Способ получения n-оксиамидов параалкилокси- арилуксусных кислот

 

274732

ОЛИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Зависимый от патента №

Заявлено 09.XI I.1966 (№ 1117549/23-4) Кл. 12о, 16

Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров

СССР

Приоритет 09.ХП.1965, № 673495, Бельгия и 07.XI.1966, № ПВ 35540, Бельгия

Опубликовано 24Х1.1970. Бюллетень ¹ 21

MILK С 07с

УДК 547.467.5(088.8) Дата опубликования описания 28.IX.1970

Авторы изобретения

Иностранцы

Нгуен Пхук Буу-Хой (Южный Вьетнам) 1

Жорж Ламбелин, Клод Жиле, Жак Тирио и Жоржет .кеес (Бельгия) Иностранная фирма

«Мадан АГ» (Швейцария) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ОКСИАМИДОВ ПАРААЛКИЛОКСИАРИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ

R, й,О о

С вЂ” С

"NH0H

1 5

R> Б, 10

Изобретение относится к области получения N-оксиамидов замещенных параалкилоксиарилуксусных кислот, которые можно применить в области медицины.

Предложен способ получения N-оксиамидов параалкилоксиарилуксусных кислот общей формулы где Ri — алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или арилциклоалкил; 15

R4 и R5 — водород или алкил, алкилкарбонил, циклоалкил, алкоксикарбонил, арил, диалкиламиноалкил, гетероциклический радикал, галоген или гидроксил, при этом R4 и R; могут быть идентичными или разными; К. и R3 — 20 два галогена или один галоген и один алкил, или два водорода, при условии, в последнем случае, что R4 и Кз — не водород.

Способ состоит в том, что алкиларилацетат, замещенный в 4-м положении относительно 25 карбоксильной группы алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или арилциклоалкилом, подвергают взаимодействию с гидроксиламином с последующим выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. N-окси-3,5-дибром-4-бутоксифенилацета м ид.

147 г 3,5-дибром-4-оксиацетофенона, 35 г едкого кали в 35 .ггл воды, 75 г бромистого бутила и 400 игл этанола смешивают и нагревают с обратныхг холодильником в течение 2 час.

Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают 10 jo-ным раствором гидроокиси натрия и водой, обезвоживают, эфир испаряют и продукт перегоняют при пониженном давлении. Получают 63 г 3,5-дибром-4-бутоксиацетофенона с т. кип. 176 — 177 С (2 лтлт рт. ст.).

63 г 3,5-дибром-4-бутоксиацетофенона, 10 г серы и 26 г морфолина смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение

14 час. Полученный раствор выливают в воду и перемешивают до кристаллизации сульфированного комплексного соединения. Последнее отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

B 400 ял этанола растворяют 56 г гидроокиси калия. К полученному раствору добавляют это сульфированное комплексное соединение и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем отгоняют максимально возможное количество спирта и оста2747322

I0

65

3 ток разбавляют водой. Полученный раствор подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой и экстрагируют 10 /о -ным раствором углекислого натрия. Кар бонизированный раствор подкисляют 50 -ной соляной кислотой. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 30 г 3,5-дибром-4-бутоксифенилуксусной кислоты.

Смесь 15 г 3,5-дибром-4-бутоксифенилуксусной кислоты, 32 г этанола и 8 мл серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Затем эту смесь разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают последовательно водой, карбонатом и снова водой, а затем обезвоживают и отгоняют эфир при пониженном давлении. Получают 10 г этил-3,5-дибром-4-бутоксифенилацетата с т. кип. 202 С (3,5 мм рт. ст.).

В 100 мл метанола растворяют 7 г хлористоводородного гидроксиламина. К этому раствору добавляют раствор 5 г натрия в 150 мл метанола и образовавшуюся соль отфильтровывают.

После добавления 37,8 г 3,5-дибром-4-бутоксифенилацетата смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, охлаждают и подкисляют 20 /о-ной соляной кислотой. Получают таким образом 24 г N-окси-3,5-дибром4-бутоксифенилацетамида (т. пл. 127 — 131 С).

Тем же способом получают кислоты N-окси3,5 - дибром - 4 - изобутоксифенилацетамид и

N - окси - 3,5 - дибром - 4 - изоамилоксифенилацетамид, которые с хлористым железом приобретают винно-красную окраску.

Пример 2. N-окси-3-хлор-4-бутоксифенилацетамид.

Смешивают 560 г ортохлорфенола в 1100 мл этанола, 305 г гидроокиси калия в 220 мл воды и 655 г бромистого бутила. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение

2 час, а затем отгоняют спирт. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, промывают карбонатом и водой и удаляют воду.

При перегонке продукта получают 722 г ортохлорбутоксибензола с выходом 89,5 /о с т. кип.

92 С (2 мм рт. ст.).

200 г ортохлорбутоксибензола обрабатывают 152 г уксусного ангидрида и 6 г хлористого цинка. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час и перемешивают.

Затем разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, карбонатом и снова водой, а затем высушивают над сульфатом магния. Продукт перегоняют в вакууме 22 мм рт. ст. (156 С) и выделяют 65 г

З-хлор-4-бутоксиацетофенона.

Смесь 86 г З-хлор-4-бутоксиацетофенона, 18 г серы и 50 г морфолина нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем добавляют 97 г гидроокиси калия и 760 мл этанола и смесь снова нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Продукт выделяют обычным путем и получают 75 г 3-хлор4-бутоксифенилуксусной кислоты.

Смешивают 75 г 3-хлор-4-бутоксифенилуксусной кислоты, 110 г этанола и 8 мл концентрированной серной кислоты. Этот раствор нагревают с обратным холодильником в течение

2 час, а затем под вакуумом отгоняют 49 г

З-хлор-4-бутоксифенилацетата.

12,5 г хлористоводородного гидроксиламина в 180 мл метанола смешивают с 9 г натрия в

270 мл метанола. К профильтрованному раствору добавляют в течение 1 час по каплям при перемешивании 49 г этил-3-хлор-4-бутоксифенилацетата, после чего смесь выливают на лед и подкисляют 20 /о-ной соляной кислотой. Наконец, после обработки петролейным эфиром выделяют 29 г N-окси-3-хлор-4-бутоксифенилацетамида (т. пл. 128 — 131 С).

Пример 3. N-окси-4-аллилокси-3-хлорфенилацетамид.

128,5 г ортохлорфенила (1 моль), 138 г безводного карбоната калия (1 моль), 121 г бромистого аллила (1 моль) и 20 мл ацетона смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час при энергичном перемешивании. После охлаждения добавляют 200 мл воды и раствор экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, карбонатом и снова водой, а затем высушивают над сульфатом магния и упаривают.

При перегонке остатка получают 152,3 г

4-аллилокси-3-хлорбензола при т. кип. 60—

61 С (1 мм рт. ст.); п 1,538; выход 90,4 .

168,5 г 4-аллилокси-3-хлорбензола (1 моль), 6,66 г окиси мышьяка, 150 г 40 -ного раствора формальдегида и 400 мл уксусной кислоты насыщают безводным хлористым водородом.

Температуру смеси повышают до 50 С в течение 4 час, пропускают через реакционную среду струю хлористого водорода. Затем смесь охлаждают и экстрагируют бензолом. Органическую фазу промывают несколько раз ледяной водой, насыщенной солью, до нейтральной реакции промывной воды. Бензольную фазу обезвоживают над сульфатом магния и упаривают в вакууме, При перегонке остатка получают 143,2 г 2-хлор-4-хлор-метилаллилоксибензола при т. кип. 122 — 130 С (1 мм рт. ст.); п 1,5607; выход 66О/р.

217 г (1 моль) 2-хлор-4-хлорметилаллилоксибензола, 53 г цианистого натрия и 250 мл диметилсульфоксида нагревают до 35 — 40 С в течение 2,5 час и перемешивают. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют несколько раз эфиром. Эфирную фазу промывают 6 н. соляной кислотой, затем водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают.

При перегонке остатка получают 162;2 г 4-аллилокси-3-хлорбензилцианида при т. кип.

142 — 150 С (1 мм рт. ст.), n D 1,5493; выход

78 20/О.

Смесь 207,5 г (1 моль) 4-аллилокси-3-хлорбензилцианида, 290 мл этанола и 106 мл серной кислоты нагревают с обратным холодиль274732 ником в течение ночи. После охлаждения смесь разбавляют водой и экстрагируют несколько раз эфиром. Эфирную фазу высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. При перегонке остатка получают

156,5 г вещества при т. кип. 140 — 145 С (1,2 мм рт. ст.); n+ 1,5269; выход 61,5%.

70 г хлористоводородного гидроксиламина растворяют в 1000 мл метанола. Добавляют раствор 50 г натрия в 1500 мл метанола, отфильтровывают образовавшуюся соль, добавляют 254,5 г полученного вещества и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем выливают в ледяную воду и подкисляют 20%-ной соляной кислотой. Получают 144,9 г N-окси-4-аллилокси-3-хлорфенилацетамида (выход 60%). Продукт перекристаллизовывают из метанола (т. пл.

131 С). С хлористым железом продукт приобретает винно-красную окраску.

Вычислено, %: С 54,67; Н 5,00; N 5,80.

Найдено, %: С 54,50; Н 4,98; N 5,87.

Пр и м е р 4. N-окси-3-фтор-4-бутоксифенилацетамид.

К 150 г ортофторфенола в 240 мл этанола последовательно добавляют 94 г едкого кали в 80 мл воды и 240 г бромистого бутила. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, испаряют спирт и добавляют один объем воды. После экстракции эфиром органическую фазу промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и при последующей перегонке получают 207 г ортофторбутоксибензола с выходом 92%, т. кип.

208 С.

207 г ортофторбутоксибензола, 170 г уксусного ангидрида и 6,7 г безводного хлористого цинка нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. После добавления одного объема воды смесь экстрагируют эфиром и органическую фазу промывают водой, 10%ным раствором углекислого карбоната натрия и снова водой. После сушки над безводным сульфатом магния и перегонки получают 76 г

3-фтор-4-бутоксиацетофенона с выходом 29%, т. кип. 122 С (1,3 мм рт. ст.).

37,4 г З-фтор-4-бутоксиацетофенона, 23,5 г морфолина и 8,7 г серы нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Затем добавляют 360 г гидроокиси натрия и 360 мл этанола и нагревают с обратным холодильником еще 18 час. Затем испаряют спирт, добавляют один объем воды и при подкислении концентрированной соляной кислотой осаждают неочищенную кислоту. После фильтрования и сушки полученную кислоту этерифицируют при нагревании с обратным холодильником в течение 5 час в 40 мл этанола и 2,5 мл концентрированной серной кислоты. Затем добавляют один объем воды и после экстрагирова5 ния эфиром органическую фазу промывают водой и 10 О-ным раствором карбоната натрия. После сушки пад безводным сульфатом магния и перегонки получают 19 г этил-3фтор-4-бутоксифенилацетата с т. кип. 172 С

10 (6 мм рт. ст.).

4,5 г хлористоводородного гидроксиламина смешивают с 3,2 г натрия в 95 мл метанола. К профильтрованному раствору добавляют 16 г этил-3-фтор-4-бутоксифенилацетата и смесь

15 нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Затем добавляют один объем воды и после подкисления 30%-ной соляной кислотой отфильтровывают и высушивают N-окси-3-фтор-4-бутоксифенилацетамид с выходом

20 78%, т. кпп. 150 — 152 С.

Аналогично получают кислоты N-окси-3хлор-4-пропилоксифенилацетамид (т. пл. 138—

140 С), No — кси-3-хлор-4-пзоамцдоксифенилацетамид (т. пл. 149 — 151 С), N-окси-2-хлор-425 бутоксифенилацетампд и N-окси-3-бром-4-бутоксифенилацетамид, которые с хлористым железом приобретают винно-красную окраску.

ЗО Предмет изобретения

Способ получения N-оксиамидов параалкилоксиарилуксусных кислот общей формулы:

q й,О 0

С вЂ” С NH0H

Rs

40 где Ri — алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или арилциклоалкил; R4 и R — водород или алкил, алкилкарбонил циклоалкил, алкоксикарбонил, арил, диалкил45 аминоалкил, гетероциклический радикал, галоген или гидроксил, при этом R4 и К могут быть идентичными или разными; R.. и R>— два галогена или один галоген и один алкил, или два водорода, при условии, в последнем

50 случае, что R4 и 14 — не водород, отличаюи1ийся тем, что алкиларилацетат, замещенный в 4-м положении относительно карбокспльной группы алкилом, алкенилîм, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или арилцикло55 алкилом, подвергают взаимодействию с гидроксиламином с последующим выделением целевого продукта известным способом.