретении, включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры; например, R и S конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z) и (E) изомеры двойной связи и (Z) и (E) конформационные изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси настоящих соединений включены в объем настоящего изобретения. Соединения, которые показаны с определенными стереохимическим центрами, обычно применяя штрихованную () или жирную () связь, являются стереохимически чистыми, но все еще имеют неопределенную абсолютную стереохимию. Данные соединения могут иметь или R или S конфигурацию. В случаях, когда абсолютная конфигурация определена, хиральный центр (центры) помечены (R) или (S) на рисунке.

Если не указано иначе, все таутомерные формы соединений настоящего изобретения включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, если не указано иначе, также предполагается, что структуры, показанные в настоящем изобретении, включают соединения, которые отличаются только наличием одного или более изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие настоящие структуры, за исключением замещения водорода дейтерием или тритием или замещения углерода 13C- или 14C-обогащенным углеродом, включены в объем настоящего изобретения. Данные соединения являются пригодными, например, в качестве аналитических инструментов, зондов в биологических анализах или в качестве ДНК-ПК ингибиторов с улучшенным терапевтическим профилем.

Описание соединений настоящего изобретения

В одном аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

(I), где

кольцо A представляет собой кольцевую систему, выбранную из

или ;

кольцо B представляет собой кольцевую систему, выбранную из

где кольцо B необязательно замещено вплоть до 4 атомами фтора, вплоть до двумя OH или вплоть до двумя C1-4алкилами, которые необязательно замещены вплоть до 3 атомами фтора, вплоть до двумя OH или вплоть до двумя OC1-2алкильными группами;

кольцо C представляет собой циклогексановое или циклобутановое кольцо;

X представляет собой -NH-, -O- или -OC1-4 алкил-;

Каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, -C(O)NHR4, -C(O)OR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHS(O)2R4, -C0-4 алкил-NHR4 или -OR4, где R1 и R2 не могут одновременно представлять собой водород, и где R1 и R2 и промежуточный атом углерода могут образовывать диоксановое или диоксолановое кольцо;

R3 представляет собой водород, -C1-4алкил, фтор, хлор, -OC1-2алкил, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)OC1-2алкил, -CN, -C(O)NHC1-2алкил или -C(O)NH2, где каждый из указанного R3 алкила необязательно замещен вплоть до 3 атомами фтора, вплоть до двумя OH или вплоть до двумя OC1-2алкильными группами;

R4 представляет собой водород, C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C3-5циклоалкил, фенил, 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероарильное кольцо, выбранное из пиррола, имидазола, пиразола, триазола, тиазола, изотиазола, оксазола, пиридина, пиримидина, пиримидинона, пиразина, пиридазина или хинолина, или 4-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, выбранное из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, дигидроизоксазола, пиримидин-2,4(1H,3H)-диона, дигидрофуропиримидина, дигидропиранопиримидина, дигидропирролопиримидина, тетрагидроптеридина или тетрагидропиридопиримидина, где каждая из указанных R4 групп необязательно замещена вплоть до четырьмя Br, Cl, F или C1-4алкилами, вплоть до тремя CN, NO2, C2-4алкенилами, C2-4алкинилами, C3-6циклоалкилами, C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C0-4 алкил-O-C1-4 алкилами, C0-4 алкил-O-C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C(O)OC1-4 алкилами, C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C0-4 алкил-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 алкилами, C(O)N(C1-4 алкил)2, C(O)NH(C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами), CH2OR5, C0-4 алкил-C(O)R5, C0-4 алкил-C(O)N(R5)2, C0-4 алкил-C(O)OR5, C0-4 алкил-NHC(O)R5, C0-4 алкил-N(R5)2, гетероциклической кольцевой системой, выбранной из оксетана, азетидина, тетрагидрофурана, дигидропирана, тетрагидропирана, морфолина, пиперидина, пирролидина или пиперазина, гетероарильной кольцевой системой, выбранной из фурана, оксазола, оксадиазола, пиррола, пиразола, триазола, оксадиазола или тетразола, или вплоть до двумя OR5, где каждый из указанных необязательных R4 заместителей необязательно замещен вплоть до четырьмя атомами фтора, вплоть до двумя C1-4алкильными группами, вплоть до двумя OH группами, вплоть до двумя OC1-4алкильными группами, вплоть до двумя SC1-4алкильными группами, C(O)C1-4 алкилом, C(O)OC1-4 алкилом или C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилом; и

каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-4алкил, 5-6-членный гетероарил, выбранный из имидазола, триазола, тиазола, пиридина или пиримидина, 4-6-членный гетероцикл, выбранный из оксетана, тетрагидрофурана или тетрагидропирана, и каждая R5 группа необязательно замещена хлором, вплоть до тремя атомами фтора, вплоть до двумя C1-2алкилами, CH2OH, CN, вплоть до двумя OH, вплоть до двумя OC1-2алкилами, спирооксетаном, пирролидином, или триазолом, или две R5 группе вместе с промежуточным атомом азота образуют морфолиновое кольцо, азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или пиперазиновое кольцо.

В одном варианте осуществления, кольцо C представляет собой циклобутан.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R1 и R2 представляют собой, как определено для соединений формулы I.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R2 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R2 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R1 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R1 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В одном варианте осуществления, R1 представляет собой -C0-4 алкил-NHR4.

В другом варианте осуществления, X представляет собой -O- или -OC1-4 алкил-.

В одном варианте осуществления, кольцо C представляет собой циклогексан.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R1 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В одном варианте осуществления, X представляет собой -NH-.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R2 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R2 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В одном варианте осуществления, R2 представляет собой -C0-4 алкил-NHR4 или -OR4.

В другом варианте осуществления, R2 представляет собой -NHR4 или -OR4.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R1 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

(III-B-2), где R1 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В одном варианте осуществления, R1 представляет собой -C0-4 алкил-NHR4 или -OR4.

В другом варианте осуществления, R1 представляет собой -NHR4 или -OR4.

В другом варианте осуществления, X представляет собой -O-.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R2 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R2 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R1 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где R1 представляет собой, как определено для соединений формулы I.

В одном варианте осуществления, R1 представляет собой -C0-4 алкил-NHR4 или -OR4.

В другом варианте осуществления, R1 представляет собой -NHR4 или -OR4.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где Y представляет собой -O- или -NH-.

В одном варианте осуществления соединений, имеющих формулу I, II, II-A, II-A-1, II-B, II-B-1, III, III-A, III-A-1, III-A-2, III-B, III-B-1, III-B-2, III-C, III-C-1, III-C-2, III-D, III-D-1, III-D-2 или III-D-3

представляет собой

В другом варианте осуществления,

представляет собой

В другом варианте осуществления, R3 представляет собой водород.

В другом варианте осуществления, R4 представляет собой водород, C1-4алкил, C2-4алкенил, C2-4алкинил, C3-5циклоалкил, фенил, где каждая из указанных R4 групп необязательно замещена вплоть до четырьмя Br, Cl, F, или C1-4алкилами, вплоть до тремя CN, NO2, C2-4алкенилами, C2-4алкинилами, C3-6циклоалкилами, C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C0-4 алкил-O-C1-4 алкилами, C0-4 алкил-O-C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C(O)OC1-4 алкилами, C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C0-4 алкил-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 алкилами, C(O)N(C1-4 алкилами)2, C(O)NH(C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами), CH2OR5, C0-4 алкил-C(O)R5, C0-4 алкил-C(O)N(R5)2, C0-4 алкил-C(O)OR5, C0-4 алкил-NHC(O)R5, C0-4 алкил-N(R5)2, гетероциклической кольцевой системой, выбранной из оксетана, азетидина, тетрагидрофурана, дигидропирана, тетрагидропирана, морфолина, пиперидина, пирролидина или пиперазина, гетероарильной кольцевой системой, выбранной из фурана, оксазола, оксадиазола, пиррола, пиразола, триазола, оксадиазола или тетразола, или вплоть до двумя OR5, где каждый из указанных необязательных R4 заместителей необязательно замещен вплоть до четырьмя атомами фтора, вплоть до двумя C1-4алкильными группами, вплоть до двумя OH группами, вплоть до двумя OC1-4алкильными группами, вплоть до двумя SC1-4алкильными группами, C(O)C1-4 алкилами, C(O)OC1-4 алкилами или C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами; и

каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-4алкил, 5-6-членный гетероарил, выбранный из имидазола, триазола, тиазола, пиридина или пиримидина, 4-6-членный гетероцикл, выбранный из оксетана, тетрагидрофурана или тетрагидропирана, и каждая R5 группа необязательно замещена хлором, вплоть до тремя атомами фтора, вплоть до двумя C1-2алкилами, CH2OH, CN, вплоть до двумя OH, вплоть до двумя OC1-2алкилами, спирооксетаном, пирролидином или триазолом, или две R5 группы, вместе с промежуточным атомом азота, образуют морфолиновое кольцо, азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или пиперазиновое кольцо.

В другом варианте осуществления, R4 представляет собой 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероарильное кольцо, выбранное из пиррола, имидазола, пиразола, триазола, тиазола, изотиазола, оксазола, пиридина, пиримидина, пиримидинона, пиразина, пиридазина или хинолина, где каждая из указанных R4 групп необязательно замещена вплоть до четырьмя Br, Cl, F или C1-4алкилами, вплоть до тремя CN, NO2, C2-4алкенилами, C2-4алкинилами, C3-6циклоалкилами, C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C0-4 алкил-O-C1-4 алкилами, C0-4 алкил-O-C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C(O)OC1-4 алкилами, C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C0-4 алкил-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 алкил, C(O)N(C1-4 алкилами)2, C(O)NH(C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами), CH2OR5, C0-4 алкил-C(O)R5, C0-4 алкил-C(O)N(R5)2, C0-4 алкил-C(O)OR5, C0-4 алкил-NHC(O)R5, C0-4 алкил-N(R5)2, гетероциклической кольцевой системой, выбранной из оксетана, азетидина, тетрагидрофурана, дигидропирана, тетрагидропирана, морфолина, пиперидина, пирролидина или пиперазина, гетероарильной кольцевой системой, выбранной из фурана, оксазола, оксадиазола, пиррола, пиразола, триазола, оксадиазола или тетразола, или вплоть до двумя OR5, где каждый из указанных необязательных R4 заместителей необязательно замещен вплоть до четырьмя атомами фтора, вплоть до двумя C1-4алкильными группами, вплоть до двумя OH группами, вплоть до двумя OC1-4алкильными группами, вплоть до двумя SC1-4алкильными группами, C(O)C1-4 алкилами, C(O)OC1-4 алкилами или C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами; и

каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-4алкил, 5-6-членный гетероарил, выбранный из имидазола, триазола, тиазола, пиридина или пиримидина, 4-6-членный гетероцикл, выбранный из оксетана, тетрагидрофурана или тетрагидропирана, и каждая R5 группа необязательно замещена хлором, вплоть до тремя атомами фтора, вплоть до двумя C1-2алкилами, CH2OH, CN, вплоть до двумя OH, вплоть до двумя OC1-2алкилами, спирооксетаном, пирролидином или триазолом, или две R5 группы, вместе с промежуточным атомом азота, образуют морфолиновое кольцо, азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или пиперазиновое кольцо.

В еще другом варианте осуществления, R4 представляет собой пиридин или пиримидин, который необязательно замещен вплоть до четырьмя Br, Cl, F или C1-4алкилами, вплоть до тремя CN, NO2, C2-4алкенилами, C2-4алкинилами, C3-6циклоалкилами, C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C0-4 алкил-O-C1-4 алкилами, C0-4 алкил-O-C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C(O)OC1-4 алкилами, C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C0-4 алкил-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 алкилами, C(O)N(C1-4 алкилами)2, C(O)NH(C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами), CH2OR5, C0-4 алкил-C(O)R5, C0-4 алкил-C(O)N(R5)2, C0-4 алкил-C(O)OR5, C0-4 алкил-NHC(O)R5, C0-4 алкил-N(R5)2, гетероциклическойю кольцевой системой, выбранной из оксетана, азетидина, тетрагидрофурана, дигидропирана, тетрагидропирана, морфолина, пиперидина, пирролидина или пиперазина, гетероарильной кольцевой системой, выбранной из фурана, оксазола, оксадиазола, пиррола, пиразола, триазола, оксадиазола или тетразола, или вплоть до двумя OR5, где каждый из указанных необязательных R4 заместителей необязательно замещен вплоть до четырьмя атомами фтора, вплоть до двумя C1-4алкильными группами, вплоть до двумя OH группами, вплоть до двумя OC1-4алкильными группами, вплоть до двумя SC1-4алкильными группами, C(O)C1-4 алкилом, C(O)OC1-4 алкилом или C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилом; и

каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-4алкил, 5-6-членный гетероарил, выбранный из имидазола, триазола, тиазола, пиридина или пиримидина, 4-6-членный гетероцикл, выбранный из оксетана, тетрагидрофурана или тетрагидропирана, и каждая R5 группа необязательно замещена хлором, вплоть до тремя атомами фтора, вплоть до двумя C1-2алкилами, CH2OH, CN, вплоть до двумя OH, вплоть до двумя OC1-2алкилами, спирооксетаном, пирролидином или триазоллм, или две R5 группы, вместе с промежуточным атомом азота, образуют морфолиновое кольцо, азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или пиперазиновое кольцо.

В другом варианте осуществления, R4 представляет собой 4-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, выбранное из оксетана, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, дигидроизоксазола, пиримидин-2,4(1H,3H)-диона, дигидрофуропиримидина, дигидропиранопиримидин, дигидропирролопиримидина, тетрагидроптеридина или тетрагидропиридопиримидина, где каждая из указанных R4 групп необязательно замещена вплоть до четырьмя Br, Cl, F или C1-4алкилами, вплоть до тремя CN, NO2, C2-4алкенилами, C2-4алкинилами, C3-6циклоалкилами, C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C0-4 алкил-O-C1-4 алкилами, C0-4 алкил-O-C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C(O)OC1-4 алкилами, C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами, C0-4 алкил-C(O)NH2, C(O)NHC1-4 алкилами, C(O)N(C1-4 алкилами)2, C(O)NH(C0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами), CH2OR5, C0-4 алкил-C(O)R5, C0-4 алкил-C(O)N(R5)2, C0-4 алкил-C(O)OR5, C0-4 алкил-NHC(O)R5, C0-4 алкил-N(R5)2, гетероциклической кольцевой системой, выбранной из оксетана, азетидина, тетрагидрофурана, дигидропирана, тетрагидропирана, морфолина, пиперидина, пирролидина или пиперазина, гетероарильной кольцевой системой, выбранной из фурана, оксазола, оксадиазола, пиррола, пиразола, триазола, оксадиазола или тетразола, или вплоть до двумя OR5, где каждый из указанных необязательных R4 заместителей необязательно замещен вплоть до четырьмя атомами фтора, вплоть до двумя C1-4алкильными группами, вплоть до двумя OH группами, вплоть до двумя OC1-4алкильными группами, вплоть до двумя SC1-4алкильными группами, C(O)C1-4 алкилом, C(O)OC1-4 алкилом или C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилом; и

каждый R5 независимо представляет собой водород, C1-4алкил, 5-6-членный гетероарил, выбранный из имидазола, триазола, тиазола, пиридина или пиримидина, 4-6-членный гетероцикл, выбранный из оксетана, тетрагидрофурана или тетрагидропирана, и каждая R5 группа необязательно замещена хлором, вплоть до тремя атомами фтора, вплоть до двумя C1-2алкилами, CH2OH, CN, вплоть до двумя OH, вплоть до двумя OC1-2алкилами, спирооксетаном, пирролидином или триазолом, или две R5 группы, вместе с промежуточным атомом азота, образуют морфолиновое кольцо, азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, пиперидиновое кольцо или пиперазиновое кольцо.

В другом аспекте, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу:

где

R3 представляет собой водород, C1-4алкил, фтор, хлор, -OC1-2алкил или -C(O)NH2, -C(O)H, или -CN, где каждый из указанных R3 алкилов необязательно замещен OH или вплоть до 3 атомами фтора;

R4 представляет собой

X1 представляет собой N, CH, CF, CCl или CC1-2 алкил, необязательно замещенный вплоть до 3 атомами фтора;

X2 представляет собой N или CR4c; где X1 и X2 не могут одновременно представлять собой N,

Каждый из R4a, R4b и R4c независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, CN, NO2, C1-4 алкил, C0-4 алкил-C3-5 циклоалкил, C0-4 алкил-O-C1-4 алкил, C0-4 алкил-O-C0-4 алкил-C3-5 циклоалкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, C(O)OC1-4 алкил, C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкил, C(O)NH2, C(O)NHC1-4 алкил, C(O)N(C1-4 алкил)2, C(O)NH(C0-4 алкил-C3-5 циклоалкил), гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из оксетана, азетидина, тетрагидрофурана, дигидропирана, тетрагидропирана, морфолина, пиперидина или пиперазина, или гетероарильную кольцевую систему, выбранную из фурана, оксазола, оксадиазола, пиррола, пиразола, триазола или тетразола, или R4c, R4a и промежуточные атомы образуют дигидрофурановую, дигидропирановую или тетрагидропиперидиновую гетероциклическую кольцевую систему;

где каждая из указанных R4a, R4b или R4c гетероциклических или гетероарильных кольцевых систем необязательно замещена вплоть до четырьмя атомами фтора, вплоть до двумя C1-4 алкилами, вплоть до двумя OH группами, C(O)C1-4 алкилом, C(O)OC1-4 алкилом или C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилом; и

где каждый из указанных R4a, R4b или R4c алкилов или циклоалкилов необязательно замещен вплоть до 2 негеминальными OH группами или вплоть до 3 атомами фтора.

В одном варианте осуществления, R3 представляет собой водород.

В другом варианте осуществления, каждый из X1 и X2 независимо представляет собой CH или N.

В другом варианте осуществления, каждый из R4a и R4b независимо представляет собой гетероциклическую кольцевую систему, выбранную из оксетана, азетидина, тетрагидрофурана, дигидропирана, тетрагидропирана, морфолина, пиперидина или пиперазина, где каждая из указанных R4a или R4b гетероциклических или гетероарильных кольцевых систем необязательно замещена вплоть до четырьмя атомами фтора, вплоть до двумя C1-4 алкилами, вплоть до двумя OH группами, C(O)C1-4 алкилами, C(O)OC1-4 алкилами, или C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами; и где каждый из указанных R4a или R4b алкилов или циклоалкилов необязательно замещен вплоть до 2 негеминальными OH группами или вплоть до 3 атомами фтора.

В другом варианте осуществления, каждый из R4a и R4b независимо представляет собой гетероарильную кольцевую систему, выбранную из фурана, оксазола, оксадиазола, пиррола, пиразола, триазола или тетразола, где каждая из указанных R4a или R4b гетероциклических или гетероарильных кольцевых систем необязательно замещена вплоть до четырьмя атомами фтора, вплоть до двумя C1-4 алкилами, вплоть до двумя OH группами, C(O)C1-4 алкилом, C(O)OC1-4 алкилом или C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилом; и где каждый из указанных R4a или R4b алкилов или циклоалкилов необязательно замещен вплоть до 2 негеминальными OH группами или вплоть до 3 атомами фтора.

В другом варианте осуществления, каждый из R4a и R4b независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, CN, NO2, C1-4 алкил, C0-4 алкил-C3-5 циклоалкил, C0-4 алкил-O-C1-4 алкил, C0-4 алкил-O-C0-4 алкил-C3-5 циклоалкил, C2-4 алкенил, C2-4 алкинил, C(O)OC1-4 алкил, C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкил, C(O)NH2, C(O)NHC1-4 алкил, C(O)N(C1-4 алкил)2, или C(O)NH(C0-4 алкил-C3-5 циклоалкил), где каждая из указанных R4a или R4b гетероциклических или гетероарильных кольцевых систем необязательно замещена вплоть до четырьмя атомами фтора, вплоть до двумя C1-4 алкилами, вплоть до двумя OH группами, C(O)C1-4 алкилами, C(O)OC1-4 алкилами или C(O)OC0-4 алкил-C3-5 циклоалкилами; и где каждый из указанных R4a или R4b алкилов или циклоалкилов необязательно замещен вплоть до 2 негеминальными OH группами или вплоть до 3 атомами фтора.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы соединений, приведенных в таблице 1.

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы соединений, приведенных в таблице 2.

Композиции, составы и введение соединений настоящего изобретения

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение любой из формул, описанных в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В следующем варианте осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение таблицы 1. В следующем варианте осуществления, композиция дополнительно содержит дополнительный терапевтический агент.

Согласно другому варианту осуществления, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей соединение настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду. В одном варианте осуществления, количество соединения в составе настоящего изобретения является количеством, которое является эффективным для значительного ингибирования ДНК-ПК в биологическом образце или у пациента. В другом варианте осуществления, количество соединения в составе настоящего изобретения является количеством, которое является эффективным для значительного ингибирования ДНК-ПК. В одном варианте осуществления, композицию настоящего изобретения формулируют для введения нуждающемуся в данной композиции пациенту. В следующем варианте осуществления, композицию настоящего изобретения формулируют для перорального введения пациенту.

Термин “пациент”, как применяют в настоящем изобретении, обозначает животное, предпочтительно млекопитающее, и самое предпочтительное человека.

Также ясно, что определенные из соединений настоящего изобретения могут находиться в свободной форме для лечения или, в случае необходимости, в виде его фармацевтически приемлемого производного. Согласно настоящему изобретению, фармацевтически приемлемое производное включает, но не ограничивается, фармацевтически приемлемые пролекарства, соли, эфиры, соли данных эфиров или любой другой продукт присоединения или производное, которое, после введения нуждающемуся в лечении пациенту, способно обеспечивать, непосредственно или опосредованно, соединение, как далее описано в настоящем изобретении, или метаболит или его остаток. Как применяют в настоящем изобретении, термин “ингибирующий активность метаболит или его остаток” обозначает то, что метаболит или его остаток также является ингибитором ДНК-ПК.

Как применяют в настоящем изобретении, термин “фармацевтически приемлемая соль” относится к солям, которые, по результатам тщательной медицинской оценки, являются пригодными для применения в контакте с тканями человека и низших животных без неспецифической токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобных.

Фармацевтически приемлемые соли являются хорошо известными в данной области техники. Например, S. M. Berge et al., подробно описывает фармацевтически приемлемые соли в J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-19, 1977, которая включена в настоящее изобретение с помощью ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают соли, полученные из подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примеры фармацевтически приемлемых, нетоксичных солей присоединения кислоты представляют собой соли аминогруппы, образованные с неорганическим кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или применяя другие способы, применяемые в данной области техники, такие как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипатную, альгинатную, аскорбатную, аспартатную, бензолсульфонатную, бензоатную, бисульфатную, боратную, бутиратную, камфоратную, камфорсульфонатную, цитратную, циклопентанпропионатную, диглюконатную, додецилсульфатную, этансульфонатную, формиатную, фумаратную, глюкогептонатную, глицерофосфатную, глюконатную, гемисульфатную, гептаноатную, гексаноатную, гидроиодидную, 2-гидроксиэтансульфонатную, лактобионатную, лактатную, лауратную, лаурилсульфатную, малатную, малеатную, малонатную, метансульфонатную, 2-нафталинсульфонатную, никотинатную, нитратную, олеатную, оксалатную, пальмитатную, памоатную, пектинатную, персульфатную, 3-фенилпропионатную, фосфатную, пикратную, пивалатную, пропионатную, стеаратную, сукцинатную, сульфатную, тартратную, тиоцианатную, п-толуолсульфонатную, ундеканоатную, валератную соли и подобные. Соли, полученные из подходящих оснований, включают соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов, аммония и N+(C1-4 алкильные)4 соли. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых групп, содержащих основный азот, соединений, описанных в настоящем изобретении. Растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты можно получить данной кватернизацией. Репрезентативные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и подобные. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включают, при необходимости, нетоксичные аммониевые, четвертичные аммониевые и аминовые катионы, полученные, применяя противоионы, такие как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, C1-8 сульфонат и арилсульфонат.

Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения дополнительно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду, которые, как применяют в настоящем изобретении, включают любой и все растворители, разбавители или другую жидкую среду, агенты, способствующие образованию дисперсии или суспензии, поверхностно-активные соединения, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, смазывающие агенты и подобные, в зависимости от конкретной требуемой лекарственной формы. В Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ое издание, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, содержание каждой из которых включено в настоящее изобретение с помощью ссылки, описывают различные носители, применяемые в формулировании фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения. Кроме случаев, когда любая общепринятая среда, являющаяся носителем, является несовместимой с соединениями настоящего изобретения, такой как вызывание любого нежелательного биологического эффекта или иначе взаимодействуя вредным способом с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтически приемлемой композиции, его применение предполагается включенным в объем настоящего изобретения.

Некоторые примеры материалов, которые служат в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрий, дигидрофосфата калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтиленполиоксипропиленовые блочные полимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такой пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновой кислоты; апирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт, и фосфатнобуферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые смазывающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, агенты, регулирующие высвобождение, покрывающие агенты, подсластители, вкусовые и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции, в зависимости от решения разработчика рецептур.

Композиции настоящего изобретения можно вводить перорально, парентерально, ингаляцией, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или имплантируемой емкостью. Термин “парентеральный”, как применяют в настоящем изобретении, включает подкожные, внутривенные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, интрастернальные, интратекальные, внутриглазные, внутрипеченочные, внутриочаговые, эпидуральные, интраспинальные и внутричерепные способы инъекции или вливания. Предпочтительно, композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно. Стерильные инъецируемые формы композиций настоящего изобретения могут представлять собой водную или масляную суспензию. Данные суспензии можно формулировать согласно способам, известным в данной области техники, применяя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и диспергаторы. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые можно применять, есть вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, безвкусные жирные масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды.

Для данной цели можно применять любое безвкусное жидкое масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, являются пригодными в получении инъецируемых препаратов, как и природные фармацевтически-приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированном варианте. Данные масляные растворы или суспензии могут также содержать разбавитель или диспергирующее вещество на основе длинноцепочечного спирта, такое как карбоксиметилцеллюлоза или аналогичные диспергирующие агенты, которые обычно применяют в формулировании фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие обычно применяемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгаторы или агенты, улучшающие биодоступность, которые обычно применяют в получении фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, можно также применять для целей формулирования.

Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включая, но не ограничиваясь, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального применения, обычно применяемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в виде капсулы, подходящие разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Когда водные суспензии требуются для перорального применения, активный ингредиент смешивают с эмульгаторами и суспендирующими агентами. При необходимости, можно также добавлять подсластители, ароматизаторы или красители.

Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить в виде суппозиторий для ректального введения. Их можно получить смешением агента с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Данные материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно также вводить местно, особенно когда мишень лечения включает области или органы, легко доступные местным нанесением, включая заболевания глаза, кожи или нижней части кишечника. Подходящие местные составы легко получить для каждой из данных областей или органов.

Местное применение для нижней части кишечника можно осуществлять в виде состава для ректальных суппозиториев (смотри выше) или в виде подходящего состава для клизмы. Можно также применять местные трансдермальные пластыри.

Для местных применений, фармацевтически приемлемые композиции можно формулировать в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителей. Носители для местного введения соединений настоящего изобретения включают, но не ограничиваются, минеральное масло, вазелиновое масло, медицинский вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропиленовое соединение, неионный эмульгированный воск и воду. Альтернативно, фармацевтически приемлемые композиции можно формулировать в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителей. Подходящие носители включают, но не ограничиваются, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воск цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для офтальмического применения, фармацевтически приемлемые композиции можно формулировать, например, в виде микронизированных суспензий в изотоническом, отрегулированном по pH стерильном соляном растворе или другом водном растворе, или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом, отрегулированном по pH стерильном соляном растворе или другом водном растворе, или с или без консерванта, такого как хлорид бензилалкония. Альтернативно, для офтальмических применений, фармацевтически приемлемые композиции можно формулировать в виде мази, такой как вазелин. Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно также вводить назальным аэрозолем или ингаляцией. Данные композиции получают согласно способам, хорошо известным в области техники фармацевтического формулирования, и их можно получить в виде растворов в соляном растворе, применяя бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, агенты, способствующие поглощению, увеличивающие биодоступность, фторуглероды и/или другие общепринятые солюбилизирующие диспергирующие агенты.

Самое предпочтительное, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения формулируют для перорального введения.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В добавление к активным соединениям, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот и сорбитана, и их смеси. Помимо инертных разбавителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Инъецируемые препараты, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии можно формулировать согласно известному уровню техники, применяя подходящие диспергирующие или смачивающие агенты и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые можно применять, есть вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла традиционно применяют в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели можно применять любое безвкусное жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, применяют в получении инъецируемых препаратов.

Инъецируемые композиции можно стерилизовать, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр или включением стерилизующих агентов в виде стерильных твердых композиций, которые можно растворять или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде перед применением.

Для того чтобы продлить эффект соединения настоящего изобретения, часто требуется замедлить поглощение соединения после подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществлять применением жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Затем, скорость поглощения соединения зависит от скорости его растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, растворение или суспендирование соединение в масляной среде обеспечивает замедленное поглощение парентерально введенной формы соединения. Инъецируемые депо-формы получают образованием микрокапсульных матриксов соединения в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полиликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и свойств конкретного применяемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо инъецируемые композиции также получают захватом соединения в липосомы или микроэмульсии, которые являются совместимыми с тканями тела.

Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить смешением соединений настоящего изобретения с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре тела и, следовательно, плавятся в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В данных твердых лекарственных формах, активное соединение смешивают, по меньшей мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция, и/или a) наполнителями или разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннитол и кремниевая кислота, b) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и камедь, c) увлажняющими агентами, такими как глицерин, d) разрыхляющими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, e) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, f) агентами, ускоряющими поглощение, такими как четвертичные аммониевые соединения, g) увлажняющими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и моностеарат глицерина, h) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и i) смазывающими агентами, такими как тальк, стерарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может также содержать буферы.

Твердые композиции аналогичного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, применяя такие вспомогательные вещества, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытием и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия таблетки и другими покрытиями, хорошо известными в области фармацевтического формулирования. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, и могут также иметь состав, который высвобождает только активный ингредиент (ингредиенты), или предпочтительно, в определенной части кишечника, необязательно, замедленным способом. Примеры заливочных композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции аналогичного типа можно также применять в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, применяя такие вспомогательные вещества, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобные.

Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, как упоминается выше. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия таблетки, покрытия, контролирующие высвобождение, и другие покрытия, хорошо известные в области фармацевтического формулирования. В данных твердых лекарственных формах активное соединение можно смешивать, по меньшей мере, с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Данные лекарственные формы могут также содержать, как в нормальной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например, смазывающие агенты для таблетирования, и другие агенты, способствующие таблетированию, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственные формы могут также содержать буферы. Они могут необязательно содержать агенты, придающие непрозрачность, и могут также иметь такой состав, что они высвобождают только активный ингредиент (ингредиенты), или предпочтительно, в определенной части кишечника, необязательно, замедленным способом. Примеры заливочных композиций, которые можно применять, включают полимерные вещества и воски.

Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают мази, пасты, крема, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляторы или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми требуемыми консервантами или буферами, как может потребоваться. Офтальмический состав, ушные капли и глазные капли также предполагаются включенными в объем настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемого высвобождения соединения в теле. Данные лекарственные формы можно получить растворением или диспергированием соединения в подходящей среде. Агенты, улучшающие поглощение, можно также применять для улучшения прохождения соединения через кожу. Скорость можно контролировать или обеспечением мембраны, контролирующей скорость, или диспергированием соединения в полимерном матриксе или геле.

Соединения настоящего изобретения предпочтительно формулируют в виде единичной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. Выражение "единичная лекарственная формы", как применяют в настоящем изобретении, относится к физически дискретной единице агента, подходящей для пациента, которого подвергают лечению. Однако ясно, что суммарная дневная доза соединений и композиций настоящего изобретения будет определяться лечащим врачом по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретные уровни эффективных доз для любого конкретного пациента или организма будут зависеть от ряда факторов, включая заболевание, которое лечат, и тяжесть заболевания; активность конкретного применяемого соединения; конкретную применяемую композицию; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного применяемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, применяемые в комбинации или совместно с конкретным применяемым соединением, и подобных факторов, хорошо известных в медицинской области техники.

Количество соединений настоящего изобретения, которое можно комбинировать с материалами, являющимися носителями, получая композицию в виде единичной лекарственной формы, будет изменяться в зависимости от пациента, подвергаемого лечению, конкретного пути введения. Предпочтительно, композиции следует формулировать так, чтобы дозу 0,01-100 мг/кг веса тела/день ингибитора можно было вводить пациенту, получающему данные композиции.

В зависимости от конкретного пролиферативного заболевания или рака, который лечат, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предотвращения данного заболевания, могут также присутствовать в композициях настоящего изобретения. Как применяют в настоящем изобретении, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного пролиферативного заболевания или рака, известны как “подходящие для заболевания или состояния, которое лечат”. Примеры дополнительных терапевтических агентов приведены ниже.

Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующего в композициях настоящего изобретения, будет является не большим количества, которое обычно вводят в композиции, содержащей терапевтический агент в качестве единственного активного ингредиента. Предпочтительно, количество дополнительного терапевтического агента в описанных в настоящем изобретении композициях будет в диапазоне от приблизительно 50% до 100% количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей данный агент в качестве единственного терапевтически активного агента.

Применение соединений и композиций настоящего изобретения

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу увеличения чувствительности клетки к терапевтическому агенту или заболеванию, которое вызывает повреждение ДНК, включающему стадию контакта клетки с одним или более ингибиторов ДНК-ПК формул I, II или III, или их подформул (например, формул I-A, I-A-1, I-A-2, I-B, I-B-1, I-B-2, I-C, I-C-1, I-C-2, I-C-3, I-C-4, I-D, I-D-1, I-D-2, I-D-3, I-D-4 или I-D-5).

Кроме того, настоящее изобретение относится к способам усиления действия лечебного режима для лечения рака, включающим стадию введения нуждающемуся в лечении индивиду эффективного количества ДНК-ПК ингибитора формулы I, II или III, или их подформулы. В одном аспекте, лечебный режим для лечения рака включает радиационную терапию.

Соединения настоящего изобретения являются пригодными в случаях, когда радиационную терапию рекомендуют для повышения терапевтической пользы данного лечения. Кроме того, радиационную терапию часто рекомендуют в качестве адъюванта для хирургической операции в лечении рака. Цель радиационной терапии в сочетании с вспомогательными веществами заключается в снижении риска рецидива и увеличения безрецидивной выживаемости, когда контролируют первичную опухоль. Вспомогательную радиационную терапию рекомендуют при нескольких заболеваниях, включая рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак легких, гастроэзофагеальный рак и рак молочной железы, как описано ниже.

Настоящее изобретение также можно осуществлять на практике включением другого противоракового химиотерапевтического агента с соединением настоящего изобретения в терапевтическом режиме для лечения рака с или без радиационной терапии. Комбинация соединения, являющегося ингибитором ДНК-ПК, настоящего изобретения с данными другими агентами может потенцировать химиотерапевтический протокол. Например, соединение, являющееся ингибитором, настоящего изобретения можно вводить с этопозидом или блеомицином, агентами, о которых известно, что они вызывают повреждение цепи ДНК.

Кроме того, настоящее изобретение относится к радиосенсибилизации опухолевых клеток, применяя соединение формулы I, II или III или их подформулы. Предпочтительные соединения представляют собой соединения, как описано для фармацевтических композиций настоящего изобретения. Соединение, которое может “радиосенсибилизировать” клетку, как применяют в настоящем изобретении, определяют как молекулу, предпочтительно низкомолекулярную молекулу, вводимую животным в терапевтически эффективном количестве, увеличивая чувствительность клеток к электромагнитному излучению и/или способствуя лечению заболеваний, которые можно лечить электромагнитным излучением (например, рентгеновским излучением). Заболевания, которые можно лечить электромагнитным излучением, включают опухолевые заболевания, доброкачественные и злокачественные опухоли и раковые клетки.

Настоящее изобретение также относится к способам лечения рака у животного, которые включают введение животному эффективного количества ДНК-ПК ингибитора, такого как, например, соединение настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение относится к способам ингибирования роста раковых клеток, включая процессы клеточной пролиферации, инвазивности и метастаз в биологических системах. Способы включают применение соединения настоящего изобретения в качестве ингибитора роста раковых клеток. Предпочтительно, способы применяют для ингибирования или снижения роста раковых клеток, инвазивности, метастаза или частоты опухолей у живых животных, таких как млекопитающие. Соединения настоящего изобретения можно применять или отдельно или в комбинации с применением радиационного излучения или одного или более химиотерапевтических агентов в лечении рака или ингибировании роста раковых клеток. Способы настоящего изобретения также легко приспособить для применения в системах для анализа, например, анализа роста раковых клеток и их свойств, а также обнаружения соединений, которые влияют на рост раковых клеток.

Опухоли или новообразования включают рост опухолевых клеток, при котором размножение клеток не контролируется и прогрессирует. Некоторые данные новообразования являются доброкачественными, но другие являются “злокачественными”, и они могут приводить к смерти организма. Злокачественные новообразования или “рак” отличается от доброкачественных новообразований в том, что в добавление к проявлению интенсивной клеточной пролиферации, они могут инвазировать окружающие ткани и метастазировать. Более того, злокачественные новообразования характеризуются тем, что они показывают значительную потерю способности дифференциации (большая “дедифференциация”) и их организации относительно друг друга и их окружающим тканям. Данные свойства также называют “анаплазией”.

Неоплазмы, поддающиеся излечению настоящим изобретением, также включают солидные опухоли, т.е., карциномы и саркомы. Карциномы включают злокачественные неоплазмы, образованные из эпителиальных клеток, которые инфильтрируют (инвазируют) окружающие ткани и приводят к метастазам. Аденокарциномы представляют собой карциномы, образованные из железистных тканей или из тканей, которые образуют различимые железистые структуры. Другая основная категория рака включают саркомы, которые представляют собой опухоли, чьи клетки проникают в волокнистое или гомогенное вещество, подобное эмбриональной соединительной ткани. Настоящее изобретение также обеспечивает лечение рака миелоидной или лимфоидной систем, включая лейкемии, лимфомы и другие виды рака, которые обычно не присутствуют в виде опухолевой массы, но распределены в сосудистой или лимфоретикулярной системах.

ДНК-ПК активность может быть связана с различными формами рака, например, взрослой и детской онкологией, ростом солидных опухолей/злокачественными новообразованиями, миксоидным и круглоклеточным раком, местнораспространенными опухолями, метастатическим раком, саркомами мягких тканей человека, включая саркому Юинга, раковыми метастазами, включая лимфатические метастазы, плоскоклеточным раком, в частности раком головы и шеи, плоскоклеточным раком пищевода, раком полости рта, злокачественными новообразованиями клеток крови, включая множественную миелому, лейкозом, включая острый лимфобластный лейкоз, острый нелимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелолейкоз и волосатоклеточный лейкоз, эффузионными лимфомами (лимфомы полости тела), лимфомой тимуса, раком легких, включая мелкоклеточную карциному легкого, кожной Т-клеточной лимфомов, лимфомой Ходжкина, неходжкинской лимфомой, раком коры надпочечников, АКТГ-продуцирующими опухолями, немелкоклеточным раком, раком молочной железы, включая мелкоклеточный рак и рак протоков, раком двенадцатиперстной кишки, включая рак желудка, рак толстой кишки, колоректальный рак, полипы, связанные с колоректальной неоплазией, раком поджелудочной железы, раком печени, урологическим раком, включая рак мочевого пузыря, включая первичную поверхностную опухоль мочевого пузыря, инвазивный переходно-клеточный рак мочевого пузыря и мышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, раком предстательной железы, злокачественными опухолями женских половых органов, включая рак яичников, первичные перитонеальные эпителиальные новообразования, рак шейки матки, маточный рак эндометрия, рак влагалища, рак вульвы, рак матки и твердые опухоли в фолликуле, злокачественными новообразованиями мужского генитального тракта, включая рак яичек и рак полового члена, раком почек, включая карциному клеток почек, раком мозга, включая внутренние опухоли головного мозга, нейробластомы, астроцитарные опухоли головного мозга, глиомы, инвазией метастатических опухолевых клеток в центральную нервную систему, раком кости, включая остеомы и остеосаркомы, раком кожи, включая злокачественной меланомы, развитие опухоли кератиноцитов человеческой кожи, плоскоклеточным раком, раком щитовидной железы, ретинобластомами, нейробластомами, перитонеальным выпотом, злокачественным плевральным выпотом, мезотелиомой, опухолью Вильмса, раком желчного пузыря, трофобластическими новообразованиями, гемангиоперицитомой и саркомой Капоши. Способы потенцирования лечения данных и других форм рака включены в настоящее изобретение.

Настоящее изобретение относится к способу ингибирования активности ДНК-ПК в биологическом образце, который включает контакт биологического образца с соединением или композицией настоящего изобретения. Термин “биологический образец”, как применяют в настоящем изобретении, обозначает образец вне живого организма и включает, без ограничения, клеточные культуры или их экстракты; материал, полученный биопсией млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, кал, сперму, слезную жидкость или другие жидкости тела или их экстракты. Ингибирование киназной активности, в частности активности ДНК-ПК, в биологическом образце является пригодным для ряда задач, известных специалисту в данной области техники. Примеры данных задач включают, но не ограничиваются, хранение биологических образцов и биологические анализы. В одном варианте осуществления, способ ингибирования активности ДНК-ПК в биологическом образце ограничен нетерапевтическими способами.

Получение соединений настоящего изобретения

Как применяют в настоящем изобретении, все сокращения, символы и условные обозначения соответствуют сокращениям, символам и условным обозначениям, применяемым в современной научной литературе. Смотри, например, Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997. Следующие определения описывают термины и сокращения, применяемые в настоящем изобретении:

BPin боронатный эфир пинакола

Brine насыщенный раствор NaCl в воде

DCM дихлорметан

DIAD диизопропилазодикарбоксилат

DIEA диизопропилэтиламин

DMA диметилацетамид

DMF диметилформамид

DMSO диметилсульфоксид

DTT дитиотрейтол

ESMS электроспрей масс-спектрометрия

Et2O этиловый эфир

EtOAc этилацетат

EtOH этиловый спирт

HEPES 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфокислота

HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография

IPA изопропанол

LAH литийалюмогидрид

LC-MS жидкостная хроматография-масс-спектрометрия

LDA литийдиизопропилэтиламид

Me метил

MeOH метанол

MsCl метансульфонилхлорид

MTBE метил трет-бутиловый эфир

NMP N-метилпирролидин

Pd2(dba)3 трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)

Pd(dppf)Cl2 1,1' бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий

PG защитная группа

Ph фенил

(рац)-BINAP рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

RockPhos ди-трет-бутил(2',4',6'-триизопропил-3,6-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин

RT или rt комнатная температура

SFC суперкритическая жидкостная хроматография

SPhos 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил

TBAI йодид тетрабутиламмония

tBu третичный бутил

THF тетрагидрофуран

TEA триэтиламин

TMEDA тетраметилэтилендиамин

VPhos [3-(2-дициклогексилфосфанилфенил)-2,4-диметокси-фенил]сульфонилоксинатрий

Общие способы получения

В общем, соединения настоящего изобретения можно получить способами, описанными в настоящем изобретении, или другими способами, известными специалисту в данной области техники.

Пример 1. Общий способ получения соединений формулы G

Схема 1

Соединения формулы I , где X1 представляет собой NH (т.е., соединения формулы I-A ), можно получить, как показано ниже на схеме 1. Соответственно, как показано на стадии 1-i схемы 1, гетероарильное соединения формулы A может реагировать с морфолином или морфолиновым аналогом нагреванием смеси в полярном апротонном растворителе, давая соединения формулы B . Применяя конденсацию Бухвальда/Хартвига, катализируемую палладием с фосфиновым лигандом, как показано на стадии 1-ii схемы 1, соединение формулы B может реагировать с аминоциклогексанами формулы C, давая соединения формулы D , где R1 и R2 представляют собой, как определено в другом месте в настоящем изобретении. В одном примере, когда получают монозащищенные мезо циклогексан-1,4-диамины формулы E , удаление защитной группы дает соединения формулы F , как показано на стадии 1-iii схемы 1. Затем, полученный в результате свободный амин может реагировать с различными молекулами, включая группы, реакционные по отношению к аминам (например, R1a-L, где L представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, толуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат; или где L представляет собой содержащую реакционноспособный карбонил группу, такую как активный эфир или изоцианато группа), давая соединение формулы G , как показано на стадии 1-iv схемы 1.

Пример 2. Общий способ получения соединений формулы M, N, R и S

Схема 2a

Соединения формулы I , где X1 представляет собой O, можно получить, как показано ниже на схемах 2a и 2b. Соответственно, как показано на стадии 2-i схемы 2a, гидроксильную группу гетероарильного соединений формулы H можно защищать, получая соединения формулы J , которые, затем, могут реагировать с морфолином или морфолиновым аналогом нагреванием смеси в полярном апротонном растворителе, давая соединения формулы K после удаления защитной группу, как показано на стадиях 2-ii и 2-iii схемы 2a. Затем, как показано на стадии 2-iv схемы 2a, соединение формулы K может реагировать с соединением формулы L в условиях, достаточных для осуществления SN2 замещения его уходящей группы (например, когда L представляет собой уходящую группу, такую как хлор, бром, йод, толуолсульфонат, метансульфонат или трифторметансульфонат), давая соединение формулы M или формулы M , в зависимости от того, представляет собой ли R1 или R2 водород. В случаях, когда R1 или R2 представляет собой защищенные азотные или кислородные группы, соединения настоящего изобретения можно получить удалением защитной группы и последующими синтетическим манипуляциями с полученным в результате свободным амином/спиртом.

Альтернативно, как показано на схеме 2b, гидроксильная группа соединения формулы O может реагировать с соединением формулы L, давая конденсированный бициклогетероарилбромид формулы P , который, затем, реагирует с морфолином или морфолиновым аналогом, давая соединение формулы M или формулы N .

Схема 2b

Альтернативно, как показано на схеме 2c, соединения настоящего изобретения, в которых кольцо B представляет собой дигидропирановое кольцо, можно получить реакцией соединений формулы Q с диалкил (3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)боронатами, давая соединения формулы R . Соединения формулы R можно, затем, восстанавливать, получая соединения формулы S .

Схема 2c

Пример 3. Получение этил (4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)амино)циклогексил)карбамата (соединение 6) и N1-(7-морфолинохиноксалин-5-ил)-N4-(пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина (соединение 18)

Схема 3

Как показано на стадии 3-i схемы 3, к раствору 3-бром-5-фтор-бензол-1,2-диамина (соединение 1001, 1,11 г, 5,41 ммоль) в метаноле (11 мл) добавляли оксальдегид (1,57 мл 40% масс./об., 10,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 2 часа выпадал желтый осадок. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл), перемешивали дополнительные 5 минут, фильтровали, и собранный твердый остаток сушили при высоком вакууме, получая 5-бром-7-фторхиноксалин (соединение 1002, 868 мг, 70,6% выход): 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,06 (с, 2H), 8,36 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H), 8,00 (дд, J=9,2, 2,7 Гц, 1H); ESMS (M+H+)=227,14.

Как показано на стадии 3-ii схемы 3, к раствору 5-бром-7-фторхиноксалина (4,5 г, 19,8 ммоль) в NMP (67,5 мл) добавляли морфолин (3,1 мл, 35,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 140°C и перемешивали в течение 15 часов. После охлаждения, смесь выливали в воду (200 мл), экстрагировали этилацетатом (2×100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали, упаривали при пониженном давлении и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 10-80% EtOAc/гексан), получая 4-(8-бромхиноксалин-6-ил)морфолин (соединение 1003, 3,86 г, 66% выход) в виде желтого твердого остатка: 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,82 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,73 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,12 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,27 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,87-3,69 (м, 4H), 3,44-3,34 (м, 4H); ESMS (M+H+)=227,14.

Как показано на стадии 3-iii схемы 3, смесь 4-(8-бромхиноксалин-6-ил)морфолина (1,57 г, 5,34 ммоль), трет-бутил-N-(4-аминоциклогексил)карбамата (1,37 г, 6,40 ммоль), (рац)-BINAP (664 мг, 1,07 ммоль), карбоната цезия (5,22 г, 16,0 ммоль) и Pd2(dba)3 (489 мг, 0,534 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали при 100°C в течение 12 часов. После охлаждения, смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и водой (25 мл), затем фильтровали через диатомовую землю, которую, затем, промывали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором, сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-60% EtOAc/гексан), получая трет-бутил (4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)амино)циклогексил)карбамат (соединение 1004, 1,83 г, 83,2% выход): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,34 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,60 (с, 1H), 3,97-3,86 (м, 4H), 3,67 (с, 2H), 3,41-3,25 (м, 4H), 1,85 (д, J=3,0 Гц, 5H), 1,74-1,57 (м, 3H), 1,45 (с, 9H).

Как показано на стадии 3-iv схемы 3, к раствору трет-бутил (4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)амино)циклогексил)карбамата (900 мг, 2,00 ммоль) в дихлорметане (16 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл, 38,9 ммоль). Полученную в результате черную реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 2 часов. Медленно добавляли насыщенный водный бикарбонат натрия (150 мл) до того, как цвет изменялся с черного на оранжевый. Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл), и объединенные органические экстракты промывали соляным раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая трифторацетат N1-(7-морфолинохиноксалин-5-ил)циклогексан-1,4-диамина (соединение 1005): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,59 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,34 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,20 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,95-3,84 (м, 4H), 3,69 (с, 1H), 3,41-3,25 (м, 4H), 2,93 (д, J=8,9 Гц, 1H), 2,09-1,87 (м, 2H), 1,90-1,68 (м, 6H), 1,58 (дд, J=11,2, 8,7 Гц, 2H); ESMS (M+H+)=328,34. Данное соединение применяли как есть без дополнительной очистки.

Как показано на стадии 3-v схемы 3, к раствору N1-(7-морфолинохиноксалин-5-ил)циклогексан-1,4-диамина (25 мг, 0,07 ммоль) и диизопропилэтиламина (18,0 мг, 24,3 мкл, 0,14 ммоль) в дихлорметане (750 мкл) добавляли этилхлорформиат (11,4 мг, 10,0 мкл, 0,105 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 12 часов, разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (5 мл), сушили над сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали ВЭЖХ препаративной хроматографией, применяя 10-90% градиент ацетонитрил/воду (0,1% TFA) в качестве элюента, получая этил (4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)амино)циклогексил)карбамат (соединение 6, 14 мг, 50% выход): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,12 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,96-3,82 (м, 4H), 3,68 (с, 2H), 3,42-3,23 (м, 4H), 1,93-1,78 (м, 6H), 1,69 (дд, J=15,0, 6,3 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H); ESMS (M+H+)=400,17.

Как показано на стадии 3-vi схемы 3, смесь N1-(7-морфолинохиноксалин-5-ил)циклогексан-1,4-диамина (185 мг, 0,56 ммоль), 2-бромпиримидина (93 мг, 0,58 ммоль) и триэтиламина (143 мг, 197 мкл, 1,41 ммоль) в 1-метилпирролидин-2-оне (3 мл) нагревали до 130°C и перемешивали в течение 15 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляли этилацетатом (70 мл) и метил трет-бутиловым эфиром (20 мл), промывали водой (3×20 мл), промывали соляным раствором (15 мл), сушили над сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении, и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 10-100% EtOAc/гексан), получая N1-(7-морфолинохиноксалин-5-ил)-N4-(пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин (соединение 18, 102 мг, 45% выход): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,27 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,60(д, J=2,4 Гц, 1H), 6,51 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,36 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,20 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,96-3,82 (м, 4H), 3,70 (с, 1H), 3,39-3,24 (м, 4H), 1,94 (дд, J=13,7, 4,4 Гц, 6H), 1,78 (дт, J=28,8, 16,1 Гц, 2H); ESMS (M+H+)=328,34.

Пример 4. Получение 1-(4-((7-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)хиноксалин-5-ил)амино)циклогексил)-3-этилмочевины (соединение 22)

Схема 4

Как показано на стадии 4-i схемы 4, к раствору 5-бром-7-фторхиноксалина (соединение 1002, 150 мг, 0,66 ммоль) в NMP (2,3 мл) добавляли 8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан (178 мг, 1,2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь герметично закрывали в микроволновой пробирке и нагревали при 180°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры и выливания в воду, водную фазу экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные экстракты сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/гексан), получая 3-(8-бромхиноксалин-6-ил)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан (соединение 1006, 87 мг, 41% выход) в виде темно-оранжевого масла: ESMS (M+H+)=320,07.

Как показано на стадии 4-ii схемы 4, дегазированный раствор 3-(8-бромхиноксалин-6-ил)-8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октана (261 мг, 0,815 ммоль), трет-бутил N-(4-аминоциклогексил)карбамата (210 мг, 0,98 ммоль), рац-BINAP (102 мг, 0,163 ммоль), Cs2CO3 (797 мг, 2,45 ммоль) и Pd2(dba)3 (75 мг, 0,0815 ммоль) в толуоле (10,5 мл) нагревали при 100°C (температура масляной бани) в герметичной микроволновой пробирке в течение 15 часов. После охлаждения, смесь наносили непосредственно на хроматографическую колонку и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/гексан), получая трет-бутил (4-((7-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)хиноксалин-5-ил)амино)циклогексил)карбамат (соединение 1007, 141 мг, 36% выход) в виде белого твердого остатка: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,49 (с, 1H), 8,23 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,06 (с, 1H), 4,52 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,45 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,14-3,12 (м, 2H), 1,96-1,84 (м, 4H), 1,79 (с, 5H), 1,54 (с, 3H) и 1,38 (с, 9H) ppm; ESMS (M+H+)=453,96.

Как показано на стадии 4-iii схемы 4, к раствору соединения 1007 (141 мг, 0,295 ммоль) в CH2Cl2 (2,5 мл) добавляли TFA (656 мг, 443 мкл, 5,75 ммоль) при комнатной температуре. Полученный в результате черный раствор перемешивали в течение 2 часов, и затем реакцию прекращали добавлением насыщенного NaHCO3 до того, как черный цвет постепенно не сменится на оранжевый цвет. Реакционную смесь экстрагировали CH2Cl2 (3x), и объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и упаривали досуха, получая трифторацетат N1-(7-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)хиноксалин-5-ил)циклогексан-1,4-диамина (соединение 1008): ESMS (M+H+)=354,20. Данное вещество применяли в следующих реакциях без любой дополнительной очистки.

Как показано на стадии 4-iv схемы 4, к раствору соединения 1008 (45 мг, 0,071 ммоль) и DIEA (36,5 мг, 49,0 мкл, 0,28 ммоль) в CH2Cl2 (1,4 мл) добавляли этилизоцианат (20 мг, 0,28 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при данной температуре в течение 15 часов, и затем наносили непосредственно на хроматографическую колонку и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/гексан), получая 1-(4-((7-(8-окса-3-азабицикло[3,2,1]октан-3-ил)хиноксалин-5-ил)амино)циклогексил)-3-этилмочевину (соединение 22, 8 мг, 27% выход) в виде белого твердого остатка: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,38 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,74 (с, 1H), 3,60 (с, 1H), 3,42 (с, 4H), 3,14-3,09 (м, 4H), 2,05-1,87 (м, 3H), 1,79 (с, 3H), 1,55 (д, J=7,1 Гц, 2H) и 1,21-1,05 (м, 5H) ppm; ESMS (M+H+)=425,35.

Пример 5. Получение N1-(6-морфолинобензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)-N4-(пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина (соединение 23)

Схема 5

Как показано на стадии 5-i схемы 5, смесь трет-бутил ((цис)-4-аминоциклогексил)карбамата (соединение 1009, 490 мг, 2,3 ммоль), 2-хлорпиримидина (262 мг, 2,3 ммоль) и TEA (463 мг, 637 мкл, 4,6 ммоль) в DMF (10 мл) подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 20 минут при 150°C. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали H2O, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-50% EtOAc/гексан), получая трет-бутил ((цис)-4-(пиримидин-2-иламино)циклогексил)карбамат (соединение 1010) в виде белого твердого остатка: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,28 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,53 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,12 (с, 1H), 4,56 (с, 1H), 3,99 (дкв, J=7,0, 3,5 Гц, 1H), 3,65 (с, 1H), 1,83 (ткв, J=10,2, 3,6 Гц, 5H), 1,66 (с, 8H), 8,13-7,91 (м, 3H), 1,47 (с, 9H).

Как показано на стадии 5-ii схемы 5, к соединению 1010 добавляли HCl (3 мл, 4M в THF, 12 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и концентрировали при пониженном давлении, получая гидрохлорид (цис)-N1-(пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина (соединение 1011). Данный материал применяли в следующих реакциях как есть без дополнительной очистки.

Как показано на стадии 5-iii схемы 5, смесь 4-бром-6-морфолинобензо[c][1,2,5]оксадиазола (соединение 1012, 147 мг, 0,5 ммоль), гидрохлорида (цис)-N1-(пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамина (120 мг, 0,6 ммоль), (рац)-BINAP (32 мг, 0,05 ммоль), Pd2(dba)3 (24 мг, 0,026 ммоль) и карбоната цезия (506 мг, 1,55 ммоль) в толуоле (5 мл) продували газообразным азотом и перемешивали в течение ночи при 90°C в атмосфере азота. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-80% EtOAc/гексан), получая (цис)-N1-(6-морфолинобензо[c][1,2,5]оксадиазол-4-ил)-N4-(пиримидин-2-ил)циклогексан-1,4-диамин (соединение 23) в виде оранжевого твердого остатка: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=4,9 Гц, 2H), 6,46 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,05 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,82 (с, 1H), 5,24 (с, 1H), 4,82 (д, J=7,0 Гц, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,85-3,72 (м, 4H), 3,60 (с, 1H), 3,23-3,06 (м, 4H), 1,95-1,62 (м, 8H).

Пример 6. Получение 5-метокси-N-((цис)-4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)окси)циклогексил)пиримидин-2-амина (соединение 134)

Схема 6

Как показано на стадии 6-i схемы 6, к смеси 5-бром-2-фтор-пиримидина (1 г, 5,651 ммоль) в iPrOH (10 мл) добавляли TEA (1,143 г, 1,574 мл, 11,30 ммоль) и транс-4-аминоциклогексан-1-ол (650,8 мг, 5,651 ммоль). Смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 20 минут при 150°C, концентрировали при пониженном давлении, разбавляли EtOAc, промывали водой и сушили над Na2SO4. После удаление летучих компонентов при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-80% EtOAc/гексан), получая (транс)-4-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)циклогексанол (соединение 1013, 1,2 г): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,28 (с, 2H), 5,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,91-3,49 (м, 2H), 2,31-1,90 (м, 4H), 1,56-1,19 (м, 4H).

Как показано на стадии 6-ii схемы 6, к соединению 1013 (1,2 г, 4,41 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли TEA (1,134 г, 1,84 мл, 13,2 ммоль) и MsCl (505 мг, 341 мкл, 4,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-80% EtOAc/гексан), получая транс-4-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)циклогексилметансульфонат (соединение 1014): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,29 (с, 2H), 5,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,70 (тт, J=10,6, 3,9 Гц, 1H), 3,80 (дтт, J=11,2, 7,6, 3,7 Гц, 1H), 3,04 (с, 3H), 2,30-2,12 (м, 4H), 1,93-1,69 (м, 2H), 1,51-1,33 (м, 2H).

Как показано на стадии 6-iii схемы 6, к раствору 2-амино-3-нитрофенола (5,00 г, 32,4 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли бром (6,22 г, 2,01 мл, 38,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов, и образовывался осадок, который собирали и промывали диоксаном и эфиром. Полученный в результате твердый остаток обрабатывали насыщенным раствором NaHCO3, который экстрагировали EtOAc (3x). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая 2-амино-5-бром-3-нитрофенол (соединение 1015) в виде коричневого твердого остатка. Данный материал применяли как есть в следующих реакциях без дополнительной очистки.

Как показано на стадии 6-iv схемы 6, к раствору 2-амино-5-бром-3-нитрофенола (7,5 г, 31,8 ммоль) в этилацетате (60 мл) добавляли никель Ренея™ (1,90 г, 214 мкл, 32,4 ммоль), и реакционную смесь встряхивали в течение 2 часов в атмосфере H2 при 30 пси. После фильтрования и сушки над Na2SO4, смесь концентрировали при пониженном давлении, получая 2,3-диамино-5-бромфенол (соединение 1016), который применяли как есть в следующих реакциях без дополнительной очистки.

Как показано на стадии 6-v схемы 6, 2,3-диамино-5-бромфенол (6,0 г, 29,5 ммоль) растворяли в метаноле, и к данному раствору добавляли глиоксаль (3,77 г, 2,98 мл, 64,9 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до минимального объема, и полученный в результате коричневый твердый остаток собирали фильтрованием и сушили при высоком вакууме, получая 7-бромхиноксалин-5-ол (соединение 1017), который применяли как есть в следующих реакциях без дополнительной очистки.

Как показано на стадии 6-vi схемы 6, раствор 7-бромхиноксалин-5-ола (2,0 г, 8,89 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли имидазол (1,82 г, 26,7 ммоль) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,34 г, 1,65 мл, 8,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, концентрировали при пониженном давлении, и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-20% EtOAc/гексан), получая 7-бром-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хиноксалин (соединение 1018) в виде бесцветного масла: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCL3) δ 8,69 (кв, J=1,8 Гц, 2H), 7,80 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,1 Гц, 1H), 0,96 (с, 9H), 0,81 (с, 7H).

Как показано на стадии 6-vii схемы 6, смесь 7-бром-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)хиноксалина (700 мг, 2,06 ммоль), морфолина (270 мг, 270 мкл, 3,09 ммоль), Pd2(dba)3 (94,50 мг, 0,1032 ммоль), (рац)-BINAP (129 мг, 0,206 ммоль), карбоната цезия (2,02 г, 6,19 ммоль) в толуоле (7 мл) продували азотом в течение 10 минут. Затем, смесь нагревали в течение ночи при 100°C. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через слой диатомовой земли, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-30% EtOAc/гексан), получая 7-морфолинохиноксалин-5-ол. Данное соединение (450 мг, 1,3 ммоль) растворяли в THF (20 мл) и добавляли фторид тетра-н-бутиламмония (539 мг, 2,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0,5 часа, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/гексан), получая 7-морфолинохиноксалин-5-ол (соединение 1019) в виде желтого твердого остатка: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=41,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,12-3,78 (м, 4H), 3,51-3,24 (м, 4H).

Как показано на стадии 6-viii схемы 6, раствор 7-морфолинохиноксалин-5-ола (100 мг, 0,432 ммоль), (транс)-4-((5-бромпиримидин-2-ил)амино)циклогексилметансульфоната (соединение 1014, 303 мг, 0,865 ммоль) и Cs2CO3 (282 мг, 0,865 ммоль) в диоксане (1,0 мл перемешивали в течение 16 часов при 105°C. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через диатомовую землю, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-5% MeOH/DCM), получая 5-бром-N-((цис)-4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)окси)циклогексил)пиримидин-2-амин (соединение 1020, 110 мг) в виде желтой пены: 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,29 (с, 2H), 6,98 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,04-3,84 (м, 4H), 3,42-3,31 (м, 4H), 2,22 (с, 2H), 1,92 (д, J=4,9 Гц, 6H).

Как показано на стадии 6-ix схемы 6, к смеси 5-бром-N-((цис)-4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)окси)циклогексил)пиримидин-2-амина (75 мг, 0,155 ммоль), карбоната цезия (101 мг, 0,309 ммоль), димера хлорида аллипалладия(II) (0,28 мг, 0,0015 ммоль), RockPhos (2,17 мг, 0,0046 ммоль) и MeOH (9,9 мг, 12,5 мкл, 0,31 ммоль) в толуоле (2 мл) продували газообразным азотом и нагревали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через слой диатомовой земли и концентрировали при пониженном давлении. Очистка хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-8% MeOH/DCM) давала 5-метокси-N-((цис)-4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)окси)циклогексил)пиримидин-2-амин (соединение 134, 43 мг): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,07 (с, 2H), 6,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,80 (кв, J=5,6, 4,2 Гц, 1H), 4,03-3,87 (м, 5H), 3,80 (с, 3H), 3,42-3,27 (м, 4H), 2,29-2,10 (м, 2H), 1,99-1,82 (м, 6H).

Пример 7. Получение 4-(8-(((транс)-4-(пиримидин-2-илокси)циклогексил)окси)хиноксалин-6-ил)морфолина (соединение 34) и 4-(8-(((цис)-4-(пиримидин-2-илокси)циклогексил)окси)хиноксалин-6-ил)морфолина (соединение 42)

Схема 7

Как показано на стадии 7-i схемы 7, к раствору 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ола (соединение 1021, 1,0 г, 6,32 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли NaH (370 мг, 9,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут перед добавлением 2-хлорпиримидина (869 мг, 7,59 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, и затем нагревали при 100°C в течение 9 часов. После охлаждения, смесь разбавляли EtOAc, промывали H2O, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (0-40% EtOAc/гексан), получая 2-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илокси)пиримидин (соединение 1022) в виде бесцветного масла: 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,52 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,92 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,15 (ддд, J=10,7, 6,5, 4,2 Гц, 1H), 4,05-3,87 (м, 4H), 2,14-1,85 (м, 6H), 1,79-1,65 (м, 2H); ESMS (M+H+)=237,12.

Как показано на стадии 7-ii схемы 7, к 2-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илокси)пиримидину (620 мг, 2,624 ммоль) добавляли HCl (4,0 мл 6 M, 8,86 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. pH смеси нейтрализовали насыщенным NaHCO3 (водн.), и смесь концентрировали при пониженном давлении в виде азеотропы с метанолом. К остатку добавляли DCM (30 мл), получая осадок, с последующим перемешиванием в течение дополнительных 20 минут. Твердые вещества отфильтровывали, и маточный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в метаноле и добавляли в твердом виде боргидрид натрия (151 мг, 3,99 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, и реакцию прекращали HCl (6M, 0,70 мл). Перемешивание продолжали до прекращения выделения газа. pH смеси доводили до приблизительно 8 1N гидроксидом натрия и экстрагировали EtOAc (20 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая 4-(пиримидин-2-илокси)циклогексанол (соединение 1023, 248 мг, 64% выход) в виде смеси (цис)- и (транс)-изомеров. 12 мг аликвоту образца очищали ВЭЖХ препаративной обращено-фазовой хроматографией (градиент 10-90% CH3CN/вода, содержащий 0,1% TFA), разделяя изомеры: (транс)-4-пиримидин-2-илоксициклогексанол-1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,54 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,95 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,05 (тт, J=9,4, 4,0 Гц, 1H), 3,91-3,75 (м, 1H), 2,26-1,99 (м, 4H), 1,76-1,41 (м, 4H); ESMS (M+H+)=195,07, (цис)-4-пиримидин-2-илоксициклогексанол-1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (д, J=4,9 Гц, 2H), 7,04 (т, J=4,9 Гц, 1H), 5,21 (тт, J=5,3, 2,6 Гц, 1H), 4,56 (с, 1H), 3,85 (п, J=5,9 Гц, 1H), 2,17-2,02 (м, 2H), 1,88-1,67 (м, 6H); ESMS (M+H+)=195,07. Оставшийся материал применяли в следующих реакциях в виде цис/транс смеси.

Как показано на стадии 7-iii схемы 7, к раствору цис/транс смеси 4-пиримидин-2-илоксициклогексанола (244 мг, 1,256 ммоль) и триэтиламина (350 мкл, 2,51 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли метансульфонилхлорид (145 мкл, 1,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0- 20% EtOAc/дихлорметан), получая 4-пиримидин-2-илоксициклогексил)метансульфонат (соединение 1024, 239 мг, 70% выход) в виде смеси цис/транс изомеров: 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,51 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,93 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,13 (дкв, J=9,9, 3,0 Гц, 1H), 4,87 (п, J=3,8 Гц, 1H), 3,04 (д, J=2,4 Гц, 3H), 2,28-1,99 (м, 4H), 1,99-1,74 (м, 4H); ESMS (M+H+)=273,52.

Как показано на стадии 7-iv схемы 7, смесь (4-пиримидин-2-илоксициклогексил)метансульфоната (105 мг, 0,386 ммоль), 7-морфолинохиноксалин-5-ола (178,3 мг, 0,7712 ммоль) и Cs2CO3 (125,6 мг, 0,3856 ммоль) в диоксане (1,5 мл) герметично закрывали в 5 мл микроволновой пробирке и нагревали при 110°C в течение 14 часов, применяя масляную баню. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc и фильтровали через диатомовую землю, которую, затем, промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали препаративной обращено-фазовой ВЭЖХ (градиент 10-90% CH3CN/вода, содержащий 0,1% TFA). Фракции, содержащие смесь цис и транс изомеров, дополнительно очищали СКХ, применяя хиральную OJ колонку и элюируя 40% MeOH в CO2, получая 21 мг 4-(8-(((транс)-4-(пиримидин-2-илокси)циклогексил)окси)хиноксалин-6-ил)морфолина (соединение 34): 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (дд, J=3,4, 1,9 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=3,6, 1,9 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=4,8, 2,2 Гц, 2H), 7,01-6,83 (м, 3H), 5,18 (тт, J=7,0, 3,4 Гц, 1H), 4,79 (тт, J=6,9, 3,1 Гц, 1H), 4,00-3,85 (м, 4H), 3,34 (дкв, J=4,8, 2,6 Гц, 4H), 2,44-2,16 (м, 4H), 1,92 (тдд, J=16,4, 7,7, 2,8 Гц, 4H); ESMS (M+H+)=408,56, и 22 мг 4-(8-(((цис)-4-(пиримидин-2-илокси)циклогексил)окси)хиноксалин-6-ил)морфолина (соединение 42): 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,52 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,01-6,87 (м, 3H), 5,17 (ддт, J=8,7, 6,7, 3,4 Гц, 1H), 4,76-4,58 (м, 1H), 4,00-3,87 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,43-2,22 (м, 4H), 2,05-1,87 (м, 2H), 1,86-1,71 (м, 2H); ESMS (M+H+)=408,56.

Пример 8. N-[(цис)-4-[7-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)хиноксалин-5-ил]оксициклогексил]пиримидин-2-амин (соединение 36)

Схема 8

Как показано на стадии 8-i схемы 8, к смеси 7-бромхиноксалин-5-ола (соединение 1018, 200 мг, 0,89 ммоль) и карбоната цезия (579 мг, 1,78 ммоль) в NMP (4,0 мл) добавляли (транс)-4-(пиримидин-2-иламино)циклогексилметансульфонат (соединение 1014, 241,1 мг, 0,8887 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при 90°C, после чего добавляли дополнительные 0,5 эквивалента соединения 1014 (241 мг, 0,89 ммоль). После перемешивания при 90°C в течение дополнительных 6 часов, реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали H2O, сушили над Na2SO4, концентрировали и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (0-5% MeOH/DCM), получая N-((цис)-4-((7-бромхиноксалин-5-ил)окси)циклогексил)пиримидин-2-амин (соединение 1025): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 9,01-8,77 (м, 2H), 8,29 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,89 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,25 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,53 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,43-5,22 (м, 1H), 4,79 (тд, J=5,2, 2,5 Гц, 1H), 4,18-3,95 (м, 1H), 3,51 (с, 1H), 2,22 (тд, J=10,2, 9,6, 5,4 Гц, 2H), 2,09-1,86 (м, 6H).

Как показано на стадии 8-ii схемы 8, смесь N-((цис)-4-((7-бромхиноксалин-5-ил)окси)циклогексил)пиримидин-2-амина (соединение 1025, 52 мг, 0,1299 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (10,61 мг, 0,01299 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (соединение 1026, 27,3 мг, 0,13 ммоль), Na2CO3 (195 мкл 2M (водн.) раствора, 0,39 ммоль) в DMF (1 мл) продували газообразным азотом в течение 10 минут. Смесь подвергали воздействию микроволнового излучения в течение 20 минуть при 150°C. После охлаждения, смесь разбавляли EtOAc, промывали H2O, сушили над Na2SO4, концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (0-5% MeOH/DCM), получая N-[(цис)-4-[7-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)хиноксалин-5-ил]оксициклогексил]пиримидин-2-амин (соединение 36) в виде грязно-белого твердого остатка: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,94-8,76 (м, 2H), 8,29 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,67 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,53 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,37 (тт, J=3,1, 1,5 Гц, 1H), 5,30 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,87 (дт, J=7,5, 3,6 Гц, 1H), 4,43 (кв, J=2,8 Гц, 2H), 4,02 (т, J=5,5 Гц, 3H), 2,68 (дквд, J=6,0, 3,4, 3,0, 1,8 Гц, 2H), 2,35-2,11 (м, 2H), 2,07-1,84 (м, 6H); ESMS (M+H+)=404,2.

Пример 9. N-((цис)-4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)окси)циклогексил)пиримидин-2-амин (соединение 28)

Схема 9

Как показано на стадии 9-i схемы 9, 7-бромхиноксалин-5-ол (соединение 1017, 5,4 г, 24,0 ммоль), 2-((транс)-4-гидроксициклогексил)изоиндолин-1,3-дион (5,607 г, 22,86 ммоль), и трифенилфосфин (8,994 г, 7,945 мл, 34,29 ммоль) растворяли в безводном THF, и колбу охлаждали в бане со льдом. Добавляли по каплям DIAD (6,93 г, 6,64 мл, 34,3 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 5 минут, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток обрабатывали Et2O и перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре, осадок отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-50% EtOAc/гексан), получая 2-[(цис)-4-(7-бромхиноксалин-5-ил)оксициклогексил]изоиндолин-1,3-дион (соединение 1028, 6,2 г, 60% выход): 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,95 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,86 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,88-7,80 (м, 2H), 7,77-7,68 (м, 2H), 7,31 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,96 (т, J=2,9 Гц, 1H), 4,29 (тт, J=12,5, 3,8 Гц, 1H), 2,88 (квд, J=12,9, 3,6 Гц, 2H), 2,54-2,32 (м, 2H), 1,94-1,61 (м, 4H).

Как показано на стадии 9-ii схемы 9, в круглодонную колбу, оснащенную холодильником, смесь 2-[4-(7-бромхиноксалин-5-ил)оксициклогексил]изоиндолин-1,3-диона (6,2 г, 12,34 ммоль), морфолина (1,61 г, 1,62 мл, 18,5 ммоль) и Cs2CO3 (12,06 г, 37,0 ммоль) в безводном толуоле (73 мл) обрабатывали рац-BINAP (768,4 мг, 1,234 ммоль) и Pd2(dba)3 (565 мг, 0,617 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры, смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали с Et2O, и твердый остаток собирали фильтрованием и промывали Et2O, получая 2-((цис)-4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)окси)циклогексил)изоиндолин-1,3-дион (соединение 1029, 4,2 г) в виде желтого твердого остатка. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали хроматографией среднего давления на силикагеле (градиент 0-100% EtOAc/гексан), получая дополнительные 300 мг соединения 1029: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,76-8,63 (м, 2H), 7,85 (дд, J=5,4, 3,1 Гц, 2H), 7,79-7,60 (м, 2H), 7,09 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,06 (т, J=2,8 Гц, 1H), 4,27 (тт, J=12,3, 3,8 Гц, 1H), 4,02-3,85 (м, 4H), 3,49-3,27 (м, 4H), 3,03-2,75 (м, 2H), 2,37 (д, J=14,0 Гц, 2H), 1,83-1,56 (м, 4H).

Как показано на стадии 9-iii схемы 9, к суспензии 2-[(цис)-4-(7-морфолинохиноксалин-5-ил)оксициклогексил]изоиндолин-1,3-диона (2,3 г, 5,02 ммоль) в MeOH (25 мл) добавляли гидразин (321 мг, 315 мкл, 10,0 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, после чего первоначальная суспензия стала гомогенной, с последующим возникновением осадка. Добавляли Et2O (30 мл), и реакционную смесь перемешивали дополнительные 30 минут. Осадок отфильтровывали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток обрабатывали DCM (30 мл), и любой оставшийся твердый остаток удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая (цис)-4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)окси)циклогексанамин (соединение 1030), который применяли как есть в следующих реакциях: 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,00-4,67 (м, 3H), 4,03-3,81 (м, 4H), 3,49 (с, 1H), 3,43-3,25 (м, 4H), 2,88 (кв, J=6,2 Гц, 2H), 2,36-1,96 (м, 6H).

Как показано на стадии 9-iv схемы 9, к раствору (цис) 4-(7-морфолинохиноксалин-5-ил)оксициклогексанамина (415 мг, 1,264 ммоль) и 2-метилсульфонилпиримидина (400 мг, 2,53 ммоль) добавляли DIEA (490 мг, 661 мкл, 3,79 ммоль), и реакционную смесь герметично закрывали в колбе и грели при 100°C в течение 16 часов. После этого, летучие компоненты удаляли потоком газообразного азота, и неочищенный остаток растворяли в минимальном количестве DCM. Очистка хроматографией среднего давления на силикагеле (0-10% MeOH/DCM, 1% Et3N] давала N-((цис)-4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)окси)циклогексил)пиримидин-2-амин, содержащий гидрохлорид триэтиламина в качестве примеси. Продукт растворяли в DCM и перемешивали с амином на силикагельной подложке (Silabond амин® 40-63 мкм). Смесь скавенджера фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и сушили при высоком вакууме, получая N-((цис)-4-((7-морфолинохиноксалин-5-ил)окси)циклогексил)пиримидин-2-амин (соединение 28, 435 мг): 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,50 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,08-3,97 (м, 1H), 3,94-3,86 (м, 4H), 3,37-3,28 (м, 4H), 2,20 (д, J=9,1 Гц, 2H), 1,95-1,85 (м, 6H).

Пример 10. Получение N-[4-[7-(6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)хиноксалин-5-ил]оксициклогексил]пиримидин-2-амина (соединение 291)

Схема 10a

К смеси 7-бромхиноксалин-5-ола (47,53 г, 211,2 ммоль), 2-(4-гидроксициклогексил)изоиндолин-1,3-диона (52,41 г, 213,7 ммоль) и PPh3 (87,31 г, 332,9 ммоль) в THF (740 мл) при 21°C добавляли порциями трет-бутил (NZ)-N-трет-бутоксикарбонилиминокарбамат (DTBAD) (79,51 г, 328,0 ммоль) в течение 40 минут так, чтобы поддерживать температуру ниже 30°C, и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 20 часов.

Реакционную смесь упаривали в вакууме. Оставшееся красновато-коричневое вязкое масло растворяли в CH2Cl2 и фильтровали через слой силикагеля в стеклянной колонке, применяя давление воздуха (слой получали из 1 л сухого силикагеля, суспендированного в CH2Cl2). Слой элюировали CH2Cl2, фракции объединяли и упаривали в вакууме, получая красно-коричневое вязкое масло/пену, которую, затем, растворяли в 700 мл MeOH перед осаждением. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, фильтровали, промывали холодным MeOH (500 мл) и Et2O (100 мл), затем сушили в вакууме, получая коричневый твердый остаток, который суспендировали в 300 мл MeOH и кипятили с обратным холодильником в течение 10 минут. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, промывали дополнительным MeOH и Et2O (4:1) и сушили в вакууме, получая 2-[4-(7-бромхиноксалин-5-ил)оксициклогексил]изоиндолин-1,3-дион (58,43 г, 126,6 ммоль, 59,94%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,96 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,86 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,91 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,89-7,82 (м, 2H), 7,78-7,67 (м, 2H), 7,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,95 (с, 1H), 4,29 (тт, J=12,5, 3,7 Гц, 1H), 2,87 (квд, J=13,1, 3,5 Гц, 2H), 2,44 (д, J=15,2 Гц, 2H), 1,80 (т, J=14,1 Гц, 2H), 1,67 (д, 2H). ESI-MS m/z рассчитано 451,05316, найдено 452,19 (M+1)+; Время удерживания: 0,92 минут.

Схема 10b

Смесь 2-[4-(7-бромхиноксалин-5-ил)оксициклогексил]изоиндолин-1,3-диона (1 г, 2,211 ммоль), 6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептана HCl (180 мг, 1,328 ммоль), карбоната цезия (2,161 г, 6,633 ммоль), Pd2(dba)3 (202,5 мг, 0,2211 ммоль) и рац-BINAP (275,3 мг, 0,4422 ммоль) в диоксане (5 мл) перемешивали в течение ночи при 70°C, затем нагревали в микроволновом реакторе в течение 15 минут при 150°C. Затем, реакционную смесь разбавляли хлористым метиленом, фильтровали через целит и концентрировали. Колоночная флэш-хроматография на силикагеле (0-5% MeOH/DCM) давала 2-[4-[7-(6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)хиноксалин-5-ил]оксициклогексил]изоиндолин-1,3-дион (750 мг, 72,1%) в виде желтого твердого остатка, который применяли в следующей стадии.

Схема 10c

К раствору 2-[4-[7-(6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)хиноксалин-5-ил]оксициклогексил]изоиндолин-1,3-диона (800 мг, 1,700 ммоль) в EtOH (10 мл) добавляли моногидрат гидразина (85,10 мг, 83,35 мкл, 1,700 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, затем концентрировали, разбавляли DCM и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали на 40 г картридже с силикагелем с 0-50% (20% NH3/MeOH), получая 4-[7-(6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)хиноксалин-5-ил]оксициклогексанамин (450 мг, 77,8%) в виде желтого твердого остатка. 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,53 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,83 (кв, J=2,6 Гц, 2H), 4,83 (т, J=6,0 Гц, 4H), 3,87-3,60 (м, 5H), 3,34 (дт, J=8,7, 6,6 Гц, 1H), 3,01-2,83 (м, 1H), 2,23 (дкв, J=11,3, 5,8, 4,8 Гц, 2H), 2,07 (д, J=8,7 Гц, 1H), 1,92-1,62 (м, 6H).

Схема 10d

Смесь 4-[7-(6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)хиноксалин-5-ил]оксициклогексанамина (190 мг, 0,5581 ммоль), 2-фторпиримидина (60 мг, 0,6118 ммоль) и DIEA (200 мкл, 1,148 ммоль) в 2-пропаноле (2 мл) нагревали в микроволновом реакторе в течение 20 минут при 150°C. Реакционную смесь концентрировали, и затем очищали на 12 г картридже с силикагелем с 0-6% MeOH/DCM, получая N-[4-[7-(6-окса-3-азабицикло[3,1,1]гептан-3-ил)хиноксалин-5-ил]оксициклогексил]пиримидин-2-амин (120,2 мг, 48,9%) в виде желтого твердого остатка. масса + 1: 419,23; Время удерживания: 0,72; ЯМР примечания: 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,04 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,65-6,56 (м, 2H), 6,28 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,60 (д, J=6,5 Гц, 3H), 3,79 (дд, J=8,2, 4,0 Гц, 0H), 3,62-3,38 (м, 4H), 3,17-3,03 (м, 1H), 2,07-1,90 (м, 2H), 1,89-1,59 (м, 7H).

В таблицах 1 и 2 даны данные аналитических характеристик для определенных соединений формулы I (пустые ячейки указывают на то, что испытание не проводили).

Таблица 1
соединение
No.
Структура соединения ESMS
(M+H)
1H ЯМР (300 МГц, если не указано иначе)
ЯМР пики приведены в виде δ величин
1 370,52 (CDCl3) δ 8,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,34 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,90 (с, 1H), 5,40 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,98-3,76 (м, 5H), 3,51-3,24 (м, 5H), 2,33-2,08 (м, 4H), 1,99 (с, 3H), 1,58-1,31 (м, 4H)
2 476,61 (CDCl3) δ 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,34 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,59 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,29 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,86 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,29 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,96-3,75 (м, 8H), 3,52 (с, 2H), 3,39-3,22 (м, 5H), 2,19 (д, J=11,7 Гц, 2H), 2,12-1,89 (м, 2H), 1,43 (тд, J=13,0, 2,4 Гц, 2H), 1,32-1,15 (м, 2H)

3 428,49 (CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,34 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,60 (с, 1H), 3,97-3,86 (м, 4H), 3,67 (с, 2H), 3,41-3,25 (м, 4H), 1,85 (д, J=3,0 Гц, 5H), 1,74-1,57 (м, 3H), 1,45 (с, 9H)
4 370,46 (CDCl3) δ 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,34 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,12 (уш с, 1H), 5,56 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,11-3,81 (м, 5H), 3,70 (м, 1H), 3,42-3,24 (м, 4H), 1,99 (с, 3H), 1,86 (м, 6H), 1,75-1,51 (м, 2H)
5 406,12 (CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,34 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,09 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,68 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,97-3,82 (м, 4H), 3,76-3,47 (м, 2H), 3,40-3,23 (м, 4H), 3,01 (с, 3H), 2,04-1,65 (м, 8H)

6 400,17 (CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,12 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,96-3,82 (м, 4H), 3,68 (с, 2H), 3,42-3,23 (м, 4H), 1,93-1,78 (м, 6H), 1,69 (дд, J=15,0, 6,3 Гц, 2H), 1,25 (т, J=7,1 Гц, 3H)
7 442,14 (CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,26 (с, 1H), 4,85 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,03-3,79 (м, 8H), 3,68 (с, 2H), 3,41-3,24 (м, 4H), 2,16 (дд, J=13,9, 6,0 Гц, 1H), 2,08-1,93 (м, 1H), 1,86 (д, J=3,5 Гц, 6H), 1,76-1,54 (м, 2H)
8 416,42 (CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,10 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,88 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,21 (д, J=4,1 Гц, 2H), 3,95-3,88 (м, 4H), 3,87-3,59 (м, 4H), 3,40-3,26 (м, 4H), 1,95-1,52 (м, 9H)

9 424,42 (CDCl3) δ 8,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,34 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,09 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,66 (с, 2H), 4,01-3,86 (м, 4H), 3,65 (с, 2H), 3,42-3,24 (м, 4H), 1,87 (т, J=2,3 Гц, 5H), 1,64 (д, J=26,9 Гц, 6H)
10 414,44 (CDCl3) δ 8,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,36 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,02 (т, J=6,6 Гц, 2H), 3,95-3,82 (м, 4H), 3,68 (с, 2H), 3,43-3,26 (м, 4H), 1,87 (д, J=3,7 Гц, 6H), 1,78-1,50 (м, 4H), 0,94 (т, J=7,4 Гц, 3H)
11 414,44 (CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,35 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,10 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,91 (дт, J=12,5, 6,2 Гц, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,01-3,81 (м, 4H), 3,68 (с, 2H), 3,46-3,24 (м, 4H), 1,93-1,76 (м, 6H), 1,78-1,56 (м, 2H), 1,25 (т, J=9,6 Гц, 6H)

12 428,2 (CDCl3) δ 8,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,35 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,35 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 3,99-3,79 (м, 6H), 3,68 (с, 2H), 3,40-3,24 (м, 4H), 1,87 (д, J=3,5 Гц, 7H), 1,78-1,52 (м, 2H), 0,93 (д, J=6,7 Гц, 6H)
13 418,44 (CDCl3) δ 8,65 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,36 (т, J=1,6 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,35 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,11 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,91 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,80-4,18 (м, 4H), 4,00-3,84 (м, 4H), 3,81-3,56 (м, 2H), 3,46-3,21 (м, 4H), 1,87 (д, J=3,5 Гц, 6H), 1,71 (дд, J=16,0, 8,2 Гц, 2H)
14 410,44 (CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,34 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,10 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,69 (с, 2H), 3,96-3,83 (м, 4H), 3,68 (с, 2H), 3,40-3,23 (м, 4H), 2,48 (т, J=2,4 Гц, 1H), 1,87 (д, J=4,2 Гц, 6H), 1,71 (дд, J=15,7, 7,4 Гц, 2H)

15 478,44 (CDCl3) δ 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,10-6,98 (м, 2H), 6,87 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,36 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,13 (д, J=7,3 Гц, 1H), 5,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,97-3,84 (м, 4H), 3,84-3,61 (м, 5H), 3,42-3,25 (м, 4H), 1,91 (д, J=4,2 Гц, 6H), 1,85-1,68 (м, 2H)
16 453,96 (CDCl3) δ 8,49 (с, 1H), 8,23 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,18 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,06 (с, 1H), 4,52 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,60 (с, 2H), 3,45 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,14-3,12 (м, 2H), 1,96-1,84 (м, 4H), 1,79 (с, 5H), 1,54 (с, 3H) и 1,38 (с, 9H) ppm
17 418,4 (CDCl3) δ 6,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,89 (д, J=1,4 Гц, 1H), 4,87 (д, J=7,0 Гц, 1H), 4,59 (с, 1H), 3,26 (дд, J=9,2, 4,3 Гц, 4H), 1,98-1,74 (м, 6H), 1,65 (дд, J=15,9, 7,3 Гц, 3H), 1,47 (с, 9H)

18 406,48 (CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,27 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,60 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,51 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,36 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,20 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,04 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,96-3,82 (м, 4H), 3,70 (с, 1H), 3,39-3,24 (м, 4H), 1,94 (дд, J=13,7, 4,4 Гц, 6H), 1,78 (дт, J=28,8, 16,1 Гц, 2H)
19 400,46 (CDCl3) δ 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,35 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,58 (т, J=5,1 Гц, 2H), 6,34 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,10 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,03 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,88 (т, J=4,7 Гц, 6H), 3,68 (с, 1H), 3,42 (с, 3H), 3,37-3,23 (м, 4H), 1,98-1,78 (м, 6H), 1,69 (дд, J=15,8, 7,5 Гц, 2H)
20 468,23 (400,0 МГц, CDCl3) δ 8,52 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,23 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,47 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,19 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 5,19 (с, 1H), 4,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,47 (с, 2H), 3,87-3,76 (м, 4H), 3,60 (с, 2H), 3,45 (д, J=11,6 Гц, 2H), 3,13-3,10 (м, 2H), 2,61 (с, 1H), 2,13-2,04 (м, 1H), 1,95-1,85 (м, 5H), 1,79 (с, 5H) и 1,62-1,58 (м, 2H)

21 426,31
22 425,35 (400,0 МГц, CDCl3) δ 8,54 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 6,02 (с, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,38 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,74 (с, 1H), 3,60 (с, 1H), 3,42 (с, 4H), 3,14-3,09 (м, 4H), 2,05-1,87 (м, 3H), 1,79 (с, 3H), 1,55 (д, J=7,1 Гц, 2H) и 1,21-1,05 (м, 5H)
23 396,2 (CDCl3) δ 8,20 (д, J=4,9 Гц, 2H), 6,46 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,05 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,82 (с, 1H), 5,24 (с, 1H), 4,82 (д, J=7,0 Гц, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,85-3,72 (м, 4H), 3,60 (с, 1H), 3,23-3,06 (м, 4H), 1,95-1,62 (м, 8H). [2]

24 405,59 (400 МГц, CDCl3) δ 8,65 (с, 1H), 8,37 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,08 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,58-6,53 (м, 1H), 6,46-6,30 (м, 2H), 6,15 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,56 (с, 1H), 3,98-3,78 (м, 5H), 3,76-3,61 (м, 1H), 3,42-3,24 (м, 4H), 1,97 (д, J=29,6 Гц, 6H), 1,86-1,66 (м, 2H)
25 467,57 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 7,14 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,64 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,38 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,24 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,31 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,97-3,81 (м, 5H), 3,41-3,24 (м, 4H), 2,22 (д, J=7,5 Гц, 2H), 1,90 (дд, J=22,4, 10,3 Гц, 6H), 1,35 (т, J=7,1 Гц, 3H)
26 429,62 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,82 ? 4,60 (м, 2H), 4,00 ? 3,88 (м, 4H), 3,69 (д, J=6,8 Гц, 1H), 3,42 ? 3,28 (м, 4H), 2,15 (п, J=6,7, 5,6 Гц, 2H), 1,94 ? 1,75 (м, 6H), 1,46 (с, 9H)

27 406,58 (CDCl3) δ 8,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,36 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,98 (дд, J=2,8, 1,5 Гц, 1H), 7,88 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 8,69-8,61 (м, 1H), 4,60 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,08-3,83 (м, 5H), 8,71-8,57 (м, 1H), 3,73 (т, J=6,9 Гц, 1H), 3,40-3,25 (м, 4H), 1,96 (секс, J=4,9 Гц, 6H), 1,77 (кв, J=7,4, 6,1 Гц, 2H)
28 407,3 (400 МГц, CDCl3) δ 8,77-8,59 (м, 2H), 8,29 (д, J=4,9 Гц, 2H), 7,01-6,87 (м, 2H), 6,61-6,48 (м, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,05 (с, 1H), 3,93 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,35 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,23 (д, J=13,1 Гц, 2H), 2,05-1,82 (м, 6H)
29 450,61 (DMSO-d6) δ 12,65 (с, 1H), 8,69 (д, J=2,0 Гц, 2H), 8,43 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,00 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,54 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,48 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,06 (с, 1H), 3,77 (дд, J=5,9, 3,8 Гц, 4H), 3,29 (с, 5H), 2,04-1,46 (м, 8H)

30 406,52 (CDCl3) δ 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,13 (с, 2H), 6,63 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 3,96-3,86 (м, 4H), 3,76 (д, J=7,7 Гц, 2H), 3,54 (д, J=8,3 Гц, 1H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,02-1,86 (м, 6H), 1,76 (кв, J=8,9, 8,3 Гц, 2H)
31 422,49 (CDCl3) δ 12,88-12,45 (м, 1H), 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 6,62 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,36 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,12 (д, J=7,7 Гц, 1H), 5,27 (с, 1H), 5,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,02-3,83 (м, 4H), 3,63 (д, J=47,6 Гц, 2H), 3,44-3,22 (м, 4H), 1,91 (кв, J=4,8, 4,3 Гц, 6H), 1,82-1,69 (м, 2H)
32 464,6 (CDCl3) δ 8,78 (д, J=1,3 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 5,13 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,10 (с, 1H), 3,99-3,86 (м, 7H), 3,76 (с, 1H), 3,39-3,28 (м, 4H), 1,98 (секс, J=4,8 Гц, 6H), 1,80 (т, J=8,7 Гц, 2H)

33 407,3 (CDCl3) δ 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=2,8, 1,5 Гц, 1H), 7,94-7,85 (м, 1H), 7,79 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,14 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,03-6,87 (м, 2H), 4,82 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,70 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,03-3,86 (м, 4H), 3,51 (с, 1H), 3,43-3,30 (м, 4H), 2,35-1,81 (м, 8H)
34 408,5 (CDCl3) δ 8,69 (дд, J=3,4, 1,9 Гц, 1H), 8,62 (дд, J=3,6, 1,9 Гц, 1H), 8,51 (дд, J=4,8, 2,2 Гц, 2H), 7,01-6,83 (м, 3H), 5,18 (тт, J=7,0, 3,4 Гц, 1H), 4,79 (тт, J=6,9, 3,1 Гц, 1H), 4,00-3,85 (м, 4H), 3,34 (дкв, J=4,8, 2,6 Гц, 4H), 2,44-2,16 (м, 4H), 1,92 (тдд, J=16,4, 7,7, 2,8 Гц, 4H)
35 372,23 (CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,99-6,85 (м, 2H), 4,70 (дкв, J=7,3, 3,5 Гц, 1H), 4,05-3,84 (м, 8H), 3,40-3,25 (м, 4H), 2,19-1,93 (м, 6H), 1,77-1,64 (м, 2H)

36 404,2 (CDCl3) δ 8,94-8,76 (м, 2H), 8,29 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,67 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,53 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,37 (тт, J=3,1, 1,5 Гц, 1H), 5,30 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,87 (дт, J=7,5, 3,6 Гц, 1H), 4,43 (кв, J=2,8 Гц, 2H), 4,02 (т, J=5,5 Гц, 3H), 2,68 (дквд, J=6,0, 3,4, 3,0, 1,8 Гц, 2H), 2,35-2,11 (м, 2H), 2,07-1,84 (м, 6H)
37 425,25 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=3,7, 0,8 Гц, 2H), 7,01-6,85 (м, 2H), 5,37-5,20 (м, 1H), 4,79 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,02-3,85 (м, 4H), 3,43-3,29 (м, 4H), 2,31-2,15 (м, 2H), 2,02-1,85 (м, 6H)
38 407,25 (CDCl3) δ 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,20 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,46 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,95 (с, 1H), 4,45 (тт, J=10,7, 3,6 Гц, 1H), 3,95-3,77 (м, 5H), 3,32-3,19 (м, 4H), 2,34-2,10 (м, 4H), 1,82 (дт, J=12,9, 10,0 Гц, 2H), 1,45-1,20 (м, 2H)

39 441,28 (CDCl3) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 6,98 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,36 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,91-4,76 (м, 1H), 4,00-3,88 (м, 4H), 3,45-3,24 (м, 4H), 2,34-2,17 (м, 2H), 2,03-1,84 (м, 6H)
40 441,3 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,15 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,00-6,87 (м, 2H), 6,64 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,89-4,76 (м, 2H), 4,11-4,03 (м, 1H), 4,00-3,83 (м, 4H), 3,40-3,24 (м, 4H), 2,23 (дкв, J=12,9, 6,3, 5,6 Гц, 2H), 2,02-1,79 (м, 6H)
41 421,43 (CDCl3) δ 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,58 (д, J=23,6 Гц, 2H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,73 (с, 2H), 3,93-3,72 (м, 5H), 3,34-3,18 (м, 4H), 2,29 (с, 3H), 2,15 (м, 2H), 1,84 (м, 6H)

42 408,56 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,52 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,01-6,87 (м, 3H), 5,17 (ддт, J=8,7, 6,7, 3,4 Гц, 1H), 4,76-4,58 (м, 1H), 4,00-3,87 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,43-2,22 (м, 4H), 2,05-1,87 (м, 2H), 1,86-1,71 (м, 2H)
43 412,48 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,36 (с, 1H), 7,12 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,48 (д, J=3,6 Гц, 1H), 5,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,79 (тд, J=5,4, 2,7 Гц, 1H), 3,97-3,85 (м, 4H), 3,70 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,39-3,25 (м, 4H), 2,29-2,12 (м, 2H), 2,07-1,77 (м, 6H)
44 432,6 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,54 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,47 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,81 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,84 (дт, J=5,3, 2,8 Гц, 1H), 4,13-4,05 (м, 1H), 4,00-3,84 (м, 4H), 3,43-3,30 (м, 4H), 2,32-2,17 (м, 2H), 2,02-1,85 (м, 6H)

45 485,26 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,29 (с, 2H), 6,98 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,29 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,04-3,84 (м, 4H), 3,42-3,31 (м, 4H), 2,22 (с, 2H), 1,92 (д, J=4,9 Гц, 6H)
46 407,57 (CDCl3) δ 8,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,52 (д, J=4,8 Гц, 2H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,92 (т, J=4,8 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,38 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,16 (с, 1H), 5,27 (с, 1H), 4,06-3,78 (м, 4H), 3,64 (с, 1H), 3,48-3,20 (м, 4H), 2,14 (с, 2H), 2,04-1,80 (м, 4H)
47 372,16 (CDCl3) δ 8,66 (дд, J=20,5, 1,9 Гц, 2H), 6,93 (дд, J=17,3, 2,5 Гц, 2H), 4,87-4,65 (м, 1H), 4,04-3,83 (м, 4H), 3,72 (с, 3H), 3,46-3,22 (м, 4H), 2,72-2,40 (м, 1H), 2,35-1,99 (м, 4H), 1,99-1,51 (м, 4H)

48 358,64 (DMSO-d6) δ 12,13 (с, 1H), 8,72 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,94-4,84 (м, 1H), 3,91-3,68 (м, 4H), 3,51-3,19 (м, 4H), 2,47-2,33 (м, 1H), 2,04-1,82 (м, 4H), 1,82-1,60 (м, 4H)
49 425,39 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,19 (уш с, 1H), 4,81 (уш с, 1H), 3,96-3,84 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,29-2,14 (м, 2H), 1,99-1,81 (м, 6H)
50 425,39 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,84 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 4,81 (с, 1H), 3,99-3,82 (м, 4H), 3,39-3,24 (м, 4H), 2,31-2,19 (м, 2H), 2,08-1,72 (м, 8H)

51 425,33 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,84 (с, 1H), 5,42 (с, 1H), 4,81 (с, 1H), 3,99-3,82 (м, 4H), 3,39-3,24 (м, 4H), 2,31-2,19 (м, 2H), 2,08-1,72 (м, 8H)
52 435,19 (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,06 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,06 (уш с, 1H), 3,97-3,84 (м, 4H), 3,38-3,25 (м, 4H), 2,27 (с, 6H), 2,18-2,09 (м, 2H), 1,94-1,83 (м, 7H)
53 433,25 (CDCl3) δ,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,85 (т, J=1,9 Гц, 2H), 6,51 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,29 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,80 (дкв, J=5,5, 2,8 Гц, 1H), 4,57 (д, J=3,9 Гц, 2H), 4,02 (т, J=6,2 Гц, 1H), 3,54-3,43 (м, 2H), 3,19 (дд, J=11,6, 2,6 Гц, 2H), 2,27-2,14 (м, 2H), 2,08-1,85 (м, 10H)

54 437,27 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,45 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,02-6,81 (м, 2H), 4,78 (ддд, J=7,3, 5,6, 3,1 Гц, 1H), 4,66 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,01-3,78 (м, 7H), 3,41-3,25 (м, 4H), 2,30-2,08 (м, 2H), 1,94 (секс, J=8,8, 8,2 Гц, 6H)
55 432,3 (CDCl3) δ 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=19,6, 2,5 Гц, 2H), 6,65 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,40 (с, 1H), 4,86 (с, 1H), 3,94 (дд, J=5,9, 3,8 Гц, 4H), 3,37 (дд, J=6,0, 3,7 Гц, 4H), 2,27 (д, J=12,7 Гц, 2H), 2,05-1,80 (м,6H)
56 421,47 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,98-6,86 (м, 2H), 6,53 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,39 (с, 1H), 4,89-4,75 (м, 1H), 4,18-3,93 (м, 2H), 3,93-3,72 (м, 2H), 3,70-3,52 (м, 2H), 3,00 (тд, J=12,0, 3,5 Гц, 1H), 2,66 (дд, J=12,1, 10,3 Гц, 1H), 2,21 (д, J=8,9 Гц, 2H), 1,93 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,30 (д, J=6,2 Гц, 3H)

57 437,49 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=4,8 Гц, 2H), 7,02-6,86 (м, 2H), 6,53 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,40 (с, 1H), 4,82 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,20-3,95 (м, 2H), 3,94-3,53 (м, 6H), 3,03 (тд, J=12,0, 3,5 Гц, 1H), 2,86 (дд, J=12,1, 10,4 Гц, 1H), 2,20 (д, J=9,2 Гц, 2H), 2,11-1,80 (м, 7H)
58 467,16 (400 МГц, метанол-d4) δ 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,36 (с, 1H), 3,97 (с, 1H), 3,91-3,86 (м, 4H), 3,84 (с, 6H), 3,43-3,35 (м, 4H), 2,23-2,10 (м, 2H), 2,00-1,81 (м, 6H)
59 431,19 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,36 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,11 (с, 1H), 4,80 (с, 1H), 3,94 (с, 1H), 3,94-3,79 (м, 4H), 3,38-3,25 (м, 4H), 2,32-2,12 (м, 2H), 2,02-1,78 (м, 6H)

60 425,23 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,06-6,88 (м, 3H), 6,80 (дд, J=9,4, 6,3 Гц, 1H), 4,97-4,71 (м, 2H), 4,14 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,01-3,85 (м, 4H), 3,44-3,24 (м, 4H), 2,23 (д, J=10,7 Гц, 2H), 1,96 (дт, J=11,0, 7,6 Гц, 6H)
61 397,15 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,87 (с, 1H), 5,78-5,64 (м, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,97-3,78 (м, 4H), 3,43-3,18 (м, 4H), 2,26-2,05 (м, 2H), 1,98-1,73 (м, 6H), 1,36-1,26 (м, 1H), 1,01-0,92 (м, 2H), 0,78-0,67 (м, 2H)
62 427,23 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,34 (дд, J=8,3, 5,9 Гц, 1H), 4,04-3,84 (м, 7H), 3,40-3,28 (м, 4H), 2,35-2,24 (м, 1H), 2,23-2,11 (м, 2H), 2,09-1,98 (м, 1H), 1,97-1,76 (м, 8H)

63 463,54 (CDCl3) δ 8,53 (с, 1H), 8,29 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,52 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,25 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,07 (д, J=20,4 Гц, 1H), 3,98-3,85 (м, 4H), 3,43-3,21 (м, 4H), 3,05-2,83 (м, 2H), 2,30-2,14 (м, 1H), 2,03-1,71 (м, 7H), 1,45 (дкв, J=14,5, 7,3 Гц, 2H), 0,98 (т, J=7,3 Гц, 3H)
64 541,26 (CDCl3) δ 8,55 (с, 1H), 8,29 (д, J=1,5 Гц, 2H), 7,05-6,93 (м, 1H), 6,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,49 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,80 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,03-3,81 (м, 5H), 3,45-3,27 (м, 4H), 2,98 (дд, J=8,5, 7,0 Гц, 2H), 2,32-2,09 (м, 2H), 2,00-1,71 (м, 8H), 1,56-1,34 (м, 2H), 0,98 (тд, J=7,3, 3,3 Гц, 3H)
65 450,49 (CDCl3) δ 8,76-8,66 (м, 3H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,99-6,87 (м, 2H), 5,71 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,11 (с, 1H), 3,92 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,34 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,22 (д, J=10,2 Гц, 2H), 2,02-1,85 (м, 6H)

66 495,23 (CDCl3) δ 8,77 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,92 (с, 1H), 4,18-4,08 (м, 2H), 3,93 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,85-3,76 (м, 2H), 3,60 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 3,47 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,26 (д, J=13,3 Гц, 2H), 2,07 (т, J=10,5 Гц, 2H), 2,01-1,72 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 4H)
67 450,3 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 6,94 (дд, J=12,2, 2,5 Гц, 2H), 5,32 (с, 2H), 4,87 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,01-3,86 (м, 4H), 3,36 (кв, J=5,4, 4,7 Гц, 4H), 2,83 (с, 6H), 2,19 (с, 2H), 1,92 (д, J=4,8 Гц, 6H)
68 489,24 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,34 (с, 2H), 7,02-6,86 (м, 2H), 6,00 (тт, J=3,0, 1,5 Гц, 1H), 5,41-5,21 (м, 1H), 4,81 (дт, J=7,2, 3,6 Гц, 1H), 4,31 (кв, J=2,8 Гц, 2H), 4,03 (дд, J=7,8, 4,4 Гц, 1H), 4,00-3,82 (м, 6H), 3,42-3,25 (м, 4H), 2,44 (тдд, J=5,7, 2,9, 1,7 Гц, 2H), 2,22 (дкв, J=11,2, 6,6, 6,0 Гц, 2H), 2,02-1,83 (м, 6H)

69 451,21 (CDCl3) δ 9,05 (с, 1H), 8,88-8,71 (м, 3H), 8,49 (с, 1H), 7,06 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,17 (с, 1H), 3,93 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,42 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,25-2,10 (м, 2H), 1,95 (д, J=11,9 Гц, 4H)
70 409,45 (метанол-d4) δ 8,69 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,10 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,93 (д, J=14,3 Гц, 2H), 3,95-3,76 (м, 7H), 3,42-3,32 (м, 4H), 3,09 (д, J=7,3 Гц, 1H), 2,21-2,09 (м, 2H), 1,85 (дд, J=10,8, 5,6 Гц, 6H)
71 464,4 (CDCl3) δ 8,79-8,64 (м, 3H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,99-6,88 (м, 2H), 6,19 (кв, J=4,7 Гц, 1H), 5,90 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,81 (дкв, J=5,3, 2,7 Гц, 1H), 4,08 (квд, J=8,2, 6,5, 2,3 Гц, 1H), 3,97-3,87 (м, 4H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,93 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,27-2,14 (м, 2H), 2,06-1,79 (м, 6H)

72 478,39 (CDCl3) δ 3,97-3,87 (м, 4H), 3,39-3,29 (м, 4H), 3,10 (с, 6H), 2,22 (дт, J=11,3, 5,1 Гц, 2H), 1,94 (дд, J=8,3, 3,9 Гц, 6H), 4,12-4,01 (м, 1H), 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,46 (с, 2H), 7,00-6,87 (м, 2H), 5,57 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,81 (дкв, J=5,1, 2,4 Гц, 1H)
73 427,2 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,57 (д, J=21,7 Гц, 1H), 6,93 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,86 (с, 1H), 5,75 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,03-3,87 (м, 8H), 3,81 (дд, J=15,2, 7,5 Гц, 1H), 3,37-3,25 (м, 4H), 2,96-2,76 (м, 1H), 2,23-2,07 (м, 4H), 1,84-1,78 (м, 6H)
74 411,25 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,95-3,86 (м, 4H), 3,40-3,26 (м, 4H), 3,05-2,87 (м, 1H), 2,32-2,21 (м, 2H), 2,21-2,07 (м, 4H), 2,03-1,90 (м, 1H), 1,90-1,77 (м, 7H)

75 562,34 (CDCl3) δ 8,72-8,51 (м, 2H), 7,01 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,84 (с, 1H), 4,40 (с, 2H), 3,99 (с, 1H), 3,83 (дд, J=5,9, 3,8 Гц, 4H), 3,65 (с, 2H), 3,35 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,87 (с, 2H), 2,27-1,91 (м, 4H), 1,90-1,59 (м, 2H), 1,41 (с, 9H)
76 462,23 (CDCl3) δ 8,70 (т, J=2,2 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=2,7, 1,9 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,00-6,86 (м, 2H), 5,05 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,02 (с, 1H), 3,93 (т, J=4,7 Гц, 4H), 3,86 (с, 1H), 3,35 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,17 (т, J=6,0 Гц, 1H), 2,89 (д, J=5,5 Гц, 1H), 2,71 (т, J=6,0 Гц, 1H), 2,21 (дд, J=9,2, 4,9 Гц, 2H), 1,91 (д, J=5,5 Гц, 3H), 1,75 (д, J=5,6 Гц, 4H)
77 413,19 (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63-8,54 (м, 1H), 6,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,76-5,55 (м, 1H), 4,93-4,67 (м, 4H), 3,99 (д, J=26,0 Гц, 1H), 3,95-3,81 (м, 4H), 3,77-3,55 (м, 2H), 3,39-3,28 (м, 4H), 2,21-2,09 (м, 2H), 1,90-1,75 (м, 6H)

78 371,18 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 5,59 (с, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,11-3,81 (м, 5H), 3,42-3,23 (м, 4H), 2,28-2,09 (м, 2H), 1,98 (с, 3H), 1,90-1,78 (м, 6H)
79 385,18 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,52 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,73 (с, 1H), 3,99 (с, 1H), 3,96-3,87 (м, 4H), 3,38 -
3,30 (м, 4H), 2,24-2,08 (м, 4H), 1,88-1,79 (м, 6H), 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H)
80 399,23 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,53 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,00 (с, 1H), 3,95-3,84 (м, 4H), 3,39-3,25 (м, 4H), 2,22-2,06 (м, 4H), 1,88-1,76 (м, 6H), 1,70-1,61 (м, 2H), 0,94 (т, J=7,4 Гц, 3H)

81 401,21 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,06 (с, 1H), 3,96-3,85 (м, 6H), 3,43 (с, 3H), 3,38-3,28 (м, 4H), 2,24-2,09 (м, 2H), 1,95-1,76 (м, 6H)
82 413,27 (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,0 Гц, 1H), 5,53 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,96-3,81 (м, 4H), 3,37-3,24 (м, 4H), 2,24-2,06 (м, 3H), 2,01 (д, J=7,0 Гц, 2H), 1,87-1,76 (м, 6H), 0,94 (д, J=6,5 Гц, 6H)
83 413,23 (400 МГц, CDCl3) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,62 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,64 (с, 1H), 3,99-3,76 (м, 5H), 3,37-3,14 (м, 4H), 2,21-1,95 (м, 2H), 1,87-1,63 (м, 6H), 1,13 (с, 9H)

84 431,19 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,19 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=5,1, 1,2 Гц, 1H), 6,56 (с, 1H), 4,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 3,96-3,88 (м, 4H), 3,85 (с, 1H), 3,38-3,28 (м, 4H), 2,28-2,14 (м, 2H), 2,00-1,85 (м, 6H)
85 491,3 (CDCl3) δ 8,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,05-6,95 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 4,88 (с, 1H), 3,98-3,82 (м, 4H), 3,64 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,41-3,31 (м, 4H), 3,24 (с, 3H), 3,09 (т, J=5,2 Гц, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,30-1,99 (м, 4H), 1,86 (д, J=9,0 Гц, 4H)
86 433,2 (CDCl3) δ 9,68 (с, 1H), 8,76-8,58 (м, 2H), 7,00 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,41 (дд, J=17,7, 11,1 Гц, 1H), 5,65 (д, J=17,7 Гц, 1H), 5,33 (д, J=11,1 Гц, 1H), 4,85 (кв, J=3,6 Гц, 1H), 4,01 (с, 1H), 3,94-3,70 (м, 4H), 3,47-3,19 (м, 4H), 2,27-1,94 (м, 4H), 1,93-1,63 (м, 4H)

87 431,2 (CDCl3) δ 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,20 (дд, J=5,0, 1,9 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=7,6, 1,9 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=7,6, 4,9 Гц, 1H), 5,12 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,83-4,71 (м, 0H), 4,24-4,03 (м, 1H), 3,92-3,77 (м, 4H), 3,35-3,19 (м, 4H), 2,28-2,10 (м, 2H), 1,88 (тд, J=8,3, 6,8, 3,9 Гц, 6H)
88 434,25 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,30-8,12 (м, 2H), 7,85 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,50-7,37 (м, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 4,89-4,63 (м, 1H), 4,35-4,13 (м, 1H), 4,01-3,78 (м, 4H), 3,43-3,19 (м, 4H), 2,37-2,15 (м, 2H), 2,12-1,82 (м, 6H)
89 434,22 (400 МГц, CDCl3) δ 8,99 (с, 1H), 8,73 (д, J=3,4 Гц, 1H), 8,70 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=7,6, 4,8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,22 (с, 1H), 3,97-3,85 (м, 4H), 3,41-3,23 (м, 4H), 2,32-2,17 (м, 2H), 2,01-1,84 (м, 6H)

90 434,22 (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (дд, J=4,4, 1,7 Гц, 2H), 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=4,4, 1,7 Гц, 2H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,27-4,16 (м, 1H), 3,96-3,87 (м, 4H), 3,38-3,31 (м, 4H), 2,30-2,16 (м, 2H), 2,00-1,86 (м, 6H)
91 433,21 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63-8,58 (м, 1H), 7,77 (дд, J=5,2, 3,2 Гц, 2H), 7,54-7,40 (м, 3H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,23 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,31-4,13 (м, 1H), 3,95-3,87 (м, 4H), 3,38-3,27 (м, 4H), 2,31-2,17 (м, 2H), 1,97-1,85 (м, 6H)
92 437,24 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=0,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,07 (д, J=12,3 Гц, 4H), 3,98-3,85 (м, 4H), 3,41-3,24 (м, 4H), 2,34-2,12 (м, 2H), 2,06-1,83 (м, 6H)

93 451,21 (метанол-d4) δ 8,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,53 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,19 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,95 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,10 (с, 1H), 3,95-3,82 (м, 4H), 3,47-3,37 (м, 4H), 2,20 (д, J=10,1 Гц, 2H), 2,04-1,81 (м, 6H)
94 437,44 (CDCl3) δ 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,29 (с, 2H), 6,98-6,87 (м, 2H), 5,36 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,79 (кв, J=5,2, 4,0 Гц, 1H), 4,52 (с, 2H), 4,01 (дд, J=8,1, 4,3 Гц, 1H), 3,95-3,84 (м, 4H), 3,39-3,28 (м, 4H), 2,25-2,12 (м, 2H), 1,99-1,82 (м, 6H)
95 424,21 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,65-8,58 (м, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,22 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,24-4,09 (м, 1H), 3,98-3,85 (м, 4H), 3,40-3,29 (м, 4H), 2,29-2,15 (м, 2H), 2,02-1,86 (м, 6H)

96 435,19 (400 МГц, CDCl3) δ 8,89 (д, J=4,9 Гц, 2H), 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,20 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,45 (т, J=4,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,39-4,21 (м, 1H), 4,00-3,84 (м, 4H), 3,41-3,21 (м, 4H), 2,29-2,13 (м, 2H), 2,12-1,87 (м, 6H)
97 435,19 (400 МГц, CDCl3) δ 9,25 (д, J=1,4 Гц, 1H), 8,97 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,22-8,04 (м, 2H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,81-4,72 (м, 1H), 4,26-4,15 (м, 1H), 3,96-3,86 (м, 4H), 3,38-3,29 (м, 4H), 2,28-2,17 (м, 2H), 2,06-1,86 (м, 6H)
98 435,19 (400 МГц, CDCl3) δ 9,33 (с, 1H), 9,12 (с, 2H), 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,44 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,23 (квд, J=9,2, 4,7 Гц, 1H), 3,96-3,87 (м, 4H), 3,38-3,30 (м, 4H), 2,32-2,18 (м, 2H), 2,01-1,88 (м, 6H)

99 435,19 (400 МГц, CDCl3) δ 9,29 (дд, J=5,0, 1,7 Гц, 1H), 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,33 (дд, J=8,4, 1,7 Гц, 2H), 7,67 (дд, J=8,4, 5,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,85 (с, 1H), 4,29-4,13 (м, 1H), 3,98-3,85 (м, 4H), 3,40-3,26 (м, 4H), 2,32-2,16 (м, 2H), 2,12-1,98 (м, 2H), 1,99-1,87 (м, 4H)
100 423,13 (400 МГц, CDCl3) δ 11,83 (с, 1H), 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=4,7, 2,3 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,96-3,88 (м, 4H), 3,38-3,29 (м, 4H), 2,17-2,09 (м, 2H), 1,94-1,81 (м, 6H)
101 438,18 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,01 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,23-4,09 (м, 1H), 3,98-3,84 (м, 4H), 3,40-3,26 (м, 4H), 2,48 (с, 3H), 2,28-2,12 (м, 2H), 1,99-1,82 (м, 6H)

102 482,36 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,73 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,18 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=5,9, 3,8 Гц, 4H), 3,69-3,55 (м, 1H), 3,46 (д, J=16,5 Гц, 1H), 3,41-3,28 (м, 4H), 3,08 (д, J=16,4 Гц, 1H), 2,17 (д, J=11,6 Гц, 2H), 2,00-1,75 (м, 6H)
103 463,36 (CDCl3) δ 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,74 (с, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,02-3,87 (м, 4H), 3,36 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,19 (с, 2H), 2,08-1,79 (м, 6H)
104 443,38 (CDCl3) δ 8,73 (с, 1H), 8,68 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,69 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 3,84 (дд, J=5,9, 3,9 Гц, 4H), 3,38 (дд, J=6,0, 3,9 Гц, 4H), 2,15 (д, J=11,1 Гц, 2H), 1,96-1,67 (м, 6H)

105 432,4 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,89 (д, J=1,4 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=18,4, 2,5 Гц, 2H), 5,52 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,83 (тт, J=4,8, 2,7 Гц, 1H), 4,19-4,01 (м, 1H), 3,96-3,87 (м, 4H), 3,39-3,26 (м, 4H), 2,31-2,14 (м, 2H), 2,09-1,78 (м, 6H)
106 465,14 (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=7,4, 2,1 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=11,9, 8,3 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (дд, J=12,4, 7,6 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,25 (с, 1H), 4,03-3,85 (м, 4H), 3,44-3,23 (м, 4H), 2,38 (с, 3H), 2,30-2,13 (м, 2H), 2,06-1,88 (м, 6H)
107 485,12 (400 МГц, CDCl3) δ 8,73-8,66 (м, 1H), 8,65-8,59 (м, 1H), 8,05 (дд, J=6,6, 2,8 Гц, 1H), 7,46-7,36 (м, 1H), 7,08 (дд, J=11,1, 8,8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,84-6,66 (м, 1H), 4,76 (уш с, 1H), 4,22 (уш с, 1H), 3,96-3,87 (м, 4H), 3,37-3,28 (м, 4H), 2,28-2,10 (м, 2H), 2,01-1,86 (м, 6H)

108 478,26 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,4 Гц, 1H), 7,77 (д, J=1,4 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=16,1, 2,5 Гц, 2H), 5,03 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,81 (тд, J=5,3, 2,6 Гц, 1H), 4,09-3,98 (м, 1H), 3,98-3,87 (м, 4H), 3,39-3,26 (м, 4H), 3,19 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 2,22 (дт, J=11,2, 4,9 Гц, 2H), 2,02-1,82 (м, 6H)
109 447,02 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,10 (д, J=0,5 Гц, 2H), 6,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,13 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,06-3,86 (м, 5H), 3,35 (дд, J=5,9, 3,8 Гц, 4H), 2,27-2,14 (м, 2H), 1,92 (д, J=5,1 Гц, 6H), 1,79-1,44 (м, 6H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 1H), 1,03-0,83 (м, 2H), 0,68-0,51 (м, 2H)
110 395,19 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64-8,54 (м, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,06-5,78 (м, 1H), 4,79-4,68 (м, 1H), 4,11-3,96 (м, 1H), 3,96-3,86 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,13 (дд, J=11,0, 5,2 Гц, 2H), 1,94 (с, 3H), 1,90-1,78 (м, 6H)

111 421,19
112 452,18 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,66-8,53 (м, 3H), 7,93 (дд, J=6,4, 5,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 4,78 (уш с, 1H), 4,23 (уш с, 1H), 3,97-3,85 (м, 4H), 3,38-3,27 (м, 4H), 2,30-2,15 (м, 2H), 2,02-1,86 (м, 6H)
113 439,24 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,87 (с, 1H), 5,99 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,75 (уш с, 1H), 4,03 (уш с, 1H), 3,99-3,83 (м, 4H), 3,43-3,21 (м, 4H), 2,33 (с, 1H), 2,24-2,04 (м, 2H), 1,94-1,74 (м, 6H), 1,56 (с, 6H)

114 452,15 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,40 (дт, J=4,3, 1,3 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,58-7,52 (м, 1H), 7,51-7,46 (м, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,29-4,17 (м, 1H), 3,97-3,88 (м, 4H), 3,39-3,30 (м, 4H), 2,25-2,16 (м, 2H), 2,06-1,88 (м, 6H)
115 451,16 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=7,9, 6,1 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=11,8, 7,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,24 (с, 1H), 3,96-3,88 (м, 4H), 3,38-3,30 (м, 4H), 2,27-2,14 (м, 2H), 2,01-1,87 (м, 6H)
116 473,17 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,83 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,19-6,93 (м, 4H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,95-3,89 (м, 4H), 3,38-3,30 (м, 4H), 2,26-2,13 (м, 2H), 2,03-1,86 (м, 6H)

117 437,17 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,35 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,73 (с, 1H), 4,26-4,14 (м, 1H), 3,96-3,87 (м, 7H), 3,36-3,29 (м, 4H), 2,23-2,12 (м, 2H), 2,01-1,82 (м, 6H)
118 437,21 (400 МГц, CDCl3) δ 10,00 (с, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,15-4,05 (м, 1H), 3,92-3,77 (м, 4H), 3,35-3,19 (м, 4H), 2,27 (д, J=0,5 Гц, 3H), 2,18-2,04 (м, 2H), 1,95-1,74 (м, 6H)
119 451,25 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (с, 1H), 8,63 (с, 1H), 6,99-6,50 (м, 3H), 4,76 (д, J=20,7 Гц, 1H), 4,19 (с, 1H), 4,13-3,74 (м, 7H), 3,41-3,21 (м, 4H), 2,37-2,08 (м, 5H), 2,03-1,79 (м, 6H)

120 491,18 (400 МГц, CDCl3) δ 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,93 (с, 1H), 6,88 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,24-4,15 (м, 1H), 3,96-3,86 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,22-2,15 (м, 2H), 1,94-1,82 (м, 6H)
121 436,18 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,54 (дд, J=3,9, 1,7 Гц, 1H), 6,09 (дд, J=3,9, 2,6 Гц, 1H), 5,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,11 (с, 1H), 3,98-3,86 (м, 7H), 3,39-3,27 (м, 4H), 2,27-2,14 (м, 2H), 1,95-1,83 (м, 6H)
122 440,18 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (с, 1H), 8,61 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,16 (д, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 4,01-3,78 (м, 4H), 3,44-3,23 (м, 4H), 2,33-2,16 (м, 2H), 1,91 (д, J=25,1 Гц, 6H)

123 437,21 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,36 (д, J=1,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,20-4,09 (м, 1H), 3,95-3,87 (м, 4H), 3,73 (с, 3H), 3,38-3,28 (м, 4H), 2,25-2,14 (м, 2H), 2,00-1,82 (м, 6H)
124 473,2 (CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,85-7,72 (м, 2H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,89 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,71 (дкв, J=5,5, 2,7 Гц, 1H), 4,00-3,85 (м, 7H), 3,47-3,27 (м, 5H), 2,19-2,07 (м, 2H), 1,97-1,65 (м, 6H)
125 473,25 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,46 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,81 (дд, J=22,5, 2,3 Гц, 2H), 5,65-5,56 (м, 1H), 4,73 (п, J=2,5 Гц, 1H), 4,10 (с, 3H), 3,95-3,85 (м, 4H), 3,47 (д, J=15,3 Гц, 1H), 3,36-3,27 (м, 4H), 2,23-2,08 (м, 2H), 1,98-1,62 (м, 6H)

126 473,25 (CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,41 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,95 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,72 (секс, J=2,6 Гц, 1H), 4,02-3,82 (м, 7H), 3,52 (д, J=9,0 Гц, 1H), 3,37-3,27 (м, 4H), 2,12 (дт, J=16,1, 5,7 Гц, 2H), 1,97-1,65 (м, 6H)
127 507,2 (CDCl3) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,01 (с, 2H), 6,88 (с, 1H), 6,83 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,93 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,72 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,53 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,38 (д, J=6,0 Гц, 2H), 3,89-3,75 (м, 4H), 3,35-3,13 (м, 4H), 2,10 (с, 3H), 1,95-1,72 (м, 6H), 1,36 (с, 3H)
128 477,2 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,56 (с, 2H), 7,04-6,87 (м, 2H), 6,19 (д, J=6,8 Гц, 1H), 5,15 (д, J=8,2 Гц, 1H), 5,01 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,11-3,85 (м, 6H), 3,43-3,22 (м, 4H), 2,21 (д, J=9,5 Гц, 2H), 1,94 (т, J=3,9 Гц, 6H), 1,36 (т, J=7,1 Гц, 3H)

129 478,93 (CDCl3) δ 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,53 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,81 (с, 2H), 6,91-6,75 (м, 2H), 5,08-4,89 (м, 2H), 4,89-4,77 (м, 2H), 4,67 (ддд, J=8,2, 4,7, 1,9 Гц, 3H), 3,94-3,72 (м, 5H), 3,34-3,17 (м, 4H), 2,21-2,00 (м, 2H), 1,91-1,69 (м, 6H)
130 401,24 (400 МГц, метанол-d4) δ 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,55 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,85-4,82 (м, 1H), 4,07 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,95-3,81 (м, 4H), 3,64-3,53 (м, 1H), 3,42-3,35 (м, 4H), 2,20-2,02 (м, 2H), 1,94-1,66 (м, 6H), 1,24 (т, J=7,1 Гц, 3H)
131 429,21 (400 МГц, CDCl3) δ 8,73-8,65 (м, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,90-4,58 (м, 2H), 3,97-3,88 (м, 4H), 3,83 (д, J=6,3 Гц, 2H), 3,72 (с, 1H), 3,39-3,27 (м, 4H), 2,20-2,06 (м, 2H), 1,95-1,76 (м, 7H), 0,93 (д, J=6,7 Гц, 6H)

132 449,16 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,19 (т, J=7,3 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,7 Гц, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,89 (с, 1H), 5,12 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 3,98-3,85 (м, 4H), 3,79 (с, 1H), 3,39-3,28 (м, 4H), 2,29-2,11 (м, 2H), 1,98-1,79 (м, 6H)
133 493,25 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,04 (с, 2H), 6,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,79 (с, 2H), 4,07-3,83 (м, 6H), 3,42-3,25 (м, 4H), 2,29-2,02 (м, 2H), 1,92 (д, J=4,6 Гц, 6H), 1,36-1,12 (м, 3H)
134 437,3 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,07 (с, 2H), 6,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,6 Гц, 1H), 4,99 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,81 (д, J=5,9 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=6,0, 3,7 Гц, 5H), 3,81 (с, 3H), 3,45-3,24 (м, 4H), 2,21 (д, J=8,6 Гц, 2H), 2,05-1,78 (м, 6H)

135 479,2 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,19 (с, 2H), 6,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,12 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,81 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,09-3,85 (м, 5H), 3,63-3,41 (м, 4H), 3,43-3,26 (м, 4H), 2,69 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,33-2,13 (м, 2H), 2,03-1,83 (м, 6H), 1,21 (т, J=7,0 Гц, 3H)
136 494,24 (метанол-d4) δ 8,77-8,65 (м, 3H), 8,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,92 (с, 1H), 4,02 (дд, J=8,4, 4,3 Гц, 1H), 3,93-3,83 (м, 4H), 3,69 (т, J=5,7 Гц, 2H), 3,47 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,42-3,33 (м, 5H), 2,26-2,15 (м, 2H), 2,08-1,78 (м, 6H)
137 522,23 (CDCl3) δ 8,73-8,58 (м, 4H), 7,01-6,87 (м, 2H), 6,12 (д, J=7,9 Гц, 1H), 5,57 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,39-4,28 (м, 1H), 4,10 (д, J=6,9 Гц, 1H), 3,97-3,87 (м, 4H), 3,54-3,29 (м, 9H), 2,21 (д, J=9,9 Гц, 2H), 2,08-1,84 (м, 6H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 3H)

138 452,92 (CDCl3) δ 9,04 (д, J=3,2 Гц, 1H), 8,97 (д, J=3,3 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,03 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,77 (тд, J=5,1, 2,6 Гц, 1H), 4,15-4,07 (м, 1H), 3,92-3,79 (м, 4H), 3,35-3,15 (м, 4H), 2,25-2,11 (м, 2H), 1,95-1,69 (м, 6H)
139 450,17 (400 МГц, CDCl3) δ 8,74 (д, J=1,9 Гц, 2H), 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=8,9, 2,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,05 (с, 1H), 4,81 (с, 1H), 3,99-3,88 (м, 4H), 3,84 (с, 1H), 3,39-3,27 (м, 4H), 2,31-2,17 (м, 2H), 2,08-1,98 (м, 2H), 1,98-1,82 (м, 4H)
140 449,19 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,53 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,61 (с, 2H), 4,97 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,02-3,82 (м, 5H), 3,42-3,26 (м, 4H), 2,27-2,14 (м, 2H), 2,00-1,81 (м, 6H)

141 492,17 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,09 (с, 2H), 7,01-6,86 (м, 2H), 4,88-4,75 (м, 1H), 4,08-3,80 (м, 9H), 3,43-3,27 (м, 4H), 3,09-2,96 (м, 4H), 2,31-2,15 (м, 2H), 2,05-1,81 (м, 6H)
142 421,2 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,14 (д, J=0,8 Гц, 2H), 7,01-6,90 (м, 2H), 4,81 (тд, J=5,6, 2,7 Гц, 1H), 4,08-3,84 (м, 5H), 3,43-3,26 (м, 4H), 2,25-2,10 (м, 5H), 2,02-1,83 (м, 6H)

143 422,25 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,02 (с, 2H), 6,95 (дд, J=11,8, 2,5 Гц, 2H), 4,81 (с, 2H), 4,08-3,85 (м, 5H), 3,41-3,30 (м, 4H), 2,20 (д, J=10,1 Гц, 2H), 1,95 (д, J=19,7 Гц, 6H), 1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,93 (с, 2H), 7,11 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,96-3,71 (м, 5H), 3,37 (дд, J=5,8, 3,9 Гц, 4H), 2,27-2,04 (м, 2H), 1,98-1,74 (м, 6H). [2]
144 463,2 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,37 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,94 (д, J=3,9 Гц, 1H), 4,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,79 (с, 1H), 3,98-3,84 (м, 5H), 3,39-3,26 (м, 4H), 2,98 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,27-2,12 (м, 2H), 1,97-1,83 (м, 6H)

145 477,2 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,20 (с, 1H), 7,61 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,43 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 3,98-3,81 (м, 5H), 3,40-3,27 (м, 4H), 3,09 (с, 6H), 2,27-2,15 (м, 2H), 1,99-1,83 (м, 6H)
146 464,17 (CDCl3) δ 8,76 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,99 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,38 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,13 (с, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,11-3,73 (м, 8H), 3,44-3,27 (м, 4H), 2,30-2,17 (м, 2H), 2,07-1,79 (м, 6H)
147 423,2 (400 МГц, CDCl3) δ 10,77-10,42 (м, 1H), 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,15 (д, J=5,7 Гц, 2H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,19-4,05 (м, 1H), 3,99-3,84 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,31-2,15 (м, 2H), 2,06-1,93 (м, 2H), 1,93-1,79 (м, 4H)

148 534,28 (DMSO-d6) δ 8,73 (д, J=1,5 Гц, 3H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,93 (с, 1H), 4,51 (ддд, J=13,3, 8,2, 5,2 Гц, 1H), 4,01-3,74 (м, 6H), 3,55 (кв, J=8,0 Гц, 1H), 3,38-3,27 (м, 4H), 2,33-2,15 (м, 1H), 2,06 (д, J=11,1 Гц, 2H), 1,96-1,67 (м, 8H), 1,02 (д, J=6,3 Гц, 3H)
149 520,33 (DMSO-d6) δ 8,76-8,67 (м, 3H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,32 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,93 (с, 1H), 4,49-4,37 (м, 1H), 3,96-3,63 (м, 9H), 3,55 (дд, J=8,9, 4,2 Гц, 1H), 3,38-3,27 (м, 4H), 2,23-2,00 (м, 4H), 1,95-1,71 (м, 6H)
150 520,33 (DMSO-d6) δ 8,76-8,67 (м, 3H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,32 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,84 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,93 (с, 1H), 4,49-4,37 (м, 1H), 3,96-3,63 (м, 9H), 3,55 (дд, J=8,9, 4,2 Гц, 1H), 3,38-3,27 (м, 4H), 2,23-2,00 (м, 4H), 1,95-1,71 (м, 6H)

151 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,93 (с, 2H), 7,02-6,90 (м, 2H), 4,82 (т, J=6,7 Гц, 3H), 4,66 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,14 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,08-3,89 (м, 5H), 3,42-3,25 (м, 4H), 2,80 (с, 3H), 2,22 (с, 2H), 2,05-1,79 (м, 6H)
152 464,21 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,94 (с, 2H), 6,99-6,90 (м, 2H), 4,82 (с, 1H), 4,05-3,87 (м, 5H), 3,44 (кв, J=6,3 Гц, 1H), 3,39-3,26 (м, 4H), 2,23 (д, J=12,4 Гц, 2H), 2,03-1,82 (м, 6H), 1,23 (д, J=6,3 Гц, 6H)
153 483,1 (CDCl3) δ 8,64-8,49 (м, 2H), 6,93 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,27 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,94 (т, J=1,9 Гц, 2H), 4,81 (т, J=1,9 Гц, 2H), 4,72 (с, 1H), 3,96 (с, 1H), 3,89-3,78 (м, 4H), 3,37-3,25 (м, 4H),2,11 (с, 2H), 1,82 (д, J=5,1 Гц, 6H)

154 483,1 (CDCl3) δ 8,68 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1H), 8,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,92 (т, J=2,7 Гц, 2H), 4,82 (т, J=2,7 Гц, 2H), 4,75 (с, 1H), 3,94-3,81 (м, 4H), 3,35-3,15 (м, 4H), 2,14 (д, J=12,0 Гц, 2H), 1,82 (д, J=17,3 Гц, 6H)
155 478,3 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,02-6,89 (м, 2H), 4,83 (с, 1H), 4,08-3,87 (м, 5H), 3,44-3,33 (м, 4H), 3,27 (д, J=26,0 Гц, 4H), 2,23 (д, J=9,8 Гц, 2H), 2,05-1,80 (м, 6H), 1,14 (с, 6H)
156 462,23 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,72 (с, 2H), 6,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 4,80 (кв, J=4,4 Гц, 1H), 4,03-3,89 (м, 4H), 3,83 (т, J=7,1 Гц, 4H), 3,44-3,29 (м, 4H), 2,41 (дкв, J=8,6, 7,1 Гц, 2H), 2,20 (кв, J=5,9 Гц, 2H), 1,99-1,81 (м, 6H)

157 433,2
158 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,41 (с, 2H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,32 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,07 (с, 1H), 4,00-3,88 (м, 4H), 3,43-3,29 (м, 4H), 2,22 (с, 2H), 2,06-1,81 (м, 6H)
159 434,24

160 436,2 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,53 (с, 2H), 3,95-3,87 (м, 5H), 3,36-3,32 (м, 4H), 2,25-2,12 (м, 2H), 1,90 (д, J=4,4 Гц, 6H)
161 451,28 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,26 (с, 2H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,80 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,26 (с, 2H), 4,03 (с, 1H), 3,97-3,85 (м, 4H), 3,44-3,21 (м, 7H), 2,32-2,09 (м, 2H), 2,06-1,70 (м, 6H)
162 492,29 (DMSO-d6) δ 8,81-8,64 (м, 3H), 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=7,4 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,92 (с, 1H), 3,98-3,84 (м, 1H), 4,05 (дкв, J=13,5, 6,7 Гц, 1H), 3,79 (д, J=9,6 Гц, 4H), 3,32 (д, J=8,2 Гц, 4H), 2,06 (д, J=11,8 Гц, 2H), 1,96-1,66 (м, 6H), 1,14 (д, J=6,6 Гц, 6H)

163 504,26 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,65-8,53 (м, 3H), 6,93 (дд, J=14,6, 2,5 Гц, 2H), 5,48 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,81 (д, J=6,1 Гц, 1H), 4,19-4,03 (м, 1H), 3,92 (дд, J=6,0, 3,7 Гц, 4H), 3,65-3,54 (м, 4H), 3,34 (дд, J=5,9, 3,7 Гц, 4H), 2,27-2,15 (м, 2H), 2,08-1,81 (м, 10H)
164 484,12 (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,52 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,35 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,20 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,68 (с, 1H), 4,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 3,92-3,80 (м, 4H), 3,74 (с, 1H), 3,34-3,14 (м, 4H), 2,18-2,02 (м, 2H), 1,94-1,67 (м, 6H)
165 448,15 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,44-8,37 (м, 1H), 8,33 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=7,8, 0,9 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=7,7, 4,6 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,25-4,10 (м, 1H), 3,97-3,85 (м, 4H), 3,41-3,26 (м, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,29-2,13 (м, 2H), 2,06-1,85 (м, 6H)

166 448,19 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,41 (д, J=4,5 Гц, 1H), 8,21 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,08-7,98 (м, 1H), 7,25-7,22 (м, 1H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,27-4,15 (м, 1H), 3,98-3,86 (м, 4H), 3,40-3,29 (м, 4H), 2,43 (с, 3H), 2,29-2,16 (м, 2H), 2,07-1,86 (м, 6H)
167 448,19 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,37 (дд, J=1,4, 0,7 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66-7,61 (м, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,29-4,16 (м, 1H), 3,97-3,86 (м, 4H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,41 (с, 3H), 2,28-2,15 (м, 2H), 2,04-1,84 (м, 6H)

168 462,16 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,39 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,31-4,14 (м, 1H), 4,00-3,85 (м, 4H), 3,42-3,25 (м, 4H), 2,73 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,30-2,14 (м, 2H), 1,99 (ддд, J=34,6, 19,6, 10,3 Гц, 7H), 1,29 (т, J=7,6 Гц, 3H)
169 448,19 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,24 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,72 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,27 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,82-4,68 (м, 1H), 4,27-4,13 (м, 1H), 3,98-3,86 (м, 4H), 3,41-3,28 (м, 4H), 2,60 (с, 3H), 2,30-2,18 (м, 2H), 2,09-1,88 (м, 6H)

170 464,17 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,90 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,83-7,78 (м, 1H), 7,76-7,69 (м, 1H), 6,96 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,94-6,86 (м, 2H), 4,77 (с, 1H), 4,17 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,95-3,86 (м, 4H), 3,40-3,29 (м, 4H), 2,30-2,17 (м, 2H), 2,06-1,88 (м, 6H)
171 459,17 (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (дд, J=4,9, 0,8 Гц, 1H), 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,48-8,38 (м, 1H), 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=4,9, 1,6 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,31-4,14 (м, 1H), 4,01-3,83 (м, 4H), 3,43-3,26 (м, 4H), 2,31-2,15 (м, 2H), 2,08-1,87 (м, 6H)
172 452,22 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,11 (дд, J=7,4, 1,4 Гц, 1H), 7,96 (дд, J=15,6, 7,7 Гц, 1H), 7,82 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,26-4,09 (м, 1H), 3,99-3,86 (м, 4H), 3,41-3,25 (м, 4H), 2,31-2,17 (м, 2H), 2,05-1,86 (м, 6H)

173 452,22
174 470,22 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (ддд, J=10,3, 8,1, 2,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,27-4,15 (м, 1H), 4,00-3,86 (м, 4H), 3,41-3,27 (м, 4H), 2,27-2,13 (м, 2H), 2,08-1,86 (м, 6H)
175 450,13

176 450,2 (400 МГц, CDCl3) δ 12,21 (с, 1H), 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,17 (д, J=7,4 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=4,2, 1,5 Гц, 1H), 7,33 (ддд, J=10,0, 8,5, 2,9 Гц, 2H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,83-4,74 (м, 1H), 4,24-4,11 (м, 1H), 3,99-3,86 (м, 4H), 3,41-3,26 (м, 4H), 2,30-2,18 (м, 2H), 2,08-1,87 (м, 6H)
177 450,17 (400 МГц, CDCl3) δ 11,13 (с, 1H), 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,64-7,39 (м, 2H), 7,07 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,02-6,79 (м, 3H), 4,76 (с, 1H), 4,32-4,15 (м, 1H), 3,96-3,85 (м, 4H), 3,42-3,24 (м, 4H), 2,39-2,14 (м, 2H), 2,10-1,82 (м, 6H)
178 468,17 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=7,6, 0,7 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=7,9, 0,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,24-4,08 (м, 1H), 3,99-3,83 (м, 4H), 3,41-3,26 (м, 4H), 2,33-2,18 (м, 2H), 2,11-1,98 (м, 2H), 1,98-1,87 (м, 4H)

179 464,28 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,13 (д, J=7,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,86 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,85 (с, 2H), 4,79 (с, 1H), 4,28-4,15 (м, 1H), 4,00-3,87 (м, 4H), 3,41-3,27 (м, 4H), 2,88 (с, 1H), 2,33-2,16 (м, 2H), 2,07-1,88 (м, 6H)
180 503,27 (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,16 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,4, 7,3 Гц, 1H), 7,43 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,50 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,21-4,07 (м, 1H), 3,97-3,86 (м, 4H), 3,54-3,48 (м, 4H), 3,40-3,29 (м, 4H), 2,26-2,14 (м, 2H), 2,07-1,88 (м, 10H)

181 501,25 (400 МГц, CDCl3) δ 8,91 (с, 2H), 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,30 (дд, J=7,7, 0,7 Гц, 1H), 8,11 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,74 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,0, 0,7 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,27-4,11 (м, 1H), 3,99-3,85 (м, 4H), 3,42-3,27 (м, 4H), 2,34-2,20 (м, 2H), 2,12-2,00 (м, 2H), 2,00-1,84 (м, 4H)
182 424,21 (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,24-4,13 (м, 1H), 3,98-3,86 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,30-2,16 (м, 2H), 2,05-1,78 (м, 6H)
183 440,12 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,57 (д, J=3,1 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,25-4,09 (м, 1H), 3,97-3,88 (м, 4H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,28-2,17 (м, 2H), 2,07-1,96 (м, 2H), 1,96-1,85 (м, 4H)

184 454,09 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,23-4,07 (м, 1H), 3,99-3,87 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,53 (д, J=1,0 Гц, 3H), 2,28-2,14 (м, 2H), 2,04-1,95 (м, 2H), 1,95-1,84 (м, 4H)
185 454,13 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (т, J=5,6 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=12,5, 1,9 Гц, 1H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,01-6,92 (м, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,85-4,70 (м, 1H), 4,26-4,11 (м, 1H), 3,90 (дд, J=15,3, 10,4 Гц, 4H), 3,42-3,25 (м, 4H), 2,49 (д, J=0,9 Гц, 3H), 2,30-2,16 (м, 2H), 2,12-1,84 (м, 6H)
186 437,2 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,01 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,00-6,86 (м, 2H), 6,03 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,80 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,07 (с, 1H), 3,97-3,83 (м, 7H), 3,41-3,28 (м, 4H), 2,20 (дд, J=12,3, 5,6 Гц, 2H), 1,95 (д секс, J=11,8, 5,6, 4,7 Гц, 6H)

187 492,26 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 6,96 (кв, J=2,6 Гц, 2H), 5,75 (д, J=6,5 Гц, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 3,93 (дд, J=5,9, 3,8 Гц, 4H), 3,63 (с, 4H), 3,36 (дд, J=6,1, 3,7 Гц, 4H), 2,14 (с, 2H), 1,95 (д, J=31,2 Гц, 6H)
188 451,14 (400 МГц, CDCl3) δ 9,02 (д, J=2,6 Гц, 1H), 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,17 (дд, J=9,3, 2,6 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,36 (д, J=9,3 Гц, 1H), 5,37 (с, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,96-3,87 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,31-2,18 (м, 2H), 2,03-1,84 (м, 6H)
189 474,147 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 7,56 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,40 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,96 (с, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,01-3,84 (м, 5H), 3,42-3,24 (м, 4H), 2,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 1,92 (д, J=6,4 Гц, 6H)

190 (CDCl3) δ 8,52 (с, 1H), 8,29 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,52 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,36 (с, 1H), 4,79 (дкв, J=5,6, 2,9 Гц, 1H), 4,04 (дп, J=8,0, 3,8 Гц, 1H), 3,97-3,85 (м, 4H), 3,38-3,26 (м, 4H), 2,70 (с, 3H), 2,29-2,11 (м, 2H), 2,00-1,78 (м, 6H)
191 421,24 (CDCl3) δ 8,52 (с, 1H), 8,29 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,53 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,42 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,80 (дкв, J=5,9, 2,9 Гц, 1H), 4,11-3,98 (м, 1H), 3,91 (дд, J=5,9, 3,8 Гц, 4H), 3,42-3,21 (м, 4H), 2,71 (с, 3H), 2,31-2,07 (м, 2H), 2,04-1,77 (м, 6H)
192 463,2 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 6,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,36 (с, 1H), 4,80 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,65 (д, J=0,9 Гц, 2H), 4,02 (т, J=5,8 Гц, 3H), 3,98-3,82 (м, 4H), 3,42-3,30 (м, 4H), 2,80 (т, J=5,8 Гц, 2H), 2,29-2,11 (м, 2H), 2,03-1,77 (м, 7H)

193 524,21 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,95 (с, 2H), 7,05-6,88 (м, 2H), 4,92 (с, 1H), 4,79 (с, 1H), 3,93 (т, J=4,8 Гц, 5H), 3,60-3,44 (м, 4H), 3,37 (д, J=10,5 Гц, 9H), 2,20 (д, J=6,9 Гц, 2H), 1,91 (д, J=4,6 Гц, 6H)
194 437,23 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,28 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,74-5,58 (м, 1H), 5,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,82 (дкв, J=5,4, 2,7 Гц, 1H), 4,06-3,85 (м, 7H), 3,70 (д, J=14,0 Гц, 1H), 3,42-3,28 (м, 4H), 2,30-2,16 (м, 2H), 1,99-1,75 (м, 6H)
195 431,22 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,43 (дд, J=8,6, 7,2 Гц, 1H), 7,02-6,86 (м, 3H), 6,55 (дд, J=8,6, 0,8 Гц, 1H), 4,80 (д, J=6,6 Гц, 2H), 4,10-3,81 (м, 5H), 3,47-3,25 (м, 4H), 2,30-2,11 (м, 2H), 1,99-1,81 (м, 6H)

196 463,27 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=9,4 Гц, 1H), 7,41 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,05-6,87 (м, 2H), 6,65 (с, 1H), 4,86 (с, 1H), 4,04-3,87 (м, 7H), 3,74 (с, 1H), 3,43-3,27 (м, 4H), 2,21 (д, J=10,8 Гц, 2H), 1,98 (д, J=23,5 Гц, 6H)
197 421,69 (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,13-8,04 (м, 1H), 7,67 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99-6,93 (м, 2H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,33 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 3,99-3,65 (м, 7H), 3,39-3,27 (м, 4H), 2,25-2,10 (м, 2H), 1,96-1,82 (м, 6H)
198 532,11 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,57 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,90 (с, 1H), 6,62 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,99 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 4,03-3,81 (м, 4H), 3,76-3,60 (м, 4H), 3,42-3,25 (м, 4H), 2,62-2,44 (м, 4H), 2,36 (с, 3H), 2,29-2,14 (м, 2H), 1,99-1,84 (м, 6H)

199 533,01 (400 МГц, CDCl3) δ 8,73-8,65 (м, 3H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,93 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,23-4,09 (м, 1H), 3,97-3,88 (м, 8H), 3,40-3,25 (м, 4H), 2,53-2,42 (м, 4H), 2,34 (с, 3H), 2,26-2,18 (м, 2H), 1,97-1,83 (м, 6H)
200 549,17 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,51-7,42 (м, 2H), 6,98-6,85 (м, 3H), 6,07 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,25-4,11 (м, 1H), 3,99-3,85 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 3,26-3,14 (м, 4H), 2,67-2,52 (м, 4H), 2,36 (с, 3H), 2,28-2,13 (м, 2H), 1,98-1,84 (м, 6H)
201 549,1 (400 МГц, CDCl3) δ 9,47 (с, 1H), 8,68 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,56 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,21-8,11 (м, 1H), 6,97-6,85 (м, 4H), 4,82 (с, 1H), 4,23-4,07 (м, 1H), 3,96-3,87 (м, 4H), 3,38-3,29 (м, 4H), 3,03 (с, 4H), 2,65 (с, 4H), 2,37-2,25 (м, 5H), 2,02-1,84 (м, 6H)

202 464,13 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,27 (дд, J=4,7, 1,9 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,11 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,51 (дд, J=7,4, 4,9 Гц, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,30 (с, 1H), 4,02-3,90 (м, 4H), 3,88 (с, 3H), 3,41-3,26 (м, 4H), 2,29-2,11 (м, 2H), 2,11-1,85 (м, 6H)
203 432,58 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 6,93 (дд, J=17,9, 2,5 Гц, 2H), 6,43 (д, J=6,1 Гц, 1H), 5,20 (с, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,00-3,82 (м, 4H), 3,44-3,25 (м, 4H), 2,23 (д, J=11,2 Гц, 2H), 1,91 (с, 6H)
204 421,65 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,09 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=16,1, 2,5 Гц, 2H), 6,15 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,81 (тд, J=5,5, 2,7 Гц, 1H), 3,97-3,87 (м, 4H), 3,49 (с, 1H), 3,39-3,27 (м, 4H), 2,49 (с, 3H), 2,27-2,14 (м, 2H), 2,03-1,80 (м, 6H)

205 436,63 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (дд, J=5,3, 1,9 Гц, 1H), 8,19-8,06 (м, 1H), 6,99-6,84 (м, 2H), 5,34-5,21 (м, 1H), 4,76 (д, J=9,7 Гц, 3H), 3,92 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,81 (с, 1H), 3,33 (дд, J=5,7, 4,1 Гц, 4H), 2,87 (д, J=5,2 Гц, 3H), 2,19 (д, J=8,5 Гц, 2H), 1,88 (дд, J=13,3, 5,1 Гц, 6H)
206 436,18 (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,9, 3,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,29 (уш с, 1H), 3,98-3,87 (м, 4H), 3,85-3,79 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,41-3,24 (м, 4H), 2,27-2,12 (м, 2H), 1,97-1,79 (м, 6H)
207 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,44 (с, 1H), 6,98 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=4,7 Гц, 1H), 5,56 (д, J=30,8 Гц, 1H), 4,83 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,04 (с, 2H), 3,97-3,84 (м, 4H), 3,44-3,29 (м, 4H), 2,23 (д, J=8,2 Гц, 2H), 2,02-1,77 (м, 6H)

208 435,6 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,16 (с, 2H), 7,00-6,84 (м, 2H), 5,32 (с, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,03 (с, 1H), 3,96-3,85 (м, 4H), 3,43-3,32 (м, 4H), 2,49 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,21 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,06-1,75 (м, 6H), 1,21 (т, J=7,6 Гц, 3H)
209 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,18 (с, 2H), 7,01-6,88 (м, 2H), 5,30 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,81 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,02 (с, 1H), 3,96-3,85 (м, 4H), 3,42-3,29 (м, 4H), 2,78 (п, J=6,9 Гц, 1H), 2,31-2,14 (м, 2H), 2,01-1,83 (м, 6H), 1,25 (д, J=6,9 Гц, 6H)
210 450,17 (400 МГц, метанол-d4) δ 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,57 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,92 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,17-7,10 (м, 2H), 7,02 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,93 (с, 1H), 3,93-3,87 (м, 4H), 3,84-3,79 (м, 1H), 3,44-3,37 (м, 4H), 2,24-2,15 (м, 2H), 1,97-1,82 (м, 6H)

211 434,19
212 437,12
213 434,15
214 474,12 (400 МГц, CDCl3) δ 8,98-8,83 (м, 1H), 8,79-8,67 (м, 1H), 8,64-8,50 (м, 1H), 8,35 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,04-6,86 (м, 2H), 6,75 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,78 (с, 1H), 4,00-3,79 (м, 5H), 3,42-3,21 (м, 4H), 2,17-2,11 (м, 2H), 2,02-1,81 (м, 6H)

215 451,21 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,25 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=17,1, 2,5 Гц, 2H), 5,64 (д, J=0,9 Гц, 1H), 5,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,80 (дкв, J=5,5, 2,7 Гц, 1H), 4,33 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 3,97-3,87 (м, 4H), 3,71 (с, 1H), 3,38-3,29 (м, 4H), 2,27-2,14 (м, 2H), 2,03-1,80 (м, 6H), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3H)
216 481,26 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 0,23-0,16 (м, 0H), 4,93 (с, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,19-4,01 (м, 1H), 3,97-3,87 (м, 4H), 3,38-3,29 (м, 4H), 2,49 (с, 3H), 2,26 (с, 3H), 2,21-2,10 (м, 2H), 2,05 (д, J=1,8 Гц, 3H), 2,00-1,85 (м, 6H)
217 464,17 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,15 (д, J=5,3 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=5,4, 1,3 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,15 (с, 1H), 4,81 (д, J=2,5 Гц, 1H), 3,95-3,83 (м, 8H), 3,38-3,30 (м, 4H), 2,27-2,16 (м, 2H), 1,97-1,85 (м, 6H)

218 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,17 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,02-6,85 (м, 2H), 5,40 (с, 1H), 5,05 (тд, J=1,8, 0,8 Гц, 2H), 4,91-4,73 (м, 3H), 4,05 (с, 0H), 3,99-3,85 (м, 4H), 3,43-3,27 (м, 4H), 2,30-2,12 (м, 2H), 2,02-1,82 (м, 6H)
219 471,06 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,03 (с, 1H), 5,00 (с, 1H), 4,79 (с, 1H), 3,92 (д, J=9,3 Гц, 7H), 3,41-3,25 (м, 4H), 2,28-2,13 (м, 2H), 1,92 (д, J=18,6 Гц, 6H)
220 474,07 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (с, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,21 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,22-7,08 (м, 2H), 6,96 (с, 1H), 6,93 (с, 1H), 4,84 (с, 1H), 3,98-3,86 (м, 5H), 3,38-3,26 (м, 4H), 2,31-2,19 (м, 2H), 2,03-1,86 (м, 6H)

221 474,12 (400 МГц, CDCl3) δ 8,75 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,05 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,8 Гц, 1H), 5,23 (с, 1H), 4,88-4,71 (м, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,95-3,85 (м, 4H), 3,39-3,26 (м, 4H), 2,28-2,16 (м, 2H), 2,00-1,83 (м, 6H)
222 485,14 (CDCl3) δ 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,53 (дд, J=1,9, 0,6 Гц, 1H), 7,71 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,68 (д, J=9,4 Гц, 1H), 5,33 (с, 1H), 4,76 (дкв, J=5,0, 2,5 Гц, 1H), 4,14 (с, 1H), 3,93-3,77 (м, 4H), 3,28 (д, J=5,1 Гц, 7H), 2,18 (дт, J=13,4, 4,6 Гц, 2H), 2,02-1,75 (м, 6H)
223 435,18 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=15,2, 2,5 Гц, 2H), 6,07 (с, 1H), 4,82 (дт, J=5,8, 3,0 Гц, 1H), 4,02-3,83 (м, 4H), 3,77-3,57 (м, 1H), 3,43-3,28 (м, 4H), 2,52 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,30-2,16 (м, 2H), 2,05-1,78 (м, 6H)

224 475,02 (CDCl3) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 6,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,44 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,84 (с, 1H), 3,93 (дд, J=6,0, 3,7 Гц, 4H), 3,43-3,25 (м, 4H), 2,23 (с, 2H), 2,08-1,83 (м, 6H)
225 451,16 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=16,7, 2,5 Гц, 2H), 6,45 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,01 (с, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,39 (д, J=0,9 Гц, 2H), 3,97-3,87 (м, 4H), 3,49 (с, 3H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,22 (д, J=9,4 Гц, 2H), 1,99-1,87 (м, 6H)
226 463,18 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,75 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,66 (с, 1H), 4,32 (с, 1H), 4,00-3,83 (м, 4H), 3,43-3,22 (м, 4H), 2,46 (д, J=15,1 Гц, 5H), 2,36 (с, 3H), 2,19 (кв, J=6,3, 3,9 Гц, 2H), 1,12 (т, J=7,6 Гц, 3H)

227 453,2 (CDCl3) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,33 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,04-6,87 (м, 2H), 5,15 (с, 1H), 4,82 (дкв, J=5,2, 2,6 Гц, 1H), 4,24 (дт, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 4,03-3,86 (м, 4H), 3,44-3,28 (м, 4H), 2,74 (квд, J=7,6, 2,3 Гц, 2H), 2,24 (дкв, J=9,6, 4,6 Гц, 2H), 2,09-1,85 (м, 6H), 1,29 (т, J=7,6 Гц, 3H)
228 462,14 (CDCl3) δ 8,60 (дд, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 6,92-6,75 (м, 2H), 5,06 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,70 (с, 1H), 3,94 (с, 1H), 3,89-3,76 (м, 4H), 3,75-3,62 (м, 4H), 3,34-3,17 (м, 4H), 2,50 (с, 3H), 2,11 (с, 2H), 1,82 (д, J=5,0 Гц, 5H)
229 488,57 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,44 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 5,52 (с, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,18 (с, 3H), 4,00-3,87 (м, 5H), 3,39-3,24 (м, 4H), 2,31-2,18 (м, 2H), 2,04-1,87 (м, 6H)

230 488,57 (400 МГц, CDCl3) δ 8,81 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,36 (с, 3H), 3,96-3,85 (м, 5H), 3,41-3,28 (м, 4H), 2,28-2,17 (м, 2H), 2,06-1,83 (м, 6H)
231 510,2 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=3,4 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=14,6, 2,5 Гц, 2H), 4,96 (дд, J=17,8, 7,1 Гц, 2H), 4,76 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,62 (ддт, J=12,6, 7,1, 3,5 Гц, 1H), 4,05-3,82 (м, 8H), 3,75 (дд, J=9,4, 3,2 Гц, 1H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,35 (ддт, J=13,0, 8,2, 7,1 Гц, 1H), 2,25-2,08 (м, 2H), 2,00-1,77 (м, 6H)
232 477,18 (CDCl3) δ 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,98 (с, 2H), 6,94-6,75 (м, 2H), 5,01 (с, 1H), 4,71 (д, J=5,9 Гц, 1H), 3,96-3,78 (м, 5H), 3,68 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,37-3,17 (м, 4H), 2,21-1,96 (м, 2H), 1,92-1,75 (м, 6H), 1,25-1,06 (м, 1H), 0,66-0,44 (м, 2H), 0,34-0,18 (м, 2H)

233 451,2 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,06 (с, 2H), 7,01-6,86 (м, 2H), 5,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,80 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,10-3,82 (м, 7H), 3,42-3,26 (м, 5H), 2,20 (д, J=8,2 Гц, 2H), 2,01-1,80 (м, 6H), 1,39 (т, J=7,0 Гц, 3H)
234 432,17 (CDCl3) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (т, J=1,9 Гц, 2H), 6,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,70 (д, J=1,2 Гц, 1H), 4,85 (д, J=4,9 Гц, 1H), 3,98-3,84 (м, 4H), 3,42-3,26 (м, 4H), 2,33-2,17 (м, 2H), 2,01-1,77 (м, 5H)
235 505,04 (CDCl3) δ 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,36 (с, 2H), 6,97-6,86 (м, 2H), 5,53 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,96-4,72 (м, 3H), 4,09-3,86 (м, 5H), 3,33 (дд, J=5,8, 4,0 Гц, 4H), 2,28-2,10 (м, 2H), 1,98-1,78 (м, 6H)

236 505,17 (CDCl3) δ 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,36 (с, 2H), 6,97-6,86 (м, 2H), 5,53 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,96-4,72 (м, 3H), 4,09-3,86 (м, 5H), 3,33 (дд, J=5,8, 4,0 Гц, 4H), 2,28-2,10 (м, 2H), 1,98-1,78 (м, 6H)
237 451,16 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,31 (с, 2H), 6,99-6,87 (м, 2H), 5,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,87-4,73 (м, 2H), 4,06-3,87 (м, 6H), 3,38-3,29 (м, 4H), 2,20 (кв, J=5,8 Гц, 2H), 2,04-1,84 (м, 6H), 1,51 (д, J=6,5 Гц, 3H)
238 492,98 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,15 (с, 2H), 6,99-6,86 (м, 2H), 5,11 (тд, J=7,9, 7,4, 3,8 Гц, 1H), 4,82-4,55 (м, 3H), 4,10 (дд, J=4,1, 2,7 Гц, 2H), 3,93 (дд, J=6,0, 3,7 Гц, 5H), 3,60-3,43 (м, 1H), 3,36 (дд, J=6,0, 3,7 Гц, 4H), 2,85-2,61 (м, 1H), 2,30-2,10 (м, 2H), 1,92 (с, 6H), 1,24 (кв, J=6,9 Гц, 1H)

239 507 (CDCl3) δ 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=13,9 Гц, 2H), 6,92-6,72 (м, 2H), 4,85-4,64 (м, 3H), 4,41 (т, J=6,2 Гц, 2H), 3,83 (кв, J=6,7, 5,7 Гц, 6H), 3,33-3,18 (м, 5H), 2,20-1,97 (м, 1H), 1,82 (с, 7H)
240 493,16 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,08 (с, 2H), 7,01-6,87 (м, 2H), 5,11 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,95-4,74 (м, 3H), 4,56 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,17 (д, J=6,7 Гц, 2H), 4,05-3,81 (м, 4H), 3,51-3,29 (м, 5H), 2,21 (кв, J=6,4, 5,7 Гц, 2H), 2,03-1,80 (м, 8H)
241 445,54 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,23 (д, J=8,7 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,00-3,78 (м, 5H), 3,40-3,24 (м, 4H), 2,56 (с, 3H), 2,29-2,14 (м, 2H), 2,01-1,80 (м, 6H)

242 445,54 (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,37 (с, 1H), 6,96 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,28 (с, 1H), 4,01-3,83 (м, 4H), 3,40-3,25 (м, 4H), 2,30-2,17 (м, 2H), 2,11 (с, 3H), 1,99-1,87 (м, 6H)
243 465,2 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,36 (с, 1H), 4,03 (с, 1H), 1,57 (с, 6H), 2,02-1,80 (м, 6H), 8,42 (с, 2H), 6,99-6,87 (м, 2H), 4,80 (с, 1H), 3,92 (дд, J=6,0, 3,7 Гц, 4H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,20 (д, J=9,0 Гц, 2H)
244 475,15 (CDCl3) δ 8,98-8,86 (м, 2H), 8,66 (дд, J=23,8, 1,9 Гц, 2H), 8,44 (с, 1H), 7,00-6,88 (м, 2H), 5,89 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,83 (дкв, J=5,4, 2,6 Гц, 1H), 4,22-4,04 (м, 1H), 3,97-3,87 (м, 4H), 3,43-3,29 (м, 4H), 2,24 (тд, J=8,3, 7,4, 4,0 Гц, 2H), 2,15-1,81 (м, 6H)

245 467,14 (CDCl3) δ 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,53 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=18,2, 2,5 Гц, 2H), 5,26 (с, 1H), 4,78 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,68 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,82 (т, J=4,0 Гц, 10H), 3,30-3,15 (м, 4H), 2,10 (кв, J=6,2, 5,7 Гц, 2H), 1,94-1,69 (м, 6H)
246 421,23 (CDCl3) δ 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,06 (д, J=5,0 Гц, 1H), 6,94-6,78 (м, 2H), 6,32 (д, J=5,0 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 4,70 (д, J=6,0 Гц, 1H), 3,95 (с, 1H), 3,91-3,77 (м, 5H), 3,37-3,13 (м, 4H), 2,20-2,00 (м, 2H), 1,94-1,71 (м, 6H)
247 465,1 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (т, J=2,4 Гц, 1H), 8,05 (с, 2H), 7,04-6,87 (м, 2H), 5,20 (с, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,30 (п, J=6,1 Гц, 1H), 4,05-3,81 (м, 4H), 3,44-3,27 (м, 4H), 2,22 (т, J=7,3 Гц, 2H), 1,93 (д, J=4,6 Гц, 6H), 1,33 (д, J=6,1 Гц, 6H)

248 488,48 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,66 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,51 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,82 (с, 1H), 3,99-3,85 (м, 5H), 3,38-3,27 (м, 4H), 2,59 (с, 3H), 2,29-2,18 (м, 2H), 2,01-1,84 (м, 6H)
249 472,54 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,86 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,50 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,48 (д, J=8,9 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 3,95-3,85 (м, 5H), 3,39-3,30 (м, 4H), 2,26-2,17 (м, 2H), 1,99-1,84 (м, 6H)
250 486,5 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,09 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,56-7,45 (м, 2H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,25 (д, J=1,9 Гц, 1H), 4,84 (с, 1H), 3,96-3,83 (м, 8H), 3,39-3,30 (м, 4H), 2,28-2,19 (м, 2H), 2,03-1,83 (м, 6H)

251 491,1 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,18 (с, 2H), 7,04-6,87 (м, 2H), 5,21 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,2-4,0 (м, 3H), 3,98-3,85 (м, 4H), 3,61-3,44 (м, 2H), 3,41-3,21 (м, 4H), 2,75-2,47 (м, 1H), 2,21 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,92 (т, J=6,4 Гц, 6H), 1,83-1,66 (м, 4H)
252 471,1 (CDCl3) δ 3,97-3,87 (м, 4H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,50 (с, 3H), 2,28-2,16 (м, 2H), 2,02-1,89 (м, 6H), 4,26-4,17 (м, 1H), 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,88 (д, J=3,3 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=18,7, 2,5 Гц, 2H), 5,10 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,79 (д, J=3,7 Гц, 1H)
253 453,19 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=17,3, 2,5 Гц, 2H), 6,18 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,03 (с, 1H), 4,81 (д, J=6,1 Гц, 1H), 3,97-3,87 (м, 4H), 3,83 (с, 1H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,51 (с, 3H), 2,21 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,05 (с, 0H), 1,91 (д, J=10,6 Гц, 6H)

254 406,57 (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,15-8,04 (м, 1H), 7,46-7,39 (м, 1H), 6,97 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,60-6,52 (м, 1H), 6,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,68 (с, 1H), 3,98-3,85 (м, 5H), 3,41-3,30 (м, 4H), 2,27-2,15 (м, 2H), 1,97-1,86 (м, 6H)
255 450,96 (метанол-d4) δ 8,71 (дд, J=7,5, 2,1 Гц, 1H), 8,57 (дд, J=8,8, 2,1 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,88 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,45-3,35 (м, 4H), 3,19 (с, 3H), 2,25-2,01 (м, 2H), 2,00-1,80 (м, 6H)
256 420,1 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,80 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,47 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,02-6,86 (м, 2H), 4,80 (с, 1H), 4,27 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,00-3,72 (м, 7H), 3,35 (дд, J=6,0, 3,8 Гц, 4H), 2,23 (с, 2H), 2,02-1,80 (м, 6H)

257 437,1 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (дд, J=1,9, 0,7 Гц, 1H), 7,99-7,88 (м, 1H), 7,02-6,87 (м, 2H), 6,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,03-3,75 (м, 5H), 3,35 (дд, J=6,0, 3,7 Гц, 4H), 2,18 (с, 5H), 2,03-1,81 (м, 6H)
258 488,52 (CDCl3) δ 8,78-8,59 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,67 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,32 (с, 1H), 3,99-3,82 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,33-2,06 (м, 5H), 2,03-1,87 (м, 6H)
259 488,48 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,04-7,93 (м, 1H), 6,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,35 (д, J=9,1 Гц, 1H), 5,07 (с, 1H), 4,82 (с, 1H), 4,02-3,79 (м, 5H), 3,41-3,27 (м, 4H), 2,83-2,72 (м, 3H), 2,30-2,17 (м, 2H), 2,02-1,80 (м, 6H)

260 437,24 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=14,5, 2,5 Гц, 2H), 6,79 (д, J=9,4 Гц, 1H), 6,64 (д, J=9,4 Гц, 1H), 4,80 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,27 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,14 (с, 1H), 4,02 (с, 3H), 3,98-3,88 (м, 4H), 3,42-3,29 (м, 4H), 2,31-2,12 (м, 2H), 1,95 (ддд, J=17,2, 9,2, 6,0 Гц, 6H)
261 477,3 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,20 (с, 2H), 7,04-6,84 (м, 2H), 5,16 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,19-3,85 (м, 7H), 3,66 (дд, J=8,5, 7,1 Гц, 1H), 3,35 (дд, J=5,9, 3,8 Гц, 4H), 3,24 (т, J=7,5 Гц, 1H), 2,48-2,11 (м, 4H), 2,05-1,82 (м, 6H)
262 476,26 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=1,0 Гц, 1H), 6,98-6,86 (м, 2H), 4,96 (с, 1H), 4,82-4,71 (м, 1H), 4,63-4,56 (м, 1H), 4,08-3,87 (м, 5H), 3,38-3,29 (м, 4H), 2,80 (тдд, J=6,8, 5,0, 3,1 Гц, 1H), 2,23-2,11 (м, 2H), 2,08-1,82 (м, 9H), 0,90-0,72 (м, 2H), 0,59-0,47 (м, 2H)

263 480,22 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,11 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=15,5, 2,5 Гц, 2H), 5,30 (д, J=1,0 Гц, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,95 (с, 1H), -0,17- -0,23 (м, 0H), 4,80 (с, 1H), 3,92 (дд, J=5,9, 3,7 Гц, 4H), 3,74 (с, 1H), 3,57 (дд, J=5,6, 4,6 Гц, 2H), 3,50-3,29 (м, 9H), 2,20 (д, J=9,1 Гц, 2H), 1,93 (д, J=13,1 Гц, 6H)
264 494,1 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,76 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,02-6,86 (м, 2H), 5,66 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,80 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,63 (с, 1H), 3,97-3,84 (м, 5H), 1,30-1,20 (м, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,38-3,28 (м, 4H), 1,37 (с, 6H), 5,16-4,86 (м, 1H), 2,24-2,13 (м, 2H), 1,96-1,82 (м, 6H)
265 421,18 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,47 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=16,7, 2,5 Гц, 2H), 6,17 (т, J=0,9 Гц, 1H), 4,95 (с, 1H), 4,81 (тд, J=5,3, 2,5 Гц, 1H), 4,07-3,83 (м, 5H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,34 (с, 3H), 2,21 (дт, J=11,1, 5,1 Гц, 2H), 2,04-1,76 (м, 6H)

266 441,2 (CDCl3) δ 11,49 (с, 1H), 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,73 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,03-6,89 (м, 2H), 6,56 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,82 (с, 1H), 3,91 (дд, J=6,0, 3,8 Гц, 5H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,27-2,14 (м, 2H), 2,07-1,81 (м, 6H)
267 447,11 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (д, J=6,1 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=18,6, 2,5 Гц, 2H), 6,13 (д, J=6,1 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,03-3,78 (м, 5H), 3,34 (дд, J=6,0, 3,8 Гц, 4H), 2,20 (д, J=8,1 Гц, 2H), 1,96 (с, 7H), 1,10 (д, J=2,8 Гц, 2H), 1,00 (д, J=8,0 Гц, 2H)
268 437,19 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=5,8 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=17,9, 2,5 Гц, 2H), 5,99 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,01 (с, 1H), 4,79 (дт, J=6,9, 3,4 Гц, 1H), 3,91 (д, J=8,7 Гц, 8H), 3,43-3,25 (м, 4H), 2,32-2,09 (м, 2H), 2,05-1,74 (м, 6H)

269 468,13 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,70 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=14,4, 2,5 Гц, 2H), 4,86 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,75 (дт, J=8,6, 4,0 Гц, 1H), 3,97-3,87 (м, 5H), 3,38-3,28 (м, 4H), 3,14 (д, J=2,2 Гц, 6H), 2,24-2,07 (м, 2H), 2,02-1,79 (м, 6H)
270 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,15 (с, 2H), 7,01-6,87 (м, 2H), 5,13 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,24 (с, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,93 (дд, J=6,0, 3,7 Гц, 4H), 3,35 (дд, J=5,9, 3,9 Гц, 4H), 2,80 (т, J=12,7 Гц, 2H), 2,51 (т, J=12,1 Гц, 1H), 2,21 (д, J=8,3 Гц, 2H), 2,05-1,72 (м, 8H), 1,49 (с, 9H)

271 490,2 (CDCl3) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,09 (с, 2H), 6,93-6,78 (м, 2H), 5,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,72 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,02-3,75 (м, 5H), 3,34-3,21 (м, 4H), 3,20-3,06 (м, 2H), 2,66 (тд, J=12,1, 2,5 Гц, 2H), 2,38 (ддт, J=12,2, 7,6, 3,8 Гц, 1H), 2,12 (д, J=8,9 Гц, 2H), 1,96-1,65 (м, 10H), 1,53 (квд, J=12,3, 3,9 Гц, 2H)
272 406,53 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,94 (дд, J=4,7, 1,3 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,3, 4,7 Гц, 1H), 7,00-6,84 (м, 3H), 4,78 (с, 1H), 3,98-3,88 (м, 4H), 3,85 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,38-3,28 (м, 4H), 2,27-2,15 (м, 2H), 1,97-1,84 (м, 6H)
273 406,57 (CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,18 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,51-6,42 (м, 2H), 4,79 (с, 1H), 4,47 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,98-3,86 (м, 4H), 3,56 (с, 1H), 3,39-3,26 (м, 4H), 2,27-2,15 (м, 2H), 2,01-1,79 (м, 6H)

274 504,1 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,18 (с, 2H), 7,03-6,86 (м, 2H), 5,11 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,81 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,12-3,84 (м, 5H), 3,42-3,29 (м, 4H), 3,05-2,89 (м, 2H), 2,33 (с, 4H), 2,21 (д, J=8,8 Гц, 2H), 2,11-1,61 (м, 10H)
275 519,2 (CDCl3) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,93-6,77 (м, 2H), 5,20 (с, 1H), 4,78-4,60 (м, 2H), 3,92-3,79 (м, 5H), 3,64 (с, 0H), 3,51 (т, J=5,1 Гц, 4H), 3,36-3,16 (м, 4H), 2,40 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,27 (д, J=4,8 Гц, 6H), 2,16-2,02 (м, 2H), 1,81 (кв, J=8,1, 5,7 Гц, 6H)
276 451,53 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,3 Гц, 1H), 5,87 (с, 1H), 5,13 (с, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,98-3,89 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 3,41-3,23 (м, 4H), 2,25 (с, 3H), 2,23-2,09 (м, 2H), 1,99-1,80 (м, 6H)

277 459,08 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,17 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=15,8, 2,5 Гц, 2H), 5,31 (с, 1H), 4,83 (дп, J=4,6, 2,5 Гц, 1H), 4,22 (квт, J=8,5, 4,9 Гц, 1H), 4,03-3,87 (м, 4H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,25 (тд, J=7,9, 6,6, 3,9 Гц, 2H), 2,09-1,80 (м, 6H)
278 488,48 (400 МГц, CDCl3) δ 8,83 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,02 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,45 (д, J=8,9 Гц, 1H), 5,12 (с, 1H), 4,81 (д, J=2,6 Гц, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,95-3,87 (м, 4H), 3,40-3,26 (м, 5H), 2,42 (с, 3H), 2,29-2,16 (м, 2H), 1,99-1,87 (м, 6H)
279 451,12 (CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,21-7,11 (м, 1H), 7,00-6,85 (м, 2H), 5,51 (с, 1H), 4,95-4,70 (м, 2H), 4,53-4,34 (м, 1H), 4,01-3,74 (м, 5H), 3,45-3,25 (м, 4H), 2,25-2,09 (м, 2H), 2,03-1,73 (м, 6H), 1,39-1,25 (м, 3H)

280 423,08 (метанол-d4) δ 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,30 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,79 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,13 (квд, J=8,5, 6,7, 2,4 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=5,9, 3,8 Гц, 4H), 3,42-3,32 (м, 5H), 2,21-2,07 (м, 2H), 2,01-1,78 (м, 6H)
281 464,53 (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 3,96-3,83 (м, 5H), 3,49 (с, 1H), 3,38-3,28 (м, 4H), 2,26-2,13 (м, 2H), 1,95-1,84 (м, 6H), 1,56 (с, 6H)
282 421,2 (CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,93-7,74 (м, 2H), 7,04-6,82 (м, 2H), 4,80 (с, 1H), 4,50 (д, J=8,1 Гц, 1H), 3,93 (дд, J=6,4, 3,4 Гц, 5H), 3,41-3,25 (м, 4H), 2,51-2,33 (м, 3H), 2,23 (с, 2H), 2,04-1,82 (м, 6H)

283 420,2 (CDCl3) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,88 (дд, J=5,3, 0,7 Гц, 1H), 6,95-6,79 (м, 2H), 6,32 (ддд, J=5,2, 1,5, 0,7 Гц, 1H), 6,12 (дт, J=1,6, 0,8 Гц, 1H), 4,71 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,98-3,67 (м, 4H), 3,35-3,17 (м, 4H), 2,15 (с, 4H), 1,83 (д, J=5,2 Гц, 5H)
284 426,1 (CDCl3) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,86 (дд, J=16,6, 2,5 Гц, 2H), 5,97 (д, J=1,2 Гц, 1H), 5,02 (с, 1H), 4,71 (дт, J=5,7, 3,0 Гц, 1H), 3,91-3,75 (м, 4H), 3,63-3,42 (м, 1H), 3,33-3,17 (м, 4H), 2,21-2,03 (м, 5H), 1,94-1,71 (м, 6H)
285 420,57 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,08 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,28 (дд, J=5,7, 2,2 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,19 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,97-3,82 (м, 4H), 3,53 (с, 1H), 3,40-3,24 (м, 4H), 2,41 (с, 3H), 2,27-2,11 (м, 2H), 1,92-1,84 (м, 6H)

286 434,56 (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,15 (с, 2H), 4,77 (с, 1H), 4,12 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,99-3,81 (м, 4H), 3,53 (с, 1H), 3,40-3,23 (м, 4H), 2,36 (д, J=14,5 Гц, 6H), 2,25-2,14 (м, 2H), 1,89 (т, J=7,8 Гц, 6H)

Таблица 2
Соединение No. Структура соединения ESMS
(M+H)
1H ЯМР
287 478,3 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,33 (с, 1H), 6,94 (дд, J=14,3, 2,5 Гц, 2H), 5,80 (д, J=4,9 Гц, 1H), 5,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,88-4,74 (м, 1H), 4,08 (с, 2H), 3,99-3,86 (м, 4H), 3,50 (с, 3H), 3,42-3,28 (м, 4H), 3,01 (дд, J=18,4, 5,0 Гц, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,28-2,08 (м, 2H), 2,03-1,79 (м, 6H).
288 404 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,68 (т, J=5,2 Гц, 1H), 8,65 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,02 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,26 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,08 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,00 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,07 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,91 (с, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,54 (т, J=9,6 Гц, 2H), 3,03 (тд, J=9,8, 1,6 Гц, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,21-2,06 (м, 2H), 1,91-1,74 (м, 7H).

289 404 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,79-8,71 (м, 2H), 8,03 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,39 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,08 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,06 (с, 2H), 4,83 (д, J=29,0 Гц, 4H), 2,42 (с, 3H), 2,16 (д, J=7,2 Гц, 2H), 1,88 (дд, J=21,2, 8,7 Гц, 6H), 1,58 (с, 2H).
290 435 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,53 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,88 (тд, J=19,2, 3,6 Гц, 2H), 6,07 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,87 (с, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,06-3,93 (м, 1H), 3,80-3,69 (м, 2H), 3,58-3,38 (м, 2H), 2,94 (тд, J=11,9, 3,5 Гц, 1H), 2,65-2,52 (м, 1H), 2,42 (с, 3H), 2,13 (д, J=10,1 Гц, 2H), 1,81 (д, J=9,7 Гц, 6H), 1,32-1,08 (м, 3H).
291 419,23 [1] 1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8,42 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,30 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,04 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,65-6,56 (м, 2H), 6,28 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,99 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,60 (д, J=6,5 Гц, 3H), 3,79 (дд, J=8,2, 4,0 Гц, 0H), 3,62-3,38 (м, 4H), 3,17-3,03 (м, 1H), 2,07-1,90 (м, 2H), 1,89-1,59 (м, 7H).

292 413 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,83 (дд, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,77-8,68 (м, 2H), 8,54 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 7,95 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,86 (ддд, J=7,9, 2,4, 1,6 Гц, 1H), 7,76 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,31 (ддд, J=7,9, 4,8, 0,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=0,9 Гц, 1H), 6,00 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,80 (д, J=27,2 Гц, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,18-2,04 (м, 2H), 1,84-1,71 (м, 6H).
293 402 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 11,20 (с, 1H), 8,74 (т, J=6,1 Гц, 1H), 8,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,03 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,75 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,08 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,09 (с, 1H), 4,82 (с, 1H), 3,77 (с, 1H), 2,43 (с, 3H), 2,24-2,08 (м, 2H), 1,93-1,76 (м, 6H).

294 410,35 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,10 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,36-7,28 (м, 1H), 6,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,13 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,81 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,00-3,80 (м, 6H), 3,80-3,56 (м, 1H), 3,29 (дд, J=5,8, 3,8 Гц, 4H), 3,02-2,84 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,36 (тд, J=11,4, 10,9, 2,5 Гц, 2H), 2,14-1,98 (м, 2H), 1,70-1,46 (м, 2H).
295 450,2 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,98-8,78 (м, 2H), 8,33 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,67 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,30 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,49-6,31 (м, 1H), 5,07 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,87 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,43 (кв, J=2,8 Гц, 2H), 4,24 (с, 1H), 4,02 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,71 (дтд, J=13,1, 7,7, 2,7 Гц, 4H), 2,26 (дт, J=10,4, 5,3 Гц, 2H), 1,97 (д, J=5,3 Гц, 6H), 1,28 (т, J=7,6 Гц, 3H).

296 550,6 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,79-8,67 (м, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=13,0, 2,6 Гц, 2H), 4,77 (с, 1H), 3,94 (кв, J=6,6, 5,0 Гц, 5H), 3,35 (т, J=4,8 Гц, 4H), 2,16 (д, J=33,6 Гц, 2H), 1,86 (м, J=4,9 Гц, 6H), 1,51 (кв, J=2,0, 1,6 Гц, 9H).
297 447 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,49 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,02 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,78 (дд, J=10,1, 2,5 Гц, 2H), 6,08 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,96 (с, 1H), 4,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,49 (д, J=2,3 Гц, 2H), 3,41 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,12 (дд, J=11,6, 2,5 Гц, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,14 (дд, J=9,6, 4,9 Гц, 2H), 1,98-1,68 (м, 10H).
298 459,4 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,53 (дт, J=8,1, 1,0 Гц, 1H), 7,35 (ддд, J=8,1, 6,8, 1,1 Гц, 1H), 7,20 (дт, J=8,5, 0,9 Гц, 1H), 7,07-6,89 (м, 3H), 4,79 (тд, J=6,1, 3,1 Гц, 1H), 4,02-3,91 (м, 4H), 3,87 (с, 3H), 3,43-3,25 (м, 4H), 2,34-2,15 (м, 2H), 2,10-1,88 (м, 6H).

299 475,28 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,02-6,89 (м, 2H), 6,57 (д, J=1,0 Гц, 1H), 4,87-4,76 (м, 1H), 4,76-4,62 (м, 1H), 4,09-3,88 (м, 5H), 3,45-3,25 (м, 4H), 2,65 (д, J=0,8 Гц, 3H),2,56(с, 3H), 2,31-2,12 (м, 2H), 2,09-1,81 (м, 6H).
300 407,26 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,13 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,13 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,17 (с, 1H), 4,50 (с, 1H), 4,29 (д, J=6,7 Гц, 2H), 4,03-3,82 (м, 4H), 3,45-3,32 (м, 4H), 3,04-2,93 (м, 1H), 2,58-2,50 (м, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,24 (ддд, J=20,4, 10,3, 6,0 Гц, 2H).

301 407,26 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,76 (с, 2H), 8,09 (д, J=5,7 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,19 (д, J=5,1 Гц, 1H), 4,35 (с, 1H), 4,17 (д, J=3,9 Гц, 2H), 4,03-3,77 (м, 4H), 3,45-3,21 (м, 4H), 2,85 (дд, J=19,9, 9,1 Гц, 2H), 2,80-2,70 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 2,06 (дт, J=12,7, 6,4 Гц, 2H).
302 407,21 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,13 (д, J=5,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,18 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,07-4,97 (м, 1H), 4,91 (с, 1H), 3,99-3,82 (м, 4H), 3,50 (д, J=5,5 Гц, 1H), 3,38-3,23 (м, 4H), 2,72 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 2,65 (дт, J=15,2, 7,7 Гц, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,45 (ддд, J=11,1, 6,8, 3,4 Гц, 2H).

303 407,26 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,10 (д, J=5,8 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,15 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,95 (с, 1H), 4,79 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,98-3,83 (м, 4H), 3,45 (уш т, 2H), 3,36-3,27 (м, 4H), 2,79 (дтд, J=9,8, 7,2, 2,8 Гц, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,38 (дт, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 2,19 (ддд, J=17,0, 9,7, 2,8 Гц, 2H).
304 393,21 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,27 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,54 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,36 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,70-4,58 (м, 1H), 4,31 (д, J=7,7 Гц, 2H), 4,01-3,86 (м, 4H), 3,44-3,30 (м, 4H), 3,04-2,93 (м, 1H), 2,50 (ддд, J=13,5, 7,8, 3,1 Гц, 2H), 2,31-2,19 (м, 2H).

305 393,26 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,81 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,29 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,93 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,50 (т, J=4,8 Гц, 1H), 4,60 (дкв, J=15,6, 7,6 Гц, 1H), 4,19 (д, J=4,6 Гц, 2H), 4,01-3,84 (м, 4H), 3,43-3,27 (м, 4H), 2,88-2,78 (м, 2H), 2,78-2,68 (м, 1H), 2,08-1,97 (м, 2H).
306 393,26 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,29 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,63-6,51 (м, 2H), 5,21 (с, 1H), 5,03 (п, J=6,6 Гц, 1H), 4,02-3,79 (м, 4H), 3,63 (дд, J=7,3, 5,9 Гц, 2H), 3,42-3,19 (м, 4H), 2,79-2,68 (м, 1H), 2,68-2,54 (м, 2H), 2,52-2,40 (м, 2H).

307 393,26 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=4,8 Гц, 2H), 6,91 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,53 (т, J=4,8 Гц, 1H), 5,19 (с, 1H), 4,76 (п, J=7,2 Гц, 1H), 3,99-3,79 (м, 4H), 3,56 (т, J=6,4 Гц, 2H), 3,41-3,23 (м, 4H), 2,77 (дт, J=9,7, 7,3 Гц, 2H), 2,39 (дт, J=16,5, 8,3 Гц, 1H), 2,19 (дд, J=19,6, 9,7 Гц, 2H).
308 478,64 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,79 (с, 1H), 7,23 (с, 1H), 6,95 (дд, J=14,0, 2,5 Гц, 2H), 5,23 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,09 (с, 1H), 3,94 (дд, J=6,1, 3,6 Гц, 4H), 3,43-3,23 (м, 4H), 3,02 (д, J=5,1 Гц, 3H), 2,43 (с, 3H), 2,31-2,12 (м, 2H), 1,95 (п, J=10,0 Гц, 6H).

309 477,54 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,85 (с, 2H), 6,30 (с, 1H), 5,06 (д, J=16,2 Гц, 1H), 4,85 (д, J=6,5 Гц, 3H), 4,44-4,30 (м, 2H), 4,14 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 3,89-3,60 (м, 5H), 3,50 (с, 3H), 3,35 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,24 (д, J=8,7 Гц, 2H), 2,08 (д, J=7,7 Гц, 2H), 1,92 (кв, J=9,6, 6,9 Гц, 6H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 2H).
310 461,26 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,72 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,66 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,35 (д, J=4,3 Гц, 1H), 7,17 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,97 (дд, J=12,0, 2,2 Гц, 2H), 4,92 (с, 1H), 4,35 (с, 1H), 4,01-3,84 (м, 4H), 3,48-3,26 (м, 4H), 2,72 (с, 3H), 2,36-2,21 (м, 2H), 2,13-1,85 (м, 6H).

311 436,29
312 437,33 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,57 (д, J=3,2 Гц, 1H), 7,35-7,28 (м, 2H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,23 (с, 1H), 4,76 (с, 1H), 4,20 (с, 1H), 4,01 (с, 3H), 3,98-3,84 (м, 4H), 3,44-3,29 (м, 4H), 2,27-2,14 (м, 2H), 2,05-1,85 (м, 6H).
313 460,29 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,68 (дд, J=21,2, 1,9 Гц, 2H), 7,86 (с, 1H), 7,18 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,96 (дд, J=12,1, 2,4 Гц, 2H), 5,18 (д, J=7,4 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,30 (дд, J=11,9, 6,0 Гц, 1H), 4,05-3,77 (м, 4H), 3,45-3,14 (м, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,37-2,14 (м, 2H), 2,14-1,87 (м, 6H).

314 435,32 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 6,94 (дд, J=14,9, 2,4 Гц, 2H), 4,84-4,74 (м, 1H), 4,47 (с, 1H), 4,02-3,87 (м, 4H), 3,87-3,75 (м, 1H), 3,47-3,21 (м, 4H), 2,38 (д, J=4,0 Гц, 6H), 2,26-2,13 (м, 2H), 2,01-1,78 (м, 6H).
315 476,23 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,59-8,46 (м, 2H), 7,98 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,85 (с, 2H), 4,85 (д, J=6,6 Гц, 2H), 3,90-3,62 (м, 5H), 3,35 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,03 (д, J=5,1 Гц, 3H), 2,27 (с, 2H), 2,13-1,80 (м, 7H), 10,58(с, 2H)
316 411,34 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,14 (д, J=6,2 Гц, 1H), 6,50 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,43 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,21 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,01-3,81 (м, 5H), 3,37-3,18 (м, 5H), 2,54 (с, 3H), 2,20 (д, J=9,1 Гц, 3H), 2,05-1,71 (м, 6H).

317 476,55 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62-8,41 (м, 2H), 7,79 (с, 1H), 7,33 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,85 (кв, J=2,6 Гц, 3H), 4,85 (д, J=6,3 Гц, 4H), 4,08 (с, 0H), 3,88-3,58 (м, 5H), 3,35 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,03 (д, J=5,1 Гц, 3H), 2,36-2,13 (м, 2H), 2,15-1,84 (м, 6H).
318 465,3 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,56 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,33 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,85 (с, 2H), 5,07 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,86 (д, J=6,4 Гц, 4H), 4,23 (с, 2H), 3,90-3,62 (м, 4H), 3,35 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 2,73 (квд, J=7,6, 2,3 Гц, 2H), 2,27 (д, J=10,1 Гц, 3H), 2,12-1,82 (м, 6H), 1,28 (т, J=7,6 Гц, 3H).

319 461,38 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,83 (дт, J=6,4, 1,4 Гц, 2H), 8,51 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,68 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,34 (дд, J=4,9, 0,9 Гц, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,32 (д, J=0,9 Гц, 1H), 4,87 (с, 1H), 4,43 (кв, J=2,8 Гц, 2H), 4,17-3,94 (м, 3H), 3,03 (дд, J=5,1, 1,0 Гц, 3H), 2,76-2,59 (м, 2H), 2,23 (д, J=12,7 Гц, 2H), 1,98 (д, J=7,7 Гц, 6H).
320 451,44 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,10 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,15 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,19-4,08 (м, 1H), 3,94-3,69 (м, 5H), 3,63 (т, J=11,3 Гц, 2H), 3,04 (тд, J=11,9, 3,5 Гц, 1H), 2,92-2,80 (м, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,20 (д, J=8,9 Гц, 2H), 1,90 (д, J=5,6 Гц, 7H).

321 461,63 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,81-8,67 (м, 2H), 8,42 (с, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,58 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,28 (дкв, J=3,0, 1,6 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,33 (кв, J=2,8 Гц, 2H), 3,92 (т, J=5,4 Гц, 2H), 2,93 (д, J=5,1 Гц, 3H), 2,67-2,48 (м, 2H), 2,18 (д, J=11,3 Гц, 2H), 1,98-1,73 (м, 6H).
322 481,3 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,52 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,85 (дд, J=18,8, 2,5 Гц, 2H), 5,59 (д, J=8,3 Гц, 1H), 5,24 (с, 1H), 4,72 (с, 1H), 3,84 (т, J=4,9 Гц, 5H), 3,66-3,39 (м, 3H), 3,30-3,19 (м, 5H), 2,78 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,11 (с, 1H), 2,00-1,66 (м, 6H).
323 435,33

324 450,35 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,13 (дд, J=5,9, 2,1 Гц, 1H), 5,87 (д, J=2,0 Гц, 1H), 4,87-4,70 (м, 1H), 4,32 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,05-3,81 (м, 4H), 3,60-3,45 (м, 1H), 3,45-3,24 (м, 4H), 2,33-2,10 (м, 2H), 2,02-1,77 (м, 6H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H). [2]
325 422,34 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 11,03 (с, 1H), 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,09 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,67 (дд, J=7,2, 2,1 Гц, 1H), 5,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,84-4,75 (м, 1H), 4,41 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,02-3,87 (м, 4H), 3,54-3,43 (м, 1H), 3,42-3,27 (м, 4H), 2,28-2,15 (м, 2H), 2,05-1,78 (м, 6H).

326 423,4 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,01-6,83 (м, 2H), 5,34 (с, 1H), 4,73 (д, J=6,1 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=6,1, 3,7 Гц, 4H), 3,59 (с, 4H), 3,44 (с, 1H), 3,33 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,17 (с, 5H), 1,86 (кв, J=9,1, 6,3 Гц, 6H).
327 523,35 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,15 (с, 1H), 3,92 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,39-3,26 (м, 4H), 2,91 (тд, J=8,6, 3,9 Гц, 1H), 2,72-2,55 (м, 2H), 2,50-2,10 (м, 7H), 1,91 (д, J=5,5 Гц, 6H), 1,72 (д, J=4,7 Гц, 1H).

328 521,69 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,81-8,59 (м, 3H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,92-6,73 (м, 2H), 5,50 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,01 (с, 2H), 3,84 (т, J=4,9 Гц, 5H), 3,50 (кв, J=5,3 Гц, 3H), 3,37-3,17 (м, 5H), 2,62 (т, J=5,6 Гц, 2H), 2,34 (с, 7H), 2,13 (д, J=10,7 Гц, 2H), 1,87 (д, J=22,1 Гц, 6H).
329 460,44 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,55 (т, J=1,7 Гц, 1H), 8,37 (дт, J=4,6, 1,5 Гц, 1H), 7,78 (дт, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 6,93-6,77 (м, 3H), 4,71 (д, J=6,1 Гц, 1H), 3,96-3,77 (м, 6H), 3,33-3,18 (м, 4H), 2,23-2,07 (м, 2H), 2,01-1,77 (м, 6H).
330 463,6 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,53 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=4,8, 1,5 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=8,1, 4,8 Гц, 1H), 6,95-6,76 (м, 2H), 5,39 (с, 1H), 4,74 (с, 1H), 3,96-3,75 (м, 5H), 3,26 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,16 (д, J=12,8 Гц, 2H), 2,05-1,71 (м, 6H).

331 455,4 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,53 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,28 (д, J=0,7 Гц, 1H), 6,94-6,77 (м, 2H), 5,39 (с, 1H), 5,09 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 3,93-3,77 (м, 4H), 3,58 (с, 1H), 3,26 (дд, J=6,0, 3,7 Гц, 4H), 2,11 (с, 2H), 1,97-1,66 (м, 6H).
332 465,36
333 435,33

334 451,36
335 421,37
336 446,35

337 533,2 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,67-8,58 (м, 1H), 8,58-8,49 (м, 1H), 8,33 (с, 2H), 6,92-6,78 (м, 2H), 5,41 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 3,98 (д, J=8,6 Гц, 1H), 3,84 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,58 (с, 4H), 3,26 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,36 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,25 (с, 3H), 2,13 (д, J=10,8 Гц, 2H), 1,84 (с,6H).
338 447,43 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,69-6,61 (м, 1H), 6,50 (м, 2H), 4,94 (м, 1H), 4,50 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,27 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,45 (м, 1H), 3,32 (м, 4H), 3,13 (т, J=8,7 Гц, 2H), 1,98 (м, 2H), 1,74 (м, 6H).
339 449,41 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,64 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,36 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,22 (дд, J=7,7, 1,0 Гц, 1H), 5,89 (с, 2H), 4,96 (м, 2H), 3,79 (м, 4H), 3,51 (м, 1H), 3,32 (м, 4H), 2,03 (м, 2H), 1,75 (м, 6H).

340 474,48 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89-6,78 (м, 3H), 5,47 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,94 (м, 1H), 4,29 (с, 2H), 3,79 (м, 4H), 3,51 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 2,09 (м, 2H), 1,81 (м, 6H).
341 465,57 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,17 (с, 2H), 7,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,06 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,92 (м, 1H), 4,77 (с, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,50 (м, 1H), 3,30 (м, 4H), 2,02 (м, 2H), 1,80 (м, 6H), 1,42 (с, 6H).
342 364,27 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,86 (д, J=0,9 Гц, 1H), 8,84 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 7,73-7,63 (м, 2H), 7,17 (д, J=7,0 Гц, 1H), 5,24 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,03 (с, 2H), 4,83 (с, 2H), 4,79 (с, 1H), 4,12-3,99 (м, 1H), 2,26-2,14 (м, 2H), 2,01-1,84 (м, 6H).

343 523,44 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,88 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,63 (д, J=9,0 Гц, 2H), 4,15 (с, 1H), 3,92 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,39-3,26 (м, 4H), 2,91 (тд, J=8,6, 3,9 Гц, 1H), 2,72-2,55 (м, 2H), 2,50-2,10 (м, 7H), 1,91 (д, J=5,5 Гц, 6H), 1,72 (д, J=4,7 Гц, 1H).
344 441,58

345 449,59 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 9,18 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,98 (т, 1H), 8,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 8,76-8,69 (м, 2H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,94 (м, 1H), 3,78 (м, 4H), 3,27 (м, 6H), 1,99 (м, 2H), 1,83-1,48 (м, 7H).
346 385,56 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,85 (т, 1H), 7,12 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,93 (м, 1H), 3,78 (м, 4H), 3,31 (м, 3H), 2,95 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,03-1,90 (м, 2H), 1,80 (с, 3H), 1,52 (м, 7H).
347 450,63 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 7,60 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,13 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 5,97 (м, 1H), 4,96 (м, 1H), 3,87-3,70 (м, 7H), 3,30 (с, 4H), 2,95 (т, J=5,7 Гц, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,62 (т, J=18,1 Гц, 7H).

348 421,6 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,24 (д, J=4,7 Гц, 1H), 7,22 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,11 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,51 (т, J=4,7 Гц, 1H), 4,93 (м, 1H), 3,78 (м, 4H), 3,31 (м, 4H), 3,19 (т, J=6,5 Гц, 2H), 1,97 (м, 2H), 1,55 (м, 7H).
349 464,58 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,59 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,44 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,22 (дд, J=5,8, 2,1 Гц, 1H), 5,80-5,74 (м, 1H), 5,19-5,11 (м, 1H), 4,92 (м, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,32 (м, 4H), 2,01 (м, 2H), 1,75 (м, 6H), 1,21 (д, J=6,1 Гц, 6H).
350 464,42 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 4,79 (с, 1H), 4,24-3,76 (м, 5H), 3,50-3,20 (м, 4H), 3,02 (д, J=5,1 Гц, 3H), 2,20 (д, J=12,8 Гц, 2H), 2,09-1,75 (м, 6H), 5,29-5,19 (м, 1H), 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,49 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,32 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,02-6,86 (м, 2H).

351 478,38 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,38 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=14,5, 2,4 Гц, 2H), 6,68 (д, J=4,9 Гц, 1H), 5,28 (с, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,22-3,86 (м, 5H), 3,34 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,17-2,97 (м, 6H), 2,20 (с, 2H), 1,91 (д, J=5,1 Гц, 6H).
352 418,5 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,91-8,75 (м, 2H), 8,11 (д, J=5,9 Гц, 1H), 7,68 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,37 (тт, J=3,0, 1,5 Гц, 1H), 6,16 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,88 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,43 (кв, J=2,8 Гц, 2H), 4,02 (т, J=5,4 Гц, 2H), 3,85 (с, 1H), 2,77-2,64 (м, 2H), 2,51 (с, 3H), 2,23 (д, J=13,2 Гц, 2H), 2,03-1,82 (м, 6H).
353 433,62 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,67 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,11 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,85 (с, 2H), 6,16 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,00 (с, 1H), 4,85 (д, J=6,5 Гц, 3H), 3,93-3,57 (м, 5H), 3,35 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 2,62 (д, J=8,0 Гц, 1H), 2,50 (с, 3H), 2,24 (д, J=8,9 Гц, 2H), 2,01-1,81 (м, 6H).

354 407,56 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=3,1 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,47 (д, J=6,2 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,99 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,65 (м, 1H), 4,94 (м, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,55 (м, 1H), 3,35 (м, 4H), 2,03 (м, 2H), 1,78 (м, 6H).
355 421,23 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,17 (с, 1H), 6,93 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,36 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,04 (с, 2H), 4,85 (с, 2H), 4,74-4,61 (м, 1H), 4,40-4,28 (м, 1H), 4,02-3,82 (м, 4H), 3,43-3,27 (м, 4H), 3,26-3,13 (м, 2H), 2,35 (дд, J=19,4, 9,4 Гц, 2H).

356 419,19 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,72 (с, 1H), 8,62 (д, J=1,5 Гц, 1H), 8,50 (с, 1H), 7,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,86 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,73 (д, J=2,1 Гц, 1H), 5,44 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,82-4,72 (м, 1H), 4,72-4,61 (м, 1H), 4,00-3,86 (м, 4H), 3,40-3,32 (м, 4H), 3,32-3,22 (м, 2H), 2,53-2,40 (м, 2H).
357 393,39 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,12 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,70 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,13 (д, J=5,9 Гц, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,72 (п, J=6,9 Гц, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,98-3,85 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 3,27-3,13 (м, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,36 (ддд, J=12,7, 10,0, 2,9 Гц, 2H).

358 463,41 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,22 (м, 1H), 8,00 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,73 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,93 (м, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,52 (м, 1H), 3,34 (м, 4H), 2,76 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,04 (м, 2H), 1,79 (м, 6H).
359 537,71 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=16,0, 2,5 Гц, 2H), 5,12 (д, J=7,5 Гц, 1H), 4,76 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,69-4,54 (м, 1H), 4,15 (с, 1H), 4,01-3,82 (м, 4H), 3,72 (ддд, J=13,2, 7,6, 2,9 Гц, 1H), 3,44-3,21 (м, 5H), 3,21-2,99 (м, 1H), 2,46 (дкв, J=7,9, 3,9 Гц, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,22 (т, J=8,8 Гц, 3H), 1,86 (дд, J=10,0, 4,8 Гц, 7H), 1,79-1,51 (м, 2H).

360 464,58 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,16 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=17,1, 2,5 Гц, 2H), 5,38-5,21 (м,1H), 4,90-4,77 (м, 1H), 3,91 (дд, J=6,0, 3,7 Гц, 5H), 3,44-3,26 (м, 4H), 3,00 (д, J=5,1 Гц, 3H), 2,23 (д, J=11,4 Гц, 2H), 2,04-1,76 (м, 6H).
361 478,57 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,38 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,00-6,85 (м, 2H), 6,68 (д, J=4,9 Гц, 1H), 5,29 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,04 (с, 1H), 3,92 (дд, J=6,0, 3,8 Гц, 4H), 3,41-3,26 (м, 4H), 3,10 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 2,19 (д, J=8,7 Гц, 2H).
362 512,55 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (т, J=1,6 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,95 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,7 Гц, 1H), 4,88 (д, J=8,3 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,48 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,17 (с, 1H), 4,01-3,81 (м, 4H), 3,34 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,73 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,33 (д, J=1,2 Гц, 8H), 2,07-1,73 (м, 6H).

363 469,62 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=21,1, 2,5 Гц, 2H), 4,74 (с, 1H), 4,35 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,03-3,67 (м, 5H), 3,63-3,50 (м, 1H), 3,47-3,20 (м, 4H), 2,77 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,28 (с, 3H), 2,22-2,04 (м, 4H), 1,90 (дд, J=38,6, 8,3 Гц, 8H), 1,45 (квд, J=11,1, 3,8 Гц, 2H).
364 497,61 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=21,8, 2,5 Гц, 2H), 4,75 (с, 1H), 4,47 (дд, J=28,7, 10,8 Гц, 2H), 4,19 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,99-3,68 (м, 6H), 3,46-3,27 (м, 4H), 3,18 (т, J=11,7 Гц, 1H), 2,85-2,64 (м, 1H), 2,11 (с, 5H), 1,83 (д, J=4,9 Гц, 6H), 1,41-1,17 (м, 5H).

365 495,54 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,67 (дд, J=21,6, 1,9 Гц, 2H), 8,01 (с, 1H), 6,94 (дд, J=16,5, 2,5 Гц, 2H), 4,79 (с, 1H), 4,67 (с, 2H), 4,18 (с, 2H), 3,93 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,41-3,27 (м, 6H), 2,20 (д, J=9,9 Гц, 2H), 1,93 (д, J=5,5 Гц, 6H), 0,63-0,50 (м, 2H), 0,29 (т, J=5,0 Гц, 2H).
366 475,56
367 413,34 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,90 (дд, J=7,2, 1,8 Гц, 2H), 8,75 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 2H), 8,10 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,7 Гц, 1H), 7,62 (дд, J=4,5, 1,6 Гц, 2H), 7,38 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,15 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,98 (с, 1H), 4,93 (с, 1H), 3,86 (с, 1H), 2,49 (с, 3H), 2,34-2,18 (м, 2H), 1,96 (дд, J=20,7, 8,9 Гц, 6H).

368 343,48 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,96 (с, 2H), 7,15 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,97 (м, 1H), 3,79 (т, J=4,9 Гц, 4H), 3,35 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 2,65 (м, 1H), 2,01 (м, 2H), 1,77-1,48 (м, 6H).
369 436,5 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,71 (с, 1H), 6,94 (дд, J=14,6, 2,5 Гц, 2H), 5,09 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,80 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,29 (с, 2H), 4,01-3,84 (м, 4H), 3,45-3,28 (м, 4H), 2,49 (с, 3H), 2,21 (кв, J=6,1 Гц, 2H), 1,95 (дт, J=10,0, 4,1 Гц, 6H).
370 448,25 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,64 (дд, J=3,9, 2,0 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,01-6,90 (м, 2H), 4,75 (д, J=20,3 Гц, 2H), 4,23 (с, 2H), 3,93 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,68 (т, J=8,7 Гц, 2H), 3,42-3,29 (м, 4H), 2,90 (т, J=8,7 Гц, 2H), 2,34-2,12 (м, 2H), 2,11-1,83 (м, 6H).

371 447,5 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,79 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,03-6,89 (м, 2H), 6,05 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,77 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,21 (с, 1H), 3,93 (дд, J=6,0, 3,7 Гц, 4H), 3,68 (т, J=8,7 Гц, 2H), 3,36 (дд, J=5,8, 4,0 Гц, 4H), 2,85 (т, J=8,7 Гц, 2H), 2,20 (кв, J=12,1, 9,5 Гц, 2H), 1,94 (т, J=5,8 Гц, 6H).
372 446,44
373 421,51 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=5,0 Гц, 2H), 6,97 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 3,99-3,85 (м, 5H), 3,40-3,30 (м, 4H), 2,37 (с, 3H), 2,28-2,16 (м, 2H), 2,01-1,82 (м, 6H).

374 441,45
375 420,57 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,81-8,67 (м, 2H), 8,01 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=1,7, 0,7 Гц, 1H), 6,98 (д, J=1,7 Гц, 1H), 6,06 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,80 (д, J=38,5 Гц, 2H), 4,13-3,97 (м, 3H), 3,51 (тд, J=11,3, 3,5 Гц, 2H), 2,99-2,80 (м, 1H), 2,41 (с, 3H), 2,21-2,03 (м, 2H), 1,94-1,70 (м, 7H).
376 455,33 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,07 (с, 1H), 6,93 (дд, J=17,0, 2,5 Гц, 2H), 4,98-4,71 (м, 2H), 4,17 (с, 1H), 4,00 (с, 3H), 3,92 (дд, J=5,8, 3,9 Гц, 4H), 3,42-3,26 (м, 4H), 2,22 (д, J=9,5 Гц, 2H), 1,93 (дд, J=6,1, 2,4 Гц, 6H).

377 512,36 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,95 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=16,9, 2,5 Гц, 2H), 4,98 (с, 1H), 4,81-4,66 (м, 2H), 4,16 (с, 1H), 3,97-3,87 (м, 4H), 3,46 (д, J=6,1 Гц, 2H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,19 (д, J=12,5 Гц, 2H), 1,91 (д, J=5,4 Гц, 6H), 1,26 (с, 6H), 0,94-0,83 (м, 1H).
378 524,38 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=17,1, 2,5 Гц, 2H), 4,77 (с, 1H), 4,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,41 (д, J=7,7 Гц, 1H), 4,23-4,10 (м, 2H), 4,05-3,87 (м, 6H), 3,54 (тд, J=11,7, 2,1 Гц, 2H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,19 (д, J=11,3 Гц, 2H), 2,08-1,85 (м, 8H), 1,64-1,44 (м, 2H).

379 510,38 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,00 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,87-4,56 (м, 4H), 4,16 (с, 1H), 4,04-3,65 (м, 8H), 3,46-3,26 (м, 4H), 2,43-2,26 (м, 1H), 2,20 (кв, J=6,6, 5,9 Гц, 2H), 1,90 (т, J=5,5 Гц, 6H).
380 498,36 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,00-7,91 (м, 1H), 6,92 (дд, J=17,2, 2,5 Гц, 2H), 4,87-4,64 (м, 2H), 4,59 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,16 (ддт, J=9,7, 6,8, 3,7 Гц, 2H), 4,01-3,85 (м, 4H), 3,75 (д, J=11,2 Гц, 1H), 3,58 (дд, J=10,9, 7,0 Гц, 1H), 3,48-3,23 (м, 4H), 2,36-2,07 (м, 2H), 1,91 (д, J=5,5 Гц, 6H), 1,28 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,97-0,78 (м, 1H).

381 523,39 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,92 (дд, J=16,7, 2,5 Гц, 2H), 4,87 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,77 (с, 2H), 4,61 (с, 2H), 4,15 (с, 1H), 3,91 (дд, J=5,9, 3,8 Гц, 4H), 3,46-3,29 (м, 4H), 2,99-2,77 (м, 2H), 2,74-2,54 (м, 2H), 2,46-2,10 (м, 6H), 1,91 (д, J=5,5 Гц, 6H).
382 498,32 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 6,92 (дд, J=16,5, 2,5 Гц, 2H), 4,92 (с, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,64 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,16 (с, 1H), 4,03-3,82 (м, 4H), 3,65 (кв, J=5,8, 5,4 Гц, 2H), 3,56 (ддд, J=5,6, 4,7, 1,0 Гц, 2H), 3,48-3,21 (м, 7H), 2,19 (д, J=10,1 Гц, 2H), 1,91 (д, J=5,4 Гц, 6H).

383 476,5 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (с, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,55 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,93-6,71 (м, 3H), 6,22 (дд, J=3,6, 2,0 Гц, 1H), 5,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,92-3,78 (м, 7H), 3,26 (дд, J=5,9, 3,9 Гц, 4H), 2,15 (д, J=10,8 Гц, 2H), 1,98-1,78 (м, 6H).
384 460,6 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,01-6,90 (м, 3H), 6,35 (д, J=3,5 Гц, 1H), 5,05 (т, J=8,6 Гц, 1H), 4,83 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,41 (с, 1H), 4,01-3,87 (м, 4H), 3,82 (д, J=1,1 Гц, 3H), 3,44-3,30 (м, 4H), 2,27 (д, J=8,9 Гц, 2H), 2,12-1,86 (м, 6H).
385 445,5 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (д, J=5,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=3,6 Гц, 1H), 7,03-6,91 (м, 2H), 6,41 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,28 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,01-3,88 (м, 4H), 3,78 (с, 1H), 3,44-3,30 (м, 4H), 2,28 (д, J=10,0 Гц, 2H), 2,11-1,85 (м, 6H).

386 480,41 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,25 (с, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,96-3,87 (м, 4H), 3,77 (с, 3H), 3,39-3,30 (м, 4H), 3,10 (с, 6H), 2,21-2,12 (м, 2H), 2,02-1,85 (м, 6H).
387 466,4 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,49 (с, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,25 (с, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,96-3,87 (м, 4H), 3,77 (с, 3H), 3,39-3,30 (м, 4H), 3,10 (с, 6H), 2,21-2,12 (м, 2H), 2,02-1,85 (м, 6H).
388 480,41 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,04 (с, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,14 (с, 1H), 3,97-3,83 (м, 4H), 3,59 (с, 3H), 3,38-3,28 (м, 4H), 3,09 (с, 6H), 2,25-2,13 (м, 2H), 2,00-1,83 (м, 6H).

389 504,48 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,50 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=16,5, 2,5 Гц, 2H), 6,49 (с, 1H), 4,90 (с, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,08-3,87 (м, 5H), 3,44-3,29 (м, 6H), 2,45 (т, J=5,3 Гц, 4H), 2,26-2,14 (м, 2H), 1,90 (т, J=6,5 Гц, 6H), 1,63 (д, J=5,7 Гц, 4H), 1,53-1,43 (м, 2H).
390 464,62 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,50 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,93 (дд, J=16,5, 2,5 Гц, 2H), 6,44 (д, J=1,1 Гц, 1H), 4,93 (с, 1H), 4,80 (с, 1H), 3,97-3,87 (м, 4H), 3,47-3,29 (м, 6H), 2,31 (с, 6H), 2,21 (д, J=9,1 Гц, 2H), 1,89 (т, J=6,9 Гц, 6H).

391 500,63 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,81-4,61 (м, 3H), 4,47 (тд, J=8,7, 5,2 Гц, 1H), 3,98-3,88 (м, 4H), 3,85-3,66 (м, 4H), 3,40-3,25 (м, 4H), 2,24-2,07 (м, 2H), 1,93-1,74 (м, 6H), 1,71-1,64 (м, 1H). 1,58-1,39 (м, 2H), 0,93 (т, J=6,3 Гц, 6H).
392 443,61 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,10 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,82 (д, J=2,6 Гц, 2H), 4,92 (м, 1H), 3,78 (м, 4H), 3,30 (м, 5H), 2,84 (т, J=6,0 Гц, 2H), 1,96-1,33 (м, 18H).
393 450,58 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,10 (д, J=2,7 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1H), 7,16 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,96 (м, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,66 (м, 1H), 3,3 (м, 4H), 2,14-1,95 (м, 2H), 1,81 (м, 5H).

394 493,61 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,14 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,48 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,30-6,18 (м, 2H), 4,92 (м, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,74 (с, 3H), 3,66 (с, 3H), 3,55 (м, 1H), 3,34 (м, 4H), 2,03 (м, 2H), 1,78 (м, 6H).
395 441,2 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,53 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=5,3 Гц, 1H), 6,84 (дд, J=20,0, 2,4 Гц, 2H), 5,40 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,31 (д, J=7,0 Гц, 1H), 3,83 (дд, J=5,8, 3,8 Гц, 4H), 3,26 (т, J=4,9 Гц, 4H), 2,14 (д, J=12,3 Гц, 2H), 1,95-1,68 (м, 6H).
396 455,2 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,9 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,81 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,03 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,71 (с, 1H), 4,16 (с, 2H), 3,83 (кв, J=3,9, 3,1 Гц, 7H), 3,32-3,21 (м, 4H), 2,13 (д, J=11,2 Гц, 2H), 1,83 (т, J=6,5 Гц, 6H).

397 422,5 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,89 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,02-6,88 (м, 2H), 5,79 (д, J=5,7 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,61 (с, 2H), 4,08-3,88 (м, 5H), 3,35 (дд, J=5,6, 4,1 Гц, 4H), 2,27-2,09 (м, 2H), 1,91 (д, J=5,0 Гц, 6H).
398 476,3 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,54 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 6,94-6,74 (м, 2H), 4,69 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,84 (дд, J=5,9, 3,8 Гц, 4H), 3,30-3,14 (м, 6H), 2,79 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,71 (д, J=5,6 Гц, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,13 (м, 2H), 1,85 (д, J=5,5 Гц, 6H).
399 435,35 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,08 (д, J=6,3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,92 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,23 (д, J=6,3 Гц, 1H), 4,87 (с, 1H), 4,69 (с, 1H), 4,00-3,83 (м, 4H), 3,45-3,24 (м, 4H), 2,98 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,45-2,30 (м, 2H), 1,92-1,64 (м, 6H).

400 452,3 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=19,8, 2,4 Гц, 2H), 5,09 (с, 1H), 4,81 (с, 1H), 4,01-3,88 (м, 4H), 3,42-3,29 (м, 4H), 2,91 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,18 (м, 2H), 1,90 (с, 6H).
401 471,32 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,75 (с, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,96-3,89 (м, 4H), 3,88 (с, 3H), 3,47-3,23 (м, 4H), 2,29-2,06 (м, 2H), 2,06-1,78 (м, 6H).
402 471,36 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 5,52 (д, J=8,6 Гц, 1H), 4,79 (с, 1H), 4,18 (с, 1H), 3,96-3,89 (м, 4H), 3,89 (с, 3H), 3,41-3,27 (м, 4H), 2,31-2,14 (м, 2H), 2,03-1,83 (м, 6H).

403 463,4 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,89 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,77 (с, 1H), 4,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,58 (т, J=9,1 Гц, 2H), 4,25 (с, 1H), 3,98-3,84 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 3,19 (т, J=9,0 Гц, 2H), 2,49 (с, 3H), 2,25-2,10 (м, 2H), 2,00-1,82 (м, 6H).
404 480,56 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,15 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,01 (с, 1H), 6,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,94 (м, 1H), 3,75 (м, 8H), 3,34 (м, 4H), 2,05 (м, 2H), 1,86-1,70 (м, 6H).
405 480,56 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,01 (м, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,01-6,90 (м, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,71 (м, 1H), 5,70 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,91 (м, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,34 (м, 5H), 2,74 (д, J=4,6 Гц, 3H), 2,02 (м, 2H), 1,76 (м, 6H).

406 463,68 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,27 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,4, 7,1 Гц, 1H), 7,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=7,1, 0,9 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,75 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,68 (дд, J=8,4, 0,9 Гц, 1H), 4,91 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,80 (м, 4H), 3,35 (м, 4H), 2,82 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,03 (м, 2H), 1,93-1,73 (м, 6H).
407 536,49 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) ротамеры, δ 9,07 (м, 1H), 8,89 (м, 1H), 8,75 (м, 1H), 7,47 (м, 1H), 6,96 (с, 1H), 4,95 (м, 1H), 3,97 (м, 4H), 3,82 (м, 4H), 3,38 (с, 3H), 2,24 (м, 8H), 1,60 (с, 9H).

408 435,6 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,72 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,57 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,94 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,26-6,14 (м, 2H), 6,10-6,03 (м, 1H), 5,57 (д, J=7,8 Гц, 1H), 4,90 (м, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,66 (с, 3H), 3,33 (м, 4H), 2,03 (м, 2H), 1,77 (м, 6H).
409 441,29 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 5,47 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 4,31-4,19 (м, 1H), 4,02-3,79 (м, 4H), 3,48-3,24 (м, 4H), 2,32-2,17 (м, 2H), 2,09-1,79 (м, 6H).

410 468,38 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,59 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,73 (д, J=5,5 Гц, 1H), 4,49-4,19 (м, 2H), 4,03-3,87 (м, 4H), 3,81 (кв, J=6,6 Гц, 1H), 3,44-3,25 (м, 4H), 2,99 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,13 (кв, J=7,5, 5,0 Гц, 2H), 1,99-1,57 (м, 11H), 1,42 (дквд, J=10,0, 7,1, 6,7, 3,4 Гц, 1H), 1,20 (тт, J=17,8, 10,5 Гц, 3H), 0,91 (кв, J=12,1 Гц, 2H).
411 400,37 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,70 (д, J=2,6 Гц, 1H), 4,41 (д, J=7,7 Гц, 1H), 3,97-3,81 (м, 4H), 3,41-3,25 (м, 4H), 2,91 (с, 6H), 2,15 (д, J=9,2 Гц, 2H), 1,98-1,71 (м, 6H).

412 442,37 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=21,6, 2,5 Гц, 2H), 4,72 (с, 1H), 4,48 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,04-3,82 (м, 4H), 3,78-3,62 (м, 4H), 3,34 (дт, J=5,0, 3,2 Гц, 8H), 2,15 (с, 2H), 1,84 (д, J=4,8 Гц, 6H).
413 428,37 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,71 (д, J=5,4 Гц, 1H), 4,37 (д, J=7,9 Гц, 1H), 3,99-3,81 (м, 4H), 3,44-3,09 (м, 8H), 2,24-2,06 (м, 2H), 1,94-1,73 (м, 6H), 1,15 (т, J=7,1 Гц, 6H).
414 455,42 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,72 (д, J=5,6 Гц, 1H), 4,50 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,02-3,80 (м, 4H), 3,49-3,18 (м, 8H), 2,41 (т, J=5,1 Гц, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,22-2,05 (м, 2H), 1,95-1,75 (м, 6H).

415 426,52 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,70 (с, 1H), 4,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,02-3,82 (м, 5H), 3,44-3,23 (м, 8H), 2,61 (с, 1H), 2,26-2,06 (м, 2H), 1,99-1,73 (м, 9H).
416 440,39 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,87 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,70 (д, J=4,4 Гц, 1H), 4,48 (д, J=7,6 Гц, 1H), 4,03-3,80 (м, 5H), 3,49 (д, J=4,2 Гц, 2H), 3,45-3,17 (м, 8H), 2,23-2,04 (м, 2H), 2,02-1,73 (м, 6H), 1,56-1,49 (м, 4H).
417 475,36 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,81-8,55 (м, 3H), 6,94 (дд, J=17,2, 2,5 Гц, 2H), 6,65 (д, J=1,1 Гц, 1H), 4,84 (тд, J=5,1, 2,4 Гц, 1H), 4,01-3,86 (м, 4H), 3,42-3,29 (м, 4H), 2,35-2,11 (м, 2H), 2,05-1,82 (м, 6H).

418 475,4 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,71 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,49 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,04-6,89 (м, 2H), 6,81 (д, J=4,9 Гц, 1H), 5,54 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,80 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,17-3,98 (м, 1H), 3,98-3,87 (м, 4H), 3,42-3,31 (м, 4H), 2,33-2,12 (м, 2H), 2,06-1,72 (м, 6H).
419 450,38 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) ротамеры δ 8,82 (д, J=2,9 Гц, 1H), 8,74 (м, 1H), 8,00 (м, 1H), 7,55-7,47 (м, 1H), 7,25 (м, 1H), 7,14 (м, 1H), 7,05 (м, 1H), 3,97 (м, 5H), 3,47 (м, 5H), 2,30 (с, 2H), 2,0 (м, 6H)..
420 467,48 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,73 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,27-6,96 (м, 4H), 6,83 (д, J=2,3 Гц, 1H), 4,92 (м, 1H), 3,85-3,74 (м, 4H), 3,45 (м, 1H), 3,34 (м, 4H), 2,05 (м, 2H), 1,76 (м, 6H).

421 523,58 1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,93 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,80 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,13-6,85 (м, 4H), 4,92 (м, 1H), 3,86-3,79 (м, 4H), 3,32 (м, 5H), 2,09 (м, 2H), 1,90-1,73 (м, 6H), 1,55 (с, 9H).
422 432,5 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,72-8,52 (м, 3H), 8,38 (с, 1H), 6,87 (дд, J=15,7, 2,5 Гц, 2H), 5,50 (д, J=7,9 Гц, 1H), 4,79 (п, J=3,5 Гц, 1H), 4,20 (дп, J=14,0, 5,2, 4,7 Гц, 1H), 3,90-3,76 (м, 4H), 3,32-3,22 (м, 4H), 2,29-2,07 (м, 2H), 1,99-1,71 (м, 6H).
423 481,3 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,74 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,05-6,88 (м, 2H), 4,87 (с, 1H), 3,95 (д, J=4,7 Гц, 4H), 3,77-3,56 (м, 1H), 3,37 (дд, J=5,8, 3,8 Гц, 4H), 3,11 (квд, J=7,4, 4,2 Гц, 1H), 2,28 (с, 2H), 1,98 (дд, J=22,7, 9,4 Гц, 6H).

424 437,3 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,52 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,46-8,35 (м, 1H), 6,84 (дд, J=16,8, 2,5 Гц, 2H), 6,28-6,20 (м, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,72 (д, J=5,2 Гц, 1H), 4,58-4,43 (м, 2H), 3,93-3,77 (м, 4H), 3,34-3,19 (м, 4H), 2,14 (дд, J=9,6, 5,4 Гц, 2H), 1,93-1,73 (м, 6H).
425 428,46 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,68 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,93 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,86 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,72 (с, 1H), 4,20 (с, 1H), 4,11 (с, 1H), 3,98-3,85 (м, 4H), 3,78 (с, 1H), 3,40-3,24 (м, 4H), 2,14 (д, J=9,2 Гц, 2H), 1,81 (т, J=6,3 Гц, 6H), 1,33 (с, 9H).
426 499,35 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 9,26 (м, 2H), 8,90 (м, 1H), 8,79-8,64 (м, 2H), 7,22-7,01 (м, 3H), 4,97 (м, 1H), 4,01-3,87 (м, 4H), 3,38 (м, 5H), 2,77 (с, 3H), 2,19 (м, 9H).

427 474,33 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,94-8,63 (м, 2H), 8,07 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,14-6,87 (м, 3H), 4,84 (м, 1H), 3,99-3,87 (м, 4H), 3,62-3,48 (м, 1H), 3,35 (дт, J=42,8, 4,8 Гц, 4H), 2,32-2,14 (м, 2H), 1,91 (д, J=17,8 Гц, 6H).
428 475,41 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,81-8,64 (м, 2H), 8,20 (с, 2H), 7,08 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,90-4,82 (м, 1H), 4,42 (м, 1H), 3,98-3,88 (м, 4H), 3,57 (м, 1H), 3,45-3,26 (м, 4H), 2,33-2,18 (м, 2H), 2,04-1,82 (м, 6H).
429 474,37 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,42 (м, 1H), 8,16-8,08 (м, 1H), 7,20 (с, 1H), 7,04-6,98 (м, 1H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,84 (м, 1H), 4,01-3,87 (м, 4H), 3,54 (м, 1H), 3,42-3,26 (м, 4H), 2,33-2,19 (м, 2H), 2,08-1,80 (м, 6H).

430 533,47 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,15 (с, 2H), 7,03-6,85 (м, 2H), 5,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 3,92 (дд, J=5,9, 3,7 Гц, 5H), 3,40-3,24 (м, 4H), 2,71-2,33 (м, 8H), 2,30 (с, 3H), 2,20 (с, 2H), 1,91 (д, J=5,0 Гц, 6H), 1,26 (д, J=3,1 Гц, 4H).
431 478,47 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,15 (с, 2H), 6,99-6,86 (м, 2H), 5,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,79 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,09-3,85 (м, 5H), 3,41-3,25 (м, 4H), 2,68-2,51 (м, 2H), 2,52-2,37 (м, 2H), 2,28 (с, 6H), 2,19 (кв, J=6,2, 5,8 Гц, 2H), 2,02-1,81 (м, 6H).
432 504,44 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,16 (с, 2H), 6,98-6,86 (м, 2H), 5,10 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,08-3,83 (м, 5H), 3,39-3,27 (м, 4H), 2,60 (д, J=16,9 Гц, 8H), 2,19 (д, J=7,8 Гц, 2H), 2,01-1,74 (м, 10H).

433 518,72 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,15 (с, 2H), 6,99-6,85 (м, 2H), 5,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,06-3,85 (м, 5H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,67-2,55 (м, 2H), 2,47 (д, J=9,1 Гц, 6H), 2,19 (д, J=9,6 Гц, 2H), 1,91 (д, J=4,8 Гц, 6H), 1,62 (д, J=5,5 Гц, 6H).
434 520,47 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,16 (с, 2H), 6,99-6,84 (м, 2H), 5,11 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,78 (с, 1H), 4,05-3,87 (м, 5H), 3,78-3,66 (м, 4H), 3,40-3,27 (м, 4H), 2,69-2,43 (м, 8H), 2,19 (д, J=8,2 Гц, 2H), 1,91 (д, J=4,8 Гц, 6H).
435 461,37 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,68 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,76 (д, J=2,2 Гц, 1H), 5,21 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,86-4,76 (м, 1H), 4,45-4,33 (м, 1H), 3,98-3,84 (м, 4H), 3,39-3,25 (м, 4H), 2,59 (с, 3H), 2,31-2,16 (м, 2H), 2,06-1,89 (м, 6H).

436 449,44 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,95 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 4,88-4,70 (м, 2H), 4,32 (с, 1H), 3,98-3,85 (м, 4H), 3,41-3,27 (м, 4H), 2,53 (с, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,26-2,14 (м, 2H), 1,99 (с, 3H), 1,94-1,88 (м, 6H).
437 464,2 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,65 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,02-6,88 (м, 2H), 6,77 (д, J=2,6 Гц, 1H), 5,42 (д, J=8,1 Гц, 1H), 4,90-4,78 (м, 1H), 4,42 (д, J=7,8 Гц, 1H), 3,99-3,85 (м, 4H), 3,43-3,27 (м, 4H), 2,37-2,13 (м, 2H), 2,10-1,88 (м, 6H).
438 437,3 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,72 (с, 1H), 6,94 (дд, J=16,4, 2,5 Гц, 2H), 5,45 (д, J=8,2 Гц, 1H), 4,76 (д, J=6,6 Гц, 1H), 4,26 (с, 1H), 4,01-3,85 (м, 7H), 3,44-3,28 (м, 4H), 2,30-2,11 (м, 2H), 2,08-1,82 (м, 6H).

439 435,44 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,71 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,14 (д, J=5,9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,17 (д, J=6,0 Гц, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,01-3,70 (м, 5H), 3,42-3,25 (м, 4H), 2,77 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,32-2,16 (м, 2H), 2,04-1,80 (м, 6H), 1,32 (т, J=7,6 Гц, 3H).
440 436,22 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,81 (д, J=6,3 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,24 (д, J=6,2 Гц, 1H), 5,92 (с, 1H), 4,80 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 3,95-3,87 (м, 4H), 3,54 (м, 1H), 3,38-3,28 (м, 4H), 2,23 (м, 2H), 2,00-1,81 (м, 6H).
441 434,35 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) ротамеры, δ 8,80 (д, 1H), 8,73 (д, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,16-6,99 (м, 3H), 4,91 (м, 1H), 3,95 (м, 4H), 3,55 (м, 1H), 3,37 (м, 4H), 2,73 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,29 (м, 2H), 2,13 (м, 6H).

442 420,4 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,70 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,62 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,89 (дд, J=5,0, 1,4 Гц, 1H), 7,19-7,10 (м, 1H), 7,03-6,95 (м, 2H), 6,92 (д, J=2,6 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H), 3,96-3,87 (м, 4H), 3,79 (м, 1H), 3,51 (м, 1H), 3,38-3,29 (м, 4H), 2,51 (м, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,00-1,87 (м, 6H).
443 420,36 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,89 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=4,8 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,78 (м, 1H), 3,98-3,86 (м, 4H), 3,61 (м, 2H), 3,39-3,28 (м, 4H), 2,30-2,15 (м, 5H), 1,93 (м, 6H).
444 420,28 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,03 (дд, J=2,7, 0,9 Гц, 1H), 7,12-7,00 (м, 2H), 6,95 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,08-3,87 (м, 5H), 3,49 (м, 1H), 3,38-3,28 (м, 4H), 2,53 (с, 3H), 2,21 (м, 2H), 1,84 (д, J=6,8 Гц, 6H).

445 436,43 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,65 (м, 1H), 8,40 (м, 1H), 7,50 (дд, J=4,5, 2,2 Гц, 1H), 7,03 (с, 1H), 6,92 (с, 1H), 6,80 (м, 2H), 4,76 (м, 1H), 4,08 (с, 3H), 3,93 (м, 5H), 3,49 (м, 1H), 3,42-3,30 (м, 4H), 2,20 (м, 2H), 1,92 (м, 6H).
446 436,17 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,65 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,55 (т, J=2,4 Гц, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,13 (м, 1H), 3,92 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 3,48 (м, 1H), 3,38-3,29 (м, 4H), 2,22 (м, 2H), 1,98-1,88 (м, 6H).
447 436,34 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,15 (м, 1H), 6,96 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,92 (м, 1H), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 1H), 4,80 (м, 1H), 3,90 (м, 7H), 3,45-3,26 (м, 5H), 2,24-2,12 (м, 2H), 1,98-1,81 (м, 6H).

448 421,39 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,78 (дд, J=4,0, 2,0 Гц, 1H), 8,66 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,02 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,96 (д, J=2,5 Гц, 1H), 4,88 (м, 1H), 3,93 (м, 4H), 3,55 (м, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,29 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 2,28 (м, 2H), 2,07 (м, 6H).
449 435,35 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) ротамеры, δ 8,85 (д, 1H), 8,67 d, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,07-6,96 (м, 2H), 4,91 (м, 1H), 4,01-3,88 (м, 4H), 3,53-3,24 (м, 5H), 2,87 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 2,04-1,76 (м, 6H).
450 421,36 1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ 8,69 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,21 (д, J=9,2 Гц, 1H), 6,99-6,87 (м, 3H), 4,87 (м, 1H), 3,98-3,82 (м, 5H), 3,39-3,29 (м, 4H), 2,51 (с, 3H), 2,30-2,22 (м, 2H), 2,11-1,84 (м, 6H).

451